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JPH01199977A - セファロスポリン誘導体の結晶、その製造法およびそれらを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

セファロスポリン誘導体の結晶、その製造法およびそれらを有効成分とする医薬組成物

Info

Publication number
JPH01199977A
JPH01199977A JP28611988A JP28611988A JPH01199977A JP H01199977 A JPH01199977 A JP H01199977A JP 28611988 A JP28611988 A JP 28611988A JP 28611988 A JP28611988 A JP 28611988A JP H01199977 A JPH01199977 A JP H01199977A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carboxy
methyl
crystal
thia
thiazolyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP28611988A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuo Kato
和夫 加藤
Kimihiro Murakami
村上　仁啓
Hidenori Mochizuki
英典 望月
Suguru Mochida
持田　英
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/120,932 external-priority patent/US4866055A/en
Application filed by Mochida Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPH01199977A publication Critical patent/JPH01199977A/ja
Pending legal-status Critical Current

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は安定なセファロスポリン誘導体の結晶、その製
造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
ｒ従来の技術」 で表される化合物、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−
アミノ−４−チアゾリル’）−２−［Ｚ−［（２−カル
ボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキ
シイミノ］アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５
−メチル−８−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
７−イル）チオメチル］−８−オキソー５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸は、特開昭６３−１３２８９３に記載のごとく
、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌の両菌種に対して広
範囲で強力な抗菌作用を示すが、とりわけ緑膿菌に対し
優れた抗菌作用を示し、しかも安全性が高い抗生物質で
ある。緑膿菌は難治性感染症の起炎菌として分離頻度が
高く、近年この菌に対する抗菌活性が強く、かつ安全性
の高いセファロスポリン系抗生物質の開発が望まれてき
た。この点から、上記化合物は感染症治療上特に重要な
医薬である。
「発明が解決しようとする問題点」 特開昭６３−１３２８９３に記載の一般式（１）で表さ
れる化合物は、上述のごとく医療上重要な化合物である
が、トリナトリウム塩の無定形な固体である。このもの
は注射剤として必要な溶解性には優れるが、反面室温に
おける吸湿性が高く原末として扱いにくい。さらに、原
末としての安定性も必ずしも充分ではなく問題がある。
ｒ問題点を解決するための手段」 本発明者らは前記問題点を解決すべく鋭意研究を重ねた
結果、目的を満足する、一般式（１）で表される（６Ｒ
，７Ｒ）　−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）　−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒド
ロキシフェニル）メチルコオキシイミノ］アセタミド］
−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］
−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２゜
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の溶媒和（水和
を含む）された形の結晶を、高純度、高収率で得る方法
を見出した。
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ　−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ルツー８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボン酸の水和され
た形の結晶は、赤外線吸収スペクトルや粉末ＸｕＩ結晶
回折で以下のような特性吸収や回折パターンを示す。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　　νｍａｘ　
３６００−２２００，３２７５，１７６９、１６５２．
１５９６．１５４２．１５２１．１５１９．１３０７．
１２７２．１１９０．１１６０、１１０３．１０６４．
１０２８，９６４，９０１，８５４，７９５，７７０粉
末ｘｌ結晶回折パターン；（ｄ間隔（オンクストローム
単位）およびパーセンテージ強度）：１９、１１　（５
５）　、　１４．３４　（１１）、　９．４８（４８）
　、　８．７３（１３）　、７．１９　（３７）、６．
２７（８２）、５．７３（５８）、５．３４（２０）、
５．２１（２８）、４．７８（７７）、４．５３（４２
）、４．２６（２５）、３．９７（１００）、３．７９
（７４）、３゜６６（４４）、３．５６（７３）、３．
３６（４７）、３．２２（２２）、３．１５（１３）、
３゜１１　（２６）　、　２．８５（２８）　、　２．
７５（１２）　、　２．６２（１３）　、　２．４９（
１０）　、　２゜１２（１３）、　１．９８（１６） 一般式（１）で表される化合物の水和された形の結晶は
、一般にセファロスポリン、その塩、或はそれらの溶媒
和物から製造できる。すなわち−般式（１）で表される
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル’）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リ
アゾロ［１，，５−ａｌピリミジン−７−イル）チオメ
チル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、そのト
リナトリウム塩、トリフルオロ酢酸塩などの塩を適当な
溶媒中で、あるいはそれらを例えばギ酸、酢酸などの溶
媒和物とした後、適当な溶媒中で、−４０°Ｃより８０
°Ｃ１好ましくは０°Ｃより５０″Ｃの温度範囲で、所
望ならばｐＨを１．０より４．０に調製し製造できる。
このｐＨを達成する為に塩酸、硫酸、リン酸などの無機
酸や、ギ酸、酢酸などの有機酸を共存させて結晶化する
ことも可能である。更に所望ならば結晶性物質を種とし
て結晶化を行うこともでき、再結晶は適当な酸性溶媒中
で通常の方法で行うことができる。
適当な溶媒としては、誘電率、双極子モーメントの大で
ある水、メタノール、エタノール、イソプロパツールな
どの低級脂肪族アルコール、炭酸、ギ酸、酢酸などの低
級脂肪族カルボン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン
のようなアミド系溶媒、モノグリム、ジグリム、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル系溶媒、などがあげられ
る。
また５０％アセトン−水、３０％メタノール−水のよう
な混合溶媒も使用可能である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のカルボキシル基の反応
により形成され得る無毒性塩としては例えば無機塩基塩
例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウ
ム塩）、およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩）、アミノ酸塩（例えばリジンおよびアルギニン塩）
、有機塩基塩（例えばブロカイン、フェニルエチルベン
ジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジェタノー
ルアミンおよびＮ−メチルグルコサミン塩）があげられ
るが殊にナトリウム塩が好ましい、他の無毒性塩誘導体
としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん
酸、ギ酸、およびトリフルオロ酢酸をもちいて形成され
る酸付加塩が挙げられる。
（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の水和され
た形の結晶の製造に用いられる一般式（Ｉ）の化合物と
しては、そのギ酸溶媒和物が殊に好ましい。
一般式（１）の化合物のギ酸溶媒和物は結晶として得る
ことができ、一般式（Ｉ）の化合物のギ酸溶媒和物およ
びその製造法も本発明に含まれるものである。
（６Ｒ，７Ｆｔ）−７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド：１−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−５−）
リアゾロ［Ｌ５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸のギ酸溶媒
和物の結晶は赤外吸収スペクトルおよび粉末Ｘ線回折で
で以下のような特性吸収を示す。
ＩＲスペクトル（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’戸ｖ　ｍａｘ３
６００〜２２００（幅広）ｔ　３２６９．１７７０．１
６５４．１５９６．１５１７．１５０９．１３０３，１
１８８，１１５９，１１０１，１０６１，１０２５，９
６２，９０４，８５３゜７９４．７７０ 粉末Ｘ線回折パターン；（ｄ間隔（オングストローム単
位）およびパーセンテージ強度）：１８．８７（３９）
、１０．０１（２２）、９．１７（２２）、８．２５（
２０）、？。５４（２３）、６．１８（４０）、５．７
１（２２）、５．０５（３４）、４．７７（４１）、４
．５３（５５）、４．２４（４２）、３．９７（５７）
、３．７７（１００）、、３．６３（５２）、３゜５１
　（８８）　、　３．３２（６０）　、　３．１２（４
８）　、　３．００　（２８）　、　２．７６　（３２
）　、　２゜６７（２７）　、　２．５２（３２）　、
　２．４９（３１）、　２．４７（２９）　、　２．３
１（２６）　、　２゜２３（２５）、２．０３（２１） （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル’）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノコアセタミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリ
アゾロ［１，δ−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０コオクト−２−エン−２−カルボン酸のギ酸溶媒
和物の結晶は、一般にそのセファロスポリン、その塩基
塩（例えばトリナトリウム塩）、あるいは酸付加塩（例
えば塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩）から製造できる。す
なわち一般式（１）で表される（６Ｒ，７ＦＬ）−７−
［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［
（２−カルボキシ−４゜５−ジヒドロキシフェニル）メ
チル］オキシイミノ］アセタミド］−３−［（２−カル
ボキシ−５−メチル−５−）リアゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソー５−
チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸、そのトリナトリウム塩、あるいは
トリフルオロ酢酸塩などの塩をギ酸に溶解し、０〜６０
　’Ｃの範囲で結晶化を行なわせる。結晶化は水を反応
系に加えることにより行ない得、必要ならば塩酸のよう
な酸を用いたり、種を加えたりして結晶化を効率よく行
なわせることができる。
本発明の化合物の結晶は、多くのβ−ラクタマーゼ産生
性菌株を含むグラム陽性およびグラム陰性細菌のいずれ
に対しても広い抗菌スペクトルを示す。とりわけ緑膿菌
に対し強力な抗菌活性を示す。
これらの化合物の結晶は、またある範囲のグラム陰性お
よび陰性細菌により産生されるβ−ラクタマーゼに対し
、高い安定性をも有している。
本発明の化合物の結晶は、ヒトおよび／または動物にお
ける病原性細菌による各種疾病、例えば呼吸器感染症お
よび尿路感染症などの治療に用いることができる。本発
明の化合物の結晶は、他の抗生物質と同様に、任意の好
都合な方法で製剤化して投与することができ、従って本
発明には、ヒトおよび／または動物の疾病治療に使用す
るのに適合した本発明の化合物の結晶を含有する医薬組
成物もその範囲に包含される。かかる組成物は、任意の
所要の製剤上の担体または賦形剤を用いて常法による使
用に供することができる。
本発明の化合物の結晶は注射用に製剤化でき、必要な場
合は防腐剤を添加して、単位投薬形でか、アンプル中で
か、またはバイアル中にて捉供されつる。これらの組成
物は、油性または水性担体中における懸濁液、溶液、ま
たは乳濁液などといった剤形をとることもでき、また製
剤化剤例えば懸濁剤、安定化剤および／または分散剤を
含有することもできる。あるいはまた、活性成分を粉末
状として使用前に適当な溶剤例えば滅菌パイロジエン非
含水で再構成するようにしてもよい。
所望の場合は、かかる粉末製剤は活性成分の水溶性を向
上させるため、および／またはその粉末を水で再構成し
た場合に得られる水性製剤のｐＨが生理学的に許容し得
るものとなるように適当な無毒性塩基を含有することも
できる。あるいはまた、その塩基を粉末を再構成する水
の方に存在させてもよい。この塩基は例えば炭酸ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムのような
無機塩基、またはリジンまたは酢酸リジンのような有機
塩基でありうる。
この製剤は、胃腸管による吸収に適した形態例えば経口
投与用の錠剤、カプセル、シロップ、または懸濁液、お
よび坐剤の形態で提供することもできる。
これら組成物は、投与方法の如何に応じて、０゜１％以
上、例えば０．１〜９９％の活性成分を含有し得る。組
成物が用量単位より成る場合、各単位は、好ましくは１
００〜３０００ｍｇ例えば２００〜２０００ｍｇの活性
成分を含有し得る。成人の治療に対する一日量は、当該
感染症の性質ならびに投与の経路および頻度に応じて０
．０１〜１０ｇ好ましくは一日あたり０．１〜５ｇの活
性成分を用いる静脈内投与または筋肉的投与が採用され
よう。また経口による投与も可能である。状況によって
は例えば新生児の治療においては、より少量の用量単位
および一日量が望ましい場合があることは認識されよう
。
本発明による化合物の結晶は、他の治療剤例えば抗生物
質、例えば、ペニシリン類、セファロスポリン類または
その他のβ−ラクタム化合物と組合せて投与することが
できる。
「実施例」 以下に本発明の実施例を示すが９本発明は以下の実施例
に限定されるものではない。
実施例１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リア
ゾロ［１，５−ミコピリミジン−７−イル）チオメチル
］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸−ギ酸溶媒和
物の結晶の製造。
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ　−トリ
アゾロ［１，５ミコピリミジン−７−イル）チオメチル
］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０コオクトー２−エン−２−カルボン酸−トリフルオ
ロ酢酸塩３．０ｇをギ酸１５ｍ１に室温で溶解した。
これに水１５ｍ１を加え１時間室温で攪拌した。
さらに水５ｍｌを加え室温で３０分攪拌し結晶の種晶を
加えた。水１０ｍ１を加え室温で１時間攪拌し析出した
結晶を濾取し水２０ｍ１で洗浄した。
室温で風乾し表記結晶１．９５ｇを得た。
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−１）；３６００−２２００，
３２６９．１７７０．１８５４．１５９６、１５１７．
１５０９．１３０３．１１８８．１１５９．１１０１．
１０６１，１０２５，９６２、９０４．８５３．７９４
．７７ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ｐｐｍ）　；９．
６１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）　、　９．４４　（
ｂｒｓ。
ＩＨ）　、　９．１８　（ｂｒｓ、　ＩＨ）　、　８．
１２（ｓ、　ＨＣＯＯＲ）　、　７．４０　（ｓｔ　Ｉ
Ｈ）　、　７゜３５（ｓ、　ＩＨ）　、　７．１７　（
ｓ、　２Ｈ）　、　６．８９　（ｓ、　ＩＨ）　、　６
．７５（ｓｌＨ）　、　５．８８　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ）　、　５．３９（ｓ、　２Ｈ）　、　５
．２０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝４Ｈｚ）　。
４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ＡＢｑ、２Ｈ）、２
．６２（ｓ、３Ｈ）粉末Ｘ線結晶回折パターン；（ｄ間
隔（オングストローム単位）およびパーセンテージ強度
）＝１８．８７（３９）、１０．０１（２２）、９．１
７（２２）、８．２５（２０）、７．５４（２３）、６
．１８（４０）、５．７１（２２）、５．０５（３４）
、４．７７（４１）、４．５３（５５）　、　４．２４
　（４２）　、　３．９７　（５７）　、　３．７７（
１００）　、　３．６３　（５２）　、　３゜５１　（
８８）　、　３．３２（６０）　、　３．１２（４８）
　、　３．００　（２８）　、　２．７６　（３２）　
、　２゜６７（２７）、２．５２（３２）、２．４９（
３１）、２．４７（２９）、２．３１（２６）、２゜２
３（２５）、　２．０３（２１） 実施例２ （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ　−ト
リアゾロ［１，５−ａコビリミジン−７−イル）チオメ
チル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸−ギ酸溶
媒和物の結晶の製造。
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチルコオキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−゛５−メチルー８−トリ
アゾロ［１，５−ミコピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０１オクト−２−エン−２−カルボン酸−トリナト
リウム１．１ｇを水３ｍｌに溶解しギ酸１，５ｍｌ、水
２ｍｌを加えた。これを室温で５分間撹拌し水５ｍｌを
加えた。この溶液を水冷で３０分撹拌し析出した結晶を
濾取し水５ｍｌで洗浄した。得られた結晶をデシケータ
中で減圧乾燥し表記結晶０゜８９ｇを得た。
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’）；３６００〜２２００，
３２５５，１７６４．１７０１．１６５３、１５９７．
１５４２．１５１７．１３０５．１２６８．１２２０．
１２０３．１１８６．１１７２、１１５７．１１０３．
１０６５．１０２０．９６２．９０７．８５２．７９５
．７７１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ｐｐｍ）　；９．
６１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）　、　９．４４　（
ｂｒｓ。
ＩＨ）　、　９．１８　（ｂｒｓ、　ＩＨ）、　８．１
２（ｓ、ＨＣＯＯＨ）　、　７．４０（ｓ、　ＩＨ）　
、　７゜３５（ｓ、　ＩＨ）　、　７．１７　（ｓ、２
Ｈ）　、　６．８９（ｓ、　ＩＨ）　、　６．７５（ｓ
ｌＨ）　、　５．８８　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）　、　５．３９　（ｓ、　２Ｈ）　、　５．２０　
（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝４Ｈｚ）　。
４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ＡＢｑ、２Ｈ）、２
．６２（ｓ、３Ｈ）粉末Ｘ線結晶回折パターン；（ｄ間
隔（オングストローム単位）およびパーセンテージ強度
）二１５．９４　（２９）　、　８．４８（３２）　、
　７．１０　（３７）　、　５．９０（４５）　、　４
．８４（４２）　、　４．５８　（４４）、　４．３８
（６１）、　３．８３　（７５）　、　３．６６　（１
００）　、　３．５３（７４）、　３．４２　（９９）
　、　３．２４　（８０）　、　３．０５（６２）　、
　２．８１　（４１）、　２．７０（４５）、２．４７
（４Ｂ）、２．２７（４１）、２．２０（３９）実施例
３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル’）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリ
アゾロ［１，５−ミコピリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０１オクト−２−エン−２−カルボン酸−永和物の
結晶の製造。
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−８−トリア
ゾロ［１，５−ａコビリミジン−７−イル）チオメチル
］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，Ｏコオクトー２−エン−２−カルボン酸−トリフルオ
ロ酢酸塩３．０ｇをギ酸１５ｍ１に室温で溶解した。
これに水１５　ｍ　ｌを加え１時間室温で攪拌した。
さらに水５ｍｌを加え室温で３０分攪拌し種晶を加えた
。水１０ｍ１を加え室温で１時間攪拌、し析出した結晶
を濾取し水２０　ｍ　ｌで洗浄した。さらに水３０ｍ１
で攪拌洗浄し結晶を濾取した。室温で風乾し表記結晶１
．８５ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ−”　）　；３６００−２２００
　（幅広）、３２６１．１７６８，１６５３、１５９５
．１５１７．１５０９．１３０５．１２６９．１１８８
．１１５８．１１０３．１０６３、１０２４．９６２．
９０３．８５３．７９５．７７ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６．　ｐｐｍ）　；９．５４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）　、　７．４１　（ｓ、　ＩＨ）　、　７．３６　
（ｓ、　ＩＫ）　、　６．８９（ｓ、　ＩＨ）　、　７
．４〜６．９（ｂｒｓ、　２Ｈ）　、　６．７６（ｓ、
　ＩＨ）　、５．８１　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）　、　５．３９（ｓ、　２Ｈ）　、　５．２１（ｄ
、　ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）　、　４．４３（ｂｒｓ、　２
Ｈ）　、　４．１　（ｂｒｓ、　２Ｈ）　、２．６（ｓ
。
３Ｈ） 粉末Ｘ線結晶回折パターン；（ｄ間隔（オングストロー
ム単位）およびパーセンテージ強度）：１８．９５（４
４）、９．４８（２７）、８．２３（１２）、７．４７
（２１）、７．１４（２１）６．２１　（６０）　、　
５．７０　（３３）　、　５．２０（１６）　、４．７
５（８８）　、　４　、５１　（６１）。
４．２２　（３６）、　３．９５　（７４）　、　３．
７７　（１００）　、　３．６５（１７）　、　３．５
０　（６３）、　３．３６　（３１）ｔ　３．２２（１
３）　、　３．１０　（４１）、　２．８４　（１６）
、　２．７５実施例４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ−トリフ
ゾロ［１＋　５　ａコビリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸−水和物の
結晶の製造。
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リア
ゾロ［１，５−ミコピリミジン−７−イル）チオメチル
］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，Ｏコオクトー２−エン−２−カルボン酸−トリナトリ
ウム塩１．１ｇを水３ｍｌに溶解しギ酸１．５ｍｌを加
えた。これを室温で５分間攪拌し水５ｍｌを加えた。こ
の溶液を水冷で３０分間攪拌し析出した結晶を濾取し水
２ｍｌ、１ｍｌで１回ずつ洗浄した。得られた結晶なギ
酸５ｍｌに溶解し水５ｍｌを加えた。水１０ｍ１を加え
室温で１時間攪拌し析出した結晶を濾取し水２０ｍ１で
洗浄した。さらに水３０ｍ１で攪拌洗浄し結晶を濾取し
た。室温で風乾し表記結晶０．８９ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）　；３６００−２２００（幅
広）、３２７５．１７６９，１６５２、１５９６．１５
４２．１５２１．１５１９．１３０７．１２７２．１１
９０．１１６０．１１０３、１０６４．１０２６．９６
４．９０１，８５４，７９５，７７ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．ｐｐｍ）；９．５４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）
、７．４１（ｓ、ＩＨ）　、　７．３６　（ｓ、　ＩＨ
）　、　６．８９　（ｓ、　ＩＨ）　、　７．４〜６．
９（ｂｒｓ、　２Ｈ）　、　６．７６　（ｓ、　１Ｈ）
　、　５．８１　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）　
、　５．３９（ｓ、　２）Ｔ）　、　５．２１（ｄ、　
ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）　、　４．４３　（ｂｒｓ、　２Ｈ
）　、　４．１　（ｂｒｓ、　２Ｈ）　、　２．６　（
ｓ。
３Ｈ） 粉末Ｘ線結晶回折パターン；（ｄ間隔（オングストロー
ム単位）およびパーセンテージ強度）：１９、１１　（
５５）　、　１４．３４（１１）、　９．４８　（４８
）　、　３．７３（１３）　、７．１９　（３７）、　
６．２７　（８２）　、　５．７３（５８）、　５．３
４　（２０）　、　５．２１　（２８）　、　４．７８
（７７）、４．５３（４２）、４．２６（２５）、３．
９７（１００）、３．７９（７４）、３゜６６（４４）
　、　３．５６　（７３）　、　３．３６（４７）　、
　３．２２（２２）　、　３．１５（１３）　、　３゜
１１　（２６）　、　２．８５（２８）　、　２．７５
（１２）　、　２．６２（１３）　、　２．４９　（１
０）　、　２゜１２（１３）、　１．９８（１６） 実施例５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）　−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジ
ヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノコアセタミ
ド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リ
アゾロ［１，５−ａコビリミジン−７−イル）チオメチ
ル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸−水和物の
結晶の製造。
実施例１あるいは実施例２で得られた（６Ｒ２７Ｒ）−
７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル’）　−２−
［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェ
ニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−［（
２−カルボキシ−５−メチル−ｓ　−）リアゾロ［１，
５−ミコピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オ
キソー５−チア−１−７ザビシクロ［４，２，０］オク
ト−２−エン−２−カルボン酸−ギ酸溶媒和物１．８５
ｇをギ酸１０ｍ１に溶解した。これに水１２ｍ１を加え
室温で３０分間攪拌した。これに水１０ｍ１を加えて更
に１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し水３０ｍ１で
洗浄した。室温で風乾し表記結晶０．８９ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）；３６００〜２２００（幅広
）、３２７５．１７６９，１６５２、１５９６．１５４
２．１５２１．１５１９．１３０７．１２７２．１１９
０．１１６０．１１０３、１０６４．１０２６．９６４
．９０１　、８５４．７９５．７７ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６．　ｐｐｍ）　；９．５４　（ｄ、　ＩＬ　Ｊ＝
８Ｈｚ）　、　７．４１　（ｓ、　ＩＨ）　、　７．３
６　（ｓ、　ＩＨ）　、　６．８９　（ｓ、　ＩＨ）　
、　７．４〜６．９（ｂｒｓ、　２Ｈ）　、　６．７６
　（ｓ、　ＩＨ）　、　５．８１　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、　５．３９（ｓ、　２Ｈ）　、　５．
２１（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ）　、　４．４３（ｂｒ
ｓ、　２Ｈ）　、４．１　（ｂｒｓ、　２Ｈ）、２．６
（ｓ。
３Ｈ） 粉末Ｘ線結晶回折パターン；（ｄ間隔（オングストロー
ム単位）およびパーセンテージ強度）：１９．１１　（
５５）　、　１４．３４　（１１）、　９．４８（４８
）　、　８．７３（１３）　、７．１９　（３７）　、
　６．２７　（８２）　、　５．７３（５８）、　５．
３４　（２０）　、　５．２１　（２８）、　４．７８
（７７）　、　４．５３　（４２）　、　４．２６　（
２５）　、　３．９７（１００）　、　３．７９　（７
４）、　３゜６６（４４）、３．５６（７３）、３．３
６（４７）、３．２２（２２）、３．１５（１３）、３
゜１１（２６）、２．８５（２８）、２．７５（１２）
、２．６２（１３）、２．４９（１０）、２゜１２（１
３）、　１．９８（１６） 次に本発明のセファロスポリンの誘導体の結晶を含有す
る製剤について実施例を述べる。
実施例６ 非経口投与のための乾燥注射剤の製造法（６Ｒ，７Ｒ）
−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［
Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシフェニ
ル）メチル］オキシイミノコアセタミド］−３−［（２
−カルボキシ−５−メチル−５−）リアゾロ［１，５−
ミコピリミジン−７−イル）チオメチル］−８−オキソ
ー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸の水和物の結晶の粉末１．１
ｇ＊８当量の炭酸水素ナトリウムとを５ｍｌのバイアル
に粉末充填した。これを常法で封管し、乾燥注射剤とす
る。
実施例７ 経口投与のための錠剤の製造法 （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド
］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−５−）リア
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル
コー８−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸の水和物の結
晶の粉末２５０　ｍ　ｇ　＋ラクトース１００　ｍ　ｇ
　ｔでんぷん３０　ｍ　ｇ　＊ポリビニルピロリドン１
０ｍｇを用いて９通常の方法により顆粒とした。この顆
粒にさらにでんぷんｓｏｍｇ＋ステアリン酸マグネシウ
ム５ｍｇを加え混合し、これを圧縮して。
１錠４２５ｍｇの錠剤とした。
実施例８ 経口投与のためのゼラチンカプセル剤の製造法（６Ｒ，
７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロキシ
フェニル）メチル］オキシイミノ］アセタミド］−３−
［（２−カルボキシ−５−メチル−ｓ　−トリアゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）チオメチル］−８
−オキソー５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸の水和物の結晶の粉
末２５０　ｍ　ｇ　＋水溶性ポリビニルピロリドン１５
　ｍ　ｇ　ｔマンニトール１５　ｍ　ｇ　ｒタルク１５
ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇを均一に混合し
、１力プセル３００ｍｇのゼラチンカプセル剤とした。
「発明の効果」 以上から明らかなごとく、本発明は吸湿性がなく長期の
保存に極めて安定なしかも医療上極めて有用なセファロ
スポリン誘導体の結晶であり、本発明によれば吸湿性が
なく長期の保存に極めて安定なしかも医療上極めて有用
なセファロスポリン誘導体の結晶を、工業的に容易な操
作で高純度かつ高収率で得られるので、本発明は医療上
並びに医薬品産業上極めて有用である。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表される（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−
    ４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４
    ，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］
    アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−
    ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）
    チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
    ロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸及
    びその無毒性の塩の、溶媒和された形の結晶。
  2. （２）溶媒和が水和である請求項１記載の結晶。
  3. （３）赤外線吸収スペクトルにおいて以下のような吸収
    帯；（ＫＢｒ、ｃｍ＾−＾１）３６００〜２２００（幅
    広）、３２７５、１７６９、１６５２、１５９６、１５
    ４２、１５２１、１５１９、１３０７、１２７２、１１
    ９０、１１６０、１１０３、１０６４、１０２６、９６
    ４、９０１、８５４、７９５、７７０を含むことにより
    特徴付けられる、請求項２記載の結晶。
  4. （４）粉末Ｘ線結晶回折で次のような回折パターン；（
    ｄ間隔（オングストローム単位）およびパーセンテージ
    強度）：１９．１１（５５）、１４．３４（１１）、９
    ．４８（４８）、８．７３（１３）、７．１９（３７）
    、６．２７（８２）、５．７３（５８）、５．３４（２
    ０）、５．２１（２８）、４．７８（７７）、４．５３
    （４２）、４．２６（２５）、３．９７（１００）、３
    ．７９（７４）、３．６６（４４）、３．５６（７３）
    、３．３６（４７）、３．２２（２２）、３．１５（１
    ３）、３．１１（２６）、２．８５（２８）、２．７５
    （１２）、２．６２（１３）、２．４９（１０）、２．
    １２（１３）、１．９８（１６）により特徴付けられる
    、請求項２記載の結晶。
  5. （５）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表される（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−
    ４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４
    ，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］
    アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−
    ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）
    チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
    ロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
    その無毒性塩、またはそれらの溶媒和物の溶液を形成し
    、ついで該溶液に水を加え、そこから請求項２、請求項
    ３、あるいは請求項４記載の結晶を析出させることを特
    徴とする製造方法。
  6. （６）請求項５記載の結晶の製造方法において水単独、
    或は水とアセトン、メタノール、エタノールなどの低級
    脂肪族アルコール、炭酸、ギ酸、酢酸などの低級脂肪酸
    などとの水溶液を用いて、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表される（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−
    ４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４
    ，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］
    アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−
    ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）
    チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
    ロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
    その無毒性塩、またはそれらの溶媒和物の水溶液を形成
    し、そして該溶液のｐＨを１．０〜４．０に調製するこ
    とにより結晶を析出させる方法。
  7. （７）ギ酸で溶媒和された形の請求項１記載の結晶。
  8. （８）赤外線吸収スペクトルにおいて以下のような吸収
    帯；（ＫＢｒ、ｃｍ＾−＾１）３６００〜２２００（幅
    広）、３２６９、１７７０、１６５４、１５９６、１５
    １７、１５０９、１３０３、１１８８、１１５９、１１
    ０１、１０６１、１０２５、９６２、９０４、８５３、
    ７９４、７７０を含むことにより特徴付けられる、請求
    項７記載の結晶。
  9. （９）粉末Ｘ線結晶回折で次のような回折パターン；（
    ｄ間隔（オングストローム単位）およびパーセンテージ
    強度）：１８．８７（３９）、１０．０１（２２）、９
    ．１７（２２）、８．２５（２０）、７．５４（２３）
    、６．１８（４０）、５．７１（２２）、５．０５（３
    ４）、４．７７（４１）、４．５３（５５）、４．２４
    （４２）、３．９７（５７）、３．７７（１００）、３
    ．６３（５２）、３．５１（８８）、３．３２（６０）
    、３．１２（４８）、３．００（２８）、２．７６（３
    ２）、２．６７（２７）、２．５２（３２）、２．４９
    （３１）、２．４７（２９）、２．３１（２６）、２．
    ２３（２５）、２０．３（２１）により特徴付けられる
    、請求項７記載の結晶。
  10. （１０）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表される（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−
    ４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４
    ，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］
    アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−
    ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）
    チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
    ロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
    その無毒性塩、またはそれらの溶媒和物のギ酸溶液を形
    成し、そこから請求項７、請求項８、あるいは請求項９
    記載の結晶を析出させるか若しくは、該溶液に水を添加
    して、請求項７、請求項８、あるいは請求項９記載の結
    晶を析出させることを特徴とする製造方法。
  11. （１１）活性成分として、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表される（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−
    ４−チアゾリル）−２−［Ｚ−［（２−カルボキシ−４
    ，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］オキシイミノ］
    アセタミド］−３−［（２−カルボキシ−５−メチル−
    ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）
    チオメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
    ロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸及
    びその無毒性の塩の、溶媒和された形の結晶を含有する
    ことを特徴とする医薬組成物。
JP28611988A 1987-11-16 1988-11-12 セファロスポリン誘導体の結晶、その製造法およびそれらを有効成分とする医薬組成物 Pending JPH01199977A (ja)

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US120,932 1987-11-16
US07/120,932 US4866055A (en) 1986-11-25 1987-11-16 Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives

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JP28611988A Pending JPH01199977A (ja) 1987-11-16 1988-11-12 セファロスポリン誘導体の結晶、その製造法およびそれらを有効成分とする医薬組成物

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8765765B2 (en) 2007-05-18 2014-07-01 Richter Gedeon Nyrt. Metabolites of (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
USRE49110E1 (en) 2008-07-16 2022-06-21 Richter Gedeon Nyrt. Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder

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