JPH0135820B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0135820B2 JPH0135820B2 JP55162146A JP16214680A JPH0135820B2 JP H0135820 B2 JPH0135820 B2 JP H0135820B2 JP 55162146 A JP55162146 A JP 55162146A JP 16214680 A JP16214680 A JP 16214680A JP H0135820 B2 JPH0135820 B2 JP H0135820B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crystal
- diquartz
- crystals
- hydrochloride
- cetraxate hydrochloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規なトランス―４―アミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸―4′―（2″―カルボキシ
エチル）フエニルエステル塩酸塩二水晶（以下、
塩酸セトラキサート二水晶と称す）に関する。 塩酸セトラキサートは、急・慢性潰瘍治療剤と
して有用な医薬品であり、物理化学的性状として
白色の結晶または結晶性の粉末で、メタノールに
やや溶けやすく、水又はエタノールにやや溶けに
くく、イソプロパノールにきわめて溶けにくく、
クロロホルムにはほとんど溶けないことが知られ
ている。 塩酸セトラキサートは各種製法にて製される
が、化学的工程を経て製される塩酸セトラキサー
トは幾分かの不純物を含有する。従つて、医薬品
として実用に供しうる高純度の製品を得るために
は、最終工程でほぼ必須的に精製工程を経る必要
がある。また、従来塩酸セトラキサートの精製法
としては、数工程を経て製された粗結晶を各種有
機溶媒例えばエタノール―エーテルにより再結晶
する方法（特公昭46−19950号公報）、各種有機溶
媒、例えばイソプロピルエーテル、エチルエーテ
ルにより洗滌する方法（同上公報）或は遊離セト
ラキサートを一旦単離精製した後、塩酸塩とする
方法が知られている。 しかしながら、かかる精製法は大量の有機溶媒
を使用したり、遊離体を一旦単離する必要があ
り、工業的には必ずしも満足しうるものではなか
つた。 そこで、本発明者等は高純度の塩酸セトラキサ
ートの工業的に有利な精製法について鋭意検討し
た結果、粗塩酸セトラキサートの懸濁水溶液を撹
拌継続すると、塩酸セトラキサート自体の結晶と
は異なる新たな結晶が生成し、この結晶からは不
純物を分離し易く、濾過時に不純物を完全に分離
すること及びこの結晶は新規な塩酸セトラキサー
ト二水晶であることを見い出し本発明を完成し
た。 本発明の目的物質を製するには、例えばトラン
ス―４―アミノメチルシクロヘキサン―１―カル
ボン酸―4′―（2″―ベンジルオキシカルボニルエ
チル）フエニルエステル塩酸塩を含水メタノー
ル、含水エタノール、含水イソプロパノール、含
水アセトン等の含水有機溶媒中、パラジウム―炭
素を触媒として常温常圧下、水素化分解反応を行
なつた後、触媒を濾去した母液から減圧下、有機
溶媒を留去し、得られる20〜30％の懸濁水溶液を
20〜40℃で５〜30時間撹拌すればよい。かくして
生成した目的とする塩酸セトラキサート二水晶を
純品として単離するには、生成液を濾過し、濾取
した結晶を適当な相対湿度の条件下乾燥させれば
よい。又、従来法で製した無水晶を上述した如き
含水有機溶媒に溶解後、上述と同様な操作、即
ち、濃縮、撹拌、濾過、乾燥することによつても
本発明の二水晶は製しうる。 かくして製した結晶が塩酸セトラキサート二水
晶であることは以下の機器分析の検討結果から明
らかにされた。 即ち、約25％の水分を含む湿晶について種々の
相対湿度のもとで25℃における吸湿平衡を調べた
結果、相対湿度43％未満の条件下に放置した場
合、この結晶は徐々に水分を失つて最終的に無水
晶になるのに対し、相対湿度57〜90％の条件下で
放置した場合、二水晶の理論水分含量（9.5％）
に一致する点で平衡に達した（カール・フイツシ
ヤー法）。また、平衡に達した二水晶についての
熱分析（DTG）の結果からは約55℃に結晶水の
脱離に起因する吸熱ピークが認められ、またその
時の減量は９〜9.5％であることが判明した。 更に赤外吸収分析の結果からもこの結晶には水
が結合していることが認められた。 以上の吸湿平衡、水分含量、熱分析及び赤外吸
収スペクトル、更には元素分析値及び粉末Ｘ線回
析の結果から、上記の結晶は塩酸セトラキサート
二水晶であることが明白である。 かくして製された本発明の二水晶は、薬理試験
の結果、塩酸セトラキサート自体と同様優れた抗
潰瘍効果を呈することから、それ自体医薬として
使用可能である。又、本発明の二水晶は、加熱下
乾燥すれば容易に純粋な無水晶とすることが可能
であること及び二水晶を経由して精製された無水
晶は従来の有機溶媒を用いて精製されたものに比
べ、結晶の比容積及び安息角等が小さくなり流動
性が良好であることかつ帯電性が少なく、従つ
て、粉砕混和し易く、カプセル等への充填が容易
であるという製剤上大きな利点を有する塩酸セト
ラキサート無水晶の製造中間体としても有用なも
のである。 以上、本発明は新規な塩酸セトラキサート二水
晶を提供すると同時に、工業的、経済的に極めて
有利な塩酸セトラキサート無水晶の精製法を提供
するものである。 以下実施例により本発明を説明する。 実施例 トランス―４―アミノメチルシクロヘキサン―１
―カルボン酸―4′―（2″―ベンジルオキシカルボ
ニルエチル）フエニルエステル塩酸塩21.6ｇを50
％含水イソプロパノール150mlに溶解し、５％パ
ラジユウム―炭素１ｇを用い、常温、常圧下水素
化分解反応を行う。約1150mlの水素を吸収して止
む。反応終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧下濃
縮し、有機溶媒を留去した後、約20％スラリーの
水溶液とする。このスラリーを20〜25℃で約20時
間撹拌したのち、更に減圧下30％スラリー水溶液
になるまで内温40℃以下で濃縮する。冷却後析出
結晶を濾取し、相対湿度60〜90％の雰囲気下、付
着水分を乾燥することにより塩酸セトラキサート
二水晶17.95ｇ（収量95％）が得られる。 (1) 元素分析値 C17H23NO4・HCl・2H2Oとし
て 計算値 C54.04、H7.47、N3.71、Cl9.85 分析値 C54.03、H7.23、N3.78、Cl9.56 (2) 水分含量 計算値 9.5％ 分析値 9.4％ （カールフイツシヤー法） (3) 熱分析（DTG） 約55℃に吸熱ピークあり。 その時の減量9.3％。 (4) 粉末Ｘ線回析 銅をターゲツトとする波長λ＝15418ÅのＸ
線を用いて測定した場合、以下のＸ線回析強度
（Ｉ／I1）を有する。
クロヘキサンカルボン酸―4′―（2″―カルボキシ
エチル）フエニルエステル塩酸塩二水晶（以下、
塩酸セトラキサート二水晶と称す）に関する。 塩酸セトラキサートは、急・慢性潰瘍治療剤と
して有用な医薬品であり、物理化学的性状として
白色の結晶または結晶性の粉末で、メタノールに
やや溶けやすく、水又はエタノールにやや溶けに
くく、イソプロパノールにきわめて溶けにくく、
クロロホルムにはほとんど溶けないことが知られ
ている。 塩酸セトラキサートは各種製法にて製される
が、化学的工程を経て製される塩酸セトラキサー
トは幾分かの不純物を含有する。従つて、医薬品
として実用に供しうる高純度の製品を得るために
は、最終工程でほぼ必須的に精製工程を経る必要
がある。また、従来塩酸セトラキサートの精製法
としては、数工程を経て製された粗結晶を各種有
機溶媒例えばエタノール―エーテルにより再結晶
する方法（特公昭46−19950号公報）、各種有機溶
媒、例えばイソプロピルエーテル、エチルエーテ
ルにより洗滌する方法（同上公報）或は遊離セト
ラキサートを一旦単離精製した後、塩酸塩とする
方法が知られている。 しかしながら、かかる精製法は大量の有機溶媒
を使用したり、遊離体を一旦単離する必要があ
り、工業的には必ずしも満足しうるものではなか
つた。 そこで、本発明者等は高純度の塩酸セトラキサ
ートの工業的に有利な精製法について鋭意検討し
た結果、粗塩酸セトラキサートの懸濁水溶液を撹
拌継続すると、塩酸セトラキサート自体の結晶と
は異なる新たな結晶が生成し、この結晶からは不
純物を分離し易く、濾過時に不純物を完全に分離
すること及びこの結晶は新規な塩酸セトラキサー
ト二水晶であることを見い出し本発明を完成し
た。 本発明の目的物質を製するには、例えばトラン
ス―４―アミノメチルシクロヘキサン―１―カル
ボン酸―4′―（2″―ベンジルオキシカルボニルエ
チル）フエニルエステル塩酸塩を含水メタノー
ル、含水エタノール、含水イソプロパノール、含
水アセトン等の含水有機溶媒中、パラジウム―炭
素を触媒として常温常圧下、水素化分解反応を行
なつた後、触媒を濾去した母液から減圧下、有機
溶媒を留去し、得られる20〜30％の懸濁水溶液を
20〜40℃で５〜30時間撹拌すればよい。かくして
生成した目的とする塩酸セトラキサート二水晶を
純品として単離するには、生成液を濾過し、濾取
した結晶を適当な相対湿度の条件下乾燥させれば
よい。又、従来法で製した無水晶を上述した如き
含水有機溶媒に溶解後、上述と同様な操作、即
ち、濃縮、撹拌、濾過、乾燥することによつても
本発明の二水晶は製しうる。 かくして製した結晶が塩酸セトラキサート二水
晶であることは以下の機器分析の検討結果から明
らかにされた。 即ち、約25％の水分を含む湿晶について種々の
相対湿度のもとで25℃における吸湿平衡を調べた
結果、相対湿度43％未満の条件下に放置した場
合、この結晶は徐々に水分を失つて最終的に無水
晶になるのに対し、相対湿度57〜90％の条件下で
放置した場合、二水晶の理論水分含量（9.5％）
に一致する点で平衡に達した（カール・フイツシ
ヤー法）。また、平衡に達した二水晶についての
熱分析（DTG）の結果からは約55℃に結晶水の
脱離に起因する吸熱ピークが認められ、またその
時の減量は９〜9.5％であることが判明した。 更に赤外吸収分析の結果からもこの結晶には水
が結合していることが認められた。 以上の吸湿平衡、水分含量、熱分析及び赤外吸
収スペクトル、更には元素分析値及び粉末Ｘ線回
析の結果から、上記の結晶は塩酸セトラキサート
二水晶であることが明白である。 かくして製された本発明の二水晶は、薬理試験
の結果、塩酸セトラキサート自体と同様優れた抗
潰瘍効果を呈することから、それ自体医薬として
使用可能である。又、本発明の二水晶は、加熱下
乾燥すれば容易に純粋な無水晶とすることが可能
であること及び二水晶を経由して精製された無水
晶は従来の有機溶媒を用いて精製されたものに比
べ、結晶の比容積及び安息角等が小さくなり流動
性が良好であることかつ帯電性が少なく、従つ
て、粉砕混和し易く、カプセル等への充填が容易
であるという製剤上大きな利点を有する塩酸セト
ラキサート無水晶の製造中間体としても有用なも
のである。 以上、本発明は新規な塩酸セトラキサート二水
晶を提供すると同時に、工業的、経済的に極めて
有利な塩酸セトラキサート無水晶の精製法を提供
するものである。 以下実施例により本発明を説明する。 実施例 トランス―４―アミノメチルシクロヘキサン―１
―カルボン酸―4′―（2″―ベンジルオキシカルボ
ニルエチル）フエニルエステル塩酸塩21.6ｇを50
％含水イソプロパノール150mlに溶解し、５％パ
ラジユウム―炭素１ｇを用い、常温、常圧下水素
化分解反応を行う。約1150mlの水素を吸収して止
む。反応終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧下濃
縮し、有機溶媒を留去した後、約20％スラリーの
水溶液とする。このスラリーを20〜25℃で約20時
間撹拌したのち、更に減圧下30％スラリー水溶液
になるまで内温40℃以下で濃縮する。冷却後析出
結晶を濾取し、相対湿度60〜90％の雰囲気下、付
着水分を乾燥することにより塩酸セトラキサート
二水晶17.95ｇ（収量95％）が得られる。 (1) 元素分析値 C17H23NO4・HCl・2H2Oとし
て 計算値 C54.04、H7.47、N3.71、Cl9.85 分析値 C54.03、H7.23、N3.78、Cl9.56 (2) 水分含量 計算値 9.5％ 分析値 9.4％ （カールフイツシヤー法） (3) 熱分析（DTG） 約55℃に吸熱ピークあり。 その時の減量9.3％。 (4) 粉末Ｘ線回析 銅をターゲツトとする波長λ＝15418ÅのＸ
線を用いて測定した場合、以下のＸ線回析強度
（Ｉ／I1）を有する。
【表】
【表】
上記で得られた塩酸セトラキサート二水晶を減
圧下50〜60℃で約３時間乾燥することにより、分
解点235℃の塩酸セトラキサート無水晶が得られ
る。 ここに得られた無水晶の比容積及び安息角は以
下の通りである。
圧下50〜60℃で約３時間乾燥することにより、分
解点235℃の塩酸セトラキサート無水晶が得られ
る。 ここに得られた無水晶の比容積及び安息角は以
下の通りである。
【表】
＊ 本発明の二水晶経由の無水晶。
＊＊ 従来製法による無水晶。
＊＊ 従来製法による無水晶。
Claims (1)
- １ トランス―４―アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸―4′―（2″―カルボキシエチル）フエ
ニルエステル塩酸塩二水晶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16214680A JPS5785347A (en) | 1980-11-18 | 1980-11-18 | Hydrochloric cetraxate dihydrate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16214680A JPS5785347A (en) | 1980-11-18 | 1980-11-18 | Hydrochloric cetraxate dihydrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5785347A JPS5785347A (en) | 1982-05-28 |
| JPH0135820B2 true JPH0135820B2 (ja) | 1989-07-27 |
Family
ID=15748905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16214680A Granted JPS5785347A (en) | 1980-11-18 | 1980-11-18 | Hydrochloric cetraxate dihydrate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5785347A (ja) |
-
1980
- 1980-11-18 JP JP16214680A patent/JPS5785347A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5785347A (en) | 1982-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2009128C1 (ru) | Гидрохлориды производных 1-бензил-4[(1-инданон)]-метилпиперидина | |
| WO2006097624A1 (fr) | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique | |
| CN113788766A (zh) | 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| US4537900A (en) | Cimetidine Z, a new crystal modification of cimetidine | |
| KR20000064500A (ko) | 3-(파라-클로로페닐)-글루타르아미드의광학적분리방법 | |
| JPS5926612B2 (ja) | Ｄ ｄ’−２ ２’− （ エチレンジイミノ ） ジ −１− ブタノ−ルニエンサンエンノ セイホウ | |
| JPH0135820B2 (ja) | ||
| KR20050033525A (ko) | 가바펜틴의 새로운 무수 결정질 형태 | |
| RU2132841C1 (ru) | Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт | |
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| JPS6388184A (ja) | α―Ｎ―〔（ハイポキサンチン―９―イル）―ペンチルオキシカルボニル〕―アルギニンの製造方法 | |
| JP2663105B2 (ja) | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法 | |
| US4851420A (en) | 2,6-diamino-3-halobenzylpyridines and processes for their manufacture as well as their use in pharmaceuticals | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| HU196979B (en) | Process for producing basic thioether and salt | |
| JPS62242692A (ja) | モラノリン誘導体の製造法 | |
| JPS62155268A (ja) | ナイザチジンの合成法 | |
| EP0293244A2 (en) | N epsilon-trifluoroacetyl-L-lysyl-L-proline.D-1O-camphorsulfonic acid salt and process for producing the same | |
| JP4768145B2 (ja) | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法 | |
| JPS6157837B2 (ja) | ||
| US5783688A (en) | Purification of 3'-FDDU and resultant compositions | |
| KR890000173B1 (ko) | 3-부톡시-1-페녹시-2-푸로판올의 제조방법 | |
| GB2033382A (en) | Production of N-(4'-Chloro-3- sulphamoyl-benzenesulphonyl)-N- methyl-2-aminomethyl-2-methyl tetrahydrofuran | |
| US2956061A (en) | Process for the preparation of murexine | |
| SU1167184A1 (ru) | Способ получени 4- @ -селенопиранов |