JPH01319488A - テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産３−ｂユ田」Ｌｒ万一 本発明は、新規なテトラヒドロイミグゾ［２，１−ｂ］
ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする
抗潰瘍剤に関する。

更に詳細には、−最大（＋） ［式中、Ｒ１は水素原子；低級アルキル基を、Ｒ２は水
素原子；アルデヒド基；ヒドロキシぞれ同−又は異なり
、水素原子；ヒドロキシ、アミノ、フェニル、チオフェ
ン、７ラン、ビリノンなどの置換基を有するか又は有し
ない低級アルキル基；ジクロフルキル基；アゲマンチル
基あるいはＲ１とＲ１はこれらが結合している窒素原子
と一緒に、ヘキサメチレンイミ７基；置換基を有するか
又は有しないイミダゾリル基、モルホリフ基、ピペリジ
ノ基、ピペリジノ基、チオモルホリノ基などの環を形成
することができる基を表わす）を、Ｒ３は水素原子；ア
セチル基；カルボキシル基；カルボン酸アルキルエステ
ル基を表わす１ で示されるテトラヒドロイミグゾＢ、１−ｂｌベンゾチ
アゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩及び該
化合物を有効成分とする抗潰瘍剤に関する。

炎迷１ｕ旧１ 一般的に、消化性潰瘍は胃酸やペプシンなどの攻撃因子
と粘液、重炭酸イオン分泌層や血流などとの間に不均衡
が生じた場合に発生するものと考えられており、その発
生部位についてみると胃及び十二指腸に特異的である。

これら消化性潰瘍に対する内科的な薬物療法は、制酸剤
や抗コリン剤を中心とした療法から、壁細胞受容体をブ
ロックすることにより強い酸分泌抑制作用を示すヒスタ
ミンＨ２受容体拮抗剤を中心とした療法へと移行してき
ている。しかし、ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤は、薬剤
の服用を止めた場合に潰瘍の再発が高頻度に認められて
いることが報告されている。

近年に至り、胃の壁細胞における酸分泌機序と粘膜防御
機構の新たな知見に基づき、壁細胞における酸分泌過程
の最終段階に関与するｔ　Ｈ＋　　Ｋ＋　］］アテ゛ノ
シントリ７オス７ＴターゼＡ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅ）を阻害
し、胃液分泌を抑制する抗潰瘍剤が提案されている（ｖ
ｆ公昭６０−３４９５６号など）。

他方、テトラヒドロイミダゾ［２、１−ｂｌベンゾチア
ゾール誘導体についてみると、例えば、糖尿病治療薬剤
（特開昭５２−８３５８６号）などとして既に文献公知
となっているが、抗潰瘍剤としての医薬上の用途に関し
ては未だ具体的な開示はされておらず、示唆さえ見当た
らない。

明が　ｉ　しようとする問題点 本発明者らはベンゾチアゾール誘導体を出発物質として
多くの化合物を合成し、これら化合物につき種々検討を
重ねた結果、−最大（１）１式中、Ｒ，、Ｒ２及びＲ１
は萌記と同じ意味を表わす］ で示される新規なテトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ１
ベンゾチアゾール誘導体が、公知の抗潰瘍作用を示す薬
剤とは化学構造的に異なるにも拘わらず、優れた抗潰瘍
作用を有するとの知見を得、本発明を完成するに至った
。

即ち、本発明は一般式（１）で示される新規なテトラヒ
ドロイミダゾ［２，１−ｂｌベンゾチアゾール誘導体又
はその薬理学的に許容される塩を提供することを目的と
する 更に、本発明は上記化合物を有効成分とする医薬組成物
、就中、防御因子増強作用に基づく抗潰瘍剤を提供する
ことを目的とする。

ｌＪ　　ヴを　　するための　１ 本発明によって提供される一般式（１）で示される化合
物は新規化合物であり、更に該化合物を有効成分とする
抗潰瘍剤を提供することにより、本発明の目的が達成さ
れる。

本発明によって提供される一般式（＋）で示される化合
物は、以下の方法に従って製造することが出来る。

第−法 （ｍ）　　　　　　　　　　　　（Ｕ）（Ｉ−ａ） （Ｉ−ａ’） ［式中、Ｒ２及びＲ５は前記と同じ意味を表わす１ 第二法 （ｍ）　　　　　　　　　　（Ｉ−ｂ）（Ｉ　−ｂ’） ［式中、Ｒ２及ＶＲ１は前記と同じ意味を表わす］ 即ち、第−法人Ｖ第二法ともに一般式（Ｉ［Ｉ）で示さ
れる２−７ミ／−４，５，６，７−テトラヒドロペンゾ
ナアゾール誘導体を出発物質として、閉環反応を行うこ
とにより一般式（１−ａ）、（１−ａ　′）又は−最大
（１−ｂ）、四−ｂ″）で示される５、６゜７．８−テ
トラヒドロイミグゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘
導体を製造することが出来る。

これらの製造方法を更に詳細に説明すると、■２−アミ
／−４．５，６．７−チトラヒドロペンゾチアゾール誘
導体（ＩＩＩ）とハロゲン化プロパルギルをエタノール
、■−ブタメール、エチレンクリコールなどのアルコー
ル中でｉ流下もしくは９０〜１２０°Ｃで１〜１６時間
反応させて２−イミノ−３−プロパルギル−４，５，［
３，７−テトラヒドロペンゾチアゾール誘導体（ｎ）と
し、これを水酸化ナトリウム、アルコキシナトリウムな
どの縮合剤の存在下に前記アルコール中で閉環させる方
法（ｍ−法）　■２−７ミノー４．５．６．７−テトラ
ヒドロペンゾチアゾール誘導体（ＩＩＩ）とクロルアセ
トアルデヒド水溶液をエタノール、ｎ−ブタメールなど
のアルコール中で、還流下らしくは９０〜１２０　’Ｃ
で１〜１６時間反応させて閉環させる方法（第二法）　
などを適宜選択して応用することが出来る。

これらの方法において使用される一般式（Ｉ［Ｉ）で示
される出発物質は、当業者が必要に応じて容易に入手ら
しくは合成することが出来るものであり、例えば、ツヤ
−ナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅ
ｔｙ　）１２７巻、２０２３頁（１９２５年）、ツヤ−
ナル・オプ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー
（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ＴＩ＋ｅ　　Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ）５８
巻、１３６４頁（１９３６年）、オルガニンク・シンセ
ンイズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ）　２２
巻、１６頁（１９４２年）などの文献記載の方法に準じ
て合成することが出来る。

また、例えば、−最大（１−ａ）又は−最大（Ｉ−ｂ）
の化合物の３位に置換基を導入する場合には、ウィルス
マイヤー（Ｖ　ｉｔｓψｙｅｒ）反応やマンニッヒ（Ｍ
ａｎｎｉｃｌ＋）反応などの公知の反応方法に従い、所
望の置換基を導入して、目的とする化合物を取得するこ
とが出来る。

上記の製造方法により合成される一般式（１−ａ）、（
ｌ　　ａ’）又は−最大（Ｉ−ｂ）、Ｎ−ｂ’）ｔ’示
される５、６，７．８−テトラヒドロイミグゾ［２゜１
−ｂ［ベンゾチアゾール誘導体は、例えば、溶媒抽出、
クロマトグラフィー、結晶化などの常法を用いて反応混
合物から分離、精製することができる。

更に、上記の製造方法により取得される一般式（＋）で
示されるテトラヒドロイミグゾ［２，１−ｂｌベンゾチ
アゾール講導体は、所望に応じて薬“理学的に許容され
る塩を形成することができ、これら化合物の酸付加塩と
しては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸の
付加塩、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラ
トルエンスルホン酸なとの有磯酸の付加塩が、あるいは
これら化合物の塩基の塩としては、例えば、（ナトリウ
ム、カリウムなどの）アルカリ金属などの無機塩基との
塩、アンモニウム塩、アルキルアミン類、ビリノンなど
の有機塩基との塩が挙げられる。従って、一般弐四）で
示されるテトラヒドロイミグゾ［２゜１−ｂ１ベンゾチ
アゾール誘導体を薬理学的に許容される各種塩に変換す
る場合には、例えば、酸付加塩を形成する場合には、本
発明化合物を化学量論量に対応する酸と適当な溶媒中で
反応させることにより取得することが出来る。

なお、本発明により取得される化合物には、右旋性、左
旋性あるいはこれらの混合物などの光学異性体やシス型
、トランス型の立体異性体が存在する場合もあるが、い
ずれの化合物も本発明の範囲内に包含されるものである
。

本発明に係わる化合物は興味ある薬理学的性質を有して
おり、特に防御因子増強作用に基づく抗ｔｉｆ瘍剤とし
て有用である。

本発明に係わる化合物を抗潰瘍剤として使用する場合に
は、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与す
ることができる。経口投与用の形態としては、例えば錠
剤、顆粒、カプセル剤、九Ｍ、散剤などが、また、非経
口投与用の形態としては、例えば、注射剤、串刺、液剤
などが挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に
際しては、本発明の化合物（及びその塩）を常法に従い
調製することができ、例えば経口剤の場合には、？し糖
、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦Ｊ［１、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどのＸＡ　壊剤、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、硬化油などの滑ＮＭ、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール
、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合前ｑ、グリセリン
、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じ
て界面活性側、矯味剤などを使用して所望の投与剤形に
調製することができる。

また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ポリエチレングフール、寒
天、トラブラントガムなどの希釈剤を用いて、必要に応
じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを
使用することが出来る。

本発明の化合物を抗潰瘍剤として処方する場合、その投
与単位は本発明化合物として、成人−人当たり、経口投
与の場合、−日５０〜８００Ｂ、好ましくは１００〜４
００　ｎｇ、非経口投与の場合、−日１０〜３００１、
好ましは３０〜２００鶴ｇの範囲で投与され、それぞれ
−日１〜３回の分割投与により所望の治療効果が期待出
来る。

ｌ」へ亙え 本発明化合物はアスピリン潰瘍、水浸拘束ストレスＩＲ
瘍並びにエタ／−ル潰瘍に対して強い抗潰瘍作用を示し
、その作用機序において防御因子増強作用が期待出来る
。更に、本発明化合物の毒性は低いので、人に使用する
ための医療用薬剤としても有用である。

■訓 以下に、本発明化合物の実施例並びに試験例を記載し、
本発明を更に詳細かつ具体的に説明する。

但し、本発明はその妄りを越えない限り、これら実施例
などにより限定されるものではない。

／ ／ ／ ／″ ／′ 実施例１ ５−カルボエトキシ−２−メチル−５＋６＋７＋８−テ
トラヒドロイミダゾ［２，１−ｂｌベンゾチアゾール ２−エトキシカルボニルシクロへキサノン５０゜ｏｇを
エーテル５０＋＋＋ｌに溶がし、食塩浴で冷却下５０．
０１Ｈの臭素を滴下し、同温度で２時間撹拌した後、反
応液を乾固して得た残渣をエタノール２００＋ｎｌに溶
がし、これにチオ尿素２２．０Ｆｉを加え２．５時間還
流した１反応液を乾固し、残渣を水に溶かしエーテル洗
浄後、水相をアンモニアで中和し析出した結晶Ｓ　２．
ＯＥをろ取した。この結晶４６．５ｇをローブタノール
５００曽１に溶かし、１１５°Ｃに加熱下臭化プロパル
ギル２９．５ｇを滴下し４時間同温度で反応させた０反
応液を活性炭処理後、乾固し、残渣をア七トンで結晶化
して２−イミノ−４−エトキシカルボニル−３−プロパ
ルギル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチ７ゾー
ル臭化水素酸塩４　ｓ、ｏｇを得た。この臭化水素酸塩
４５，０．をナトリウム２．９７８、エタノール２００
＋＋＋ｌの混液中に加え３０分間還流した。反応液を乾
固して得た残渣に水と酢酸エチルを加え分液し、酢酸エ
チル相より、表記化合物２８．３ｇを得た。

融点７０．０〜７１．０’Ｃ Ｎ　Ｍ　Ｒδ（ＣＤ　ＣＩ、） １　、２５　Ｄ、３＋１．Ｃ）Ｉ、ＣＬＬ）、　２　、
３１　Ｃｄ。

３Ｈ９ＣＨｚ）、３　、５−３　、８　（ａ＋、ＩＨ，
ＣＨ）＋４　、２９　（ｑ、２１１．り工ＣＬ）、　６
．９８　（ｄ。

ＩＨ，ＣＩ） 実施例２ ３−ホルミル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［２，１−ｂｌベンゾチアゾール２−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［２，１−
ｂｌベンゾチアゾール塩酸塩６，８１１をオキシ塩化リ
ン１５．３ｇ、ツメチルホルムアミド７０−１より調製
したＶ　１ｌｓＢｅｒ試薬中に加え、６０°Ｃで３時間
加熱した。反応液を氷水中に注ぎ、次いでアンモニア水
を加え、表記化合物６．１ｇを得た。

融点８８．０〜９０．０℃ Ｎ　Ｍ　Ｒδ（ＣＤ　ＣＩ、） １．８〜２　、１　（Ｉｌｌ、４Ｈ９（ＣＨｚ）ｚ）、
２．５〜２．８　（＋ｏ、２ＨＩＣＨｚ）、　２．９〜
３．１ｉｎ、２Ｈ，ＣＨｚ）、　　９　、６８　（ｓ、
１ｔ１．ＣＨＯ）実施例３ ２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［
２，１−ｂｌベンゾチアゾール−３−７タノール ３−ホルミル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロイミダゾ［２，１−ｂｌベンゾチアゾール４．４ｇ
をエタ／−ル２３ｍ１に懸濁し、水冷下、水素化ホウ素
ナトリウム０．７　Ｇ、を加え、室温で２時間撹拌した
。その後、ＩＮ塩酸でｐＨ７，０とし、更に水２０ｍ１
を加え析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶し
て、表記化合物２．６４ｇを得た。

融　魚　１９２．０〜１９３．０’Ｃ Ｎ　Ｍ　Ｒδ（ＣＤ　Ｃ＋３） １．８〜２，０（…、４Ｈ，（Ｃ１ｈ）ｚ）＋　　２．
１５　（ｓ、３ＬＣｔｌ−）、２　、５−２　、８　（
＋ｏ、２Ｌｃｌｌ□）、　　２　、９−３　、１　（ｔ
ｏ、２１ｔ、ＣＩｌ、）。

４　、６７　（Ｓ、２１１．ＣＨ２） 実施例４ ２−メチル−３−モルホリノメチル−５，６，７。

８−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂｌベンゾチアゾ
ール ２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［
２，１−ｂ］ベンゾチアゾール２．５ｇをメタノール３
０Ｉ１１１に溶かし、酢酸５ｍｌ、モルホリン２＋ａｌ
、３７％ホルマリン２１６１を順次加え、３０分間還流
した０反応終了後、溶媒を留去して得た残虐を酢酸エチ
ルに溶か１−１水酸化ナトリウム液、次いで水で洗浄後
、酢酸エチルを留去して得た残渣をローヘキサンより再
結晶し、表記化合物１．８ｇを（）ｒこ。

融、α−−−−− ＮＭＲδ（ＣＤ　Ｃｌ□） １．８〜２　、０　（＋６，４Ｈ１（ＣＨ２）ｚ）、２
　、２６　（ｓ、３１１．ＣＬ）、　　２．３−２　、
５　（ｐａ、２）１゜モルホリン）、　　３　、５０　
（ｓ、２Ｈ，Ｃｌ１２）。

３．５〜３．７（ω、２Ｈ１モルホリン）実施例５ ５−カルボエトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ［２，１−ｂｌベンゾチアゾール２−７ミ７−４
−エトキシカルボニル−４，５゜６．７−テトラヒドロ
ペンゾチアゾール１３．２［１，４０％クロルアセトア
ルデヒド水２９．５８をｎ−プタノール４０ＩＩＩｌに
溶かし、１１０℃で６時間加熱した１反応終了後、乾固
し、アセトンで結晶化し、表記化合物の塩酸塩１０．Ｏ
ｇを得た。

融点２０７．０’Ｃ（分解） Ｎ　Ｍ　Ｒδ（Ｄ　ＭＳ　Ｏ−ｄ、） １　、１８　（ｔ、３Ｈ，ＣＨ２ＣＬＬ）、　７　、７
７　（ｄ。

ＩＨ，Ｃ）ｌ）、　８．０６　（ｄ、１８．Ｃ８）実施
例６ ５−カルボエトキシ−３−ピペリジ７メチルー５．６，
７．８−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂｌベンゾチ
アゾール ５−カルボエトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイ
ミダゾ［２，１−ｂｌベンゾチアゾール塩酸塩１０、Ｏ
ｇをエタノール２０ｔａｌに溶かし、酢酸１（至）１、
ピペリノン１．０２ｇ、３７％ホルマリン１．０６ｇを
加え、２時間還流した０反応液を乾固して、酢酸エチル
に溶かし、炭酸カリウム液で中和洗浄し、酢酸エチル相
より、表記化合物１．９０ｇを得た。

融点１０４．０〜１０５．０℃ ＮＭＲ６＜ＤＭＳＯ−ｄ、） １．２１　（Ｌ、３　Ｈ，ＣＨ２Ｃｌ、）、　３．３５
（Ｑ＋２Ｈ＋Ｃｔｌｚ）＋　４　、１５　（Ｑ、２Ｈ＋
すＬＬＣＨ３）、４．７〜４．９（膿、ＩＨ，ＣＩ）、
　６．９９（ｓ、ＩＨ，Ｃｔｌ） 実施例７ ５−カルボエトキシ−２−メチル−５，６，７゜８−テ
トラヒドロイミダゾ［２，１−ｂｌベンゾチアゾール−
３−メタ７−ル ５−カルポエ）キシ−２−メチル−５，６，７゜８−テ
トラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾールの
塩酸塩４．０をオキシ塩化リン２１とジメチルホルムア
ミド５０ｍ１より調製したＶｉｌｓ鐘ｙｅｒ試薬中に加
え、６０℃で３時間、７０°Ｃで３時間加熱した。冷後
、炭酸水素ナトリウム水溶液中に注キ、クロロホルム抽
出した。クロロホルム相より５−カルボエトキシ−３−
ホルミル−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
イミダゾ［２゜１−ｂ］ベンゾチアゾール３，０ｇ得た
。このものをエタノール２０＋ａｌに溶解し、これに水
素化ホウ素ナトリウム１．０ｇを加え室温で１時間攪拌
した。

反応液をＩＮ塩酸で中和後、乾固し、クロロホルムを加
え、クロロホルム相より得た残渣をエーテルで結晶化後
、エタノールより再結晶し、表記化合物１．５ｇを得た
。

融、α１８７，０〜１８８．０℃ Ｎ　Ｍ　Ｒδ（ＣＤ　ＣＩ、） １　、２７　（Ｌ、３Ｈ，Ｃ）１２ｃＨ））１２　、２
７　（Ｓ１３１１、ＣＨ，）、　４　、１８　（Ｑ、２
Ｈ，ＣＬＬｃＨ３）実施例８〜２０ ５−カルボエトキシ−２−メチル−５，６，７゜８−テ
トラヒドロイミダゾ［２，１−ｂｌベンゾチアゾール塩
酸塩０．０１モルをエタ／−ル４０ＩＩｌに溶かし、酢
酸５＋ａ１１３７％ホルマリン０．０２モル、対応する
アミン０．０２モルを順次加え、室温で２時間撹拌した
０反応終了後、溶媒を乾固して得た残渣を酢酸エチルに
溶がし、炭酸カリウム液で中和、洗浄した。酢酸エチル
相より得たマンニッヒ塩基を再結晶又は塩酸塩とした。

次表に、上記に準じて合成した各実施例化合物を掲げる
。

／′ 実施例２１（錠剤の調製） 本発明化合物（実施例６）　　　　　２５０ｇ乳糖　　
　　　　６２０ｇ コーンスターチ　　　　　　　　４００ｇヒドロキシプ
ロピルセルロース　　２０ＦＫステアリン酸マグネシウ
ム　　　　１０ｇ上記した本発明化合物、乳糖及びコー
ンスターチを均一になるまで混合した後、ヒドロキシプ
ロピルセルロースの５　ｗ／ｖ％エタノール溶液を加え
て綜合、顆粒化する。１６メツシユのふる−１に通し整
粒した後、常法により打錠し、１錠当たりの側１３０信
ｇ、直径７ＩＩＩ＋１、生薬含量２５曽ｇの錠剤とした
。

実施例２２（カプセル剤の調製） 本発明化合物（実施例１０）　　　　２５０ｇ乳糖　　
　　　　６２０ｇ アとセル　　　　　　　　　　　６２０ｇステアリン酸
マグネシウム　　　　１０ｇ上記した本発明化合物、乳
糖、アビセル及びステアリン酸マグネシウムを均一にな
るまで十分混合した後、３号カプセルに充てんし、１カ
プセル当たりの内容物の重ｆｉ　１５０　ｖｇ、主薬含
量２５−ｇのカプセル剤とした。

／ 試験例１ アスピリン゛ａ瘍モデルに・するｒ 試験方法：２４時間絶食したＷｉｓＬａｒ系雄性ラット
（７〜８週齢、体重１８０〜２５０８；被験化合物投与
群７匹、対照群１４匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸
濁した各被験化合物１００　Ｉｏｇ／　５ｗｌ／ｋＨを
経口投与し、投与３０分後に、更にアスピリン２００　
ｍｇ／　ｋｇを経口投与した。アスピリン投与７時間後
にエーテル麻酔下に胃を摘出し、票徽鏡下で点状及び線
状のｅｒｏｓｉｏｎ（びらん）及び潰瘍の長径を測定し
、潰瘍指数並びに抑制率を算出した。

なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を５ｍｌ／ｋ
Ｈの用量で経口投与した。

試験結果二次表に示した。

軸Ｐ　＜　Ｑ、Ｏ１ 試験例２ ストレス゛　モー゛ルに・　る　゛ 用量 試験方法＝２４時間絶食したＷｉｓＬａｒ系雄性ラット
（７〜８週齢、体重１８０〜２５０．；被験化合物投与
群７匹、対照群１４匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸
濁した各被験化合物１００ｍｇ１５ｉｆ／ｋｇを経口投
与し、投与３０分後に、束大薬作型ストレスケーノを用
いて２２±１°Ｃの水浴に剣状突起部までを水浸し、６
時間のストレス負荷を行った。ストレス負荷後、ラット
を頚椎脱臼により致死させ、胃を摘出し、顕微鏡下で点
状及び線状のｅｒｏｓｉｏｎ（びらん）及び潰瘍の長径
を測定し、潰瘍指数並びに抑制率を算出した。

なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を５ｍｌ／ｋ
ｇの用量で経口投与した。

試験結果二次表に示した。

争嗜Ｐ＜０．０１　　　・串・Ｐ＜０．００１試験例３ エタノール゛　モー°ルに・　る　゛ 試験方法：２４時間絶食したＷｉｓｔａｒ系雄性ラット
（７〜８週齢、体重１８０〜２５０ｇ：被験化合物投与
群５匹、対照群４〜７匹）に５％アラビアゴム水溶液に
懸濁した各被験化合物１００　ｖａｇ１５ｍｌ／ｋｇｔ
経口投与し、投与３０分後に、更に無水エタノール５ｍ
ｌ／ｋｇを経口投与した。無水エタ／−ル投与１時間後
にエーテル麻酔下に胃を摘出【５、顕微鏡下で点状及び
線状のｅｒｏｓｉｏｎ（びらん）及び潰瘍の長径を測定
し、潰瘍指数並びに抑制率を算出した。

なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を５ｍｌ／ｋ
ｇの用量で経口投与した。

試験結果二次表に示した。

軸Ｐ＜０．０１ 試験例４ 試験方法：　２４時間絶食したＷｉｓｔａｒ系雄性ラッ
ト（７〜８週齢、体Ｍ１８０〜２５０ｇ：被験化合物投
与群７匹、対照群１４匹）に５％アラビアゴム水溶液に
懸濁した各被験化合ａ！ｋＪ１００ｍｇ／　５ｍｌ／ｋ
ｇを経口投与し、投与３０分後に、エーテル麻酔下に幽
門結紮を行った。４時間後にエーテル麻酔下、胃を摘出
し胃液を採取した。採取した胃液を４　’Ｃで１０分間
遠心分離（２５０Ｏｒｐｍ）Ｌ、上清を採取後、胃液量
及びｐＨノーターを用いて胃液ｐＨを測定した。更に、
Ｔ　ｉ；ｐｒｅｒ試薬及び７エ７−ル７タレイン試薬で
それぞれ遊離塩酸量及び総酸度を測定した。また、胃液
の一部を用いてＡｎｓＯｎのカゼイン（Ｃａｓｅｉｎ）
法に準じて、胃液中のペプシン分泌量を測定した。

なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を５ｗｌ／ｋ
Ｈの用量で経口投与した。

試験結果二次表に示した。

試験例５ 象１艷葺− 試験方法：　ｄｄｙ系雄性マウス（４〜５週齢、体重２
５〜３５ｇ、−群２〜９匹）に５％アラビアゴム水溶液
に懸濁した被験化合物を経口投与した。その後７日間マ
ウスの死亡の有無をｉ察し、死亡数からプロピッ）　（
Ｐｒｏｂｉｔ）法によりＬＤ、。値を算出した。

？Ｊ、験結果二次表に示した。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１は水素原子；低級アルキル基を、Ｒ＿２
   は水素原子；アルデヒド基；ヒドロキシアルキル基；▲
   数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿４及びＲ＿５は
   それぞれ同一又は異なり、水素原子；ヒドロキシ、アミ
   ノ、フェニル、チオフェン、フラン、ピリジンなどの置
   換基を有するか又は有しない低級アルキル基；シクロア
   ルキル基；アダマンチル基あるいはＲ＿４とＲ＿５はこ
   れらが結合している窒素原子と一緒に、ヘキサメチレン
   イミノ基；置換基を有するか又は有しないイミダゾリル
   基、モルホリノ基、 ピペリジノ基、ピペラジノ基、チオモルホリノ基などの
   環を形成することができる基を表わす）を、Ｒ＿３は水
   素原子；アセチル基；カルボキシル基；カルボン酸アル
   キルエステル基を表わす］ で示されるテトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾ
   チアゾール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
2. （２）特許請求の範囲第（１）項記載のテトラヒドロイ
   ミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体又はその
   薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗潰瘍剤。