JPH01180885A - β−ラクタム化合物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の目的］ （産業上の利用分野） 本発明は新規なβ−ラクタム化合物、更に詳しくは抗生
物質として有用な新規なセファロスポリン系化合物及び
その製造方法に関する。

（従来の技術及びその問題点） 従来、β−ラクタム系抗生物質がダラム陽性菌及び陰性
菌に対し抗菌活性を有することは知られており、数多く
の化合物が実際に応用されてきた。就中、第三世代セフ
ァロスポリン系抗生物質と称される化合物が非常に広範
囲の抗菌スペクトルを有し、臨床上特に評価されている
。

しかしながら、上記化合物は数種類のものが実用に供さ
れているとはいえ、いずれも緑膿菌に対する抗菌力が劣
り、また或種のものは緑膿菌以外のグラム陰性菌に対し
ては非常に有効であるが、ダラム陽性菌に対する活性が
劣り、更にセファロスポリンの使用頻度上昇に伴い、徐
々に増加しているセファロスポリン耐性獲得株が交叉耐
性を示すという欠点を有していた。更に、多くのβ−ラ
クタム系抗生物質は、ヒトでの血中半減期が比較的短く
、１日２〜３回の投与を余儀なくされ、注射剤の場合、
患者に苦痛を強いることになる。そこで、血中持続時間
が長く、少ない投与回数で従来の薬剤と同等又はそれ以
上の効果が期待できるβ−ラクタム剤の開発が望まれて
いる。

本発明者らは、こうした実状に鑑み、極めて広範囲で強
い抗菌力を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記
の一般式（Ｉ）で示される化合物が細菌感染症治療用医
薬として優れた特性を有することを見い出し、本発明を
完成するに到ったものである。

［発明の構成コ （問題点を解決するための手段及び作用）本発明は、−
紋穴（１）： ［式中、Ｒ１はアシル基（但し、次式（ａ）：（式中、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素又は低級アル
キル基であり、Ｒｏ及びＲｏは、それぞれ独立して、水
素又は保護基である。） で示される基を除く。）であり；Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は
、それぞれ独立して、水素、シアン基、又はハロゲンも
しくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基、
又は低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイ
ル基、シクロアルキル基又は保護基もしくは体内で容易
に加水分解される脱離基で置換されていてもよいカルボ
キシル基であり、更に、Ｒ２及びＲ３は、−Ｓになって
炭素数３〜４のアルキレン基を形成していてもよく：Ｍ
は水素、保護基又は体内で容易に加水分解される脱離基
である。］で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学
的に許容される塩及びその製造方法に関する。

なお、前記−紋穴（Ｉ）で示される化合物の水和物、有
機溶媒和物も当然本発明の技術的範囲に包含される。

そこで、前記式（Ｉ）に於て総括的に示されている各県
につき、まず具体的に説明を加える。

現し圓濾」 Ｒ１で示されるアシル基は、カルボン酸から誘導され、
セファロスポリン化学で用いられ、がっ、前記式（ａ）
で示される基を除く、全ての有＃ｊ９．基を含む。

特に好ましいアシル基としては、２−　（２−チエニル
）アセチル基、Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシ
フェニル）アセチル基及び次式（Ｃ）： Ｒ７−Ｃ−ＣＣ）− Ｉ Ｎ　　　　　　　　　　　　　（ｃ） ＼ ○Ｒ８ １式中、Ｒ７は複素環基であり；Ｒ８は水素、低級アル
キル基又は 次式（ｄ）： −Ｃ−ＣＯＯＨ（ｃｌ） （式中、Ｒ５及びＲ５は、それぞれ独立して、水素又は
低級アルキル基である。）で示される基である。コ 又は次式（ｅ）： （式中、Ｒｏは水素又は保護基である。）で示される基
並びに特開昭６２−１６４８７号、同６２−３３１８５
号、同５２−１０８９９７号、回５８−４９３８２号、
同５８−７４６８０号、同５９−１３９３８１号、同５
９−１６７５７６号又は同６０−１６３８８４号公報記
載のアシル基が挙げられる。

前記に於て、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８で表される低級アルキ
ル基としては炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐アルキル
基が挙げられる。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−も
しくは１ｓｏ−プロピル基等が挙げられる。Ｒ′で表さ
れる保護基としては、ジフェニルメチル基、し−ブチル
基、ｐ−ニトロベンジル基、トリメチルシリル基等が挙
げられる。

Ｒ′で表される保護基としては、アセチル基、プロピオ
ニル基等の低級アシル基及びメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基等
が挙げられる。

性例鳳」 Ｍは水素、保護基又は体内で容易に加水分解されて脱離
する基である。

Ｍが保護基の場合、ジフェニルメチル基、ｔ−ブチル基
、Ｐ−ニトロベンジル基、トリメチルシリル基等が挙げ
られる。

また、Ｍが体内で容易に加水分解されて脱離する基の場
合は、アセトキシメチル基、α−アセトキシエチル基、
ピバロイルオキシメチル基、α−エトキシカルボニルオ
キシメチル基、α−メトキシカルボニルオキシメチル基
、α−メトキシカルボニルオキシエチル基、α−エトキ
シカルボニルオキシエチル基、１−インダニル基、フタ
リジル基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキン
−ルー４−イル−メチル基等が挙げられる。

Ｒ，Ｒ′Ｕ’Ｒａの説 Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、シア
ン基、又はハロゲンもしくは水酸基で置換されていても
よい低級アルキル基、又は低級アルキル基で置換されて
いてもよいカルバモイル基、シクロアルキル基又は保護
基もしくは体内で容易に加水分解される脱離基で置換さ
れていてもよいカルボキシル基であり、更に、Ｒ２及び
Ｒ３は、−緒になって炭素数３〜４のアルキレン基を形
成していてもよい。

前記に於て、ハロゲンもしくは水酸基で置換されていて
もよい低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エ
チル基、ｎ−もしくは１ｓｏ−プロピル基、モノフルオ
ロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル
基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリ
フルオロエチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキ
シエチル基、２−ヒドロキシエチル基等が挙げられる。

低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基
としては、例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイ
ル基、ジメチルカル／ヘモイル基、１−ピロリジニル力
ルホニル基等が挙げられる。

シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基
、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基等が挙げられる。保護基もしくは体内で容易に加水分
解される脱離基で置換されていてもよいカルボキシル基
における保護基及び脱離基は、先にＭとして定義された
基と同一の意義を有する。炭素数３〜４のアルキレン基
としては、例えば、プロピレン基及びブチレン基等が挙
げられる。

前記式ＣＩ）において、 次式（ｂ）・ Ｒ＋ で示される基の具体例としては、例えば、以下の基が挙
げられる。

ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオ
、 （２−メチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７
−イル）チオ、 （５−メチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７
−イル）チオ、 （２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジ
ン−７−イル）チオ、 （２，５，６−トリメチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピ
リミジン−７−イル）チオ、 （２−カルボキシピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン
−７−イル）チオ、 （５−カルボキシピラシロ［１，５−ａｌ　ピリミジン
−７−イル）チオ、 （２−カルボキシ−５−メチルピラゾロ［１゜５−ａｌ
　ピリミジン−７−イル）チオ、（５−カルボキシ−２
−メチルピラゾロ［１゜５−ａｌ　ピリミジン−７−イ
ル）チオ、（２−カルボキシ−５，６−ジメチルピラゾ
ロ［１，ｓ−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオ、（６
，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］　ピラゾロ
［１，５−ａｌ　ピリミジン−８−イル）チオ、 （２−メチル−６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ
　Ｃｄ］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−８−イ
ル）チオ、 （２−カルボキシ−６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペ
ンタ［ｄ］　ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−８
−イル）チオ、 （２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピ
リミジン−７−イル）チオ、 （５−）リフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピ
リミジン−７−イル）チオ、 （５−メチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，
５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオ、（２−メチル
−５−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピ
リミジン−７−イル）チオ、（２−モノフルオロメチル
ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオ
、 （５−モノフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピ
リミジン−７−イル）チオ、 （５−メチル−２−モノフルオロメチルピラゾロ［１，
５−ａｌ　ピリミジン−７−イル）チオ、（２−メチル
−５−モノフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａコピリ
ミジン−７−イル）チオ、（２−メチル−５，６，７，
８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−
９−イル）チオ、 （２−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）チ
オ、 （２−モノフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロピラゾロ［５，１−ｂ］キナゾリン−９−イル）チ
オ、 （２−カルボキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピラ
ゾロ［５，１−ｂ］　キナゾリン−９−イル）チオ。

本発明のβ−ラクタム化合物の薬学的に許容される塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩
；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属
塩；アンモニウム塩；ジイソプロピルアミン、ベンジル
アミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、ピリジン、ピペラジン等の有機塩
基との塩：酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、メタン
スルホン酸、Ｐ−）ルエンスルホン酸等の有機酸との塩
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩等が
挙げられる。

一ラクタム化合　の　　の　法 本発明の目的とする新規β−ラクタム化合物は、例えば
、以下のような２つの方法に従って合成することができ
る。

乳よ立ユ墨 次式（ＩＩ）： ［式中の記号は前記と同意義］ で示される化合物と、 次式（■）： Ｒ１−ＯＨ（ｍ） ［式中の記号は前記と同意義］ で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応さ
せ、要すれば保護基を除去することにより得られる。

１１立方り 次式（■）： ［式中、Ｊは／＼ロゲン又はアセトキシ基であり、その
他の記号は前記と同意義である。コで示される化合物と 次式（Ｖ）： ［式中の記号は前記と同意義］ で示される化合物とを反応させ、要すれｊｆ保護基を除
去することにより得られる。

以下、本発明の新規β−ラクタム化合物の製造法を更に
詳細に説明する。

剃上座力苅 ２０　　　　　　　　　゛ 一般式（［Ｉ）で示される化合物の具体例としては、例
えば、以下の化合物が挙げられる。

２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢
酸、 ２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）酢酸、 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（ヒドロキシイミノ）酢酸、２−（２−ホルミルア
ミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（ヒドロ
キシイミノ）酢酸、 ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（メトキシイミノ）酢酸、２−（２−ホルミルアミ
ノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシ
イミノ）酢酸、２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）−２−（２−１リチルアミノ−１，３−チアゾ
ール−４−イル）酢酸、 ２−　（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエト
キシイミノ）−２−（２−１リチルアミノ−１，３−チ
アゾール−４−イル）酢酸、Ｄ−α−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）酢酸、 ２−（２−チエニル）酢酸。

化合物（ＩＩ　）と化合物（ｍ）の反応は、一般には化
合物（ｍ）としてその反応性誘導体を用いて行うことが
望ましい。この場合、水酸基を予めアシルエステルとし
て保護しておくことが望ましい。反応性誘導体としては
、例えば酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等が
使用される。また、遊離のカルボン酸をそのまま使用す
ることもできるが、その場合には適当な縮合試薬を用い
るとよい。該試薬としては、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ　、Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール、シアヌールクロリド、ビルスマ
イヤー試薬等が用いられる。このような反応はペニシリ
ン化学、セファロスボリン化学、ペプチド化学の分野に
おいて公知である。

化合物（ＩＩ　）及び（■）は、通常、等モル用いる。

これらの反応は、通常、適当な溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル、アセトン、水又はこれらの混合溶媒中におい
て、−１０〜３０°Ｃで約０．５〜２時間行う。反応後
の処理は当該技術分野でよく知られた方法により、分離
、精製される。

策」ＪとＬ法 一般式（ＩＶ）で示される化合物の具体例としては、例
えば、以下の化合物が挙げられる。

７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）アセトアミトコ−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸、７−　［２−（２−アミノ−１
，３−チアゾール−４−イル）　−２，−（ヒドロキシ
イミノ）アセトアミドゴー３−アセトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸、 ７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−（メトキシイミノ）アセドアミド］−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸、 ７−　［２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ
）−２−（２−１リチルアミノ−１，３−チアゾール−
４−イル）アセトアミドゴー３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸、 ７−　［１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ）−２−（２−１リチルアミノ−１，
３−チアゾール−４−イル）アセトアミドゴー３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸、 ７−［Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−（
ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミドゴー３−アセト
キシメチル−３−セフェム−４−カルホン酸、 ７−　［２−（２−チエニル）アセトアミドゴー３−ア
セトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸、 ７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸、 ７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸、 ７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミドｌ　−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸、 ７−　［２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ
）−２−（２−）ジチルアミノ−１，３−チアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸、７−　［２−（１−ｔ−ブト
キシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（
２−トリチルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸、 ７−［Ｄ−α−ｔ−フトキシ力ルポニルアミノ−α−（
ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミドヨー３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸、 ７−　［２−（２−チエニル）アセトアミドヨー３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸。

一般式（Ｖ）で示される化合物としては、例えば、以下
の化合物が挙げられる。

７−メルカプトピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン、 ７−メルカブトー２−メチルピラゾロ［１、５−ａｌ　
　ピリミジン、 ７−メルカブトー５−メチルピラゾロ［１，５−ａｌ　
　ピリミジン、 ７−メルカブトー２．５−ジメチルピラゾロ［１，５−
ａｌ　　ピリミジン、 ７−メルカブトー２．５．６−）ジメチルピラゾロ［１
，５−ａｌ　ピリミジン、 ２−カルボキシ−７−メルカプトピラゾロ［１，５−ａ
ｌ　　ピリミジン、 ５−カルボキシ−７−メルカプトピラゾロ［１、５−ａ
ｌ　　ピリミジン、 ２−カルボキシ−７−メルカブトー５−メチルピラソロ
［１，５−ａｌ　ピリミジン、５−カルボキシ−７−メ
ルカブトー２−メチルピラゾロ［１，５−ａコピリミジ
ン、 ２−カルボキシ−７−メルカプ）−５，６−ジメチルピ
ラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン、８−メルカプト−
６，７−シヒドロー５Ｈ−シクロペンタ［ｄｌ　ピラゾ
ロ［１，５−ａｌ　ピリミジン、 ８−メルカプト−２−メチル−６，７−シヒドロー５Ｈ
−シクロペンタ［ｄコピラゾロ「１，５−ａｌ　ピリミ
ジン、 ８−メルカプト−２−カルボキシ−６，７−シヒドロー
５Ｈ−シクロペンタ［ｄｌ　ピラゾロ［１，５−ａｌ　
　ピリミジン、 ７−メルカブトー２−トリフルオロメチルピラゾロ［１
，５−ａｌ　ピリミジン、 ７−メルカブトー５−トリフルオロメチルピラゾロ［１
，５−ａｌ　ピリミジン、 ７−メルカブトー５−メチル−２−トリフルオロメチル
ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン、７−メルカブト
ー２−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾロ［１，
５−ａｌ　ピリミジン、７−メルカブトー２−モノフル
オロメチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン、 ７−メルカブトー５−モノフルオロメチルピラゾロ［１
，５−ａｌ　ピリミジン、 ７−メルカ７”　Ｉ−−５−メチル−２−モノフルオロ
メチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン、７−メル
カブト−２−メチル−５−モノフルオロメチルピラゾロ
［１，５−ａｌ　ピリミジン、９−メルカプト−２−メ
チル−５，８，７゜８−テトラヒドロピラシロ［５，１
−ｂ］キナゾリン、 ９−メルカプト−２−トリフルオロメチル−５，６，７
，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］　キナゾリ
ン、 ９−メルカプト−２−モノフルオロメチル−５，６，７
，８−テトラヒドロピラゾロ［５，１−ｂコキナゾリン
、 ２−カルボキシ−９−メルカプト−５，６゜７．８−テ
トラヒドロピラゾロ［５，１−ｂ］　キナゾリン。

化合物　（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応は、−ＣＯＯ
Ｍが遊離カルボン酸又は塩である場合には、水又は水と
水溶性有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、エタノ
ール、インプロパツール、アセトニトリルとの混合溶媒
中で接触させることにより行う。この反応は中性付近で
行うのが望ましく、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭
酸水素アルカリ、燐酸２水素アルカリ、燐酸ｌ水素アル
カリなどのアルカリ性化合物を適宜加え、中性付近に保
持する。反応は一般に約２０〜７０°Ｃで行う。反応の
終点は、薄層クロマトグラフィーにより確認する。反応
時間は約０．５〜２４時間である。この様にして得られ
た化合物（Ｉｏ）は水溶性のアルカリ塩として、反応液
中に溶解しているので吸着性樹脂、例えばダイヤイオン
ＨＰ２０（三菱化成■：商品名）、アンバーライトＸＡ
ＤＩＩ　（米国ローム・アンド・ハース社：商品名）等
を用いて吸着、単離、精製を行う。

−０００Ｍがエステルである場合には、メタノール、エ
タノール、インプロパツール、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中
において、５０〜１０００Ｃで０．５〜３時間反応させ
る。

本状では、いずれも、化合物（ＩＶ）及び化合物（Ｖ）
は、通常、等モル用いる。

本発明に於ては以上の（１）、（２）の各方法により得
られた化合物（Ｉ）は、更に必要に応じ、遊離カルボン
酸である場合には、薬学的に許容される塩又は体内で容
易に加水分解するエステルに転化することもできる。

本発明のβ−ラクタム化合物は、経口、非経口的に、種
々の公知の投与形式で、ヒト又は動物に投与することが
できる。

また、該化合物は単独で、もしくは製薬上一般的に許容
される佐剤、液体希釈剤、バインダー、滑沢剤、保湿剤
等と配合して、例えば錠剤、顆粒剤、糖衣錠、粉末、カ
プセル、ゲル剤、ドライシロップ、シロップ、アンプル
、懸濁剤、液剤、乳剤、軟膏、ペースト、クリーム、半
開等の一般的薬剤組成物の形で使用される。

更に、配合し得る他の添加物として溶解遅延剤、吸収促
進剤、表面活性剤等を挙げることができる。いずれにし
ろ製薬上許容される公知のあらゆるものを使用すること
ができる。

本発明のβ−ラクタム化合物はまた単独で、もしくは異
種誘導体との２種以上の混合物として使用することがで
き、その量は全薬剤組成物の重量基準で、約０．１〜９
９．５％好ましくは０．５〜９５％の範囲である。

本発明の化合物を含有する薬剤組成物は該化合物又はそ
の混合物の他、薬理学的に活性なその他の化合物を更に
有効成分として混合することも可能である。

なお、本発明の新規β−ラクタム化合物の患者に対する
１日当りの投与量は、ヒトによりあるいは動物の種類、
その体重、並びに病態に依存して変化するが、普通体重
１ｋｇ当り１〜１，０００ｍｇ好ましくは約１０〜８０
０ｍｇの範囲である。

［発明の効果］ 本発明によれば、新規なβ−ラクタム化合物を提供する
ことことができる。前記式ＣＩ）で示される本発明の化
合物は、ダラム陰性菌及びダラム陽性菌の広範囲の病原
菌に対し優れた抗菌活性を示す。

従って、本発明のβ−ラクタム化合物は、ヒト又は動物
において、前記の如き病原菌に起因する病気の予防もし
くは治療のために有効に利用することができる。

［発明の実施例］ 以下、本発明を実施例に従って具体的に説明する。

実施例１ ７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−［
（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７
−イル）チオメチルヨー３−セフェム−４−カルボン酸
・塩酸塩の合成２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チ
アソール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）酢酸１
１５ｇ、７−アミノ−３−［（５−メチルピラゾロ［１
，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメチル］−３
−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
３２６ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．９
２ｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解して氷冷し、ＤＣＣｌ、２
４ｇを加えて水冷下１５分間攪拌した後、更に室温で３
０分間攪拌した。反応液を濾過後、クロロホルム１０Ｊ
を加えてエーテル７００４中に滴下して析出物を戸数し
、乾燥して粉末を得た。メタノール３０Ｊを水冷してオ
キシ塩化リン０．７．Ｊを滴下し、これに先に得られた
粉末を加えて１５時間攪拌した後、エーテル４００ｄ中
に滴下して析出物を枦取し、乾燥して粉末を得た。トリ
フルオロ酢酸２０．ｊ、アニソール５ｄの混液を水冷し
、これに先に得られた粉末を加えて３０分間攪拌した後
、エーテル２５０−中に滴下して析出物を戸数し、乾燥
して目的物２．５ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）δ： ２．６２　（Ｓ、３Ｈ）。

３．８０　（ｓ、２Ｈ）。

４．０２　（ｓ　、３Ｈ）。

４．５２　（ｂｓ、２Ｈ）。

５．３８　（ｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。

５．８２〜６．０８　（ｍ、ＩＨ）。

６．７５　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）。

７．１８（ｓ、ＩＨ）。

７．３２　（Ｓ、ＩＨ）。

８．４０　（ｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）実施例２〜４ 実施例１と同様にして下記の化合物を合成した。

実施例２ ７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
［（２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミ
ジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カ
ルボン酸・塩酸塩”ＨＮＭＲ（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）δ： ２．４８　（ｓ、３Ｈ）。

２．６４（ｓ、３Ｈ）。

３．８３　（ｓ、２Ｈ）。

４．０５（ｓ、３Ｈ）。

４．５５　（ｂｓ、２Ｈ）。

５　、３７　（ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）　　。

５．８３〜６．１２　（ｍ、ＩＨ）。

６．６０（ｓ、ＩＨ）。

７．１８　（ｓ、ＩＨ）。

７．２８　（ｓ、ＩＨ）。

実施例３ ７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド］　−
３−［（５−メチルピラゾロ［ｌ、５−ａ］　　ピリミ
ジン−７−イル）チオメチルコー３−セフェムー４−カ
ルボン酸・塩酸塩”ＨＮＭＲ（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）δ： ２．６３　　（Ｓ、３Ｈ）　　。

３．８３　　（ｂｓ、２Ｈ）。

４．５７　　（ｂｓ　　、２Ｈ）　　。

５　　、　３５　　（ｄ　、　Ｊ＝４Ｈｚ、　　ＩＨ）
　　。

５　．７８〜６　．０５　　（ｍ、ＩＨ）　　。

６　．７８　　（ｂｓ、ＩＨ）　　。

７．３２（ｓ、ＩＨ）。

７．９１　　（ｓ、！Ｈ）　　。

８　．４２　　（ｂｓ　、ＩＨ） 実施例４ ７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）アセトアミド］　−３−［（５−メチルピラゾロ
　［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメチル
］−３−セフェムー４−カルボン酸・塩酸塩 ”ＨＮＭＲ（ｄ６　ＤＭＳＯ）δ： ２．６８　（ｓ、３Ｈ）。

３．７６（ｓ、２Ｈ）。

３．８４（Ｓ、２Ｈ）。

４．５７（ｂｓ、ＩＨ）。

５　．３６　　（ｄ　、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）　　。

５　．８２〜６　．０７　　（ｍ、ＩＨ）　　。

６　．８２〜６　．９６　　（ｍ、２Ｈ）　　。

７．４２（ｓ、ＩＨ）。

８．４９（ｂｓ、ＩＨ） 実施例５ ７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）　−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３＝［（５−メチルピラゾロ
［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメチルコ
ー３−セフェムー４−カルボン酸の合成 ２−　（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエト
キシイミノ）−２−（２−）ロチルアミノ−１，３−チ
アゾール−４−イル）酢酸５．７１ｇ、７−アミノ−３
−［（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］　　ピリミジ
ン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル７ｇ及び１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール１．８４ｇをＴＨＦｌｏｏＪに溶
解して水冷し、ＤＣＣ２，４８ｇを加えて水冷下３０分
間攪拌した後、室温で２１時間攪拌した。反応液を濾過
後、儂縮し、得られた油状残渣をシリカゲルカラムで精
製して油状物６ｇを得た。この油状物をアニソール４０
４に溶解して氷冷し、トリフルオロ酢酸４０−を加えて
室温で３時間攪拌した。反応液をエーテル１文中に滴下
して析出物を戸数し、乾燥して目的物１．４１ｇを得た
。

’ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： １．５９（ｓ、６Ｈ）。

２．５８（Ｓ、３Ｈ）。

３．８３　（ｂｓ、２Ｈ）。

４．４８　（ｂｓ、２Ｈ）。

５　、３８　（ｄ　、　Ｊ＝４Ｈｚ、　ＩＨ）　　。

５．８７〜６．１７　（ｍ、ＩＨ）。

６．７２　（ｂｓ、ＩＨ）。

７．０４（ｓ、ＩＨ）。

７．１６（ｓ、ＩＨ） ８．３４（ｂｓ、ＬＨ） 実施例６ 実施例５と同様にして下記の化合物を合成した。

７−　［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］　ピ
リミジン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４
−カルボン酸ＩＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ： ２．５２　（ｓ、３Ｈ）。

３．３３　（ｂｓ、２Ｈ）。

４．４０　（ｂｓ、２Ｈ）。

４．７１　（ｂｓ、２Ｈ）。

５　、３２　（ｄ　、　Ｊ＝４Ｈｚ、　ＩＨ）　　。

５．７４〜６．１３　（ｍ、ＩＨ）。

６．７０　（ｂｓ、ＩＨ）。

７．０９（ｓ、ＩＨ）。

７．１８（ｓ、ＩＨ） ８．２８　（ｂｓ　、ＩＨ） 実施例７ ７−　［２−（２−チエニル）アセトアミド］−３−［
（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−７
−イル）チオメチルコー３−セフェムー４−カルボン酸
の合成 ７−アミノ−３−［（５−メチルピラゾロ［１，５−ａ
］　ピリミジン−７−イル）チオメチルコー３−セフェ
ムー４−カルボン酸３．７７ｇを水１００−に懸濁し、
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７で溶解した
。これを水冷下撹拌しながら２−チエニル酢酸クロリド
１．９３ｇ及びエーテル２０＋Ｊの溶液を１時間かけて
滴下した。この間、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加
によりｐＨ７〜７．５を保った。更に１時間攪拌した後
、反応液を酢酸エチルで洗浄した。反応液を水冷下撹拌
しながら２Ｎ塩酸でｐＨ２，５として析出した結晶を戸
数し、水洗した後、乾燥して目的物３．２ｇを得た。

”ＨＮＭＲ（ｄ６　　ＤＭＳＯ）δ・ ２．５５（ｓ、３Ｈ）。

３．７２〜３．９８　（ｍ、４Ｈ）。

４．４５　（ｓ、２Ｈ）。

５．２５　　（ｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）。

５．６８〜６．０２　　（ｍ、１Ｂ）　　。

６　、　６９　　（ｄ　、　Ｊ＝２Ｈｚ、　　ＩＨ）　
　。

７．１３〜７．３０　　（ｍ、３Ｈ）　　。

７　．４８〜７．６８　　（ｍ、ＩＨ）８．４０　　（
ｄ　、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｂ）。

実施例８ ７−［Ｄ−〇−アミノーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル
）アセトアミド］−３−［（２，５−ジメチルピラゾロ
［１，５−ａ］　ピリミジン−７−イル）チオメチル］
−３−セフェムー４−カルボン酸会トリフルオロ酢酸塩
の合成 り一α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−α−（ｐ−ヒ
ドロキシフェニル）酢酸２．１ｇ、７−アミノ−３−［
（２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジ
ン−７−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル２．７８ｇ及び１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール０．７７ｇをＴＨＦ５０．
．１／に溶解して氷冷し、ＤＣＣｌ、０３ｇを加え、室
温で１２時間攪拌した。反応液を濾過後、酢酸エチル２
００ｄを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラ
ムで精製し、イソプロピルエーテルで処理して粉末を得
た。トリフルオロ酢酸４０−、アニソールｌＯｄの混液
を氷冷し、これに先に得られた粉末を加えて１時間攪拌
した後、エーテル４０〇−中に滴下して析出物を戸数し
、乾燥して目的物１．８６ｇを得た。

”ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ・ ２．４７　（ｓ、３Ｈ）。

２．５２　（ｓ、３Ｈ）。

３．６８　（ｂｓ、２Ｈ）。

４．４０　（ｂｓ、２Ｈ）。

４．９８−５．３３　（ｍ、２Ｈ）。

５．７２−６．０８　（ｍ、ＩＨ）。

６．５２（ｓ、ＩＨ）。

６．８０−７．１７　（ｍ、３Ｈ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１はアシル基（但し、次式（ａ）：▲数式
   、化学式、表等があります▼（ａ） （式中、Ｒ＿５及びＲ＿６は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ
   独立して、水素又は保護基である。） で示される基を除く。）であり；Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ
   ＿４は、それぞれ独立して、水素、シアノ基、又はハロ
   ゲンもしくは水酸基で置換されていてもよい低級アルキ
   ル基、又は低級アルキル基で置換されていてもよいカル
   バモイル基、シクロアルキル基又は保護基もしくは体内
   で容易に加水分解される脱離基で置換されていてもよい
   カルボキシル基であり、更に、Ｒ＿２及びＲ＿３は、一
   緒になって炭素数３〜４のアルキレン基を形成していて
   もよく；Ｍは水素、保護基又は体内で容易に加水分解さ
   れる脱離基である。］で示されるβ−ラクタム化合物又
   はその薬学的に許容される塩。 ２、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ独立し
   て、水素、シアノ基、又はハロゲンもしくは水酸基で置
   換されていてもよい低級アルキル基、又は低級アルキル
   基で置換されていてもよいカルバモイル基、シクロアル
   キル基又は保護基もしくは体内で容易に加水分解される
   脱離基で置換されていてもよいカルボキシル基であり、
   更に、Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になって炭素数３〜４
   のアルキレン基を形成していてもよく；Ｍは水素、保護
   基又は体内で容易に加水分解される脱離基である。） で示される化合物と、 一般式（III）： Ｒ＿１−ＯＨ（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中、Ｒ＿５及びＲ＿６は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ
   独立して、水素又は保護基である。） で示される基を除く。）である。］ で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応さ
   せ、要すれば保護基を除去することを特徴とする一般式
   （ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中の記号は前記と同意義である。） で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
   れる塩の製造方法。 ３、一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＿１はアシル基（但し、次式（ａ）：▲数式
   、化学式、表等があります▼（ａ） （式中、Ｒ＿５及びＲ＿６は、それぞれ独立して、水素
   又は低級アルキル基であり、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ
   独立して、水素又は保護基である。） で示される基を除く。）であり；Ｍは水素、保護基又は
   体内で容易に加水分解される脱離基であり；Ｊはハロゲ
   ン又はアセトキシ基である。］で示される化合物と、次
   式（Ｖ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ独立し
   て、水素、シアノ基、又はハロゲンもしくは水酸基で置
   換されていてもよい低級アルキル基、又は低級アルキル
   基で置換されていてもよいカルバモイル基、シクロアル
   キル基又は保護基もしくは体内で容易に加水分解される
   脱離基で置換されていてもよいカルボキシル基であり、
   更に、Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒になって炭素数３〜４
   のアルキレン基を形成していてもよい。） で示される化合物とを反応させ、要すれば保護基を除去
   することを特徴とする一般式（ I ）：▲数式、化学式
   、表等があります▼（ I ） （式中の記号は前記と同意義である。） で示されるβ−ラクタム化合物又はその薬学的に許容さ
   れる塩の製造方法。