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JP7736667B2 - Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによるアトピー性皮膚炎の治療方法 - Google Patents

Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することによるアトピー性皮膚炎の治療方法

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、ＰＣＴ国際特許出願として２０２０年８月５日に出願されており、２０１９年８月５日に出願された米国特許仮出願第６２／８８２，９４６号；２０１９年１１月２５日に出願された米国特許仮出願第６２／９４０，１０８号；２０２０年３月５日に出願された米国特許仮出願第６２／９８５，７１５号；２０２０年５月１３日に出願された米国特許仮出願第６３／０２４，４６７号；および２０２０年５月２９日に出願された米国特許仮出願第６３／０３２，４０８号の優先権を主張するものである。これら文献の各々の内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
配列に関する宣言
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出されており、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる配列表を含む。このＡＳＣＩＩコピーは、２０２０年８月４日に作成され、４０８４８－００９８ＵＳＵ１－ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴという名称であり、サイズは１１キロバイトである。
本開示は、アトピー性皮膚炎を治療するための、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの使用に関する。
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、激しい掻痒（つまり、かゆみ）、乾皮症（皮膚乾燥）、ならびに湿疹性病変（その特徴として紅斑、浸潤／丘疹形成、痂皮形成を伴う滲出、表皮剥離、および苔癬化が挙げられる）により特徴付けられる慢性／再発性炎症性皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎は、アレルギー性鼻炎および喘息等の他のアトピー性障害に関連することが多い。重度疾患は、幾つかの要因：多大な心理的問題、著しい睡眠不足、および高い社会経済的コストに結び付く生活の質（ＱＯＬ）の悪化により、極めて障害性であり得る。推定で成人の２％～１０％がＡＤの罹患している（非特許文献１）。
ＡＤは、小児期において最も一般的な炎症性皮膚疾患である（非特許文献２）。この疾患は、通常は、初期乳児期および小児期中に顕在化するが、成人期まで継続する場合もあり、または成人期に始まる場合もある（非特許文献３）。この疾患は、工業国の小児の１５～３０％および成人の２～１０％に影響を及ぼしている（非特許文献１）。小児期の喘息およびアレルギーに関する国際研究の第１相では、オーストラリア、イングランド、およびスカンジナビアでは、１年間有病率が２０％と高いことが示された（非特許文献４）。多くの場合、ＡＤは、アトピーマーチ（ａｔｏｐｉｃ ｍａｒｃｈ）（１つのアトピー性疾患から別のアトピー性疾患への進行）の最初の段階である。ＡＤ患者の最大でおよそ６０％は、喘息またはアレルギー性鼻炎または食物アレルギーを併発している（非特許文献５）。
ＡＤの臨床パターンは、年齢により様々である。乳児は、典型的には、頬、額、または頭皮に、滲出性であり非常に掻痒性である紅斑性の丘疹および水疱を呈する。小児期局面は、典型的には、２歳から春機発動期まで生じる。小児は、乳児の滲出性病変を有することはより少なく、代わりに、手、足、手首、足首、ならびに前腕前部および膝窩領域が関わるより慢性の疾患であることを表すより苔癬化した丘疹および斑を呈する。ＡＤの成人局面は春機発動期に始まり、しばしば成人期まで続く。主要な関与領域としては、屈曲性ひだ（ｆｌｅｘｕｒａｌ ｆｏｌｄ）、顔面および頚部、上腕および背部、ならびに手、足、手指、および足指の背部が挙げられる。発疹は、乾燥した鱗状の紅斑性丘疹および斑、ならびに病変慢性化による大きな苔癬化斑の形成により特徴付けられる。
この疾患は、乾癬およびにきびのような他の一般的な皮膚障害に見られるよりも大きく、患者の生活の質（ＱＯＬ）に著しい影響を及ぼすことが示されている（非特許文献６）。重度であることが多い掻痒は、ＡＤの普遍的な所見であり、罹患患者ならびに家族メンバーの両方に睡眠障害、過敏性、および全般性ストレスをもたらすことが多い（非特許文献７）。ＡＤは、不快感、睡眠不足、および心理社会的問題を引き起こすことに加えて、直接的医療、家庭受け入れ、および仕事喪失など、家族に大きな経済的負担をかける可能性がある（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。
小児において特に関心がもたれるのは、アトピー性疾患の臨床兆候が典型的な順序で進行することにより特徴付けられる「アトピーマーチ」現象である。一般に、ＡＤおよび食物アレルギーの臨床兆候は、喘息およびアレルギー性鼻炎の発症に先行し、ＡＤは、その後のアレルギー性疾患の「入り口」であることが示唆される（非特許文献１１）。ＡＤの重症度は、喘息およびアレルギー性鼻炎の発症と相関する（非特許文献１２）。生後の最初の４年間に湿疹を発症した６歳またはそれよりも年長の小児における喘息の有病率は、約３５％であると推定されている（非特許文献１３）。乳児期に湿疹を有する小児を追跡した「アトピーマーチ」に関する前向き研究では、１０歳までに、患者の４７％がアレルギー性鼻結膜炎を有し、２９％が喘息を有していた（非特許文献１４）。より重度の皮膚疾患は、併存疾患（喘息、アレルギー性鼻炎、食物アレルギー、および精神健康障害）を発症するリスクがより高いことと直接相関し、より重度の併存疾患に関連する（非特許文献１５）。また、不安、うつ、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような精神健康障害の発生率は、ＡＤを有する小児でより高い（非特許文献１６）。就学小児における疾患の経過は、ヘルペス性湿疹のような、生命を脅かす可能性のある合併症により複雑なものになる場合がある（非特許文献１７）。
ＡＤの非薬理学的管理は、環境制御措置（例えば、抗原および皮膚刺激物の回避）およびスキンケア措置（例えば、皮膚軟化剤の使用による皮膚の水和の維持）を含み、特に中等度～重度疾患を有する小児において支援的役割を果たす。小児におけるＡＤの薬理学的管理は、主に、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）および局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）による局所療法に限定されている。しかしながら、ＴＣＳを小児に長期間使用することは、不可逆的な皮膚萎縮、色素沈着異常、ざ瘡様発疹のリスク、および全身性吸収に関連するリスク（例えば、成長遅延、視床下部下垂体軸効果など）のため推奨されない。また、タクロリムスおよびピメクロリムスなどの局所カルシニューリン阻害剤が、ＴＣＳの代替として、またはＴＣＳと組み合わせてＡＤに使用される。より効果的なＴＣＩ製品（例えば、タクロリムス０．１％）は、６～１１歳の小児での使用が承認されていない。さらに、ＴＣＩの使用は、しばしば皮膚のかぶれに関連する。さらに、ＴＣＩでは、悪性腫瘍（リンパ腫および皮膚がん）のリスクが高まる可能性が指摘されている。
全身性作用剤は、６～１１歳の子小児には使用が適応外である（シクロスポリン、全身性ステロイド、メトトレキサート、アザチオプリン、およびミコフェノール酸モフェチル）。欧州で実施された最近の調査「Ｅｕｒｏｐｅａｎ ＴＲＥａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｅ Ａｔｏｐｉｃ Ｅｃｚｅｍａ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｔａｓｋｆｏｒｃｅ（ＴＲＥＡＴ）」では、応答者のおよそ７０％が、重度ＡＤ小児用全身療法を開始していたことが判明した（非特許文献１８）。こうした全身性作用剤はすべて、小児において、発育不全、糖尿病、皮膚萎縮、高血圧、骨粗鬆症、および中止後のリバウンド増悪（コルチコステロイド）、骨髄抑制および肝毒性（メトトレキサート）、腎毒性および高血圧（シクロスポリン）、悪性腫瘍のリスク増加（シクロスポリン、アザチオプリン）、ならびに胃腸障害および白血球減少（アザチオプリン）を含む重大な副作用を示す。さらに、疾患を全身性作用剤により初期に制御した患者の大半は、療法が中止された後すぐに再発を被っている（非特許文献１９）。
Ｂｉｅｂｅｒ ２００８年、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５８巻：１４８３～９４頁 Ｉｌｌｉら、２００４年、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１３巻：９２５～３１頁 Ｋａｙら、１９９４年、Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．３０巻：３５～９頁 Ｗｉｌｌｉａｍｓら、１９９９年、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０３巻：１２５～３８頁 Ｈｏｎｇら、２０１２年、Ｅｎｖｔ．Ｈｅａｌｔｈ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２７巻：ｅ２０１２００６ Ｌｅｗｉｓ－Ｊｏｎｅｓら、１９９５年、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３２巻：９４２～９頁 Ｋｉｍら、２０１２年、Ｊ．Ｋｏｒ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２７巻：１３２７～３２頁 Ｓｕら、１９９７年、Ａｒｃｈ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｌｄ．７６巻：１５９～６２頁 Ｖｅｒｂｏｏｍら、２００２年、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４７巻：７１６～２４頁 Ｗｉｌｌｉａｍｓ ２００５年、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２巻：２３１４～２４頁 Ｓｐｅｒｇｅｌ ２００３年、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１２巻（６巻追補）：Ｓ１１８～２７頁 Ｚｈｅｎｇ ２０１１年、Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．３巻（２号）：６７～７３頁 Ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｕｌｓｔ ２００７年、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２０巻（３号）：５６５～９頁 Ｅｋｂａｃｋ ２０１４年、ＰＬｏＳＯｎｅ．９巻（６号）：ｅ９９６０９頁 Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ ２０１３年、Ｐｅｄｉａｔｒ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４巻（５号）：４７６～８６頁 Ｙａｇｈｍａｉｅ ２０１３年、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３１巻（２号）：４２８～３３頁 Ｌｕｃａ ２０１２年、Ｐｅｄｉａｔｒ．１６１巻（４号）：６７１～５頁 Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ ２０１３年、Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１６９巻（４号）：９０１～９頁 Ｓｃｈｍｉｔｔ ２００９年、Ｂｒｉｔ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ；ｊｏｕｒｎａｌ ｃｏｍｐｉｌａｔｉｏｎ：１～８頁
したがって、現在、小児におけるＡＤの安全で効果的な療法に対する大きな満たされていない医学的必要性が存在する。
一態様では、対象のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療するための、またはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、中等度～重度または重度ＡＤを有する小児対象に、１つまたはそれ以上の用量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを投与する工程を含み、対象は≧６歳～＜１２歳である。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片である。
一部の実施形態では、方法は、
（ａ）重度ＡＤを有する対象を選択する工程であって、対象は≧６歳～＜１２歳である、工程、および
（ｂ）インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１つまたはそれ以上の用量を対象に投与する工程であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片である、工程
を含む。
一部の実施形態では、対象は、局所ＡＤ薬剤で十分に制御することができないかまたは局所治療が医学的に推奨されない重度ＡＤを有する対象である。一部の実施形態では、対象は、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）による治療に対して応答が不十分である。一部の実施形態では、対象は、全身療法の候補である重度ＡＤを有する対象である。
一部の実施形態では、対象は、
（ｉ）ベースライン治験責任医師概括評価（ＩＧＡ、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）スコアが≧４であり；
（ｉｉ）ベースライン湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ、Ｅｃｚｅｍａ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）スコアが≧２１であり；
（ｉｉｉ）ＡＤに罹患したベースライン体表面積（ＢＳＡ）が≧１５％であり；および／または
（ｉｖ）治療開始の少なくとも１年前に診断された慢性ＡＤを有する。
一部の実施形態では、対象は、
（ｉ）ベースライン治験責任医師概括評価（ＩＧＡ）スコア＝４であり；
（ｉｉ）ベースライン湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアが≧２１であり；
（ｉｉｉ）ＡＤに罹患したベースライン体表面積（ＢＳＡ）が≧１５％であり；および／または
（ｉｖ）治療開始の少なくとも１年前に診断された慢性ＡＤを有する。
一部の実施形態では、対象は、少なくとも１つの併発アレルギー状態を有する。一部の実施形態では、対象は、アレルギー性鼻炎、喘息、食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、じんましん、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、および好酸球性食道炎からなる群から選択される併発アレルギー状態を有する。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与され、各二次用量は、直前の用量の１～４週間後に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与され、各二次用量は、直前の用量の１～４週間後に投与され、
（ｉ）体重が＜３０ｋｇの対象の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は２００ｍｇであり、各二次用量は１００ｍｇであるか；または
（ｉｉ）体重が≧３０ｋｇの対象の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は４００ｍｇであり、各二次用量は２００ｍｇであるか；または
（ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初期用量は６００ｍｇであり、各二次用量は３００ｍｇである。
一部の実施形態では、対象は、＜３０ｋｇの体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、２００ｍｇの初期用量で、続いて２週毎に（Ｑ２Ｗ）１つまたはそれ以上の１００ｍｇの二次用量で投与される。一部の実施形態では、対象は、≧３０ｋｇの体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、４００ｍｇの初期用量で、続いて２週毎に（Ｑ２Ｗ）１つまたはそれ以上の２００ｍｇの二次用量で投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、６００ｍｇの初期用量で、続いて４週毎に（Ｑ４Ｗ）１つまたはそれ以上の３００ｍｇの二次用量で投与される。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与され、
（ｉ）体重が＜３０ｋｇの対象の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは６００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の３００ｍｇ Ｑ４Ｗの二次用量で投与されるか；または
（ｉｉ）体重が≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇの対象の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは４００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の２００ｍｇ Ｑ２Ｗの二次用量で投与されるか；または
（ｉｉｉ）体重が≧６０ｋｇの対象の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは６００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の３００ｍｇ Ｑ２Ｗの二次用量で投与される。
一部の実施形態では、対象は、＜３０ｋｇの体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、６００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の３００ｍｇ Ｑ４Ｗの二次用量で投与される。一部の実施形態では、対象は、≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇの体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、６００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の３００ｍｇ Ｑ４Ｗの二次用量で投与される。一部の実施形態では、対象は、≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、４００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の２００ｍｇ Ｑ２Ｗの二次用量で投与される。一部の実施形態では、対象は、≧６０ｋｇの体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、６００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の３００ｍｇ Ｑ２Ｗの二次用量で投与される。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量または負荷用量を用いてまたは用いずに、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量で皮下投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量または負荷用量を用いてまたは用いずに、１００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で対象（例えば、体重が＜３０ｋｇの対象または体重が≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇの対象）に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量または負荷用量を用いてまたは用いずに、２００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で対象（例えば、体重が≧３０ｋｇの対象または体重が≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇの対象）に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量または負荷用量を用いてまたは用いずに、３００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で対象（例えば、体重が＜３０ｋｇの対象または体重が≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇの対象）に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量または負荷用量を用いてまたは用いずに、３００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で対象（例えば、体重が≧６０ｋｇの対象）に投与される。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、「分割用量」として、例えば２日またはそれ以上の間隔をおいて投与される初期用量または負荷用量を用いて、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの用量で皮下投与される。一部の実施形態では、初期用量または負荷用量は、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間の経過にわたって分割用量として投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、６００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の３００ｍｇ Ｑ４Ｗの二次用量で対象に投与され、初期用量は、２つまたはそれ以上の用量（例えば、第１の３００ｍｇ用量および第２の３００ｍｇ用量）に分割される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、４００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の２００ｍｇ Ｑ２Ｗの二次用量で対象に投与され、初期用量は、２つまたはそれ以上の用量（例えば、第１の２００ｍｇ用量および第２の２００ｍｇ用量）に分割される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、６００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の３００ｍｇ Ｑ２Ｗの二次用量で対象に投与され、初期用量は、２つまたはそれ以上の用量（例えば、第１の３００ｍｇ用量および第２の３００ｍｇ用量）に分割される。一部の実施形態では、初期用量の一部は、１日目に投与され、次いで初期用量の残りは、１週間後、２週間後、３週間後、または４週間後に投与され、続いて初期用量の残りが投与された後で、１つまたはそれ以上の二次用量が投与される。一部の実施形態では、初期用量の一部は、１日目に投与され、次いで初期用量の残りは、８日目（１週間後）、１５日目（２週間後）、または２２日目（３週間後）に投与され、続いて初期用量の残りが投与された後で、１つまたはそれ以上の二次用量が投与される。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、対象に、１日目に３００ｍｇの初期用量で、次いで１５日目（２週目）に３００ｍｇで投与され、次いで１５日目以降、その後の用量は、３００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、体重が＜３０ｋｇの対象または体重が≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇの対象に、１日目に３００ｍｇの初期用量で、次いで２週間後に３００ｍｇで投与され、次いでその後の用量は、３００ｍｇ Ｑ４Ｗで投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、体重が＜３０ｋｇの対象または体重が≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇの対象に、１日目に３００ｍｇの初期用量で、次いで１５日目（２週目）に３００ｍｇで投与され、次いで１５日目以降は、３００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で投与される。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で対象に投与され、追加の用量は、２週目（例えば、１５日目）に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、体重が＜３０ｋｇの対象または体重が≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇの対象に、３００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で投与され、追加の用量は２週目（例えば、１５日目）に投与される。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３００ｍｇの初期用量で対象に投与され、次いで初期用量の２週間後から開始して、３００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、体重が＜３０ｋｇの対象または体重が≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇの対象に、３００ｍｇの初期用量で投与され、次いで初期用量の２週間後から開始して、３００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で投与される。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片）は、対象（例えば、中等度～重度または重度ＡＤを有する≧６歳～＜１２歳の、全身療法の候補である対象）に、３００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で投与される。一部の実施形態では、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇの初期用量または負荷用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与される。一部の実施形態では、初期用量または負荷用量は投与されない。一部の実施形態では、分割負荷用量が投与される。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片）は、対象（例えば、中等度～重度または重度ＡＤを有する≧６歳～＜１２歳の、全身療法の候補である対象）に、対象の体重が≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇの場合は、３００ｍｇ Ｑ４Ｗの用量で、または対象の体重が≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇの場合は、２００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で、または対象の体重が≧６０ｋｇの場合は、３００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で投与される。一部の実施形態では、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇの初期用量または負荷用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与される。一部の実施形態では、初期用量または負荷用量は投与されない。一部の実施形態では、分割負荷用量が投与される。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片）は、対象（例えば、中等度～重度または重度ＡＤを有する≧６歳～＜１２歳の、全身療法の候補である対象）に、対象の体重が≧６０ｋｇの場合、２００ｍｇ ＱＷまたは３００ｍｇ ＱＷの用量で投与される。
一部の実施形態では、対象には、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、局所薬剤（例えば、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）または局所非ステロイド薬剤）と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、対象には、ＩＬ－４ＲアンタゴニストがＴＣＳと組み合わせて投与される。一部の実施形態では、ＴＣＳは、中効力ＴＣＳである。一部の実施形態では、ＴＣＳは、低効力ＴＣＳである。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、対象に投与されるＴＣＳの量を、ベースラインと比べて低減させる。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストよる治療は、
（ｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量投与後の１６週目までに、ＩＧＡスコアがベースラインから低減されて０または１のＩＧＡスコアを達成すること；および
（ｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量投与後の１６週目までに、ＥＡＳＩスコアがベースラインから少なくとも７５％低減されること（ＥＡＳＩ－７５）
から選択されるＡＤ関連パラメーターの改善をもたらす。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含み、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブまたはその生物学的等価物である。
一部の実施形態では、対象のＡＤを治療するためのまたはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法は、中等度～重度または重度ＡＤを有する対象にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含み、対象は≧６歳～＜１２歳であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合し、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片であり、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含み；ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与され、
（ｉ）体重が≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇの対象の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは６００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の３００ｍｇ Ｑ４Ｗの二次用量で投与されるか；または
（ｉｉ）体重が≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇの対象の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは４００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の２００ｍｇ Ｑ２Ｗの二次用量で投与されるか；または
（ｉｉｉ）体重が≧６０ｋｇの対象の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは６００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の３００ｍｇ Ｑ２Ｗの二次用量で投与される。
一部の実施形態では、対象には、局所薬剤（例えば、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）、またはカルシニューリン阻害剤またはクリサボロールなどの局所非ステロイド薬剤）が同時に投与される。一部の実施形態では、対象には、ＴＣＳが同時に投与される。一部の実施形態では、ＴＣＳは、中効力ＴＣＳである。一部の実施形態では、ＴＣＳは、低効力ＴＣＳである。
一部の実施形態では、対象のＡＤを治療するためのまたはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法であって、対象は、≧６歳～＜１８歳であり、中等度～重度または重度ＡＤを有し、方法は、対象に、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲのＨＣＤＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲのＬＣＤＲを含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片を投与する工程を含み；
（ｉ）体重が≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇの対象の場合、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は６００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の３００ｍｇ Ｑ４Ｗの二次用量で投与されるか；または
（ｉｉ）体重が≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇの対象の場合、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は４００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の２００ｍｇ Ｑ２Ｗの二次用量で投与されるか；または
（ｉｉｉ）体重が≧６０ｋｇの対象の場合、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は６００ｍｇの初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の３００ｍｇ Ｑ２Ｗの二次用量で投与される、
方法が提供される。
一部の実施形態では、対象は、≧６歳～＜１２歳である。一部の実施形態では、対象は重度ＡＤを有する。一部の実施形態では、対象は、全身療法の候補である。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、本明細書に開示の通りの抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片）は、ガラスバイアル、シリンジ、事前充填シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器に含まれている。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、事前充填シリンジに含まれている。一部の実施形態では、事前充填シリンジは、単一用量事前充填シリンジである。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、オートインジェクターに含まれている。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ペン型送達デバイス（例えば、事前充填ペン）に含まれている。
別の態様では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の治療用剤型が提供される。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの療法用量は、２ｍｇ／ｋｇであり、対象への４週間にわたる剤形の週１回投与は、７４（±２０）ｍｇ／ＬのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの平均血清濃度を提供する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの療法用量は２ｍｇ／ｋｇであり、対象への少なくとも２４週間にわたる剤形の週１回投与は、約６１ｍｇ／Ｌ～約７７ｍｇ／ＬのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの平均血清濃度を提供する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの療法用量は、４ｍｇ／ｋｇであり、対象への４週間にわたる剤形の週１回投与は、１６１（±６０）ｍｇ／ＬのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの平均血清濃度を提供する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの療法用量は４ｍｇ／ｋｇであり、対象への少なくとも２４週間にわたる剤形の週１回投与は、約１４３ｍｇ／Ｌ～約１８１ｍｇ／ＬのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの平均血清濃度を提供する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの平均血清濃度は、治療用剤型が週１回投与される場合、少なくとも４８週間維持される。
一部の実施形態では、医薬組成物の治療用剤型は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含み、対象への１６週間にわたる剤形の投与は、８０～１００ｍｇ／ＬのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの平均血清濃度を提供する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの療法用量は、２週毎に投与される２００ｍｇである。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの療法用量は、４週毎に投与される３００ｍｇである。
一部の実施形態では、治療用剤型は、≧６歳～＜１８歳の対象に投与される。一部の実施形態では、対象は、≧６歳～＜１２歳である。一部の実施形態では、対象は、≧１２歳～＜１８歳である。
一部の実施形態では、治療用剤型は、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片であるＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。
他の実施形態は、下記の詳細な説明を検討すれば明らかになるであろう。
図１Ａ～１Ｉは、全集団ならびにベースライン体重＜３０ｋｇおよび≧３０ｋｇ部分群における、経時的に指定のエンドポイントを達成した患者の割合を示す図である。（Ａ～Ｃ）全集団（Ａ）における、ベースライン体重＜３０ｋｇ部分群（Ｂ）における、および≧３０ｋｇ部分群（Ｃ）における、ＩＧＡ０／１の共主要エンドポイントを経時的に達成した患者の割合。（Ｄ～Ｆ）全集団（Ｄ）における、ベースライン体重＜３０ｋｇ部分群（Ｅ）における、および≧３０ｋｇ部分群（Ｆ）における、ＥＡＳＩ－７５の共主要エンドポイントを経時的に達成した患者の割合。（Ｇ～Ｉ）全集団（Ｇ）における、ベースライン体重＜３０ｋｇ部分群（Ｈ）における、および≧３０ｋｇ部分群（Ｉ）における、経時的なＥＡＳＩの最小二乗（ＬＳ）変化パーセント。ＥＡＳＩ＝湿疹面積および重症度指数；ＥＡＳＩ－７５＝ベースラインから≧７５％のＥＡＳＩスコアの改善；ＩＧＡ＝治験責任医師概括評価；ＬＳ＝最小二乗；Ｑ２Ｗ＝２週毎；Ｑ４Ｗ＝４週毎。 図１－１の続き。 図１－２の続き。 図１－３の続き。 図１－４の続き。 図２Ａ～２Ｆは、全集団（Ａ、Ｄ）における、ベースライン体重＜３０ｋｇ部分群（Ｂ、Ｅ）における、および≧３０ｋｇ部分群（Ｃ、Ｆ）における、ピーク掻痒数値評価尺度の週平均の≧３改善（Ａ～Ｃ）および≧４ポイント改善（Ｄ～Ｆ）を経時的に示した患者の割合を示す図である。Ｑ２Ｗ＝２週毎；Ｑ４Ｗ＝４週毎。 図２－１の続き。 図２－２の続き。 プラセボ＋局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）、デュピルマブ３００ｍｇ Ｑ４Ｗ＋ＴＣＳ、またはデュピルマブ１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳを受けた対象の総ＳＣＯＲＡＤを経時的に図示するグラフである。プラセボ＋ＴＣＳに対して、＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。 血清中のデュピルマブの平均対数スケール濃度を基準時間にわたって図示するグラフである。図４Ａ：第２ａ相研究。垂直の矢印は、デュピルマブ２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇが投与された時点を表す。 血清中のデュピルマブの平均対数スケール濃度を基準時間にわたって図示するグラフである。図４Ｂ：第３相ＯＬＥ。ＯＬＥの患者は、デュピルマブを毎週２ｍｇ／ｋｇまたは毎週４ｍｇ／ｋｇを受けた。Ｃｍａｘ、最大濃度；ＬＬＯＱ、定量化の下限；ＳＤ、標準偏差；ｔｍａｘ、最大濃度を達成するまでの時間。 血清中のデュピルマブの平均対数スケール濃度を基準時間にわたって図示するグラフである。図５Ａ：第２ａ相研究の濃度－時間プロファイル。垂直の矢印は、デュピルマブ２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇが投与された時点を表す。 血清中のデュピルマブの平均対数スケール濃度を基準時間にわたって図示するグラフである。図５Ｂ：第３相ＯＬＥ研究の濃度－時間プロファイル。（Ａ）および（Ｂ）の両方で、定量化限界を下回る濃度を、ＬＬＯＱ／２として設定した（点線で表示）。
本発明を説明する前に、本発明は、記載されている特定の方法および実験条件に限定されないことが理解されるべきである。それは、そのような方法および条件は様々であり得るためである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることになるため、本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
別様の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
「図」、「図（複数）」、「図面」、および「図面（複数）」という用語は、本明細書では同義的に使用される。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の記載数値に関して使用される場合、その値が記載値から１％を超えない範囲で変化してもよいことを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現は、９９および１０１、ならびにその間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療すること」などの用語は、症状を軽減すること、一時的もしくは恒久的のいずれかで症状の原因を排除すること、または指定された障害もしくは状態の症状の出現を防止もしくは遅らせることを意味する。
「アトピー性皮膚炎」または「ＡＤ」は、本明細書で使用される場合、激しい掻痒（例えば、重度のかゆみ）ならびに鱗状および乾燥の湿疹病変により特徴付けられる炎症性皮膚疾患を意味する。「アトピー性皮膚炎」という用語には、これらに限定されないが、表皮バリア機能障害、アレルギー（例えば、ある特定の食品、花粉、カビ、ダニ、動物などに対するアレルギー）、放射線被曝、および／または喘息により引き起こされるかまたはそれらに関連するＡＤが含まれる。本開示は、中等度～重度または重度ＡＤを有する患者を治療するための方法を包含する。本明細書で使用される場合、「中等度～重度ＡＤ」は、持続性の細菌感染症、ウイルス感染症、または真菌感染症により複雑なものなることが多い、激しく掻痒性の広範囲にわたる皮膚病変により特徴付けられる。中等度～重度ＡＤには、患者の慢性ＡＤも含まれる。多くの場合、慢性病変としては、皮膚の肥厚斑、苔癬化、および線維性丘疹が挙げられる。また、中等度～重度ＡＤに罹患する患者は、一般に、目、手、身体ひだ部の関与に加えて、身体皮膚の２０％よりも多くが、または皮膚領域の１０％が罹患する。また、中等度～重度ＡＤは、局所コルチコステロイドによる頻繁な治療を必要とする患者に存在するとみなされる。また、患者が局所コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる治療に抵抗性または不応性である場合、患者は中等度～重度ＡＤを有すると言われる場合がある。本明細書で使用される場合、「重度ＡＤ」は、広範囲にわたる皮膚病変、絶え間ないかゆみ、または患者の生活の質を著しく損なう身体的もしくは感情的障害性疾患の存在により特徴付けられる。一部の場合では、重度ＡＤを有する患者は、表皮剥離、広範な皮膚肥厚、出血、滲出、および／または皮膚のひび割れ、および色素沈着の変化などの１つまたはそれ以上の症状も呈する。一部の実施形態では、重度ＡＤは、局所療法（例えば、局所コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、クリサボロール、または光線療法）による治療に不応性である。
本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という用語は、ＡＤ（例えば、中等度～重度ＡＤまたは重度ＡＤ）を有するヒトまたは非ヒト動物を指す。一部の実施形態では、「それを必要とする対象」という用語は、中等度～重度または重度ＡＤを有する患者であって、≧１２および＜１８歳（思春期青年）である患者を指す。他の実施形態では、「それを必要とする対象」という用語は、中等度～重度または重度ＡＤを有する患者であって、≧６および＜１２歳（小児）である患者を指す。「対象」および「患者」という用語は、本明細書では同義的に使用される。
一部の実施形態では、「それを必要とする対象」という用語は、６～１８歳であり（例えば、思春期患者≧１２および＜１８歳または小児患者≧６および＜１２歳）、中等度～重度または重度ＡＤを有し、全身療法の候補である患者を含む。一部の実施形態では、対象の疾患が局所療法で十分に制御されない場合、および／または局所療法が推奨されない場合（例えば、安全性懸念のため）、対象は全身療法の候補である。一部の実施形態では、「それを必要とする対象」という用語は、６～１８歳であり（例えば、思春期患者≧１２および＜１８歳または小児患者≧６および＜１２歳）、中等度～重度または重度ＡＤを有し、全身療法による治療を以前に受けたことがある患者を含む。本明細書で使用される場合、「全身療法」という用語は、全身性に投与される療法剤（例えば、経口投与されるコルチコステロイド）を指す。この用語には、全身性免疫抑制剤または免疫調節剤が含まれる。本開示の状況では、「全身性免疫抑制剤」という用語には、これらに限定されないが、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、全身性または経口コルチコステロイド、およびインターフェロン－ガンマが含まれる。また、ある特定の実施形態では、この用語は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）阻害剤（例えば、インフリキシマブなどの抗ＴＮＦα抗体）、ＣＤ１１ａ阻害剤（例えば、エファリズマブなどの抗ＣＤ１１ａ抗体）、ＩｇＥ阻害剤（例えば、オマリズマブ）、ＣＤ２０阻害剤（例えば、リツキシマブ）を含む。全身性免疫抑制剤を含む全身療法は、発赤の短期治療または疾患を制御するための一時的な措置として使用することができるが、それらの使用は、小児の成長遅延、クッシング症候群、高血圧、グルコース不耐性、ミオパチー、骨壊死、緑内障、および白内障などの重大な副作用により制限される。また、全身性免疫抑制剤の使用には、リバウンド現象のリスクが伴い、治療中止後に疾患の症状が著しく悪化する場合がある。ある特定の実施形態では、「全身療法」、「全身療法剤」、および「全身性免疫抑制剤」という用語は、本開示を通して同義的に使用されている。
「ＴＣＳ」という用語は、本明細書で使用される場合、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、およびグループＩＶの局所コルチコステロイドを含む。世界保健機関の解剖治療分類法（Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）によると、コルチコステロイドは、それらの活性に基づき、ヒドロコルチゾンと比較して弱い（グループＩ）、中程度に強力（グループＩＩ）、強力（グループＩＩＩ）、および非常に強力（グループＩＶ）に分類される。グループＩＶ ＴＣＳ（非常に強力）は、ヒドロコルチゾンの最大で６００倍強力であり、このグループには、プロピオン酸クロベタゾールおよびハルシノニドが含まれる。グループＩＩＩ ＴＣＳ（強力）は、ヒドロコルチゾンの５０～１００倍強力であり、このグループには、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－酪酸エステル、フロ酸モメタゾン、およびアセポン酸メチルプレドニゾロンが含まれるが、これらに限定されない。グループＩＩ ＴＣＳ（中程度に強力；本明細書では同義的に「中効力」とも呼ばれる）は、ヒドロコルチゾンの２～２５倍強力であり、このグループには、これらに限定されないが、酪酸クロベタゾンおよびトリアムシノロンアセトニドが含まれる。グループＩ ＴＣＳ（軽度；本明細書では同義的に「低効力」とも呼ばれる）には、ヒドロコルチゾンが含まれる。
本開示の実施には、本明細書に記載のものと類似するかまたは等価である任意の方法および材料を使用することができるが、典型的な方法および材料をこれから記載する。本明細書で言及されている刊行物はすべて、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
治療法
一態様では、対象のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を治療するための、またはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、重度ＡＤを有する対象に、１つまたはそれ以上の用量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを投与する工程を含み、対象は、≧６歳～＜１２歳である。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）または局所非ステロイド薬剤（例えば、カルシニューリン阻害剤またはクリサボロール）と同時に投与される。
一部の実施形態では、本明細書に開示の方法に従って治療される対象は、局所療法（例えば、局所カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）を伴うかまたは伴わないＴＣＳ）に対する応答が不十分である重度ＡＤを有するか、または局所療法が推奨されない（例えば、有害な副作用または安全上のリスクのため）≧６歳～＜１２歳の対象である。一部の実施形態では、対象は、局所ＡＤ薬剤による十分な外来治療の経過に対する応答が不十分であることが記録された履歴を有する。本明細書で使用される場合、「不十分な応答」は、局所療法（例えば、中～高効力ＴＣＳのレジメン、必要に応じて±ＴＣＩ）により少なくとも２８日間治療したにもかかわらず、寛解または低疾患活動状態を達成および維持することができないことを指す（治験責任医師概括評価［ＩＧＡ］０＝消失～２＝軽度と比較して）。一部の実施形態では、患者がＡＤの全身治療を受けたことが記録されている場合、対象は、「不十分な応答」を有する。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、これらに限定されないが、掻痒（つまり、かゆみ）、乾皮症（皮膚乾燥）、湿疹性病変、紅斑、丘疹形成、浮腫、滲出／痂皮形成、表皮剥離、苔癬化、睡眠障害、不安、およびうつを含む、対象のＡＤの１つまたはそれ以上の症状を改善、軽減、または低減する。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、対象の１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメーターを改善する。「ＡＤ関連パラメーター」の例としては、これらに限定されないが、（ａ）治験責任医師概括評価（ＩＧＡ）（ｂ）アトピー性皮膚炎の体表面積関与（ＢＳＡ）、（ｃ）湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）；（ｄ）ＳＣＯＲＡＤ；（ｅ）５－Ｄ掻痒尺度；（ｆ）掻痒数値評価尺度（ＮＲＳ）が挙げられる。「ＡＤ関連パラメーターの改善」とは、ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５－Ｄ掻痒尺度、ＮＲＳ／最悪かゆみスコア（ｗｏｒｓｔ ｉｔｃｈ ｓｃｏｒｅ）、患者の全般的な疾患の印象（ｐａｔｉｅｎｔ ｇｌｏｂａｌ ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ）、患者の全般的な状態変化の印象（ｐａｔｉｅｎｔ ｇｌｏｂａｌ ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈａｎｇｅ）、小児皮膚の生活の質指標（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＣＤＬＱＩ）、患者指向湿疹尺度（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｏｒｉｅｎｔｅｄ Ｅｃｚｅｍａ Ｍｅａｓｕｒｅ）（ＰＯＥＭ）、皮膚炎家族指標（Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ Ｆａｍｉｌｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＤＦＩ）スコア、または患者報告アウトカム測定情報システム（Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）（ＰＲＯＭＩＳ）不安および／もしくはうつスコアの１つまたはそれ以上のベースラインからの減少を意味する。「ベースライン」という用語は、ＡＤ関連パラメーターに関して使用される場合、本明細書に開示の通りの医薬組成物の投与前または投与時の、対象のＡＤ関連パラメーターの数値を意味する。
ＡＤ関連パラメーターが「改善された」か否かを決定するために、パラメーターは、ベースラインにおいて、および本開示の医薬組成物の投与後の１つまたはそれ以上の時点において定量化される。例えば、ＡＤ関連パラメーターは、本開示の医薬組成物による初期治療後の１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１４日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目、８５日目に；または、１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、もしくはそれよりも長期の週の終わりに測定してもよい。治療開始後の特定の時点におけるパラメーターの値と、ベースラインにおけるパラメーターの値との差異を使用して、ＡＤ関連パラメーターに「改善」（例えば、減少）があったか否かを確立する。ＡＤ関連パラメーターは、その全体が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１４／００７２５８３号明細書に記載されている。
一部の実施形態では、本開示の方法によるＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースラインと比べて対象のＩＧＡスコアの改善をもたらす。対象のＩＧＡスコアを決定するための方法は、下記の実施例セクションに記載されている。一部の実施形態では、治療しようとする対象は、ベースラインＩＧＡスコア≧３（例えば、ＩＧＡスコア３またはＩＧＡスコア４）を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量投与後１６週目までに、ベースラインから（例えば、ベースラインＩＧＡスコア≧４から）の少なくとも１ポイントのＩＧＡスコアの低減をもたらす。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量投与後１６週目までに、ベースラインから（例えば、ＩＧＡスコア≧４から）０または１へのＩＧＡスコアの低減をもたらす。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量投与後１６週目までに、ベースラインから（例えば、ベースラインＩＧＡスコア≧３から）の少なくとも１ポイントのＩＧＡスコアの低減をもたらす。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量投与後１６週目までに、ベースラインから（例えば、ＩＧＡスコア≧３から）０または１へのＩＧＡスコアの低減をもたらす。
一部の実施形態では、本開示の方法によるＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースラインと比較して、対象のＥＡＳＩスコアの改善をもたらす。対象のＥＡＳＩスコアを決定するための方法は、下記の実施例セクションに記載されている。一部の実施形態では、治療しようとする対象は、ベースラインＥＡＳＩスコア≧２１（例えば、ＥＡＳＩスコア≧３０）を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量投与後の１６週目までに、ＥＡＳＩスコアのベースラインからの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％の低減をもたらす。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量投与後１６週目までに、対象がＥＡＳＩ－７５応答（つまり、ベースラインから≧７５％の改善）を達成することをもたらす。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量投与後１６週目までに、対象がＥＡＳＩ－５０応答（つまり、ベースラインから≧５０％の改善）を達成することをもたらす。
一部の実施形態では、本開示の方法によるＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースラインと比較して、対象のＢＳＡスコアの改善をもたらす。対象のＢＳＡスコアを決定するための方法は、下記の実施例セクションに記載されている。一部の実施形態では、治療しようとする対象は、≧１５％（例えば、≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧７５％、または≧９０％）のベースラインＢＳＡスコアを有する。一部の実施形態では、治療しようとする対象は、≧５０％のベースラインＢＳＡスコアを有する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量投与後の１６週目までに、ＡＤに罹患したＢＳＡパーセントのベースラインからの少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれよりも大きな低減をもたらす。
一部の実施形態では、本開示の方法によるＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースラインと比べて、本明細書では掻痒数値評価尺度（ＮＲＳ）スコアとも呼ばれる「最悪かゆみ尺度」スコアなどの、対象の掻痒スコアの改善をもたらす。掻痒スコアを決定するための方法は、下記の実施例セクションに記載されている。一部の実施形態では、治療しようとする対象は、≧４（例えば、≧７）である最大かゆみ強度のベースライン最悪かゆみスコア週平均スコアを有する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量投与後１６週目までに、１日掻痒スコア（例えば、最悪かゆみスコア）の週平均のベースラインからの≧３ポイント（例えば、≧４ポイント）低減をもたらす。
一部の実施形態では、本開示の方法によるＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ベースラインと比較して、対象のＳＣＯＲＡＤスコアの改善をもたらす。対象のＳＣＯＲＡＤスコアを決定するための方法は、下記の実施例セクションに記載されている。一部の実施形態では、治療しようとする対象は、≧４０（例えば、≧５０、≧６０、または≧７０）のベースラインＳＣＯＲＡＤスコアを有する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量投与後の１６週目までに、ベースラインから少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％のＳＣＯＲＡＤスコアの低減をもたらす。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ＡＤの局所療法の効能および／または安全性を増強する。本明細書で使用される場合、以下のアウトカムまたは現象の１つまたはそれ以上が対象において観察または達成される場合、局所療法（例えば、ＴＣＳ）レジメンは「増強」されている：（１）同時に投与される局所作用剤（例えば、ＴＣＳ）の量が低減されること；（２）局所作用剤（例えば、ＴＣＳ）が同時に投与される日数が低減されること；（３）より低効力の局所作用剤が患者に投与されること（例えば、患者は、中効力のＴＣＳから低効力のＴＣＳに切り替えられること）；（４）局所作用剤（例えば、ＴＣＳ）による１つまたはそれ以上の副作用が低減または排除されること；または（５）局所作用剤（例えば、ＴＣＳ）による毒性が低減されること。一部の実施形態では、対象に同時に投与される局所作用剤（例えば、ＴＣＳ）の量は、対象のベースライン値と比較してまたはＩＬ－４Ｒ阻害剤が投与されていない対象と比較して、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、またはそれよりも大きく減少する。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、局所作用剤（例えば、ＴＣＳ）との併用治療の漸減または中止を可能にする。
インターロイキン－４受容体アンタゴニスト
一部の実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象（例えば、重度ＡＤまたは中等度～重度ＡＤを有する小児対象）に、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」（本明細書では「ＩＬ－４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ－４Ｒ遮断剤」、または「ＩＬ－４Ｒαアンタゴニスト」とも呼ばれる）は、ＩＬ－４ＲαまたはＩＬ－４Ｒリガンドと結合または相互作用し、１型および／または２型ＩＬ－４受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減衰させる任意の作用剤である。ヒトＩＬ－４Ｒαは、配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびγｃ鎖を含む二量体受容体である。２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびＩＬ－１３Ｒα１鎖を含む二量体受容体である。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４と相互作用し、ＩＬ－４により刺激されるが、２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方と相互作用し、ＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方により刺激される。したがって、本開示の方法で使用することができるＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４媒介性シグナル伝達、ＩＬ－１３媒介性シグナル伝達、またはＩＬ－４媒介性シグナル伝達およびＩＬ－１３媒介性シグナル伝達の両方を遮断することにより機能することができる。したがって、本開示のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３と１型または２型受容体との相互作用を防止することができる。
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定的な例としては、小分子ＩＬ－４Ｒ阻害剤、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチドベースのＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、「ペプチボディ（ｐｅｐｔｉｂｏｄｙ）」分子）、「受容体－ボディ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｏｄｙ）」（例えば、ＩＬ－４Ｒ成分のリガンド結合ドメインを含む遺伝子操作分子）、およびヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合性断片が挙げられる。本明細書で使用される場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストとしては、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３に特異的に結合する抗原結合性タンパク質も挙げられる。
抗ＩＬ－４Ｒα抗体およびそれらの抗原結合性断片
本開示のある特定の例示的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合により相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重鎖（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と名付けられているより保存されている領域に散在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と名付けられている超可変性の領域にさらに細分化することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４に配置されている、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合性部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合性部分）の１つまたはそれ以上のＦＲは、天然にまたは人工的に改変されている。
また、「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、全長抗体分子の抗原結合性断片を含む。抗体の「抗原結合性部分」および抗体の「抗原結合性断片」などの用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成するあらゆる天然に存在する、酵素的に得ることが可能な、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合性断片は、例えば、タンパク質分解消化、または抗体可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技法などの任意の好適な標準技法を使用して、全長抗体分子から導出することができる。そのようなＤＮＡは、公知であり、および／または例えば、商業的入手先、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、または合成することができる。ＤＮＡを配列決定し、化学的にまたは分子生物学技法を使用することにより操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを好適な構成に配置してもよく、またはコドンを導入してもよく、システイン残基を作出してもよく、アミノ酸を修飾、追加、もしくは欠失させてもよい。
抗原結合性断片の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または拘束性ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチド。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トライアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小型モジュール式免疫医薬品（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインなどの他の遺伝子操作分子も、本明細書で使用される「抗原結合性断片」という用語に包含される。
抗体の抗原結合性断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含むことになる。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であってもよく、一般に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するかまたはインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＨドメインがＶＬドメインに会合している抗原結合性断片では、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の好適な配置で互いに対して相対的に位置していてもよい。例えば、可変領域は、二量体であってもよく、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬ、またはＶＬ－ＶＬ二量体を含んでいてもよい。その代わりに、抗体の抗原結合性断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含んでいてもよい。
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合性断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結されている少なくとも１つの可変ドメインを含んでいてもよい。本開示の抗体の抗原結合性断片内に見出すことができる可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的で例示的な構成としては、以下のものが挙げられる：（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬ。上記に列挙されている例示的な構成のいずれかを含む、可変ドメインおよび定常ドメインの任意の構成では、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接連結されているかまたは完全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域により連結されているかのいずれであってもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子内の隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメイン間の可撓性または半可撓性連結をもたらす少なくとも２つの（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個、またはそれよりも多くの）アミノ酸からなっていてもよい。さらに、本開示の抗体の抗原結合性断片は、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと非共有結合で会合している（例えば、ジスルフィド結合により）上記に列挙されている可変および定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含んでいてもよい。
抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害性を媒介する抗体の能力にとって重要である。したがって、一部の実施形態では、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害性を媒介することが望ましいか否かに基づいて選択することができる。
また、「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体を含む。多重特異性抗体または抗体の抗原結合性断片は、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含むことになり、各可変ドメインは、別々の抗原または同じ抗原の異なるエピトープに特異的に結合することが可能である。任意の多重特異性抗体フォーマットを、当技術分野で利用可能な日常的な技法を使用して、本開示の抗体または抗体の抗原結合性断片の状況で使用するために構成することができる。例えば、一部の実施形態では、本開示の方法は、免疫グロブリンの一方のアームがＩＬ－４Ｒαまたはその断片に特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームが第２の療法標的に特異的であるかまたは療法部分にコンジュゲートされている二重特異性抗体の使用を含む。本開示の状況で使用することができる例示的な二重特異性フォーマットとしては、限定ではないが、例えば、ｓｃＦｖベースまたはダイアボディ二重特異性フォーマット、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合物、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ、ノブイントゥホール（ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ）、共通軽鎖（例えば、ノブイントゥホールなどと共通の軽鎖）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ（（ＳＥＥＤ）ｂｏｄｙ）、ロイシンジッパー、Ｄｕｏｂｏｄｙ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用性Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧ、およびＭａｂ２二重特異性フォーマットが挙げられる（上述のフォーマットの総説は、例えば、Ｋｌｅｉｎら、２０１２年、ｍＡｂｓ ４巻：６号、１～１１頁、およびそこに引用されている参考文献を参照されたい）。二重特異性抗体は、ペプチド／核酸コンジュゲーションを使用して構築することもできる。例えば、直交化学反応性を有する非天然アミノ酸を使用して部位特異的抗体－オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成する。このコンジュゲートは、次いで自己集合して、規定の組成、価数、および形状を有する多量体複合体を形成する。（例えば、Ｋａｚａｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：２０１２年１２月４日］を参照）。
一部の実施形態では、本開示の方法に使用される抗体は、ヒト抗体である。「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことが意図されている。にもかかわらず、本開示のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲに、特にＣＤＲ３に、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされていないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダム突然変異誘発もしくは部位特異的突然変異誘発またはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞突然変異により導入される突然変異）を含んでいてもよい。しかしながら、「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図されていない。
本開示の方法で使用される抗体は、組換えヒト抗体であってもよい。「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクター（下記でさらに記載されている）を使用して発現される抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（下記でさらに記載されている）から単離される抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子が遺伝子導入されている動物（例えば、マウス）から単離される抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら、（１９９２年）Ｎｕｃｌ．ＡｃｉｄｓＲｅｓ．２０巻：６２８７～６２９５頁を参照）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のＤＮＡ配列にスプライシングすることを含む任意の他の手段により調製、発現、作出、または単離される抗体など、組換え手段により調製、発現、作出、または単離されるすべてのヒト抗体を含むことが意図されている。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列が遺伝子導入されている動物が使用される場合は、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異誘発）に供されており、したがって、組換え抗体のＶＨ領域およびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ配列およびＶＬ配列に由来および関係しているが、ｉｎ ｖｉｖｏでのヒト生殖系列レパートリー内に天然では存在し得ない配列である。
「単離された抗体」は、その自然環境の少なくとも１つの成分から特定、分離、および／または回収されている抗体を指す。例えば、生物の少なくとも１つの成分から、または抗体が天然に存在するかもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離または取り出されている抗体は、「単離された抗体」である。単離された抗体には、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕな抗体も含まれる。単離された抗体は、少なくとも１つの精製または単離工程に供されている抗体である。ある特定の実施形態によると、単離された抗体は、他の細胞性物質および／または化学物質を実質的に含んでいなくともよい。
ある特定の実施形態によると、本開示の方法で使用される抗体は、ＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する。「特異的に結合する」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体またはその抗原結合性断片が、生理学的条件下で比較的安定である、抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析および表面プラズモン共鳴などが挙げられる。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒαに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ピスカタウエイ、ニュージャージー州のＢｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ部門）、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、未満約３０ｎＭ、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．２５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ未満、または約０．０５ｎＭ未満の平衡解離定数（ＫＤ）でＩＬ－４Ｒαまたはその部分に結合する。一部の実施形態では、標的抗原（例えば、ＩＬ－４Ｒα）に特異的に結合する抗体は、別の抗原、例えば標的抗原のオルソログに特異的に結合することもできる。例えば、一部の実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種に由来するＩＬ－４Ｒα分子などの他の抗原に対して交差反応性を呈する。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、米国特許第７，６０８，６９３号明細書に記載の通りの抗ＩＬ－４Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲを含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＤＣＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＤＣＲ２、およびＬＤＣＲ３）を含む抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性断片であり、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、それぞれ、配列番号３、４、５、６、７、および８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＤＣＲ１、ＬＤＣＲ２、およびＬＤＣＲ３を含み、配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも８５％配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％配列同一性）を有するＨＣＶＲ、および配列番号２のアミノ酸配列と少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％配列同一性）を有するＬＣＶＲをさらに含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲおよび配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。
一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例示的な抗体は、デュピルマブとして知られている完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。ある特定の例示的な実施形態によると、本開示の方法は、デュピルマブまたはその生物学的等価物の使用を含む。「生物学的等価物」という用語は、デュピルマブに関して本明細書で使用される場合、吸収の速度および／または程度が、単一用量または複数用量のいずれかに関わらず、同様の実験条件下で同じモル用量で投与された場合のデュピルマブのものとの有意差を示さない薬学的等価物または薬学的代替物である抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはＩＬ－４Ｒ結合性タンパク質またはそれらの断片を指す。一部の実施形態では、この用語は、それらの安全性、純度、および／または効力がデュピルマブと臨床的に意味のある違いを示さない、ＩＬ－４Ｒに結合する抗原結合性タンパク質を指す。
本開示の方法の状況で使用することができる他の抗ＩＬ－４Ｒα抗体としては、例えば、当技術分野においてＡＭＧ３１７（Ｃｏｒｒｅｎら、２０１０年、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１８１巻（８号）：７８８～７９６頁）もしくはＭＥＤＩ９３１４と呼ばれており公知である抗体、または米国特許第７，１８６，８０９号明細書、米国特許第７，６０５，２３７号明細書、米国特許第７，６３８，６０６号明細書、米国特許第８，０９２，８０４号明細書、米国特許第８，６７９，４８７号明細書、もしくは米国特許第８，８７７，１８９号明細書に示されている抗ＩＬ－４Ｒα抗体のいずれかが挙げられる。
一部の実施形態では、本開示の方法で使用される抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、ｐＨ依存的結合特徴を有してもよい。例えば、本明細書で開示の通りに使用するための抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに対する結合の低減を呈してもよい。その代わりに、本明細書で開示の通りに使用するための抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてその抗原に対する結合の増強を呈してもよい。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．２未満の、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれよりも低いｐＨ値を含む。本明細書で使用される場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０～約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を含む。
ある特定の場合では、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに対する結合が低減される」は、酸性ｐＨでＩＬ－４Ｒαに結合する抗体のＫＤ値の、中性ｐＨでＩＬ－４Ｒαに結合する抗体のＫＤ値に対する比（またはその逆）で表される。例えば、抗体またはその抗原結合性断片が、約３．０またはそれよりも大きな酸性／中性ＫＤ比を呈する場合、抗体またはその抗原結合性断片は、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいてＩＬ－４Ｒαに対する結合の低減」を呈するとみなすことができる。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の抗体または抗原結合性断片の酸性／中性ＫＤ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０、またはそれよりも大きくてもよい。
ｐＨ依存的結合特徴を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて特定の抗原に対する結合が低減（または増強）されることについて、抗体の集団をスクリーニングすることにより得ることができる。加えて、アミノ酸レベルで抗原結合性ドメインを修飾することにより、ｐＨ依存的特徴を有する抗体を産出することができる。例えば、抗原結合性ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することにより、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨにおいて抗原結合性が低減される抗体を得ることができる。
ヒト抗体の調製
ヒト抗体をトランスジェニックマウスで生成するための方法は、当技術分野で公知である。本開示の状況では、そのような公知の方法を使用して、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合するヒト抗体を製作することができる。
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば、米国特許第６，５９６，５４１号明細書、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社を参照）またはモノクローナル抗体を生成するための任意の他の公知の方法を使用して、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、ＩＬ－４Ｒに対する高親和性キメラ抗体をまず単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが、抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するように、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結した、ヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスを生成することを含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結する。次いで、完全ヒト抗体を発現可能な細胞でＤＮＡを発現させる。
一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスを目的の抗原で負荷し、抗体を発現するマウスからリンパ細胞（Ｂ細胞など）を回収する。リンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死ハイブリドーマ細胞株を調製し、そのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングおよび選択して、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を特定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結してもよい。このような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞などの細胞で産生することができる。その代わりに、抗原特異的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを、抗原特異的リンパ球から直接単離してもよい。
まず、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を単離する。当業者に公知の標準的手順を使用して、親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特徴について抗体を特徴付け選択する。マウス定常領域を、所望のヒト定常領域と置き換えて、本開示の完全ヒト抗体、例えば、野生型または改変型ＩｇＧ１またはＩｇＧ４を生成する。選択される定常領域は特定の使用に応じて様々であってもよいが、高親和性抗原結合特徴および標的特異性特徴は可変領域に存在する。
一般に、本開示の方法で使用することができる抗体は、固相に固定化されているかまたは液相にあるかのいずれかの抗原に対する結合を測定すると、上記に記載の通りの高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域と置き換えて、本開示の完全ヒト抗体を生成する。選択される定常領域は特定の使用に応じて様々であってもよいが、高親和性抗原結合性特徴および標的特異性特徴は可変領域に存在する。
一実施形態では、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合し、本明細書に開示の方法で使用することができるヒト抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、および配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含む。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを特定するための方法および技法は、当技術分野で周知であり、本明細書に開示の指定のＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを特定するために使用することができる。ＣＤＲの境界を特定するために使用することができる例示的な慣例としては、例えば、カバット定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、およびＡｂＭ定義が挙げられる。一般に、カバット定義は、配列変動性に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は構造ループ領域の位置に基づき、ＡｂＭ定義は、カバット手法およびＣｈｏｔｈｉａ手法の折衷である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ベセスダ、メリーランド州（１９９１年）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３巻：９２７～９４８頁（１９９７年）；およびＭａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６巻：９２６８～９２７２頁（１９８９年）を参照されたい。抗体内のＣＤＲ配列を特定するための公開データベースも利用可能である。
医薬組成物
一態様では、本開示は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に投与する工程を含む方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容されるビヒクル、担体、および／または賦形剤を含む医薬組成物内に含まれる、方法を提供する。種々の薬学的に許容される担体および賦形剤が当技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ペンシルバニア州を参照されたい。一部の実施形態では、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、髄腔内、経皮、局所、または皮下投与に好適である。
投与方法としては、これらに限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が挙げられる。組成物は、任意の便利な経路により、例えば、輸注またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収により投与することができ、他の生物学的活性作用剤と共に投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に開示の通りの医薬組成物は、静脈内投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示の通りの医薬組成物は、皮下投与される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、静脈内、皮下、皮内、および筋肉内注射、点滴輸注用などの剤形などの注射可能な調製物を含む。こうした注射可能な調製物は、公知の方法により調製することができる。例えば、注射可能な調製物は、例えば、注射に従来使用される無菌の水性媒体または油性媒体に、上記に記載の抗体またはその塩を溶解、懸濁、または乳化することにより調製することができる。注射用水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の助剤を含む等張溶液などがあり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などの適切な可溶化剤と組み合わせて使用することができる。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが使用され、これらは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用することができる。このように調製された注射剤は、適切なアンプルに充填することができる。
本開示の方法に従って対象に投与される抗体の用量は、対象の年齢およびサイズ、症状、状態、および投与経路などに応じて様々であってもよい。用量は、典型的には、体重または体表面積に応じて計算される。状態の重症度に応じて、治療の頻度および期間を調整することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための効果的な投薬量およびスケジュールは、経験的に決定することができる。例えば、対象進行を、定期的な評価によりモニターすることができ、それに応じて用量を調整することができる。さらに、投薬量の種間スケーリングを、当技術分野で周知の方法を使用して実施することができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１年、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８巻：１３５１頁）。本開示の状況で使用することができる、抗ＩＬ－４Ｒ抗体の特定の例示的な用量およびそれを含む投与レジメンは、本明細書の他所に開示されている。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、容器内に含まれている。したがって、別の態様では、本明細書に開示の通りの医薬組成物（例えば、本明細書に開示の通りの抗ＩＬ－４Ｒ抗体などのＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物）を含む容器が提供される。例えば、一部の実施形態では、医薬組成物は、ガラスバイアル、シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器内に含まれる。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は、例えば、標準的な針およびシリンジを用いて皮下または静脈内に送達される。一部の実施形態では、シリンジは、事前充填シリンジである。一部の実施形態では、ペン型送達デバイスまたはオートインジェクターを使用して（例えば、皮下送達の場合）、本開示の医薬組成物を送達する。ペン型送達デバイスは、再利用可能であってもよくまたは使い捨てであってもよい。典型的には、再利用可能なペン型送達デバイスには、医薬組成物を含む交換可能なカートリッジが使用される。カートリッジ内の医薬組成物が投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジを容易に廃棄して、医薬組成物を含む新しいカートリッジと交換することができる。次いで、ペン型送達デバイスを再利用することができます。使い捨てペン型送達デバイスには、交換可能なカートリッジは存在しない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバーに保持されている医薬組成物で事前に充填された状態で提供される。医薬組成物のリザーバーが空になると、デバイス全体が廃棄される。
好適なペン型送達デバイスおよびオートインジェクター送達デバイスの例としては、これらに限定されないが、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．社、ウッドストック、英国）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、バーグドーフ、スイス）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．社、インディアナポリス、インディアナ州）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社、コペンハーゲン、デンマーク）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社、コペンハーゲン、デンマーク）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社、フランクリンレイクス、ニュージャージー州）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ社、フランクフルト、ドイツ）が挙げられる。本開示の医薬組成物の皮下送達に応用を有する使い捨てペン型送達デバイスの例としては、これらに限定されないが、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ社）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ社）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ社）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）オートインジェクター（Ａｍｇｅｎ社、サウザンドオークス、カリフォルニア州）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ社、シュトゥットガルト、ドイツ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．社）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ社、アボットパーク、イリノイ州）が挙げられる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、制御放出系を使用して送達される。一実施形態では、ポンプを使用してもよい（Ｌａｎｇｅｒ、前出；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４巻：２０１頁を参照）。別の実施形態では、高分子材料を使用してもよい：Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、１９７４年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ、ボカラトン、フロリダ州を参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出系は、組成物の標的近傍に配置することができ、したがって、全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４年、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、前出、２巻、１１５～１３８頁を参照）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７～１５３３頁による総説で考察されている。他の送達系、例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセルへの封入、突然変異ウイルスを発現可能な組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスが公知であり、医薬組成物を送達するために使用することができる（例えば、Ｗｕら、１９８７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２巻：４４２９～４４３２頁を参照）。
一部の実施形態では、本明細書に記載の通りに使用するための医薬組成物は、活性成分の用量への適合に好適な単位用量の剤形に調製される。単位用量のそのような剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル剤）、坐剤などが挙げられる。
本開示の状況で使用することができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む例示的な医薬組成物は、例えば、米国特許第８，９４５，５５９号明細書に開示されている。
投薬量および投与
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、治療有効量で本開示の方法に従って対象に投与される。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストに関して本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、（ａ）１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメーターの改善（本明細書の他所で言及されている通り）；および／または（ｂ）アトピー性皮膚炎の１つまたはそれ以上の症状または徴候の検出可能な改善の１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。
抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合、治療有効量は、約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇの、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体であってもよい。一部の実施形態では、治療有効量は、約７５ｍｇ～約６００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約６００ｍｇである。ある特定の実施形態では、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体が対象に投与される。
個々の用量内に含まれるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、対象体重１キログラム当たりの抗体のミリグラム（つまり、ｍｇ／ｋｇ）換算で表すことができる。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、対象体重の約０．０００１～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、約２ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇの用量で、または約３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与することができる。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、週に約４回、週２回、週１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、５週毎に１回、６週毎に１回、８週毎に１回、１２週毎に１回の投薬頻度で、または療法応答が達成される限りより少ない頻度で、対象に投与する工程を含む。
一部の実施形態では、複数用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、規定の時間経過にわたって対象に投与される。一部の実施形態では、本開示の方法は、複数用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に順次投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「順次投与」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各用量が、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週、または月）で隔てられた異なる日に、対象に投与されることを意味する。一部の実施形態では、本開示の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単一初期用量、続いてＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたはそれ以上の二次用量、および場合により続いてＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたはそれ以上の三次用量を患者に順次投与する工程を含む。
「初期用量」、「二次用量」、および「三次用量」という用語は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の時間的順序を指す。したがって、「初期用量」は、治療レジメンの始めに投与される用量（「負荷用量」とも呼ばれる）であり；「二次用量」は、初期用量の後に投与される用量であり；「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初期、二次、および三次用量はすべて、同量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含んでいてもよいが、一般に投与頻度の点で互いに異なっていてもよい。しかしながら、ある特定の実施形態では、初期、二次、および／または三次用量に含まれるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、治療の経過で互いに異なる（例えば、必要に応じて上方または下方に調整される）。ある特定の実施形態では、１つまたはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５つ）の用量が、「負荷用量」として治療レジメンの始めに投与され、続いてその後の用量（例えば、「維持用量」）はより少ない頻度で投与される。
一部の実施形態では、負荷用量は、別々の日に投与される２つまたはそれ以上の用量（例えば、２、３、４、または５つの用量）として投与される「分割用量」である。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量が少なくとも約１週間の間隔で投与される分割用量として投与される。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量が、約１週間、２週間、３週間、または４週間の間隔で投与される分割用量として投与される。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量に均等に分割される（例えば、負荷用量の半分が第１の部分として投与され、負荷用量の半分が第２の部分として投与される）。一部の実施形態では、負荷用量は、２つまたはそれ以上の用量に不均等に分割される（例えば、負荷用量の半分よりも多くが第１の部分として投与され、負荷用量の半分未満が第２の部分として投与される）。一部の実施形態では、負荷用量は、負荷用量の第１の部分（例えば、最初の半分）が１日目に投与され、負荷用量の第２の部分（例えば、後の半分）が、１週間後（例えば、８日目）、２週間後（例えば、１５日目）、３週間後（例えば、２２日目）、または４週間後（例えば、２９日目）に投与される分割用量として投与され、続いて１つまたはそれ以上の二次または維持用量が投与される。
例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２００ｍｇ、４００ｍｇ、または約６００ｍｇの負荷用量で、続いて約７５ｍｇ～約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で対象に投与してもよい。一実施形態では、初期用量および１つまたはそれ以上の二次用量は各々、５０ｍｇ～６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、例えば、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。一部の実施形態では、初期用量および１つまたはそれ以上の二次用量は各々、同量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。他の実施形態では、初期用量は、第１の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含み、１つまたはそれ以上の二次用量は各々、第２の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第１の量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第２の量よりも、１．５×、２×、２．５×、３×、３．５×、４×、または５×、またはそれよりも多くてもよい。１つの例示的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇの負荷用量で、続いて約２００ｍｇまたは３００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で対象に投与される。別の例示的な実施形態では、体重が＜３０ｋｇ（例えば、≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇ）である対象の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２００ｍｇの負荷用量で、続いて約１００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で、または約６００ｍｇの負荷用量で、続いて約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で、対象に投与される。別の例示的な実施形態では、体重が≧３０ｋｇ（例えば、≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇ）である対象の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇの負荷用量で、続いて約２００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で、または約６００ｍｇの負荷用量で、続いて約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で、対象に投与してもよい。さらに別の例示的な実施形態では、体重が≧６０ｋｇである対象の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約６００ｍｇの負荷用量で、続いて約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の維持用量で、対象に投与してもよい。一部の実施形態では、対象には、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、約５０ｍｇ～約６００ｍｇの、例えば、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇ）の１つまたはそれ以上の用量）が初期用量なしで投与される。
一部の実施形態では、各二次および／または三次用量は、直前用量の１～１４（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、またはそれよりも長期の）週間後に投与される。「直前用量」という語句は、本明細書で使用される場合、複数投与の順序において、順序がすぐ次の用量の投与前に介在用量なしで患者に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。
本開示の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの任意の数の二次および／または三次用量を患者に投与する工程を含んでいてもよい。例えば、ある特定の実施形態では、単一の二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つまたはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれよりも多く）の二次用量が患者に投与される。同様に、ある特定の実施形態では、単一の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つまたはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれよりも多く）の三次用量が患者に投与される。
複数の二次用量を含む一部の実施形態では、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各二次用量は、直前用量の１～２週間後に患者に投与してもよい。同様に、複数の三次用量を含む一部の実施形態では、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各三次用量は、直前用量の２～４週間後に患者に投与してもよい。その代わりに、二次および／または三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの経過にわたって変化させることができる。また、投与の頻度は、臨床検査後の個々の患者の必要性に応じて、医師による治療の経過中に調整してもよい。
一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象について、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、初期（負荷）用量、続いて１つまたはそれ以上の二次（維持）用量を含み、対象の体重が＜３０ｋｇの場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の初期用量は２００ｍｇを含み、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の各二次用量は、２週毎に（Ｑ２Ｗ）投与される１００ｍｇを含む。
一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象について、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、初期（負荷）用量、続いて１つまたはそれ以上の二次（維持）用量を含み、対象の体重が≧３０ｋｇである場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の初期用量は、４００ｍｇを含み、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の各二次用量は、２週毎に（Ｑ２Ｗ）投与される２００ｍｇを含む。
一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象について、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、初期（負荷）用量、続いて１つまたはそれ以上の二次（維持）用量を含み、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の初期用量は、６００ｍｇを含み、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の各二次用量は、４週毎に（Ｑ４Ｗ）投与される３００ｍｇを含む。
一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象の、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、初期（負荷）用量、続いて１つまたはそれ以上の二次（維持）用量を含み、対象の体重が＜３０ｋｇである場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の初期用量は、６００ｍｇを含み、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の各二次用量は、４週毎に（Ｑ４Ｗ）投与される３００ｍｇを含む。
一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象について、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、初期（負荷）用量、続いて１つまたはそれ以上の二次（維持）用量を含み、対象の体重が≧１５ｋｇ～＜３０Ｋｇである場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の初期用量は、６００ｍｇを含み、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ）の各二次用量は、４週毎に（Ｑ４Ｗ）投与される３００ｍｇを含む。一部の実施形態では、初期用量は、３００ｍｇが１日目に投与され、３００ｍｇが２週間後に投与される分割用量として投与される。
一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象について、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、初期（負荷）用量、続いて１つまたはそれ以上の二次（維持）用量を含み、対象の体重が≧３０ｋｇ～＜６０Ｋｇである場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の初期用量は、４００ｍｇを含み、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の各二次用量は、２週毎に（Ｑ２Ｗ）投与される２００ｍｇを含む。
一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象について、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、初期（負荷）用量、続いて１つまたはそれ以上の二次（維持）用量を含み、対象の体重が≧６０ｋｇの場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の初期用量は６００ｍｇを含み、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の各二次用量は、２週毎に（Ｑ２Ｗ）投与される３００ｍｇを含む。
一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量または負荷用量なしで投与される。例えば、一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象について、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、対象の体重が＜３０ｋｇの場合、２週毎に（Ｑ２Ｗ）投与される１００ｍｇを含むＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の用量を含む。
一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象について、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、対象の体重が≧３０ｋｇの場合、２週毎に（Ｑ２Ｗ）投与される２００ｍｇを含むＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の用量を含む。
一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象について、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、４週毎に（Ｑ４Ｗ）投与される３００ｍｇを含むＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の用量を含む。
一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象について、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、対象の体重が＜３０ｋｇの場合、４週毎に（Ｑ４Ｗ）投与される３００ｍｇを含むＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の用量を含む。
一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象について、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、対象の体重が≧１５Ｋｇ～＜３０ｋｇの場合、４週毎に（Ｑ４Ｗ）投与される３００ｍｇを含むＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の用量を含む。
一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象について、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、対象の体重が≧３０ｋｇ～＜６０Ｋｇの場合、２週毎に（Ｑ２Ｗ）投与される２００ｍｇを含むＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の用量を含む。
一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象について、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、対象の体重が≧６０ｋｇの場合、２週毎に（Ｑ２Ｗ）投与される３００ｍｇを含むＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の用量を含む。
一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象について、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、対象の体重が≧６０ｋｇの場合、毎週投与される（ＱＷ）２００ｍｇを含むＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の用量を含む。
一部の実施形態では、≧６歳～＜１２歳の重度ＡＤを有する対象について、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の治療有効量は、対象の体重が≧６０ｋｇの場合、毎週投与される（ＱＷ）３００ｍｇを含むＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の用量を含む。
治療用剤型
別の態様では、本開示は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片）の治療用剤型を提供し、対象への一定期間の（例えば、４週間、８週間、１２週間、１６週間、またはそれよりも長期間の）剤形の投与は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの血清濃度の持続をもたらす。
さらに別の態様では、本開示は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の治療用剤型を提供し、療法用量は２ｍｇ／ｋｇであり、対象への４週間にわたる剤形の週１回投与は、７４（±２０）ｍｇ／Ｌの平均血清濃度を提供する。本開示による治療用剤型の一実施形態では、治療用剤型が毎週投与される場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの平均血清濃度は少なくとも４８週間維持される。
さらに別の態様では、本開示は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の治療用剤型を提供し、療法用量は４ｍｇ／ｋｇであり、対象への４週間にわたる剤形の週１回投与は、１６１（±６０）ｍｇ／Ｌの平均血清濃度を提供する。本開示による治療用剤型の一実施形態では、治療用剤型が毎週投与される場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの平均血清濃度は少なくとも４８週間維持される。
さらに別の態様では、本開示は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の治療用剤型を提供し、対象への１６週間にわたる剤形の投与は、８０～１００ｍｇ／Ｌの平均血清濃度を提供する。本開示による治療用剤型の一実施形態では、療法用量は、２週毎に投与される２００ｍｇである。本開示による治療用剤型の別の実施形態では、療法用量は、４週毎に投与される３００ｍｇである。
本開示による治療用剤型の特定の実施形態では、対象は、≧６歳～＜１８歳である。本開示による治療用剤型の追加の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および配列番号８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片である。
用量増量
別の態様では、本開示は、≧６～＜１８歳の対象のＡＤ（例えば、中等度～重度ＡＤまたは重度ＡＤ）を治療するための方法であって、対象が初期投薬レジメンに十分に応答しない場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量が増量される、方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、
（ａ）本明細書に開示の通りのＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、ＩＬ－４Ｒ抗体）の第１の投薬レジメンを、中等度～重度ＡＤまたは重度ＡＤを有する対象に投与する工程であって、対象は≧６歳～＜１８歳である、工程；
（ｂ）対象が第１の投薬レジメンに対して不十分な臨床応答を示すか否かを決定する工程；および
（ｃ）対象が不十分な臨床応答を示す場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第２の投薬レジメンを対象に投与する工程であって、第２の投薬レジメンは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、（ｉ）対象の体重が＜６０ｋｇである場合は２００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で、または（ｉｉ）対象の体重が≧６０ｋｇの場合は３００ｍｇ Ｑ２Ｗの用量で投与することを含む、工程
を含む。
一部の実施形態では、対象は、重度ＡＤを有する小児対象（≧６～＜１２歳）である。一部の実施形態では、小児対象の初期投薬レジメンは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、６００ｍｇの初期用量で、続いて４週毎に（Ｑ４Ｗ）３００ｍｇの１つまたはそれ以上の二次用量で投与することを含む。一部の実施形態では、初期投薬レジメンは、少なくとも１６週間の期間を有する。
一部の実施形態では、対象は、中等度～重度ＡＤを有する思春期対象（≧１２～＜１８歳）である。一部の実施形態では、思春期対象の初期投薬レジメンは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを、６００ｍｇの初期用量で、続いて４週毎に（Ｑ４Ｗ）３００ｍｇの１つまたはそれ以上の二次用量で投与することを含む。一部の実施形態では、初期投薬レジメンは、少なくとも１６週間の期間を有する。
一部の実施形態では、「不十分な臨床応答」は、本明細書で開示の通りの１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメーター（例えば、ＩＧＡまたはＥＡＳＩスコア）を評価することにより決定される。一部の実施形態では、対象が、第１の投薬レジメンによる少なくとも１６週間の治療後にＩＧＡスコア≧２を有する場合、対象は「不十分な臨床応答」を有する。一部の実施形態では、対象が、第１の投薬レジメンによる少なくとも１６週間の治療後にベースラインから少なくとも５０％（例えば、少なくとも７５％）低減されないＥＡＳＩスコアを有する場合、対象は「不十分な臨床応答」を有する。第１の投薬レジメンに対して不十分な臨床応答を示すことが特定されている対象の場合、本方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量を、体重に基づき以下のレジメンの１つに増量する工程を含む：体重が＜６０ｋｇの患者の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量は２００ｍｇ Ｑ２Ｗの投薬量に増量される；≧６０ｋｇの患者の場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量は３００ｍｇ Ｑ２Ｗの投薬量に増量される。
併用療法
一部の実施形態では、本開示の方法は、１つまたはそれ以上の追加の療法剤と組み合わせてＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に投与する工程を含む。一部の実施形態では、追加の療法剤は、局所療法剤、例えば、ＴＣＳまたはＴＣＩもしくはまたはクリサボロール等の局所非ステロイド薬剤である。本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、局所療法（例えば、ＴＣＳ）が、ＩＬ－４Ｒ阻害剤の前、後、または同時に投与されることを意味する。また、「と組み合わせて」という用語は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤および局所療法（例えば、ＴＣＳ）の順次または同時投与を含む。
例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与される場合、追加の療法剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与する約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、または約１０分前に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後に」投与される場合、追加の療法剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与した約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、または約７２時間後に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時」または一緒の投与は、追加の療法剤が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満以内に（前、後、または同時に）別の剤形で投与されるか、または追加の療法剤およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの両方を含む単一の併用投薬製剤として対象に投与されることを意味する。
一部の実施形態では、追加の療法剤はＴＣＳである。一部の実施形態では、ＴＣＳは、中効力ＴＣＳである。一部の実施形態では、ＴＣＳは、低効力ＴＣＳである。一部の実施形態では、追加の療法剤はＴＣＩである。一部の実施形態では、追加の療法剤はクリサボロールである。
以下の実施例は、本開示の方法および組成物を製作および使用するための方法に関する完全な開示および説明を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが自らの発明であるとみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関して正確さを保証するための努力がなされているが、一部の実験誤差および偏差を考慮に入れるべきである。別様に示されていない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、圧力は大気圧またはその付近である。
重度アトピー性皮膚炎を有する小児患者におけるデュピルマブの効能を調査する臨床治験
研究設計および目的
これは、重度ＡＤを有する小児患者において、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）と同時に投与したデュピルマブの効能および安全性を調査するための第３相多施設無作為化二重盲検並行群間研究だった。研究集団には、疾患が局所薬剤では十分に制御することができない重度ＡＤを有する≧６歳～＜１２歳の患者が含まれていた。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖；配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対；ならびに配列番号３～８を含む重鎖および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。
スクリーニング手順を無事完了した適格患者を、以下の治療群の１つに無作為化した：
（１）２週毎（Ｑ２Ｗ）のデュピルマブ治療群：＜３０ｋｇの患者の場合は１００ｍｇまたは≧３０ｋｇの患者の場合は２００ｍｇ
（２）４週毎（Ｑ４Ｗ）のデュピルマブ治療群：３００ｍｇ
（３）プラセボ。
小児集団における身体サイズ差を考慮し、デュピルマブでは大きな治療指数が観察されることを考慮に入れて、段階的固定投薬レジメンを選択した。この手法は、重量ベース投薬で生じる可能性のある投薬誤差のリスクを低減し、ならびに事前充填シリンジ／デバイスを使用して投与を単純化することにより投薬利便性を可能にする。デュピルマブを以下の通りに投与した：デュピルマブＱ２Ｗ治療群の場合、ベースライン体重が＜３０ｋｇの患者は、１日目の２００ｍｇ負荷容量後、２週目から１４週目まで、１００ｍｇデュピルマブ（０．７ｍＬの１５０ｍｇ／ｍＬ溶液）のＱ２Ｗ ＳＣ注射を受ける。ベースライン体重が≧３０ｋｇの患者は、１日目の４００ｍｇ負荷容量後、２週目から１４週目まで、２００ｍｇデュピルマブ（１．１４ｍＬの１７５ｍｇ／ｍＬ溶液）のＱ２Ｗ ＳＣ注射を受ける。デュピルマブＱ４Ｗ治療群の場合、体重に関わらずすべての患者は、１日目の６００ｍｇ負荷用量後、４週目から１２週目まで、３００ｍｇデュピルマブ（２ｍＬの１５０ｍｇ／ｍＬ溶液）のＱ４Ｗ ＳＣ注射を受ける。プラセボ治療群の場合、患者は、一致するプラセボを受ける（１日目のプラセボの量を２倍にして、負荷用量と一致させることを含む）。
この研究は、以下の期間で構成されていた：（１）最大で９週間のスクリーニング期間；（２）２週間のＴＣＳ標準化期間；（３）１６週間の治療期間；（４）１２週間の追跡観察（ＯＬＥに参加しない患者の場合）。スクリーニング期間中、必要に応じてＡＤの全身治療をウォッシュアウトした。－１４日目までのスクリーニング期間中、治験責任医師の裁量でＴＣＳ（±ＴＣＩ）の使用を許可した。－１４日目から始めて、すべての患者が標準化ＴＣＳ治療レジメンを開始した。
治療期間中、患者は、４週目まで毎週来院し、次いで１６週目までＱ４Ｗで来院し、来院間では毎週電話診察した。親／介護者は、来院３回目（１日目）、来院５回目（２週目）、および来院７回目（４週目）に、治験薬を注射する訓練を受けた（研究中にＱ２Ｗ治療を受けた患者の場合）。来院が予定されていない週は、親／介護者が患者に治験薬を投与した。患者に治験薬を投与することを望まない親／介護者には、すべての治験薬注射を病院で病院スタッフに投与してもらうという選択肢が与えられた。安全性、検査、および臨床評価は、指定の来院時に実施した。治療期間来院終了は、１６週目に、Ｑ２Ｗ治療群またはプラセボＱ２Ｗ群に無作為化された患者の治験薬の最終用量の２週間後に、およびＱ４Ｗ治療群またはプラセボＱ４Ｗ群に無作為化された患者の治験薬の最終用量の４週間後に生じた。共主要エンドポイントは、この来院時に評価した。
研究に参加した患者には、治療期間終了時（１６週目）に、ＯＬＥ研究に参加するためのスクリーニングの機会が提供された。ＯＬＥ研究への登録を拒否した患者、またはＯＬＥ研究の適格基準に合格しなかった患者には、１２週間追跡観察期間を行った。こうした患者には、１６週目以降、２０週目から２８週目まで４週毎に追跡観察来院が行われた。追跡観察期間中、患者は、安全性および耐容性がモニターされ、検査および臨床評価を受けた。
研究集団
この研究には、局所ＡＤ薬剤では十分に制御することができない重度ＡＤを有する小児患者（スクリーニング時に≧６～＜１２歳）が登録された。
選択基準：患者は、研究参加に適格であるためには、以下の基準を満たさなければならなかった：（１）スクリーニング来院時に≧６歳～１２歳の男性または女性であること；（２）スクリーニング来院時に、米国皮膚科学会のコンセンサス基準（Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ ２００３）に従ってＡＤと診断されること；（３）スクリーニング来院の少なくとも１年前に慢性ＡＤであると診断されていること；（４）スクリーニングおよびベースライン来院時にＩＧＡ＝４であること；（５）スクリーニングおよびベースライン来院時にＥＡＳＩ≧２１であること；（６）スクリーニングおよびベースライン来院時にＢＳＡ≧１５％であること；（７）最大かゆみ強度のベースライン最悪かゆみスコア週平均スコア≧４であること（注：最大かゆみ強度のベースライン最悪かゆみ平均スコアは、無作為化直前の７日間の、最大かゆみ強度の１日最悪かゆみスコア（１日スコアは０から１０までの範囲である）の平均に基づいて決定される。ベースライン平均スコアを計算するには、７日間のうち最低４つの１日スコアが必要とされる。完全な１日スコアは、「今日の最悪かゆみは何点でしたか？」および「昨夜の最悪かゆみは何点でしたか？」という質問の両方に答えることで構成されている。無作為化予定日直前の７日間に少なくとも４つの１日スコアが報告されていない患者の場合、この要件が満たされるまで無作為化を延期すべきであるが、スクリーニング＋ＴＣＳ標準化は最大７７日間の期間を超えるべきではない。）（８）局所ＡＤ薬剤に対する不十分な応答の履歴が最近記録されていること（ベースライン来院前の６か月以内）（注：不十分な応答は、少なくとも２８日間適用した、中～高効力ＴＣＳの１日１回レジメン（必要に応じて±ＴＣＩ）で治療したにも関わらず、寛解または低疾患活動状態（ＩＧＡ０＝消失～２＝軽度と同等の）を達成および維持することができないことであると規定される。過去６か月間にＡＤの全身治療が記録されている患者も、局所治療に対する不十分な応答者であるとみなし、適切なウォッシュアウト後にデュピルマブによる治療に適格になる可能性がある）；（９）ベースライン来院直前の連続７日間に１日２回の安定用量の局所皮膚軟化剤（保湿剤）を少なくとも１１回（合計１４回）塗布したこと；（１０）すべての来院および研究関連手順を遵守する意志および能力があること；（１１）患者は、単独でまたは必要に応じて親／法定後見人の助けを借りてのいずれかで、研究関連質問票を理解および記入することができなければならないこと；（１２）親または法定後見人は、署名されたインフォームドコンセントを提供しなければならないこと。また、患者は、研究に登録されるためには別のインフォームドアセントを提供し、別のインフォームドアセント用紙（ＩＡＦ）または親／法定後見人が署名したインフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）のいずれかに（地域の規制および要件に基づき適切に）署名して日付を記入しなければならない。
除外基準：本研究の除外基準は以下の通りだった：（１）以前にデュピルマブ臨床研究に参加したこと；（２）ベースライン来院前に全身性研究薬物による治療を受けたこと（注：全身性研究薬物による治療とは、まだ市販されていない薬物を用いた臨床研究で受けた治療を指す。）；；（３）ベースライン来院前２週間以内に局所性研究薬物による治療を受けたこと；（４）ベースライン来院前２週間以内にクリサボロールによる治療を受けたこと；（５）治験責任医師または患者を治療する医師が評価して、中効力の局所コルチコステロイドの重要な副作用の履歴（例えば、治療に対する不耐容、過敏反応、著しい皮膚萎縮、全身作用）があること；（６）ベースライン来院前２週間以内にＴＣＩによる治療を受けたこと；（７）ベースライン来院前４週間以内に以下の治療のいずれかを使用したことがあること、または治験責任医師の見解で研究治療の最初の４週間にそのような治療を必要とする可能性が高い任意の状態であること：（ａ）免疫抑制／免疫調節薬（例えば、全身性コルチコステロイド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロンガンマ、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキサートなど）；（ｂ）ＡＤの光線療法；（８）以下の通りのバイオ医薬品による治療を受けたこと：（ａ）リツキシマブを含むがそれに限定されない任意の細胞枯渇剤：ベースライン来院前６か月以内またはリンパ球およびＣＤ１９＋リンパ球数が正常に戻るまでのいずれか長い方；（ｂ）他のバイオ医薬品：５半減期以内（既知の場合）またはベースライン来院前１６週間以内のいずれか長い方；（９）ベースライン来院前４週間以内の生（弱毒化）ワクチンによる治療を受けたこと（注：研究の経過中に計画されている弱毒生ワクチンのワクチン接種を受ける（国のワクチン接種スケジュール／地域ガイドラインに基づき）患者は、小児科医と相談のうえ、患者の健康を損なうことなく、研究の終了後までワクチン投与を延期することができるか否かまたは研究の開始前に前倒しすることができるか否かを決定することになる。生（弱毒化）ワクチンの投与を安全に延期することができる患者は、研究登録に適格とされることになる。ワクチン接種を前倒した患者は、ワクチン投与後４週間の間隔をおいた後でのみ研究に参加することができる。）；（１０）研究治療中に任意の禁止薬剤および手順の使用が計画または予想されること；（１１）ベースライン時の体重が＜１５ｋｇであること；（１２）スクリーニング期間中に、処方保湿剤、またはセラミド、ヒアルロン酸、尿素、もしくはフィラグリン分解産物などの添加剤を含む保湿剤によるＡＤ治療を開始したこと（スクリーニング来院前に開始した場合は、患者は、そのような保湿剤の安定用量を使用し続けることができる）；（１３）ベースライン来院の８週間以内に日焼けブース／パーラーを定期的に使用したこと（１週当たり２回よりも多くの訪問）；（１４）ベースライン来院前２週間以内に全身性抗生物質、抗ウイルス薬、抗原虫薬、または抗真菌薬による治療を必要とする活動性慢性または急性感染症を有すること（注：感染が解消した後、患者を再スクリーニングしてもよい）；（１５）原発性免疫不全障害（例えば、重症複合免疫不全症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、ディジョージ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、分類不能型免疫不全症）、または続発性免疫不全症と確定診断されたこと；（１６）過去または現在の結核または他のマイコバクテリア感染症の病歴があること；（１７）スクリーニング来院時にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症またはＨＩＶ血清陽性の既知病歴があること；（１８）スクリーニング時にＢ型肝炎ウイルス感染症の確定診断がされること、またはスクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）またはＢ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）が陽性であること（注：ワクチン接種後にＢ型肝炎ウイルス感染に対する免疫を得た患者（ＨＢｓＡｇ陰性、Ｂ型肝炎表面抗体［ＨＢｓＡｂ］陽性、およびＨＢｃＡｂ陰性の患者）は研究に適格である）；（１９）スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス感染の確定診断がされること、またはスクリーニング来院時にＣ型肝炎抗体が陽性であること；（２０）これらに限定されないが、急性もしくは慢性肝炎、肝硬変、または肝不全を含む肝疾患の治療を現在受けていること、またはスクリーニング期間に、正常上限（ＵＬＮ）の３倍よりも高い、持続性の（≧２週間間隔の反復試験により確認される）トランスアミナーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］および／またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］）上昇により示される肝疾患の証拠が示されること；（２１）スクリーニング時の臨床検査結果に以下の異常のいずれか１つまたはそれ以上が存在すること：（ｉ）血小板≦１００×１０３／μＬ；（ｉｉ）好中球＜１．５×１０３／μＬ；（ｉｉｉ）クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）＞５×ＵＬＮ；（ｉｖ）血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮ（注：スクリーニングで異常値が検出された場合は、反復試験を実施して異常を確認するべきである）；（２２）これらに限定されないが、疥癬、脂漏性皮膚炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、乾癬などのような状態を含む、研究評価を妨げる可能性のある皮膚併存症が存在すること；（２３）ベースライン来院前に悪性腫瘍の病歴があること；（２４）活動性内部寄生虫感染症が診断されること；臨床的評価および（必要に応じて）検査評価により無作為化前に活動性感染症が否定されない限り、内部寄生虫感染症の疑いがあるかまたは高いリスクがあること；（２５）治験責任医師の判断において研究への患者参加に悪影響を及ぼすと考えられる重度併発疾病を有すること；例としては、これらに限定されないが、余命が短い患者、制御されていない糖尿病を有する患者（ヘモグロビンＡ１ｃ≧９％）、心血管疾患（例えば、ニューヨーク心臓協会の分類によるクラスＩＩＩまたはＩＶの心不全）、重度腎状態（例えば、糖尿病患者）、肝胆道疾患（例えば、チャイルド・ピュー クラスＢまたはＣ）、神経状態（例えば、脱髄性疾患）、活動性主要自己免疫疾患（例えば、狼瘡、炎症性腸疾患、関節リウマチなど）、他の重度内分泌性、胃腸、代謝、肺、またはリンパ系疾患を有する患者が挙げられ；この基準に基づき除外された患者の具体的な正当性は、研究文書（カルテ備考、症例報告書［ＣＲＦ］など）に記載されることになる；（２６）治験責任医師の見解で、新しいおよび／または十分に理解されていない疾患を示唆するか、患者が本治験に参加する結果として研究患者に不当なリスクを示す可能性があるか、患者参加を信頼できないものにする可能性があるか、または研究評価を妨害する可能性がある、スクリーニング時の関連検査異常を含む任意の他の医学的または心理的状態があること；（２７）本研究への患者参加中に主要な外科的処置が計画されていること；（２８）患者またはその近親家族がデュピルマブ治験チームのメンバーであること；（２９）患者が、妊娠中、授乳中、または研究中に妊娠することまたは授乳することを計画している女性であること；（３０）司法当局または行政当局のいずれかにより発出された命令により施設に収容されている患者；（３１）患者は、出産の可能性があり＊、性的に活動的であり、初期用量前、試験中、および治験薬の最終用量後少なくとも１２週間は非常に効果的な避妊法を使用することを望まない女性；非常に効果的な避妊手段としては、スクリーニングの２回またはそれ以上の月経周期前に開始された、排卵の阻害に関連する混合（エストロゲンおよびプロゲストゲン含有）ホルモン避妊薬（経口、膣、経皮）またはプロゲストゲンのみのホルモン避妊薬（経口、注射可能、埋め込み可能）の安定使用；子宮内避妊器具（ＩＵＤ）；子宮内ホルモン放出系（ＩＵＳ）；両側卵管結紮術；精管切除パートナー；および／または性的禁欲＊＊が挙げられる［＊本研究の目的では、最初の月経（初潮）があり、性的に活動的なあらゆる女性は、出産の可能性があるとみなされることになる。研究開始時では出産の可能性はないが、研究の過程で初潮が始まり、性的に活動的である女性患者も、研究への参加を継続するために適切な避妊方法に従わなければならないことになる。＊＊性的禁欲は、研究治療に関連するリスク期間全体にわたって異性との性交を控えることであると規定される場合にのみ、非常に効果的な方法とみなされる。性的禁欲の信頼性は、臨床治験の期間および対象の好ましい通常のライフスタイルとの関連で評価する必要がある。］
研究治療
治験および参照治療：
デュピルマブ１７５ｍｇ／ｍＬ：スナップオフ蓋付きの使い捨て事前充填１．１４ｍＬガラスシリンジは各々、２００ｍｇの治験薬（１．１４ｍＬの１７５ｍｇ／ｍＬ溶液）を送達する。
デュピルマブ１５０ｍｇ／ｍＬ：スナップオフ蓋付きの使い捨て事前充填２．２５ｍＬガラスシリンジは各々、３００ｍｇの治験薬（２．０ｍＬの１５０ｍｇ／ｍＬ溶液）を送達する。
デュピルマブ１５０ｍｇ／ｍＬ：スナップオフ蓋付きの使い捨て事前充填０．７ｍＬガラスシリンジは各々、１００ｍｇの治験薬（０．７ｍＬの１５０ｍｇ／ｍＬ溶液）を送達する。
デュピルマブと一致するプラセボは、タンパク質（つまり、活性物質、抗ＩＬ－４Ｒαモノクローナル抗体）を添加せずに同じ処方で調製した。３つの一致プラセボ製剤を使用した（３００ｍｇデュピルマブ製剤と一致する２ｍＬプラセボ、２００ｍｇのデュピルマブ製剤と一致する１．１４ｍＬプラセボ、および１００ｍｇデュピルマブ製剤と一致する０．７ｍＬプラセボ）。
治験薬の皮下注射部位は、同じ部位が２回の連続投与で注射されないように、腹部の異なる四分円部位（へそ領域および腰部領域を回避する）、大腿上部、および上腕の間で交互に変更した。考え得る注射部位反応を適切に評価可能なように、治験薬は、正常に見える皮膚の領域にのみ投与した（ＢＳＡ関与が１００％である患者の場合、患者には、できるだけ正常に近いように見える皮膚に注射を投与するように指示した）。
背景治療：患者には、無作為化の直前に少なくとも７日間連続して少なくとも１日２回、保湿剤（皮膚軟化剤）を塗布するように指示した。無作為化後、患者には、研究全体を通して保湿剤を塗布し続けることを求めた（該当する場合は２８週間すべて）。しかしながら、皮膚乾燥の適切な評価を可能にするために、各来院前に少なくとも８時間は保湿剤を塗布してはならない。すべてのタイプの保湿剤が許可されたが、患者は、スクリーニング期間中または研究中、処方保湿剤（例えば、ＥｐｉＣｅｒａｍ（登録商標）のようなセラミド含有製品）または添加剤（セラミド、ヒアルロン酸、尿素、フィラグリン分解産物）を含む保湿剤による治療を開始しないこととした。スクリーニング来院前に開始されていた場合、患者は、そのような保湿剤の安定用量を使用し続けることができた。
－１４日目から始めて、すべての患者には、以下のガイドラインによる標準化レジメンを使用してＴＣＳによる治療を開始することを求めた。
・活動性病変を有する領域に中効力ＴＣＳを１日１回塗布する。治験責任医師の裁量に基づき、皮膚の薄い領域（顔、首、間擦、および生殖器の領域、皮膚萎縮の領域など）には、または中効力ＴＣＳによる継続的な治療が安全でないと考えられる領域には、低効力ＴＣＳを１日１回使用することができる。
・患者が２またはそれよりも低いＩＧＡスコアを達成したら、中効力ＴＣＳの使用頻度を週に３回に減少させ、病変が消失したら中止する（ＩＧＡ０）。患者には、活動性病変にのみＴＣＳを使用し、来院間に病変が完全に消失した場合はＴＣＳの使用を中止するように指示されるべきである。
・病変が再発した場合、病変解消時の上記に記載の同じステップダウン手法を用いて中効力ＴＣＳによる治療を再開する。
・中効力ステロイドによる局所的（例えば、切迫皮膚萎縮）または全身性ＴＣＳ毒性の兆候がある場合、患者は、低効力ステロイドに切り替えるべきである。
・中効力ＴＣＳによる１日１回の治療で持続または悪化する病変の場合、より高効力のＴＣＳが安全でないとみなれない限り（強力なＴＣＳは、通常は、デリケートでない皮膚部位［顔、屈曲部、鼠径部を除く］での使用に制限されるべきであり、皮膚萎縮および副腎軸抑制の発生を予防するために長期間使用されるべきではない）、患者をより高効力のＴＣＳで治療（レスキュー）してもよい（レスキューのためであっても超強力な／非常に高効力のステロイドは許可されない）。こうした発赤中のデリケートな皮膚部位（顔、屈曲部、鼠径部）には、通常は、低効力ステロイドが使用されるべきである。
許容されるステロイドのリストを治験責任医師に提供した。患者には、中効力の場合は、トリアムシノロンアセトニド０．１％クリーム剤、フルオシノロンアセトニド０．０２５％クリーム剤、または酪酸クロベタゾン０．０５％、低効力の場合は、酢酸ヒドロコルチゾン１％クリーム剤の使用を推奨した。ＴＣＳによるレスキューが必要な場合、患者には、高効力ステロイドとしてフロ酸モメタゾン０．１％軟膏剤の使用を推奨した。こうしたステロイドのいずれかに耐容性問題を有する患者、またはステロイドが市販されていなかった場合、研究リファレンスマニュアルに提供されているリストにある同効力の製品を代用することができた。非常に高効力のまたは超強力なＴＣＳの使用は、１２歳未満の患者には推奨されないため、研究中は禁止した。
レスキュー治療：患者には、研究中に以下のガイドラインによるＡＤのレスキュー治療が利用可能だった：治験責任医師は、レスキュー治療を始める前にＩＧＡ評価を実施し、ＩＧＡスコア＝４を有するかまたは耐え難い症状を有するかのいずれかである患者でのみレスキュー治療を開始することが求められるだろう。可能であれば、治験責任医師は、最初は局所治療（例えば、高効力ＴＣＳ）によるレスキューを検討し、少なくとも７日間の局所治療後でも十分に応答しない患者に対してのみ全身性薬剤へと移行することが奨励される。レスキューが局所薬剤からなる場合、患者は研究治療を継続することができる。非常に高効力なまたは超強力なＴＣＳの使用は禁止されている。非常に高効力な局所コルチコステロイドとしては、以下のものが挙げられる：
ジプロピオン酸ベタメタゾン強化０．０５％軟膏剤
プロピオン酸クロベタゾール０．０５％溶液、泡剤、クリーム剤、または軟膏剤
二酢酸ジフロラゾン０．０５％軟膏剤
プロピオン酸ハロベタソール０．０５％クリーム剤または軟膏剤。
研究中に全身性コルチコステロイドまたは全身性非ステロイド性免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリンなど）をレスキュー薬剤として受けた患者は、治験薬を恒久的に中止した。
手順および評価
デュピルマブ療法の効能および安全性を評価するために、研究中に様々なパラメーターを収集した。効能パラメーターには、最悪かゆみスコア、患者の全般的な疾患の印象、患者の全般的な状態変化の印象、ＣＤＬＱＩ、ＰＯＥＭ、ＤＦＩ、患者報告アウトカム測定情報システム（ＰＲＯＭＩＳ）不安およびうつスコア、顔面疼痛尺度（Ｆａｃｅｓ ｐａｉｎ ｓｃａｌｅ）を含む患者報告評価、および治験責任医師報告評価（ＡＤに罹患したＢＳＡ、ＳＣＯＲＡＤ、全般的個別徴候スコア（Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ Ｓｉｇｎｓ Ｓｃｏｒｅ）［ＧＩＳＳ］、およびＡＤの範囲および重症度が測定されるＥＡＳＩ、およびＡＤの全体的重症度が評価されるＩＧＡを含む）が含まれていた。安全性パラメーターには、バイタルサイン、身体検査、臨床検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、および臨床評価が含まれていた。患者には、インフォームドコンセント／アセントの時から最後の研究来院までに経験したすべての有害事象（ＡＥ）をモニターするように求めた。
効能評価
最悪かゆみ尺度を使用した掻痒の患者評価：最悪かゆみ尺度は、患者が掻痒（かゆみ）の強度を報告するために使用する単純な評価ツールである。これは１１ポイント尺度（０～１０）であり、０はかゆみがないことを示し、１０は、考え得る最悪のかゆみを示す。患者には、以下の２つの質問をした：
「今日の最悪のかゆみは何点でしたか？」
「昨夜の最悪のかゆみは何点でしたか？」
患者には、研究全体を通して、こうした２つの質問に対する回答を毎日提供するように求めた。両質問に対する回答は夕方に行われ、１日最悪かゆみスコアは、２つの質問のスコアの悪い方として計算した。
患者の全般的な疾患の印象：患者は、５段階尺度に基づいて自身の疾患を以下の通り評価した：「全体的に、過去７日間のかゆみはどのくらいでしたか？」・かゆみはまったくない・少しかゆみがある・中程度のかゆみがある・かなりのかゆみがある・非常にかゆみがある。患者は、スクリーニング時、ベースライン時、および１５、２９、５７、８５、および１１３日目（研究終了時）、または早期中止時にこの評価を行った。
患者の全般的な状態変化の印象：患者は、５段階尺度に基づき自身の疾患を以下のように評価した：「治験薬剤を開始してから、かゆみはどのように変化しましたか？」・非常に良くなった・少し良くなった・同じである・少し悪化した・非常に悪化した。患者は、スクリーニング時、および１５、２９、５７、８５、および１１３日目（研究終了時）、または早期中止時にこの評価を行った。
小児皮膚の生活の質指標：ＣＤＬＱＩは、小児のＱＯＬに対する皮膚疾患の影響を測定するために設計された検証済みの質問票である（Ｌｅｗｉｓ－Ｊｏｎｅｓら、１９９５年、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１３２巻：９４２～９頁）。質問票の目的は、患者の皮膚問題が、過去１週間の回想期間中に患者にどの程度影響を与えたかを測定することだった。質問票に記入するには、患者は、１０個の質問に対する応答を提供する必要がある（質問は、症状、疾患に関連する感情、余暇、学校、または休日に対する疾患の影響、個人的関係性、睡眠、および皮膚疾患の治療の副作用などの領域に焦点を当てている）。この手法の回想期間は７日間である。１０個の質問のうち９つは、以下の通りにスコア化される：・非常に＝３・かなり＝２・少しだけ＝１・まったくない＝０・未回答＝０。質問７には、追加の考え得る応答（学校に行けなかった）があり、これには３のスコアを割り当てた。患者のＣＤＬＱＩは、各質問のスコアの合計が、最高で３０点であり、最低で０点である。スコアが高いほど、ＱＯＬに対する影響が大きくなる。また、ＣＤＬＱＩは、考え得る最大スコアである３０のパーセンテージとして表すこともできる。患者は、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに１５、２９、５７、８５、および１１３日目に（研究終了に）、または早期中止時にこの評価を行った。
患者指向湿疹尺度：ＰＯＥＭは、小児および成人の疾患症状を評価するために臨床診療および臨床治験で使用される７項目の検証済み質問票である（Ｃｈａｒｍａｎら、２００４年、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１４０巻：１５１３～９頁）。この形式は、過去１週間のこうした疾患症状の頻度（つまり、０＝０日、１＝１～２日、２＝３～４日、３＝５～６日、および４＝すべての日）に基づく７項目（乾燥、かゆみ、剥奪、ひび割れ、睡眠不足、出血、および滲出）への応答であり、０～２８のスコアリング方式であり、合計スコアは、疾患関連罹患状態を反映する。質問票は、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに１５、２９、５７、８５、および１１３日目（研究終了時）、または早期中止時に記入された。
皮膚炎家族指数：ＤＦＩでは、ＡＤを有する小児を有することが家族ＱＯＬに及ぼす影響が評価される（Ｌａｗｓｏｎ １９９８年）。民族誌的面接およびフォーカスグループによりＡＤの影響を受けた家族ＱＯＬの領域を明らかにした後、１０項目の疾患特異的質問票を作成した。この自己記入式質問票は、皮膚炎に罹患している小児の成人家族メンバーにより記入される。項目が尋ねるのは、家事、食事の準備、睡眠、家族余暇活動、買い物、支出、倦怠感、精神的苦痛、人間関係、および治療支援が主介護者の生活に及ぼす影響についてである。ＤＦＩ質問は、０～３の範囲の４ポイントのリッカート尺度でスコア化されるため、合計ＤＦＩスコアは、０～３０の範囲である。参照の時間枠は、過去１週間である。ＤＦＩスコアが高いほど、ＡＤの影響を受けた家族ＱＯＬがより大きく損なわれていることを示す。質問票は、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに１５、２９、５７、８５、および１１３日目（研究終了時）、または早期中止時に記入された。
顔面疼痛尺度－改訂版：顔面疼痛尺度－改訂版（ＦＰＳ－Ｒ）は、小児向けに開発された疼痛強度の自己報告尺度である（Ｈｉｃｋｓ ２００１年）。これは、顔面疼痛尺度を改変して、広く受け入れられている０～１０の測定基準で疼痛の感覚をスコア化することができるようにしたものである。この尺度は、４～１６歳の年齢範囲の視覚的アナログ疼痛尺度と密接な線形関係性を示す。記入が簡単であり、コピーした顔面図以外の用具を必要としない。この手法は、十分に確立された心理測定特性を有し、就学小児で検証されている。質問票は、ベースライン時に、ならびに１５、２９、５７、８５、および８５日目に、または早期中止時に記入された。
ＰＲＯＭＩＳ不安およびうつ尺度：ＰＲＯＭＩＳ不安手法では、自己報告による恐怖（恐怖感、パニック）、不安苦悩（心配、恐れ）、過覚醒（緊張、神経質、落ち着きのなさ）、および覚醒に関連する身体症状（心臓の鼓動、めまい）が測定される。ＰＲＯＭＩＳうつ手法では、自己報告による否定的な気分（悲しみ、罪悪感）、自己観（自己批判、無価値観）、および社会的認知（孤独、対人的疎外）、ならびに肯定的な情緒および関与の減少（興味、意味、および目的の喪失）が評価される。質問票は、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに１５、２９、５７、８５、および１１３日目（研究終了時）、または早期中止時に記入された。
治験責任医師概括評価：ＩＧＡは、０（消失）～４（重度）の範囲の５段階尺度に基づき、ＡＤの重症度を全般的に評価するために臨床研究で使用される評価手法である。ＩＧＡスコアは、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに８、１５、２２、２９、５７、８５、および１１３日目（研究終了時）、または早期中止時に評価した。
湿疹面積および重症度指数：ＥＡＳＩは、ＡＤの重症度および範囲を評価するために臨床診療および臨床治験で使用される検証済みの指標である（Ｈａｎｉｆｉｎら、２００１年、Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０巻：１１～１８頁）。ＥＡＳＩは、スコアが０～７２の範囲である複合指標である。４つのＡＤ疾患特徴（紅斑、肥厚［硬結、丘疹形成、浮腫］、引っかき傷［表皮剥離］、および苔癬化）が各々、治験責任医師または被指名人により「０」（非存在）～「３」（重度）の尺度で重症度が評価される。加えて、ＡＤ関与面積が、頭部、躯幹、上肢、および下肢の体面積によるパーセンテージとして評価され、０～６のスコアに変換される。各身体領域において、面積は、０、１（１％～９％）、２（１０％～２９％）、３（３０％～４９％）、４（５０％～６９％）、５（７０％～８９％）、または６（９０％～１００％）として表される。ＥＡＳＩスコアは、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに８、１５、２２、２９、５７、８５、および１１３日目（研究終了時）、または早期中止時に収集した。
全般的個別徴候スコア：ＡＤ病変の個別の要素（紅斑、浸潤／丘疹形成、表皮剥離、および苔癬化）は、ＥＡＳＩ重症度評価基準を使用して、４ポイント尺度（０＝無しから３＝重度まで）で全般的に評価される（つまり、各々が、解剖学的領域によってではなく全身的に評価される）。全般的個別徴候スコア（ＧＩＳＳ）は、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに８、１５、２２、２９、５７、８５、および１１３日目（研究終了時）、または早期中止時に評価した。
スコアリングアトピー性皮膚炎：スコアリングアトピー性皮膚炎（ＳＣＯＲＡＤ）は、ＡＤの範囲および重症度の評価を標準化するために開発された、臨床研究および臨床診療で使用される検証済みツールである（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ １９９３年、Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１８６巻：２３～３１頁）。評価には３つの要素：Ａ＝範囲または罹患ＢＳＡ、Ｂ＝重症度、Ｃ＝自覚症状がある。ＡＤの範囲は、各確定身体面積のパーセンテージとして評価され、すべての面積の合計として報告され、最大スコアは１００％である（総ＳＣＯＲＡＤ計算では「Ａ」が割り当てられる）。ＡＤの６つの特異的な症状（発赤、膨潤、滲出／痂皮形成、表皮剥離、皮膚肥厚／苔癬化、および乾燥）の重症度は、以下の尺度：無し（０）、軽度（１）、中等度（２）、または重度（３）を使用して評価される（最大で合計１８ポイント、総ＳＣＯＲＡＤ計算では「Ｂ」が割り当てられる）。かゆみおよび不眠の主観的評価は、患者または親族が視覚的アナログ尺度で各症状毎に記録する。この場合、０はかゆみ（または不眠）無しであり、１０は想像し得る最悪のかゆみ（または不眠）であり、考え得る最大スコアは２０である。このパラメーターには、総ＳＣＯＲＡＤ計算では「Ｃ」が割り当てられる。ＳＣＯＲＡＤは、Ａ／５＋７Ｂ／２＋Ｃとして計算され、最大値は１０３である。患者には、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに８、１５、２２、２９、５７、８５、および１１３日目（研究終了時）、または早期中止時にこの評価を行った。
アトピー性皮膚炎の体表面積関与：ＡＤに罹患した体表面積は、９つの規則を使用して、身体の区画毎に評価され（各領域での考え得る最高スコアは、頭頸部［９％］、前躯幹［１８％］、背中［１８％］、上肢［１８％］、下肢［３６％］、および生殖器［１％］）であり、主要な身体区画面積をすべて一緒にしたパーセンテージとして報告される。患者には、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに８、１５、２２、２９、５７、８５、および１１３日目（研究終了時）、または早期中止時にこの評価を行った。
学校欠席日数の評価：学校に在籍している患者には、最終研究評価以降の学校欠席日数を報告するよう求めた。患者には、ベースライン時、ならびに２９、５７、８５、および１１３日目（研究終了時）、または早期中止時にこの評価を行った。
介護者欠勤の評価：この質問票では、介護者は、ＡＤの小児を有することが就業日数に及ぼす影響を報告するように求められる。雇用されていた介護者に、最終研究評価以降の病欠日数を報告するよう求めた。介護者は、ベースライン時、ならびに２９、５７、８５、および１１３日目（研究終了時）、または早期中止時にこの評価を行った。
局所コルチコステロイド説明責任：ＴＣＳ標準化来院後のすべての来院では、使用したＴＣＳのタイプ、量、頻度、および効力が現場担当者により記録された。使用したＴＣＳの量は、研究終了までの各来院時にチューブの重さを量ることにより決定した。
安全性評価
安全性は、バイタルサイン、身体検査、臨床検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、臨床評価をモニターすることにより、および有害事象（ＡＥ）および重篤有害事象をモニターすることにより評価した。
有害事象（ＡＥ）は、医薬品を投与した対象または臨床調査対象におけるあらゆる有害な医学的出来事である。したがって、ＡＥは、薬用（治験）製品に関連するとみなされるか否かに関わらず、薬用製品の使用と時間的に関連するあらゆる好ましくなく意図しない兆候（異常な検査所見を含む）、症状、または疾患であり得る。また、ＡＥには以下のものが含まれる：治験薬の使用と時間的に関連する、既存状態のあらゆる悪化（つまり、頻度および／または強度の臨床的に有意なあらゆる変化）；治験責任医師が臨床的に重要であるとみなした異常な検査所見；およびあらゆる有害な医学的出来事。
重篤有害事象（ＳＡＥ）は、任意の用量において死をもたらすあらゆる有害な医学的出来事であるか；生命を脅かすものであるか、患者の入院もしくは既存入院の延長が必要であり、持続的もしくは重大な身体障害／不能状態をもたらすか；先天性異常／先天性欠損であるか；または重要な医学的事象である。
統計分析
主要効能分析では、無作為化層（ベースライン体重群および領域）により調整されたコクラン－マンテル－ヘンツェル検定を使用して、１６週目にＩＧＡが０または１である患者のパーセンテージ、または１６週目にＥＡＳＩ－７５を示す患者のパーセンテージを分析した。マンテル－フライス（ＭＦ）基準を検討し、満たされていなかった場合は、各層化因子を含む感度分析をＣＭＨ検定で個別に実施した。
レスキュー治療が使用された場合は、効能効果に対するレスキュー治療の影響を考慮するため：主要効能エンドポイント（バイナリー効能エンドポイント）に関して、患者は、レスキューが使用された時点から非応答者であると分類した。患者が研究から離脱した場合、この患者は、離脱後にエンドポイントの非応答者としてカウントした。
１６週目の患者状態を決定するために最終観察繰り越し（ｌａｓｔ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｃａｒｒｉｅｄ ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）手法を使用した感度分析を実施して、欠落データの取り扱いに関して主要効能分析のロバスト性を評価した。効能データは、レスキュー治療が使用された後は欠落と設定されていたため、ＬＯＣＦ法を使用して１６週目の患者状態を決定した。加えて、レスキュー治療が使用されたか否かに関わりなく、すべての観察データに対して、無作為化層により調整されたコクラン－マンテル－ヘンツェル法を実施した。データが欠落している患者は、非応答者としてカウントした。
結果
ベースライン特徴
ベースライン人口統計および疾患特徴は、表１Ａ～１Ｂ、２、および３Ａ～Ｂに要約されている。
ベースライン人口統計は、３つの治療群間で同等だった。この研究の患者の平均年齢は８．５歳であり、ＡＤの期間は長かった（平均７．３年）。アトピー性併存疾患の高い発生率がすべての治療群で観察された。全体として、患者の９１．７％が少なくとも１つの併発アレルギー状態を有していた。ＡＤに罹患した平均ＢＳＡは５７．６％だった。ほぼすべて（９９．７％）の患者が、ＩＧＡ４（重度疾患）を有していた。平均ＥＡＳＩスコアは３７．９だった。平均ピーク掻痒ＮＲＳスコアは７．８だった。平均ＰＯＥＭスコアは２０．９／３０だった。平均して、患者は、生活の質に非常に大きな影響があったと報告した（平均ＣＤＬＱＩスコア１５．１／３０）。平均ＳＣＯＲＡＤスコアは７３．６／１０３だった。
無作為化および治療した患者については、すべての治療群で高い患者維持率が観察された（表４）。
効能
デュピルマブ＋ＴＣＳレジメン（体重別の１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳおよび非体重別の３００ｍｇ Ｑ４Ｗ＋ＴＣＳ）は両方とも、プラセボ＋ＴＣＳと比べて、すべての所定の効能エンドポイントを有意に改善した。表５Ａ～５Ｂおよび６Ａ～６Ｂには、デュピルマブで治療した患者の種々のＡＤ関連パラメーターの改善が要約されている。
両デュピルマブ治療集団とも、１６週目に主要エンドポイント（ＩＧＡ０／１）および共主要エンドポイント（ＥＡＳＩ－７５）で統計的有意差が達成された（３００ｍｇ Ｑ４Ｗおよび１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ）（ＩＧＡ（０／１）応答者率：プラセボ：１１．４；３００ｍｇ Ｑ４Ｗ ３２．８％；１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ：２９．５％；ＥＡＳＩ－７５応答者率：プラセボ：２６．８％；３００ｍｇ Ｑ４Ｗ ６９．７％；１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ：６７．２％）。表５Ａならびに図１Ａおよび１Ｄを参照されたい。両デュピルマブ治療集団とも、重要な副次的効能エンドポイントで統計的有意差が達成された（ＥＡＳＩの平均変化％：プラセボ：－４８．６％；３００ｍｇ Ｑ４Ｗ：－８２．１％；１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ：－７８．４％；掻痒ＮＲＳの平均変化％：プラセボ：－２５．９％；３００ｍｇ Ｑ４Ｗ：－５４．６％；１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ：－５７．０％）。表５Ａおよび図１Ｇを参照されたい。両デュピルマブ治療集団の階層内の残りのすべてのエンドポイント（表５Ａ）および追加のエンドポイント（表６Ａ）についても統計的有意性が達成された。図２Ａおよび２Ｄも参照されたい。
この試験での効能結果は、ＴＣＳ（ＣＨＲＯＮＯＳ）を併用した成人第３相研究の重度ＡＤ部分群と同等だった：主要エンドポイントＩＧＡ０／１の場合、重度ＡＤ部分群の成人の２８．３％と比較して、３００ｍｇ Ｑ４Ｗの３２．８％および１００／２００ｍｇの２９．５％が応答者だった。ＥＡＳＩ－７５％応答者率は、３００ｍｇ Ｑ４Ｗで６９．７％、１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗで６７．２％、および重度ＡＤ部分群の成人で６７．９％だった。結果は、副次的エンドポイントＥＡＳＩ変化％、掻痒ＮＲＳ変化％、ＰＮＲＳの≧４ポイント低減、ＰＮＲＳの≧３ポイント低減、ＥＡＳＩ－５０、ＥＡＳＩ－９０、ＰＯＥＭの変化、およびＳＣＯＲＡＤの変化％についても同等だった。
用量および体重群別の全体的効能の結果は、表５Ｂおよび６Ｂに示されており、表７にも要約されている。＜３０ｋｇ部分群の患者では、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群の方が、１００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群と比較してＩＧＡ０／１のエンドポイントを達成する患者のパーセンテージが高かった（２９．５％対２０．６％）。３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群の患者の方が、１００ｍｇ ｑ２ｗ治療群と比較してＥＡＳＩ－７５共主要エンドポイントを達成するパーセンテージがより高かった（７５．４％対６０．３％）。幾つかの副次的エンドポイントの場合、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群は、１００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群と比較して数値的により大きかった：３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群では、より高いＥＡＳＩ変化パーセンテージが観察された（－８４．３％対－７６．７％）；３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群では、より多くの患者がＥＡＳＩ－５０を達成した（９５．１％対７９．４％）；および３００ｍｇＱ４Ｗ治療群では、より多くの患者がＥＡＳＩ－９０を達成した（４５．９％対２５．４％）。図１Ｂ、１Ｅ、および１Ｈを参照されたい。しかしながら、掻痒ＮＲＳの変化パーセンテージ、≧４ポイントＮＲＳ低減、≧３ポイントＮＲＳ低減、ＰＯＥＭスコアの変化、およびＣＤＬＱＩスコアの変化などの、他の副次的エンドポイントについては、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群および１００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群で同等の効能が示された。図２Ｂおよび２Ｅを参照されたい。
≧３０ｋｇ部分群の患者の結果は、カテゴリー別のかゆみエンドポイントについては、２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群の方が３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群と比較して数値的に大きかった：３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群では４７．５％の患者だったのに比較して、２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群では、６１．４％の患者が≧４ポイントＮＲＳ低減を呈した；３００ｍｇ ｑ４ｗ治療群では５８．３％の患者だったのに比較して、２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群では、６６．７％の患者が≧３ポイントＮＲＳ低減を呈した。図２Ｃおよび２Ｆを参照されたい。共主要エンドポイントであるＥＡＳＩ－７５については、２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群の患者の方が、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群と比較して応答者のパーセンテージがより高かった（７４．６％対６３．９％）。図１Ｆを参照されたい。他の主要および副次的エンドポイントは、概して、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群および２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群間で同等だった（表７ならびに図１Ｃおよび１Ｉ）。
１６週目の主要エンドポイントＩＧＡ０／１については、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群および１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群間で同等の効能が観察された。１６週目には、プラセボ＋ＴＣＳ群の患者のわずか１１．４％と比較して、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群の患者の３２．８％および１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群の患者の２９．５％が、０または１のＩＧＡを達成した。０または１のＩＧＡを達成した患者の割合の増加は、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群の場合、早くも治療の２週目から明らかであり（患者の５．７％が応答者だったのに対して、プラセボ群では患者の１．６％が応答者だった）、８週目までに、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群の患者の２４．６％が０または１のＩＧＡを達成していた（それに対してプラセボでは７．３％）。１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群では、６週目には患者の６．６％が０または１のＩＧＡを達成し（それに対してプラセボの場合は３．３％）、８週目までに１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群の患者の２３％が０または１のＩＧＡを達成していた（それに対してプラセボでは７．３％）。
１６週目の共主要エンドポイントであるＥＡＳＩ－７５については、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群および１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群間で同等の効能が観察された。１６週目には、プラセボ＋ＴＣＳ群の患者のわずか２６．８％％と比較して、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群の患者の６９．７％および１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群の患者の６７．２％が、ＥＡＳＩ－７５を達成した。Ｑ４Ｗ治療群およびＱ２Ｗ治療群では、ＥＡＳＩ－５０／７５／９０応答閾値の各々について同等の効能が観察されたが（表５）、Ｑ２Ｗ治療群では１２～１６週目から応答者の割合のわずかな減少が観察された（ＥＡＳＩ－５０の場合、１２週目の８６．１％から１６週目の８２．８％へと減少し、ＥＡＳＩ－９０の場合、１２週目の３１．１％から１６週目の３０．３％へと減少した）。ベースラインから１６週目までのＥＡＳＩ変化パーセントの効能は、デュピルマブ治療群間で同等であることが観察された（３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群では－８２．１％、１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群では－７８．４％、それに対してプラセボ＋ＴＣＳ群では－４８．６％）。両デュピルマブ治療集団では、ＥＡＳＩ－７５奏効率およびＥＡＳＩ変化パーセントにおける効能は、重度ＡＤ部分群の成人についてＴＣＳを併用したデュピルマブで観察された効能と同等だった。
掻痒ＮＲＳ奏効率は、カテゴリー別のかゆみエンドポイントでは、１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗの方が数値的に大きかった。１６週目のエンドポイントＮＲＳ≧３応答については、１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群の患者の６７．５％が応答者であり、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群の患者の６０．３％が応答者だった。両方治療群は、プラセボ（２１．１％）よりも有意に大きかった。１６週目のエンドポイントＮＲＳ≧４応答については、１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群の患者の５８．３％が応答者であり、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群の患者の５０．８％が応答者だった。両方治療群は、プラセボ（１２．３％）よりも有意に大きかった。２週目には両デュピルマブ治療集団でかゆみに対する効果が明らかだった：２週目には、プラセボ群の患者のわずか６．５％とは対照的に、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群の患者の１７．４％および１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群の患者の１２．５％が、ＮＲＳ≧３を達成した。両デュピルマブ治療群は、ベースラインからの掻痒ＮＲＳ変化パーセントにおける効能が同等であることを呈した（３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群では－５４．６％、１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群では－５７％、それに対してプラセボでは－２５．９％）。
中等度～重度ＡＤの小児では、皮膚病変は大きな体表面積（ＢＳＡ）を伴うことが多く、掻痒および睡眠欠乏をもたらし、若年患者の生活の質およびそれらの介護者の生活の質に大きな影響を及ぼす。Ｓｃｏｒｉｎｇ ＡＤ（ＳＣＯＲＡＤ）は、欧州ＡＤガイドラインで推奨されているＡＤ特異的測定ツールであり、治験責任医師評価罹患ＢＳＡおよび徴候の重症度、ならびに患者報告掻痒および睡眠不足症状が評価される。ＳＣＯＲＡＤおよびその要素に対する標準化局所治療と組み合わせたデュピルマブの効果は、総ＳＣＯＲＡＤ（スコア範囲０～１０３）およびその要素、つまりＡＤに罹患したＢＳＡ（０～１００％）；客観的ＳＣＯＲＡＤ（ｏ－ＳＣＯＲＡＤ、０～８３）；ＳＣＯＲＡＤ掻痒視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ、０～１０）；および睡眠不足ＶＡＳ（０～１０）の最小二乗（ＬＳ）平均（標準誤差［ＳＥ］）スコアを使用して評価した。レスキュー治療使用後の打ち切りでは多重代入法を使用した。
ベースライン人口統計および疾患特徴は下記の表８に示されている。デュピルマブ＋ＴＣＳによる治療は、Ｑ４Ｗ＋ＴＣＳでは１週目およびＱ２Ｗ＋ＴＣＳでは２週目までに、総ＳＣＯＲＡＤスコアの有意な改善をもたらし、１６週目の治療終了までさらなる改善が見られた（図３、表８）。２週目までに、両デュピルマブ治療レジメンにより罹患ＢＳＡに有意な低減が見られ、１６週目までさらなる低減が観察された。ｏ－ＳＣＯＲＡＤは、プラセボ＋ＴＣＳと比較して、早くもデュピルマブＱ４Ｗ＋ＴＣＳでは１週目までにおよびデュピルマブＱ２Ｗ＋ＴＣＳでは２週目までに両方とも有意に改善し、こうした結果は１６週目まで改善し続けた。ＳＣＯＲＡＤ掻痒ＶＡＳと睡眠不足ＶＡＳで測定したところ、プラセボ＋ＴＣＳと比べて、両デュピルマブ治療レジメンで掻痒および睡眠不足の症状が２週目までに有意に改善し、両方とも１６週目の治療終了まで改善し続けた（表８）。
したがって、重度ＡＤを有する≧６～＜１２歳の小児では、デュピルマブおよび併用中効力ＴＣＳによる治療は、ＡＤに罹患したＢＳＡの急速で有意な低減をもたらし、総ＳＣＯＲＡＤおよびＳＣＯＲＡＤ要素で評価して、ＡＤ徴候、掻痒、および睡眠不足の改善をもたらした。
１６週目の表８のデータに基づき、総ＳＣＯＲＡＤおよびＳＣＯＲＡＤ要素パラメーターの改善パーセンテージを計算した。プラセボおよびＴＣＳを受けた対象の総ＳＣＯＲＡＤスコアの場合、１６週目のスコア５１．３は、初期（ベースライン）総ＳＣＯＲＡＤスコア７２．９の約７０％に相当した。言い換えれば、プラセボおよびＴＣＳを受けた対象の総ＳＣＯＲＡＤスコアは、ベースラインから約３０％の減少（１００％－７０％）を呈したに過ぎなかった。比較して、デュピルマブ３００ｍｇ Ｑ４ＷおよびＴＣＳを受けた対象の総ＳＣＯＲＡＤスコアでは、１６週目のスコア２７．４は、初期（ベースライン）総ＳＣＯＲＡＤスコア７５．６の約３６％に相当した。言い換えれば、デュピルマブ３００ｍｇ Ｑ４ＷおよびＴＣＳを受けた対象の総ＳＣＯＲＡＤスコアは、ベースラインから約６４％の減少（１００％－３６％）を呈した。また、デュピルマブ１００／２００ｍｇ Ｑ２ＷおよびＴＣＳを受けた対象の総ＳＣＯＲＡＤスコアの場合、１６週目のスコア２９．５は、初期（ベースライン）総ＳＣＯＲＡＤスコア７２．３の約４０％に相当した。言い換えれば、デュピルマブ１００／２００ｍｇ Ｑ２ＷおよびＴＣＳを受けた対象の総ＳＣＯＲＡＤスコアは、ベースラインから約６０％の減少（１００％－４０％）を呈した。
３００ｍｇ Ｑ４Ｗ治療群および１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ治療群間では同等のレスキュー治療率が観察された；デュピルマブ治療群のレスキュー治療率はプラセボ群よりも有意により低かった（プラセボの場合、患者の１９．５％が１６週目までにレスキュー治療を必要としたが、３００ｍｇ Ｑ４Ｗの患者の２．５％および１００／２００ Ｑ２Ｗ治療群の患者の４．１％がレスキュー治療を必要とした）。こうした小児デュピルマブ治療患者のレスキュー率は、重度ＡＤの思春期青年および成人のレスキュー率よりも全体的により低かった（表９）。
安全性
成人患者または思春期患者の治験で見られたものと比較して、本治験では新たなまたは予期しない副作用は観察されなかった。下記の表１０を参照されたい。１６週間の治療期間では、全体的な有害事象率は、プラセボと比較してデュピルマブ群の方がより低かった（デュピルマブ３００ｍｇ Ｑ４Ｗで６５％、デュピルマブ１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗで６７．２％、プラセボで７３．３％）。重篤有害事象はすべて治験薬とは無関係だった。ＡＥによる治療中止はまれだった（プラセボ＋ＴＣＳ、ｎ＝２；１００／２００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳ、ｎ＝２）。研究中に、過敏症またはアナフィラキシーの死亡事象または治療関連事象は生じなかった。新しい安全性懸念は観察されなかった。デュピルマブでより高い割合で観察された有害事象には、結膜炎（狭域ＣＭＱ）（狭域結膜炎は、プラセボでの４．２％と比較して、４週毎のデュピルマブで６．７％、およびそれに対して２週毎のデュピルマブでは１４．８％）；結膜炎（広域ＣＭＱ）（プラセボでの７．５％と比較して、４週毎のデュピルマブでは８．３％および２週毎のデュピルマブでは１８．９％）；ならびに注射部位反応（プラセボでの５．８％と比較して、４週毎のデュピルマブでは１０％および２週毎のデュピルマブでは１０．７％）が含まれていた。ほとんどの結膜炎事象は、治験薬治療中に標準的な眼科治療で回復したかまたは回復しつつあった。結膜炎の最も高い発症率（２４％）は、曝露が最も少ない治療群（１００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳ）で生じた。これは、デュピルマブ治療に関連する結膜炎が眼球区画内での相対的過少治療に起因する可能性があることを示唆する以前の分析と一致する（Ａｋｉｎｌａｄｅら、Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２０１９年、１８１巻（３号）：４５９～４７３頁）。結膜炎の発症率は、Ｑ２Ｗ治療群と比較してＱ４Ｗ治療群の方がより低いことが観察された。成人患者および思春期患者の治験で見られたように、およびデュピルマブ治療の長期経験と一致して、確定皮膚感染症およびヘルペスウイルス感染症は、プラセボ群と比較してデュピルマブ治療群においてより低率だったことが観察された（確定皮膚感染症：プラセボで１３．３％、４週毎のデュピルマブで５．８％、および２週毎のデュピルマブで８．２％；ヘルペスウイルス感染症：プラセボで５％、４週毎のデュピルマブで１．７％、および２週毎のデュピルマブで３．３％）。
併存２型炎症性疾患の負担が高いこの患者集団では、こうした状態に対するデュピルマブの効能が実証されていること考慮すると予想通りであるが、２型炎症性ＡＥの発生率は、デュピルマブ曝露が高いほど低かった。＜３０ｋｇの患者では、ＡＤ増悪、喘息、およびアレルギー性鼻炎のＡＥは、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ＋ＴＣＳ群では、１００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳよりも一般的ではなかった（表１０）。同様の傾向が、≧３０ｋｇの患者で認められ、２００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳでの発生率は、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ＋ＴＣＳよりも低かった。
上記に記載の１６週間臨床治験の小児対象における、デュピルマブおよびＴＣＳによる治療の長期的安全性を、非盲検延長試験で評価した。この研究に参加した患者のうち、１１０人（３０％）は、非盲検延長試験への登録時に中等度であり、７２人（２０％）は重度アトピー性皮膚炎を有していた。非盲検延長の５２週目まで追跡した対象におけるデュピルマブ＋ＴＣＳの安全性プロファイルは、１６週間治験の１６週目に観察された安全性プロファイルと同様だった。小児患者で観察されたデュピルマブ＋ＴＣＳの長期安全性プロファイルは、アトピー性皮膚炎の成人および思春期青年で見られたものと一致していた。
臨床薬理学および薬物動態
３００ｍｇ Ｑ４Ｗレジメンおよび２００ｍｇ Ｑ２Ｗレジメンは、より低いトラフ濃度（５０ｍｇ／Ｌ）を達成した１００ｍｇ Ｑ２Ｗレジメンと比較して、同様の定常状態（１６週目）トラフ濃度（８０ｍｇ／Ｌ）を達成した。体重カテゴリーおよび治療群別の１６週目の機能的デュピルマブのトラフ濃度は、１００ｍｇ Ｑ２Ｗ＜３０ｋｇ群および３００ｍｇ Ｑ４Ｗ≧３０ｋｇ群でより低い濃度を示した。効能分析と一致して、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ＋ＴＣＳレジメンは、＜３０ｋｇ層では１００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳよりも実質的により高いトラフ血中レベルを維持した（１６週目の平均Ｃトラフ９９ｍｇ／Ｌ対６３ｍｇ／Ｌ）。≧３０ｋｇ群では、２００ｍｇ Ｑ２Ｗ＋ＴＣＳレジメンは、３００ｍｇ Ｑ４Ｗ＋ＴＣＳよりもかなりより高いトラフ血中レベルを維持した（８６ｍｇ／Ｌ対５４ｍｇ／Ｌ）。ＥＡＳＩのベースラインからの変化パーセントおよびＩＧＡ０／１を達成した患者のパーセンテージの四分位曝露分析により評価した経時的な曝露／応答の関係性、およびバイナリーエンドポイント（ＥＡＳＩ－５０、ＥＡＳＩ－７５、ＥＡＳＩ－９０、およびＩＧＡ０／１）のロジスティック回帰は、Ｃトラフの増加に伴って薬物効果が増加する傾向を示した（データ非表示）。
結論
局所薬剤で十分に制御されていない重度ＡＤを有する６～１１歳の小児患者では、デュピルマブによる１６週間の治療は、かゆみ、不安、およびうつ、ならびに睡眠およびＱｏＬを含むＡＤ関連パラメーターに、臨床的に意味があり統計的に有意である急速な改善をもたらした。ほとんどの効能測定値は、１６週目の時点で改善を示し続けていたため、より長期治療ではさらなる利益が得られると考えられる。
月１回（３００ｍｇ Ｑ４Ｗ）および体重ベース（＜３０ｋｇの患者では１００ｍｇ Ｑ２Ｗ、≧３０ｋｇの患者では２００ｍｇ Ｑ２Ｗ）投薬レジメンは、ほとんどのエンドポイントで同等だった。体重が＜３０ｋｇの患者の部分群の場合、一部のエンドポイント（１６週間の終わりのＩＧＡ０／１；１６週間の終わりのＥＡＳＩ－５０／７５／９０；ＥＡＳＩの変化パーセンテージ）について、Ｑ４Ｗレジメンは、Ｑ２Ｗレジメンよりも数値的に優れていた。しかしながら、他の特定のエンドポイント（掻痒ＮＲＳ、≧４ポイントＮＲＳ低減、≧３ポイントＮＲＳ低減、ＰＯＥＭスコアの変化、およびＣＤＬＱＩスコアの変化）については、Ｑ４ＷレジメンおよびＱ２Ｗレジメンの効能は同等だった。体重が≧３０ｋｇの患者の部分群の場合、一部のエンドポイント（≧４ポイントＮＲＳ低減、≧３ポイントＮＲＳ低減、およびＥＡＳＩ－７５）について、Ｑ２Ｗレジメンは、Ｑ４Ｗレジメンよりも数値的に優れていたが、Ｑ２ＷレジメンおよびＱ４Ｗレジメンは、他の主要および副次的エンドポイントについて同等の効能を呈した。
新しい安全性懸念は観察されなかった。ＡＤにおけるデュピルマブの以前の研究と同様に、注射部位反応および結膜炎のみが、プラセボと比べてデュピルマブで顕著に増加し；ほとんどの症例は、軽度～中等度であり、治験の経過で解消した。ＴＥＡＥの全体的な発生率は、デュピルマブ治療の方がより低かった。この観察結果は、併存２型炎症状態ならびに皮膚感染症に対するデュピルマブの効果に関係していると考えられる。特に、重度ＡＤを有するこの小児研究集団は、併存２型またはアレルギー状態の非常に高い負担を被っており；こうした小児のほぼ半数が喘息を罹患しており；約６０％がアレルギー性鼻炎を有しており；約６５％が食物アレルギーを報告している。加えて、重度ＡＤを有する小児は、皮膚感染症のリスクが著しく高い。重度ＡＤに罹患している患者は、デュピルマブにより対処することできる、Ｔｈ－２分極（Ｔｈ－２ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）に起因する免疫軸の全身性混乱を有するという概念と一致して、デュピルマブ治療は、こうした患者のＡＤのすべての測定値を改善しただけでなく、２型ＡＥの減少をもたらした。加えて、こうした患者における感染症は、皮膚完全性の崩壊に起因し、デュピルマブ治療は、皮膚完全性を回復させることができるため、皮膚感染症およびヘルペスウイルス感染症の発生率の低下と関連していた。２型併存疾患および感染症のデュピルマブ関連減少は、薬物動態学的曝露と相関していた。感染症に関するデュピルマブの利益は、極めて免疫抑制性である傾向があるほとんどの他の免疫調節療法、例えば、ヤヌスキナーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子阻害剤、インターロイキン－２３阻害剤、コルチコステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６阻害剤などによる経験とは対照的なものである。免疫抑制を回避しつつ、関連する併存アトピー状態に対処することもできるＡＤ治療は、この小児集団では有益であることは明らかである。要約すると、この研究は、重度ＡＤを有する≧６歳～＜１２歳の小児患者における、ＴＣＳと同時投与されたデュピルマブの効能および安全性を実証する。
制御されていない中等度～重度アトピー性皮膚炎の小児および思春期患者におけるデュピルマブの薬物動態分析
中等度～重度ＡＤを有する小児（≧６～＜１２歳）および思春期青年（≧１２～＜１８歳）におけるデュピルマブの薬物動態プロファイルを特徴付けるために、その全体が本明細書に組み入れられる第２ａ相研究ＮＣＴ０２４０７７５６に登録された３７人の小児および４０人の思春期青年、ならびにその全体が本明細書に組み入れられる第３相ＯＬＥ研究ＮＣＴ０２６１２４５４に登録された３３人の小児および３６人の思春期青年を追跡した。第２ａ相および第３相ＯＬＥ研究に登録するために選択された患者には、局所薬剤では十分に制御されていなかったか、または局所療法が推奨されなかったＡＤを有する小児患者（≧６～＜１８歳）が含まれていた。適格な患者は、米国皮膚病学会基準に基づき、スクリーニング前＞１年にわたってＡＤを有しており；ベースラインＩＧＡのスコアが３または４であり、ＡＤに罹患したＢＳＡが≧１０％であるものだった。
第２ａ相研究は、最大３５日間のスクリーニング期間、ベースライン来院、および２回の治療相で構成されていた。パートＡでは、患者はデュピルマブの単一用量（２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇ）を受け、その後８週間の全身薬物濃度のサンプリング期間が続いた。パートＢでは、患者は毎週同じ用量を４週間にわたって受け、その後８週間の安全性追跡観察期間が続いた。第２ａ相研究では、主要なアウトカムは、デュピルマブの薬物動態を特徴付けることだった。
第３相ＯＬＥ研究には、以前のデュピルマブＡＤ治験（ここで説明されている第２ａ相研究および他の研究）に参加した小児患者が登録された。ＯＬＥ研究に登録された患者は、毎週２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇのデュピルマブを受け続けた；この研究は、スクリーニング期間（－２８日目～－１日目）、その地理的地域においてその製品が患者の年齢群に関して規制当局の承認を受けている期間まで続く治療期間、および１２週間の追跡観察期間で構成されていた。ＯＬＥ研究のベースライン来院から５２週間までのデータが本明細書に報告されている。
アウトカム
第２ａ相研究の主要エンドポイントは、機能的デュピルマブの経時的な血清中濃度および他のＰＫパラメーターだった；主な副次的アウトカムには、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率と、湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）、スコアリングアトピー性皮膚炎（ＳＣＯＲＡＤ）、ならびにピーク掻痒数値評価尺度（ＮＲＳ）のベースラインからの変化パーセンテージとが含まれていた。第３相ＯＬＥ主要エンドポイントは、ＴＥＡＥの発生およびその率（事象／患者年齢［ＰＹ］）だった。主な副次的エンドポイントには、重篤なＴＥＡＥおよび特別に注目されるＴＥＡＥの発生およびその率（事象／ＰＹ）；ＩＧＡスコア０／１を有する患者の割合；親研究のベースラインからＥＡＳＩが≧７５％低減した患者の割合（ＥＡＳＩ７５）；ＥＡＳＩスコアの親研究ベースラインからの変化パーセンテージ；ＳＣＯＲＡＤスコアの親研究ベースラインからの変化パーセンテージ；および小児皮膚の生活の質指標（ＣＤＱＬＩ）のＯＬＥベースラインからの変化が含まれていた。
薬物動態
ＰＫサンプルは、第２ａ相研究のパートＡでは半高密度様式で収集され、第２ａ相研究およびＯＬＥ研究のパートＢでは疎密度時点で収集した。この小児集団の血液採取を限定するために、患者を、時点候補のサブセットを含むサンプリングスケジュールに無作為化した。平均濃度－時間プロファイルを、収集したすべてのサンプルのプールから生成し、最大平均濃度（ｔｍａｘ）までの時間、および時点ゼロからパートＡの最後の測定可能な濃度の時点までの濃度－時間曲線下の面積（ＡＵＣｌａｓｔ）を決定するために使用した。血清中の最大デュピルマブ濃度（Ｃｍａｘ）を、ｔｍａｘ時点で収集されたＰＫサンプルの患者について計算した。ＯＬＥでは、定常状態のＣトラフサンプルを、２４～４８週間にわたって評価した。デュピルマブの血清サンプルは、検証済みの酵素結合免疫吸着測定法を使用して分析し、定量下限は０．０７８ｍｇ／Ｌだった。ＰＫ分析セットには、治験薬の初回用量後に≧１個の非欠落機能的デュピルマブ結果を有する患者が含まれていた。
統計分析
正式なサンプルサイズまたは検出力の計算は実施しなかった。ＰＫ変数、安全性変数、および効能変数は記述的に要約した。統計分析計画では、治療集団間の比較を可能にするための推論統計検定は事前に指定されていなかった。ＰＫ変数、安全性変数、効能変数の記述的要約で観察されたあらゆる差異は、数値比較に基づいていた。両研究のすべての統計分析の安全性および効能分析セットには、任意の治験薬を受けたすべての患者が含まれていた。第２ａ相研究のパートＢ中のレスキュー治療使用後のデータは欠落するように設定した。継続的エンドポイントの場合、パートＢの４週間反復用量治療期間中の欠落値は、最終観察繰り越し法により補完した。パートＢの治療終了後は、欠落データを補完しなかった。カテゴリー変数の場合、値が欠落している患者は非応答者とみなした。研究から離脱した患者は、離脱後に非応答者としてカウントした。パートＢ中にレスキュー治療を受けた患者は、レスキュー使用の時点から非応答者とみなした。第３相ＯＬＥの場合、レスキュー治療の使用に関わりなく、またはデータが治療からの離脱後に収集されたか否かに関わりなく（欠落値は補完しなかった）、全観察法（ａｌｌ－ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｍｅｔｈｏｄ）を採用した。すべての分析には、統計分析ソフトウェア（ＳＡＳ）バージョン９．２（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ社）を使用した。
結果－思春期青年（≧１２～＜１８歳）
中等度～重度ＡＤを有する思春期青年では、デュピルマブ薬物動態プロファイルは成人で観察されたものと同様だった。デュピルマブは、非線形標的媒介性薬物動態を示した。単一用量後、Ｃｍａｘ（±ＳＤ）は、２ｍｇ／ｋｇ用量群および４ｍｇ／ｋｇ用量群でそれぞれ１０（±２）ｍｇ／Ｌおよび２３（±９）ｍｇ／Ｌだった；ｔｍａｘは４～８日だった（図４Ａ）。ＯＬＥでは、デュピルマブ濃度は、２ｍｇ／ｋｇレジメンと４ｍｇ／ｋｇレジメンとの間で、ベースラインから用量比例よりもわずかに高い様式で４８週目まで増加し、それぞれ７４（±１９）ｍｇ／Ｌおよび１６１（±６０）ｍｇ／Ｌの平均血清トラフデュピルマブ濃度（±ＳＤ）を達成した（図４Ｂ）。
結果－小児（≧６～＜１２歳）
３８人の小児（≧６～＜１２歳）を第２相研究に登録した。４ｍｇ／ｋｇ用量群の１人の患者（３％）が、パートＡ中に研究から離脱した（研究注射が怖いため同意を撤回した）。３７人の小児（９７％）がパートＡおよびパートＢを完了した。３７人の患者全員が小児ＯＬＥを継続した；４人は登録時に１２歳になったため、この分析には含まれていない。第２ａ相研究の最後の用量からＯＬＥの最初の用量までの平均期間は、２ｍｇ／ｋｇ用量群および４ｍｇ／ｋｇ用量群でそれぞれ１１８日間および９７日間だった。
ベースライン人口統計および疾患特徴は表１１に示されている。両用量群の平均（±標準偏差［ＳＤ］）年齢は８（２）歳であり、ＡＤの平均期間は７（２）年だった。表１１に示されているように、第２ａ相研究ベースラインでの疾患特徴は重度ＡＤと一致していた。平均（ＳＤ）ＥＡＳＩスコアは、２ｍｇ／ｋｇ群および４ｍｇ／ｋ群でそれぞれ３３（１６）および３９（１９）だった；ピーク掻痒ＮＲＳスコアは６（２）および７（２）であり、罹患ＢＳＡのパーセンテージは５９％（２２）および６２％（３０）だった。ベースライン疾患重症度は、第２ａ相研究およびＯＬＥ研究の両方で、２ｍｇ／ｋｇ群と比べて４ｍｇ／ｋｇ群の方が数値的に高かった。３人の患者（１７％、２ｍｇ／ｋｇ）および７人の患者（３７％、４ｍｇ／ｋｇ）は、第２ａ相研究のベースライン前に非ステロイド性免疫抑制剤を受けており、そのうちそれぞれ１人（６％）および５人（％）は、この治療に応答しなかった。ほとんどの患者（７８％、２ｍｇ／ｋｇおよび９０％、４ｍｇ／ｋｇ）は、喘息、アレルギー性鼻炎、および食物アレルギーを含む、他の併発アトピー性／アレルギー性疾患を有していた。
第２ａ相研究１日目のデュピルマブの単一皮下用量後、血清中の平均濃度－時間プロファイルから計算したＡＵＣｌａｓｔは、２ｍｇ／ｋｇ対４ｍｇ／ｋｇでそれぞれ１６０日＊ｍｇ／Ｌおよび３３０日＊ｍｇ／Ｌだった。２ｍｇ／ｋｇ群では、投薬２日後にｔｍａｘが観察され、Ｃｍａｘ（±ＳＤ）は１４．３ｍｇ／Ｌ（５．９）だった。４ｍｇ／ｋｇ群では、投薬４日後にｔｍａｘが観察され、Ｃｍａｘ（±ＳＤ）は３２．４ｍｇ／Ｌ（７．０）だった。（図５Ａ）。ＯＬＥでは、２４～４８週目の定常状態デュピルマブトラフ平均（±ＳＤ）濃度は、毎週２ｍｇ／ｋｇ群では６１．３ｍｇ／Ｌ（３５．０）～７６．８ｍｇ／Ｌ（３５．８）の範囲であり、毎週４ｍｇ／ｋｇ群では１４３ｍｇ／Ｌ（４０．３）～１８１ｍｇ／Ｌ（６５．９）の範囲だった（図５Ｂ）。
表１２に示されているように、第２ａ相で報告されたＴＥＡＥの大部分は、重症度が軽度または中等度だった（１４％の患者が重度ＴＥＡＥを報告した）。重篤なＴＥＡＥの全体的発生率は低く、研究のパートＡの４ｍｇ／ｋｇ用量群の両方で、２人の患者（１１％）が重篤なＴＥＡＥを経験した。重篤なＴＥＡＥには、細菌性関節炎、感染性皮膚炎、およびＡＤ増悪が含まれていたが、これらは治療とは関係がないとみなされた。いずれの事象も恒久的な治療中止に結び付かなかった。最も高頻度のＴＥＡＥは、鼻咽頭炎およびＡＤ増悪だった。ＴＥＡＥを有する患者の割合は、２ｍｇ／ｋｇ用量コホートよりも４ｍｇ／ｋｇ用量コホートの方が数値的により高かった。これは、皮膚感染症（高位用語）、咳（優先使用用語［ＰＴ］）、および感染性皮膚炎（ＰＴ）の発生率がより高かったためである。皮膚感染症およびＡＤ増悪は、ＴＥＡＥ発生時（パートＡまたはＢの追跡観察期間）にデュピルマブ治療を受けていない患者で最も多く生じた。注射部位反応は軽度であり、４ｍｇ／ｋｇ用量群でのみ生じた。３人の患者が結膜炎事象を報告した。これらは、すべて４ｍｇ／ｋｇ用量群であり（パートＡおよびＢの両方）、重度でも、重篤でも、治療中止に至るものでもなかった；２人の患者の結膜炎は解消された。各用量群の１人の患者が、研究のパートＡで非ヘルペスウイルス感染症を報告した。
ＯＬＥでは、ほぼすべての小児が≧１つのＴＥＡＥを報告した（表１２）。しかしながら、重篤なＴＥＡＥはまれであり、２ｍｇ／ｋｇ用量群および４ｍｇ／ｋｇ用量群においてそれぞれ２人（１２％）および３人（１９％）の患者が、≧１つの重篤なＴＥＡＥを経験し、それらは、治療に関連するものでも、治験薬の中止に結び付くものでもなかった。ＯＬＥでは、最も高頻度のＴＥＡＥは、鼻咽頭炎およびＡＤ増悪だった。皮膚感染症を含むＴＥＡＥを有する患者の割合は、４ｍｇ／ｋｇ用量群と２ｍｇ／ｋｇ用量群との間で同等だった。しかしながら、暴露調整後の発生率（ｎＰ／１００ＰＹ）を見ると、ＴＥＡＥは、２ｍｇ／ｋｇ群と比べて４ｍｇ／ｋｇ群の方が数値的により高くなる傾向があった。２人（１２％）および４人（２５％）の患者が、ヘルペスウイルス感染症を報告した。注射部位反応は軽度であり、両用量群全体で３人の患者で生じた。７人の患者：２ｍｇ／ｋｇ用量群および４ｍｇ／ｋｇ用量群でそれぞれ２人（１２％）および５人（３１％）が結膜炎事象を報告し、そのうち４ｍｇ／ｋｇ群の１人の患者（６．３％）で結膜炎が治療に関連すると報告された。結膜炎はすべての患者で解消された。重度または重篤だった事象も、治療中止に結び付いた事象もなかった。
第２ａ相研究および第３相ＯＬＥ研究の効能アウトカムは表１３に示されている。第２ａ相研究の２週目までに、ＥＡＳＩは、デュピルマブの２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇの単一用量後に減少し、ベースラインからの平均（±ＳＤ）変化パーセンテージはそれぞれ－３７（３４）および－３３（２８）だった；ＥＡＳＩの改善は、ＯＬＥの５２週目まで維持された（２ｍｇ／ｋｇ群および４ｍｇ／ｋｇ群でそれぞれ－９２［１４］および－８４［１７］）。第２ａ相研究の１２週目にＥＡＳＩ－７５またはＩＧＡ０もしくは１を達成した患者の割合は、ＯＬＥの５２週目までさらに増加した。第２ａ相研究の１２週目までに、それぞれ２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇのデュピルマブを受けた患者の５６％および４７％は、ＥＡＳＩ－７５を達成し、割合はＯＬＥの５２週目にそれぞれ９４％および７５％へと増加した。同様に、第２ａ相の１２週目までに、１７％および２１％は、それぞれＩＧＡ０または１を達成し、割合は、ＯＬＥの５２週目に７６％および２５％へとさらに増加した。ピーク掻痒ＮＲＳスコアは、デュピルマブの２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇの単一用量後、第２ａ相研究の２週目にそれぞれ－１７％（４６）および－２０％（４７）の平均（±ＳＤ）変化パーセンテージだけベースラインから減少した；改善は、ＯＬＥの５２週目まで維持された（２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇでそれぞれ－７０％［３２］および－５８％［３３］）。他の掻痒アウトカムのさらなる改善（ピーク掻痒ＮＲＳがベースラインから≧３ポイントまたは≧４ポイント低減された患者）が、ＯＬＥの５２週目まで見られた。持続的な改善は、第２ａ相研究および５２週目までのＯＬＥ研究で、ＥＡＳＩ－５０、ＥＡＳＩ－９０、ＳＣＯＲＡＤ、およびＡＤに罹患したＢＳＡパーセンテージでも見られた。ＰＯＥＭおよびＣＤＬＱＩにより評価したＡＤ症状およびＱｏＬも、ＯＬＥの４８週目までベースラインから改善された。
全体として、第２ａ相研究の２ｍｇ／ｋｇデュピルマブ群および４ｍｇ／ｋｇデュピルマブ群の患者のそれぞれ８９％および９５％は、併用薬剤として局所治療を使用した。両治療集団で最も広く使用された局所治療は、強力なＴＣＳ（グループＩＩＩ）だった。ＯＬＥでは、８２％（２ｍｇ／ｋｇ）および９４％（４ｍｇ／ｋｇ）の小児が併用局所薬剤を使用し、大部分（６５％および６９％）が強力な（グループＩＩＩ）ＴＣＳを使用した。
考察
重度ＡＤを有する≧６～＜１２歳の小児では、５２週目までのデュピルマブは、十分に耐容性であり、安全性プロファイルは好ましいものであり、新たな安全性の懸念はなく、中等度～重度ＡＤを有する思春期青年および成人での研究と一致した。治療中止に結び付く有害事象はなく、報告された重篤なＴＥＡＥはいずれもデュピルマブに関連するとはみなされなかった。
ＴＥＡＥ発生率は、第２ａ相研究では２ｍｇ／ｋｇ用量群と比べて４ｍｇ／ｋｇ用量群の方がより高かったが、ＯＬＥではＴＥＡＥ発生率は同等だった。２つの用量レジメン間で、治療中止に結び付くＳＡＥまたはＴＥＡＥに実質的な違いは観察されなかった。さらに、この連続コホート研究の患者は用量レジメンに無作為化されておらず、ＯＬＥベースライン疾患重症度に差異がもたらされ、各用量レジメンの患者数が少なかったため、用量レジメン間の厳密な比較は可能ではなかった。第２ａ相研究では、２ｍｇ／ｋｇの用量と比べて４ｍｇ／ｋｇの方で皮膚感染症のより高い発生率が見られたが、ＯＬＥでの発生率は同様だった。皮膚感染症は、ほとんどがＴＥＡＥ発症時にデュピルマブで治療されていない患者で生じた（患者は、パートＡまたはＢの追跡観察期間中だった）。多くのＡＤ患者は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）による皮膚定着を有しており、ＡＤ患者は皮膚感染症を発症する傾向がある。デュピルマブは、ＡＤを治療することにより、皮膚感染症の低減に結び付くはずである。ＡＤを有する成人および思春期青年の第３相試験では、プラセボと比べて、デュピルマブで治療された患者で皮膚感染症の発生率が数値的により低いことが示されていた。Ｓｉｍｐｓｏｎら、ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０２０年、１５６巻：４４～５６頁を参照されたい。
掻痒を含むＡＤの徴候および症状は、第２ａ相研究では、２ｍｇ／ｋｇ用量および４ｍｇ／ｋｇ用量の両方で、単一用量のデュピルマブによる急速な改善を示した。臨床スコア（ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ）およびピーク掻痒ＮＲＳの改善は、早くも２週目に観察され、ＯＬＥでは５２週目までの継続治療でさらに改善した。ＱｏＬも長期治療で改善された。重度ＡＤを有する小児のＰＫプロファイルは、中等度～重度ＡＤの成人および思春期青年のものと類似し、非線形標的媒介性動態により特徴付けられた。こうした安全性および効能の結果は、重度ＡＤを有する≧６～＜１２歳の小児に対する継続的な長期治療としてのデュピルマブの使用を支持するものである。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態により範囲が限定されるべきではない。実際、当業者であれば、上述の説明および添付の図面から、本明細書に記載のものに加えて本発明には種々の改変があることが明らかになるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。

Claims (24)

  1. 中等度～重度または重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する対象のＡＤを治療するための、またはＡＤ関連パラメーターを改善するための方法に使用するための、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物であって、
    該対象は≧６歳～＜１２歳であり、
    該ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片であり、
    ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、初期用量で、続いて１つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与され、
    （ｉ）体重が＜３０ｋｇの対象の場合、該ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは６００ｍｇの初期用量で、続いて４週毎に（Ｑ４Ｗ）３００ｍｇの１つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与されるか；または
    （ｉｉ）体重が≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇの対象の場合、該ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは４００ｍｇの初期用量で、続いて２週ごとに（Ｑ２Ｗ）２００ｍｇの１つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与されるか；または
    （ｉｉｉ）体重が≧６０ｋｇの対象の場合、該ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは６００ｍｇの初期用量で、続いて３００ｍｇ Ｑ２Ｗの１つまたはそれ以上の二次用量で皮下投与される、
    前記医薬組成物。
  2. 対象は、局所ＡＤ薬剤で十分に制御することができないか、または局所治療が医学的に推奨されない重度ＡＤを有する対象である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 対象は、局所コルチコステロイド（ＴＣＳ）による治療に対して応答が不十分である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 対象は、全身療法の候補である重度ＡＤを有する対象である、請求項１～３のいずれか
    １項に記載の医薬組成物。
  5. 対象は、
    （ｉ）ベースライン治験責任医師概括評価（ＩＧＡ）スコア＝４を有し；
    （ｉｉ）ベースライン湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコア≧２１を有し；
    （ｉｉｉ）ＡＤに罹患したベースライン体表面積（ＢＳＡ）≧１５％を有し；および／または
    （ｉｖ）治療開始の少なくとも１年前に診断された慢性ＡＤを有する、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 対象は、＜３０ｋｇの体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、６００ｍｇの初期用量で、続いて３００ｍｇ Ｑ４Ｗの１つまたはそれ以上の二次用量で投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 対象は、≧１５ｋｇ～＜３０ｋｇの体重を有する、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 対象は、≧３０ｋｇ～＜６０ｋｇの体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、４００ｍｇの初期用量で、続いて２００ｍｇ Ｑ２Ｗの１つまたはそれ以上の二次用量で投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 対象は、≧６０ｋｇの体重を有し、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、６００ｍｇの初期用量で、続いて３００ｍｇ Ｑ２Ｗの１つまたはそれ以上の二次用量で投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 対象は、アレルギー性鼻炎、喘息、食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、じんましん、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、および好酸球性食道炎からなる群から選択される併発アレルギー状態を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＴＣＳと組み合わせて投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. ＴＣＳは、中効力ＴＣＳである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. ＴＣＳは、低効力ＴＣＳである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、対象に投与されるＴＣＳの量を、ベースラインと比べて低減させる、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、
    （ｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量投与後の１６週目までに、ＩＧＡスコアがベースラインから低減されて、０または１のＩＧＡスコアを達成すること；および
    （ｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量投与後の１６週目までに、ＥＡＳＩスコアがベースラインから少なくとも７５％低減されること（ＥＡＳＩ－７５）
    から選択されるＡＤ関連パラメーターの改善をもたらす、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  16. 抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含み、該ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；該ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；該ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；該
    ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；該ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  17. 抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲを含み、配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  18. 抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  19. 抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、デュピルマブまたはその生物学的等価物である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  20. 抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、ガラスバイアル、シリンジ、事前充填シリンジ、ペン型送達デバイス、およびオートインジェクターからなる群から選択される容器に含まれている、請求項１～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. 抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、事前充填シリンジに含まれている、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 事前充填シリンジは、単一用量事前充填シリンジである、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、オートインジェクターに含まれている、請求項２０に記載の医薬組成物。
  24. 抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性断片は、ペン型送達デバイスに含まれている、請求項２０に記載の医薬組成物。
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