JPH01242588A - ７―シアノメチルチオアセトアミド―７α―メトキシ―３―（１―メチル―１Ｈ―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフェム―４―カルボン酸の結晶及びその製造方法 - Google Patents
７―シアノメチルチオアセトアミド―７α―メトキシ―３―（１―メチル―１Ｈ―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフェム―４―カルボン酸の結晶及びその製造方法Info
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- JPH01242588A JPH01242588A JP6928988A JP6928988A JPH01242588A JP H01242588 A JPH01242588 A JP H01242588A JP 6928988 A JP6928988 A JP 6928988A JP 6928988 A JP6928988 A JP 6928988A JP H01242588 A JPH01242588 A JP H01242588A
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- Japan
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- methyl
- cyanomethylthioacetamide
- cephem
- thiomethyl
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野」
本発明は著効なセファロスポリン系抗生物質である７−
シアノメチルチオアセトアミド−アセト７ミドー７α−
メトキシ−３−（１−−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム（一般名 セフメタゾールナトリウム：
ＣＭＺＮａと略称することがある）を製造するための安
定な中間体である。７−シアノメチルチオアセトアミド
−７セトアミドー７α−メトキシ−３−（１−−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（ＣＭＺと略称することがある
）結晶に係るものである。
シアノメチルチオアセトアミド−アセト７ミドー７α−
メトキシ−３−（１−−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム（一般名 セフメタゾールナトリウム：
ＣＭＺＮａと略称することがある）を製造するための安
定な中間体である。７−シアノメチルチオアセトアミド
−７セトアミドー７α−メトキシ−３−（１−−メチル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（ＣＭＺと略称することがある
）結晶に係るものである。
本発明目的物のＮａ塩であるＣＭＺＮａは抗菌性物質と
して開発され０日本国内に於ては昭和５５年に発売され
た。この化合物はセファロスポリン系抗生物質として長
期に亘って製造され、海外にも広く販売されて来ている
。その製造方法については、特公昭５４−１７７５５を
はじめ多くの方法が特許出願されているが、その全ては
中間体であるＣＭＺが抽出溶媒である酢酸エチルエステ
ルを留去して得られる無晶形粉末であるため、この段階
における精製が実施できず、ＣＭＺのジメチルシクロヘ
キシルアミン塩等（特公昭５５−７４３９ ）。
して開発され０日本国内に於ては昭和５５年に発売され
た。この化合物はセファロスポリン系抗生物質として長
期に亘って製造され、海外にも広く販売されて来ている
。その製造方法については、特公昭５４−１７７５５を
はじめ多くの方法が特許出願されているが、その全ては
中間体であるＣＭＺが抽出溶媒である酢酸エチルエステ
ルを留去して得られる無晶形粉末であるため、この段階
における精製が実施できず、ＣＭＺのジメチルシクロヘ
キシルアミン塩等（特公昭５５−７４３９ ）。
又はジシクロヘキシルアミン塩（特公昭５５−１２０３
４ ） として結晶化させ精製を行つていた。
４ ） として結晶化させ精製を行つていた。
〔発明が解決しようとする問題点ｌ
ＣＭＺはジメチルシクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩などの有機塩基性塩としては結晶化する
ため、この段階での精製は可能でありたが、ＣＭＺＮａ
での安定性に乏しく精製が困雌であるので、塩の状態か
らより最終物質に近いＣＭＺでの精製を行なうための結
晶化が望まれていた。
キシルアミン塩などの有機塩基性塩としては結晶化する
ため、この段階での精製は可能でありたが、ＣＭＺＮａ
での安定性に乏しく精製が困雌であるので、塩の状態か
らより最終物質に近いＣＭＺでの精製を行なうための結
晶化が望まれていた。
上記技術状況に檻へ１本発明者らは種々の溶媒に対する
ＣＭＺ及びＣＭＺ・塩の溶解及びＣＭＺの単離方法の開
発を推進していた処、ＣＭＺ・有機塩基性塩を用いて高
収率で高純度のＣＭＺ結晶を得ることに成功し９本発明
を完成させた。本発明になる方法は特公昭５５−７４３
９．特公昭５５−１２０３４Ｋ。
ＣＭＺ及びＣＭＺ・塩の溶解及びＣＭＺの単離方法の開
発を推進していた処、ＣＭＺ・有機塩基性塩を用いて高
収率で高純度のＣＭＺ結晶を得ることに成功し９本発明
を完成させた。本発明になる方法は特公昭５５−７４３
９．特公昭５５−１２０３４Ｋ。
記載のＣＭＺ・有機塩基性塩結晶よりＣＭＺ無品無段性
粉末ている製造方法を基本とするが、その中間段階に塩
析の操作を挿入することによって、ＣＭＺが結晶として
得られたことを基礎にしたものである。
粉末ている製造方法を基本とするが、その中間段階に塩
析の操作を挿入することによって、ＣＭＺが結晶として
得られたことを基礎にしたものである。
本発明方法を順を追って更に詳しく説明すると、■ＣＭ
Ｚ・有機塩基性塩を水及び酢酸エチルエステルに分散さ
せる。
Ｚ・有機塩基性塩を水及び酢酸エチルエステルに分散さ
せる。
■酸を加えてｐＨを１．５〜２．５に調整する。■この
液の水層３部に対してほぼ１部の割合いで食塩を加え、
水層な飽和食塩水溶液とする。■析出する塩を濾別する
。■析出した塩を酢酸エチルエステルで洗浄する。■酢
酸エチルエステル層を分取する。■水層を酢酸エチルエ
ステルで抽出する。■酢酸エチルエステル層を合する。
液の水層３部に対してほぼ１部の割合いで食塩を加え、
水層な飽和食塩水溶液とする。■析出する塩を濾別する
。■析出した塩を酢酸エチルエステルで洗浄する。■酢
酸エチルエステル層を分取する。■水層を酢酸エチルエ
ステルで抽出する。■酢酸エチルエステル層を合する。
■酢酸エチルエステル層な飽和食塩水で洗浄する。■メ
チルアルコールを加える。■乾燥剤を加える。■乾燥剤
を濾去する。■活性炭処理を行う。■酢酸・エチル層を
濃縮する。■種晶を加え゛る。［相］晶出するＣＭＺ結
晶を濾取する。Ｏ母液よりＣＭＺ結晶の回収を行う。
チルアルコールを加える。■乾燥剤を加える。■乾燥剤
を濾去する。■活性炭処理を行う。■酢酸・エチル層を
濃縮する。■種晶を加え゛る。［相］晶出するＣＭＺ結
晶を濾取する。Ｏ母液よりＣＭＺ結晶の回収を行う。
出発物質であるＣＭＺ・有機塩基性塩に用いられる有機
塩基としてはジシクロヘキシルアミン、ジメチルシクロ
ヘキシルアミン、ジエチルベンジルアミンの他、ジエチ
ルシクロヘキシルアミン１ジメチルベンジル７ミンなど
が挙げられる。
塩基としてはジシクロヘキシルアミン、ジメチルシクロ
ヘキシルアミン、ジエチルベンジルアミンの他、ジエチ
ルシクロヘキシルアミン１ジメチルベンジル７ミンなど
が挙げられる。
ＣＭＺ・有機塩基性塩の純度により、ＣＭＺ結晶の晶出
速度、収量は変動し、結晶としては■、■の段階で取得
する事もできるが、純度、収量については０又は■の段
階で晶出させるのこ するものが使用でき、■の乾燥剤としては硫酸マグネシ
ウム。
速度、収量は変動し、結晶としては■、■の段階で取得
する事もできるが、純度、収量については０又は■の段
階で晶出させるのこ するものが使用でき、■の乾燥剤としては硫酸マグネシ
ウム。
硫酸ナトリウムなど固形で溶質に影響を与えない薬品が
好しい。■の濃縮は公知の技術の如き乾固の要はなく、
液量なほぼ％〜にとすれば充分であった。
好しい。■の濃縮は公知の技術の如き乾固の要はなく、
液量なほぼ％〜にとすれば充分であった。
本発明になるＣＭＺ結晶は、従来のＣＭＺ無品無段性粉
末ＣＭＺＮａに比較して著しく安定であり、精製、保存
及び輸送に適格である。
末ＣＭＺＮａに比較して著しく安定であり、精製、保存
及び輸送に適格である。
本結晶は４〜５倍の水に分散し、炭酸水素力トリウムで
ｐＨ５，３〜５．４に調整し凍結乾燥することによりて
ＣＭＺＮａに変換できた。
ｐＨ５，３〜５．４に調整し凍結乾燥することによりて
ＣＭＺＮａに変換できた。
以下に本発明を実施例によって説明する。
実施例１゜
ＣＭＺ・ジシクロヘキシルアミン塩５ｔを水２０ＴＬｔ
、 ｆｆ［エチルエステル１５１に分散し、４規定塩酸
にてｐＨを約２に調整した。この液に７．５ｔの食塩を
加えて水層な飽和とし、析出する無色の結晶を濾別のの
ち酢酸エチルエステル層を分取した。
、 ｆｆ［エチルエステル１５１に分散し、４規定塩酸
にてｐＨを約２に調整した。この液に７．５ｔの食塩を
加えて水層な飽和とし、析出する無色の結晶を濾別のの
ち酢酸エチルエステル層を分取した。
この層に結晶を１０１１７で２回洗浄した酢酸エチルエ
ステル及び水層を同じく１０ｄで２回抽出した酢酸エチ
ルエステルを合し。
ステル及び水層を同じく１０ｄで２回抽出した酢酸エチ
ルエステルを合し。
飽和食塩水１０１Ｌｔで洗浄ののち、硫酸マグネシウム
で乾燥し。
で乾燥し。
これを濾別した。得た酢酸エチルエステル層を減圧下に
２５罰まで濃縮し１種晶を投入し晶出した無色結晶を濾
取し、減圧下に乾燥した。−次結晶として取得した結晶
は３．２７？であり、融点は１５０〜１５２℃（分解）
であった。
２５罰まで濃縮し１種晶を投入し晶出した無色結晶を濾
取し、減圧下に乾燥した。−次結晶として取得した結晶
は３．２７？であり、融点は１５０〜１５２℃（分解）
であった。
Ｎ、 Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳ Ｏ−ｄ ｓ ）δ、ｐｐｍ
３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．４８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１
７．８Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ％ｓ）、３．７３（１Ｈ
，ｄＳＪ−１７，８Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，ｓ）＋
３．９４（３Ｈ，ｓ）、 ４．２９（２Ｈ，ＡＢｑ、
Ｊ＝１３．４Ｈｚ＞、 ５．１２（１Ｈ，ｓ）。
３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．４８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１
７．８Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ％ｓ）、３．７３（１Ｈ
，ｄＳＪ−１７，８Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，ｓ）＋
３．９４（３Ｈ，ｓ）、 ４．２９（２Ｈ，ＡＢｑ、
Ｊ＝１３．４Ｈｚ＞、 ５．１２（１Ｈ，ｓ）。
９．５６（１Ｈ，ｓ）、 １３．８（１Ｈ％ｂｒ、 ｓ
）実施例２゜ 硫酸マグネシウムで乾燥するに当り、メチルアルコール
を加えておく以外は実施例１．と同様に操作し、 ３．
２０♂のＣＭＺを一次結晶として得た。
）実施例２゜ 硫酸マグネシウムで乾燥するに当り、メチルアルコール
を加えておく以外は実施例１．と同様に操作し、 ３．
２０♂のＣＭＺを一次結晶として得た。
実施例３゜
実施例１．において、硫酸マグネシウムで乾燥ののち、
得られた酢酸エチルエステル層を濃縮して一夜放置して
２．６５ｆｔのＣＭＺを一次結晶として得た。
得られた酢酸エチルエステル層を濃縮して一夜放置して
２．６５ｆｔのＣＭＺを一次結晶として得た。
実施例４゜
出発物質としてＣＭＺ・ジメチルシクロヘキシルアミン
塩のＢを使用する他は、実施例１．と同様に処理して６
７０Ｍ９のＣＭＺ結晶を一次晶七して得た。
塩のＢを使用する他は、実施例１．と同様に処理して６
７０Ｍ９のＣＭＺ結晶を一次晶七して得た。
実施例５゜
１１＋物１としてＣＭＺ・ジエチルベンジルアミン塩の
１ｆを使用する他は、実施例１．と同様に処理して６０
０ Ｍ９のＣＭＺ結晶を一次晶として得た。
１ｆを使用する他は、実施例１．と同様に処理して６０
０ Ｍ９のＣＭＺ結晶を一次晶として得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）７−シアノメチルチオアセトアミド−７α−メトキ
シ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の結晶２
）融点が１５０〜１５２℃（分解）である特許請求の範
囲１）項の結晶 ３）Ｈ′−核磁気共鳴スペクトルによってδｐｐｍ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ＿■）３．４１（３Ｈ、ｓ）、３．４８（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ、ｓ）、
３．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ）、３．７７（
２Ｈ、ｓ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、４．２９（２Ｈ、
ＡＢｑ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ、ｓ）、
９．５６（１Ｈ、ｓ）、１３．８（１Ｈ、ｂｒ、ｓ） に特徴的な吸収を有する特許請求の範囲１）項の結晶４
）７−シアノメチルチオアセトアミド−７α−メトキシ
−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・有機塩基
性塩を水、酢酸エチルエステルに分散させ、ｐＨを１．
５〜２．５に調整し更に食塩の飽和溶液となしてのち、
酢酸エチルエステル層より晶出する結晶を取得すること
を特徴とする７−シアノメチルチオアセトアミド−７α
−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
結晶の製造方法 ５）７−シアノメチルチオアセトアミド−７α−メトキ
シ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸：有機塩
基性塩を水、酢酸エチルエステルに分散させ、ｐＨを１
．５〜２．５に調整し、更に食塩の飽和溶液となしての
ち、酢酸エチルエステル層を分取し、乾燥して晶出する
結晶を取得することを特徴とする７−シアノメチルチオ
アセトアミド−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸結晶の製造方法 ６）７−シアノメチルチオアセトアミド−７α−メトキ
シ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・有機塩
基性塩を水、酢酸エチルエステルに分散させ、ｐＨを１
．５〜２．５に調整し、更に食塩の飽和溶液となしての
ち、酢酸エチルエステル層を分取し、メチルアルコール
を加えてから乾燥した該層内のメチルアルコールを留去
することを特徴とする７−シアノメチルチオアセトアミ
ド−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸結晶の製造方法 ７）食塩の飽和溶液となしたのちの酢酸エチルエステル
層より７−シアノメチルチオアセトアミド−７α−メト
キシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸結晶を
得るに当り、酢酸エチルエステル層に種晶を投入するこ
とによる特許請求の範囲４）、５）及び６）項の製造方
法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6928988A JPH01242588A (ja) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | ７―シアノメチルチオアセトアミド―７α―メトキシ―３―（１―メチル―１Ｈ―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフェム―４―カルボン酸の結晶及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6928988A JPH01242588A (ja) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | ７―シアノメチルチオアセトアミド―７α―メトキシ―３―（１―メチル―１Ｈ―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフェム―４―カルボン酸の結晶及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01242588A true JPH01242588A (ja) | 1989-09-27 |
Family
ID=13398289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6928988A Pending JPH01242588A (ja) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | ７―シアノメチルチオアセトアミド―７α―メトキシ―３―（１―メチル―１Ｈ―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフェム―４―カルボン酸の結晶及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01242588A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006528609A (ja) * | 2003-07-24 | 2006-12-21 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | マレイン酸水素テガセロドの安定な修飾体 |
| CN104370942A (zh) * | 2013-08-13 | 2015-02-25 | 山东信立泰药业有限公司 | 头孢美唑晶型及其制备方法及一种含有头孢美唑的药物组合物 |
-
1988
- 1988-03-25 JP JP6928988A patent/JPH01242588A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006528609A (ja) * | 2003-07-24 | 2006-12-21 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | マレイン酸水素テガセロドの安定な修飾体 |
| CN104370942A (zh) * | 2013-08-13 | 2015-02-25 | 山东信立泰药业有限公司 | 头孢美唑晶型及其制备方法及一种含有头孢美唑的药物组合物 |
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