JPH01502666A - 閉塞性気道疾患の治療のための製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 閉塞性気道疾患の治療のための製剤 技術分野 本発明は、閉塞性気道疾患の処置例えば気管支喘息の治療に用いるためのキサン チン型医薬を含有スる製剤に関する。

背景技術 テオフィリン及びそのエチレンジアミノ誘導体であるアミノフィリンを含むキサ ンチン類は、閉塞性気道疾患例えば気管支喘息、気腫及び慢性気管支炎の処置に ますます多く用いられている。

テオフィリンは、喘息状態の処置に用いられる他の医薬と化学的に関係がなく、 これについてはヒト体内でのビタミンＢ６機能の干渉が報告され〔クロップら、 Ａｎｎ　Ａｌｌｅｒｇｙ、　５５ｅ　９３（１９７５）：ｌ、そしてピリドキシ ン（ＰＮ、ビタミンＢ６が普通に製剤中に混入される形）の毎日摂取による補足 ののち、喘息の臨床症状の有意な改善、ならびに気管支拡張剤（個々には経口気 管支拡張剤、直腸気管支拡張剤、経口エフェドリン、噴霧剤、エピネフリン注射 剤その他の医薬）及び症状緩和のために必要なコーチシンの用量低下が報告され た。しかしレイノルズ及びナツタ（上記文献）は、喘息において、両群をＰＮの 形のビタミンＢ６の大量投与により補うと、対照と比較して血漿ＰＬＰが散発的 かつ不均一に上昇することだけしか報告していない。（この喘息は種々の気管支 拡張剤により処置され、そして医師の通常の世話を受けた。） 喘息患者のテオフィリン処置及び動物実験を取扱った報告では、「テオフィリン 」とアミノフィリンを区別しておらず、アミノフィリンを使用した場合にも「テ オフィリン」の語が用いられている。アミノフィリンは、テオフィリンのエチレ ンジアミノ誘導体でテオフィリンに対立するものであって、エチレンジアミノ部 が存在するために、ビタミンＢ６の生物学的に活性なアルデヒド形、ピリドキサ ール（ＰＬ）及び燐酸化ピリドキサールＣＰＬＰ　）と化学的に反応してシッフ 塩基を形成し、これはアルドアミン複合体に非可逆的に転位する。これは結果と して、ビタミンＢ６の消耗及び有害作用を生じさせる。アミノフィリン投与を中 断したのちＰＬＰの静脈内投与により補うと、イヌ及びウサギにおいて臨床上の 有害作用が逆転した。同様にＢ６欠乏動物におけるアミノフィリンの毒性は高め られたが、Ｂ６の投与ののちに減少した。

他のエチレンジアミノ誘導体は、ピペラジン誘導体例えばテオフィリンのピペラ ジンアセテート複合体で、この場合ピペラジン（これは生体内で脱離される）が 環状エチレンジアミノ部を含有する。この化合物も同様にＰＬ及びＰＬＰを不活 性化する。従来はこの効果は評価されず、これらエチレンジアミン又はピペラジ ンの誘導体は水に易溶性であるために好んで投与された。

テオフィリン自体は前記の反応によりＰＬ及びＰＬＰを除去しないので、テオフ ィリンはアミノフィリンよりも好ましいと考えられ、現代の喘息治療において急 激に選択される医薬になった。しかし意外にもテオフィリンは典型的なＣＮＳ副 作用、すなわち抑うつ症、気分及び気憶への有害作用、不安及び振戦を生じる。

さらにアミノフィリンの副作用だけでなくテオフィリンの有害副作用も、喘息患 者にテオフィリン治療と組合せて与えられることのある多くの医薬、例えば他の 気管支拡張剤、ゲンタマイシン（感染症）場合）、ドーパミン（ショックの場合 ）、ジギトキシンによりひどく強化され、この強化作用は急性毒性作用を生じ、 死亡させることさえある。これらの有害現象は、推奨されるテオフィリン療法が 関連する状況において問題になって来ているという重大な観点から考慮する必要 がある。

発明の開示 本発明の目的は、喘息その他の閉塞性気道疾患の治療におけるキサンチン類特に テオフィリンの副作用を中和することである。他の又は代わりの目的は、この種 の療法におけるキサンチン類特にテオフィリンの有益な作用を強化して、定めら れたテオフィリン用量でより良好な治療効果の達成を可能にすること、あるいは キサンチン類特にテオフィリンの治療用量の低下及びその副作用の減少を可能に することである。

本発明の一態様によれば、冒頭に記載された製剤が提供され、これはエチレンジ アミノ化されていない形のテオフィリンと、細胞及び血漿中のＰＬＰを補うため に有効な形及び量のビタミンＢ６とを用量単位として組合せることから成る。

テオフィリン及びビタミンＢ６は単一の投与形で、例えば単一の錠剤、薄膜錠剤 、カプセル、シロップ、坐剤又はバイアルとして組合せることが好ましい。

しかし別個の投与形で、例えば閉塞性気道疾患療法例えば気腫、慢性気管支炎及 び特に気管支喘息療法のために予定された２物質の組合せ投与から成る単一のパ ッケージとすることも、原則として可能である。

キサンチン類例えばテオフィリン及びビタミンＢ６の両物質は、従来受入れられ た普通の用量範囲内で用いられる。キサンチン類特にテオフィリンの用量割合は 、ビタミンＢ６の有益な作用のために任意に低下することもできる。

好ましい製剤特に経口投与のためのものは、成人に対し１日当りＰＮを５〜５ｏ ｏ■好ましくは１ｏ〜２００■及びテオフィリンを５０〜６００　ｍ９好ましく は１００〜ｓ　ｏ　ｏ　ｍｙの用量で、又は小児に対しては対応して減少した用 量で投与される。

亜鉛イオンはＰＬをＰＬＰに燐酸化するＰ、Ｌキナーゼに共因子として働くので 、重要な好ましい態様としての組成物は、亜鉛塩例えば塩化亜鉛を追加含有し、 亜鉛塩は好ましくは徐放性の形で与えられる。好ましくは亜鉛塩は、徐放性の形 でＺｎ　５〜１００■好ましくは１０〜２０１ｎｆＩの毎日の補足を確実にする 濃度で与えられる。その代わりに亜鉛は徐放性の形の亜鉛−Ｂ６配位錯化合物と して与えることができ、そして普通の担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含有しう る。

同様に又はさらに重要なことは、ＰＮをビタミンＢ６源として用いる場合には、 １日当り１〜２０■好ましくは３〜１０ｍ９特に５　ｍ９の補足を与えるために 、好ましくはリボフラビンを含有することである。リボフラビンはＰＮをＰＮＰ に変える際に重要な役割を演する。マグネシウムも好ましい成分である。

本発明の組成物は普通の担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含有しうる。

好ましい投与形態は経口投与のためのものである。

特にテオフィリンとビタミンＢ６との組合せは、フランス特許５０８７１号明細 書に特に冠動脈疾患の処置のための治療剤として記載されている。治療機構につ いては全く説明されていない。この文献の教示の合理的な背景は不明瞭である。

なぜならばビタミンＢ６は冠動脈機能に作用を示さず、テオフィリンは冠動脈治 療に受入れられる医薬でないといわれているからである。この文献では、気管支 喘息又は他の閉塞性気道疾患の治療又は予防において生じる利点について全く示 唆されていない。

さらに前記のフランス特許明細書の実施例２において、テオフィリンはそれ自体 としてでなく、環状エチレンジアミノ部を含有するピペラジン誘導体の形で用い られている。エチレンジアミノ部が先に説明したような有害作用を有し、その活 性なＰＬ及びＰＬＰの形のビタミンＢ６に化学的干渉を引き起こすことを、著者 は理解していない。この文献では種々のＢ６ビタミン間で区別を行っていないが 、この相違は本発明によれば、臨床状態及び投与条件に応じて重要である。

本発明は、本発明者により行われた多数の従来未知の観察及び実験に基づくもの で、これは先行技術に受入れられなかったかあるいは従来は正確に又は全く考慮 されなかった機構又はその結合を含み、例えば下記のものである。

（ａ）　意外にも、テオフィリンも（しかしこれまで知られておらず、アミノフ ィリン又はピペラジン誘導体について知られているものとは異なる機構によって ）、ヒトにおいて、Ｂ６の血液及び血漿レベルの実質的かつ臨床上重要な低下を 生じさせる。

（ｂ）　テオフィリンがヒトにおける血漿Ｂ６を抑制する機構は、シップ塩基の 生成及びアルドアミン複合体又は同等の反応によるのでなく、低い「細胞内Ｊ　 ＰＬＰレベルに導＜Ｂ６の活性化に関連する酵素、すなわちＰＬキナーゼ酵素の 阻害による。

（Ｃ）　このことから直接の実際の臨床結果になる。すなわちこれはこの酵素ブ ロックの克服を意味し、基質ＰＬ濃度は、化学的な不活性化が起こり得る細胞外 においてではなく、細胞内で増大されねばならない。

（ｄ）　従来はテオフィリンの毒性に帰された重要な副作用のいくつかは、実際 は第一にテオフィリンによるのではなく、抑制された細胞内Ｂ６レベルによる。

（ｅ）　テオフィリン療法を行っていない喘息患者における低いＢ６レベルは、 生物アミンの過剰生成による。

（ｆ）　少なくとも６つの異なる機構があり、これによりＢ６は喘息患者を助け る。すなわち （ｉ）組織への酸素の放出を変え、 （ｉｉ）呼吸筋の収縮を増大しく横隔膜の収縮性の増大）、 （ｉｉｉ）テオフィリンに関連するといわれる副作用を最少限にする。

（ｇ）　テオフィリン治療患者における前記のＣＮＳ副作用は、主として低い細 胞内［活性Ｊ　Ｂ６レベルによる。この知見は、テオフィリンが血漿ＰＬＰを低 下させず、その逆に血漿ＰＬＰが散発的に増大したという先行技術の知見からみ て、予想できなかった。

後者の作用は本発明者の確認によれば、そのアルブミン複合体からテオフィリン によって放出されるＰＬＰのためである。しかし腎分泌の増大を含む異なる機構 は、とのＰＬＰが直接に組繊細胞内部で利用可能になることを阻止する。

（ｈ）　このことは、テオフィリンの副作用がある種の医薬例えばＢ６拮抗剤と して知られているゲンタマイシン及びドーパミンにより、そして生物アミンの過 剰生成（生理的ショック、危篤患者における細胞死）に導く条件により強化され るという理由をも説明する。

（ｉ）　テオフィリンも□そのエチレンジアミノ又はピペラジン誘導体について 先に記載したと異なる機構によって□すなわち酵素阻害特にキナーゼ阻害によっ てビタミンＢ６拮抗作用を有し、そしてこのことは臨床状態において考慮しなけ ればならない。なぜならばこの作用の結果は主として「細胞内で」現われ、そし て例えば気管支喘息及び他の閉塞性気道疾患の処置におけるテオフィリンの長期 投与の場合に特に重要だからである。

（ｊ）　ＰＬキナーゼ阻害は細胞内ＰＬＰレベルだけでなく、細胞におけるＰＬ Ｐレベル対ＰＬレベルの比をも抑制する。ＰＮは肝において、血清及び他の組織 におけると同様にほとんど完全にそこでＰＮに変えられるので、これはＰＬキナ ーゼの補助によりＰＬＰに可逆的に燐酸化される。ＰＬＰではなく乙は他の細胞 膜を横断できるので、ビタミンＢ６補足の最大効果を得るためには、細胞内のＰ Ｌ基質レベルを最高の可能なレベルに高めかつ持続させることが重要である。こ れはビタミンＢ６を低くかつ一様な速度で補うことにより、特にビタミンＢ６源 がＰＮである場合に最大限に達成される。なぜならばＰＮは急速に血漿から除去 されるが（ｔ＝１２分）、血漿ＰＬレベルの衰退は若干遅いが比較的速やかに起 こるからである（ｔ＝３０〜４０分）。したがってＰＮの１日当りのポーラス用 量は大きな血漿ＰＬの変動を来たすであろう。

（ｋ）　また血漿から細胞へのＰＬの取込みは、比較的低い外部（すなわち血漿 中）　ＰＬ濃度においては飽和可能な経過である。したがって血漿中のＰＬレベ ルを高め、そしてこの適度に高められたレベルを数時間にわたって持続させるこ とが重要である。

（１）血漿中の過剰のＰＮレベルの回避は、組繊細胞内の望ましくなく高いＰＮ レベルの発生の回避にも役立ち、そこではキナーゼの作用によりＰＬから望まし い細胞内ＰＬＰへの変化が起こる。細胞の内部（そこでは多くの生化学的反応に 対して細胞内ＰＬＰが絶対に必要である）でのこの重要な燐酸化段階がテオフィ リンによって阻害されることも、初めて見出された。この同じキナーゼはＰＮの ＰＮＰへの燐酸化をも生じさせる。したがってＰＮは利用できるキナーゼに対し て乙と競合する。それ故にＰＮの過剰の細胞内供給は細胞内ＰＬＰの形成を抑圧 し、したがってすでに存在しているテオフィリンによる酵素阻害を強く増大させ るであろう。

結果として生じた欠乏を補償するために、細胞内ＰＬＰを生成させることのでき る既知の代わりの手段は存在しない。

（ｍ）　従来支持された見解とは反対に、ある種のテオフィリン誘導体を伴うこ れまで知られた機構による血漿ＰＬＰ値の欠乏を補正する患者の能力は、ビタミ ンＢ６代謝酵素が冒されてしまわない限り損なわれないことが見出された。しか しテオフィリン自体によっても生じる新たに見出されたＰＬキナーゼの阻害は、 肝及び他の細胞の両者における細胞内欠乏を補正する患者の能力を損なうであろ う。

（ｎ）　さらに本発明者の酵素力学的研究は、テオフィリンによるＰＬキナーゼ 阻害が非競合型のものであることを明らかにした。これはテオフィリン単独の長 期投与が徐々に酵素予備の消耗に導くことを意味する。

（０）　前記の新知識に基づいて、他の病気をもわずらっている喘息患者の場合 は、テオフィリンだけの投与は危険であると考えられる。本発明によれば、この 危険はテオフィリンを充分な量の適当なり６と組合せて投与する場合に実質的に 減少される。

妊娠中毒症は典型的な例である。毒血性胎盤においてＰＮＰオキシダーゼ及びＰ Ｌキナーゼ活性は、ともに正常胎盤の場合より５０％も低い。したがってテオフ ィリンは、すでに低いＰＬキナーゼ活性をさらに低下させることにより、母体か らの胎児のＢ６供給をさらに損なわせるであろう。これらの状況においてＰＮを 高いポーラス用量で投与することは、すでに損なわれたキナーゼ酵素系に対する さらに他の競合源を提供することにより、予想どおり事情をさらに複雑にする。

したがって高いＰＮのポーラス用量を用いる妊娠中毒症の治療及び予防において 得られた不規則な結果は、初めて完全に理解することができる。

前記のことを考慮して、閉塞性気道疾患の治療においてテオフィリンとビタミン Ｂ６特にＰＮとの組合せ投与は、技術水準からみて予測も期待もできなかった大 きな好ましい作用及び利点を生じる。

この組成物を閉塞性気道疾患特に気管支喘息の治療又は予防に使用するために、 この組成物に指示を付けることができる。この指示は記入された又は印刷された 形であってよく、例えば組成物用包装の中に入れられ又はそれに貼付けられる。

正常に機能する（潅流された）肝は、主要な血漿ＰＬＰ及びＰＬ源である。しか しこの機能は重い疾患において損なわれ又は遅延されることがある。

急性喘息発作の場合の好ましい治療は、テオフィリン又は生理的に容認されるそ の塩基付加塩を含有する液状調製物の注射である。この場合、血漿のＰＬＰ濃度 の低下から生じるテオフィリンの（前記のような）有害作用に対する改善された 急速な反作用、ならびにさらに急速な相剰効果は、全部又は部分的に好ましくは 全部がＰＮよりはＰＬの形のＢ６を、あるいは好ましくはＰＬ：ＰＮ＝１：１以 上の比率のＢ６を、同時に又は続いて患者に注射又は注入することにより達成で き、その際ビタミンＢ６は亜鉛イオンを追加含有することが好ましい。

前記のことは、テオフィリンがＰＬＰと反応せず、したがってＰ−ＰＬＰを低下 させないという技術水準の知識（レイノルズ：　Ａｍ、Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｎｕ ｔｒ、　１９８６ｅ　４６ｅ６６９）と全く矛盾する。ケニストンも、１９８７ 年８月開催の第６回ビタミンＢ６世界会議においてこのことを明白に述べた。す なわち本発明が克服せねばならなかった偏見があった。

したがって急性閉塞性呼吸不全例えば急性喘息の治療のための本発明の特別の態 様は、注射又は注入のために用いられるもので、ビタミンＢ６はすべて又は一部 ピリドキサール（ＰＬ）の形で、あるいは生体内で急速にＰＬを放出する生理的 に容認される複合体もしくは錯化合物又は付加塩の形で存在し、ならびに好まし くは亜鉛イオンは生理的に容認される亜鉛塩例えば塩化亜鉛又は亜鉛−ＰＬ錯化 合物として存在する。貯蔵期間を延長するため、本発明の液状製剤は好ましくは 抗酸化剤例えばアスコルビン酸を追加含有する。

喘息患者が救急状態において他のＢ６拮抗剤も与えられる場合には、ＰＬの形の Ｂ６及び好ましくは亜鉛イオンを静脈内に又は注射により一緒に投与することは 、その患者の生死に影響する。同じことは、重大な事故例えば重い生理的ショッ クに導く車の衝突に巻き込まれたテオフィリ”ン治療中の喘息患者にも当てはま る。

前記の知見に基づいて、本発明の重要で好ましい態様において、ビタミンＢ６は 徐放性又は持効性の形で製剤中に存在する。この態様は、新たに見出されりＰＬ キナーゼ阻害の機構に従うすべてのキサンチン類例えばアミノフィリンとの組合 せにも適用できる。

しかしＰＬとテオフィリンのエチレンジアミノ誘導体との前記の化学反応のため 、より高い用量割合例えば２倍用量のビタミンＢ６は、キサンチンがエチレンジ アミノ誘導体の形例えばアミノフィリン又はピペラジンアセテート複合体である 場合に採用すべきである。

本発明の他の態様によれば、キサンチンとビタミンＢ６を用量単位として組合せ 、ビタミンＢ６が徐放性又は持効性の形で、細胞及び血漿中のＰＬＰを補うため に有効な量で存在することを特徴とする、冒頭に記載の製剤が提供される。

細胞内基質ＰＬ濃度を有効に増大する唯一の方法は、適度に高められた細胞外（ 血漿）　ＰＬレベルを長期間にわたり（毎日２４時間）持続させることであり、 そしてこれを行う唯一の有効な方法は、細胞ＰＬの「取込み」が「飽和可能な過 程」であるので、徐放性投与である。ＰＬのｔ−ｅ／２（４０〜６０分）値が小 さいので、血漿ＰＬの大きい変動は毎日のポーラス用量に起因し、例えば１００ 　ｍ９のＰＮポーラスののちに、毒性を生じることのある過剰のＰ−ＰＬレベル （４０００ｎＭ　）に達する。生理的には、ＤＮの生理的　・投与後の赤血球（ ＲＢＣ）機構により、ＰＬを一定に「徐放性に」供給するための必要な処置がと られる。

経口的ＰＮ補足の数％だけが血漿中にＰＬＰとして現われ、残りは肝及びＲＢＣ 中で代謝されてＰＬ　十ＰＬＰとなり、これから血漿ＰＬ源が次第に補給される 。このことは、ＲＰＣ−ＰＬＰ値が１０■のＰＮ経口投与ののちに急速に上昇し てピークとなり、その後９０分間で再び急速に複相数的に低下し、わずかに２〜 ６時間後に補足前の値に達するという本発明者の知見からみて当然の結果である 。したがってＲＢＣ−ＰＬＰはこのように血漿ＰＬの放出源として役立つ。ＰＮ 摂取の低い（栄養的）レベル′においてもこの過程が生じることは、徐放性の原 理が生物学的に重要であることを示す。細胞内ＰＬＰレベルは、６００　ｎＭの 細胞外ＰＬ濃度までの細胞外ＰＬレベルの増大と共に増大する。より高い細胞外 レベルでは、細胞内ＰＬＰがさらに上昇することはない。ＰＮｌｏｏｒｒＬｇ（ Ｌ、ばしば患者に与えられる量）の経口ボーラス投与ののち、血漿ＰＬ値は４０ ００ｎＭに近いきわめて高いレベルに上昇することが認められた。これは細胞内 ＰＬＰ要求の観点からみて明らかに無益で不経済なことであり、高いＰＮポーラ ス投与後に報告される毒性の原因となり５る。

先に説明したように従来は、血漿ＰＬＰ値を抑制する機構は、縮合生成物のシッ フ塩基型に導＜　ＰＬＰとテオフィリンとの化学反応に基づ（ものと推測された 。その代わりに、テオフィリンは、蛋白結合場からのＰＬＰの移動により作用し うろことが示唆された。

これら両方の場合には、本発明により教示されるような徐放性の形の放出された Ｂ６の有する特別の利益は得られない。

さらに詳細にはビタミンＢ６はピリドキシン（ＰＮ　）として徐放性又は持効性 の形で存在する。キサンチン好ましくはテオフィリンも徐放性又は持効性の形で 存在することが好ましい。例えば製剤は、徐放性の形のＰＮ及び徐放性又は持効 性の形のテオフィリンを単一の経口用カプセル中に含有する。意外にも本発明者 により見出された下記の関連する実験結果は、ＰＮを徐放性の形で、同様に好ま しくは徐放性の形のテオフィリンと同じ製剤中で又は別個に組合せて補うことの 利点を確認しかつ強調する。

（ａ）　テオフィリンが酵素ＰＬキナーゼを特異的に抑制するという事実。テオ フィリンの持続する低いレベルは、大量のポーラス投与よりも少ない酵素抑制作 用を有する。

（ｋ））　酵素ＰＬキナーゼがその基質ＰＬに対して有する適度の親和性。これ は、喘息を含む病気の際に起こりうる低下した細胞内ＰＬレベルが細胞内ＰＬＰ の生成に有害な作用を及ぼすことを暗示する。適度に高められた細胞内ＰＬレベ ルをより長い期間にわたって持続することは、明らかに有利である。

（Ｃ）　ヒトにおけるきわめて低いＰＮ用量（０，０２≠ｉ）が、細胞外ＰＬ及 びＰＬＰレベルを実質的におかずことなしに、Ｂ６依存性細胞内経路に影響を及 ぼすことが見出された。

こうして１人の女性ボランティアを、従来の用量のテオフィリンにより処置し、 血中テオフィリンレベルを治療範囲内（１０〜２０　ｍ９，１３　）に５週間持 続させた。この期間の終りに、キサンチン尿酸（ＸＡ）の２４時間分泌は、２ｇ のテオフィリン負荷ののち１２．５２４■／２４時間であった。次いで毎日１． ０ｒｎ９のＰＮ　（０，０２ｍ９／ｋｆ−日）により処置すると、ＸＡ分泌は２ ．１７■／２４時間に低下した。これらの結果は、低いＰＮ摂取レベルにおいて きわめて有効に働らいて、有用なＰＮ又はＰＬの細胞内「トラッピング」を保証 する特別の機構の存在を明示している。この同じ機構は、ＰＮの徐放性調製物に おける最適のＰＮ利用を保証する。

充分な生命細胞内ＰＬＰレベルを持続するために最も有効なＰＮ製剤は、細胞が 有用ＰＬを細胞外で取込む過程の性質に依存する。この過程は一方では前記のよ うに飽和可能であり、他方では意外にもより低い用量範囲で足りる。これら二つ の事実は徐放性製剤の有利性を確立する。

さらに本発明者は、ヒト患者における低下したＢ６状態が分析上重要であるだけ でなく、実に代謝の結果を生じることも見出した。６人の健康人ボランティア（ ２ｇトリプトファン負荷後の平均ＸＡ分泌／２４時間：６．５７■）をテオフィ リンにより５週間処置し、テオフィリン血中レベルを治療範囲内に維持した。こ の期間ののち、別のトリプトファン負荷試験を行い（平均ＸＡ分泌：１６．１３ ■）、これらの患者がその時期に有した低下したＰＬＰレベルは代謝上有意であ ることが確認された。次いで患者をＢ６で処置したのちは、ＸＡ分泌は正常値に 戻った。

前記の知見を含む本発明者の多くの研究により、本発明が基礎を置く機構の少な くとも一部について説明して来たが、本発明はこのような説明に限定されるもの でな（、又はここで仮定された機構の正確さに決して従属するものでない。

本発明の最良の実施態様 実施例１ カプセル： それぞれテオフィリン３００ｒｖ、ピリドキシン塩酸塩１００ｍ９、リボフラビ ン５■、ヒドロキシコバラミン０．０５■、葉酸１．０■及び塩化亜鉛２０．０ ■を含有する経口用カプセルを製造する。

テオフィリンは既知の添加物及び賦形剤により徐放性のペレット又は顆粒に変え る。同様に既知のガレヌス賦形剤及び添加物と一緒にした残りの成分を、徐放性 のペレット又は顆粒に変える。２種の顆粒又はペレットを必要割合で混合してカ プセルに充填する。

徐放効果はマイクロ透析膜を通す拡散により得られる。この目的のために活性成 分のペレット又は顆粒を、放出速度を決定する制御された透過性を有する膜で常 法により被覆する。被膜生成のための好適な被覆材料は、この目的のために市販 品として入手できる、例えばアクリル酸エステル−メタクリル酸エステル共重合 体（これは透過性を決定する四級化アミノ基により普通は置換されている）を特 徴とする特別なフェスである。

用量割合は成人に対し１日当り１〜２カプセルである。実用に適するより少ない 用量レベルを可能にするために、前記の量の１／２〜１／３を含有する同様のカ プセルを製造する。

実施例２ カプセル： 実施例１と同様にして、ただしテオフィリンの代わりにアミノフィリンを用いて カプセルを製造する。

各カプセルのピリドキシン含量を１５０■に増加する。

この製剤の用量も、分割投与で成人に対し１日当り１〜２カプセルである。

実施例６ 喘息患者の静脈内投与のための溶液： （ａ）ビタミンＢ６アンプル： 各アンプルはピリドキサール・ＨＣＩ　：　１２１．８ｍ９（ピリドキサール１ ００■）、 ピリドキシン・ＭＣＩ　：　１２１．６■（ピリドキシンアンプルはこはく色又 は暗色であるべきである。

１２当たりピリドキサール・ＭＣＩ　２４．４．９及びピリドキシン・ＭＣＩ　 ２４．４１１を含有する溶液を製造し、これに抗酸化剤としてアスコルビン酸５ ０１ｎ９／−ｅを添加する。

ｐＨを５．０〜６．０となし、加熱及び／又は濾過により滅菌する（ピリドキサ ール及びピリドキシンの両者は、酸の希薄水溶液中での煮沸に対し数時間安定で ある）。

凍結乾燥のために１アンプルにつき５．０　ｍｌを使用し、アンプルに充填し、 光に対して保護する。

（ｂ）テオフィリンスはアミノフィリンのアンプル：１アンプルにつきテオフィ リン又はアミノフィリン３５０■、リボフラビン５ｍ９、ヒドロキシコバラミ７ ０．０５　ｍｌ、葉酸１．０ｒｎ９及び塩化亜鉛２０゜０ダを含有する。

これらの成分からこの割合で溶解性の必要に対して相当する考慮を払って水溶液 を作り、加熱及び／又は濾過により滅菌し、アンプルに充填する。

（Ｃ）注入液の製造： 希望の用量割合に応じて、希望の数のアンプル（ａ）及び（ｂ）を１＝１ないし ２：１の比率で、希望する量の任意の標準注入液（グルコース、食塩水、電解質 ）であってよい注入液に添加する。凍結乾燥したビタミンＢ６アンプルの内容物 を、まず５ｍｌ又はそれ以上の滅菌注入液に戻し、次いで注入液の全体に添加す る。

１日当りの総用量は、ビタミンＢ６が１１５〜５アンプル（７０ｋ）当り）で、 テオフィリン含有アンプルは１／６〜１アンプルである。注入の代表的な速度は 、体重７０１Ｐ及び１時間当り１０〜２０Ｔ１ｇの組合せたピリドキサール及び ピリドキシン（「総ビタミンＢ６活性」）が投与される速度である。

総Ｂ６活性が１００１ｒｕｉ／７０ｋＰ／時間を超えないようにするか、あるい は５００ｍ９／日／　７０　ｋｔの総用量以下にする。

実施例４ 非経口投与のための製剤： 実施例６のアンプル（ａ）及び（ｂ）の内容物を２０ｍ１の単一溶液として組合 せ、滅菌し、そして静脈内、筋肉内又は皮下投与のために各５ｍｌの４個のアン プルに分注する。投与は１日にわたり適当に分割した用量で行われる。

実施例１に記載の成分を自体既知の坐剤用組成物中に混合し、注型してそれぞれ 実施例１のカプセルの活性成分の半量を含有する坐剤にする。用量割合は、成人 に対し一様に１日にわたって１日当り３個の坐剤である。

実施例６ 錠剤： 実施例１に記載の顆粒料圧縮して錠剤となし、常法により糖衣を施す。各錠剤は 実施例１のカプセルの有効成分の半量を含有する。この錠剤は成人に対し２４時 間にわたって１日当り２〜６錠の割合で投与される。

実施例７ トローチ剤： 実施例１に記載の割合の成分を舌下トローチの形に配合する。各トローチは実施 例１に記載の活性成分の１／３量を含有する。このトローチは一様に１日にわた り１日につき３〜８個の割合で投与される。

実施例８ シロップ又は懸濁液、成人又は小児用：実施例１に記載の割合の成分から、適当 に緩衝し、保存性となし、かつ普通の濃化剤及び甘味料を加えてシロップ又は懸 濁液を作る。活性成分は、１日にわたり規則正しい間隔で普通の量でそのまま又 は水で希釈して投与する場合に、実施例１と同等の用量割合が得られる濃度で存 在する。

産業上の利用可能性 前記の実施例を先の一般的開示ならびにこの開示の一部である請求の範囲と一緒 に読めば、この技術分野の専門家は、人間に使用し及び獣医学上使用するための 製剤を製造する際に、本発明の種々の態様を工業的規模で実施することができる 。

本発明は、前記のように第一に閉塞性気道疾患の治療、例えばヒトの気腫、慢性 気管支炎及び特に喘息の治療のために意図されるが、獣医学の分野において喘息 、喘息様状態又は呼吸不全を伴う他の気管支炎状態にかかりやすい動物にも適用 できる。「製剤」又は「調製物」の用語はこのように理解すべきである。

国際調査報告 国際調査報告 ＥＰ　８１！００１０７ Ｓ＾　２１０３２

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．キサンチン型の医薬を含有し、そしてエチレンジアミノ化されていないテオ フイリンと、細胞及び血漿中のＰＬＰを補うために有効な形及び量のピタミンＢ とを用量単位として組合せて成ることを特徴とする、閉塞性気道疾患特に気管支 喘息の治療に用いられる製剤。
2. ２．ピタミンＢ６がりボフラピン及び亜鉛イオンと組合せて供給されることを特 徴とする、第１請求項に記載の製剤。
3. ３．テオフイリン及びピタミンＢ６を単一用量の形で組合せることを特徴とする 、第１又は第２請求項に記載の製剤。
4. ４．経口投与のための第１ないし第３請求項のいずれかに記載の製剤。
5. ５．ピタミンＢ６が徐放性又は持効性の形で存在することを特徴とする、第１た いし第４請求項のいずれかに記載の製剤。
6. ６．ピタミンＢ６が徐放性又は持効性の形のピリドキシン（ＰＮ）として存在す ることを特徴とする、第５請求項に記載の製剤。
7. ７．徐放性の形のＰＮ及び徐放性又は持効性の形のテオフイリンを単一の経口用 カプセル中に含有することを特徴とする、第１ないし第６請求項のいずれかに記 載の製剤。
8. ８．ヒト成人に対し１日当り５〜５００ｍｇ好ましくは１０〜２００ｍｇのＰＮ 及び５０〜６００ｍｇ好ましくは１００〜５００ｍｇのテオフイリンの用量割合 、あるいは小児に対して対応して減少した用量割合を供給することを特徴とする 、第１ないし第７請求項のいずれかに記載の製剤。
9. ９．イオンとして又はピタミンＢ６との配位錯化合物として１日当り５〜１００ ｍｇの亜鉛の補足を供給することを特徴とする、第８請求項に記載の製剤。
10. １０．１日当り１〜２０ｍｇ好ましくは３〜１０ｍｇのリボフラピンの補足をさ らに供給することを特徴とする、第８又は第９請求項に記載の製剤。
11. １１．注射又は注入のために用いられ、ピタミンＢ６の全部又は一部がピリドキ サール（ＰＬ）、あるいは生体内でＰＬを急速に放出する生理的に容認される錯 化合物、複合体又は付加塩の形で存在し、好ましくは抗酸化剤例えばアスコルピ ン酸と組合せることを特徴とする、急性閉塞性呼吸不全特に急性喘息の治療のた めの第１ないし第１０請求項のいずれかに記載の製剤。
12. １２．亜鉛イオンを所望によりピタミンＢ６の錯化合物として追加含有すること を特徴とする、第１１請求項に記載の製剤。
13. １３．キサンチン型の医薬を含有し、キサンチンとピタミンＢ６とを用量単位と して組合せ、そして少なくとも後者（Ｂ６）を徐放性又は持効性の形で、細胞及 び血漿中のＰＬＰを補うために有効な量で組合せて成ることを特徴とする、閉塞 性気道疾患特に喘息の治療に用いられる製剤。
14. １４．閉塞性気道疾患特に気管支喘息の治療又は予防のための製剤の製造におい て、エチレンジアミノ化されていない形のテオフイリンとピタミンＢ６との組合 せを使用する方法。
15. １５．少なくともピタミンＢ６を、そして好ましくはテオフイリンをも徐放性又 は持効性の形で含有する閉塞性気道疾患特に気管支喘息の治療又は予防のための 製剤の製造において、キサンチンとピタミンＢ６との組合せを使用する方法。
16. １６．閉塞性気道疾患特に気管支喘息の治療又は予防における製剤の適用につい ての指示が、製剤に組合せて与えられていることを特徴とする、第１４又は第１ ５請求項に記載の使用法。