JPH01125363A - フルオレン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗不整脈作用を有する９−カルバモイル−９
−アミノアルキレンフルオレン誘導体を製造するための
新規９−カルバモイル−９−（２−シアノエチル）フル
オレン中間体およびこの新規中間体の製造方法に関する
。

９−置換フルオレン誘導体の製造法に関しては数多くの
文献がある。例えば、米国特許第３，２３５．５４４号
には、９−（１−シアノエチル）−９−ヒドロキシフル
オレンを中間体とする９−ヒドロキシ−９−（１−アミ
ノ−２−プロピル）フルオレンの製造方法が開示されて
いる。

本発明は、式■： で表わされる化合物を、 （ａ）所望のＲ２およびＲ３置換基を有するアミンの存
在下に還元し、または （ｂ）ニトリル基を第１級アミン基に還元した後に適当
にアルキル化して、 式： で表わされる化合物またはその製薬的に許容され得る塩
を製造する方法において用いられる式■で示される化合
物を提供するものである。

但し、ＲおよびＲ１はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、フッ素もしくは塩素、Ｒ４およびＲ５はそ
れぞれ独立して水素もしくはＣ１〜ＣＢアルキル、 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ８〜Ｃ６７
ル＋　）Ｌｉ、Ｃ■４２（ｃ２〜ｃ５アルケニル）、フ
ェニル（Ｃ８〜Ｃ３アルキル）、または互いに隣接する
窒素原子と一体となって、 式： （但し、式中、Ｒｏは水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキル
、Ａは−ＣＨ７−１酸素もしくは窒素原子、ｙはＯもし
くは１である。） で示される環状基をそれぞれ表わす。］Ｃ４〜Ｃ４およ
びＣ４〜Ｃ１ｌアルキルとは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、Ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、
ｔ−プチノヘペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、１，
１−ジメチルブチルなとの基を意味する。

Ｒ，Ｒ’、Ｒ４およびＲ５は、すべて水素であることか
好ましい。本発明によって得られる好ましイ化合物は、
１−（３−イソプロピルアミノプロピル）−９−カルバ
モイルフルオレンおよヒ製薬的に許容され得るその塩で
ある。

式■で表わされる新規中間体は、対応する９−カルバモ
イルフルオレンを塩基、好ましくはカチオン性塩基の存
在下にアクリロニトリルと反応させると得られる。９−
カルバモイルフルオレン類は有機化学関係の文献で良く
知られている。この反応は適切な温度で実施され、経済
的に短時間で完了する。

反応に用いられる塩基としては塩基性の水酸化第４級ア
ンモニウム塩が好ましく、その最も好ましい例は水酸化
ベンジルトリメチルアンモニウムであって、商標名Ｔｒ
ｉｔｏｎ　Ｂのもとに、Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ　
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから販売されている。

他の塩基、例えば、水酸化テトラエチルアンモニウム、
水酸化フェニルトリメチルアンモニウム、水酸化メチル
トリブチルアンモニウムなども好ましい。水酸化第４級
アンモニウム塩基は、触媒量、即ち、生成物１モルに対
して約０．０１モル〜約０．５モルたけ必要である。

第４級アンモニウム化合物以外の塩基、例えば、ナトリ
ウム、カリウムおよびリチウムの水酸化物、炭酸化合物
および炭酸水素化合物のような無機塩基、リチウムブト
キシドおよびナトリウムメトキシドのようなアルカリ金
属アルコキシド類、ブチルリチウムおよびエチルリチウ
ムのようなアルキルリチウム類、ならびに水素化ナトリ
ウムおよび水素化カリウムなどの水素化物も有用である
。このような塩基は、反応体と等モル量あるいはわずか
に過剰量を用いる。

反応は不活性有機溶媒中で実施される。溶媒の選択は重
要ではなく、エーテル、アルカン、ハロゲン化炭化水素
、エステル、アミドおよびケトンから目的の溶媒を自由
に選択できる。さらに詳しくいえば、溶媒としてはジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸
エチル、ヘキサン、クロロベンゼン、シーオヨヒトリー
クロロベンゼン、ブロモメタン、アセトン、メチルイソ
ブチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、エタノール、ブタノールなどが適する。

反応は約Ｏ′Ｃ〜約１００°Ｃの間で効果的に実施され
る。反応混液の沸点において還流下に操作するとしばし
ば利点がある。反応は適温、およそ常温から約７５°Ｃ
で実施するのが好ましく、より好ましくは約３５°Ｃ〜
約７５°Ｃて実施する。

いずれかの反応体を実質的に過剰に用いる必要はない。

有機化学では常法であるように、経済的に安価な試薬、
一般にはアクリロニトリルの方をわずかに過剰に用いて
、高価な試薬の方が完全に消費されるようにする。この
ためには、１〜１０％の範囲内で過剰に用いる。１００
％以上過剰に用いても製法に影響を及ぼすことはないし
、所望であれば用いても良いが、必要要件ではない。

本発明方法における反応体の添加順序は重要ではない。

両反応体および塩基を溶媒中で混合し、得られた混液を
目的の温度に加熱するたけで充分である。反応か実質的
に完了するには、約１〜約１２時間を要する。ある場合
、特に温度範囲の上限において反応が実施された場合に
は、短時間で反応が完了する。

好ましい操作は、化学量論量の反応体と塩基を混合して
得られた混液を約５０°Ｃにおいて数時間加熱し、次に
過剰のアクリロニトリルおよび塩基をさらに加えて約５
０°Ｃにおいて数時間あるいは一夜撹拌することである
。

以下の実施例は、式■で表わされる化合物の製造方法を
詳述したものである。

実施例１ ９−カルバモイル−９−（２−シアノエチル）フルオレ
ン ９−カルバモイルフルオレン４．２ｙを４５°Ｃにおい
てジオキサン３ｏｏｘｃに溶解し、Ｔｒｉｔｏｎ　Ｂ（
４０％水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムのメタノ
ール溶液）０．４１１２およびアクリロニトリル１．１
９を加えた。混液を７０００で１時間撹拌し、常温に冷
却して一夜放置した。ジオキサンを減圧留去し、残りの
油状物質を酢酸エチル／水に溶かした。有機層を分離し
て水で３回、さらに飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濾過し、減圧下に溶媒を留去し、得
られた泡状物質を塩化メチレンに溶解した。溶液を煮沸
し、結晶化が始まるまでヘキサンを加えた。混液を一夜
冷却して結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄した後に４０°
Ｃに減圧乾燥し、目的生成物３．２ｇを得た。

融点、１４８〜１５２°Ｃ（１４３°Ｃて半融）ＴＲ・
（ＣＨＣ１２３） ２２６０（ＣＮ）、３４００（ＮＨ２）、３５２０　（
Ｎ　Ｈ２）、１６９０　（Ｃ０）ｃｌｌ！−’ＮＭＲ：
　６０ｍＨｚ（ＣＤＣ（２３）標準物質−テトラメチル
ンラン δ１．６．２．８　（ｔ、　２　Ｈ，Ｃ且、）実施例２ ９−カルバモイル−９−（２−シアノエチル）フルオレ
ン 容積５Ｌのフラスコ内で９−カルバモイルフルオレン１
００ｇをテトラヒドロフラン３３７５ｆｆＣにスラリー
して４５°Ｃに加熱撹拌し、Ｔｒｉｔｏｎ　Ｂ１０πｇ
を加えて一定温度で１５分間撹拌し、アクリロニトリル
２６．２ｇを加えた。混液を還流温度で３時間撹拌した
後、室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られた固体を
実施例１に記載の方法に従って精製し、実施例１のそれ
と分析的に同定される生成物１１０ｇを得た。

実施例３ ９−カルバモイル−９−（２−シアノエチル）フルオレ
ン ９−カルバモイルフルオレン５００ｇを窒素雰囲気中、
テ１へラヒトロフラン１３Ｉ、にスラリーし、５Ｑ’Ｃ
ｉ、１ｍ加熱撹拌してＴｒｉｔｏｎ　Ｂ　　５０ｚ（！
を加え、さらにアクリロニトリル１３１ｇを加えた。混
液を５０’Ｃで６時間撹拌し、さらに６５ｇのアクリロ
ニトリルおよび２５ｍＱのＴｒｉｔｏｎ　Ｂを加えて、
５０°Ｃで一夜撹拌した。

混液を冷却し、濾過助剤を用いて濾過し、濾液を減圧下
に蒸発乾固した。固体を酢酸エチル／水に溶解して層を
分離し、実施例１に記載の方法に従って有機層を単離し
た。粗製生成物をメタノールから再結晶し、実施例１と
同一生成物４３３ｇを得た。

実施例４ 容積３Ｌのフラスコ内で９−（Ｎ、Ｎ−ンメチル力ルバ
モイル）フルオレン２８ｇをテトラヒドロフランＩＬに
スラリーして４５°Ｃに加熱し、Ｔ　ｒ　］　ｔ　ｏ　
ｎＢ１Ｏｘρを加えて一定温度で１５分間撹拌し、アク
リロニトリル８ｇを加えた。混液を還流温度で３時間撹
拌し、冷却して減圧下に濃縮し、油状物質５］、８ｇを
得た。生成物を実施例１に記載の方法に従って単離し、
ヘキサンから再結晶して第１次晶１５ｇを得た。

融点・　１０９〜１１０’Ｃ ＩＲ：　　１６１０（Ｃｏ）、２２２０　（ＣＮ）ｃｍ
−’火旌例上 実施例４に記載のように、テトラヒドロフラン中、Ｔｒ
ｉｔｏｎ　Ｂ　　］　Ｏｇの存在下に９−（Ｎ−メチル
カルバモイル）フルオレン３６．８ｇをアクリロニトリ
ルＩＯ，６ｇと反応させ、得られた混液を減圧下に濃縮
した。得られた半固体を氷水／酢酸エチルに加え、有機
層を分離して水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液
を減圧下に蒸発乾固し、得られた粗製生成物４５８ｇを
酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して目的生成物３０ｇ
を得た。

融点：　１８５〜１８７°Ｃ ＴＲ：　　１６８５（Ｃｏ）、２２７０　（ＣＮ）Ｇｍ
−’すでに指摘したように、式Ｉて表わされる化合物は
、式。

１式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ’およびＲ５は前記と同意義を有
し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ
６アルキル、ＣＨ、（Ｃ２〜Ｃ，アルケニル）、フェニ
ル（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、または互いに隣接する窒素
原子と一体となって、 式。

「 （但し、式中、Ｒ８は水素もしくはＣ３〜Ｃ４アルキル
、Ａは−ＣＨ７−１酸素もしくは窒素原子、ｙは０もし
くは１である。） で表わされる一連の抗不整脈剤およびその製薬的に許容
され得る塩の有用な合成中間体である。

上記抗不整脈剤は、式Ｉで表わされる中間体を、Ｒ２お
よびＲ３置換基を有するアミンの存在下に還元すること
により、または、ニトリル基を第１級アミンに還元した
後にＲ２およびＲ３を導入することにより製造される。

まず、前者の１工程反応について述べる。この製法は、
Ｒ２またはＲ３かアルケニルの場合を除けば、すべての
抗不整脈化合物の製造に適する。この製法は、本発明化
合物を、式Ｒ２Ｒ’ＮＨ（但し、Ｒ２およびＲ３は前記
と同意義である。）て表わされるアミンの存在下に水素
化することにより実施される。

本発明化合物のフェニル環に結合している塩素（Ｒおよ
びＲ’）は相対的に感受性であって、水素化されやすい
。従って、このような置換基を有する化合物は、緩和な
条件下、即ち、比較的低温かつ低水素圧、好ましくは酸
性の混液中、特に適当なハロゲン化水素物を含む混液中
で水素化する。

酸性条件下で実施するにはＩ工程反応よりも２工程反応
の方が操作上適するので、２工程反応の場合にはこのよ
うなＲおよびＲ１を有する抗不整脈化合物を製造するの
が好ましい。本発明においては、一般にＲおよびＲ１か
水素であることが好ましい。

１工程の還元−アミノ化は、水素圧約２気圧〜約］、５
０気圧、温度およそ常温〜約１００’Ｃで実施される。

普通の水素化触媒が有用であるが、白金、パラジウム、
ニッケル、ロジウムおよびルテニウム触媒を用いるのが
望ましい。比較的低温低圧の場合は酸化白金触媒が、ま
た、高温高圧の場合にはパラジウム−炭素触媒が好まし
い。反応は有機溶媒を用いて実施しても良いが、ニート
に実施するのか好ましく、充分に過剰量のアミンを用い
て撹拌可能な液体を調製する。しかしながら、所望であ
ればエーテル類、アルコール類、芳香族類およびアミド
類を溶媒として用いても良い。

１工程反応および２工程反応のいずれにおいても、水素
化に用いる触媒量は出発物質の約１％〜約２５％である
。この触媒量は重要ではないが、通常は約５％〜約２０
％が好ましい。

抗不整脈化合物を合成する２工程反応は、まず、式■で
表わされる化合物を水素化してンアノエチル基をアミノ
プロピル基に変換し、次にアミン基を目的のＲ２および
Ｒ３置換基が得られるようにアルキル化することにより
実施される。この２工程反応は、Ｒ２およびＲ３か環状
構造を形成する場合を除けばすべての抗不整脈化合物の
製造に有用である。水素化工程は実質的に前記の如〈実
施され得るが、比較的緩和な条件下、即ち、常温〜約７
０°Ｃ１水素圧約２〜約４気圧で操作するのが望ましい
。さらに、この反応は酸性媒質、最も好ましくは氷酢酸
中で実施するのが望ましい。前記のような有機溶媒を用
いることもできるか、酢酸以外の溶媒は用いない方か好
ましい。

Ｒ２が水素で、Ｒ３がアルキルもしくはフェニルアルキ
ルである化合物を製造するには、９−（３−アミノプロ
ピル）化合物を適当なアルデヒドもしくはケトンと反応
させてシッフ塩基（ＳｃｈｉｆＴｂａｓｅ）を形成し、
次に、この塩基を比較的緩和な条件下、例えば、常温〜
約５０’Ｃ１水素圧約１〜約４気圧においてパラジウム
触媒を用いて水素化するのが好ましい。

アルキルアミノプロピル化合物はまた、９−（３−アミ
ノプロピル）フルオレンを、Ｒ２およびＲ３置換基が導
入されるような常法に従ってアルキル化することにより
製造される。このアルキル化は、不活性有機溶媒中でア
ルキル化剤を塩基（例えば、本発明化合物の合成に関す
る詳細に記載したような塩基）の存在下に、ピリジンも
しくはトリエチルアミンのような第３級アミンと合して
実施される。このアルキル化剤には、目的のＲ２もしく
はＲ３で形成され、式：Ｒ２ＸおよびＲ’Ｘ（但し、Ｘ
はハロゲン、好ましくは塩素または臭素である。）で表
わされる塩化物または臭化物なとのハロゲン化物か含ま
れる。具体的には臭化アリル、臭化ベンジル、Ｉ−ブロ
モブタンなどが含まれる。この反応に用いられる溶媒に
は、本発明化合物の合成に関する詳細に記載の溶媒が含
まれる。Ｒ２およびＲ３が互いに異なる基であって、い
ずれも水素でない場合には、Ｒ２およびＲ３置換基の一
方を導入し、次に他方を導入してアルキル化を実施する
ことは言うまでもないことである。

以下の参考例は、式Ｉで表わされる中間体を最終生成物
である抗不整脈化合物に変換する方法を詳述したもので
ある。

参考例１ ９−カルバモイル−９−（２−シアノエチル）フルオレ
ン６５６ｇをイソプロピルアミン７５酎と合して、酸化
白金２９の存在下、４気圧、６０°Ｃにおいて１６時間
水素化した。反応には、理論量である０、０５モルの水
素を要した。

混液を濾過した後、減圧下に蒸発乾固し、得られた固体
をテトラヒドロフランに溶解し、残存するイソプロピル
アミンを除去するために３回蒸発乾固した。固体残渣を
酢酸エチルに溶解してＩＮ塩酸で２回抽出し、抽出液を
合して酢酸エチルで洗浄し、さらに酢酸エチルを加えて
カバーした。

混液に５０％水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性にし
、水層から析出した生成物を酢酸エチル層に溶解した。

アルカリ層を分離して酢酸エチルでさらに２回抽出し、
合併した有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで１６時間乾燥して濾過し、減圧下に蒸発乾固
して９−カルバモイル−９−（３−イソプロピルアミノ
プロピル）フルオレンを得た。融点９４〜９５°Ｃ０こ
の固体をメタノールに溶解して濾過し、塩化水素で処理
した。溶媒を減圧下に留去し、固体残渣をメタノールに
溶解し、２回蒸発に付して塩化水素をできる限り留去し
た。この固体を熱クロロホルム１０ｔｈＱ、から結晶化
させて濾取し、冷クロロホルムで洗浄して６０°Ｃで減
圧乾燥し、９−カルノーモイル−９−（３−イソプロピ
ルアミノプロピル）フルオレン・塩酸塩２．１９を得た
。融点２１６．５〜２１７°Ｃ０ 参考例２ ９−カルバモイル−９−（２−シアノエチル）フルオレ
ン５００ｇ、イソプロピルアミン１４００ｖｔＱおよび
５％パラジウム−炭素触媒１００ｇを、４　Ｌ高圧水素
化装置内に入れ、１００気圧で水素化した。混液を］０
００Ｃて１０時間加熱撹拌し、冷却した。テトラヒドロ
フランを用いて反応器を洗い流し混液を濾過して濾液を
蒸発乾固し、生成物を単離して参考例１に記載のように
塩酸塩に変換し、参考例１と同一生成物である９−カル
ノーモイル−９−（３−イソプロピルアミノプロピル）
フルオレン・塩酸塩３９１ｇを得た。

参考例３ ９−カルバモイル−９−（２−シアノエチル）フルオレ
ン３３９を、氷酢酸９５７１ρ中、酸化白金触媒１．５
ｇの存在下に、常温、４気圧において２時量水素化した
。この反応では理論量（０，０２５モル）の水素が消費
された。減圧下に酢酸を除去し、残渣を酢酸エチル−Ｉ
Ｎ塩酸に浸した。水層を分離して酢酸エチルで洗浄し、
５０％水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで２
回抽出した。

有機層を合して水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥して濾過し、減圧下に蒸発に付して白色の
固体２．３９を得た。融点１４６〜１４９°Ｃ（分解）
。この生成物はテトラメチルシランを標準物質とするＮ
ＭＲ（６０ｍＨｚ、ＣＤＣ’ｆ２Ｊで同定した。アミン
プロトンはδ１．０において幅広い一重線（２Ｈ）とし
て示され、Ｄ、Ｏによる置換が可能であった。

固体の９−（３−アミノプロピル）−９−カルバモイル
フルオレンをＩＮ塩酸に溶かして濾過し、水Ｌｏｏ靜で
希釈した。溶液を凍結乾燥し、固体をメタノール５０１
１ｇに溶解し、メタノールを留去して酢酸エチルに置き
換えて一定容積に保持し得るようにして結晶化した。固
体を濾取して６０°Ｃて減圧乾燥し、９−（３−アミノ
プロピル）−９−カルバモイルフルオレン・塩酸塩１９
を得た。融点１９８〜２００°Ｃ０ 参考例４ ９−（２−シアノエチル）−９−（Ｎ、Ｎ−ンメチル力
ルハモイル）フルオレン１３ｇをイソプロピルアミン１
１５ｆｆＣおよび５％パラジウム−炭素触媒３ｇの存在
下、１００°Ｃ１１００気圧において１０時間水素化し
た。テトラヒドロフランを用いて反応器を洗浄し、混液
を濾過して減圧下に濃縮した。得られた油状物質１７ｇ
をジエチルエーテルに溶解し、氷水に注加した。エーテ
ル層を水洗して６Ｎ塩酸で３回抽出し、抽出液を合して
１０％水酸化ナトリウムにより塩基性にした。油状の沈
澱をジエチルエーテルに抽出し、抽出液を３回水洗して
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得ら
れた油状物質１６．８ｇを無水ジエチルエーテルに溶解
し、塩化水素を導通した。析出した白色の沈澱を濾取し
て真空オーブンで乾燥し、エタノール／ジエチルエーテ
ルから再結晶して９−（３−イソプロピルアミノプロピ
ル）−９−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルカルバモイル）フルオレン・塩酸塩８．９
ｇを得た。融点１７０〜１７１°Ｃ（分解）。生成物は
テトラメチル７ランを標準物質としてＮＭＲ（６０ｍＨ
ｚ、ＣＤＣ（！、）で同定した。結果として、６７．５
において間隔の狭い一重線が２つ、そして、６７．８に
おいて芳香族の多重線が得られた。

イソプロピル基のメチル基に対応するスペクトルは６１
．２および１．３において一重線として得られた。

参考例５ ９−（３−アミノプロピル）−９−カルバモイルフルオ
レン６７ｇをエタノール９０１１ρに溶解シ、アセトン
１６ｇを加えて４０’Ｃで一夜撹拌した。

５％パラジウム−炭素２ｇを加えて常温、４気圧におい
て２時間水素化した。水素の消費量は０゜０５モル、理
論量のとおりであった。混液を濾過して濾液を減圧下に
濃縮し、得られた泡状物質を酢酸エチルに溶解してＩＮ
塩酸で２回抽出した。

合併した抽出液を酢酸エチルで２回洗浄し、酢酸エチル
をさらに加えてカバーした。混液を撹拌し、５０％水酸
化ナトリウムを加えて塩基性にした。

各層を分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。

有機層を合して水で２回、さらに飽和食塩水で１回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下に蒸発に
付して９−カルバモイル−９−（３−イソプロピルアミ
ノプロピル）フルオレン３ｇを得た。この生成物は参考
例１の中間体と同一物質であった。

参考例６ ９−（Ｎ−メチルカルバモイル）−９−（２−シアノエ
チル）フルオレン２４ｇをイソプロピルアミン２３０靜
に加え、１００°Ｃ，１００気圧において５％パラジウ
ム−炭素触媒５ｇの存在下に１０時間水素化した。混液
を濾過して濾液を濃縮し、得られた油状物質３６．４ｇ
をジエチルエーテルに溶解して氷水に加えた。有機層を
水洗し、６Ｎ塩酸で３回抽出した。酸性層を合して１０
％水酸化ナトリウムで塩基性にし、得られた白色の沈澱
をジエチルエーテルに抽出した。抽出液を水洗して硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製の９−（３一イソプ
ロピルアミノプロビル）−９−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）フルオレン２３ｇを得た。

９−アミノアルキルフルオレン化合物は抗不整脈剤とし
て有用である。このような有用性は、抗不整脈作用を調
べる生物学的アッセイを用いて代表的な化合物を評価し
て決められた。このようなアッセイの一つに、実験的に
心不整脈を誘発させたイヌに化合物を投与し、不整脈が
正常な洞律動に変わるか否か、そして変わるとすればそ
の持続時間がどれほどあるかを観察する方法がある。

化合物の作用を決定する代表的な実験においては、１匹
以上のモングレル犬（ｍｏｎｇｒｅｌ　ｄｏｇＸ雌雄両
方）にベントパルビタールナトリウムを与えて麻酔をか
けた。不整脈を誘発させるためのウーアバイン（充分量
）、およびテスト化合物を投与するために、イヌの撓骨
静脈にＡ２３ゲージのバタフライ注入針を差し込んだ。

各イヌは実験を通じて心電図でモニターした。ウーアパ
インで誘発させた心不整脈が３０分間継続したならば、
バタフライ注入針を経て１分間あたり、イヌの体重１ｋ
ｇ当＝２４− リ２００μ９の化合物を投与した。テスト化合物の投与
を開始してから１０分以内に、心電図で正常側律動か認
められなかった場合には、テスト化合物の投与量を５０
０μｇ／ｋｇ／分に増やした。

不整脈を正常な洞律動に変えるために必要な投与量は゛
′変変換量色して記録した。テスト化合物の投与後、再
び不整脈が認められるまで心電図でモニターし、また、
実験時間は最高２時間とした。正常律動時間は分単位で
記録した。

いくつかの実験結果を下記表にまとめた。実験動物数の
欄に示したように、殆んどの化合物は１回以上評価した
。平均変換量は動物の体重１にｇ当りの屑９数で表わし
、平均保持時間は分単位で表わした。

（以下余白） もう一つの生物学的アッセイは、この分野でイヌのヒス
東電位曲線図（旧Ｓ　ｂｕｎｄｌｅ　ｅｌｅｃｔｒｏｇ
ｒａｍ）として知られているものであって、心臓の様々
な領域において伝導間隔（ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ　１ｎ
ｔｅｒｖａｌｓ）と不応期（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｐ
ｅｒｉｏｄｓ）に及ぼす抗不整脈剤の効果を検定した。

イヌのヒス束電位曲線図で９＝（３−イソプロピルアミ
ノプロピル）−９−カルバモイルフルオレン・塩酸塩と
抗不整脈剤であるアブリンジンとを比較すると、前者の
方が伝導間隔と不応期の延長に少なくとも２倍の作用を
示す。

本発明化合物は、一つ以下のアミノアルキルフルオレン
の抗不整脈有効量を動物に投与することにより、心不整
脈の治療に用い得る。化合物を、動物の心臓血管系に導
入するように投与すると抗不整脈剤として効果的である
。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式 I で表わされる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、ＲおよびＲ＾１はそれぞれ独立して水素、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル、フッ素もしくは塩素、Ｒ＾４およ
   びＲ＾５はそれぞれ独立して水素もしくはＣ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキルを表わす。］ ２．ＲおよびＲ＾１が水素である特許請求の範囲１．に
   記載の化合物。 ３、Ｒ＾４およびＲ＾５が水素である特許請求の範囲１
   ．または２．に記載の化合物。 ４、９−カルバモイル−９−（２−シアノエチル）フル
   オレンである特許請求の範囲１．に記載の化合物。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる９−カルバモイルフルオレンを、塩基の存
   在下にアクリロニトリルと反応させて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物または製薬的に許容され得るその塩
   を得ることを特徴とする製造方法。 ［上記式中、ＲおよびＲ＾１はそれぞれ独立して水素、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、フッ素もしくは塩素、Ｒ＾４
   およびＲ＾５はそれぞれ独立して水素もしくはＣ＿１〜
   Ｃ＿６アルキルを表わす。］