JPH01242570A

JPH01242570A - イソキノリノン類

Info

Publication number: JPH01242570A
Application number: JP1017406A
Authority: JP
Inventors: Michael J Ashton; マイケル・ジヨン・アツシユトン; Ian Michael Mcfarlane; イアン・マイケル・マクフアーラン; Andrew W Bridge; アンドルー・ウイリアム・ブリツジ; Christopher G Newton; クリストフアー・グレゴリイ・ニユートン; Robert Keith Chambers; ロバート・キース・チエンバーズ; David Riddell; デビツド・リデル; Donald I Dron; ドナルド・イアン・ドロン; Christopher Smith; クリストフアー・スミス; Garry Fenton; ガリイ・フエントン; Keith A J Stuttle; キース・アルフレツド・ジエイムズ・スタツトル
Original assignee: May and Baker Ltd
Current assignee: May and Baker Ltd
Priority date: 1988-01-27
Filing date: 1989-01-26
Publication date: 1989-09-27
Also published as: DK33789D0; KR890011876A; FI890393A0; EP0326386A3; FI890393A; DK33789A; NZ227743A; PT89545B; PT89545A; HUT50783A; AU2888289A; HU202842B; US5004747A; OA09228A; EP0326386A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な治療学的に有用なイソキノリン誘導体
類、それらを調製する方法、それらを含有する製薬学的
組成物、および製剤としてのそれらの使用に関する。

イソキノリン誘導体類は、−数式％式％（）式中Ａは一般式の基であり式中Ｒ１およびＲ２は同一であるか、あるい
は異なり、各々は３〜８１１の炭素原子を有するシクロ
アルキル基であるか、あるいは６個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニルま
たはアルキニル基（前記アルキル、アルケニルまたはア
ルキニル基は３個までのハロゲン原子により、あるいは
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基によって
置換されることができる）であるか、あるいは置換され
ていてもよいアリール、好ましくはフェニルまたはへテ
ロアリール基であり、そして記号Ｒ４は同一であるか、
あるいは異なり、そして水素まｔ；はハロゲン原子（す
なわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）であるか、
あるいは６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であ
か、あるいは置換されていてもよいアリールまたはヘテ
ロアリール基であるか、あるいは式Ｒ’Ｏ−の基であり
、式中Ｒ６は６個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル基、アリール、例えば、フェニル
基またはアルキル部分中に１または２個の　　　゛炭素
原子を有するアリールアルキル基であり、Ｘはエチレン
またはビニレン基であり　Ｒ３は一般式 −Ｙ’−ＣＨ２−ＸＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯＯＲ５（
Ｉ　　Ｉ　　Ｉ）の基であり、式中Ｙ１はカルボニルまたはヒドロキシメ
チレン基または式−Ｃ（ＯＲ）、−の基であり、式中記
号Ｒは好ましくは同一であり、そして各々は６個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分校鎖状のアルキル基
、好ましくは第１または第２アルキル基であるか、ある
いは−緒になって２〜５個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキレン基を形成し、モしてＲ５は
水素原子または６個までの炭素原子を有する置換されて
いてもよいアルキル基であり、あるいはＲ１は一般式のラクトールまたはラクトン環であり、式中Ｙ２はカル
ボニルまたはヒドロキシメチレン基である、のインキノリノン誘導体およびＲ６が水素原子であると
き、その製薬学的に許容されうる塩、例えば、アルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびアミンの
塩である。

この明細書において、式■の化合物について説明するが
、また、それらの製薬学的に許容されうる塩をもそれに
包含されることを理解すべきである。

式Ｉの定義の範囲内の置換アルキル、アルケニルまたは
アルキニル基は、特記しない限り、／・ロゲン、好まし
くはフッ素または塩素の原子、および各々が６個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
およびアルキルチオ基から選択される３個までの置換基
を有することができる。

式Ｉの定義の範囲内の置換アリール基およびヘテロアリ
ール基は、好ましくは、／＼ロゲン、好まし、くはフッ
素または塩素の原子、各々が４〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルキルおよびシクロアルケニル基、各々が６
個までの炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニルまたはアルキ
ニル基、および各々が６個までの炭素原子を有する直鎖
状もしくは分校鎖状のアルコキシ基から選択される置換
基の１または２以上を有する。

当業者は理解するように、式Ｉの化合物は、種々の異性
体、例えば、ジアステレオマーの形態で存在することが
でき、そしてすべてのおこのような形態およびそれらの
混合物は本発明の範囲内に包含される。しかしながら、
Ｒ３が式ＩＩＩの基であり、式中Ｙ１がヒドロキシメチ
レン基であると、エリスロー型が好ましい。Ｒ３が式Ｉ
Ｖの基であるとき、ラクトールまたはラクトン環の４−
位置に結合するヒドロキシ基は分子の残部に関してトラ
ンス−立体配置であることが好ましい。

好ましくは、Ｒ３は、Ｘがビニレンであるとき、（４Ｒ
，６Ｓ）−立体配置を有し、モしてＸがエチレンである
とき、（４Ｒ，６Ｒ）−立体配置を有する。

式Ｉの化合物は、有用な薬理学的性質をもち、そしであ
るものは他の治療学的に有用な化合物、例えば、この明
細書において後述する式ｌの他の化合物の調製の中間体
として有用である。

例えば、それらは血液中のコレステロールおよび低密度
のりボタンバク質の濃度を低下させる。

こうして、それらは過剰コレステロール血症および過剰
リポタンパク質血症の状態、アテローム性硬化症、心筋
梗塞、大脳閉塞、動脈りゅう、抹消脈管の病気、再発性
膵炎、キサンドーマおよび菌類の感染、例えば、カンジ
ダ症の予防または処置における実用性を週する。

式Ｉの化合物のとくに重要なりラスは、次ぎの特徴の１
または２以上を示す：（ｉ）Ｒ’およびＲ２の一方、好ましくはＲ１は、アリ
ールまたはへテロアリール基、よりとくに置換もしくは
非置換のフェニル基、例えば、ノ＼ロゲン、例えば、塩
素、よりとくに、フ・ン素の原子によりフェニルの４−
位置において、および／または１または２以上の直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、例えば、メチル、または
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ７、例えば、メトキ
シで置換されたフェニル基であり、そしてＲ１およびＲ
２の他方、好ましくはＲ２は、３〜８個の炭素原子を有
するシクロアルキル基または６個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニルまた
はアルキニル基であり、これらの基は３個までのハロゲ
ン原子、好ましくは塩素またはフッ素の原子によって、
あるはいは３〜８＠の炭素原子を有するシクロアルキル
基、例えば、シクロプロピルメチルまたはシクロへキル
メチル基、よりとくに直鎖状もしくは分枝鎖状のメチル
またはイソプロピル基によって置換されることができる
、（ｉ　ｉ）Ｘはトランス−ビニレンまたはエチレン基で
ある、（ｉ　ｉ　ｉ）　Ｒ’は水素原子またはメチルまたはエ
チル基である、および／まｊ二は（ｉｖ）Ｒ’はすべて水素原子である、他の記号は、前
に定義したとおりであり、そして、よりことに、それら
の製薬学的に許容されうる塩、とくにアルカリ金属、例
えば、ナトリウムの塩。

式■の重要な化合物は、次のものを包含する：Ａ１エチ
ル（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（２−メチル−
１−オキソ−４−フェニル−１゜２−ジヒドロイソキノ
リン−３−イル）ヘプト−６−エノエート、Ｂ、（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−（２−メチル
−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキ
ノリン−３−イル）ヘプト−６−エン酸のエリスローお
よびスレオ−ジアステレオマーの２：ｌ混合物、　Ｂおよび　ＢＡ、　　そのナトリウム塩、Ｃ１（Ｅ）−４
−ヒドロキシ−６−［２−（２−メチル−１−オキソ−
４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イ
ル）エチニル］−３，４，５，６−テトラヒドロピラン
−２−オンのトランス−およびシス−ジアステレオマー
の４：ｌ混合物、Ｄ１エチル（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−
（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オ
キソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル１ヘプ
ト−６−エノエートのエリスローおよびスレオ−ジアス
テレオマーのｌ：１混合物、Ｅ、（Ｅ）　−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４
−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ
−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］ヘプトー
６−エン酸のエリスローおよびスレオ−ジアステレオマ
ーの４：ｌ混合物、Ｆ、ナトリウム（Ｅ）−３，５−ジ
ヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２
−インプロビル−ｌ−オキソ−１，２−ジヒドロイソ、
キノリン−３−イル］ヘプト−６−エノエート、Ｇ、（
Ｅ）−４−ヒドロキシ−６−［２−１４−（４−フルオ
ロフェニル）＝２−インプロビル−１−オキソ−１，２
−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エニル］−３，４
，５，６−チトラヒドロー２Ｈ−２−オン、Ｈ，（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−４−ヒドロキシ−６−［
２−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピ
ル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−
イル）エニル］　−３，４゜５．６−チトラヒドＩ：１
−２Ｈ−２−オン、１、（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−４−
ヒドロキシ−６−［２−（４−（４−フルオロフェニル
）−４−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ
イソキノリン−３−イル）エニル］−３，４゜５．６−
テトラヒドロ−２Ｈ−２−オン、Ｊ１メチル（３Ｒ，５
Ｓ）−（Ｅ）　−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（
４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキ
ソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］ヘプト
−６−エノエート、Ｋ、メチル（３Ｒ）−、（Ｅ）−７−［４−（４−フル
オロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−１，
２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］−３−ヒドロキ
シー５−オキソヘプト−６−エ、ノ　ニー　ト　、Ｐｖｌ、（２ＲＳ、４Ｒ，６Ｓ）−２，４−ジヒドロキ
シ−６−（２−［４−（−フルオロエニル）＝２〜イソ
プロピルー１−オキソー１．２−ジヒドロイソキノリン
−３−イル）エテノ−ｌ−イル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン、Ｎ、（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ
）−４−ヒドロキシ−６−（２−（２−（４−メトキシ
フェニル）−４−インプロピル−１−オキソ−１，２−
ジヒドロイソキノリン−３−イル〕エチニル−３，４゜
５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−２−オン、ｏ、（２Ｒ５
，４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−２，４−ジヒドロキシ−６−
（２−（４−イソプロピル−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３
−イル）エチニル−１−イル）−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ビラン、Ｐ、（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２−（４−
フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−インプロピル
−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イ
ル）エテノ−ｌ−イル）−４−ヒドロキシ−３，４，５
，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン、Ｑ、（２Ｒ５，４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２
−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−イソ
プロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン
−３−イル）エテノ−１−イル）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ビラン、Ｒ１（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ
）−６−（２−（２−（４−クロロフェニル）−４−イ
ソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリ
ン−３−イル）エテノ−１−イル）−４−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オ
ン、Ｓ、（２Ｒ３，４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２
−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−■−オ
キンー１．２−ジヒドａイソキノリン−３−イル）エテ
ンー■−イル）−２，４−ジヒドロキシ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン、Ｔ、（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２−（３，
５−ジメチルフェニル）−４１ソプロビル−１−オキソ
−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エテノ−
１−イル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、Ｕ、（２ＲＳ、４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２
−（３，５−ジメチルフェニル）−４−イソプロピル−
１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル
）エテノ−１−イル）−２゜４−ジヒドロキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、 ■、（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２−（４−
フルオロフェニル）−４−メチル−１−オキソ−１，２
−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エテノ−ｌ−イル
）−４ヒドロキシ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピランー２−オン、ｗ、（２ＲＳ、４Ｒ，６Ｓ）−
（Ｅ）−６−（２−（２−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリ
ン−３−イル）エテノ−１−イル）−２，４−ジヒドロ
キシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ｘ、　　（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２−シ
フｏ　〕〕ａビルメチルー４−４−フルオロフェニル）
−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イ
ル）エテノ−１−イル）−４−ヒドロキシ−３，４，５
，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン、Ｙ、　（２Ｒ３，４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（
２−シクロプロピルメチル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３
−イル）エテノ−１−イル）−２，４−ジヒドロキシ−
３，’４，５．６−チトラヒドロー２Ｈ−ビラン、２、　（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２−（シ
クロへキシル−４−イソプロピル−１−オキソ−１，２
−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エテノ−１−イル
）−４−ヒドロキシ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピランー２−オン１、ＡＡ、（２Ｒ５，４Ｒ，６
Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２−シクロへキシル−４−
イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノ
リン−３−イル）エテノ−１−イル）−２，４−ジヒド
ロキシー３゜４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
、ＡＢ、（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２−シク
ロヘキシルメチル−４−インプロピル−１−オキソ−１
，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エテノ−ｌ−
イル）−４−ヒドロキシ−３゜４．５．６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランー２−オン、ＡＣ，（２Ｒ５，４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）　　−６−（２
−（２−シクロヘキシルメチル−４−インプロピル−１
−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）
エテノ−ｌ−イル）−２，４−ジヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ＡＤ、（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−４−ヒドロキシ−６−
［２−（４−（４−フルオロフェニル）−イソプロピル
−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イ
ル）エテノ−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランー２−オン、ＡＥ、（２Ｒ３，４Ｒ，６Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ
−６−［２−１４−（４−フルオロフェニル）−２＝イ
ソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリ
ン−３−イル）エテノ−ｌ−イル］−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、ＡＦ、ナトリウム（３Ｒ，５Ｓ）−（Ｅ）−３゜５−ジ
ヒドロキシ−７−（４−（４−フルオロフェニル）−イ
ソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリ
ン−３−イル）−ヘプト−６−エノエート、ＡＧ、ナトリウム（３Ｒ，５３）−（Ｅ）−３゜５−ジ
ヒドロキシ−７−（２−（４−フルオロフェニル）−４
−イソプロピル−１−オキソ−１゜２−ジヒドロイソキ
ノリン−３−イル）ヘプｌ−−６−エノエート、ＡＨ，（４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−（２−（４−フルオ
ロフェニル）−４−イソプロピル−１−オキソ−１，２
−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−４−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラ
ンー２−オン、およびＡＩ、　　（４Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−１
，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチル］−４
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランー２−オン。

文字Ａ−ＡＩは、この明細書において参照が容易である
ように化合物に割当てた。

化合物Ｇおよび、よりことに、Ｈおよび■はとくに重要
である。

試験において、式Ｉの化合物は、３−ヒドロキシ−３−
メチループルタリル補酵素Ａ　（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダ
クターゼの競合阻害剤としてすぐれた結果を示し、結局
、コレステロールの生合成の阻害剤である。

例えば、試験において、化合物は、下表■に示すように
、肝性ミクロソームのＨＭＧ　　ＣｏＡリダクターゼ活
性を生体外で生成した。

表において、試験化合物の濃度はμｇ／ｍ！で表わされ
ている。

表　　　　　Ｉ化合物　　　濃度　　　　　　阻害％Ｂ　　　　２０．０　　　　　　　６５２．０　　　　
　　　５ＢＡ　　　　２０．０　　　　　　　’６１２．０　　
　　　　　０Ｄ　　　　２０．０　　　　　　　９４６．６６　　　
　　　８５２．２２　　　　　　６２０．７４　　　　　　３５０．２４　　　　　　１１Ｅ　　　　２０．０　　　　　　　９４６．６６　　　
　　　８２２．２２　　　　　　６１０．７４　　　　　　２８０．２４　　　　　　１５Ｆ　　　　　　２０．０　　　　　　　　　　　９７６
．６６　　　　　　　　　９１２．２２　　　　　　　　　　８００．７４　　　　　　　　　５９０．２４　　　　　　　　　　３７Ｇ　　　　　　２０．０　　　　　　　　　　９７６．
６６　　　　　　　　　９３２．２２　　　　　　　　　　８１０．７４　　　　　　　　　　５８０．２５　　　　　　　　　２９０．０８２　　　　　　　　１４Ｈ２０，０１００６，６６９９２，２２９５０，７４８５０，２５６６０，０８２４９Ｉ　　　　　　　　２．２２　　　　　　　　　　９６
０．７４　　　　　　　　　　８８０．２５　　　　　　　　　７２０．８２　　　　　　　　　４８０．０２７４　　　　　　２５Ｊ　　　　　　　２．２２　　　　　　　　９２０．７
４　　　　　　　　　７９０．２５　　　　　　　　　５５０．０８２　　　　　　　　２８０．０２７４　　　　　　１３Ｍ　　　　　２０　　　　　　　　　　　　７２６．６
６　　　　　　　　　５６２．２２　　　　　　　　　４４０．７４　　　　　　　　　３１０．２５　　　　　　　　　１８０．０８２　　　　　　　　２７Ｎ　　　　　　　６．６６　　　　　　　　　８０２．
２２　　　　　　　　　５９０．７４　　　　　　　　　３４０．２５　　　　　　　　　１３０．０８２４　　　　　　１６Ｐ　　　　　　２０　　　　　　　　　　　　９０６．
６６　　　　　　　　　９０２．２２　　　　　　　　　８１０．７４　　　　　　　　　６３０．２５　　　　　　　　　３９０．０８２　　　　　　　　２７Ｒ２０９７６，６６９１２，２２７８０，７４５６０，２５３５０，０８２２１Ｖ　　　　　　２０　　　　　　　　　　　　　８５６
．６６　　　　　　　　　６７２．２２　　　　　　　　　４００．７４　　　　　　　　　１０Ｘ　　　　　　２０　　　　　　　　　　　　　９６６
．６６　　　　　　　　　９２２．２２　　　　　　　　　８３０．７４　　　　　　　　　６１０．２５　　　　　　　　　３５０．０８２　　　　　　　　１６Ｚ　　　　　　　６．６６　　　　　　　　　９９２．
２２　　　　　　　　　９６０．７４　　　　　　　　　８８０．２５　　　　　　　　　７７０．０８２　　　　　　　　５０ＡＢ　　　　　　　６．６６　　　　　　　　　６６２
．２２　　　　　　　　　４１０．７４　　　　　　　　　２０ＡＦ　　　　　　　６．６６　　　　　　　　　９５２
．２２　　　　　　　　　９３０．７４　　　　　　　　　８３０．２５　　　　　　　　　８５０．０８２　　　　　　　　３８０．０２７４　　　　　　１５ＡＧ　　　　　　　２．２２　　　　　　　　　９６０
．７４　　　　　　　　　８９０．２５　　　　　　　　　７４０．０８２．　　　　　５７０．０２７４　　　　　　１５ＡＨ２０，０９１６，６６７９２，２２６１０，７４４７０，２５３１０，０８２３３ＡＩ　　　　　　　６．６６　　　　　　　　　９２２
．２２　　　　　　　　　８１０．７４　　　　　　　　　６２０．２５　　　　　　　　　３８０．０８２　　　　　　　　１６式Ｉの化合物およびそれらを調製する中間体は、既知の
方法、例えば、以下の実施例および参考例において記載
するものに類似する方法を適用または応用することによ
って調製することができる。

必要に応じて、反応は不活性雰囲気中で実施することが
できる。

例えば、本発明の１つの面に従い、Ｒ３が式■ＩＩの基
であり、式中Ｙ１がヒドロキシメチレン基であり、そし
てＡ、Ｒ’およびＸが上に定義した通りで６る式Ｉの化
合物は、−数式Ａ−Ｘ−Ｒ’　　　　Ｖ式中ＡおよびＸは上に定義した通りであり、モしてＲ７
は一般式％式％の基であり、式中Ｒ６は６個までの炭素原子を有する置
換されていてもよいアルキルである、の化合物を還元することによって調製される。この還元
はホウ水素化ナトリウムにより、好ましくは低級アルカ
ノール、例えば、メタノール中において、好ましくは室
温、例えば、０℃またはその付近において実施すること
ができる。

本発明の他の面によれば、Ｒ３が式ＩＩＩの基であり、
式中Ｒ８が水素原子（Ａ、Ｙ’およびＸは上に定義した
通りである）である、式Ｉのカルボン酸またはその塩は
、Ｒ５が６個までの炭素原子を有する置換されていても
よいアルキル基である、対応するエステルから、例えば
、対応する塩基の水溶液との反応によって、塩を形成し
、次いで酸性化して親のカルボン酸を生成することによ
って調製される。例えば、アルカリ金属塩はエステルを
適当なアルカリ金属水酸化物の水溶液と、好ましくは溶
媒として低級アルカノール、例えば、メタノールの存在
下に反応させることによって調製できる。本発明の他の
面によれば、Ｒ３が式■Ｉ■の基であり、式中Ｙｌがカ
ルボニル基であり、Ａ、Ｒ’が上に定義した通りである
、式Ｉの化合物は、Ｙｌがヒドロキシメチレン基である
対応する化合物を酸化することによて調製される。この
酸化は活性化二酸化マンガンとの反応により、好ましく
は室温またはその付近において、あるいはＸがエチレン
であるとき、ピリジニウムクロロクロメートとの反応に
よって実施することができる。

本発明の他の面によれば、Ｘがエチレン基であり、Ａそ
してＲ３が上に定義した通りである、式■の化合物は、
Ｘがビニリレン基である対応する化合物から接触水素化
によって調製される。適当な触媒は、パラジウムを含有
するもの、例えば゛、木炭または炭酸カルシウム担持パ
ラジウム、またはそれらの混合物を包含する。

本発明の他の面によれば、Ｒ３が式ＩＶのラクトン環で
あり、式中Ｙ２がカルボニル基であり、ＡおよびＸが上
に定義した通りである、式Ｉの化合物は、Ｒ３が式ＩＩ
Ｉの基であり、式中Ｙ′がヒドロキシメチレン基であり
、そしてＲ８が水素原子である対応する化合物の環化に
よって調製される。時には、この環化は自発的に起こる
が、出発物質を加温または加熱するか、あるいは縮合剤
を使用することが好ましい。便利には、加熱は溶媒、例
えば、トルエン中において沸点までの温度において実施
する。必要に応じて、この反応は微量の酸、例えば、氷
酢酸の存在下に実施する。適当な縮合剤の例は、ジシク
ロへキシルカーポジイミドであり、これは室温またはそ
の付近において、溶媒、例えば、ジクロロメタン中にお
いて使用できる。

本発明の他の面によれば、Ｒ３が式ｔＶのラクトール環
であり、式中Ｙ２がヒドロキシメチレン基であり、Ｘが
ビニレン基であり、そしてＡが上に定義した通りである
、式■の化合物は、−数式［Ａ−ＣＨ２−Ｐ　（Ｒ’）
３］　”　　（ｚ’　）−ＪＩ式中Ａは上に定義した通りであり、そして基Ｒ９は同一
であるか、あるいは異なり、そして各々は置換または、
好ましくは非置換のフェニル基であり、そして（Ｚｌ）
−はハロゲンのイオン、好ましくは臭素オンである、の化合物を、−数式Ｖｌｌ１式中Ｒ１１′およびＲ”の各々は適当な保護基である、の化合物と反応させて、−数式ＩＸＲＩＯ式中Ａ、　Ｒｌ　ＯおよびＲ１１は上に定義した通りで
ある、の化合物を生成し、これを、例えば、水性酢酸まｔｕは
ｐ−）ルエンスルホン酸で処理して、酸加水分解して、
式Ｉの化合物を生成することによって調製される。保護
基ＲＩＧおよびＲ１１は同一であるか、あるいは、好ま
しくは、異なる。例えば、Ｒ目は１〜４個の炭素原子を
有する、好ましくは直鎖状の、アルキル基、例えば、メ
チルであり、モしてＲＩＯはフェニルおよびアルキル基
から選択された３つの基によって置換されたシリル基、
例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基である。

本発明の他の面によれば、Ｒ３が式ＩＶのラクトン環で
あり、Ｙ２がカルボニル基であり、Ｘがビニレン基であ
り、そしてＡが上に定義した通りである、式■の化合物
は、Ｒ３が式ｔＶのラクトール環であり、式中Ｙ２がヒ
ドロキシメチレン基である、対応する化合物から、選択
的酸化、例えば、炭酸銀（不活性雰囲気および暗所にお
いて）、二酸化マンガン、あるいはテトラアルキルアン
モニウムハライド、例えば、ヨウ化テトラエチルアンモ
ニウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下
にＮ−ハロアミドまたはＮ−ハロイミド（例えば、Ｎ−
ヨウドスクシンイミド）との反応によって調製される。

当業者は観察するように、式ＶＩＩＩの化合物は少なく
とも３個のキラル炭素原子を位置２．４および６に有す
る。式ｖｒｉＩの適当なジアステレオマーを使用するこ
とにｊって、所望のジアステレオマーの形態の式！の生
成物を得ることができる。

本発明の他の面によれば、Ｒ３が式ｚ’ｔ”ｔの基であ
り、式中Ｙ１がヒドロキシメチレン基であり、そしてＲ
８が６個までの炭素原子を有する置換されていてもよい
アルキル基であり、ＡおよびＸが上に定義しｔ；通りで
ある、式夏の化合物は、Ｒ３が式ＩＶの基であり、式中
Ｙ２がカルボニル基である、式■の対応するラクトンを
、−数式Ｒ”ＯＨＸ式中ＲＩ！は６個までの炭素原子を有する置換されてい
てもよいアルキル基である、のアルコールを使用して、典型的には還流下にアルコー
ル分解することによって調製される。

本発明の他の面によれば、ｙｌが式−Ｃ（ＯＲ）２−の
基であり、Ｒが上に定義した通りである、式Ｉの化合物
は、Ｙｌがカルボニル基である、式Ｉの対応する化合物
から、ケトン“からケタールを調製する既知の方法を適
用または応用することによって、例えば、好ましくは適
当な酸の存在下に、適当なアルう−ルとの反応によって
調製される。

本発明の他の面によれば、Ｙｌがカルボニル基である、
式■の化合物は、Ｙｌが式−Ｃ（ＯＲ）２−の基であり
、Ｒが上に定義した通りである、式ｒの対応する化合物
から、ケタールからケトンを調製する既知の方法を適用
または応用することによって、例えば、加水分解によっ
て調製される。

この加水分解は、一般に、水、例えば、水性酢酸、ある
いは少量の水を含有するアセトン中のｐ−トルエンスル
ホン酸の存在下に、好ましくは５°Ｃ〜１００℃の温度
において実施するか、あるいは希無機酸、例えば、希塩
酸により、好ましくはＯ′Ｃ〜１００℃の温度において
実施する。

製薬学的に許容されうる塩は、式Ｉの鋭化合物から既知
の方法により、式■の化合物（式中Ｒ３は式！■Ｉの基
であり、式中Ｒ８は水素原子である）および適当な塩基
、例えば、アルカ、り金属水酸化物または炭酸塩、アル
カリ土類金属の酸化物、アンモニアまたはアミンと、適
当な溶媒中において反応させることによって調製でき、
アルカリ金属およびアルカリ土類金属の調製の場合にお
いて、前記溶媒は好ましくは水であり、そしてアミン塩
の場合において、前記溶媒は好ましくは水またはインプ
ロパツールである。

Ｒ３が式ＩＩＩの基であり、式中Ｒ６が水素原子である
、式Ｉの化合物はそれら自体有用であると同様に、それ
らの塩類は、例えば、塩類と親酸との間の水中および有
機溶媒中の溶解度の差を利用することにより、よく知ら
れた技術に従い、式Ｉの酸を精製する目的に有用である
。式■の親酸は、それらの塩類から、既知の方法によっ
て、例えば、鉱酸、例えば、希塩酸、または有機酸、例
えば、酢酸で処理することによって、再生することがで
きる。

当業者は容易に理解するように、それらの前述の異性体
を包含する、式Ｉの化合物は既知の方法の適用または応
用によって分離することができる。

例えば、ジアステレオマー形態は、溶液からまたは蒸気
相から適当な吸着剤上の選択的吸着を用いるクロマトグ
ラフィーによって分離することができ、そしてＲ１が式
ＩＩＩの基であり　Ｒ５が水素原子である、第１図に示
す式の化合物の対字体の形態は、光学的に活性な塩基と
塩を形成し、次いで、例えば、適当な溶媒形からの分別
結晶化によって、得られたジアステレオマーの対を分離
し、次いで対掌体の酸を別々に再生することによって分
割することができる。

式ＶおよびＶＩＩの化合物は、既知の方法の適用または
応用によって、例えば、下の参考例に例示する方法によ
って調製することができる。

この明細書において使用する用語「既知の方法」は、従
来知られているか、あるいは文献において知られている
方法を意味する。例えば、Ａ１Ｒ７およびＸが上に定義
した通りである、式Ｖの化合物は、一般式　　　。

Ａ−Ｘ−ＣＨＯＸ　Ｉ式中Ａ８よびＸは上に定義した通りである、から、一般
式％式％式中Ｒ６は上に定義した通りである、の化合物のジアニオン（この化合物は２当量の強塩基、
例えば、水素化ナトリウムおよび／またはブチルリチウ
ムで、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中にお
いて一５０℃〜０℃の温度において処理することによっ
て、その場で発生する）との反応によって調製できる。

八およびＸが上に定義した通りである、式ＸＩの化合物
は、次のいずれかの手段によって調製することができる
：（ａ）一般式％式％式中Ａは上に定義した通りである、の化合物を、Ｙｌがカルボニル基である、式■の化合物
の酸化による調製について前述した条件に類似する条件
下に酸化するか、あるいは（ｈ）一般式％式％式中ＡおよびＸは上に定義した通りであり、モしてＺ２
は水素原子である、の化合物を、例えば、水素化トリアルキルスズにより、
適当な触媒、例えば、テトラキス（トリアリールホスフ
ィン）パラジウム［０１の存在下に、適当な溶媒、例え
ば、トルエン中において０°Ｃ〜４０°Ｃの温度におい
て還元する。

ＡおよびＸが上に定義した通りである、式ＸＩＩＩの化
合物は、Ａ、Ｘおよびｚ２が上に定義した通りである、
式ＸＩＶの化ａ物を、例えば、ホウ水素化ナトリウムま
たは、好ましくは、ホウ水素化リチウムによって、適当
な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中において０８Ｃ
〜５０°Ｃの温度で還元することによって調製できる。

Ａ％ＸおよびＺ２が上に定義した通りである、弐ＸＩＶ
の化合物は、−数式％式％式中ＡおよびＸは上に定義した通りである、の化合物か
ら、例えば、塩化チオニルによって、必要に応じて適当
な溶媒、例えば、トルエン中で、２０℃〜１１０℃にお
いて調製することができる。

ＡおよびＸが上に定義した通りである、式ＸＶの化合物
は、−数式％式％式中ＡおよびＸは上に定義した通りであり、モしてＲ１
１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である、の化合物を、例えば、氷酢酸と濃塩酸°との混合物によ
り、５０°０−１０°Ｃにおいて加水分解することによ
って調製することができる。

Ｘがビニレン基であり、八およびＲ１２が上に定義した
通りである、式ＸＶＩＩの化合物は、−数式％式％式中Ａは上に定義した通りである、の化合物から、ウィティヒ（ｗｉｔｔｉｇ）反応または
その変法により、例えば、トリアルキルホスホアセテー
トのアニオン（強塩基、例えば、水酸化ナトリウムによ
る処理によってその場で発生する）との反応により、適
当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中において一２
０℃〜５０℃において調製することができる。

ＡおよびＲＩ２が上に定義した通りである、式ＸＶｌの
化合物は、Ｘがビニレン基である、対応する化合物を、
Ｘがエチレン基である式Ｉの化合物を接触還元により調
製することについて前述した条件に類似する条件下に、
接触還元することによって調製することができる。

Ａが上に定義した通りである、式ＸＶＩＩの化合物は、
−数式％式％式中Ａは上に定義したとおりである、の化合物を、例えば、適当な溶媒、例えば、ジクロロメ
タン中で０°Ｃ〜４０℃においてピリジニウムジクロロ
メタンで酸化することによって調製することができる。

Ａが上に定義した通りである、式ＸＶＩＩＩの化合物は
、−数式％式％式中ＡおよびＺ２は上に定義した通りである、の化合物
を、式ＸＩＩＩの化合物の調製について前述した条件に
類似する条件下に、還元することによって調製できる。

ＡおよびＺ２が上に定義した通りである、式ＸＩＸの化
合物は、−数式％式％式中Ａは上に定義した通りである、の化合物から、式ｘＩｖの化合物の調製について前述し
Ｉ；条件に類似する条件下に、調製することができる。

Ａが上に定義した通りである、式ｘＸの化合物は、−数
式ＸＸＩ式中Ｒ１およびＲ４は上に定義した通りである、の化合物を、−数式％式％式中Ｒ２は上に定義した通りである、の化合物と、必要に応−じて適当な溶媒、例えば、エタ
ノールまにはブタノール中において、５０℃〜１８０℃
において、必要に応じて高圧下に、縮合させることによ
って調製できる。

Ｒ１およびＲ４が上に定義した通りである、式Ｘｘｒの
化合物は、一般弐ＸＸＩＩＩ式中Ｒ１およびＲ４は上に定義した通りであり、そして
Ｒ′３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である
、の化合物を、例えば、氷酢酸および濃塩酸の混合物中に
おいて、５０°０−１１０℃において、加水分解、脱カ
ルボキシル化および脱水することによって調製できる。

Ｒ１，Ｒ４およびＲ１３が上に定義した通りである、式
ＸＸＩＩＩ’の化合物は、式ＸＸＩＶに１式中Ｒ１および２月よ上に定義した通りである、の化合物を、一般式％式％式中Ｒ１３は上に定義した通りであり、モしてＺ３はハ
ロゲン原子である、化合物に、例えば、適当な塩基、例えば、適当な溶媒、
例えば、エタノール中で、カリウムｔｅｒｔ　−ブトキ
シドの存在下に、あるいは適当な溶媒、例えば、アセト
ン中で、３０°Ｃ〜８０°Ｃの温度において、付加させ
ることによって調製することができる。

Ｒ１およびＲ１が上に定義した通りである、式ＸＸＩＶ
の化合物は、既知の方法の適用または応用によって調製
することができる。

Ａ％ＲａおよびＺｌが上に定義した通りである、式Ｖｌ
ｌの化合物は、一般式、　　Ａ−ＣＨ２Ｚ’　　　　　　ＸＸＶ　１式中Ａお
よびｚｌは上に定義した通りである、の化合物から、一般式％式％式中Ｒ”は上に定義した通りである、の化合物と、好ましくは適当な溶媒、例えば、トリレニ
ン中において、５０℃〜１１０℃において反応させるこ
とによって調製できる。

ＡおよびＺｌが上に定義した通りである、式ＸＸＶＩの
化合物は、Ａが上に定義した通りである、式ＸＶＩＩＩ
の化合物を、例えば　（ｚ　ｌが臭素原子であるとき、
好ましいように）三臭化リンにより、好ましくは適当な
溶媒、例えば、ジエチルエーテル中で、２０°Ｃ〜３５
°Ｃにおいて、ノ＼ロゲン化することによって調製する
ことができる。

式ＶＩＩＩの化合物は、既知の方法、例えば、ローゼン
（Ｒｏｓｅｎ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、１
９８４．４９．３９９４−４００３に記載されている方
法によって調製することができる。

次の実施例は、本発明による化合物の調製を例示し、そ
して参考例は中間体の調製を例示する。

核磁気共鳴（ｒＮＭＲＪ　）スペクトルの表示において
、ｒＤＭｓＯ＝ｄａＪは「ジウテリウム化ジメチルスル
ホキシド」を意味し、「ｄ」は「二重線」を意味し、「
ｍ」は「多重線」を意味し、「Ｓ」は「−重線」を意味
し、ｒｓｅｐｔＪは　「七重線」を意味し、「ｔ」は「
三重線」を意味し、［ｄｄＪは「二重線の二重線」を意
味し、「ｂ］は「広い」を意味し、そして−重線の位置
はテトラメチルシランの信号からｐｐｍで与えられてい
る。

実施例１化合物ＡＯｏＣにおいてメタノール（１４ｍｌ）中のエチル（Ｅ
）−５−ヒドロキシ−７−（２−メチル−１−オキソ−
４−フェニル−１，２−ジヒドロイン、キノリン−３−
イル）−３−オキソヘプト−６−エノエート（０，３５
ｇ；参考例１において後述するように調製した）の撹拌
した溶液を、ホウ水素化ナトリウム（０，０２ｇ）で処
理した。この混合物を１時間撹拌し、次いでざらにホウ
水素化ナトリウム（０，０５ｇ）を添加し、そして撹拌
をさらに３０分間続けた。得られる透明な黄色溶液を水
（ｌｏｏｍｌ）中に注ぎ、白色固体が形成した。この混
合物をジエチルエーテル（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出し、そ
して−緒にした抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して蒸発させると、エチル（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１
，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ヘプト−６−
エノエート（０，３５ｇ）が黄色固体として得られた。

実施例２化合物ＢおよびＢＡメタノール（１５ｍｌ）中のエチル（Ｅ）−３゜５−ジ
ヒドロキシ−７−（２−メチル−１−オキソ−４−フェ
ニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ヘプ
ト−６−エノエート　　　（０゜３５ｇ；実施例１に記
載するようにして調製した）の溶液を、ｌＯｏＣに冷却
し、そして水　（１０ｍｌ）中の水酸化ナトリウムの溶
液で１０分間にわたり滴々処理した。得られる反応混合
物を室温に加温し、１時間撹拌し、蒸発乾固し、残留す
る固体は粗製のガドリウム（Ｅ）−３，５−ジヒドロキ
シ−７−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１
，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ヘプト−６−
エノエートであり、これを水（２０ｍｌ）中に溶解した
。この水溶液をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し
、そして氷酢酸の処理によってｐＨ５に酸性化した。得
られる黄色固体をろ過し、水でよく洗浄すると、（Ｅ）
−３，５−ジヒドロキシ−７−（２−メチル−１−オキ
ソ−４−７エニルーｌ、２−ジヒドロイソキノリン−３
−イル）ヘプト−６−エン酸（０，ｌＯｇ）、融点１７
０℃、が得られた。　　［元素分析：Ｃ，７０，ｏ；Ｈ
，５，９２，Ｎ、３．７８％：計算値：Ｃ９７０，２，
Ｈ，５，８９；Ｎ、３．５６％］。

、ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄａ）は、とくにヒド
ロキシメチレン基に対してジェムのビニル基におけるプ
ロトンに関連する信号であり、この生成物がエリスロー
およびスレオ−ジアステレオマーの２：ｌ混合物である
ことを示した。

実施例３化合物Ｃ乾燥トルエン（ｌ　Ｏｍｌ）および氷酢酸（２滴）中の
（Ｅ）　−３，５−ジヒドロキシ−７−（２−メチル−
１−オキソ−４−７エニルー１，２−ジヒドロイソキノ
リン−３−イル）ヘプ）−６−エン酸のエリスローおよ
びスレオ−ジアステレオマーの２：ｌ混合物（０，１ｇ
：′実施例２に記載するようにして調製した）の撹拌し
た混合物を、１時間還流加熱した。さらにトルエン（１
５ｍｌ）および氷酢酸（２滴）を添加し、そしてこの混
合物をさらに３．５時間還流加熱した。この反応混合物
を室温に冷却し、そして半分の体積に減圧下に濃縮した
。得られる固体を希釈し、そして石油エーテル（ｂｐ４
０−６０℃）で洗浄すると、（Ｅ）−４−ヒドロキシ−
６−［２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−
１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチニル］
　−３，４，５゜６−テトラヒドロピラン−２−オンの
トランス−およびシス−ジアステレオマー　　（０，０
７ｇ）、融点１９０−１９３°Ｃ１が得られた。［元素
分析：Ｃ，７１，ｌ；Ｈ，５，５２；Ｎ、　３．５２％
；Ｃ！３Ｈ□ＮＯ４：　０．７５Ｈ，ｏについての計算
値：Ｃ，７１，Ｏ；Ｈ，５，８；Ｎ、３．６％］ＮＭＲ
Ｘベクトル（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−Ｄ　’ａ）は、とくにヒ
ドロキシメチレン基に対してジェムのビニル基における
プロトンに関連する信号であり、この生成物がトランス
−およびシス−ジアステレオマーの４：ｌ混合物である
ことを示した。

実施例４化合物り実施例１に前述した方法に類似する方法に従うが、出発
物質として使用したエチル（Ｅ）−５−ヒドロキシ−７
−（２−メチル−１−オキソ−４、−フェニル−１，２
−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−３−オキソヘプ
ト−６−エノエートの代わりに、適当量の（Ｅ）−７−
［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−
１−オキソー１．２−ジヒドロイソキノリン−３−イル
］−５−ヒドロキシー３−オキソヘプト−６−二ノエー
ト（参考例２において後述するように調製した）を使用
すると、エチル（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［
４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１
−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］
ヘプト−６−エノエートのエリスローおよびスレオ−ジ
アステレオマーが淡黄色の固体として得られた。［元素
分析：Ｃ，６９，ｌ；Ｈ，７，０；Ｎ、２．７６％；計
算値：Ｃ，６９，４；Ｈ，６，５，Ｎ、３．０％］。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃｉｓ）は、とくにヒドロキ
シメチレン基に対してジェムのビニル基におけるプロト
ンに関連する信号であり、この生成物がエリスローおよ
びスレオ−ジアステレオマーのｌ：ｌ混合物であること
を示した。

実施例５化合物Ｅ実施例２に前述した方法に類似する方法に従うが、出発
物質として使用したエチル（Ｅ）−３゜５−ジヒドロキ
シ−７−（２−メチル−１−オキソ−４−゛フェニルー
１．２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）ヘプト−６
−エノエートの代わりに、適当量のエチル（Ｅ）−３，
５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル
）−２−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ
イソキノリン−３−イル］ヘプト−６−エノエートのエ
リスローおよびスレオ−ジアステレオマーのｌ＝１混合
物（実施例２に記載するようにして調製した）使用する
と、（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−
フルオロフェニル）−２−イソプロピ°ルーｌ−オキソ
−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］ヘプトー
６−エン酸のエリスローおよびスレオ−ジアステレオマ
ーの４：ｌ混合物がゴム状固体として得られた。

、ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１ｘ）は、とくにヒドロキ
シメチレン基に対してジェムのビニル基におけるプロト
ンに関連する信号であり、この生成物がエリスローおよ
びスレオ−ジアステレオマーのｌ：１混合物であること
を示した。

実施例６化合物Ｆメタノール（ｌｏｍｌ）中のエチル（Ｅ）−３゜５−ジ
ヒドロキシ−７−［４−（４−フルオロフェニル）−２
−インプロビル−１−オキソ−１゜２−ジヒドロイソキ
ノリン−３−イル］ヘプト−６−エノエートのエリスロ
ーおよびスレオ−ジアステレオマーのｌ：ｌ混合物（０
，１８ｇ；実施例４に記載するようにして調製した）の
溶液を、水性水酸化ナトリウム溶液（２，０モル；　０
゜７７ｍ１）で室温において処理した。この溶液を蒸発
乾固し、そして残留物を回転蒸発器上で酢酸エチル（２
Ｘ２０ｍｌ）と共沸蒸留した。残留物をジエチルエーテ
ル（２５ｍｌ）で粉砕し、そして生成物をろ過すると、
ナトリウム（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−
（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オ
キソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］ヘプ
ト−６−エノエートが淡黄色固体（０，１８ｇ）との形
態で得られた。［元素分析：Ｃ，５８，４；Ｈ，５，５
５；Ｎ、２．６２：Ｈｚｏ、１　　０．０％；Ｃ，。

Ｈｚ＠Ｎ　Ｆ　Ｎ、ａ　：　３　Ｈ＊Ｏについての計算
値：Ｃ１５８，２５；Ｈ，６，０６；Ｎ、２．７２；Ｉ
（２０゜ｔｏ、４９％］。

実施例７化合物Ｇジクロロメタン（２５ｍｌ）中の（Ｅ）−３，５−ジヒ
ドロキシ−７−［４−（４−フルオロ　フェニル）−２
−イソプロピル−１−オキソ−１゜２−ジヒドロイソキ
ノリン−３−イル］ヘプトー６−エン酸のエリスローお
よびスレオ−ジアステレオマーの１：ｌ混合物（０，３
５ｇ；実施例５に記載するようにして調製した）の溶液
を、ジシクロへキシルカーポジイミド（０，１８ｇ）で
処理し、そして得られる溶液を室温において１時間・撹
拌しｔ；。この溶液を水（２０ｍｌ）で処理し、そして
３０分間撹拌した。次いで、層を分離し、水性相をジク
ロロメタン（２１０ｍｌ）で処理した。

−緒にした抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
蒸発乾固した。得られる残留物をジエチルエーテル（ｌ
　Ｏｍｌ）で粉砕し、そして不溶性物質をろ過した。エ
ーテル性溶液を蒸発すると、淡黄色固体が得られ、石油
エーテル（沸点６０−８０’０；１０ｍ１）で粉砕し、
そしてろ過すると、（Ｅ）−４−ヒドロキシ−６−［２
−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル
−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イ
ル）エニル］−３．４，５．６−チトラヒドロー２Ｈ−
２−オンが淡黄色固体（０，２１ｇ）、融点１５１−１
５４°Ｃ１の形態で得られた。［元素分析：Ｃ，７０，
８，Ｈ，５，７４、Ｎ、３．３５％：計算値：Ｃ，７１
，２４；Ｈ，５，７４、Ｎ。

３．３２％］。

ＮＭＲスペクトルは、とくにケト基に隣接するテトラヒ
ドロピラノン環の炭素原子上のプロトンに関連する信号
であり、この生成物がトランス−およびシス−ジアステ
レオマーのｌ：ｌ混合物であることを示した。

実施例８化合物ＨおよびＬ（ａ）乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の［４−（
４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキ
ソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］メチル
トリフェニルホスホニウムプロミド（ｌ１６ｍｇ；参考
例３において後述するように調製した）の撹拌した溶液
をアルゴンでフラッシュし、−２５℃に冷却し、ヘキサ
ン中のブチリルリチウムの溶液（１，５５モル；Ｏ，１
２ｍ１）で１度に処理した。得られる暗色溶液を一２５
°Ｃにおいて３０分間撹拌した。次いで、この溶液を、
テトラヒドロフラン（１，０ｍ１）中のメチル−〇−（
１−ブチルジメチルシリル）−２，４−ジデオキシ−６
−オキソ−α−り一エリスローヘキソピラノシド［５ｍ
ｇ　；ローゼン（Ｒｏｓｅｎ）ら、ジャーナル・オン・
オーガニック・ケミストリー（Ｊ。

Ｑｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、１９８４．４９　＋　３９９
４−４００３の方法を適用して調製した）の溶液で１度
に処理し、そして得られる混合物を一２５℃において１
２時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテル（５ｍ
ｌ）で処理し、室温に放温し、そして不溶性物質をろ過
した。ろ液を蒸発すると、淡黄色半固体（１１０ｍｇ）
が得られ、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、ヘキサン中の酢酸エチルｌ　０−２０％
（Ｖ／Ｖ）で溶離すると、（２Ｒ５，４Ｒ，６Ｓ）　＝
（Ｅ）−４−（１−ブチルジメチルシリルオキシ）−６
−［２−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプ
ロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−
３−イル）エテノ−１−イル］−２−メトキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランが無色油（１５
ｍｇ）の形態でえられた。

（ｂ）氷酢酸、テトラヒドロフランおよび水（３：　２
　：　２容量；５ｍ１）の混合物中の（２Ｒ１４Ｒ，６
Ｓ）−（Ｅ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−６−［２−（４−（４−フルオロフェニル）−２−
インプロビル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノ
リン−３−イ　ル）エテノ−１−イル］−２−メトキシ
−３，４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン［１４
９ｍｇ：実施ｆｌＩ８（ａ）におけるように調製し　た
１の溶液を、アルゴン下に還流冷却器下に３時間７０℃
において撹拌した。得られる透明溶液をジエチルエーテ
ル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で、次いで飽
和重炭酸ナトリウム溶液　（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。得られ
る残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー
にか　け、θ〜５０容量％容量上サンを含有する酢酸エ
チルで溶離すると、（２Ｒ５，４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−
２，４−ジヒドロキシ−６−［２−（４−（４−フルオ
ロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−１゜２
−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エテンー１−イル
］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン（７
８ｍｇ）が白色固体の形態で得られた。　　（ｃ）ベン
ゼン（５ｍｌ）中の（２Ｒ３，４、Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）
−２，４−ジヒドロキシ−６−［２−（４−（４−フル
オロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−１，
２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エテンー１−イ
ル１−３．４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン［
１６２ｍｇ；実施例８（ｂ）に記載するようにして調製
した１およびセライト（ｃｅｌｉｔｅ）上に担持された
炭酸銀（はぼ１．７ミリモル／ｇのＡｇｚＣＯｓ；　ｔ
、５ｇ）の混合物を、アルゴン下に３時間８０℃におい
て撹拌した（光から保護した）。

次いで、この混合物を熱酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈
し、そしてセライトのフィルターパッドを通してろ過し
た。フィルターパッドを熱酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗
浄し、抽出液を一緒にし、そして蒸発乾固すると、淡オ
レンジ色油（１３０ｍｇ）が得られた。この油をシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、０〜ｌＯ
容量％の酢酸エチルを含有するジエチルエーテル（３Ｘ
７５ｍｌ）で溶離すると、（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−４
−ヒドロキシ−６−［２−（４−（４−−ｙルオロフェ
ニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒ
ドロイソキノリン−３−イル）エニル］−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−２−オン（５６ｍｇ）がベー
ジュ色粉末、融点２００−２０２℃、の形態で得られ　
た。［元素分析：Ｃ９７０，９；Ｈ，５，８１；Ｎ、３
．２１％；計算値：Ｃ，７１，２；Ｈ，５，７４；Ｎ、
３．３２％；　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：　ｌ−２４およ
び１．６０　（２Ｈ，２ｍ）、１．６６　（６Ｈ，ｄ、
Ｊ−６Ｈｚ）、１．９３　　（ＩＨ，ｂｄ）、２−６４
　（２Ｈ。

ｍ）、４．１６　（ＩＨ，ｂｍ）、４．６３’（ＩＨ，
ｍ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１３　（ＩＨ，ｍ）、５．４９　（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．４１　（ＬＨ，ｄｄ
。

Ｊ−１６Ｈｚ、４Ｈｚ）、７．００−７．２０　（５Ｈ
，ｍ）、７．４０−７．５８　（２Ｈ，ｍ）、８゜４５
（ＩＨ，ｍ）］。

実施例９化合物■ トルエン（７５ｍｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ，Ｂ　　Ｓ）−
および（２３，４Ｒ，６３）−（Ｅ）−２゜４−ジヒド
ロキシ−６−［２−（２−（４−フルオロフェニル）−
４−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソ
キノリン−３−イ　ル）エテノ−１−イル］　−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０，２ｇ；参
考例４におけるように調製した）およびセライト（ｃｅ
ｌｉｔｅ）上に担持された炭酸銀（はぼ１．７ミリモル
／ｇのＡｇ、ＧＯ，ｉ　１．５ｇ）の混合物を、十分な
真空下に８０℃において撹拌して還流させ、水の共沸上
流により除去しながら、３時間撹拌した（反応混合物は
光から保護した）。次いで、この混合物をセライトのパ
ッドを通してろ過し、フィルターパッドを熱酢酸エチル
（２Ｘ７５ｍｌ）で洗浄し、−緒にした液体を蒸発乾固
すると、黄色油が得られ、これはジエチルエーテルで粉
砕すると、（４Ｒ。

６３）−（Ｅ）−４−ヒドロキシ−６−Ｃ２−（４−（
４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−１−オキ
ソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エテノ
−１−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
２−オンが褐色固体、融点２０７−２０９°Ｃ１の形態
で得られた。〔元素分析：Ｃ，７１，ｌ；　　Ｈ，５，
８７；Ｎ、３゜１５％；計算値：Ｃ，７１，２４；Ｈ，
５，７４、Ｎ、３．３２％、ＮＭＲ（ＣＤＣＩり：　ｌ
　、２５および１．６８　　（２Ｈ，２ｍ）、１．４８
　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４０　　（ＬＨ，ｂ
ｄ）、２゜５６　　（２Ｈ，ｍ）　、　　３−　４７　
　（１Ｂ、　ｓｅｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１８　（
ＩＨ，ｍ）、５．１　　（ＬＨ。

ｍ）、５．５８　　（ＩＨ，ｓｅｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５
゜１　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、５Ｈｚ）、６．
０８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、７．
０６−７−　１２　　（４Ｈ，ｍ）、７．５　　（ＩＨ
，ｍ）。

８、−０３　　（ｌＨ，ｍ）、８−　４６　　（ＬＨ，
ｍ）］　。

メタノール（４００ｍｌ）中の（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）
−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−インプロピル−ｉ−オキソ−１，２−ジ
ヒドロイソキノリン−３−イル）エニル］　−３，４，
５，６−チトラヒドロー、２　Ｈ−２−オン（実施例８
におけるようにして調製した；０．５ｇ）の溶液を、光
を排除して窒素下に４時間還流させた。次いで、この溶
液を７２時間放置し、ろ過し、そして蒸発させると、淡
黄色油が得られた。最後の微量の溶媒を４０°Ｃおよび
０．８ｍｍＨｇの圧力下に除去すると、メチル（３Ｒ，
５Ｓ）−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［，４−
（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オ
キソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］ヘプ
トー６−ニノエートカ泡トして得られた。［元素分析：
Ｃ，６９，９、Ｈ。

６．４；Ｎ、３．１％；計算値：Ｃ，６８，９；Ｈ，６
，ｌＮ、３．１％；’　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｓ）：
０．９８−１．３０　（２Ｈ，２ｍ）、１．６７　（６
Ｈ，ｄ、Ｊ”８Ｈｚ）、２．４１　（ＩＨ，ｍ）、３．
５７　（ＩＨ，ｓ）、３．７２　（ＩＨ，ｂｓ）。

３．７６　（３Ｈ，ｓ）、　　４゜０８（ＩＨ，ｍ）。

４．３４　（ＩＨ，ｍ）、４．６９　（ＩＨ，５ｅｐｔ
。

Ｊ＝８Ｈｚ）、５−４５　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ
。

６Ｈｚ）、　　６．３３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ。

１．５Ｈｚ）、６．９７　７．５６　（７Ｈ，ｍ）、８
゜４５（ｌＨ，ｍ）］。

実施例１１化合物にジクロロメタン（１６０ｍｌ）中のメチル（３Ｒ２５Ｓ
）−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４−（４−
フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−
１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］ヘプト−６
−エノエート（実施例１０におけるようにして調製した
；１．６ｇ）の溶液を、アルゴン下に光を排除して室温
において撹拌した。二酸化マンガンを３時間かけて少し
ずつ（４×４ｇ）添加し、そしてこの混合物をさらに１
７時間撹拌した。この混合物をケイ藻土を通してろ過し
、そしてフィルターパッドをジクロロメタン（２Ｘ５０
ｍｌ）で洗浄した。−緒にしたろ液および洗浄液を蒸発
させると、粘性のガムが得られ、これをシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテル
で溶離すると、メチル（３Ｒ）−（Ｅ）−７−［４−（
４−フルオロ、フェニル）−２−イソプロピル−１−オ
キソ−１゜２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］−３
−ヒドロキシー５−オキソヘプト−６−エノエートが黄
色の泡として得られた。［ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　　
１．７０　　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．４７　　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ）、　　　２．５８（２Ｈ，ｍ
）。

３．３０　　（２Ｈ，ｍ）、３−　３０　　（ＩＨ，ｄ
、　　Ｊ＝４Ｈｚ）、３．７６　　　（３Ｈ，ｓ）、４
．２８−４゜５８　　（２Ｈ，ｍ＋５ｅｐｔ）　　、　
　　５．　　９９　　（ＬＨ，ｄ、　　　Ｊ７１６Ｈｚ
）、６．９７−７．５９　　（８Ｈ，ｍ）。

８、　４３　　（ＩＨ，ｍ）］　　。

実施例１２化合物Ｍ（ａ）乾燥テトラヒドロフラン（３０Ｑｍｌ）中の［２
−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−１−
オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］メ
チルトリフェニルホスホニウムプロミド（８，２ｇ；参
考例４におけるように調製した）の撹拌した溶液をアル
ゴンでフラッシュし、０℃に冷却し、そして１０分かけ
てテトラヒドロ７ラン中のリチウムジイソプロピルアミ
ドの溶液（４２，５ｍｌ；０．３モル）で滴々処理した
。得られる深い赤色の溶液を室温において３時間撹拌し
、次いでテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のメチル３
−０−　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−２，４
−ジデオキシ−６−オキソ−α−Ｄ−エリスロヘキサピ
ラノシド（３，５ｇ）の溶液で１０分かけて地理し、そ
して得られる混合物を室温において１８時間撹拌した。

次いで、それを飽和水性塩化アンモニウム溶液（１００
ｍｌ）、ジエチルエーテル（４００ｍｌ）および水（ｌ
ｏｏｍｉ）で処理し、そして水性相をジエチルエーテル
（１５０ｍｌ）で再び抽出した。−緒にしたエーテル性
抽出液を水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ
）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃
縮すると、褐色油が得られた。これをジエチルエーテル
（５０ｍｌ）で分制し、白色固体を廃棄し、そしてエー
テル性相を濃縮すると、粗製（２Ｓ、　４Ｒ，６Ｓ）　
　　（Ｅ）　　４−　（ｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−６−［２−（２−（４−フルオロフェニ
ル）−４−イングロビル＝１−オキソ−１，２−ジヒド
ロイソキノリン−３−イル）エテノ−１−イル〕−２−
メトキシ−３，４，５，６−チトラヒドロー２Ｈ−ビラ
ンが粘性褐色油の形態で得らた。

（ｂ）氷酢酸、テトラヒドロフランおよび水の混合物中
の粗製（２Ｓ、４Ｒ，ａｓ）−（Ｅ）−４−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメイルシリルオキシ）−６−［２−（２−（
４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−１−オキ
ソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エテン
ー１−イル］−２−メトキシ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２ｇ）の溶液を、７０℃にお
いてアルゴン下に４時間撹拌した。得られる溶液をジエ
チルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、そして水（８０
０ｍｌ）で洗浄した。水性相をジエチルエーテル（２Ｘ
　１５０＋＋＋１）で抽出し、−緒にしたエーテル性抽
出液を水（２Ｘ２００ｍ　　　ｌ）、飽和Ｓ水性重炭酸
ナトルム溶液（４Ｘ　２００ｍ１）および水（１５０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発
させると、残留物が残り、これをシリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテルで溶離
すると、（２Ｒ。

４Ｒ，６Ｓ）−および（２Ｓ、４Ｒ，６Ｓ）−２゜４−
ジヒドロキシ−６−［２−（２−（４−フルオロフェニ
ル）−４−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒド
ロイソキノリン−３−イル）エテノ−１−イル］−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１，９ｇ）
が白色固体の形態で得られた。

実施例１３化合物Ｎ−ＡＧ下記の参考例に記載の方法と同様な方法で製造した適当
な中間体を使用して、前記実施例に記載の方法と同様な
方法で行うことにより、下記の化合物を得た：（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）　−４−ヒドロキシ−６−（２
−（２−（４−メトキシフェニル）−４−イツプロビル
−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イ
ル）エテノ−１−イル）−３゜４．５．６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランー２−オン、融点２０２−２０３°Ｃ
１［ａ］Ｄ＝＋２９゜（２６°ＣのＣＨ２ＣＩ　２）　
、実測値：Ｃ，７２，１；Ｈ，６，２３、Ｎ、３．１９
％。計算値：Ｃ，７２゜１　；Ｈ，６，２４；Ｎ、３．
２３％。［ＣＤＣｌ３中のＮＭＲ，１，３８−１，７９
（２Ｈ，ｍ）、１゜４８　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
２．３９−２．６３　（２Ｈ，ｍ）、２．６６　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝３Ｈ２）、３．５４　（ＩＨ，５ｅｐｔ、Ｊ
　＝８Ｈｚ）。

３．８２　（３Ｈ，ｓ）、４．０４　（ＩＨ，ｍ）。

５．０７　　（ＩＨ，ｍ）、　　５．５８　　（ＩＨ，
ｄｄ、　　Ｊ−１６Ｈｚ及びＪ−６Ｈｚ）、６．０９　
（ＬＨ。

ｄ、　　Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．９９　　（４Ｈ，ｍ）。

７．４８　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ　＝８Ｈｚ）、　　７
．６８　　（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝８Ｈｚ及びＪ＝１．５Ｈ
ｚ）。

８．０２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、８．４７　　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ及びＪ＝１．５Ｈｚ）］　　
；（２Ｒ５，４Ｒ，６Ｓ）　−（Ｅ）−２，４−ジヒド
ロキシ−６＝　（２−（４−イソプロピル−２−（４−
メトキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイ
ンキノリン−３−イル）エテノ−１−イル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン；（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２−（４−フル
オロ−３−°メチルフェニル）−４−イソプロピル−１
−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）
エテノ−１−イル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、融点１６３
−１６４℃、［、］。

＝＋２７°　（２５°ＣのＣＨ，Ｃ１，）。実測値：Ｃ
，７１，９ｉＨ，６，１６；Ｎ、　３．１７％。計算値
：Ｃ，７１，７、Ｈ，５，９８、Ｎ、３．２２９６゜　
［ＣＤＣ１，中のＮＭＲ，１，２８−１，５６（ＩＨ，
ｍ）、１−４８　（６Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）。

１．６２−１．７８　（ＩＨ，ｍ）、２．２５　（ＩＨ
。

ｂ）、２．３０　　（３Ｈ，ｓ）、２．４８−２．７０
（２Ｈ，ｍ）　、　　３．５４　（ＩＨ，５ｅｐｔ、　
　Ｊ　＝８Ｈｚ）。

４．１７　（ＩＨ，ｍ）、５．１１　　（ＩＨ，ｍ）。

５．６１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ及びＪ＝５Ｈｚ
）、６．１１　　（ＩＨ，ｂｃｌ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。

６．８６−７．１４　　（３Ｈ，ｍ）、７．５０　（Ｉ
Ｈ。

ｔ＋　　　Ｊ＝８Ｈｚ）　　、　　　７．６９　　（Ｉ
Ｈ，ｄ　　仁　、Ｊ−８Ｈｚ及びＪ＝１．５Ｈｚ）、８
．０３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−＝８Ｈｚ）、８．４８　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８Ｈ
ｚ及びＪ＝１．５Ｈｚ）］、；（２Ｒ５，４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−２，４−ジヒドロキ
シ−６−（２−（２−（４−フルオロ−３−メチルフェ
ニル）−４−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒ
ドロイソキノリン−３−イル）エテノ−ｌ−イル）−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、融点２０
０−２０２°Ｃ０実測値：Ｃ１７１，２；Ｈ１６，４０
、Ｎ、　３．０８％。計算値：Ｃ１７１，４；Ｈ，ａ、
４１；Ｎ。

３．２０％；（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）　−６−（２−（２−（４−’
７０口フェニル）−４−イソプロピル−１−オキソ−１
，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エテノ−１−
イル）−４−ヒドロキシ−３，４，５。

６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、融点１９
４−１９６°Ｃ１［σ］　ｏ−＋２３．８’　（２９°
ＣのＣＨ，Ｃｌ２）、実測値二Ｃ，６８，２；Ｈ。

５．５０　；Ｎ、３．０７　；ｃ＋、８．０％。計算値
：Ｃ，６８，６；Ｈ５，５２；Ｎ、３．２０．ＣＩ。

８．１％。［ＣＤＣｌ３中のＮＭＲ，１，４７（６Ｈ，
ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、１．３５　（ＩＨ，ｍ）。

１．６８　（ＬＨ，ｍ）、２．５６　（２Ｈ，Ｄ、Ｊ＝
５ｔ（Ｚ）、２．７６　（ＬＨ，ｂｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）。

３．５２　（ＩＨ，５ｅｐｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１１
（ＩＨ，ｍ）、５．０９　（ＩＨ，ｍ）、５．５９（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１６Ｈｚ及びＪ＝６Ｈｚ）。

６．１１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ及びＪ＝２Ｈｚ
）、　　７．０９　　（２Ｈ，ｍ）、　　７．３７−７
．５７　　（３Ｈ，ｍ）、　　７．７０　　Ｃ】　Ｈ，
ｍ）、　　８−０３（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）、８
．４６　　（ＩＨ，ｍ）；（２Ｒ５，４Ｒ，６Ｓ）−（
Ｅ）−６−（２−（２−（４−クロロフェニル）−４−
イングロビルー■−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノ
リン−３−イル）エテノ−１−イル）−２，４−ジヒド
ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
：（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２−（３，５−
ジメチルフェニル）４−イソプロピル−１−オキソ−１
，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エテノ−ｌ−
イル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランー２−オン、融点１８１−１８５°Ｃ
，［α］。＝＋３０．８°　（２２℃のＣＨ２Ｃｌ　２
）。実測値：Ｃ，７５，１；Ｈ，６，’８４　ｉＮ＋　
３．１８％。計算値：Ｃ，７５，２；Ｈ，６，７７、Ｎ
、３．２５％。　［ＣＤＣｌ、中のＮＭＲ，１，３８−
１，５５（ＩＨ，ｍ）、１．４８　　（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）。

１．５９−１．６８　　（ＩＨ，ｍ）、２．１７　　（
ＬＨ。

ｄ、　　Ｊ＝４Ｈｚ）、２．３２　　（６Ｈ，ｓ）、２
．５３　　（２Ｈ，ｍ）、３．５３　　（ＩＨ，５ｅｐ
ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．０１　　（ＩＨ，ｍ）、５．０
９　　（ＩＨ。

ｍ）、５．５９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ及びＪ＝
５Ｈｚ）、６．１　１　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１６
Ｈｚ及びＪ−１，５Ｈｚ）、６．７８　（２Ｈ，ｓ）。

７．００　　（ＬＨ，ｓ）、７．４９　　（ＬＨ，ｍ）
。

７．６８　　（ＩＨ，ｍ）、８．０２　　（ｌＨ，ｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、　　８．４９　　（ＩＨ，ｍ）］　　：
（２Ｒ５，４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２−（
３，５−ジメチルフェニル）−４−イソプロピル−１−
オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エ
テノ−１−イル）−２，４−ジヒドロキ／−３，４，５
，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン；（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２−（４−フル
オロフェニル）−４−メチル−１−オキソ−１，２−ジ
ヒドロイソキノリン−３−イル）工テン−１−イル）−
４−ヒドロキシ−３，４，５。

６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、融点＋８
０−１８２℃；（２Ｒ３，４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２−（
４−フルオロフェニル）−４−メチルー−１−オキソ−
１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エテノ−１
−イル）−２，４−ジヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン；（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２−シクロプロ
ビルメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−オキ
ソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エテノ
−ｌ−イル）−４−ヒドロキン−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、融点１９７−１９
８°Ｃ，［σ］０＝＋２９．４’　　（２３°ＣのＣＨ
２Ｃｌ、）。Ｃ，７１，６；Ｈ，５，６；Ｎ、３．２％
。計算値：Ｃ２７２，０；Ｈ，５，６；Ｎ、３．２％。

［ＣＤＣｌ。

中のＮＭＲ，０，５１（４Ｈ，ｍ）、１−２２　（２Ｈ
，ｍ）、１．６３　（ＩＨ，ｍ）、２．６４　（２Ｈ。

ｍ）、２．８６　　（ＬＨ，ｃｌ、　　Ｊ＝４Ｈｚ）、
４．１０　　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２０　
　（ＩＨ。

ｍ）、５．１　４　　（ＩＨ，ｍ）、　　５．５０　　
（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝Ｉ６Ｈｚ及びＪ＝６Ｈｚ）、６．４
８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ及びＪ＝１．５Ｈｚ）
。

７．１３　（５Ｈ，ｍ）　、　７．５０　（２Ｈ，ｍ）
　、　８゜４５　　（ＩＨ，ｍ）］　　；（２Ｒ５，４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２−シ
クロブロピルメチル−４−（４−フルオロフェニル）−
１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル
）エテンー■−イル）−２，４−ジヒドロキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、融点１９８−
２０１’Ｃ０実測値：０１７１．３；Ｈ１６，０９；Ｎ
、３．０３％、計算値：Ｃ，７１，７；Ｈ，ａ、　０２
．Ｎ、３，２２％；、（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−（２−シクロへ
キシル−４−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒ
ドロイソキノリン−３−イル）エテノ−ｌ−イル）−４
−ヒドロキン−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランー２−オン、融点１５０　１５１’ｃ、　　Ｅｆ
ｆ］　ｏ−＋１５．１’　　（２９°ＣのＣＨ２Ｃｌ□
）。実測値：Ｃ，７３，４；Ｈ。

７．７　；Ｎ、３．３％。計算値：Ｃ，７３，３；Ｈ。

７．６　；Ｎ、３．４％。　［ＣＤＣｌ３中のＮＭＲ。

１．０４−１．５０　（３Ｈ，ｍ）、１．４１　　（６
Ｈ。

ａ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．５−１．７６　（３Ｈ，ｍ’）
。

１．７６−２．０２　（３Ｈ，ｍ）、２．１９　（ＩＨ
。

ｍ）、２．６０−２．９０　（５Ｈ，ｍ）、３．４２（
ｌＨ，５ｅｐｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４−０４　（ＩＨ。

ｍ）、４．５１　　（ＩＨ，ｍ）、５．４９　（ＩＨ。

ｍ）、５．８０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ及びＪ＝
６Ｈｚ）、６．７６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ及び
Ｊ＝ｉ、５Ｈｚ）、７．４３　（ＩＨ，ｍ）。

７．６０　（ＩＨ，ｍ）、７．９１　　（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、８．４２　（ＩＨ，ｍ）］　　；（２Ｒ
３，４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）　−６−（２−（２−シクロ
へキシル−４−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジ
ヒドロイソキノリン−３−イル）エテノ−１−イル）−
２，４−ジヒドロキシ−３゜４．５．６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン：（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−６−（２−
（２−シクロヘキシルメチル−４−イソプロピル−１−
オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エ
テンー■−イル）−４−ヒドロキシ−３，４，５。

６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン、融点１４
１−＋４２°Ｃ，［α］Ｄ＝＋７．８’　（２９°Ｃの
ＣＨ２Ｃｌ２）。実測値：Ｃ，７３，９；Ｈ。

８．０　；Ｎ、３．１６％、計算値：Ｃ，７３，７゜Ｈ
，７，９；Ｎ、３．３１％、　　［ＣＤＣ１，中のＮＭ
Ｒ，１，４４（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）。

０．９８−２．１２　（１３Ｈ，ｍ）、２．２６　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、２．８３　（２Ｈ，ｍ）、３．５０　（ＬＨ
。

５ｅｐｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９６　（２Ｈ，ｍ）。

４．５３　（ＩＨ，ｍ）、５．４９　（ＬＨ，ｍ）。

５．８６　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ及びＪ＝６Ｈｚ
）、６’、７０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１６Ｈｚ及びＪ＝
１．５Ｈｚ）、７．４８　（ＩＨ，ｍ）。

７．６４　（ＩＨ，ｍ）、７．９６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　
−３Ｈｚ）、８．４８　（１１−１，ｍ）］　　；（２
Ｒ５，４Ｒ，６Ｓ）’−（Ｅ）−６−（２−（２−シク
ロヘキシルメチル−４−イソプロピル−１−オキソ−１
，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エテノ−ｌ−
イル）−２，４−ジヒドロキン−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン；（４Ｒ，６Ｒ）−（Ｅ）−４−ヒドロキシ−６−［２−
（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−
１−才キソー１．２−ジヒドロイソキノリン−３−イル
）エテンー１−イル］　−３゜４．５．６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピランー２−オン、融点２０７−２０９°Ｃ
１［α］ゎ−−５４’（２９°ＣのＣＨ２Ｃｌ２）。実
測値：Ｃ，７１，０；Ｈ，５，４７；Ｎ、３．３７％、
計算値ニア］、２；Ｈ，５，７４；Ｎｔ　　３．３２％
、　　［ＣＤＣｌ、中のＮ〜ＩＲ，１，１６（ＩＨ，ｍ
）、１．６８　（６Ｈ。

ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、１．８８　（ＩＨ，ｍ）、２．４５
　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ及びＪ＝８Ｈｚ）。

２．５８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、２．９０　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、４．２２　（ＬＨ，ｍ）、４．６３　（２Ｈ
。

ｍ）、５．５０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ及びＪ＝
６Ｈｚ）、　　６．４　１　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝
１６Ｈｚ）、６．９８−７．２５　　（５Ｈ，ｍ）、７
．４９　　（２Ｈ，ｍ）、　　８．＝４２　　（ＩＨ，
ｍ）Ｅ　　；（２Ｒ３，４Ｒ，６Ｒ）−（Ｅ）−２，４
−ジヒドロキン−６−［２−（４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒ
ドロイソキノリン−３−イル）エテンー１−イル］−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン：ナトリウム（３Ｒ，５Ｓ）−（Ｅ）−３，５−ジヒドロ
キシ−７−（４−（４−フルオロフェニル）２−イング
ロビルーＩ−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン′
−３−イル）ヘプト−６−エノエート、分解を伴う融点
２４４−２５２°Ｃ０実測値：Ｃ，６３，０；Ｈ，５，
５；Ｆ、３．５３　；Ｎ。

２．８７　；　Ｈ２Ｏ，３，８％−Ｃ２ＳＨ２５Ｆ　Ｎ
　ＮａＯ６・Ｈ２Ｏに対する計算値：　Ｃ，６２，６；
　Ｈ，５，６４；Ｆ、３．９７　；　Ｎ、２．９２　；
　Ｈ２Ｏ，３，８％；及び、ナトリウム（３Ｒ，５Ｓ）−（Ｅ）　−３，５−ジヒド
ロキシ−？　　（２（４−フルオロフェニル）−４−イ
ソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリ
ン−３−イル）ヘプト−６−エノエート、分解を伴う融
点２８４−２８６°Ｃ０実測値：Ｃ，６３，８；Ｈ，５
，４８；Ｆ＋　４．５　ｉＮ。

２．８２　；　Ｈ２Ｏ，１，８５％、Ｃ２，Ｈ，、ＦＮ
ＮａＯ，・０．５Ｈ２０に対する計算値：（，６３，８
、Ｈ。

５．３６　；Ｆ、４．０４　；Ｎ、２．９８　；Ｈ２Ｏ
。

１．９１％。

実施例１４化合物ＡＨ及びＡＩジクロロメタン（２０ｍ１２）中の（４Ｒ，６Ｓ）−（
Ｅ）−６−［２−（２−（４−フルオロフェニル）−４
−インプロピル−１−オキソ−１，２−シヒドロイソキ
ノリン−３−イル）エテンーｌ−イル］−４−ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２
−オン（０，６ｇ）の溶液を、木炭上の５％パラジウム
触媒上で大気圧にて３６時間水素化した。混か物をジク
ロロメタン（１００ｍ１２）で希釈しそしてケイソウ土
を通してろ過して、触媒を除去した。ろ液を蒸発させて
ガムを得た。このガムを７ラツシユクロマトグラフイー
（シリカ、溶離剤として酢酸エチル）により精製して、
白色固体を得、このものをシクロヘキサンとジクロロメ
タンの混合物から再結晶して、融点１９２−１９３°Ｃ
の白色固体として（４Ｒ，６Ｒ）　−６−［２−（２−
（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−１−オ
キソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）エチ
ル］−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピランー２−オンを得た。実測値：Ｃ１７０，
７；Ｈ，６゜１５；Ｎ、３．２４％、計算値：ｃ、７０
．９　；Ｈ，６，１５；Ｎ、３．３１％。

［ＣＤＣｌ５／Ｄ２０中のＮＭＲ，１，２０−１，８８
（ｌ　ＯＨ，ｍ）、２．３０−２．８９　（４Ｈ，ｍ）
。

３＝４６　（ＬＨ，５ｅｐｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２６
（ＩＨ，ｍ）、４．４０　（ＩＨ，ｍ）、７．２４（４
Ｈ，ｍ）、７．４７　（ＩＨ，ｍ）、７．６９（ＩＨ，
ｍ）、８．０３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

８．４４　　（ＩＨ，ｍ）］　　。

同様にして、融点１６０−１６２°Ｃの白色固体として
（４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−（４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−インプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒ
ドロイソキノリン−３−イル）エチル）−４−ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２
−オンを製造した。

［α］Ｄ＝２°　（２９°ＣのＣＨ２Ｃｌ２）。実測値
：Ｃ，７０，９、Ｈ，６，３；Ｎ、３．３３％、計算値
：Ｃ，７０，９，Ｈ，６，ｌＮ、　３．３１％。

［ＣＤＣｌ、中のＮＭＲ，１，４１−２，１６（ＩＩＨ
，ｍ）、２．２６−２．８４　（４Ｈ，ｍ）。

４．３１　（ＩＨ，ｍ）、４．５４　（２Ｈ，ｍ）。

６．８１　　（ＬＨ，ｍ）、７．２２　（４Ｈ，ｍ）。

７．４３　（２Ｈ，ｍ）、８．３９　（ＩＨ，ｍ）］　
。

参考例１（ａ）乾燥テトラヒドロ７ラン（１２０ｍＱ）中の２−
メチル−１−オキソ−４−フェニル−１゜２−ジヒドロ
イソキノリン−３−カルボニルクロライド［５，６９ｇ
；エフ・デユワ等、アイエル・ファーマコ・エデュ・サ
イ、　、３６，４００（Ｆ。

Ｄｕｒｏ　ｅｔ　ａｔ、、　Ｉｌ、　Ｆａｒｍａｃｏ　
Ｅｄ、　Ｓｃｉ、、　３６．４００）の方法によ・り従
って製造された１の撹拌した懸濁液を、水素化ホウ素ナ
トリウム（１，６８ｇ）で少しずつ処理し、この混合物
を室温で４時間撹拌した。次いで、更に水素化ホウ素ナ
トリウム（０゜４ｇ）を加えそして混合物を更に３０分
間撹拌した。次いで反応混合物を希塩酸（６０ｍｆｆ）
で滴下により処理し、次いで水（８０ｍＱ）で処理した
。混合物をジエチルエーテル（２００ｍＱ）で希釈しそ
して有機相を分離し、水（２Ｘ８０ｍ１２）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発させた。得られ
る残留物を酢酸エチルから結晶化させて、融点１５９−
１６１　’Ｏの白色結晶の形態の３−ヒドロキシメチル
−２−メチル−１−オキソ−４−７エニルー１．２−ジ
ヒドロインキノリと（３，５ｇ）を得た。［元素分析ニ
ーＣ１７７，２；Ｈ２Ｓ、７６；Ｎ、５゜３８％；計算
値：Ｃ１７７，０；Ｈ，５，７０；Ｎ、５．２８％］。

（ｂ）ジクロロメタン（２５０ｍＱ）中のどリジニウム
クロロクロメート（２３，３６ｇ）の撹拌した懸濁液を
、ジクロロメタン（１０００ミリリ）中の３−ヒドロキ
シメチル−２−メチル−１−オキソ−４−７エニルー１
．２−ジヒドロイソキノリン（１９，１ｇ）の懸濁液に
より処理しそして１．７５時間撹拌した。次いで反応混
合物をジエチルエーテル（３０００ｍ（２）で希釈し、
２０分間撹拌しそしてケイソウ土を通してろ過した。

ろ過器パッドをジエチルエーテル（１０００ｍ（２）で
洗浄しそして一緒にしたろ液と洗液をシリカゲルの３イ
ンチ厚さのパッドを通してろ過した。ろ液を蒸発させそ
して得られる残留物を酢酸エチルから結晶化させて、融
点１８１−１８２°Ｃの白色結晶の形態の２−メチル−
１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノ
リン−３−カルバルデヒド（１３，２２ｇ）を得た。［
元素分析ニーＣ，７７，４、Ｈ，４，９４；Ｎｘ　５．
２９％；計算値ニーＣ１７７，６；Ｈ，４，９８，Ｎ、
５゜３２％］。

（ｃ）−１２°Ｃのアルゴンの雰囲気下の乾燥テトラヒ
ドロフラン（７０ｍ（２）中の水素化ナトリウム（０，
５６４ｇ；鉱油中の８０％分散液）の撹拌した懸濁液を
、トリエチルホスホノアセテート（４，１８ｇ）で１５
分間滴下により処理した。

混合物を０℃乃至５°Ｃで１時間撹拌し、透明な溶液が
形成された。この溶液を一１Ｏ°Ｃに冷却しそして乾燥
テトラヒドロフラン（４０ｍＱ）中の２−メチル−１−
オキソ−４−フェニル−１，２−シヒドロイソキノリン
−３−カルバルデヒド（２゜８ｇ）の溶液で２０分間滴
下により処理した。反応混合物を−ｌＯ°Ｃで２．５時
間撹拌し、次いでそれを室温に加温せしめ、飽和水性塩
化アンモニウム溶液（１５ｍ１２）による処理によって
クエンチした。有機相を分離しそして水性相をジエチル
エーテル（２Ｘ２５ｍ＋２）で抽出した。−緒にした有
機相を水（２Ｘ２５ｍＱ、）で洗浄しそして硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。残留物を酢酸エチルから蒸発及び
結晶化させて、エチル（Ｅ）−３−（２−メチル−１−
オキソ−４−７エニルー■。

２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−プロペフェー
ト（３，５ｇ）　、融点２６３−１６５℃、を得た。［
元素分析ニーＣ，７４，９；）Ｉ、５゜４；Ｎ、３．９
％；計算値：（：、７５．７；Ｈ２Ｓ、７４；Ｎ、４．
２８％］　。

（ｄ）氷酢酸（５０ｒｒｌ）と濃塩酸（５０ｍ＜１）の
混合物中のエチル（Ｅ）−３−（２−メチル−１−オキ
ソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３
−イル）−プロペノエート（４゜０ｇ）の溶液を、２時
間加熱還流し、次いで氷と水の混合物（ｌｏｏｇ）上に
注いだ。得られる白色の固体をろ別しそしてエタノール
から結晶化させて、融点２６６−２６８℃の白色結晶の
形態の（Ｅ）−３−（２−メチル−１−オキソ−４−フ
ェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プ
ロペン酸（２，８ｇ）を得た。［元素分析ニーＣ１７４
，３：Ｈ，５，０；Ｎ、　４．２％；計算値：Ｃ，７４
，７；Ｈ，４，９５；Ｎ、４．５９％］。

（ｅ）塩化チオニル（１５ｍ＋２）中の（Ｅ）−３−（
２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒ
ドロイソキノリン−３−イル）プロペン酸（０，９２ｇ
）の溶液を４時間加熱還流した。過剰の・塩化チオニル
を次いで蒸留により除去し、残留黄色固体を石油エーテ
ル（沸点４０−６０℃）で洗浄して、（Ｅ）−３−（２
−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒド
ロイソキノリン−３−イル）プロペノイルクロライド（
１，０ｇ）が融点２１３−２１５℃の黄色固体の形態で
得られた。

（ｆ）乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＱ）中の（Ｅ）
−３−（２−メチル−１−オキソ−４＝７エニルー１．
２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロペノイルク
ロライド（２，０２ｇ）の撹拌した懸濁液を水素化ホウ
素ナトリウム（０゜２５ｇ）で処理しそして室温で１２
時間撹拌した。

次いで更に水素化ホウ素ナトリウム（０，１ｇ）を加え
そして混合物を更に１８時間撹拌した。次いで更に水素
化ホウ素ナトリウム（０，１ｇ）を加えそして混合物を
最後の２時間撹拌した。混合物を最少量の希塩酸（２Ｎ
）で注意深く処理した。

混合物をジエチルエーテル（５０ｍ１２）及び水（３０
ｍＱ）で希釈し、有機相を分離した。水性相をジエチル
エーテル（２ｘ５０ｍａ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させて黄色固体（２，０ｇ）を得、こ
のものを溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。生成物を
酢酸エチルから結晶化させて、（Ｅ）−３−（２−メチ
ル−１・−オーｔ−ソー４−フェニル−１，２−ジヒド
ロイソキノリン−３−イル）プログ−２−エン−１−オ
ール（０，３ｇ）が、融点２０９°Ｃの白色結晶の形態
で得られた。

（ｇ）窒素の雰囲気下の乾燥ジエチルエーテル（１２５
ｍＱ）中の（Ｅ）　−３−（２−メチル−１−オキソ−
４−フェニル−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イ
ル）プロプ−２−エン−１＝オール（０，４ｇ）の撹拌
した溶液を、活性化した二酸化マンガン（１，８ｇ）で
処理した。混合物を４時間撹拌した。次いで二酸化マン
ガンをろ別しそしてジエチルエーテル（４Ｘ１００ｍＱ
）で１５分間良く洗浄した。−緒にしたエーテル性溶液
を蒸発させて（Ｅ）−３−（２−メチル−１−オキソ−
４−７二二ルー１．２−ジヒドロイソキノリン−３−イ
ル）プロペナール（０，３４ｇ）が、融点２２８℃の黄
色固体の形態で得られた。

（ｈ）窒素の雰囲気下の一１Ｏ℃の、乾燥テトラヒドロ
７ラン（ｌｏｒｒｌ）中の水素化ナトリウム（０−０７
８ｇ；鉱油中の８０％分散液）の撹拌した懸濁液を、ア
セト酢酸エチル（０，３１２ｇ）により５分間滴下によ
り処−した。混合物を３０分間撹拌し、次いでそれを一
１Ｏ°Ｃの温度に維持しながら、５分間ヘキサン中のブ
チルリチウム（１ｍ１２；　２．５Ｍ）の溶液で処理し
た。混合物を更に一１Ｏ″Ｃで２０分間撹拌し、次いで
乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍ１２）中の（Ｅ）　−
３−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１゜２
−ジヒドロイソキノリン−３−イル）プロペナール（０
，３４ｇ）の溶液で、滴下により、−１Ｏ°Ｃで１５分
間処理した。混合物を−ｌＯ°Ｃで２時間撹拌し、そし
て得られる赤褐色溶液を飽和水性基化アンモニウム溶液
（１５ｍＱ）で処理し、次いでそれをジエチルエーテル
（７５ｍＱ）及び水（５０ｍ１２）の混合物に注いだ。

有機相を分離しそして水性相をジエチルエーテル（５０
ｍＱ）で抽出した。−緒にした有機相を水（３Ｘ５０ｖ
２）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発
させて、黄色固体を得、このものを溶離剤として酢酸エ
チルを使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィーに付して、エチル（Ｅ）−５−ヒドロキシ−７−
（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジ
ヒドロイソキノリン−３−イル）−３−オキソヘプト−
６−エノエート（０，３５ｇ）が、融点１４８−１４９
°Ｃの黄色固体の形態で得られた。

参考例　２（ａ）２　　（４−フルオロベンゾイル）−安息香酸く
４．９ｇ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１００１１〉の
混合物を撹拌しつつ、室温においてカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド（２，２４ｇ）で処理し、混合物を１５分間
撹拌した０次いで溶剤をロークリ・工ヴアボレーターを
用いて除去し、残渣をエタノール（２ｏｏｘｉ＞に溶か
し、ジエチルブロモマロネート（４，８ｇ）で処理した
。この混合物を撹拌し、還流しながら１８時間加熱し、
次いで蒸発乾固した。

残渣を水（１００１１）で磨砕溶出すると、白色の固体
が得られ、それを炉別し、乾燥し、石油エーテル（沸点
６０−８０℃）及び酢酸エチルの混合物から結晶化する
と、３，３−ビス（エトキシカルボニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロイソクマリン（３，８５ｇ）か融点１０２−１０４℃
の白色結晶状に得られた。［元素分析ニーＣ１６２，６
、Ｈ１４，７２％；計算値ニーＣ１６２，７；Ｈ１４，
７６％］。

（ｂ）　３　、３−ビス（エトキシカルボニル）、−４
−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロインクマリン（３，８５ｇ　）、氷酢酸（４
０ｚｊ）及び製塩Ｍ（４０ｚｌ　）の混合物を撹拌しな
がら還流下に２時間加熱した。次いで混合物を冷却し、
氷と水（２００ｘｆｆｉ）の混合物上に注加し、得られ
る固体を炉別し、水で洗浄すると、４−（４−フルオロ
フェニル）イソクマリン−３−カルボン酸（２，６５ｇ
＞が融点２１８−２２０℃の白色結晶状に得られた。［
元素分析ニーＣ１６７，４；）（，３，４１；Ｆ、６．
７３％；計算値ニーＣ５６７，６゜Ｈ１３，１９；Ｆ、
６．６８％］。

（ｃ）エタノール（６１０ｚｆ）に入れた４−（４−フ
ルオロフェニル）イソクマリン−３−カルボン酸（５９
，８ｙ）及びイソプロピルアミン（２１０１１）の混合
物を、密閉圧力容器中で１００℃において１６時間加熱
した０次いで混合物を蒸発乾固し、得られる残渣を水（
５００ｚｆ）中に懸濁し、そしてジエチルエーテル（１
００ｘ１）で抽出した。

各層を分離し、水層を濃塩酸で処理することによりｐＨ
１にまで酸性化した。沈殿を炉別し、水で洗浄し、エタ
ノール水溶液から結晶化すると４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸（５１，３ｇ）が融
点１２８−１３０℃の白色微結晶状として得られた。［
元素分析ニーＣ１６５，０；Ｈ２Ｓ、１６；Ｎ、３．９
８：Ｆ、５．６；Ｈ２Ｏ，６，１％；ｃ　＋ｇＨ＋ａＦ
　Ｎ○、・１．３Ｈ２０としての計算値ニーＣ１６５；
４　、Ｈ２Ｓ　、３８　、Ｎ、４゜０２；Ｆ、５．４５
　；Ｈ２Ｏ，６，７％］。

（ｄ）４−　（４−フルオロフェニル）−２−イソプロ
ピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸（４，９ｇ＞及び塩化チオニル（５０ｚｊ
りの混合物を還流下に９０分間加熱した０次いで過剰の
塩化チオニルを真空中（１５１３１Ｈｇ／４０°Ｃ）で
蒸発し、次いで三回ジクロロメタンで処理し、真空中で
蒸発すると、４−（４−フルオロフェニル）−２−イソ
プロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン
−３−カルボニルクロリド（４，３５ｙ＞が融点１３２
−１３４℃の白色固体状として得られた。［元素分析：
−Ｃ１６６，４；Ｈ１４，４；Ｎ、４．０４　；ｃ　Ｉ
、１０゜３％；計算値ニーＣ１６６，４、Ｈ１４，４０
；Ｎ、４゜０８；Ｃｌ、１０．３１％］。

（ｅ）　−（ｈ）実施例１の（ａ）ないしくｄ）項に記
載された方式と類似の方法により、（ａ）項の出発物質
としで使用した２−メチル−１−オキソ−４−フェニル
−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニルクロ
リドの代わりに、適当量の４−（４−フルオロフェニル
）−２−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ
イソキノリン−３−カルボニルクロリドを使用すると、
夫々ニー（ｅ）融点１１０℃の白色結晶状の４−（４−
フルオロフェニル）−３−しドロキシメチル−２−イソ
プロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン
［元素分析ニーＣ１７２，９；Ｈ２Ｓ、７７；Ｎ、４．
５３；Ｆ、６．３２％；計算値ニーＣ１７３，３゜Ｈ２
Ｓ　、８　；Ｎ、４．５；Ｆ、６．１％］；（ｆ）融点
１８５−１８７℃の淡黄色結晶性固体状の４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−１
，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボアルデヒド［
元素分析ニーＣ１７４，１；Ｈ２Ｓ　、２　；Ｎ、４．
８％；計算値ニーＣ１７３゜８；Ｈ２Ｓ、２：Ｎ、４．
５％］；（ｇ）融点９９℃の白色固体状のエチル（Ｅ　）、−３
−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル
−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イ
ル］プロプー２−エノエート［元素分析ニーＣ１７２，
９；Ｈ１６，１；Ｎ、３．５％：計算値ニーＣ１７２，
８；Ｈ２Ｓ、９：Ｎ、３．７％］；及び（ｈ）融点２３
３−２３４℃の白色固体状の（影）＝３−［４−（４−
フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−
１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル］プロプー２
−エン酸［元素分析ニーＣ１７１，６；）Ｉ、５．１５
；Ｎ、３．８４　、Ｆ、５゜２１％；計算値ニーＣ１７
１，８；Ｈ２Ｓ、１６；Ｎ、３．９９　、Ｆ、５，４１
％］、が−造された。

（ｉ）乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｉ）に溶かした
（影）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イ
ソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリ
ン−３−イル］プロプー２−エン酸（０，３５ｙ）を塩
化オキサリル（０，２６ｉ＋４りで処理し、２時間還流
下に加熱した０次いで溶剤を蒸発して除去し、残留する
黄色固体を石油エーテル（沸点４０−６０℃）で洗浄す
ると、白色固体状の（影）−３−［４−（４−フルオロ
フェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−１，２−
ジヒドロイソキノリン−３−イル］プロプー２−エノイ
ルクロリドが得られた。

（ｊ）上記の（ｉ）項に記載されたように製造した（影
）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプ
ロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−
３−イルコブロブ−２−エノイルクロリドを乾燥トルエ
ン（１０ｉ＋１）に溶解した。溶液を窒素でフラッシュ
し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（５８ｍｇ　）で処理した０次いで混合物
をトリブチル錫水素化物（０，２７ｘ１）を用い、５分
間にわたって滴加処理し、得られる混合物を室温で９０
分間撹拌した０次いで溶剤を留去した後、酢酸エチルを
溶離剤として用い、シリカゲル上で残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーにかけた。生成物を石油エーテル（沸
点６０−８０℃）で磨砕溶出すると、融点１５９−１６
１℃の黄色固体状の（影）−３−［４−（４−フルオロ
フェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−１，２−
ジヒドロイソキノリン−３−イル］プロプー２−エナー
ル（１００ｔ＃）［元素分析ニーＣ１７５，０；Ｈ，５
，４４，Ｎ、４．１３；Ｆ、５゜８６％；計算値ニーＣ
１７５，２１：Ｈ２Ｓ、４１；Ｎ、４．１８；Ｆ、５，
６７％］が得られた。

（ｋ）参考例１の（ｈ）項に記載された方式と類似の方
法により、出発物質として使用した（Ｅ）−３−（２−
メチル−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ
イソキノリン−３−イル）プロペナールの代わりに、適
当量の（見）−３−［４−（４−フルオロフェニル）−
２−イソプロピル−１−オキソ−１，２＝ジヒドロイソ
キノリン−３−イル］プロプー２−エナールを使用する
と、淡黄色油状のエチル（Ｅ）−７−［４−＜４−フル
オロフェニル）−２−イソプロピル−゛１−オキソ−１
，２−ジヒドロイソキノリン−３−イルゴー５−ヒドロ
キシ＝３−オキソヘプト−６−エノエートが製造された
。［元素分析ニーＣ１６９，６、Ｈ１６，３；Ｎ、２゜
７８％；計算値ニーＣ１６９，７、Ｈ１６，０６、Ｎ、
３．０１％］。

参考例　３（ａ）ジエチルエーテル（２００ｉ＋４）に溶解した４
−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
２−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソ
キノリン［５，０ｙ　；参考例２（ｅ）項に記載された
ようにして製造されたコの溶液を三臭化燐（２，０ｍｌ
　）で処理した。得られる混合物を撹拌し、還流下に９
０分間加熱し、次いで冷却し、ジエチルエーテル（２０
０ｚｊ）で希釈した。

溶液を水（３Ｘ５０ｉ１）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発乾固すると、融点１１６−１１９℃の
白色固体状（５，８ｇ　）の３−ブロモメチル−４−（
４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキ
ソ−１，２−ジヒドロイソキノリンが得られた。

（ｂ）トルエン（１２０肩１）に溶かした３−ブロモメ
チル−４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピ
ル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン（５，
８９）をトリフェニルホスフィン（４，１ｇ）で処理し
、そして得られる混合物を撹拌し、還流下に１時間加熱
すると、その間に白色結晶性固体が溶液から沈殿した。

固体を炉別し、石７油エーテル（沸点６０−８０℃）で
洗浄すると、融点２７４℃の白色結晶性固体状（９，６
４ｇ）の［４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプ
ロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−
３−イル］メチル−トリフェニルホスフォニウムプロミ
ド整Ｊゴ」−Ａ− （ａ＞２−（２−メチルプロパノイル）安息香酸（４４
、２７ｇ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（３００ｚｆ）の
鹿金物を撹拌しつつ、室温で５分間にわたってカリウム
ｔｅｒｔーブトキシド（２８．１４ｙ）を少量づつ加え
て処理し、反応混合物を更に１０分間撹拌し、次いで１
０分間にわたってエタノール（２００ｚｊ）に溶かした
ジエチルブロモマロネート（５５、１　ｇ）の溶液を滴
加処理した．混合物を撹拌しながら１８時間還流し、次
いで蒸発乾固した。

残渣をジエチルエーテル（４００ｚ／）で処理し、水（
４００ｘｊりで洗浄した．水相をジエチルエーテル（２
００ｉｎりで再抽出し、エーテル抽出物を一緒にして水
（２００ｉ＋１）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０
０ｚｊり及び水（２００ｚｊりで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発すると、粗製の３．３−ビス（エ
トキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−イソプロピ
ル−３．４−ジヒドロイソクマリン（７６　ｇ）がコハ
ク色の波状物として得られた。

（ｂ）粗製の３，３−ビス（エトキシカルボニル）−４
−ヒドロキシ−４−イソプロピル−３．４−ジヒドロイ
ソクマリン（７６　ｇ）、氷酢酸（５００ｚｊ）及び濃
塩酸（８００ｚＩｌ）の混合物を撹拌しつつ１８時間還
流した．冷却した混合物を氷／水（３５００ｚ１）に添
加し、沈殿した固体を炉別し、水で洗浄すると殆んど白
色の固体が得られた．これを炭酸水素ナトリウム（４０
ｙ）の水（４００ｚ／）溶液で処理し、得られる溶液を
ジエチルエーテル（１５０ｚ／）で抽出した．水相を濃
塩酸でｐＨ１にまで酸性化し、白色沈殿を炉別し、水で
洗浄し、７０℃で乾燥すると、白色固体状の４−イソプ
ロピルインクマリン−３−カルボン酸（２０、１６ｙ＞
が得られた．［元素分析ニーＣ、６７。

４；Ｈ、５．２％；計算値ニーＣ、６　７　、２　、Ｈ
、５。

１７％’；　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＧ中）：１．４５（
６Ｈ、ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８５（ＩＨ．ｓｅｐ　ｔ
，Ｊ＝８Ｈ２）、７　、６−８　、４　（４　Ｈ　、　
ａ＋）］。

（ｃ）４−フルオロアニリン（７４肩ｌ）中の４−イソ
プロピルイソクマリン−３−カルボン酸く２４、６８ｙ
）の懸濁液を１５分間アルゴン気流中で還流した．冷却
後、反応混合物をジエチルエーテルに溶解し、得られる
溶液を水酸化ナトリウム水溶液（３Ｘ３００　ｍｌ　；
ＬＭ）で抽出した．水相を一緒にしてジエチルエーテル
で洗浄し、塩酸水溶液（２Ｍ）でｐＨ１に酸性化した．
生じる沈殿を濾過し、水で洗浄し、１００℃で乾燥する
と、２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル
−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸（２５，２ｇ＞が融点２７６−２７７℃（分解
を伴う）の白色固体状として得られた。

［元素分析ニーＣ１６９，９；Ｈ１４，９；Ｎ、４．３
％；計算値ニーＣ５７０，１５；Ｈ５４，９；Ｎ、４゜
３％］。

（ｄ）２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピ
ル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸（１９，９ｙ　）及び塩化チオニル（２１３
ｓｌ’）の混合物を９０分間還流した。

過剰の塩化チオニルを１１虹で除去すると、粗製の２−
（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−１−オ
キソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボニル
クロリド（２１ｇ）が融点１１３−１１５℃の灰／緑色
固体状として得られた。

［元素分析ニーＣ１６６，２；Ｈ１４，４９、Ｎ、４゜
０６；Ｃ３，１０，８％：計算値ニーＣ２６６，４：Ｈ
１４，４０、Ｎ、４．０７；Ｃ１，１０，３％］。

（ｅ）乾燥テトラヒドロフラン（３００ｉ＋ｊりに溶解
した粗製の２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプ
ロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−
３−カルボニルクロリド（２１ｇ）の溶液を撹拌しつつ
、テトラヒドロフランに溶かした水素化硼素リチウムの
溶液（２６ｘｉ　；２．ＯＭ）を滴加処理し、混合物を
室温で１８時間撹拌した０次いで反応混合物に水（５０
ｍｌ）、ジエチルエーテル（５００ｚｊり及び更に水（
２００ｍｌ’）を滴加して処理し、有機層を分離し、水
（２００ｘｉ　）及び塩水（２００ｊ１１）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発すると黄色油状物が
残留した。これをジエチルエーテル（２００ｉ／）及び
ｎ−ヘキサン（４００ｚｆ）の熱い混合物で磨砕溶出す
ると、２−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
メチル−４−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒ
ドロイソキノリン（１３，７ＪＦ）が融点１５７−１５
８℃の白色固体状として得られた。

［元素分析ニーＣ１７３，１；Ｈ２Ｓ、７；Ｎ、４．４
％；計算値ニーＣ１７３，３：Ｈ２Ｓ　、８０　、Ｎ、
４゜５％；　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３中）ニー１．
５５（７Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６５（Ｉ　Ｈ，５
ｅｐｔ、　　Ｊ＝８Ｈｚ）、４．４（２Ｈ，ｓ）、７．
１−７．４（４Ｈ，ｓ＋）、７．５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、７．７（ＩＨ，ｔ、、Ｊ＝ｓＨｚ）、８．０４
（Ｉ　Ｈ，ｃｌ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）。

（ｆ）参考例３（ａ）に示された方式と類似の方法、に
より、４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
メチル−２−イソプロピル−１−オキソ−１゜２−ジヒ
ドロイソキノリン、の代わりに、適当量の２−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−４−ブソプ
Ｐピルー１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリンを
使用すると、３−ブロモメチル−２−（４−フルオロフ
ェニル）−４−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジ
ヒドロイソキノリンが融点１４２−１４３℃の黄色固体
状として製造された。［元素分析ニーＣ１６１，２；Ｈ
１４゜７３：Ｎ、３．７４％；計算値ニーＣ１６０，，
９，Ｈ１４，５５：Ｎ、３．７４％］。

（ｇ）参考例３（ｂ）に示された方式と類似の方法によ
り、３−ブロモメチル−４−（４−フルオロフェニル）
−２−イソプロピル−２１−、オキソ−１，２−ジヒド
ロイソキノリンの代わりに、適当量の３−ブロモメチル
−２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピル−
１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリンを使用する
と、［２−（４−フルオロフェニル）−４−イソプロピ
ル−１−オキソ−１゜づ−ジヒドロイソキノリン−３−
イルコメチルトリフェニルホスフォニウムプロミドが、
融点２５０−２５１’Ｃ（分解を伴う）の淡黄色固体状
として製造された。

本発明は、その範囲内に、−数式Ｉの化合物またはその
製薬学的に許容されうる塩の少なくとも１種と、製薬学
的に許容されうる担体または被膜とを含んでなる製薬学
的組成物を包含する。臨床的実際においで、本発明の化
合物は、非経口的に、例えば、ことにある種の菌類の感
染処置するとき、局所的に、投与できるが、好ましくは
経直腸的に、またはより好ましくは経口的に投与される
。

経口的投与のための固体の組成物は、圧縮した錠剤、ピ
ル、粉末および粒体を包含する。このよ−うな固体の組
成物似おいて、ｌまたは２以上の活性化合物を少なくと
も１種の不活性希釈剤、例えば、澱粉、スクロースまた
はラクトースと混合する。組成物は、また、通常実施さ
れるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、
滑剤、例えば、ステアリ酸マグネシウムを含む。

経口的投与のための液状組成物は、この分野において普
通に使用される不活性希釈剤、例えば、水および液状パ
ラフィンを含有する、製薬学的に許容されうる乳濁液、
溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含する。

不活性希釈剤のほかに、このような組成物は、アジュバ
ント、例えば、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、香料
および防腐剤を含むことができる。経口的投与のだめの
本発明による組成物は、また、希釈剤または賦形剤を含
有するかあるいはしない、ｌまたは２以上の活性物質を
含有する、吸収性物質、例えば、ゼラチンのカプセルを
包含する。

非経口的投与のための本発明による調製物は、無菌の水
液、水性−有機および有機の溶液、懸濁液および乳濁液
を包含する。有機の溶媒または懸濁媒質の例は、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、植物注油、
例えば、オリーブ油および注射可能な有機エステル、例
えば、オレイン酸エステルである。組成物は、また、ア
ジュバント、例えば、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤
および分散剤を含有することができる。それらは、例え
ば、細菌保持フィルターによる濾過によって、組成物中
の滅菌剤の混入によって、照射によって、あるいは加熱
によって滅菌することができる。それらは、また、使用
直前に、無菌の水または他の無菌の注射可能な媒質中に
溶解できる、無菌の固体の組成物の形態で調製すること
ができる。

経直腸的投与のための固体の組成物は、既知の方法に従
って配合し、そして−数式■の化合物、それらの生前躯
体またはそれらの製薬学的に許容されうる塩の１種また
は２種以上を含有する座薬を包含する。

本発明の組成物における活性成分の百分率は、変化する
ことができ、適当な投与量が得られるような比率を構成
することが必要である。明らかなように、いくつかの単
位投与の形態はぼ同時に投与することができる。用いる
投与量は、医師によって乾燥され、そして所望の治療効
果、投与の道筋および処置の期間、および患者の状態に
依存する。

大人において、投与量は、一般に、経口的投与において
、Ｏ，１〜５０ｍｇ、好ましくは０．２〜８゜５／ｋｇ
体重／日である。

局所的投与のための組成物は、一般に５重量％まで、好
ましくは０，１〜３重１％の活性成分を含有し、そして
通常１日４回まで適用される。

次の実施例は、本発明による製薬学的組成物を例示する
。

組成物の実施例１各々が次の成分を含をするＮ０９２の大きさのゼラチン
カプセル：（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）　−４−ヒドロキシ−［２−［
４−（４−フルオロフェニル）−２−インプロピＩレー
１−オキソー１．２−ジヒドロイソキノリン−３−イル
）エテンー１−イル１テトラヒドロビラン−２−オン　
　　　　　　　２０ｍｇラクトース　　　　　　　　　
　１００ｍｇ澱粉　　　　　　　　　　　　　　６０ｍ
ｇデキストリン　　　　　　　　　　　４０ｍｇステア
リ酸マグネシウム　　　　　　１ｍｇ通常の手順に従っ
で調製する。

活性成分は、式Ｉの任意の他の化合物の適当量で置換す
ることができる。

本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

ｌｌ−数式Ａ−Ｘ−Ｒ”　　　　　　（１）式中Ａは一般式の基であり式中Ｒ１およびＲ２は同一であるが、あるい
は異なり、各々は３〜８個の炭素原子を、有するシクロ
アルキル基であるか、あるいは６個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニルま
たはアルキニル基（前記アルキル、アルケニルまたはア
ルキニル基は３個までのハロゲン原子により、あるいは
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基によって
置換されることができる）であるか、あるいは置換され
ていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、
そして記号Ｒ′は同一であるか、あるいは異なり、そし
て水素またはハロゲン原子であるか、あるいは６個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
、アルケニルまたはアルキニル基であか、あるいは置換
されていてもよいアリールまたはへテロアリール基であ
るか、あるいは式Ｒ’０−の基であり、式中Ｒ６は６個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル基、アリールまたはアルキル部分中に１または２個
の炭素原子を有するアリールアルキル基であり、Ｘはエ
チレンまたはビニレン基であり、Ｒ３は一般式％式％）の基であり、式中Ｙｌはカルボニルまたはヒドロキシメ
チレン基または式−Ｃ（ＯＲ）、−の基であり、式中記
号Ｒの各々は６個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル基であるか、あるいは−緒になっ
て２〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキレン基を形成し、モしてＲ５は水素原子または
６個までの炭素原子を有する置換されていてもよいアル
キル基であり、あるいはＲ３は一般式のラクトールまたはラクトン環であり、式中Ｙ２はカル
ボニルまたはヒドロキシメチレン基である、のイソキノリノン誘導体およびＲ８が水素原子であると
き、その製薬学的に許容されうる塩。

２、Ｒ１およびＲ２は異なる上記第１項記載の化合物。

３、ＸはＥ−立体配置のビニレン基である上記第１また
は２項記載の化合物。

４、アリール基はフェニルおよびアリールアルキル基で
ある上記第１〜３項のいずれかに記載の化合物。

５、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基上のハロ
ゲン置換基は塩素またはフッ素原子である上記第１〜４
項のいずれかに記載の化合物。

６、置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたは
アルキニル基は、ハロゲン原子および各々が６個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
およびアルキルチオ基から選択される置換基の３個まで
を有し、そして置換されたアリールおよびヘテロアリ−
ル基はハロゲン原子、各々が４〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルキルおよびシクロアルケニル基、各々が６
個ま、での炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニルまたはアル
キニル基、および各々が６個までの炭素原子を有する直
鎖体もしくは分枝鎖状のアルコキシ基から選択−される
置換１基のｌま、たは２以上を有する、上記第１〜５項
のいずれかに記載の化合物。

７、Ｒ３は式■■Ｉの基であり％式％はヒドロキメチレ
ン基でありアそして化合物はエリス０−型である、上記
第１〜６項のいずれかに記載の化合物。

８、Ｒ３は弐ＩＶ、の基であり、そしてラクト−ルまた
はラクトン環の４＝位置に結合するヒドロキ７基は分子
の残部に関してトランス−立体配置である、上記第１〜
６項のいずれかに記載の化合物。

９、Ｒ３は、Ｘがビニレンであるとき、（４Ｒ９６Ｓ）
−立体配置を有し、そしてＸがエチレンであるとき、（
４Ｒ，６Ｒ）−立体配置を有する、式ＩＶの基である、
上記第１〜６項のいずれかに記載の化合物。

１０１次の特徴：（ｉ）Ｒ’およびＲ２の一方はアリールまたはへテロア
リール基であり、そして他方は３〜８個の炭素原子を有
するシクロアルキル基または６個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニルまた
はアルキニル基であり、これらの基は３個までのハロゲ
ン原子によって、あるはいは３〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルキル基によって置換されることができる、
（ｉ　ｉ）Ｘはトランス−ビニレンまたはエチレン基で
ある、（ｉ　ｉ　ｉ）　Ｒ’は水素原子またはメチルまたはエ
チル基である、および／または（ｉｖ）Ｒ’はすべて水素原子である、のｌまたは２以
上を有する、上記第１項記載の化合物。

１１、Ｒ’は置換もしくは非置換のフェニル基であり、
モしてＲ２はシクロヘキシル基、直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル基またはシクロプロピルメチルまたはシク
ロヘキシルメチル基である、上記第１Ｏ項記載の化合物
。

１２、製薬学的に許容されうる塩である上記第１Ｏまた
は１１項記載の化合物。

１３、化合物Ａ−Ｆ、Ｊ−ＡＩおよびＢＡのいずれかと
して藺に同定した上記第１項記載の化合物。

１４、（Ｅ）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−１（
４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−才キ
ソー１，２−ジヒドロインキノリノン−３−イル）エチ
ニル］−３，４，５，６−チトラヒドロー２Ｈ−ピラン
−２−オンである上記第１］ｌｌＪ記載の化合物。

１５、（４Ｒ，６Ｓ）−（Ｅ）−４−ヒドロキン−６−
［２−（４−（４−フルオロフェニル）−２−インプロ
ピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロインキノリノン−
３−イル）−エテノ−１−イル］−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オンである上記第１項
記載の化合物。

１６、（Ｅ）−４−ヒドロキシ−６−［２−（４−（４
−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ
−１，２−ジヒドロインキノリノン−３−イル）エテノ
−１−イル］−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピランー２−オンである上記第１項記載の化合物。

１７、上記第１項記載のイソキノリノン誘導体まｔこは
その製薬学的に許容されうる塩を調製する方法であって
、（Ａ）Ｒ’が式ＩＩＩの基であり、式中Ｙ′がヒドロキ
シメチレン基であり、そしてＡ、Ｒ５およびＸが上記第
１項において定義したとおりであるとき、−数式％式％（）式中ＡおよびＸは前に定義したとおりであり、そしてＲ
７は一般式％式％の基であり、式中Ｒ６は６個までの炭素原子を有する置
換されていてもよいアルキル基である、の化合物を還元するか、あるいは（Ｂ）Ｒ３が式ＩＩＩの基であり、式中Ｒ６が水素原子
であり、そしてＡ、Ｙ’およびＸが上記第１項において
定義したとおりであるか、あるいはその塩であるとき、
Ｒ５が６個までの炭素原子を有する置換されていてもよ
いアルキル基である、対応するエステルを塩に加水分解
し、次いで酸性化して、Ｒ５が水素原子である、カルボ
ン酸を生皮するか、あるいは（Ｃ）Ｒ３が式ＩＩＩの基であり、式中Ｙｌがカルボニ
ル基であり、そしてＡ、Ｒ５およびＸが上記第１項にお
いて定義したとおりであるとき、Ｙｌがヒドロキシメチ
レン基である、対応する化合物を酸化するか、あるいはＣＤ）Ｘがエチレン基であり、モしてＡおよびＲ３が上
記第１項において定義しＩ；とおりであるとき、Ｘがビ
ニレン基である、対応する化合物を接触水素化するか、
あるいは（Ｅ）Ｒ３が式ＩＶのラクトン環であり、式中Ｙ２がカ
ルボニル基であり、そしてＡおよびＸが上記第１項にお
いて定義したとおりであるとき、Ｒ３が式ＩＩＩの基で
あり、式中Ｙｌがヒドロキシメチレン基であり、モして
Ｒ８が水素原子である、対応する化合物を環化するか、
あるいは（Ｆ）Ｒ３が式ＩＶのラクトール環であり、式
中Ｙ２がヒドロキシメチレン基であり、Ｘがビニレン基
であり、そしてＡが上記第１項において定義したとおり
であるとき、−数式％式％）式中Ａは上記第１項において定義したとおりであり、基
Ｒ”は同一であるか、あるいは異なり、そして各々は置
換もしくは非置換のフェニル基であり、そして（ｚｌ）
−はハロゲンのイオンである、の化合物を、−数式式中Ｒ１１１およびＲ１１の各々は保護基である、の化
合物と反応させ、そして一般式式中Ａ、ＲＩＯおよびＲ１１は前に定義した通りである
、のｔ得られる化合物を加水分解して一数式■の化合物を
生成するか、あるいは、（Ｇ）Ｒ”が式ＩＶのラクトン環であり、式中Ｙ２が
カルボニル基であり、Ｘがビニレン基であり、モしてＡ
が上記第１項において定義したとおりであるとき　Ｒ３
が式ＩＶのラクトール環であり、式中Ｙｚがヒドロキシ
メチレン基である、式■の対応する化合物を選択的に酸
化するか、あるいは（Ｈ）Ｒ”が式ＩＩＩの基であり、式中Ｙｌがヒドロキ
シメチレン基であり、モしてＲ１が６個までの炭素原子
を有する置換されていてもよいアルキル基であり、そし
てＡおよびＸが上記第１項において定義したとおりであ
るとき、Ｒ３が式！■の基であり、式中Ｙ２がカルボニ
ル基である、式ｆの対応するラクトンを、−数式Ｒ”ＯＨ（Ｘ）゛式中Ｒ１２は６個までの炭素原子を有する置換されて
いてもよいアルキル基である、 ”のアルコールを使用して、アルコール分解するか、あ
るいは（１）Ｒ”が式！Ｉ■の基であり、式中Ｙｌが式−Ｃ（
ＯＲ）！−の基であり、式中Ｒが上記第１項において定
義したとおりであり、そしてＡ１Ｒ５およびＸが上記第
１項において定義したとおりであるとき、ＹＸがカルボ
ニル基である、式■の対応する化合物におけるＹｌが表
わすカルボニル基を、Ｒが上記第１項において定義した
とおりであるケタール基−Ｃ（ＯＲ）、−に転化するか
、あるいは（Ｊ）Ｒ”が式１　’Ｉ　Ｉの基であり、式中Ｙ１がカ
ルボニル基であり、モしてＡ１Ｒ’およびＸが上記第１
項において定義したとおりであるとき、Ｙｌがケタール
基である、式■の対応する化合物におシ〜て、Ｒが上記
第１項において定義しＩ；とおりである、式−Ｃ（ＯＲ
）、−のケタール基をカルボニル基に転化し、そして必要に応じて　Ｒ３が式ＩＩＩの基であり、式中Ｒ５が
水素原子であり、モしてＡおよびＸが上記第１項におい
て定義したとおりである、このようにして得られた式■
のイソキノリノン誘導体を、その製薬学的に許容されう
る塩に転化する、ことか、らなる方法。

１８、活性成分として、上記第１項において定義した一
数式′Ｉのインキノリノン誘導体またはその製薬学的に
許容されうる塩および製薬学的に許容されうる担体また
は被膜からなる製薬学的組成物。

特許出願人　メイ・アンド・ベーカー・リミテッド０発
　明　者　　クリストファー・スミ　　イギ１ス　　　
　　　　　　　　　　　　　ダーイミテ゛０発　明　者　　ガリイ・フェントン　　イギ１ダーイミテ゛０発　明　者　　キース・アルフレツ　　　イ船・ド・
ジエイムズ・スタ　　ダーイットル　　　　　　　　ミテ゛０発　明　者　　ニール・ビクター・ハ　　イギリス　
　　　　　　　　　　ダーイミテ゛０発　　明　者　　マルコム・パーシイ・　　イギトフ
ト　　　　　　　　　　ダーノミテ゛０発　明　者　　デビット・ジョン・リ　　イギスゴー
　　　　　　　　　ダーツミテ゛リス国アールエム１０７エツクスエス・エセックス・ｆ
′ンハム（番地なし）　メイ・アンド・ベーカー・リッ
ド内リス国アールエム１０　７エツクスエス・エセックス・
どンハム（番地なし）　メイ・アンド・ベーカー・リッ
ド内リス国アールエム１０７エツクスエス・エセックス・ど
ンハム（番地なし）　メイ・アンド・ベーカー・リッド
内リス国アールエム１０７エツクスエス・エセックス・？
ンハム（番地なし）　メイ・アンド・ベーカー・リッド
内リス国アールエム１０７エツクスエス・エセックス・？
ンハム（番地なし）　メイ・アンド・ベーカー・リッド
内リス国アールエム１０７エツクスエス・エセックス・ｆ
ンハム（番地なし）　メイ・アンド・ベーカー・リッド
内

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式Ａ−Ｘ−Ｒ＾３（ I ）式中Ａは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）の基であり式中Ｒ＾１およびＲ＾２は同一であるか、あ
るいは異なり、各々は３〜８個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基であるか、あるいは６個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル
またはアルキニル基（前記アルキル、アルケニルまたは
アルキニル基は３個までのハロゲン原子により、あるい
は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基によっ
て置換されることができる）であるか、あるいは置換さ
れていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり
、そして記号Ｒ＾４は同一であるか、あるいは異なり、
そして水素またはハロゲン原子であるか、あるいは６個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、アルケニルまたはアルキニル基であか、あるいは
置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基
であるか、あるいは式Ｒ＾６Ｏ−の基であり、式中Ｒ＾
６は６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル基、アリールまたはアルキル部分中に１ま
たは２個の炭素原子を有するアリールアルキル基であり
、Ｘはエチレンまたはビニレン基であり、Ｒ＾３は一般
式 −Ｙ＾１−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２−ＣＯＯ
Ｒ＾５（III）の基であり、式中Ｙ＾１はカルボニルまたはヒドロキシ
メチレン基または式−Ｃ（ＯＲ）＿２−の基であり、式
中記号Ｒの各々は６個までの炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル基であるか、あるいは一緒に
なって２〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキレン基を形成し、そしてＲ＾５は水素原子
または６個までの炭素原子を有する置換されていてもよ
いアルキル基であり、あるいはＲ＾３は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）のラクトールまたはラクトン環であり、式中Ｙ＾２はカ
ルボニルまたはヒドロキシメチレン基である、のイソキノリノン誘導体およびＲ＾５が水素原子である
とき、その製薬学的に許容されうる塩。２、上記第１項記載のイソキノリノン誘導体またはその
製薬学的に許容されうる塩を調製する方法であって、（Ａ）Ｒ＾３が式IIIの基であり、式中Ｙ＾１がヒドロ
キシメチレン基であり、そしてＡ、Ｒ＾５およびＸが上
記第１項において定義したとおりであるとき、一般式Ａ−Ｘ−Ｒ＾７（Ｖ）式中ＡおよびＸは前に定義したとおりであり、そしてＲ
＾７は一般式 −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲ
＾８（VI）の基であり、式中Ｒ＾８は６個までの炭素原子を有する
置換されていてもよいアルキル基である、の化合物を還元するか、あるいは（Ｂ）Ｒ＾３が式IIIの基であり、式中Ｒ＾５が水素原
子であり、そしてＡ、Ｙ＾１およびＸが上記第１項にお
いて定義したとおりであるか、あるいはその塩であると
き、Ｒ＾５が６個までの炭素原子を有する置換されてい
てもよいアルキル基である、対応するエステルを塩に加
水分解し、次いで酸性化して、Ｒ＾５が水素原子である
、カルボン酸を生成するか、あるいは（Ｃ）Ｒ＾３が式IIIの基であり、式中Ｙ＾１がカルボ
ニル基であり、そしてＡ、Ｒ＾５およびＸが上記第１項
において定義したとおりであるとき、Ｙ＾１がヒドロキ
シメチレン基である、対応する化合物を酸化するか、あ
るいは（Ｄ）Ｘがエチレン基であり、そしてＡおよびＲ＾３が
上記第１項において定義したとおりであるとき、Ｘがビ
ニレン基である、対応する化合物を接触水素化するか、
あるいは（Ｅ）Ｒ＾３が式IVのラクトン環であり、式中Ｙ＾２が
カルボニル基であり、そしてＡおよびＸが上記第１項に
おいて定義したとおりであるとき、Ｒ＾３が式IIIの基
であり、式中Ｙ＾１がヒドロキシメチレン基であり、そ
してＲ＾５が水素原子である、対応する化合物を環化す
るか、あるいは（Ｆ）Ｒ＾３が式IVのラクトール環であ
り、式中Ｙ＾２がヒドロキシメチレン基であり、Ｘがビ
ニレン基であり、そしてＡが上記第１項において定義し
たとおりであるとき、一般式［Ａ−ＣＨ＿２−Ｐ（Ｒ＾９）＿３］＾＋（Ｚ＾１）＾
−（VII）式中Ａは上記第１項において定義したとおりであり、基
Ｒ＾９は同一であるか、あるいは異なり、そして各々は
置換もしくは非置換のフェニル基であり、そして（Ｚ＾
１）＾−はハロゲンのイオンである、の化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）式中Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１の各々は保護基である
、の化合物と反応させ、そして一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）式中Ａ、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は前に定義した通
りである、の得られる化合物を加水分解して一般式 I の化合物を
生成するか、あるいは（Ｇ）Ｒ＾３が式IVのラクトン環であり、式中Ｙ＾２が
カルボニル基であり、Ｘがビニレン基であり、そしてＡ
が上記第１項において定義したとおりであるとき、Ｒ＾
３が式IVのラクトール環であり、式中Ｙ＾２がヒドロキ
シメチレン基である、式 I の対応する化合物を選択的
に酸化するか、あるいは（Ｈ）Ｒ＾３が式IIIの基であり、式中Ｙ＾１がヒドロ
キシメチレン基であり、そしてＲ＾５が６個までの炭素
原子を有する置換されていてもよいアルキル基であり、
そしてＡおよびＸが上記第１項において定義したとおり
であるとき、Ｒ＾３が式IVの基であり、式中Ｙ＾２がカ
ルボニル基である、式 I の対応するラクトンを、一般
式Ｒ＾１＾２ＯＨ（Ｘ）式中Ｒ＾１＾２は６個までの炭素原子を有する置換され
ていてもよいアルキル基である、のアルコールを使用し
て、アルコール分解するか、あるいは（Ｉ）Ｒ＾３が式IIIの基であり、式中Ｙ＾１が式−Ｃ
（ＯＲ）＿２−の基であり、式中Ｒが上記第１項におい
て定義したとおりであり、そしてＡ、Ｒ＾５およびＸが
上記第１項において定義したとおりであるとき、Ｙ＾１
がカルボニル基である、式 I の対応する化合物におけ
るＹ＾１が表わすカルボニル基を、Ｒが上記第１項にお
いて定義したとおりであるケタール基−Ｃ（ＯＲ）＿２
−に転化するか、あるいは（Ｊ）Ｒ＾３が式IIIの基であり、式中Ｙ＾１がカルボ
ニル基であり、そしてＡ、Ｒ＾５およびＸが上記第１項
において定義したとおりであるとき、Ｙ＾１がケタール
基である、式 I の対応する化合物において、Ｒが上記
第１項において定義したとおりである、式−Ｘ（ＯＲ）
＿２−のケタール基をカルボニル基に転化し、そして必要に応じて、Ｒ＾３が式IIIの基であり、式中Ｒ＾５
が水素原子であり、そしてＡおよびＸが上記第１項にお
いて定義したとおりである、このようにして得られた式
I のイソキノリノン誘導体を、その製薬学的に許容さ
れうる塩に転化する、ことからなる方法。３、活性成分としての、上記第１項において定義した一
般式 I のイソキノリノン誘導体またはその製薬学的に
許容されうる塩を、製薬学的に許容されうる担体または
被膜と一緒に有してなる製薬学的組成物。