JPH01186835A - イソプレノイド誘導体およびこれを含有する医薬製剤 - Google Patents
イソプレノイド誘導体およびこれを含有する医薬製剤Info
- Publication number
- JPH01186835A JPH01186835A JP902088A JP902088A JPH01186835A JP H01186835 A JPH01186835 A JP H01186835A JP 902088 A JP902088 A JP 902088A JP 902088 A JP902088 A JP 902088A JP H01186835 A JPH01186835 A JP H01186835A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- lipoxygenase
- isoprenoid
- present
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規なイソプレノイド誘導体およびこれを含
有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗潰瘍剤に
関するものである０本発明によって提供されるイソプレ
ノイド誘導体は酵素である５−リポキシゲナーゼの作用
を阻害する活性を有する。
有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗潰瘍剤に
関するものである０本発明によって提供されるイソプレ
ノイド誘導体は酵素である５−リポキシゲナーゼの作用
を阻害する活性を有する。
〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕アレ
ルギーの発症因子であるロイコトリエンＣａ （ＬＴＣ
ａ） 、 ロイコトリエンＤＪ （ＬＴＤａ）と云っ
たロイコトリエン類は生体内でアラキドン酸から５−リ
ポキシゲナーゼの作用によって生合成される。
ルギーの発症因子であるロイコトリエンＣａ （ＬＴＣ
ａ） 、 ロイコトリエンＤＪ （ＬＴＤａ）と云っ
たロイコトリエン類は生体内でアラキドン酸から５−リ
ポキシゲナーゼの作用によって生合成される。
最近ロイコトリエン類はアレルギーのみでなく腎炎、肝
炎、リウマヂ、胃潰瘍といった病態の発症にかかわって
いることが明らかにされている。
炎、リウマヂ、胃潰瘍といった病態の発症にかかわって
いることが明らかにされている。
従って、ロイコトリエン類の生合成を抑制し、これら疾
患の治療に有効な物質を見つけ出すことが課題とされて
いた。又胃潰瘍などを抑制する抗潰瘍活性を持つ物質を
見つけ出すことも課題とされていた。
患の治療に有効な物質を見つけ出すことが課題とされて
いた。又胃潰瘍などを抑制する抗潰瘍活性を持つ物質を
見つけ出すことも課題とされていた。
本発明者らはイソプレノイド誘導体を種々合成し、それ
らの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性及び抗潰瘍活
性を鋭意研究した結果、本発明に係るイソプレノイド誘
導体が強力な５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性及び
抗潰瘍活性を有することを見い出し本発明を完成するに
至つた。５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
本発明のイソプレノイド誘導体はロイコトリエンの生合
成を抑制し、アレルギー性の疾患である喘息、鼻炎と易
もに腎炎、肝炎、リウマチ、胃潰瘍の治療に有用である
。
らの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性及び抗潰瘍活
性を鋭意研究した結果、本発明に係るイソプレノイド誘
導体が強力な５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性及び
抗潰瘍活性を有することを見い出し本発明を完成するに
至つた。５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
本発明のイソプレノイド誘導体はロイコトリエンの生合
成を抑制し、アレルギー性の疾患である喘息、鼻炎と易
もに腎炎、肝炎、リウマチ、胃潰瘍の治療に有用である
。
又、抗潰瘍活性を有する本発明のイソプレノイド誘導体
は胃潰瘍などの潰瘍の治療にも有用である。
は胃潰瘍などの潰瘍の治療にも有用である。
従って、本発明は、新規なイソプレノイド誘導体および
これを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗
潰瘍剤を提供することを目的とする。
これを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗
潰瘍剤を提供することを目的とする。
上記目的に沿う本発明は、−数式（１）（式中Ｒは水素
原子又はメチル基を示し、ｎｌよトランス配置の二重結
合の数を表し、１または２である０ｍはＯ〜３の整数で
ある）で示されるインブレノイド誘導体である。
原子又はメチル基を示し、ｎｌよトランス配置の二重結
合の数を表し、１または２である０ｍはＯ〜３の整数で
ある）で示されるインブレノイド誘導体である。
また、本発明は一般式（１）
（式中Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎはトランス
配置の二重結合の数を表し、１または２であるｍは０〜
３の整数である）で示されるイソプレノイド誘導体を含
有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗潰瘍剤で
ある。
配置の二重結合の数を表し、１または２であるｍは０〜
３の整数である）で示されるイソプレノイド誘導体を含
有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗潰瘍剤で
ある。
尚、本発明において５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤と
は５−リポキシゲナーゼの作用を抑制する作用を有する
製剤を意味する。又本発明において抗潰瘍剤とは、胃潰
瘍などの潰瘍を抑制する作用を有する製剤を意味する。
は５−リポキシゲナーゼの作用を抑制する作用を有する
製剤を意味する。又本発明において抗潰瘍剤とは、胃潰
瘍などの潰瘍を抑制する作用を有する製剤を意味する。
本発明の前記式（１）で示されるイソプレノイド誘導体
′は下記式（ＩＩ）で示されるアルデヒド誘導体。
′は下記式（ＩＩ）で示されるアルデヒド誘導体。
（式中、（Ｒ） ｊは３．４−ジメトキシメチルオキシ
基。
基。
３−メトキシ−４−メトキシメチルオキシ基、３゜４−
ジヒドロキシ基または３−メトキシ−４−ヒドロキシ基
を表す、ｐはトランス配置の二重結合の数を表し、Ｏま
たは１である。） と下記式（１）で示され多イソプレニルアセトン（式中
ｎはＯ〜３の整数である）とのアルドール反応、引き続
く脱水反応及び脱保護基反応を行うことによって得られ
る。
ジヒドロキシ基または３−メトキシ−４−ヒドロキシ基
を表す、ｐはトランス配置の二重結合の数を表し、Ｏま
たは１である。） と下記式（１）で示され多イソプレニルアセトン（式中
ｎはＯ〜３の整数である）とのアルドール反応、引き続
く脱水反応及び脱保護基反応を行うことによって得られ
る。
本発明のイソプレノイド誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤及び抗潰瘍剤として使用され、投与量は症状
により異なるが一般に成人１日量１０〜２０００■、好
ましくは２０〜６００■であり、症状に応じて必要によ
り１〜３回に分けて投与するのがよい、投与方法は投与
に適した任意の形態をとることができ、特に経口投与が
望ましいが静注も可能である。
作用阻害剤及び抗潰瘍剤として使用され、投与量は症状
により異なるが一般に成人１日量１０〜２０００■、好
ましくは２０〜６００■であり、症状に応じて必要によ
り１〜３回に分けて投与するのがよい、投与方法は投与
に適した任意の形態をとることができ、特に経口投与が
望ましいが静注も可能である。
本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
実施例１
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン１．２５ｇを
無水テトラヒドロフラン４０ｄに溶解し、−１５°Ｃに
冷却しこれに、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液８．ＯＯｄを加え１０分間撹拌する。プレニルア
セトン１．５６ｇの無水テトラヒドロフラン１０ｍ！の
溶液を一１５°Ｃで滴下し１０分間撹拌する。−７８℃
に冷却し、３゛−メトキシ−４”−メトキシメチルオキ
シシンナムアルデヒド２．５０ ｇの無水テトラヒドロ
フラン１０ａｆｆｉの溶液を滴下し、−７８°Ｃで２０
分間撹拌する０反応部合物に飽和食塩水を加え、有機層
を分離し水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を２規定塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
無水テトラヒドロフラン４０ｄに溶解し、−１５°Ｃに
冷却しこれに、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液８．ＯＯｄを加え１０分間撹拌する。プレニルア
セトン１．５６ｇの無水テトラヒドロフラン１０ｍ！の
溶液を一１５°Ｃで滴下し１０分間撹拌する。−７８℃
に冷却し、３゛−メトキシ−４”−メトキシメチルオキ
シシンナムアルデヒド２．５０ ｇの無水テトラヒドロ
フラン１０ａｆｆｉの溶液を滴下し、−７８°Ｃで２０
分間撹拌する０反応部合物に飽和食塩水を加え、有機層
を分離し水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を２規定塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分より、アル
ドール付加物である３−ヒドロキシ−１−（３′−メト
キシ−４′−メトキシメチルオキシフェニル）−９−メ
チル−１，８−デカジエン−５−オン１．９３ｇを得る
。
トグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分より、アル
ドール付加物である３−ヒドロキシ−１−（３′−メト
キシ−４′−メトキシメチルオキシフェニル）−９−メ
チル−１，８−デカジエン−５−オン１．９３ｇを得る
。
このアルドール付加物１．９３ｇを５０１メタノールに
溶解し、１０Ｉｌｄの６規定塩酸を加えて室温で５時間
撹拌する。メタノールを減圧下、留去し、飽和食塩水を
加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下、
留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、塩化メチレン溶出画分より１−（４°−ヒ
ドロキシ−３°−メトキシフェニル）−９−メチル−１
，３，８−デカトリエン−５−オン（ＩＶ） １．２５
ｇを得る。このものの分光学的データは下記式（ＩＶ）
の構造を支持する。
溶解し、１０Ｉｌｄの６規定塩酸を加えて室温で５時間
撹拌する。メタノールを減圧下、留去し、飽和食塩水を
加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下、
留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、塩化メチレン溶出画分より１−（４°−ヒ
ドロキシ−３°−メトキシフェニル）−９−メチル−１
，３，８−デカトリエン−５−オン（ＩＶ） １．２５
ｇを得る。このものの分光学的データは下記式（ＩＶ）
の構造を支持する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３）δ： １．５１〜１．８０（６
Ｈ，＋＋＋）３．８９（３１，ａ） ５．０７（ＩＨ，ｂｒ、 ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）６．１５（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ） 実施例２ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン０．７３ｇを
無水テトラヒドロフラン２０−に溶解し、−１５°Ｃに
冷却しこれに１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液４．６５ｄを加え１０分間撹拌する。ゲラニルアセ
トン１．４０ ｇの無水テトラヒドロフラン５Ｉ！１１
の溶液を一１５°Ｃで滴下し、１０分間撹拌する。−７
８℃に冷却し、３゛−メトキシ−４゛−メトキシメチル
オキシシンナムアルデヒド１．４６ｇの無水テトラヒド
ロフラン５Ｉｄの溶液を滴下し、−７８°Ｃで４０分間
撹拌する。反応混合物に飽和食塩水を加え、有機層を分
離し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を２規定塩酸
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩酸水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン−塩化メチＬ／７ （１： Ｉ Ｖ／Ｖ
）溶出画分より９．１３−ジメチル−３−ヒドロキシ−
１−（３”−メトキシ−４°−メトキシメチルオキシフ
ェニル）−１，８，１２−テトラデカトリエン−５−オ
ン１．３１ ｇを得る。
Ｈ，＋＋＋）３．８９（３１，ａ） ５．０７（ＩＨ，ｂｒ、 ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）６．１５（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ） 実施例２ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン０．７３ｇを
無水テトラヒドロフラン２０−に溶解し、−１５°Ｃに
冷却しこれに１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液４．６５ｄを加え１０分間撹拌する。ゲラニルアセ
トン１．４０ ｇの無水テトラヒドロフラン５Ｉ！１１
の溶液を一１５°Ｃで滴下し、１０分間撹拌する。−７
８℃に冷却し、３゛−メトキシ−４゛−メトキシメチル
オキシシンナムアルデヒド１．４６ｇの無水テトラヒド
ロフラン５Ｉｄの溶液を滴下し、−７８°Ｃで４０分間
撹拌する。反応混合物に飽和食塩水を加え、有機層を分
離し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を２規定塩酸
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩酸水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ヘキサン−塩化メチＬ／７ （１： Ｉ Ｖ／Ｖ
）溶出画分より９．１３−ジメチル−３−ヒドロキシ−
１−（３”−メトキシ−４°−メトキシメチルオキシフ
ェニル）−１，８，１２−テトラデカトリエン−５−オ
ン１．３１ ｇを得る。
このアルドール付加物１．２３ｇを４０１ｄメタノール
に溶解し、１０Ｈ１の６規定塩酸を加えて室温で４時間
撹拌する。メタノールを減圧下、留去し、飽和食塩水を
加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下
、留去し得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン−塩化メチレン（１： ＩＶ／Ｖ
）溶出画分より９，１３−ジメチル−１−（４’−ヒド
ロキシ−３°−メトキシフェニル）−１，３，８，１２
−テトラデカテトラエン−５−オン（Ｖ）０．７５ｇを
得る。このものの分光学的データは下記式（Ｖ）の構造
を支持する。
に溶解し、１０Ｈ１の６規定塩酸を加えて室温で４時間
撹拌する。メタノールを減圧下、留去し、飽和食塩水を
加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下
、留去し得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン−塩化メチレン（１： ＩＶ／Ｖ
）溶出画分より９，１３−ジメチル−１−（４’−ヒド
ロキシ−３°−メトキシフェニル）−１，３，８，１２
−テトラデカテトラエン−５−オン（Ｖ）０．７５ｇを
得る。このものの分光学的データは下記式（Ｖ）の構造
を支持する。
ＮＭＲ（ＣＤＣ４２ｓ）δ： １．４５〜１．７２（９
Ｈ，ｍ）３．８６（３Ｈ，ｓ） ４．８３〜５．２３（２Ｈ，蒙） ６．１２（１１１，ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ）実施例３ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン０．６６ｇを
無水テトラヒドロフラン２０−に溶解し、−１５℃に冷
却しこれに、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液４．２０ｍを加え１０分間撹拌する。 ｔｒａｎｓ
。
Ｈ，ｍ）３．８６（３Ｈ，ｓ） ４．８３〜５．２３（２Ｈ，蒙） ６．１２（１１１，ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ）実施例３ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン０．６６ｇを
無水テトラヒドロフラン２０−に溶解し、−１５℃に冷
却しこれに、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液４．２０ｍを加え１０分間撹拌する。 ｔｒａｎｓ
。
ｔｒａｎｓ−ファルネシルアセトン１．７０ｇの無水テ
トラヒドロフラン５１ｄの溶液を一１５°Ｃで滴下し、
１０分間撹拌する。−７８℃に冷却し、３°−メトキシ
−４゛−メトキシメチルオキシシンナムアルデヒド１．
３１ｇの無水テトラヒドロフラン５ｍの溶液を滴下、−
７８℃で４５分間撹拌する０反応混合物に飽和食塩水を
加え、有機層を分離し水層を酢酸エチルで抽出し、有機
層を２規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン−塩化メチレン（１： ＩＶ
／Ｖ）溶出画分より、アルドール付加物である。３−ヒ
ドロキシ−１−（３’−メトキシ−４１−メトキシメチ
ルオキシフェニル）−９゜１３．１７− ）ツメチル−
１，８，１２，１６−オクタゾカテトラエンー５−オン
１．５４ｇを得る。
トラヒドロフラン５１ｄの溶液を一１５°Ｃで滴下し、
１０分間撹拌する。−７８℃に冷却し、３°−メトキシ
−４゛−メトキシメチルオキシシンナムアルデヒド１．
３１ｇの無水テトラヒドロフラン５ｍの溶液を滴下、−
７８℃で４５分間撹拌する０反応混合物に飽和食塩水を
加え、有機層を分離し水層を酢酸エチルで抽出し、有機
層を２規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサン−塩化メチレン（１： ＩＶ
／Ｖ）溶出画分より、アルドール付加物である。３−ヒ
ドロキシ−１−（３’−メトキシ−４１−メトキシメチ
ルオキシフェニル）−９゜１３．１７− ）ツメチル−
１，８，１２，１６−オクタゾカテトラエンー５−オン
１．５４ｇを得る。
このアルドール付加物１．４５ｇを５０Ｍ１のメタノー
ルに溶解し、１０−の６規定塩酸を加えて室温で５時間
撹拌する。メタノールを減圧下、留去し、飽和食塩水を
加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン−塩化メチ７Ｌ’ （１： ＩＶ／
Ｖ）溶出画分より１−（４’−ヒドロキシ−３′−メト
キシフェニル）−９，１３，１７−トリメチル−１，３
，８，１２，１６−オクタゾカペンタエンー５−オン（
Ｖｌ）１．１１ ｇを得る。このものの分光学的データ
は下記式（Ｖｌ）の構造を支持する。
ルに溶解し、１０−の６規定塩酸を加えて室温で５時間
撹拌する。メタノールを減圧下、留去し、飽和食塩水を
加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン−塩化メチ７Ｌ’ （１： ＩＶ／
Ｖ）溶出画分より１−（４’−ヒドロキシ−３′−メト
キシフェニル）−９，１３，１７−トリメチル−１，３
，８，１２，１６−オクタゾカペンタエンー５−オン（
Ｖｌ）１．１１ ｇを得る。このものの分光学的データ
は下記式（Ｖｌ）の構造を支持する。
ＮＩ’１Ｒ（ＣＤＣＪ！ ＊）δ： １．５２〜１．８
２（１２Ｈ，ｍ）３．８４（３８，ｓ） ４．８８〜５．３０（３１１，ｓ） ６．１４（ＬＨ，ｂ、Ｊ−１５，５Ｈｚ）実施例４ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン０．４９ｇを
無水テトラヒドロフラン２０５１１に溶解し、−１５℃
に冷却しこれに、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液３．１４Ｊｄを加え、１０分間撹拌する。プレ
ニルアセトン０．６１ｇの無水テトラヒドロフラン５戚
の溶液を一１５℃で滴下し、１ｏ分間撹拌する。−７８
℃に冷却し、３”、４°−ジメトキシメチルオキシベン
ツアルデヒド１．０Ｈｇの無水テトラヒドロフラン５−
の溶液を滴下し、−７８℃で２０分間撹拌する。
２（１２Ｈ，ｍ）３．８４（３８，ｓ） ４．８８〜５．３０（３１１，ｓ） ６．１４（ＬＨ，ｂ、Ｊ−１５，５Ｈｚ）実施例４ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン０．４９ｇを
無水テトラヒドロフラン２０５１１に溶解し、−１５℃
に冷却しこれに、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液３．１４Ｊｄを加え、１０分間撹拌する。プレ
ニルアセトン０．６１ｇの無水テトラヒドロフラン５戚
の溶液を一１５℃で滴下し、１ｏ分間撹拌する。−７８
℃に冷却し、３”、４°−ジメトキシメチルオキシベン
ツアルデヒド１．０Ｈｇの無水テトラヒドロフラン５−
の溶液を滴下し、−７８℃で２０分間撹拌する。
反応混合物に飽和食塩水を加え、有機層を分離し水層を
酢酸エチルで抽出し、有機層を２規定塩酸。
酢酸エチルで抽出し、有機層を２規定塩酸。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下。
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、塩化メチレン溶出画分よりアルドール付加
物である。 １−（３°、４°−ジメトキシメチルオキ
シフェニル）−１−ヒドロキシ７−メチル−６−オクテ
ン−３−オン０．８６ｇを得た。
ィーに付し、塩化メチレン溶出画分よりアルドール付加
物である。 １−（３°、４°−ジメトキシメチルオキ
シフェニル）−１−ヒドロキシ７−メチル−６−オクテ
ン−３−オン０．８６ｇを得た。
このアルドール付加物０．８６ｇを、２５ｍメタノール
に溶解し、１０Ｍ１の６規定塩酸を加えて室温で５時間
撹拌する。メタノールを減圧下、留去し、飽和食塩水を
加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、塩化メチレン溶出画分より１−（３’、４”
−ジヒドロキシフェニル）７−メチル−１，６−オクタ
シエンー３−オン（■）０．５１ｇを得る。このものの
分光学的データは下記式（■）の構造を支持する。
に溶解し、１０Ｍ１の６規定塩酸を加えて室温で５時間
撹拌する。メタノールを減圧下、留去し、飽和食塩水を
加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、塩化メチレン溶出画分より１−（３’、４”
−ジヒドロキシフェニル）７−メチル−１，６−オクタ
シエンー３−オン（■）０．５１ｇを得る。このものの
分光学的データは下記式（■）の構造を支持する。
Ｎ？１Ｒ（ＣＤＣｆｉ ３）δ ： １．５０〜１．
８０（６Ｈ，ｓ）５、０７ （ＩＨ，ｄｒ、 ｔ、 Ｊ
−６Ｈｚ）６．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ） ７．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ） 〔試験例〕 （１）５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性ラット由来
好塩基球性白血病細胞株ＲＢＬ−１をイーグル（Ｅａｇ
ｌｅ）の基本培地〔ギブコラボラトリーズ（Ｇｉｂｃｏ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製）に１０％ｐｃｓを含
む培養液中に懸濁、５％ＣＯ８インキエベーター内で３
７°Ｃにて培養した後、培養液を４℃にて遠心分離し細
胞を集める。該細胞をｐＨ７，４のリン酸緩衝液に再浮
遊し細胞密度１．０〜３．０Ｘ１０’個／ｄとする。
８０（６Ｈ，ｓ）５、０７ （ＩＨ，ｄｒ、 ｔ、 Ｊ
−６Ｈｚ）６．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ） ７．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ） 〔試験例〕 （１）５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性ラット由来
好塩基球性白血病細胞株ＲＢＬ−１をイーグル（Ｅａｇ
ｌｅ）の基本培地〔ギブコラボラトリーズ（Ｇｉｂｃｏ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製）に１０％ｐｃｓを含
む培養液中に懸濁、５％ＣＯ８インキエベーター内で３
７°Ｃにて培養した後、培養液を４℃にて遠心分離し細
胞を集める。該細胞をｐＨ７，４のリン酸緩衝液に再浮
遊し細胞密度１．０〜３．０Ｘ１０’個／ｄとする。
該浮遊細胞を超音波細胞破砕機で処理したあと、３０分
間１５．００Ｏｒｐｍ ４℃で遠心分離し、上清を５−
リポキシゲナーゼ酵素液とする。アラキドン酸５０μｇ
および試験する本発明に係るイソプレノイド誘導体をそ
れぞれ試験管に入れ、これにリン酸緩衝液０．３０ｍ、
上記酵素液０．２０ａｉ、１００ｍＭ ＣａＣｊ！。
間１５．００Ｏｒｐｍ ４℃で遠心分離し、上清を５−
リポキシゲナーゼ酵素液とする。アラキドン酸５０μｇ
および試験する本発明に係るイソプレノイド誘導体をそ
れぞれ試験管に入れ、これにリン酸緩衝液０．３０ｍ、
上記酵素液０．２０ａｉ、１００ｍＭ ＣａＣｊ！。
（塩化カルシウム）溶液５μｌを加え、３７℃で１５分
間反応させる。氷冷後ＩＮ−ＦＩＣｊ！（塩酸） １
ｄｒｏｐを加え、酢酸エチル２ｄで抽出する。抽出液を
濃縮乾固後、メタノール１００ｐｊ！を加えて試料とし
た。
間反応させる。氷冷後ＩＮ−ＦＩＣｊ！（塩酸） １
ｄｒｏｐを加え、酢酸エチル２ｄで抽出する。抽出液を
濃縮乾固後、メタノール１００ｐｊ！を加えて試料とし
た。
該試料をオクタデシルシラン（ＯＤＳ）系逆相高速クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）に注入し、メタノール：ア
セトニトリル：酢酸−１５： ４５ ： ３５ ： ０
．０１の溶媒で溶出させ、約２５分あたりに検出される
５−リポキシゲナーゼ生成物、である５−ＨＥＴＥ（５
−（ｓ）−ヒドロキシ−６，８，１１，１４−エイコサ
テトラエン酸）のピーク高さを測定する。、前記５−リ
ポキシゲナーゼ生成物のピーク高さの減少により５−リ
ポキシゲナーゼの作用阻害活性が確認される。試験の結
果、下記の表１に示す如く著名な５−リポキシゲナーゼ
作用阻害活性を見い出した。また、表１に示さない本発
明に係るイソプレノイド誘導体についても同様な５−リ
ポキシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認された
。
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）に注入し、メタノール：ア
セトニトリル：酢酸−１５： ４５ ： ３５ ： ０
．０１の溶媒で溶出させ、約２５分あたりに検出される
５−リポキシゲナーゼ生成物、である５−ＨＥＴＥ（５
−（ｓ）−ヒドロキシ−６，８，１１，１４−エイコサ
テトラエン酸）のピーク高さを測定する。、前記５−リ
ポキシゲナーゼ生成物のピーク高さの減少により５−リ
ポキシゲナーゼの作用阻害活性が確認される。試験の結
果、下記の表１に示す如く著名な５−リポキシゲナーゼ
作用阻害活性を見い出した。また、表１に示さない本発
明に係るイソプレノイド誘導体についても同様な５−リ
ポキシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認された
。
（以下余白）
尚、表中５０％阻害濃度とは本発明に係るイソプレノイ
ド誘導体を導入しない場合の５−ＨＨＴＥの産生量を１
００χとした場合、該イソプレノイド誘導体の導入によ
り前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を５０％ま
で抑制する為に要したイソプレノイド誘導体濃度を意味
する。
ド誘導体を導入しない場合の５−ＨＨＴＥの産生量を１
００χとした場合、該イソプレノイド誘導体の導入によ
り前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を５０％ま
で抑制する為に要したイソプレノイド誘導体濃度を意味
する。
（２）抗潰瘍作用
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重１５０〜２００ｇ）を
２４時間絶食後、本発明に係るイソプレノイド誘導体を
経口投与し、１時間後エタノールー塩酸（６０％エタノ
ールに１５ｈＭ塩酸を含む）を０．５ｙｄ／１００ｇ体
重の容量で経口投与した。
２４時間絶食後、本発明に係るイソプレノイド誘導体を
経口投与し、１時間後エタノールー塩酸（６０％エタノ
ールに１５ｈＭ塩酸を含む）を０．５ｙｄ／１００ｇ体
重の容量で経口投与した。
１時間後にエーテル致死させ、胃を摘出しホルマリン処
理後、腺胃部に発生した損傷の長さ（■）を測定し、−
匹あたりの損傷の総和を潰瘍係数（Ｕｎ！ｃｅｒ Ｉｎ
ｄｅｘ）とした。
理後、腺胃部に発生した損傷の長さ（■）を測定し、−
匹あたりの損傷の総和を潰瘍係数（Ｕｎ！ｃｅｒ Ｉｎ
ｄｅｘ）とした。
試験の結果表■に示す如く、著名な抗潰瘍作用を見い出
した。また表■に示さない本発明に係るイソプレノイド
誘導体についても同様な抗潰瘍作用を有することが確認
された。
した。また表■に示さない本発明に係るイソプレノイド
誘導体についても同様な抗潰瘍作用を有することが確認
された。
表■ 潰瘍作用
尚、表中の潰瘍形成阻害率（％）とは、本発明に係るイ
ソプレノイド誘導体を経口投与したラットの潰瘍係数を
経口投与しないラットの潰瘍係数で除した値を１００倍
したものである。
ソプレノイド誘導体を経口投与したラットの潰瘍係数を
経口投与しないラットの潰瘍係数で除した値を１００倍
したものである。
・ 〔急性毒性〕
ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った０本発明の化合物のＬＤｓｏ値は
いずれも２０００■／ｋｇ以上であり、有効量に比べて
高い安全性が確認された。
急性毒性試験を行った０本発明の化合物のＬＤｓｏ値は
いずれも２０００■／ｋｇ以上であり、有効量に比べて
高い安全性が確認された。
本発明によれば、新規なイソプレノイド誘導体およびこ
れを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗潰
瘍剤が提供される。
れを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗潰
瘍剤が提供される。
本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性及び抗潰瘍活性を有することが明らかにされた。
害活性及び抗潰瘍活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用を阻害
することにより、５−リポキシゲナーゼの作用によ”っ
て生成されるＬＴＣ４，ＬＴＤａと云ったロイコトリエ
ン類の産生を抑制することができる。従うて、該イソプ
レノイド誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤とし
てアレルギー性疾患である喘息、鼻炎とともに、胃炎、
肝炎、リウマチ、胃潰瘍等に対して有効に使用すること
ができる。
することにより、５−リポキシゲナーゼの作用によ”っ
て生成されるＬＴＣ４，ＬＴＤａと云ったロイコトリエ
ン類の産生を抑制することができる。従うて、該イソプ
レノイド誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤とし
てアレルギー性疾患である喘息、鼻炎とともに、胃炎、
肝炎、リウマチ、胃潰瘍等に対して有効に使用すること
ができる。
又、本発明の化合物は潰瘍を抑制することができるので
胃潰瘍などの治療薬としても有効に使用することができ
る。
胃潰瘍などの治療薬としても有効に使用することができ
る。
Claims (3)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎはトランス
配置の二重結合の数を表し、１または２である。ｍは０
〜３の整数である）で示されるイソプレノイド誘導体。 - （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎはトランス
配置の二重結合の数を表し、１または２である。ｍは０
〜３の整数である）で示されるイソプレノイド誘導体を
含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤。 - （３）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは水素原子又はメチル基を示し、ｎはトランス
配置の二重結合の数を表し、１または２である。ｍは０
〜３の整数である）で示されるイソプレノイド誘導体を
含有する抗潰瘍剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP902088A JPH01186835A (ja) | 1988-01-19 | 1988-01-19 | イソプレノイド誘導体およびこれを含有する医薬製剤 |
| PCT/JP1988/001046 WO1989003375A1 (en) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparation containing same |
| EP88908993A EP0380669B1 (en) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparation containing same |
| DE3888694T DE3888694T2 (de) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | Isoprenoid-derivate und arzneimittelzubereitung, die diese enthält. |
| US07/460,335 US5130483A (en) | 1987-10-16 | 1988-10-14 | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparations containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP902088A JPH01186835A (ja) | 1988-01-19 | 1988-01-19 | イソプレノイド誘導体およびこれを含有する医薬製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01186835A true JPH01186835A (ja) | 1989-07-26 |
| JPH0544936B2 JPH0544936B2 (ja) | 1993-07-07 |
Family
ID=11708972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP902088A Granted JPH01186835A (ja) | 1987-10-16 | 1988-01-19 | イソプレノイド誘導体およびこれを含有する医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01186835A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0380669A1 (en) * | 1987-10-16 | 1990-08-08 | Terumo Kabushiki Kaisha | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparation containing same |
-
1988
- 1988-01-19 JP JP902088A patent/JPH01186835A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0380669A1 (en) * | 1987-10-16 | 1990-08-08 | Terumo Kabushiki Kaisha | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparation containing same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0544936B2 (ja) | 1993-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS61251640A (ja) | リポキシゲナ−ゼ阻害化合物 | |
| WO1993002999A1 (en) | Phenylalkanoic acid derivative, production thereof, and separation of optical isomers thereof | |
| HU203076B (en) | Process for producing arylhydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds, as well as composition regulating plant growth and delaying fading of cut flowers | |
| DE68917357T2 (de) | Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. | |
| CN101434517A (zh) | 治疗免疫疾病的新的1,2-二苯基乙烯衍生物 | |
| JPS61251641A (ja) | リポキシゲナ−ゼ阻害性化合物 | |
| JPH0748255A (ja) | ピリミドン誘導体及び類似化合物を含有する、喘息又は炎症性気道疾患の治療用医薬組成物 | |
| JPH01186835A (ja) | イソプレノイド誘導体およびこれを含有する医薬製剤 | |
| US6803367B2 (en) | Substance for inducing apoptosis | |
| EP0380669B1 (en) | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparation containing same | |
| JP2559814B2 (ja) | カテコール誘導体及びこれを含有する医薬製剤 | |
| JPH08502521A (ja) | １０−置換 １，８−ジヒドロキシ−９（１０ｈ）アントラセノン医薬 | |
| JPH08217672A (ja) | キサントン誘導体を含有する抗ヘリコバクター・ピロリ薬 | |
| EP0717027A1 (en) | Diarylheptanoide derivative and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JP3113759B2 (ja) | セスキテルペン誘導体 | |
| WO1992015543A1 (fr) | Nouveau derive d'alcool allylique | |
| JP2748415B2 (ja) | ヒドロキサム酸誘導体 | |
| JP2819047B2 (ja) | 発癌予防剤 | |
| JPS6115A (ja) | リポキシゲナ−ゼ代謝産物に起因する疾患の予防治療剤 | |
| CN115057856B (zh) | 3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物及其合成方法与应用 | |
| JPH01102043A (ja) | イソプレノイド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤 | |
| JP4448923B2 (ja) | 新規なオルシノール誘導体化合物及びそれを含む医薬組成物 | |
| JPS625956A (ja) | ビニル誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 | |
| JP2639568B2 (ja) | 細胞増殖抑制剤 | |
| JPS62258362A (ja) | アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |