JPH02109995A - 立体異性体的に純粋なフエニルグリシド酸エステルの製造方法および（２ｓ，３ｓ）‐２‐（４′‐メトキシフエニル）‐３‐アセトキシ‐５‐〔２‐（ジメチルアミノ）エチル〕‐２，３‐ジヒドロ‐１，５‐ベンゾチアゼピン‐４（５ｈ）‐オンの製造方法 - Google Patents
立体異性体的に純粋なフエニルグリシド酸エステルの製造方法および（２ｓ，３ｓ）‐２‐（４′‐メトキシフエニル）‐３‐アセトキシ‐５‐〔２‐（ジメチルアミノ）エチル〕‐２，３‐ジヒドロ‐１，５‐ベンゾチアゼピン‐４（５ｈ）‐オンの製造方法Info
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- JPH02109995A JPH02109995A JP1124591A JP12459189A JPH02109995A JP H02109995 A JPH02109995 A JP H02109995A JP 1124591 A JP1124591 A JP 1124591A JP 12459189 A JP12459189 A JP 12459189A JP H02109995 A JPH02109995 A JP H02109995A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
産業上の利用分野
本発明は、一般式：
［式中Ｒ１はアルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子また
はアルキル基を表わす］で示される７体 エニルグリシｒ酸の鏡像異性的に純粋なトランス−エス
テルの製造方法に関する。 また本発明は、このようなエステルを２−二トロチオフ
エノール、２−７２ノチオフエノールまたは２−（β−
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルア建））チオフェノール
を用いて変化させることに関する。さらに詳細には本発
明のこの態様は（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ
−２たｔｉ４−アルコキシフェニル）グリシＰ酸のエス
テルを、２−ニトロチオフェノールで（２Ｓ、３Ｓ）−
２−ヒドロキシ−３−（４−ｋＰロキシーまたは養−ア
ルコキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）
プロピオン酸のエステルに変化させることに関する。こ
の変化の出発物質として２−アミノチオフェノールまた
は２−（β−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ）チ
オフェノールを用いる場合には。 相応のプロピオン酸誘導体が得られる。 また本発明は、このようにして得られたピロピオン酸訪
導体をジルチアゼム（ｄＩＩ ｔ Ｉａｚｅｍ ）の製
造のために使用することおよびこのような化合物からジ
ルチアゼムを製造することに関する。 従来の技術 ジルチアゼムは、２− （４’−メトキシ７二二ル）−
３−アセチルオキシ−５−［：２−（ジメチルアミノ）
エチル］−２，３−ジヒドロ−１゜６−４ンゾーチアザ
ビン−４（δＨ）−オンに対して通常使用される名称で
あシ、米国特許第３．５６２２５７号から公知である。 ジルチアゼムは高い活性の冠状動脈血管拡張剤であシ、
薬剤で使用される。 生物学的活性化合物に関しては、空間的分子構造が極め
て重要であり、所望の活性に対して相当に影響を及ぼす
。多くの場合、生物学的活性化合物の１種以上の立体異
性体は所望の活性を欠くかまたは不十分な活性を有する
のみならず、有害作用さえ有することが判明した。この
理由から、薬剤および他の生物学的活性化合物に関して
次第に厳しい要求が課され、特に医用等の目的に使用さ
れる化合物は％１種のみまたは実質的に１種のみの立体
異性体から構成されることが次第に多く要求される。本
発明の範囲内では、完全にまたは主として、つｔ！！７
９５％よシ多くが立体異性体から成る化合物は、立体異
性体的に純粋である、と称する。誤解を避けるために、
このような立体異性体は他の場合には純粋である必要は
なく、非常に汚染されてさえいて本よいことに注意すべ
きである。もちろん、立体異性体的忙純粋な化合物を製
造するためには、所望の活性を最も多く示しかつ／ｌた
は最小の副作用を示す立体異性体を目標にして努力する
。 ジルチアゼムについては、（２Ｓ、３Ｓ）Ｊ％性体が層
も効果があル、従って同異性体が最も所望されるもので
ある。医用には該立体異性体は純粋でなければならない
、つｔ、ｂ可及的に他の異性体を含有していてはならな
い。 ジルチアぜムを製造するためには、通常、メトキシフェ
ニルグリシド酸エステルを使用しこのものをアミノ−β
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアオノーまたはニトロ
チオフェノールとカップリングし、次にカップリング生
成物を多くの段階を経てジルチアゼムに変える。このよ
うな合成によれば、ジルチアゼムの立体異性体の混合物
が得られる。多段階法の収率は普通は相当に限定されて
おシ、これはまたジルチアゼムの合成の場合にも該当す
る。さらＫ、所望の（２Ｓ、３Ｓ）異性体の収量は異性
体混合物の多くても半分である。このような方法は、不
所望の異性体の製造で消耗される薬品、溶剤、触媒、エ
ネルギー等の量および環境に対する付随的負荷を考慮す
ると経済的でない、さらに、不所望の異性体を製造する
にも、設備が不必要に大きくなければならない。 最後に、ジルチアゼムの立体異性体の分離のために、高
価な化合物・シンコニジン（Ｃ１ｎ−ｃｈｏｎｌｄｌｎ
ｅ ） ［特開昭４９−３６２２１号］を使用しなけれ
ばならないことは欠点である。従ってジルチアゼムの製
造方法を、同方法の出発段階ですでに所望の異性体に向
けることができるのが極めて望ましい。出発段階ですで
に立体異性体的に純粋な化合物に向けられたジルチアゼ
ムの製造方法は、米国特許第４．５５２６９５号からの
み公知である。 米国特許＠４．５５２．６９５号によれば、トランス−
シンナミルアルコールの誘導体を非対称的にエポキシ化
すると、このものは光学的活性のエポキシアルコールと
なる。同アルコールを酸化して酸となし、この酸をエス
テル化する。 次にオキシラン環を塩化水素で開環し、次いで形成され
たクロロヒＰリンをＯ−ニトロチオフェノールで変化さ
せると、クロロヒドリン中の塩素原子が０−ニトロチオ
フェノール基によって置換される。 米国特許第４．５５２．６９５号による方法は時間浪費
的である。初めのアセトキシ−トランス−シンナミルア
ルコールは、ヒドロキシ−トランス−桂皮酸から製造さ
れるアセトキシ−トランス−桂皮酸を還元することによ
って製造する。 アセトキシ−トランス−シンナミルアルコールの非対称
的エポキシ化後に、エポキシ化アルコールを酸化して酸
となし、この酸を次にエステル化スる。次の段階でアセ
トキシ基を脱アシル化によって除去しなければならず、
次にＯＨ基をメトキシ基に変えなければならない。エポ
キシ化アルコールの酸化で形成される酸は、２゜３−エ
ポキシプロピオン酸である。このような酸は相当に不安
定であって、容易に脱カルボキシル化するが、これが収
量に不利に作用することは公知でおる。 発明の構成 ところで、一般式； 〔式中Ｒ１はアルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子ま九
はアルキル基を表わす〕で示されるフェニルグリシド酸
誘導体の立体異性体的に純粋なエステルＨ１前記一般式
のトランス−フェニルグリシド酸誘導体のエステルの立
体異性体の混合物を、適当なリパーゼ、ベプチターゼま
たは蛋白質分解性細菌酵素によって酵素的に加水分解し
、反応混合物から未加水分解エステルを単離することＫ
よって容易に製造できることが判明し次。 意外にも、立体異性体混合物中の（２Ｓ、３Ｒ）異性体
は酵素的に加水分解して相応の酸となるが、（２Ｒ，３
８）異性体は加水分解されないことが判明し次。ジルチ
アゼムを製造するために、前記の（２Ｒ，３Ｓ）エステ
ルを、２−ニトロチオフェノール、２−７ミノチオフエ
ノールま次は２−（β−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル
アミン）チオフェノールと、オキシラン環のシス開環を
生じるような条件下で反応させると、（２Ｓ、３Ｓ）反
応生成物が得られ、このものをさらに処理して、最も所
望の異性体であるジルチアゼムの（２Ｓ、３Ｓ）異性体
を容易に生成することができる。 前記の一般式で示されるトランス−フェニルグリシド酸
誘導体のアルキルエステルは、芳香族アルデヒドとり５
口酢酸エステルとのダルツエン（Ｄａｒｚｅｎ ）縮合
、例えばアニスアルデヒドとメチルクロロ酢酸エステル
との縮合によるか、またはヒドロキシ−またはアルコキ
シ−トランス−桂皮酸エステルのエポキシ化によって容
易に製造することができる。 トランス−フェニルグリシド酸エステルを、オキシラン
環のシス開環が生じるようｋして２−ニトロチオフェノ
ールと縮合させることは、ヨーロッパ特許出願公開第５
９３３５号およびハＶ ’ｒ マ（Ｈａｓｈｌｙａｍａ
）等による論文［：Ｊ、Ｃ−ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ−１（ｌ Ｇｌ ８４ ）、
１７２５〜１７３２３Ｎ）に記載されている。トランス
−グリシド酸エステルの（２Ｒ，３Ｓ）７１体と（２Ｓ
、３Ｒ）異性体の前記のような分離については述べてい
ない、すなわちジルチアゼムの製造のために前記の公知
方法を用いると、立体異性体の混合物を生じる。同様に
、２−アミノチオフェノールとの縮合反応はハシャマ（
Ｈａ−ｓｈｉｙａｍａ ）等によって記載石ｔＬチオ、
！７ （Ｊ、 Ｃ−ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ、 Ｉ （１９８５）、７２１〜７２７
頁）、また２−（β−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルア
ミン）チオフェノールとの縮合反応はクイタ（にｕｙｌ
ｔａ）’等によって記載され？ イ；ｂ （Ｃｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍ、 １９ （３） 、 ５９５〜６０２頁
〕米国特許第４５３３７４８号によれば、ｄｌ−２−ヒ
ドロキシ−３−１４−メトキシフェニル）−３−（２−
アミノフェニルチオ）プロピオン酸〔薬理学的活性化合
物、％にジルチアゼムのようなベンゾチアゼピンの合成
のための適当な中間体〕は、Ｌ−リシンと共に塩を形成
した後、その鏡像異性体に分離される。 相応のグリシド酸エステルの加水分解のために本発明に
より使用されるようなエステルの酵素的加水分解は周知
である。この目的のためＫは、蛋白質分解性細菌酵素、
ペプチターゼおよびリパーゼを使用することができる。 蛋白質分解性細菌酵素およびペプチターゼは、酵母、菌
。 類および動物種から得ることのできる蛋白質分解酵素で
るる。これらは工業的規模で生産されており、商業的に
入手することができる。リパーゼは酵母または菌類、豚
の肝臓等から細菌的に回収されうる脂肪分解酵素である
。リパーゼもまた商業的に入手できる。 本発明によるグリシド酸エステルの酵素的加水分解は、
有利に／ｆｉ水と有機溶剤との混合物。 例えば水／チルーｔ−ブチルエーテル中で行なう。加水
分解は、約６０℃までの周囲温度（ま２Ｆｉ−１０℃く
らい低くても可）、ま九は周囲温度よりも少し高い温度
で行なうことができる。 加水分解の間、塩基を加えて−を３〜１１の範囲の一定
値、有利ＫＩＩ′ｉ約５〜８に保つ。もちろん特異的条
件は使用する酵素によって変化する。 当業者は如何なる酵素および如何なる条件が良好な結果
をも几らすかを容易に決定することができる。塩基がも
はや消費されなくなつ九ら、加水分解を終了し、残留エ
ステル、つｔｂ加水分解しなかった立体異性体を、同エ
ステルがその中に溶解している有機溶剤を除去しかつ該
溶液から同エステルを単離することによって回収する。 所望ならば前記エステルを再結晶または他の公知法で精
製してもよい。 もちろんまた酵素は不動化されているかまたは膜中に封
入されていてもよく、それＫよって酵素の再使用、連続
的処理、層の分離等が容易になる。 本発明によれば、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ヒドロキ
シまたは牛−アルコキシフェニル）−グリシド酸の立体
異性体的に純粋なエステルはこのようにして得られる。 有利には、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）−グリシド酸エステルがこのようにして製造される
。次にこのエステルを、リュイス酸、有利には錫（ＩＩ
）化合物の存在で２−二トロチオフエノールとカップリ
ングさせる。カップリングはオキシラン環のシス開環の
みを生じるようにして行ない、これによってもっばらま
たは殆どもっばら（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシ−フェニル）−３−（２−ニトロフェ
ニルチオ）プロピオン酸のみを製造し、次にこのものを
公知法で所望のジルチアゼムの（２Ｓ、３Ｓ）異性体に
変えることができる。２−ニトロチオフェノールの代に
に２−アミノチオフェノールまたは２−（β−Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノエチルアミン）チオフェノールを使用す
る場合には、相応のプロピオン酸誘導体が得られ、次に
このものを所望のジルチアゼムの異性体に変えることが
できる。 今や、本発明方法を用いて、ジルチアゼムの合成をすで
に初期の段階で、最終的Ｋ（２Ｓ。 ３Ｓ）ジルチアゼムを生成するような立体異性体（他の
生成可能な立体異性体を除外する）に限定することがで
きる。 本発明方法によれば、トランス−フェニルグリシド酸の
誘導体、特に前記式で示されるトランス−フェニルグリ
シド酸の３−（４−メトキシフェニル）誘導体のエステ
ルの立体異性体の混合物を、適当なリパーゼ、ペブチタ
ーゼま次は蛋白質分解酵素によって酵素的に加水分解し
、反応混合物から未加水分解エステルを回収し、同エス
テルをオキシラン環のシス開環の起るような条件下で例
えば２−ニトロチオフェノールとカップリングすること
によって、ジルチアゼムの（２Ｓ、３９）異性体（他の
異性体を除外する）を製造することができる。この場合
、２−ニトロチオフェノールを使用すると、このように
して得られ九カップリング生成物のニトロ基を公知法で
還元してアミノ基となし、その後所望ならばまたは必要
ならば、アミド生成のために常用される方法による保シ
φ基の導入後に、閉環を行なってチアゼピン環を形成さ
せる。次にジメチルアミノエチル基およびアセトキシ基
を、公知法でチアゼピン環の窒素原子および３−ヒドロ
キシ基に供給する
はアルキル基を表わす］で示される７体 エニルグリシｒ酸の鏡像異性的に純粋なトランス−エス
テルの製造方法に関する。 また本発明は、このようなエステルを２−二トロチオフ
エノール、２−７２ノチオフエノールまたは２−（β−
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルア建））チオフェノール
を用いて変化させることに関する。さらに詳細には本発
明のこの態様は（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ
−２たｔｉ４−アルコキシフェニル）グリシＰ酸のエス
テルを、２−ニトロチオフェノールで（２Ｓ、３Ｓ）−
２−ヒドロキシ−３−（４−ｋＰロキシーまたは養−ア
ルコキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）
プロピオン酸のエステルに変化させることに関する。こ
の変化の出発物質として２−アミノチオフェノールまた
は２−（β−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ）チ
オフェノールを用いる場合には。 相応のプロピオン酸誘導体が得られる。 また本発明は、このようにして得られたピロピオン酸訪
導体をジルチアゼム（ｄＩＩ ｔ Ｉａｚｅｍ ）の製
造のために使用することおよびこのような化合物からジ
ルチアゼムを製造することに関する。 従来の技術 ジルチアゼムは、２− （４’−メトキシ７二二ル）−
３−アセチルオキシ−５−［：２−（ジメチルアミノ）
エチル］−２，３−ジヒドロ−１゜６−４ンゾーチアザ
ビン−４（δＨ）−オンに対して通常使用される名称で
あシ、米国特許第３．５６２２５７号から公知である。 ジルチアゼムは高い活性の冠状動脈血管拡張剤であシ、
薬剤で使用される。 生物学的活性化合物に関しては、空間的分子構造が極め
て重要であり、所望の活性に対して相当に影響を及ぼす
。多くの場合、生物学的活性化合物の１種以上の立体異
性体は所望の活性を欠くかまたは不十分な活性を有する
のみならず、有害作用さえ有することが判明した。この
理由から、薬剤および他の生物学的活性化合物に関して
次第に厳しい要求が課され、特に医用等の目的に使用さ
れる化合物は％１種のみまたは実質的に１種のみの立体
異性体から構成されることが次第に多く要求される。本
発明の範囲内では、完全にまたは主として、つｔ！！７
９５％よシ多くが立体異性体から成る化合物は、立体異
性体的に純粋である、と称する。誤解を避けるために、
このような立体異性体は他の場合には純粋である必要は
なく、非常に汚染されてさえいて本よいことに注意すべ
きである。もちろん、立体異性体的忙純粋な化合物を製
造するためには、所望の活性を最も多く示しかつ／ｌた
は最小の副作用を示す立体異性体を目標にして努力する
。 ジルチアゼムについては、（２Ｓ、３Ｓ）Ｊ％性体が層
も効果があル、従って同異性体が最も所望されるもので
ある。医用には該立体異性体は純粋でなければならない
、つｔ、ｂ可及的に他の異性体を含有していてはならな
い。 ジルチアぜムを製造するためには、通常、メトキシフェ
ニルグリシド酸エステルを使用しこのものをアミノ−β
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルアオノーまたはニトロ
チオフェノールとカップリングし、次にカップリング生
成物を多くの段階を経てジルチアゼムに変える。このよ
うな合成によれば、ジルチアゼムの立体異性体の混合物
が得られる。多段階法の収率は普通は相当に限定されて
おシ、これはまたジルチアゼムの合成の場合にも該当す
る。さらＫ、所望の（２Ｓ、３Ｓ）異性体の収量は異性
体混合物の多くても半分である。このような方法は、不
所望の異性体の製造で消耗される薬品、溶剤、触媒、エ
ネルギー等の量および環境に対する付随的負荷を考慮す
ると経済的でない、さらに、不所望の異性体を製造する
にも、設備が不必要に大きくなければならない。 最後に、ジルチアゼムの立体異性体の分離のために、高
価な化合物・シンコニジン（Ｃ１ｎ−ｃｈｏｎｌｄｌｎ
ｅ ） ［特開昭４９−３６２２１号］を使用しなけれ
ばならないことは欠点である。従ってジルチアゼムの製
造方法を、同方法の出発段階ですでに所望の異性体に向
けることができるのが極めて望ましい。出発段階ですで
に立体異性体的に純粋な化合物に向けられたジルチアゼ
ムの製造方法は、米国特許第４．５５２６９５号からの
み公知である。 米国特許＠４．５５２．６９５号によれば、トランス−
シンナミルアルコールの誘導体を非対称的にエポキシ化
すると、このものは光学的活性のエポキシアルコールと
なる。同アルコールを酸化して酸となし、この酸をエス
テル化する。 次にオキシラン環を塩化水素で開環し、次いで形成され
たクロロヒＰリンをＯ−ニトロチオフェノールで変化さ
せると、クロロヒドリン中の塩素原子が０−ニトロチオ
フェノール基によって置換される。 米国特許第４．５５２．６９５号による方法は時間浪費
的である。初めのアセトキシ−トランス−シンナミルア
ルコールは、ヒドロキシ−トランス−桂皮酸から製造さ
れるアセトキシ−トランス−桂皮酸を還元することによ
って製造する。 アセトキシ−トランス−シンナミルアルコールの非対称
的エポキシ化後に、エポキシ化アルコールを酸化して酸
となし、この酸を次にエステル化スる。次の段階でアセ
トキシ基を脱アシル化によって除去しなければならず、
次にＯＨ基をメトキシ基に変えなければならない。エポ
キシ化アルコールの酸化で形成される酸は、２゜３−エ
ポキシプロピオン酸である。このような酸は相当に不安
定であって、容易に脱カルボキシル化するが、これが収
量に不利に作用することは公知でおる。 発明の構成 ところで、一般式； 〔式中Ｒ１はアルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子ま九
はアルキル基を表わす〕で示されるフェニルグリシド酸
誘導体の立体異性体的に純粋なエステルＨ１前記一般式
のトランス−フェニルグリシド酸誘導体のエステルの立
体異性体の混合物を、適当なリパーゼ、ベプチターゼま
たは蛋白質分解性細菌酵素によって酵素的に加水分解し
、反応混合物から未加水分解エステルを単離することＫ
よって容易に製造できることが判明し次。 意外にも、立体異性体混合物中の（２Ｓ、３Ｒ）異性体
は酵素的に加水分解して相応の酸となるが、（２Ｒ，３
８）異性体は加水分解されないことが判明し次。ジルチ
アゼムを製造するために、前記の（２Ｒ，３Ｓ）エステ
ルを、２−ニトロチオフェノール、２−７ミノチオフエ
ノールま次は２−（β−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル
アミン）チオフェノールと、オキシラン環のシス開環を
生じるような条件下で反応させると、（２Ｓ、３Ｓ）反
応生成物が得られ、このものをさらに処理して、最も所
望の異性体であるジルチアゼムの（２Ｓ、３Ｓ）異性体
を容易に生成することができる。 前記の一般式で示されるトランス−フェニルグリシド酸
誘導体のアルキルエステルは、芳香族アルデヒドとり５
口酢酸エステルとのダルツエン（Ｄａｒｚｅｎ ）縮合
、例えばアニスアルデヒドとメチルクロロ酢酸エステル
との縮合によるか、またはヒドロキシ−またはアルコキ
シ−トランス−桂皮酸エステルのエポキシ化によって容
易に製造することができる。 トランス−フェニルグリシド酸エステルを、オキシラン
環のシス開環が生じるようｋして２−ニトロチオフェノ
ールと縮合させることは、ヨーロッパ特許出願公開第５
９３３５号およびハＶ ’ｒ マ（Ｈａｓｈｌｙａｍａ
）等による論文［：Ｊ、Ｃ−ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 Ｐ
ｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ−１（ｌ Ｇｌ ８４ ）、
１７２５〜１７３２３Ｎ）に記載されている。トランス
−グリシド酸エステルの（２Ｒ，３Ｓ）７１体と（２Ｓ
、３Ｒ）異性体の前記のような分離については述べてい
ない、すなわちジルチアゼムの製造のために前記の公知
方法を用いると、立体異性体の混合物を生じる。同様に
、２−アミノチオフェノールとの縮合反応はハシャマ（
Ｈａ−ｓｈｉｙａｍａ ）等によって記載石ｔＬチオ、
！７ （Ｊ、 Ｃ−ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ、 Ｉ （１９８５）、７２１〜７２７
頁）、また２−（β−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチルア
ミン）チオフェノールとの縮合反応はクイタ（にｕｙｌ
ｔａ）’等によって記載され？ イ；ｂ （Ｃｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍ、 １９ （３） 、 ５９５〜６０２頁
〕米国特許第４５３３７４８号によれば、ｄｌ−２−ヒ
ドロキシ−３−１４−メトキシフェニル）−３−（２−
アミノフェニルチオ）プロピオン酸〔薬理学的活性化合
物、％にジルチアゼムのようなベンゾチアゼピンの合成
のための適当な中間体〕は、Ｌ−リシンと共に塩を形成
した後、その鏡像異性体に分離される。 相応のグリシド酸エステルの加水分解のために本発明に
より使用されるようなエステルの酵素的加水分解は周知
である。この目的のためＫは、蛋白質分解性細菌酵素、
ペプチターゼおよびリパーゼを使用することができる。 蛋白質分解性細菌酵素およびペプチターゼは、酵母、菌
。 類および動物種から得ることのできる蛋白質分解酵素で
るる。これらは工業的規模で生産されており、商業的に
入手することができる。リパーゼは酵母または菌類、豚
の肝臓等から細菌的に回収されうる脂肪分解酵素である
。リパーゼもまた商業的に入手できる。 本発明によるグリシド酸エステルの酵素的加水分解は、
有利に／ｆｉ水と有機溶剤との混合物。 例えば水／チルーｔ−ブチルエーテル中で行なう。加水
分解は、約６０℃までの周囲温度（ま２Ｆｉ−１０℃く
らい低くても可）、ま九は周囲温度よりも少し高い温度
で行なうことができる。 加水分解の間、塩基を加えて−を３〜１１の範囲の一定
値、有利ＫＩＩ′ｉ約５〜８に保つ。もちろん特異的条
件は使用する酵素によって変化する。 当業者は如何なる酵素および如何なる条件が良好な結果
をも几らすかを容易に決定することができる。塩基がも
はや消費されなくなつ九ら、加水分解を終了し、残留エ
ステル、つｔｂ加水分解しなかった立体異性体を、同エ
ステルがその中に溶解している有機溶剤を除去しかつ該
溶液から同エステルを単離することによって回収する。 所望ならば前記エステルを再結晶または他の公知法で精
製してもよい。 もちろんまた酵素は不動化されているかまたは膜中に封
入されていてもよく、それＫよって酵素の再使用、連続
的処理、層の分離等が容易になる。 本発明によれば、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−ヒドロキ
シまたは牛−アルコキシフェニル）−グリシド酸の立体
異性体的に純粋なエステルはこのようにして得られる。 有利には、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）−グリシド酸エステルがこのようにして製造される
。次にこのエステルを、リュイス酸、有利には錫（ＩＩ
）化合物の存在で２−二トロチオフエノールとカップリ
ングさせる。カップリングはオキシラン環のシス開環の
みを生じるようにして行ない、これによってもっばらま
たは殆どもっばら（２Ｓ、３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３
−（４−メトキシ−フェニル）−３−（２−ニトロフェ
ニルチオ）プロピオン酸のみを製造し、次にこのものを
公知法で所望のジルチアゼムの（２Ｓ、３Ｓ）異性体に
変えることができる。２−ニトロチオフェノールの代に
に２−アミノチオフェノールまたは２−（β−Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノエチルアミン）チオフェノールを使用す
る場合には、相応のプロピオン酸誘導体が得られ、次に
このものを所望のジルチアゼムの異性体に変えることが
できる。 今や、本発明方法を用いて、ジルチアゼムの合成をすで
に初期の段階で、最終的Ｋ（２Ｓ。 ３Ｓ）ジルチアゼムを生成するような立体異性体（他の
生成可能な立体異性体を除外する）に限定することがで
きる。 本発明方法によれば、トランス−フェニルグリシド酸の
誘導体、特に前記式で示されるトランス−フェニルグリ
シド酸の３−（４−メトキシフェニル）誘導体のエステ
ルの立体異性体の混合物を、適当なリパーゼ、ペブチタ
ーゼま次は蛋白質分解酵素によって酵素的に加水分解し
、反応混合物から未加水分解エステルを回収し、同エス
テルをオキシラン環のシス開環の起るような条件下で例
えば２−ニトロチオフェノールとカップリングすること
によって、ジルチアゼムの（２Ｓ、３９）異性体（他の
異性体を除外する）を製造することができる。この場合
、２−ニトロチオフェノールを使用すると、このように
して得られ九カップリング生成物のニトロ基を公知法で
還元してアミノ基となし、その後所望ならばまたは必要
ならば、アミド生成のために常用される方法による保シ
φ基の導入後に、閉環を行なってチアゼピン環を形成さ
せる。次にジメチルアミノエチル基およびアセトキシ基
を、公知法でチアゼピン環の窒素原子および３−ヒドロ
キシ基に供給する
【順序はどちらでもよい】。２−ニト
ロチオフェノールの代υに２−アミノチオフェノールか
ら出発する場合には、この反応頭序は短縮され、２−ニ
トロチオフェノールの代、！７に２− （β−Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノエチルアミノ）チオフェノールを使用す
るとさらに短縮されさえする。 次に実施例によシ本発明を説明するが、本発明はこれら
の例に限定されるものではない。 例１ ラセミ・トランス−メチル（ｐ−メトキシフェニル）グ
リシド酸エステルにおける酵素的製造の選別ニ ラセミ・トランス−メチル（ｐ−メトキシベア シ、ｋ
） ｆ リシト酸エステル２．０ｇをトルエン５ ｍ
ｌ中に溶かした。この溶液に燐酸カリウム緩衝液（ｕｌ
＝ ７．８．５０ ｍＭ ） ６ ｍｌｔｍ＊−タ。 この攪拌混合物に表１に記載したような酵素量を加えた
。Ｑ、１ＮＮａＯＨを用いる自動滴定によって−を７６
８に保った。２４時間後に反応混合物の試料をとり、Ｈ
ＰＬＣ（カラム：キラルセルＯＤ；溶離剤：ヘキサン／
イソプロパツール＝９０／１０ ）によって鏡像異性体
過剰（ｅｎａｎ−ｔ ｉｏｍｅｒ ｌｃ ｅｘｃｅｓ
ｓ ＝ ｅ、ｅ ）を測定した。 測定結果を表１に総括した： 表 １ 酵素 量 ｅ−ｅ、（２７１時間釦 （Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｉｌｃｈｅｎｌｆｏｒｍｉｓ）バ
チルス・スプテリス （Ｂａｃｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｌｌｉｓ）１００〜 α−キモトリプシン ００ＩＲ９ ストレプトミセス・グリセウス （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｕｓ）２００
■ アシラーゼ （Ａｃｙｌａｓｅ） Ｉ ペン−ソーアシラーゼ 細菌プロテイナーゼ ２００■ ６４０ｆｆｉ９ ２００ゴ （Ｍｕｃｏｒ ｍ１ｅｈｅｉ ） アスペルギルス慟オリサエ （Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）００１ｎ９ 脂肪蛋白質ジノ９−ゼ ０Ｉｎ９ ボビネ・パンクレアス （Ｂｏｖｉｎｅ ｐａｎｃｒｅａｓ） １００屑！ 前臀リパーゼ ２００ダ ブタ膵臓リパーゼ ２５０ダ ムコル・ヤパニクス （Ｍｕｃｏｒ Ｊａｖａｎｉｃｕｓ）１００■ カンシ／−シリンド２セアエ （Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌ Ｉｎｄｒａｃｅａｅ）５０
ｒｎ９ 例２ ラセミ・トランス−エチル（ｐ−メトキシフェニル）グ
リシド酸エステルにおける酵素的製造の選別ニ ラセミ・トランス−エチル（ｐ−メトキシフェニル）ク
リシト酸エステルヲトルエン１３５Ｍ中で溶かした。こ
の溶液から５．５１１１１ ｆを連続的に取り、このも
のに燐酸カリウム緩衝液（μＩ＝７．８．５０ ｍＭ
） ９．５ｍｔｔｊｒ＃ｎＬｔ、：。ｆｉ 拌Ｌ ？、
：この混合物に、表２で記載した量の酵素を加え、Ｑ、
ｌ Ｎ ＮａＯＨを用いる自動滴定によって−を７．
８に保った。４８時間後に反応混合物の試料をとり、次
にこのものを、鏡像異性体過剰を測定するためにＨＰＬ
Ｃ（キラルセ／Ｌ１０Ｄ；ヘキサン／インプロパツール
＝９０／１０）Ｋよッテ分析した。 表２に測定結果を総括した。 α−キモトリプシン ５０〜 ムコル・ヤパニクス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｌｃｕｓ ） ３１ダ リゾプス・デレマル（Ｒｈｌｚｏｐｕｓｄｅｌ ｅｍａ
ｒ ） ５１ダ 麦芽リパーゼ ９５ダ ムコル・ミニハイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｌ） ２００ゴ アスペルギルス・ニゲル （Ａｓｐｅｒｇｌｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）１５〜 ゾシュドモナス・フルオレセンス ４３■（Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）クロモバクテ
リウム・ビスコスム ０．５Ｉｎ９（Ｃｈｒｏｍｏｂａ
ｃｔｅｒｌｕｍ ｖｉｓｃｏｓｕｍ）ｅ、ｅ・（２４時
間後） ブタ膵臓リノぞ−ゼ ００ｍ９ 例３ ラセミ・トランス−ブチル（ｐ−メトキシフェニル）グ
リシド酸エステルにおける酵素的製造の選別ニ ラセミ・トランス−ブチル（ｐ−メトキシフェニル）グ
リシド酸エステル１．０９をトルエン３ ｍｅ中で溶か
した。この溶液に前記例で使用したのと同じ緩衝液３ａ
を加えた。この混合物を攪拌し、表３に記載したような
量のり・に−ゼ酵素を加えた後、０．ｌＮＮａＯＨを用
いる自動滴定によって−（７，８に保った。４０時間後
に反応混合物の試料を取り、ＨＰＬＣ（キラルセルｏＤ
；ヘキサン／イソゾロパノール＝９６／４）Ｋよって鏡
像異性体過剰を測定した。 表３に測定結果を総括した。 表 ３ ｍ１ｅｈｅｉ） アスペルギルス・ニゲル ２６■ １１（
Ａｓｐｅｒｇｌｌｌｕｓ ｎｌｇｅｒ）クロモバクテリ
ウム・ピスコスム ３２ダ（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｒｌ
ｕｍ ｖｉｓｃｏｓｕｍ）プシエドモナス・フルオレ
センス ８８ＩＲ９（ＰＳｅＵｄＯｍＯｎａＳ ず１
ｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）ム：ｒ＃・ヤバニクス（Ｎ１ｕＣ
ｏｒ １ｏｏＩｎ９ １８Ｊａｖａｎｌｃｕｓ） ブタ膵臓リノ９−ゼ ９８ダ ０
麦芽リパーゼ １００ダ ０前記
３例の選別（すべて商業的に入手可能な酵素によって行
った）から、当業者は、蛋白質分解性細菌酵素、リパー
ゼおよびペプチターゼのうちいかなる種類のものが本発
明方法にとって適当であるかを容８に決定できる、と結
論される。しかしもちろん、商業的に入手できない、適
当な蛋白質分解性細菌酵素、リパーゼおよびベプチター
ゼも使用してよい。 この選別によって、使用した基質に対する所望の選択性
を示す酵素・を選択することができる。 ｅ、ｅがゼロである場合には、゛該酵素は本発明による
酵素的変化にとって適当ではない。 上記選別によって、適当な蛋白質分解性細菌酵素、リパ
ーゼおよびペプチターゼが本発明忙よるエナンチオ選択
加水分解活性（ｅｎａｎｔｌｏｓ−ｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｈｙｄｒｏ＋ｙｔｔｃ ａｃｔｌＶＩｔｙ ＞を有
することが明らかに判る。 ここで注意すべきことは、選別実験からの結果は、特定
の反応条件、つまりＩＩＪ！％瀉度、基質および酵素の
濃度、溶剤等に最適化されなかったことでちる。また反
応も最大変化まで続けられなかつ次。これは当業者によ
って容易に確定することができる。 次に、（２Ｒ，３Ｓ）−ｐ−メトキシフェニルグリシド
酸エステルの製造例を記載する。 飼養 （２Ｒ，３ｓ）−メチル（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シド酸エステルの製造ニ ドランス−メチル（ｐ−メトキシフェニルグリシド酸エ
ステルのラセミ体９ｏｔを３０℃でメチル−ｔ−ブチル
エーテル（ＴＢＭＥ）９００ｄ中に溶かす。次にｐＨ７
，８を有する５０ｒｒｔＶｌ）リスーＨα緩衝液９００
−を加える。細菌プロテアーゼ３０−を加えた後、５Ｎ
ＮａＯＨを用いる自動滴定によって−を７．８に保つ。 アルカリ液の消費が止ってゼロになつ几ら、攪拌を止め
て層を分離する。水相ＫＴＢＭＥ３００−で２回以上抽
出を施こし、集めたＴＢＭＥ相を２０％重亜硫酸ナトリ
ウム溶液３００−を用いて３回洗浄し、次に５％重炭酸
ナトリウム溶液で１回以上洗浄する。ＴＢＭＥをＭｇＳ
Ｏ４を介して脱水し、蒸発させる。淡黄色結晶４４．２
ＰＣ４９％〕が得られる。 〔α）、； ＝−１５０，５°（Ｃ−１，ＭｅＯＨ）酢
１１！４５−からの再結晶によって、白色結晶２６．２
ｆ （２９，２％］が得られる。 （α〕Ｉｆｆ ＝−２０５°（Ｃ−１、ＭｅＯＨ）。 融点８４〜８７℃ 例５ 飼養を反復するが、メチル−ｔ−ブチルエーテルの代Ｄ
Ｋ溶剤としてイジプチルケトンを使用することを条件と
する。結晶＋３ｔが得られた。こ１＋は酢酸エチルから
の再結晶後に飼養で得られたような純度を有する白色結
晶２５．５Ｆを生じた。 例６ （２Ｒ，３Ｓ）−エチル（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シド酸エステルの製造ニ ドランス−エチル（ｐ−メトキシフェニル）グリシド酸
エステルのラセミ体１ｏｏｆを３０℃でトルエン５０〇
−中で溶かした。この溶液に、ｐＨ７，８を有する５０
ｍＭ トＩＪｘ−ＨＣｌ緩衝液５００ｍを加えた。 リパーゼ（Ｍｕｃｏｒ ｍ１ｅｈｅｉ産生）２０−を
加えた後、攪拌しなから５Ｎ ＮａＯＨを用いる自動
滴定によって声を７．８に保つ次。。 アルカリ液の消費が止って七口比なったら、攪拌を止め
、層を分離した。水相にトルエン３ｏＯ−を用いて２回
以上抽出を施し、集めたトルエン相を重亜硫酸ナトリウ
ムの２０％水溶液３００−で３回洗浄し、次に５％重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄して中性にした。次にトルエン
相をＭｇＳＯ４によシ脱水し、蒸発させた。残留生成物
なＨＰＬＣ法によって分析（チラルセルｏＤ ｅヘキサ
ン／イソプロパツール＝９０／１０）、９９％のｅ、ｅ
を見出した。 例７ （２Ｒ，３Ｓ）−ブチル（ρ−メトキシフェニル）グリ
シド酸エステルの製造； トランス−ブチル（ｐ−メトキシフェニル）グリシド酸
エステルのラセミ体１ｏｏｔを、攪拌しながら５０ ｍ
Ｍ トリ；ｘ、 −ＨＣＩ緩’ｆｆｉ 液（ｐＦｆ＝７
．８ ）と １５０ｄＹ混合した。Ｍｕｃｏｒ ｍ１ｅｈｅｌ ＋
）パーゼ５＋ｄを加えた後、攪拌しながらｐ）Ｉを、５
ＮＮａＯＨを用いる自動滴定によって７．８に保つ比。 アルカリ液の消費が止ってゼロになったら、攪拌を止め
、層を分離した。水相にトルエン３００−で２回抽出を
施こし、次に集めた有機相を重亜硫酸ナトリウムの２０
％水溶液１０〇−で３回洗浄し、次に５％重炭酸す）
ＩＪウム溶液で洗浄して中性にした。次に有機相をＭｇ
ＳＯ４によル脱水し、蒸発させ次。淡黄色油状物が得ら
れた。１ＨＰＬＣ法（キラルセルｏＤ；ヘキサン／イソ
プロパツール＝９６／４）により９９％のｅ、ｅが見出
された。
ロチオフェノールの代υに２−アミノチオフェノールか
ら出発する場合には、この反応頭序は短縮され、２−ニ
トロチオフェノールの代、！７に２− （β−Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノエチルアミノ）チオフェノールを使用す
るとさらに短縮されさえする。 次に実施例によシ本発明を説明するが、本発明はこれら
の例に限定されるものではない。 例１ ラセミ・トランス−メチル（ｐ−メトキシフェニル）グ
リシド酸エステルにおける酵素的製造の選別ニ ラセミ・トランス−メチル（ｐ−メトキシベア シ、ｋ
） ｆ リシト酸エステル２．０ｇをトルエン５ ｍ
ｌ中に溶かした。この溶液に燐酸カリウム緩衝液（ｕｌ
＝ ７．８．５０ ｍＭ ） ６ ｍｌｔｍ＊−タ。 この攪拌混合物に表１に記載したような酵素量を加えた
。Ｑ、１ＮＮａＯＨを用いる自動滴定によって−を７６
８に保った。２４時間後に反応混合物の試料をとり、Ｈ
ＰＬＣ（カラム：キラルセルＯＤ；溶離剤：ヘキサン／
イソプロパツール＝９０／１０ ）によって鏡像異性体
過剰（ｅｎａｎ−ｔ ｉｏｍｅｒ ｌｃ ｅｘｃｅｓ
ｓ ＝ ｅ、ｅ ）を測定した。 測定結果を表１に総括した： 表 １ 酵素 量 ｅ−ｅ、（２７１時間釦 （Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｉｌｃｈｅｎｌｆｏｒｍｉｓ）バ
チルス・スプテリス （Ｂａｃｉｌｌｕｓ ５ｕｂｔｌｌｉｓ）１００〜 α−キモトリプシン ００ＩＲ９ ストレプトミセス・グリセウス （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｕｓ）２００
■ アシラーゼ （Ａｃｙｌａｓｅ） Ｉ ペン−ソーアシラーゼ 細菌プロテイナーゼ ２００■ ６４０ｆｆｉ９ ２００ゴ （Ｍｕｃｏｒ ｍ１ｅｈｅｉ ） アスペルギルス慟オリサエ （Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）００１ｎ９ 脂肪蛋白質ジノ９−ゼ ０Ｉｎ９ ボビネ・パンクレアス （Ｂｏｖｉｎｅ ｐａｎｃｒｅａｓ） １００屑！ 前臀リパーゼ ２００ダ ブタ膵臓リパーゼ ２５０ダ ムコル・ヤパニクス （Ｍｕｃｏｒ Ｊａｖａｎｉｃｕｓ）１００■ カンシ／−シリンド２セアエ （Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌ Ｉｎｄｒａｃｅａｅ）５０
ｒｎ９ 例２ ラセミ・トランス−エチル（ｐ−メトキシフェニル）グ
リシド酸エステルにおける酵素的製造の選別ニ ラセミ・トランス−エチル（ｐ−メトキシフェニル）ク
リシト酸エステルヲトルエン１３５Ｍ中で溶かした。こ
の溶液から５．５１１１１ ｆを連続的に取り、このも
のに燐酸カリウム緩衝液（μＩ＝７．８．５０ ｍＭ
） ９．５ｍｔｔｊｒ＃ｎＬｔ、：。ｆｉ 拌Ｌ ？、
：この混合物に、表２で記載した量の酵素を加え、Ｑ、
ｌ Ｎ ＮａＯＨを用いる自動滴定によって−を７．
８に保った。４８時間後に反応混合物の試料をとり、次
にこのものを、鏡像異性体過剰を測定するためにＨＰＬ
Ｃ（キラルセ／Ｌ１０Ｄ；ヘキサン／インプロパツール
＝９０／１０）Ｋよッテ分析した。 表２に測定結果を総括した。 α−キモトリプシン ５０〜 ムコル・ヤパニクス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｌｃｕｓ ） ３１ダ リゾプス・デレマル（Ｒｈｌｚｏｐｕｓｄｅｌ ｅｍａ
ｒ ） ５１ダ 麦芽リパーゼ ９５ダ ムコル・ミニハイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｌ） ２００ゴ アスペルギルス・ニゲル （Ａｓｐｅｒｇｌｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）１５〜 ゾシュドモナス・フルオレセンス ４３■（Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）クロモバクテ
リウム・ビスコスム ０．５Ｉｎ９（Ｃｈｒｏｍｏｂａ
ｃｔｅｒｌｕｍ ｖｉｓｃｏｓｕｍ）ｅ、ｅ・（２４時
間後） ブタ膵臓リノぞ−ゼ ００ｍ９ 例３ ラセミ・トランス−ブチル（ｐ−メトキシフェニル）グ
リシド酸エステルにおける酵素的製造の選別ニ ラセミ・トランス−ブチル（ｐ−メトキシフェニル）グ
リシド酸エステル１．０９をトルエン３ ｍｅ中で溶か
した。この溶液に前記例で使用したのと同じ緩衝液３ａ
を加えた。この混合物を攪拌し、表３に記載したような
量のり・に−ゼ酵素を加えた後、０．ｌＮＮａＯＨを用
いる自動滴定によって−（７，８に保った。４０時間後
に反応混合物の試料を取り、ＨＰＬＣ（キラルセルｏＤ
；ヘキサン／イソゾロパノール＝９６／４）Ｋよって鏡
像異性体過剰を測定した。 表３に測定結果を総括した。 表 ３ ｍ１ｅｈｅｉ） アスペルギルス・ニゲル ２６■ １１（
Ａｓｐｅｒｇｌｌｌｕｓ ｎｌｇｅｒ）クロモバクテリ
ウム・ピスコスム ３２ダ（Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｒｌ
ｕｍ ｖｉｓｃｏｓｕｍ）プシエドモナス・フルオレ
センス ８８ＩＲ９（ＰＳｅＵｄＯｍＯｎａＳ ず１
ｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）ム：ｒ＃・ヤバニクス（Ｎ１ｕＣ
ｏｒ １ｏｏＩｎ９ １８Ｊａｖａｎｌｃｕｓ） ブタ膵臓リノ９−ゼ ９８ダ ０
麦芽リパーゼ １００ダ ０前記
３例の選別（すべて商業的に入手可能な酵素によって行
った）から、当業者は、蛋白質分解性細菌酵素、リパー
ゼおよびペプチターゼのうちいかなる種類のものが本発
明方法にとって適当であるかを容８に決定できる、と結
論される。しかしもちろん、商業的に入手できない、適
当な蛋白質分解性細菌酵素、リパーゼおよびベプチター
ゼも使用してよい。 この選別によって、使用した基質に対する所望の選択性
を示す酵素・を選択することができる。 ｅ、ｅがゼロである場合には、゛該酵素は本発明による
酵素的変化にとって適当ではない。 上記選別によって、適当な蛋白質分解性細菌酵素、リパ
ーゼおよびペプチターゼが本発明忙よるエナンチオ選択
加水分解活性（ｅｎａｎｔｌｏｓ−ｅｌｅｃｔｉｖｅ
ｈｙｄｒｏ＋ｙｔｔｃ ａｃｔｌＶＩｔｙ ＞を有
することが明らかに判る。 ここで注意すべきことは、選別実験からの結果は、特定
の反応条件、つまりＩＩＪ！％瀉度、基質および酵素の
濃度、溶剤等に最適化されなかったことでちる。また反
応も最大変化まで続けられなかつ次。これは当業者によ
って容易に確定することができる。 次に、（２Ｒ，３Ｓ）−ｐ−メトキシフェニルグリシド
酸エステルの製造例を記載する。 飼養 （２Ｒ，３ｓ）−メチル（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シド酸エステルの製造ニ ドランス−メチル（ｐ−メトキシフェニルグリシド酸エ
ステルのラセミ体９ｏｔを３０℃でメチル−ｔ−ブチル
エーテル（ＴＢＭＥ）９００ｄ中に溶かす。次にｐＨ７
，８を有する５０ｒｒｔＶｌ）リスーＨα緩衝液９００
−を加える。細菌プロテアーゼ３０−を加えた後、５Ｎ
ＮａＯＨを用いる自動滴定によって−を７．８に保つ。 アルカリ液の消費が止ってゼロになつ几ら、攪拌を止め
て層を分離する。水相ＫＴＢＭＥ３００−で２回以上抽
出を施こし、集めたＴＢＭＥ相を２０％重亜硫酸ナトリ
ウム溶液３００−を用いて３回洗浄し、次に５％重炭酸
ナトリウム溶液で１回以上洗浄する。ＴＢＭＥをＭｇＳ
Ｏ４を介して脱水し、蒸発させる。淡黄色結晶４４．２
ＰＣ４９％〕が得られる。 〔α）、； ＝−１５０，５°（Ｃ−１，ＭｅＯＨ）酢
１１！４５−からの再結晶によって、白色結晶２６．２
ｆ （２９，２％］が得られる。 （α〕Ｉｆｆ ＝−２０５°（Ｃ−１、ＭｅＯＨ）。 融点８４〜８７℃ 例５ 飼養を反復するが、メチル−ｔ−ブチルエーテルの代Ｄ
Ｋ溶剤としてイジプチルケトンを使用することを条件と
する。結晶＋３ｔが得られた。こ１＋は酢酸エチルから
の再結晶後に飼養で得られたような純度を有する白色結
晶２５．５Ｆを生じた。 例６ （２Ｒ，３Ｓ）−エチル（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シド酸エステルの製造ニ ドランス−エチル（ｐ−メトキシフェニル）グリシド酸
エステルのラセミ体１ｏｏｆを３０℃でトルエン５０〇
−中で溶かした。この溶液に、ｐＨ７，８を有する５０
ｍＭ トＩＪｘ−ＨＣｌ緩衝液５００ｍを加えた。 リパーゼ（Ｍｕｃｏｒ ｍ１ｅｈｅｉ産生）２０−を
加えた後、攪拌しなから５Ｎ ＮａＯＨを用いる自動
滴定によって声を７．８に保つ次。。 アルカリ液の消費が止って七口比なったら、攪拌を止め
、層を分離した。水相にトルエン３ｏＯ−を用いて２回
以上抽出を施し、集めたトルエン相を重亜硫酸ナトリウ
ムの２０％水溶液３００−で３回洗浄し、次に５％重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄して中性にした。次にトルエン
相をＭｇＳＯ４によシ脱水し、蒸発させた。残留生成物
なＨＰＬＣ法によって分析（チラルセルｏＤ ｅヘキサ
ン／イソプロパツール＝９０／１０）、９９％のｅ、ｅ
を見出した。 例７ （２Ｒ，３Ｓ）−ブチル（ρ−メトキシフェニル）グリ
シド酸エステルの製造； トランス−ブチル（ｐ−メトキシフェニル）グリシド酸
エステルのラセミ体１ｏｏｔを、攪拌しながら５０ ｍ
Ｍ トリ；ｘ、 −ＨＣＩ緩’ｆｆｉ 液（ｐＦｆ＝７
．８ ）と １５０ｄＹ混合した。Ｍｕｃｏｒ ｍ１ｅｈｅｌ ＋
）パーゼ５＋ｄを加えた後、攪拌しながらｐ）Ｉを、５
ＮＮａＯＨを用いる自動滴定によって７．８に保つ比。 アルカリ液の消費が止ってゼロになったら、攪拌を止め
、層を分離した。水相にトルエン３００−で２回抽出を
施こし、次に集めた有機相を重亜硫酸ナトリウムの２０
％水溶液１０〇−で３回洗浄し、次に５％重炭酸す）
ＩＪウム溶液で洗浄して中性にした。次に有機相をＭｇ
ＳＯ４によル脱水し、蒸発させ次。淡黄色油状物が得ら
れた。１ＨＰＬＣ法（キラルセルｏＤ；ヘキサン／イソ
プロパツール＝９６／４）により９９％のｅ、ｅが見出
された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１はアルキル基を表わし、Ｒ＿２は水素原子
またはアルキル基を表わす］で示される立体異性体的に
純粋なフェニルグリシド酸エステルを製造するに当たり
、前記一般式で示されるトランス−フェニルグリシド酸
誘導体のエステルの異性体の混合物を適当なリパーゼ、
ペプチターゼまたは蛋白質分解性細菌酵素によつて酵素
的に加水分解し、未加水分解（２Ｒ，３Ｓ）エステルを
反応混合物から単離することを特徴とする前記の立体異
性体的に純粋なフェニルグリシド酸エステルの製造方法
。 ２、酵素的加水分解を適当なリパーゼを用いて行なう請
求項１記載の方法。 ３、請求項１記載の一般式（式中Ｒ＿１およびＲ＿２は
請求項１記載のものを表わす）で示される（２Ｒ、２Ｓ
）トランス−フェニルグリシド酸エステルを、オキシラ
ン環のシス開環を生じるような条件下で、２−ニトロチ
オフェノール、２−アミノチオフェノールまたは２−（
β−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノ）チオフェノ
ールとカップリングさせることを特徴とする２−ヒドロ
キシ−３−（４−ヒドロキシ−または４−アルコキシフ
ェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）プロピオン
酸の立体異性体的に純粋なエステルの製造方法。 ４、請求項１で記載した一般式（式中Ｒ＿１はアルキル
基を表わし、Ｒ＿２は水素原子またはメチル基を表わす
）で示されるトランス−フェニルグリシド酸誘導体のエ
ステルの立体異性体の混合物を、適当なリパーゼ、ペプ
チターゼまたは蛋白質分解性細菌酵素によつて酵素的に
加水分解し、反応混合物から未加水分解エステルを単離
し、このエステルをオキシラン環のシス開環を生じるよ
うな条件下で２−ニトロチオフェノール、２−アミノチ
オフェノールまたは２−（β−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
エチルアミノ）チオフェノールとカップリングし、この
ようにして得られたカップリング生成物を次に公知法で
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４′−メトキシフェニル）−３
−アセチルオキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンに変化させることを特徴とする（２Ｓ
，３Ｓ）−２−（４′−メトキシフェニル）−３−アセ
チルオキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オンの製造方法。
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