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JP7648746B2 - 精神疾患の治療又は軽減のためのスルファメート誘導体化合物 - Google Patents

精神疾患の治療又は軽減のためのスルファメート誘導体化合物 Download PDF

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JP7648746B2 JP2023515795A JP2023515795A JP7648746B2 JP 7648746 B2 JP7648746 B2 JP 7648746B2 JP 2023515795 A JP2023515795 A JP 2023515795A JP 2023515795 A JP2023515795 A JP 2023515795A JP 7648746 B2 JP7648746 B2 JP 7648746B2
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Description

本発明は、スルファメート誘導体化合物及び/又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する精神疾患を治療又は軽減するための医薬組成物に関する。さらに、本発明は、スルファメート誘導体化合物及び/又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む抗ストレス、抗不安及び/又は抗うつ活性を誘導するための医薬組成物に関する。
精神医学は精神疾患の研究、診断、治療及び予防に専念する専門医学分野である。これには、さまざまな感情的、行動的、認知的及び知覚的異常が含まれる。多くの精神科症候群は主な症状として落ち込んだ気分を特徴とする。うつ病は、人の思考、行動、感情、そして幸福感に影響を与える可能性があるたるみの気分と活動に対する嫌悪の状態です。憂鬱な人々は悲しく、不安、空虚で、希望がなく、心配し、無力で、無価値で、罪悪感を感じたり、不気味になったり、傷ついたり、不安を感じたりすることがある。気分障害(mooddisorder)は、気分の主な障害と見なされる障害のグループです。これには、大鬱病性障害(majordepressive disorder: MDD、一般に大うつ病性障害又は臨床的うつ病と呼ばれる)が含まれる。この障害は、少なくとも2週間の憂鬱な気分を示すか、ほとんどすべての活動で興味や喜びを失い、気分不全(dysthymia)、すなわち症状が主要なうつ症状の重症度に合わないが、慢性のうつ状態の状態を有する。
別の気分障害である双極性障害は、気分、認知及びエネルギーレベルが異常に上昇する一つ以上の症状を特徴とするが、一つ以上のうつ病症状を含み得る。うつの症状の経過が季節的なパターンに従うとき、障害(大うつ病性障害、双極性障害など)は季節的な情動障害として説明することができる。気分障害に加えて、境界性性格障害は一般的に落ち込んだ気分を特徴としている。落ち込んだ気分のある適応障害は、識別可能な事象やストレス要因に対する心理的応答として現れる気分障害であり、それによる感情的又は行動的症状は重要ですが、大うつ病性障害症状及び外傷後ストレス障害、不安障害の基準には合わない。時々外傷に続く症状は一般的に落ち込んだ気分を伴う。双極性障害は長年にわたって慢性精神疾患として知られており、高い再発率、ほとんどの場合無機力化、神経生物学的基質があると推定されている。
不安(Anxiety)とは、広く非常に不快な又は漠然と不安な感覚だけでなく、それに関連する身体症状を含むことで生体が馴染みのない環境に適応しようとしたときに現れる最も基本的な反応様相である。上記反応態様には、身体症状や行動症状なども含まれる。不安は自律神経系を興奮させるが、人体を保護するための防御システムの一種に該当する正常な心理反応である。しかし、不安感をあまりにも頻繁に感じると疲れてしまい、ストレスや過労などによって頻繁な不安感が繰り返されると交感神経が過剰に活性化され、生活に支障をきたしたり、不安障害に発展することができる。不安障害は、外傷後のうつ病、ストレス障害、強迫性障害、社会恐怖症、及び汎不安障害などを含み、不安はうつ病や薬物乱用などの他の精神疾患にも関与し得る。特に、社会恐怖症や汎不安障害はよく知られていなくても多くの人に苦痛を与えており、精神疾患の一種として受け入れられることもある。不安障害を有する患者の場合、しばしばうつ病を伴い、不安を減らすためにアルコールを頻繁に飲むことになり、アルコール依存のような中毒疾患が発生することもある。
現在市販されている代表的な抗不安剤としては、ベンゾジアゼピン系薬が挙げられ、ジアゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、ロラゼパム、ロプラゼラム、アルプラゾラム、ヘラゼパムヘラゼパム、クロナゼパムなどがあるが、これらの薬物は主に鎮静及び睡眠誘導の目的にも使用される。
しかし、ほとんどの抗不安剤の場合、副作用のような問題点が指摘されている。特に、効果が早く現れるというメリットにより、国内で最も多く処方されているベンゾジアゼピン系薬物は様々な副作用に対する問題が提起されている。ベンゾジアゼピン系薬物は習慣性と中毒性が強く薬物投与を中断する場合、症状が再発したり、禁断症状が現れ、副作用で眠気、運動失調、起立性低血圧、呼吸抑制、頭痛、慢性睡眠障害、肝疾患などが問題になっていると報告されている。
不安症のうち、うつ障害とは、人の内的感情状態が異常に落ち込んで低下した状態を意味する。憂鬱障害、すなわち、うつ病は、意欲低下とうつ病を主な症状として様々な認知及び精神身体的症状を引き起こして日常機能の低下をもたらす疾患とも定義される。
また、うつ病患者の約80％が睡眠障害を訴えるが、特に朝まで十分に眠れず早起きや夜中に頻繁に目が覚めるなどの症状を示すことが報告されている。また、多くの患者が食欲減少と体重低下を示し、一部の患者は食欲が増加し、睡眠が長くなる非典型的な側面を示している。さらに、うつ病患者の約90％が不安症に関連する症状も見られることが知られている。この他に性欲低下や集中力低下などの認知機能低下症状も現れる。
うつ病の治療に関連して、精神治療的アプローチ、電気痙攣療法、又は光線治療などの様々な治療法が提案されているが、これまでは主に薬物治療に依存している実情である。しかし、神経伝達物質体系によって提案された様々な抗うつ剤は、一般的に効能が発揮されるまで数日から数週が必要で、少なくとも4週間から6週間程度服用しなければ薬物の効果を確認することができ、様々な副作用が報告されている。
一方、精神的ストレスは、不安やうつ病などの精神疾患の原因であるだけでなく、緊張性頭痛、片頭痛、痛み、各種神経症、高血圧、糖尿病、消化不良、消化器性潰瘍、身体の生理活性及び免疫活性の低下、身体の抵抗性の弱化、情緒不安、更年期障害、性機能低下など、様々な病気に対する誘発要因とされている。特に中枢神経系、内分泌系及び様々な体内の代謝作用系に作用して不安やうつのような障害を引き起こす要因の代表的な原因とされている。
ストレスの研究で急性的なストレスを誘発する方法としていくつかの方法が提起されており、このうち実験動物を用いた方法に関して、強制水泳ストレス法が提案されている。前記強制水泳ストレス法は身体的なストレスと精神的なストレスを一度に与えることができる形で、前記ストレスにより副腎皮質刺激ホルモンの分泌が増加し、血中のコルチコステロン(CORTicosterone)が増加し、自律神経系に作用してカテコールアミン(catecholamine)が増加して交感神経系が活性化すると報告されている。したがって、上記強制水泳ストレス法による改善効果により、ストレス緩和効果だけでなく、不安症やうつ病の治療、改善又は予防効果を確認することができる。
WO 2001/02349号には、エストロゲンなどのステロイド類が関与する疾患、例えば、乳がん、子宮がん、子宮内膜増殖症、不妊症、子宮内膜症、子宮腺筋症などの予防又は治療に効果のあるフェニルスルファメート誘導体を開示しているが、本発明のスルファメート誘導体化合物の構造及び用途とは異なる。
この背景の下で、本発明者らは、強制水泳試験により、スルファメート誘導体が優れた抗ストレス、抗不安又は抗うつ活性を示すことを確認し、本発明を完成した。
したがって、本発明の目的は、スルファメート誘導体を用いた精神疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物及び精神疾患の予防及び/又は治療方法を提供することである。
本発明の他の目的は、スルファメート誘導体を用いた抗ストレス、抗不安及び/又は抗うつ活性を有する医薬組成物及び抗ストレス、抗不安及び/又は抗うつ活性の誘導方法を提供することである。
上記の課題を解決するために、本発明は、下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、精神疾患の予防又は治療用医薬組成物を提供する:
Figure 0007648746000001
 ここで、R1及びR2がそれぞれ独立して水素、C1～C5アルキル、C2～C5アルケニル及びC6～C10アリールからなる群より選ばれるか、R1及びR2が炭素原子と結合してC3～C12シクロアルキル基を形成するか、R1及びR2が酸素原子と結合してカルボニル基を形成し;Aは、任意的に水素、ヒドロキシル、C1～C5アルコキシ、C1～C5アルキル、C2～C5アルケニル、C6～C10アリール、C1～C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2～C5アシル、C1～C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1～C5アルキルアミン及びハロゲンからなる群より選ばれる一つ以上の置換基に置換されるアリール残基又は複素環基であり; R3及びR4はそれぞれ独立して水素又はC1～C3アルキルで; l及びmはそれぞれ独立して0～4の整数である。
本発明はまた、上記の医薬組成物の薬学的に有効な量をそれを必要とする個体に投与することを含む、精神疾患の予防又は治療方法を提供する。
さらに、本発明は、精神疾患の予防又は治療のための医薬の製造における上記の医薬組成物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、抗ストレス、抗不安又は抗うつ活性を有する医薬組成物を提供する:
ここで、R1及びR2がそれぞれ独立して水素、C1～C5アルキル、C2～C5アルケニル及びC6～C10アリールからなる群より選ばれるか、R1及びR2が炭素原子と結合してC3～C12シクロアルキル基を形成するか、R1及びR2が酸素原子と結合してカルボニル基を形成し;Aは、任意的に水素、ヒドロキシル、C1～C5アルコキシ、C1～C5アルキル、C2～C5アルケニル、C6～C10アリール、C1～C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2～C5アシル、C1～C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1～C5アルキルアミン及びハロゲンからなる群より選ばれる一つ以上の置換基に置換されるアリール残基又は複素環基であり; R3及びR4はそれぞれ独立して水素又はC1～C3アルキルで; l及びmはそれぞれ独立して0～4の整数である。
本発明はまた、上記の医薬組成物の薬学的に有効な量をそれを必要とする個体に投与することを含む、抗ストレス、抗不安又は抗うつ活性を誘導する方法を提供する。
さらに、本発明は、抗ストレス、抗不安又は抗うつ活性を誘導するための薬剤の製造における上記の医薬組成物の使用を提供する。
本発明の化学式1のスルファメート誘導体は、優れた抗ストレス、抗不安又は抗うつ活性を示すので、ストレス、不安又は鬱による様々な精神疾患の治療に有効である。
発明を実施するための具体的な内容
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明で使用されるすべての技術用語は、他に定義されない限り、本発明の関連分野で当業者が一般に理解するような意味で使用される。さらに、本明細書には好ましい方法又は試料が記載されているが、同様又は同等のものも本発明の範囲に含まれる。
本発明の第1の態様は、下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、精神疾患の予防又は治療用医薬組成物及びその薬学的に有効な量を必要とする個体に投与することを含む精神疾患の予防又は治療方法に関する:
ここで、R1及びR2がそれぞれ独立して水素、C1～C5アルキル、C2～C5アルケニル及びC6～C10アリールからなる群より選ばれるか、R1及びR2が炭素原子と結合してC3～C12シクロアルキル基を形成するか、R1及びR2が酸素原子と結合してカルボニル基を形成し;Aは、任意的に水素、ヒドロキシル、C1～C5アルコキシ、C1～C5アルキル、C2～C5アルケニル、C6～C10アリール、C1～C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2～C5アシル、C1～C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1～C5アルキルアミン及びハロゲンからなる群より選ばれる一つ以上の置換基に置換されるアリール残基又は複素環基であり; R3及びR4はそれぞれ独立して水素又はC1～C3アルキルで; l及びmはそれぞれ独立して0～4の整数である。
特定の実施形態によれば、R1及びR2はそれぞれ独立に水素、C1～C3アルキル及びフェニルからなる群より選ばれるか、又はR1及びR2は炭素原子と結合してC3～C6シクロアルキル基を形成する。
本発明の好ましい実施形態では、アリール基はC6～C10アリール基で表れる。
本発明の好ましい実施形態では、複素環基はC3～C10複素環基で表れる。
本発明の好ましい実施形態では、Aは、任意的に水素、ハロゲン、C1～C5アルキル、ニトロ、アミン及びC1～C5アルキルアミンからなる群より選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されるフェニルであるか、又は任意的に水素、ハロゲン、C1～C5アルキル及びC6 ～C10アリールからなる群より選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されるC3～C10複素環基である。
特定の実施形態によれば、R3及びR4はそれぞれ独立して水素又はメチルである。
本発明の好ましい実施形態では、ｌ及びｍはそれぞれ独立して0～2の整数である。
本発明のより好ましい実施形態では、ｌ及びｍはそれぞれ独立して0～1の整数である。
化学式1においてAで表れる置換基の具体例としては、以下の通りである:
ここで、Xはそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、アミン及びC1～C5アルキルからなる群より選ばれ; nは0～5の整数であり; ZがS、O又はNHから選ばれる。
本発明の好ましい実施形態では、ｎは0～2の整数である。
本発明のより好ましい実施形態では、ｎは0～1の整数である。
本発明による好ましい実施形態では、R1及びR2はそれぞれ独立に水素及びC1～C5アルキルからなる群より選ばれるか、又はR1及びR2は炭素原子と結合してC3～C12シクロアルキル基であるか、又はR1及びR2は酸素原子と結合してカルボニル基を形成し;Aは、水素、C1～C5アルキル、ニトロ、アミン、及びハロゲンからなる群より選ばれる一つ又は複数の置換基で任意的に置換される一つ又は2つの硫黄原子を含むC6～C10アリール、又は5員-又は6員-複素環基であり;R3及びR4はそれぞれ独立して水素又はC1～C3アルキルであり;ｌ及びｍはそれぞれ独立に0～1の整数である。
本発明によるより好ましい実施形態では、R1及びR2はそれぞれ独立してC1～C3アルキルであるか、又はR1及びR2は炭素原子と結合してC5～C6シクロアルキル基を形成するか、R1及びR2は酸素原子と結合してカルボニル基を形成し;Aは、水素、C1 ～ C5アルキル、ニトロ、アミン及びハロゲンからなる群より選ばれる一つ以上の置換基で任意的に置換されるC6～ C10アリール、又は水素及びハロゲンからなる群より選ばれる一つ以上の置換基によって任意的に置換される1個の硫黄原子を含有する5員-複素環基であり;R3及びR4はそれぞれ独立して水素又はC1～C3アルキルであり;ｌ及びｍはそれぞれ独立に0～1の整数である。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和炭化水素基の直鎖又は分枝鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル及びペンチルを意味する。本明細書で使用される「C1～C5アルキル基」は、炭素数1～5個のアルキル基を意味する。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、特に断りのない限り、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有するアルキル部分を含む。ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、特に断りのない限り、Ｏ-アルキル基を含む。ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、特に断りのない限り、Ｓ-アルキル基を含む。ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、特に断りのない限り、-C(O)O-アルキル基を含む。ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
本明細書で使用される「アシル」という用語は、特に断りのない限り、-C(O)-アルキル基を含む。ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
本明細書で使用される「アリール」又は「アリール基」という用語は、芳香族性を有する完全であるか又は部分的な不飽和単環式(monocyclic)または多環式(polycyclic)の炭素環を意味する。本発明のアリール基は望ましくは、モノアリールまたはバイアリール、例えば、フェニルまたはナフチルである。アリールラジカルは、本明細書にて定義された通り、任意的に一つ以上の置換基、例えばヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル及びアルコキシカルボニルに置換され得る。
本明細書で使用される「シクロアルキル」又は「シクロアルキル基」という用語は、炭素及び水素原子を含む単環式又は多環式飽和環を意味する。
本明細書で使用される「複素環」又は「複素環基」という用語は、別途の記載がない限り、それぞれO、S及びNから選択される一つ以上のヘテロ原子を含む芳香族及び非芳香族の複素環基(飽和複素環基を含む)を意味し、ここで、それぞれの複素環基の環が4～10個の原子を持つ。非芳香族複素環基は4つの原子のみを有する環を含んでもよいが、芳香族複素環基の環は少なくとも5つの原子を有しなければならない。本発明の複素環基は別途の記載がない限り、一つの環または一つ以上の環、すなわち単環式または多環式の、例えば二環(これは非芳香族及び/または芳香族環を含む)を含むことができる。
より具体的な実施形態によれば、化合物は,
(1)(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(2)(5-(2-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(3)(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(4)(3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(5)(3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
(6)(5-(2-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(7)(5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(8)(5-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(9)(5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(10)(3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(11)(3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
(12)(5-(2-フルオロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(13)(5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(14)(5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(15)(5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(16)(3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(17)(3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
(18)(5-(2-ヨードフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(19)(5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(20)(5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(21)(5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(22)(3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(23)(3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
(24)(5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(25)(5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(26)(5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(27)(5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(28)(3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(29)(3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
(30)(5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(31)(5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(32)(5-(2-アミノフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(33)(5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(34)(3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(35)(3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
(36)(5-(2-アミノフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(37)(5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(38)(5-(2-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(39)(5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(40)(3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(41)(3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
(42)(5-(2-ニトロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(43)(5-(2-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(44)(5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(45)(5-(2-メチルフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(46)(5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(47)(3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(48)(3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
(49)(5-(2-メチルフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(50)(5-(2-メチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルメチルスルファメート;
(51)(5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(52)(5-フェニル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(53)(3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(54)(3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
(55)2-(5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
(56)2-(5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
(57)2-(3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
(58)2-(3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート;
(59)(5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(60)(5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(61)(3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(62)(3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
(63)(5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート:
(64)(5-フェニル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
(65)(3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
(66)(3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート;
(67)2-(5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
(68)2-(5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
(69)2-(3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
(70)2-(3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート;
(71)(5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(72)(5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(73)(3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(74)(3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
(75)(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
(76)(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
(77)(3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
(78)(3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート;
(79)(5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(80)(5-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(81)(2,2-ジメチル-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(82)(2,2-ジメチル-5-(2-クロロ-4-メチルチアゾール-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(83)(2,2-ジメチル-5-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(84)(2,2-ジメチル-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(85)(5-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(86)(5-(4-クロロピリジン-3-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(87)(2,2-ジメチル-5-(ピリミジン-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;及び、
(88)(2,2-ジメチル-5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;からなる群より選ばれる。
より具体的な実施形態によれば、化合物は以下からなる群から選択される:
(1)(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(4)(3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(19)(5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(25)(5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(34)(3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(43)(5-(2-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(44)(5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(51)(5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(53)(3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(55)2-(5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
(57)2-(3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
(59)(5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(61)(3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(63)2-(5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
(65)2-(3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
(67)2-(5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
(69)2-(3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
(71)(5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(73)(3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
(75)2-(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
(77)2-(3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
(79)(5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;及び、
(80)(5-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
特定の実施形態によれば、化合物は、ラセミ体、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物又は部分立体異性体の混合物の形態である。
特定の実施形態によれば、化合物の各キラル中心の配置は(Ｓ)である。
より具体的な実施形態によれば、化合物は以下からなる群より選ばれる:
((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート(ＳＳ及びＲＲ混合物);
(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート(ＳＲ＆ＲＳ混合物);
((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-フルオロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-フルオロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-アイオドフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-ヨードフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-ヨードフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-アミノフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-アミノフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-アミノフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-アミノフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-メチルフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-メチルフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-メチルフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-メチルフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-メチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-メチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-フェニル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-フェニル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
2-((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((4R,5R)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((4R,5R)-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((2S,3S)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
2-((2R,3R)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
2-((2S,3S)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート;
2-((2R,3R)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート;
((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
2-((4R,5R)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((4S,5S)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((4R,5R)-5-フェニル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((4S,5S)-5-フェニル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((2R,3R)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
2-((2S,3S)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
2-((2R,3R)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート;
2-((2S,3S)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート;
2-((4S,5S)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((4R,5R)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((4S,5S)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((4R,5R)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
2-((2R,3R)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
2-((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート;
2-((2R,3R)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5R)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
((2R,3R)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート;
2-((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((2R,3R)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
2-((2S,3S)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
2-((2R,3R)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート;
2-((2S,3S)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート;
((4S,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5S)-5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5R)-5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5S)-5-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5R)-5-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5S)-2,2-ジメチル-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5R)-2,2-ジメチル-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4R,5S)-2,2-ジメチル-5-(2-クロロ-4-メチルチアゾール-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5R)-2,2-ジメチル-5-(2-クロロ-4-メチルチアゾール-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-2,2-ジメチル-5-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5R)-2,2-ジメチル-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
ナトリウム(((4R,5R)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルホニル)アミド;
ナトリウム(((4S,5S)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルホニル)アミド;及び、
ナトリウム(((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド。
より具体的な実施形態によれば、化合物は以下からなる群より選ばれる:
((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
2-((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((2S,3S)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
((4S,5S)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((2S,3S)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
2-((4S,5S)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
((4S,5S)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;
((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート;
2-((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート;
2-((2S,3S)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート;
((4S,5R)-5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート;及び、
((4S,5R)-5-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
実施例に示すように、本発明者らは様々な立体化学化合物を合成し、多面的な実験によってそれらの抗ストレス、抗不安及び/又は抗うつ活性を研究した。
本明細書で使用される「光学異性体」という用語は、一つ以上のキラル炭素の存在によって互いに重ならない鏡像である2つの立体異性体中の一つを意味する。具体的な具現例によれば、本発明の光学異性体はキラル炭素C4及びC5が多様な立体-構造(stereo-configuration)のものである。
本明細書で使用される「部分立体異性体」という用語は、光学異性体ではない立体異性体を意味し、化合物の2つ以上の立体異性体が等価のキラル中心の一つ以上(全部ではない)で異なる構造を持つ場合に発生するため、互いに鏡像ではない。
特定の実施形態によれば、化合物の各キラル中心の配置は(Ｓ)である。
本明細書で使用される「ラセミ体」という用語は、異なる立体-構造である2つの光学異性体が等量であり、光学活性に欠けたものを意味する。
本発明の化合物等が特定の立体化学を持つものに限らないことは、以下の実施例から熟練した当業者にとって明白なことであろう。
具体的な具現例によれば、上記薬学的に許容可能な塩は、化合物を無機酸、有機酸、アミノ酸、スルホン酸、アルカリ金属またはアンモニウムイオンと反応させることにより生成される。
本発明の薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野における公知の方法で製造可能であり、例えば、塩酸、臭素酸、硫酸、硫酸水素ナトリウム、フォスフェート、ナイトレート及びカーボネートのような無機酸を持つ塩; 及び蟻酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲンチジン酸(gentisicacid)、プマル酸、ラクトビオン酸(lactobionic acid)、サリチル酸、トリフルオロ酢酸及びアセチルサリチル酸(アスピリン)のような有機酸を持つ塩;またはグリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、セリン、システイン、シスチン、アスパラギン酸(aspartic acid)、グルタミン、リシン、アルギニン、タイロシン及びプロリンのようなアミノ酸を持つ塩;メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸のようなスルホン酸を持つ塩; ナトリウム、リチウム及びカリウム(Potassium)のようなアルカリ金属との反応による金属塩; またはアンモニウムイオンを持つ塩;であるが、これらに限らない。
本発明の別の態様では、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の薬学的に有効な量をそれを必要とする個体に投与することを含む精神疾患の管理方法が提供される。
本明細書で使用される「薬学的に有効な量」という用語は、精神疾患関連疾患を予防、軽減又は治療するための有効性及び作用を示しかつ達成するのに十分な量を意味する。
本発明の薬学的組成物は有効成分化合物だけでなく、薬学的に許容可能な担体を含む。本発明の薬学的組成物に含まれる薬学的に許容可能な担体は、通常、薬剤処方に使われるもので、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトル、澱粉、アカシアゴム、リン酸カリウム(potassiumphosphate)、アルジネート(alginate)、ゼラチン、ケイ酸カリウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル(methylhydroxybenzoate)、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイルを含むが、これらに限らない。本発明による薬学的組成物は、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤及び保存剤をさらに含んでもよい。適した薬学的に許容可能な担体及び剤形の詳細は、Remington'sPharmaceutical Sciences(第19版、1995年)を参照すればよい。
本発明による薬学的組成物は、経口又は非経口投与が可能であり、具体的には非経口投与できる。非経口投与としては、静脈注入、皮下注入、筋肉内注入、腹腔内注入、経皮注入または関節内注入で投与することができる。より具体的に、筋肉内注入、腹腔内注入で投与する。
本発明の薬学的組成物の適した服容量は、薬剤処方方法、投与方法、患者の年齢、体重、性別、病的状態、メニュー、投与時間、投与経路、排泄速度及び使われた薬学的組成物に対する敏感度によって相違し得る。望ましくは、本発明の薬学的組成物は、1日服容量0.001-10000mg/kg(体重)で投与されることができる。
本技術分野における熟練者等に知られた従来技術によれば、本発明による薬学的組成物は、上述のような薬学的に許容可能な担体またはビヒクルに剤形化して、最終的に単位容量形態及び多容量形態を含む様々な形態で提供される。剤形の非限定的な例としては、溶液、懸濁液または乳中乳液または水性媒質、エリキシル(elixir)形、粉末、顆粒、錠剤(tablet)及びカプセルを含むが、これらに限られるのではなく、分散剤または安定剤を更に含んでもよい。
本明細書では、「精神疾患」という用語は「精神障害」と互換的に使用され、気分、事故、及び行動に影響を与える精神健康に関連する症状であり、通常は脳の問題で発生し、大幅に、精神症と神経症に分かれている。前者は統合失調症、うつ病などを例に挙げることができ、後者は転換障害、強迫障害を例に挙げることができる。これらの精神疾患は、汎不安障害(generalizedanxiety disorder)、恐怖症(特定恐怖症、社会恐怖症、広場恐怖症)、パニック障害(panicdisorder)、強迫性障害(obsessive-CompulsiveDisorder)、及び外傷後ストレス障害(PTSD)を含む不安障害;うつ障害と双極性障害を含む気分障害; 身体化障害、変換障害、疼痛障害、心気症、及び身体醜形障害を含む身体表現性障害;解離性記憶喪失及び解離性渋滞障害を含む解離性障害;統合失調症、分裂停止障害、及び妄想障害を含む統合失調症;シゾイドパーソナリティ障害、境界性パーソナリティ障害、及び強迫性パーソナリティ障害を含む性格障害;性的障害および性同一性障害;アルコール、タバコ、又は薬物を含む中毒性物質に中毒する物質関連障害;神経性無食欲症又は神経性過食症を含む摂食障害;睡眠障害と睡眠異常症を含む睡眠障害;間欠性爆発性障害、ギャンブル症、防火症及び抜毛症を含む衝動制御障害;適応障害を含むが、これに限定されない。
本発明の好ましい実施形態によれば、前記うつ障害は、大うつ病性障害、気分変調性障害、持続性うつ病、月経前不快気分障害又は産後うつ病を含むが、これに限定されない。
本明細書で使用される「双極性障害」という用語は、うつ病のエピソードと交互に生じる躁病として知られている、盛り上がった又は動揺した気分のエピソードを含む精神障害を指す。
本明細書で使用される「不安障害」という用語は、現実又は想像上の事象に基づいて、将来の不確実性について過度の反芻、不安、恐怖、不安及び心配を特徴とする精神障害を指す。
本明細書で使用される「産後うつ病(PPD)」という用語は、出産に関連する気分障害の一種であり、これは男女の両方に影響を及ぼす可能性がある。症状には、極度の悲しみ、低エネルギー、不安、泣き声、不気味、睡眠又は食事パターンの変化が含まれる。発症は一般的に出産後1週間から1ヶ月の間です。PPDはまた、新生児に悪影響を及ぼす可能性がある。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、不安障害、抑うつ障害、双極性障害及び統合失調症からなる群より選ばれる精神疾患の予防又は治療用途を有し、不安障害は、汎不安障害、恐怖症、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害を含み、うつ病は産後うつ病を含む。
本発明の方法において、「個体(subject)」という用語は、任意の動物(例えば、ヒト、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、非ヒト霊長類、ウシ、ネコ、モルモット又はげっ歯類)を含むが、これに限定されない。これらの用語は特定の年齢又は性別を表していません。したがって、女性であるか、男性であろうと、成人/成体及び新生対象、ならびに胎児を含むことが意図される。
本発明の方法において、化学式(Ｉ)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の効果、その投与経路、投与回数及び投与量などの説明は上記と同様であるので、その記載を省略する。
本発明の第1の態様はまた、精神疾患の予防又は治療のための医薬の製造における化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本発明の使用において、化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩、及びその効果の説明は上記と同じであるので、その説明は省略する。
本発明の用途において、精神疾患の説明は上記と同様であるので、その記載を省略する。
本発明の第二の態様は、下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、抗ストレス、抗不安又は抗うつ活性を有する医薬組成物及びその薬学的に有効な量を必要とする。対象に投与することを含む抗ストレス、抗不安、又は抗うつ活性の誘導方法に関する。
ここで、R1及びR2がそれぞれ独立して水素、C1～C5アルキル、C2～C5アルケニル及びC6～C10アリールからなる群より選ばれるか、R1及びR2が炭素原子と結合してC3～C12シクロアルキル基を形成するか、R1及びR2が酸素原子と結合してカルボニル基を形成し;Aは、任意的に水素、ヒドロキシル、C1～C5アルコキシ、C1～C5アルキル、C2～C5アルケニル、C6～C10アリール、C1～C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2～C5アシル、C1～C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1～C5アルキルアミン及びハロゲンからなる群より選ばれる一つ以上の置換基に置換されるアリール残基又は複素環残基であり;R3及びR4はそれぞれ独立して水素又はC1～C3アルキルで;l及びmはそれぞれ独立して0～4の整数である。
本発明の第2の態様はまた、抗ストレス、抗不安又は抗うつ活性を誘導する薬剤の製造における化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本発明の第2の態様において、化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩の説明は、第1の態様で説明したのと同じであるので、その説明は省略する。
本発明の第2の態様において、本明細書で使用される「薬学的有効量」という用語は、抗ストレス、抗不安及び/又は抗うつ活性を示し達成するのに十分な量を意味する。
本発明の第2の態様の医薬組成物において、薬学的に許容される担体、投与経路、適切な投与量及び製剤化形態は、第1の態様で説明したものと同じであるので、その記載は省略する。
さらに、第2の態様の方法において、用語「個体」の説明は、第1の態様に記載されたものと同じであり、化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の投与経路、投与回数及び投与量等の説明も第1の態様で説明したものと同様であるので、その記載を省略する。
本明細書における用語「抗ストレス」は、体内的、外的刺激による過度の身体的反応の緩和又は精神的/肉体的疲労回復の意味であり、具体的には、緊張緩和、不安緩和又は集中力の向上の意味である。
本明細書において「抗不安」及び「抗うつ」という用語は、不安障害及び気分障害(うつ病及び双極性障害など)などの精神疾患の予防又は治療に有効な活性を意味する。精神的ストレスは不安やうつ病などの精神疾患の原因であるため、優れた抗ストレス、抗不安及び/又は抗うつ活性を示す本発明のスルファメート誘導体は、様々な精神疾患の予防又は治療に有効である。様々な精神疾患の種類は、第1の態様で説明したものと同じであるので、その記載を省略する。
本発明のスルファメート誘導体化合物は、以下の化学反応式により製造することができる。
[化学反応式1]ジオキソラン-アルコール化合物の合成
スルファメート化合物の合成に使われたジオキソラン-アルコール化合物は、ジヒドロキシル化、縮合及び脱保護反応によって合成される。
[化学反応式2]アルコール化合物の合成
化学式3のアルコール化合物は、化学式2のカルボン酸化合物から塩基環境で還元剤を用いた還元反応により合成され、上記還元剤は、LiAlH4(水素化アルミニウムリチウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、Zn(BH4)2(水素化ホウ素亜鉛)、NaH(水素化ナトリウム)、KH(水素化カリウム)、AlH3(水素化アルミニウム)及びNaOMe(ナトリウムメトキシド)を含むが、これらに限らない。
[化学反応式3]保護されたアルコール化合物の合成
化学式3のアルコール化合物のOHは、次の反応に使うために塩基環境で保護基によって保護され、上記保護基はTMS(トリメチルシリル)、TES(トリエチルシリル)、TIPS(トリイソプロピルシリル)、TBDMS(tert-ブチルジメチルシリル)、TBDPS(tert-ブチルジフェニルシリル)、Piv(ピバロイル)、MOM(メトキシメチル)、アセチル、ベンゾイル及びTityl(トリフェニルメチル)を含むが、これらに限らない。
[化学反応式4]ジオール化合物の合成
非対称ジヒドロキシル化触媒は、キラル配位子(例えば、(DHQD)2PHAL、(DHQ)2PHAL、など)、オスミウム触媒(例えば、OsO4、K2OsO2(OH)4、など)、K2CO3、K3Fe(CN)6、N-メチルモルホリンオキシド(NMO)、メタンスルホンアミド(CH3SO2NH2)などからなる群より選ばれる一つ以上であり得る。例えば、上記非対称ジヒドロキシル化触媒は、AD-mix-a(K2OsO2(OH)4(cat)、K2CO3、K3Fe(CN)6、(DHQ)2PHAL(cat))及びメタンスルホンアミド(CH3SO2NH2)、またはOsO4及びN-メチルモルホリンオキシド(NMO)であり得るが、これらに限られるのではなく、意図する目的に応じて適宜選択すればよい。
[化学反応式5]ジオキソラン-アルコール化合物の合成
化学式5のジオール化合物は、酸性環境、例えば、p-TsOH(p-トルエンスルホン酸)、H2SO4(硫酸)、HNO3(硝酸)のような酸と溶解された溶液中で、ケトン化合物(例えばアセトン、3-ペンタノン、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノン)、アルコキシ化合物(例えばジメトキシメタン、ジメトキシプロパン、ジエトキシエタンまたはメトキシプロペン、3-メトキシペント-2-エン、1-メトキシシクロペント-1-エン、1-メトキシシクロヘックス(cyclohex)-1-エン)またはアルデヒド化合物(例えばベンズアルデヒド、シクロペンタンカルボキシアルデヒドまたはシクロヘキサンカルボキシアルデヒド)と反応し、以後に保護基を取り除いて化学式6のジオキソラン-アルコール化合物を提供する。しかし、上記反応のためのケトン化合物、アルコキシ化合物、アルデヒド化合物及び酸の多様な例示が記載されるが、これらに限られるのではなく、意図する目的に応じて適宜選択すればよい。
[化学反応式6]エステル化合物の合成
直鎖状又は分枝鎖状のC1～C10アルキルまたは環状のC3～C10アルキル、アリル及びベンジルからなる群より選択されたRを持つ化学式7のエステル化合物は、化学式2のカルボン酸化合物から酸性環境でエステル化反応によって合成される。
[化学反応式7]エステル-ジオール化合物の合成
非対称ジヒドロキシル化触媒は、キラル配位子(例えば、(DHQD)2PHAL、(DHQ)2PHAL、など)、オスミウム触媒(例えば、OsO、K2OsO2(OH)4、など)、K2CO3、K3Fe(CN)6、N-メチルモルホリンオキシド(NMO)、メタンスルホンアミド(CH3SO2NH2)などからなる群より選ばれる一つ以上であり得る。
例えば、上記非対称ジヒドロキシル化触媒は、AD-mix-a(K2OsO2(OH)4(cat)、K2CO3、K3Fe(CN)6、(DHQ)2PHAL(cat))及びメタンスルホンアミド(CH3SO2NH2)、またはOsO4及びN-メチルモルホリンオキシド(NMO)であり得るが、これらに限られるのではなく、意図する目的に応じて適宜選択してもよい。
[化学反応式8]ジオキソラン-エステル化合物の合成
化学式8のジオール化合物は、酸性環境、例えば、p-TsOH(p-トルエンスルホン酸)、H2SO4(硫酸)、HNO3(硝酸)のような酸と溶解された溶液内で、ケトン化合物(例えば、アセトン、3-ペンタノン、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノン)、アルコキシ化合物(例えばジメトキシメタン、ジメトキシプロパン、ジエトキシエタンまたはメトキシプロペン、3-メトキシペント-2-エン、1-メトキシシクロペント-1-エン、1-メトキシシクロヘキシ-1-エン)またはアルデヒド化合物(例えばベンズアルデヒド、シクロペンタンカルボキシアルデヒドまたはシクロヘキサンカルボキシアルデヒド)と反応して化学式9のジオキソラン-アルコール化合物を提供する。しかし、上記反応のためのケトン化合物、アルコキシ化合物、アルデヒド化合物及び酸の多様な例示が記載されるが、これらに限られるのではなく、意図する目的に応じて適宜選択してもよい。
[化学反応式9]ジオキソラン-アルコール化合物の合成
化学式6のジオキソラン-アルコール化合物は、化学式9のジオキソラン-エステル化合物から塩基環境で還元剤を用いた還元反応によって合成され、上記還元剤は、LiAlH4(水素化アルミニウムリチウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、Zn(BH4)2(水素化ホウ素亜鉛)、NaH(水素化ナトリウム)、KH(水素化カリウム)、AlH3(水素化アルミニウム)及びNaOMe(ナトリウムメトキシド)を含むが、これらに限らない。
[化学反応式10]スルファメート化合物の合成
化学式6のジオキソラン-アルコール化合物は、塩基を用いた塩基環境でスルファミドまたはスルファモイルクロリドと反応して化学式1のスルファメート化合物を生成し、上記塩基はピリジン、ピペリジン及びピペラジンを含むが、これらに限らない。
以下、本発明を実施例によりより詳細に説明する。ただし、本発明は様々な変更を加えることができ、様々な形態を有することができるが、以下に説明する特定の実施形態及び説明は本発明の理解を助けるためのものであり、本発明を特定の開示形態に限定するものである。しようとするものではない。本発明の範囲は、本発明の精神及び技術範囲に含まれるすべての変更、均等物から代替物を含むものと理解されるべきである。
実施例
製造例1:(E)-3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オール
Figure 0007648746000016
 100ml丸底フラスコに2-クロロけい皮酸(5g、7.3mmol)及びTHF(20ml)を添加し、反応混合物を0℃に冷却させた。トリエチルアミン(4.2ml、30.1mmol)及びクロロギ酸エチル(ethylchloroformate)(2.88ml、30.1mmol)を加えた。この反応混合物を撹拌しながら白色固体で沈澱させた。2時間後、上記反応混合物をTHF(白色固体+黄色溶液)で濾過した。
上記黄色溶液をH2O中に水素化ホウ素ナトリウム(2.68g、142.3mmol)に0℃で滴下して2時間撹拌し、1NHCl溶液で反応を終了させた。上記反応混合物をEtOAcで抽出してH2Oで洗滌した。混合有機抽出物を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥し、濾過し真空下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製し、標題化合物(2.96g、60～70%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.67(s,1H),4.39 (t,J=4.0,2H),6.37 (dt J=5.6,16.0,1H),7.03 (d,J=16.0,1H),7.18～7.38(m,4H)
製造例2:(E)-1-クロロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン
Figure 0007648746000017
 250ml丸底フラスコに(E)-3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オール(2.96g、17.5mmol、製造例1)及びジクロロメタン(17.5ml)を添加し、反応混合物を0℃に冷却させた。ジイソプロピルエチルアミン(6.1ml、35.1mmol)を加えて0℃で撹拌した。メチルクロロメチルエーテル(2.77ml、35.1mmol)を滴下して一晩中撹拌した。反応混合物を1NNaOH溶液で反応を終了させ、ジクロロメタンで抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(3.43g、85～95%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ3.44(s,3H),4.30 (dd,J=8.0,1.6,1H),4.73 (s,2H),6.30 (1H,dt,J=6.0,16),7.04 (d,J=16.0,1H),7.20～7.57(m,4H)
製造例3:(1R,2R)-1-(2-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール
Figure 0007648746000018
 磁性撹拌機付きの250ml丸底フラスコに、80mlのtert-ブチルアルコール、80mlの水及びK3Fe(CN)6(15.93g、48.3mmol)、K2CO3(6.7g、48.3mmol)、(DHQD)2-PHAL(0.12g、0.16mmol)、K2OsO2(OH)4(11.8mg、0.03mmol)及びメタンスルホンアミド(1.53g、16.1mmol)を満たした。0℃で撹拌した。(E)-1-クロロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(3.43g、16.1mmol、製造例2)を一度に添加し、この混合物を0℃で一晩中強く撹拌した。混合物を0℃で撹拌する間に、固体亜硫酸ナトリウム(sodiumsulfite)(Na2SO3、24.4g、193.5mmol)を添加して混合物を室温に加温した。酢酸エチルを反応混合物に加え、層分離後に、さらに水溶液相を有機溶媒で抽出した。混合有機層を2NK0Hで洗滌した。混合有機抽出物を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(3.31g、75～90%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ3.09(d,J=5.6,1H),3.27 (d,J=4.4,1H),3.41 (s,3H),3.69-3.77 (m,2H),3.96～3.99(m,1H),4.69 (s,2H),5.19 (t,J=4.4,1H),7.23-7.61 (m,1H)
製造例4:(1S,2S)-1-(2-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール
Figure 0007648746000019
 (DHQD)2-PHALに代えて(DHQ)2-PHALを使うことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.1g、75～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ3.09 (d,J=5.6,1H),3.27 (d,J=4.4.1H),3.41 (s,3H),3.69～3.77 (m,2H),3.96～3.99 (m,1H),4.69 (s,2H),5.19 (t,J=4.4,1H),7.23～7.61(m,4H)
製造例5:1-(2-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール
Figure 0007648746000020
 (E)-1-クロロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(9.1g、製造例2)を45mlのアセトン/t-BuOH/H2O(5:1:1、V/V)混合物に溶解した。室温で、N-メチルモルホリン-N-オキシド(7.51g)及びOsO4(0.54g)をここに加えて2～3時間撹拌した。反応が完了すると、収得した生成物を水及びメチレンクロリド(MC)で洗滌した。続いて、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水し減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(7.42g、70～90%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ3.09(d,J=5.6,1H),3.27 (d,J=4.4,1H),3.41 (s,3H),3.69～3.77 (m,2H),3.96～3.99 (m,1H),4.69(s,2H),5.19 (t,J=4.4,1H),7.23～7.61 (m,4H)
製造例6:((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000021
 (1R,2R)-1-(2-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール(3.31g、13.4mmol、製造例3)に、ジクロロメタンを加えて0℃に冷却させた。2,2-ジメトキシプロパン(3.3ml、26.8mmol)及びp-トルエンスルホン酸(2g、10.7mmol)を添加して室温で5時間撹拌した。反応混合物をH2Oで反応を終了させ、DCMで抽出してH2Oで洗滌した。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ濾過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.05g、30～40%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.57(s,3H),1.63 (s,3H),1.95-1.98 (m,1H),3.88～3.89 (m,1H),3.90～3.96(m,2H),5.41 (d,J=8.4,1H),7.25～7.66 (m,4H)
製造例7:((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000022
 (1R,2R)-1-(2-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール(製造例3)に代えて、(1S,2S)-1-(2-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール(製造例4)を使うことを除いては、製造例6と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、30～40%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.57(s,3H),1.64 (s,3H),1.98 (m,1H),3.76～3.83 (m,1H),3.88～3.90(m,2H),5.41 (d,J=8.4,1H),7.25-7.66 (m,4H)
製造例8:(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000023
 (1R,2R)-1-(2-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール(製造例3)に代えて、1-(2-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール(製造例5)を使うことを除いては、製造例6と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、30～40%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.57(s,3H),1.63 (s,3H),1.95-1.98 (m,1H),3.88～3.89 (m,1H),3.90～3.96(m,2H),5.41 (d,J=8.4,1H),7.25～7.66 (m,4H)
製造例9:(E)-3-(2-フルオロフェニル)-アクリル酸
Figure 0007648746000024
 ピペリジン(247mg、2.90mmol)をピリジン内にマロン酸(3.1g、29.00mmol)及び2-フルオロアルデヒド(3g、24.17mmol)の撹拌溶液に室温でN2条件の下で添加した。上記溶液を室温に冷却させ、次いでHCl溶液で反応を終了させた。残余物をEA及びH2Oで処理した。有機層を分離して更に水層をEAで抽出した。混合抽出物をブライン(brine)で洗滌した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(3.66g、70～90%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ6.60(d,J=16.0,1H),7.24～7.50 (m,3H),7.66 (d,J=16.0,1H),7.84 (t,J=8.0,1H)
製造例10:(E)-3-(2-フルオロフェニル)-プロプ-2-エン-1-オール
Figure 0007648746000025
 2-クロロけい皮酸に代えて、(E)-3-(2-フルオロフェニル)-アクリル酸(製造例9)を使うことを除いては、製造例1と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、30～40%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.67(s,1H),4.39 (t,J=4.0,2H),6.34-6.41 (m,1H),7.00-7.38 (m,4H)
製造例11:(E)-1-フルオロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン
Figure 0007648746000026
 (E)-3-(2-クロロフェニル)-プロプ-2-エン-1-オール(製造例1)に代えて、(E)-3-(2-フルオロフェニル)-プロプ-2-エン-1-オール(製造例10)を使うことを除いては、製造例2と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.23g、85～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ3.44(s,3H),4.30 (dd,J=1.6,8.0,1H),4.73 (s,2H),6.27-6.37 (m,1H),7.02～7.57(m,4H)
製造例12:(1R,2R)-1-(2-フルオロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール
Figure 0007648746000027
 (E)-1-クロロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)-1-フルオロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(製造例11)を使うことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.13g、75～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ3.09(d,J=5.6,1H),3.27 (d,J=4.4,1H),3.41 (s,3H),3.69～3.77 (m,2H),3.96～3.99 (m,1H),4.69(s,2H),5.19 (t,J=4.4,1H),7.23～7.61 (m,4H)
製造例13:((4R,5R)-5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000028
 (1R,2R)-1-(2-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール(製造例3)に代えて、(1R,2R)-1-(2-フルオロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール(製造例12)を使うことを除いては、製造例6と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.73g、30～40%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.57(s,3H),1.63 (s,3H),1.95-1.98 (m,1H),3.88～3.89 (m,1H),3.90-3.96(m,2H),5.41 (d,J=8.4,1H),7.25～7.66 (m,4H)
製造例14:(1S,2S)-1-(2-フルオロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール
Figure 0007648746000029
 (E)-1-クロロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)-1-フルオロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(製造例11)を使うことを除いては、製造例4と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.13g、75～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ3.09(d,J=5.6,1H),3.27 (d,J=4.4,1H),3.41 (s,3H),3.69～3.77 (m,2H),3.96～3.99 (m,1H),4.69(s,2H),5.19 (t,J=4.4,1H),7.23-7.61 (m,4H)
製造例15:((4S,5S)-5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000030
 (1R,2R)-1-(2-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール(製造例3)に代えて、(1S,2S)-1-(2-フルオロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール(製造例14)を使うことを除いては、製造例6と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.73g、30～40%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.57(s,3H),1.63 (s,3H),1.95～1.98 (m,1H) 3.88～3.89 (m,1H),3.90～3.96 (m,2H),5.41 (d,J=8.4,1H),7.25～7.66(m,4H)
製造例16:2-ヨードベンゼンアルデヒド
Figure 0007648746000031
 フラスコ内で、2-ヨードベンジルアルコール(4g、17.09mmol)をジクロロメタン(MC、85ml)に溶解し、次いで、マンガン酸化物(MnO2、14.86g、170.92mmol)をここに添加した。収得した反応生成物を還流下で撹拌した。反応が完了すると、上記収得した反応生成物を室温に冷却させ、引き継いで、セライト(celite)を使って濾過し濃縮して標題化合物(3.6g、収率75～90%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ7.30～7.99(m,4H),10.10 (s,1H)
製造例17:(E)-3-(2-ヨードフェニル)-アクリル酸
Figure 0007648746000032
 2-フルオロアルデヒドに代えて、2-ヨードベンゼンアルデヒド(製造例16)を使うことを除いては、製造例9と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.06g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ6.60(d,J=16.0,1H),7.24～7.50 (m,3H),7.66 (d,J=16.0,1H),7.84 (t,J=8.0,1H)
製造例18:(E)-3-(2-ヨードフェニル)-プロプ-2-エン-1-オール
Figure 0007648746000033
 2-クロロけい皮酸に代えて、(E)-3-(2-ヨードフェニル)-アクリル酸(製造例17)を使うことを除いては、製造例1と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.08g、30～40%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.67(s,1H),4.39 (t,J=4.0,2H),6.34-6.41 (m,1H),7.00-7.38 (m,4H)
製造例19:(E)-1-ヨード-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン
Figure 0007648746000034
 (E)-3-(2-クロロフェニル)-プロプ-2-エン-1-オール(製造例1)に代えて、(E)-3-(2-ヨードフェニル)-プロプ-2-エン-1-オール(製造例18)を使うことを除いては、製造例2と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.37g、85～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ3.44(s,3H),4.30 (dd,J=8.0,1.6,1H),4.73 (s,2H),6.27～6.34(m,1H),7.02～7.57 (m,4H)
製造例20:(1R,2R)-1-(2-ヨードフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール
Figure 0007648746000035
 (E)-1-クロロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)-1-ヨード-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(製造例19)を使うことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.32g、75～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ3.09(d,J=5.6,1H),3.27 (d,J=4.4,1H),3.41 (s,3H),3.69～3.77 (m,2H),3.96～3.99 (m,1H),4.69(s,2H),5.19 (t,J=4.4,1H),7.23-7.61 (m,4H)
製造例21:((4R,5R)-5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000036
 (1R,2R)-1-(2-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール(製造例3)に代えて、(1R,2R)-1-(2-ヨードフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール(製造例20)を使うことを除いては、製造例6と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.33g、30～40%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.57(s,3H),1.63 (s,3H),1.95～1.98 (m,1H),3.88～3.89 (m,1H),3.90～3.96 (m,2H),5.41 (d,J=8.4,1H),7.25～7.66(m,4H)
製造例22:(1S,2S)-1-(2-ヨードフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール
Figure 0007648746000037
 (E)-1-クロロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)-1-ヨード-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(製造例19)を使うことを除いては、製造例4と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.32g、75～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ3.09(d,J=5.6,1H),3.27 (d,J=4.4,1H),3.41 (s,3H),3.69～3.77 (m,2H),3.96～3.99 (m,1H),4.69(s,2H),5.19 (t,J=4.4,1H),7.23-7.61 (m,4H)
製造例23:((4S,5S)-5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000038
 (1R,2R)-1-(2-クロロフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール(製造例3)に代えて、(1S,2S)-1-(2-ヨードフェニル)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1,2-ジオール(製造例22)を使うことを除いては、製造例6と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.33g、30～40%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.57(s,3H),1.63 (s,3H),1.95-1.98 (m,1H),3.88～3.89 (m,1H),3.90～3.96(m,2H),5.41 (d,J=8.4,1H),7.25～7.66 (m,4H)
製造例24:(E)-メチル-3-(2-クロロフェニル)アクリレート
Figure 0007648746000039
 250ml丸底フラスコに、2-クロロけい皮酸(25g、136.9mmol)及びMeOH(56ml)を添加した。POCl3(1.27ml、13.6mmol)を滴下して加えた。反応混合物を還流下で3～4時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、1NNaOH溶液で反応を終了させた。混合物をEtOAcで抽出してH2Oで洗滌した。追加的に水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した(26.98g、85～97%)。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ3.84(s,3H),6.45 (d,J=16.0,1H),7.28-7.65 (m,4H),8.12 (d,J=16.0,1H)
製造例25:(2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000040
 磁性撹拌機付き1000ml丸底フラスコを、362mlのtert-ブチルアルコール、362mlの水、K3Fe(CN)6(135.53g、411.63mmol)、K2CO3(56.89g、411.63mmol)、(DHQ)2PHAL(1.06g、1.37mmol)、K2OsO2(0H)4(0.1g、0.27mmol)及びメタンスルホンアミド(13.05g、137.21mmol)で満たして0℃で撹拌した。(E)-メチル-3-(2-クロロフェニル)アクリレート(26.98g、製造例24)を一度に添加して、この混合物を0℃で一晩中強く撹拌した。混合物を0℃で撹拌する間、固体亜硫酸ナトリウム(Na2SO3、24.4g、193.5mmol)、EtOAc及び水を添加して混合物を室温に加温させて撹拌した。層分離後に、水層をEtOAcに添加し、水層を分離させた。混合有機層を0.3MH2SO4/Na2SO4溶液(H2SO476ml、H2O 2L、Na2SO4360g)で2回洗滌した。有機層分離後に、上記有機層をH2Oで洗滌した。層分離後に、有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(24.42g、70～90%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ7.62～7.26(4H,m),5.51 (1H,dd,J=7.2,2.4),4.50 (1H,dd,J=5.6,2.4),3.86 (3H,s),3.13 (1H,d,J=6.0),2.79(1H,d,J=7.2)
製造例26:(4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000041
 ジクロロメタン(DMC)を(2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(24.4g、製造例25)に添加して0℃に冷却させた。2,2-ジメトキシプロパン(26ml、211.77mmol)及びp-トルエンスルホン酸(2g、10.58mmol)を添加して室温で撹拌した。この反応混合物をH2Oで反応を終了させて、DCMで抽出し、H2Oで洗滌して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(23.6g、70～95%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.63(s,3H),1.65 (s,3H),3.78 (s,3H),4.30 (d,J=7.6,1H),5.62 (d,J=7.6,1H),7.28～7.64(m,4H)
製造例27:((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000042
 THF内にLAH(LiAlH43.31g、87.25mmol)溶液をTHF内に(4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(23.6g、製造例26)溶液に0℃で滴下して添加し、上記混合物を室温で撹拌した。反応混合物を0℃でH2Oで反応を終了させ、EtOAcでセライト濾過し、EtOAcで洗滌して、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、濾過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(21.13g、70～95%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.57(s,3H),1.64 (s,3H),1.98 (m,1H),3.76～3.83 (m,1H),3.88～3.90(m,2H),5.41 (d,J=8.4,1H),7.25～7.66 (m,4H)
製造例28:(E)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)アクリレート
Figure 0007648746000043
 2-クロロけい皮酸に代えて2,4-ジクロロけい皮酸を使うことを除いては、製造例24と実質的に同様の方法により、標題化合物(9.7g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ3.84(s,3H),6.44 (d,J=16,1H),7.28-7.33 (m,1H),7.41 (d,J=2.0,1H),7.55 (d,J=8.4,1H),8.04(d,J=16,1H)
製造例29:(2R,3S)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000044
 (E)-メチル-3-(2-クロロフェニル)アクリレート(製造例24)に代えて、(E)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)アクリレート(製造例28)を使うことを除いては、製造例25と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.8g、60～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ3.11(s,1H),3.88 (s,3H),4.42 (d,J=2.4,1H),5.43 (d,J=2.0,1H),7.28～7.33(m,1H),7.41 (d,J=2.0,1H),7.55 (d,J=8.4,1H)
製造例30:(4R,5S)-メチル-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000045
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例29)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.5g、60～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.59(s,3H),1.63 (d,J=8.8,3H),3.78 (s,3H),4.25 (d,J=7.6,1H),5.56 (d,J=8.0,1H),7.28～7.33(m,1H),7.41 (d,J=2.0,1H),7.56 (d,J=8.4,1H)
製造例31:((4S,5S)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000046
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例30)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.56(s,3H),1.62 (d,J=4.8,6H),1.97 (dd,J=7.6,J=7.2,1H),3.75～3.80 (m,1H),3.82～3.86 (m,1H),3.89～3.94(m,1H),5.36 (d,J=8.4,1H),7.28～7.33 (m,1H),7.41 (d,J=2.0,1H),7.56 (d,J=8.4,1H)
製造例32:(E)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリレート
Figure 0007648746000047
 THF内に2,6-ジクロロベンズアルデヒド(5.0g、28.56mmol)の撹拌溶液にトリエチルホスホノアセテート(6.4g、28.56mmol)を0℃で添加した。反応混合物にt-BuOK(3.2g、28.56mmol)を室温で添加した。この混合物を10時間撹拌した後、結果混合物を1NHClで反応を終了させて、エーテルで希釈させ、水で洗滌して、MgSO4で乾燥させて、減圧下で濃縮した。未精製生成物をSiO2ゲルコラムクロマトグラフィーにより精製した(4.3g、40～60%)。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.36(t,J=3.6,3H),4.31 (q,J=3.7,2H),6.61 (d,J=16,1H),7.21 (t,J=4.2,1H),7.38 (d,J=5.2,1H),7.81(d,J=16,1H)
製造例33:(2R,3S)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000048
 (E)-メチル-3-(2-クロロフェニル)アクリレート(製造例24)に代えて、(E)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリレート(製造例32)を使うことを除いては、製造例25と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.9g、60～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.21(t,J=7.2,3H),3.22 (s,1H),3.69 (s,1H),4.20～4.28 (m,1H),4.70(d,J=5.2,1H),5.62 (d,J=5.6,1H),7.19～7.36 (m,3H)
製造例34:(4R,5S)-エチル-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000049
 (2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2R,3S)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例29)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.1g、60～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.26(t,J=7.2,3H),1.58 (s,3H),1.70 (s,3H),3.77 (s,3H),4.24 (q,J=7.2,1H),4.95 (q,J=4.4,1H),5.95(q,J=3.0,1H),7.20-7.39 (m,3H)
製造例35:((4S,5S)-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000050
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4R,5S)-エチル-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例33)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.55(s,3H),1.68 (s,3H),3.66 (q,J=5.5,1H),3.85 (q,J=5.1,1H),4.56～4.61 (m,1H),5.78 (d,J=9.2,1H),7.19～7.37(m,3H)
製造例36:(2S,3R)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000051
 (E)-1-クロロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)アクリレート(製造例28)を使うことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.4g、75～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ3.11(s,1H),3.88 (s,3H),4.42 (d,J=2.4,1H),5.43 (d,J=2.0,1H),7.28～7.33(m,1H),7.41 (d,J=2.0,1H),7.55 (d,J=8.4,1H)
製造例37:(4S,5R)-メチル-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000052
 (2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例36)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.2g、60～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.59(s,3H),1.63 (d,J=8.8,3H),3.78 (s,3H),4.25 (d,J=7.6,H),5.56 (d,J=8.0,1H),7.28～7.33(m,1H),7.41 (d,J=2.0,1H),7.56 (d,J=8.4,1H)
製造例38:((4R,5R)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000053
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例37)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.56(s,3H),1.62 (d,J=4.8,6H),1.97 (dd,J=7.6,J=7.2,1H),3.75～3.80 (m,1H),3.82～3.86 (m,1H),3.89～3.94(m,1H),5.36 (d,J=8.4,1H),7.28～7.33 (m,1H),7.41 (d,J=2.0,1H),7.56 (d,J=8.4,1H)
製造例39:(2S,3R)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000054
 (E)-1-クロロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)アクリレート(製造例32)を使うことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.8g、75～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ3.11(s,1H),3.88 (s,3H),4.42 (d,J=2.4,1H),5.43 (d,J=2.0,1H),7.28～7.33(m,1H),7.41 (d,J=2.0,1H),7.55 (d,J=8.4,1H)
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.21(t,J=7.2,3H),3.22 (s,1H),3.69 (s,1H),4.20～4.28 (m,1H),4.70(d,J=5.2,1H),5.62 (d,J=5.6,1H),7.19～7.36 (m,3H)
製造例40:(4S,5R)-エチル-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000055
 (2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2S,3R)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例39)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.1g、60～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.26(t,J=7.2,3H),1.58 (s,3H),1.70 (s,3H),3.77 (s,3H),4,24 (q,J=7.2,1H),4.95 (q,J=4.4,1H),5.95(q,J=3.0,1H),7.20～7.39 (m,3H)
製造例41:((4R,5R)-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000056
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)-エチル-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例40)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.55(s,3H),1.68 (s,3H),3.66 (q,J=5.5,1H),3.85 (q,J=5.1,1H),4.56～4.61 (m,1H),5.78 (d,J=9.2,1H),7.19～7.37(m,3H)
製造例42:(E)-3-(2-ニトロフェニル)-アクリル酸
Figure 0007648746000057
 2-フルオロアルデヒドに代えて2-ニトロベンゼンアルデヒドを使うことを除いては、製造例9と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.06g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ6.52 (d,J=15.6,1H),7.65(t,J=8.1,1H),7.75 (t,J=7.4,1H),7.83 (d,J=15.8,1H),7.92 (dd,J=7.6,1.1,1H),8.05(dd,J=8.1,1.2,1H)
製造例43:(E)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)アクリレート
Figure 0007648746000058
 2-クロロけい皮酸に代えて、(E)-3-(2-ニトロフェニル)-アクリル酸(製造例42)を使うことを除いては、製造例24と実質的に同様の方法により、標題化合物(15.8g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ3.80(s,3H),6.34 (d,J=15.9Hz,1H),7.49-7.68 (m,4H),8.01 (d,J=7.9hz,1H),8.08 (d,J=15.9,1H)
製造例44:(2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000059
 (E)-1-クロロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)アクリレート(製造例43)を使うことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(12.5g、75～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=4.31(s,3H),5.44 (m,4H),5.89 (s,1H),7.53～7.90 (m,4H)
製造例45:(4S,5R)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000060
 (2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(11g、60～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.38(s,3H),1.40 (s,3H),3.75 (s,3H),4.49 (d,J=7.4,1H),5.25 (d,J=7.4,1H),7.48～7.77(m,3H),8.08 (m,1H)
製造例46:((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000061
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例45)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(13.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.38(s,3H),1.40 (s,3H),3.89 (d,J=4.1,2H),4.26 (dt,J=7.0,4.1,1H),5.26 (d,J=7.0,1H),7.55-7.86(m,3H),8.08 (m,1H)
製造例47:((4R,5R)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000062
 EtOAc内に((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例46、14g)の撹拌溶液にPd(OH)2(20wt%、2.8g)を水素気体下で(バルーン)添加した。この混合物を6時間撹拌した後、結果混合物をセライトで濾過し減圧下で濃縮した。未精製生成物をSiO2ゲルコラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(7.5g、65～85%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.39(s,3H),1.40 (s,3H),3.88 (d,J=4.27,2H),3.99 (dt,J=7.02,J=4.30,1H),4.74 (d,J=7.02,1H),6.65-6.72(m,2H),6.98 (m,1H),7.25 (m,1H)
製造例48:(2R,3S)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000063
 (E)-メチル-3-(2-クロロフェニル)アクリレート(製造例24)に代えて、(E)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)アクリレート(製造例43)を使うことを除いては、製造例25と実質的に同様の方法により、標題化合物(21.7g、60～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ4.31(s,3H),5.44 (m,4H),5.89 (s,1H),7.53-7.90 (m,4H)
製造例49:(4R,5S)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000064
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例48)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(21g、60～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.38(s,3H),1.40 (s,3H),3.75 (s,3H),4.49 (d,J=7.4,1H),5.25 (d,J=7.4,1H),7.48～7.77(m,3H),8.08 (m,1H)
製造例50:((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000065
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例48)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(14g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.38(s,3H),1.40 (s,3H),3.89 (d,J=4.1,2H),4.26 (dt,J=7.0,4.1,1H),5.26 (d,J=7.0,1H),7.55～7.86(m,3H),8.08 (m,1H)
製造例51:((4S,5S)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000066
 (4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例46)に代えて、(4S,5S)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例50)を使うことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(11g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.38(s,3H),1.40 (s,3H),3.89 (d,J=4.1,2H),4.26 (dt,J=7.0,4.1,1H),5.26 (d,J=7.0,1H),7.55～7.86(m,3H),8.08 (m,1H)
製造例52:(E)-3-o-トリルアクリル酸
Figure 0007648746000067
 2-フルオロアルデヒドに代えて2-メチルベンゼンアルデヒドを使うことを除いては、製造例9と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ2.48(s,3H),6.16 (d,J=15.1,1H),7.00-7.10 (m,1H),7.21～7.26(m,3H),8.04 (d,J=15.1,1H),11.0 (s,1H)
製造例53:(E)-メチル-3-o-トリルアクリレート
Figure 0007648746000068
 2-クロロけい皮酸に代えて、(E)-3-o-トリルアクリル酸(製造例52)を使うことを除いては、製造例24と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ2.48(s,3H),3.77 (s,3H),6.14 (d,J=15.1,1H),7.00～7.10(m,1H),7.21～7.26 (m,3H),8.07 (d,J=15.1,1H)
製造例54:(2S,3R)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000069
 (E)-1-クロロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)-メチル-3-o-トリルアクリレート(製造例53)を使うことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、75～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ2.34(s,3H),2.80 (s,1H),3.65 (s,1H),3.68 (s,3H),4.52 (d,J=7.0,1H),5.22 (d,J=7.0,1H),7.19～7.39(m,4H)
製造例55:(4S,5R)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000070
 (2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、60～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.27(s,6H),2.34 (s,3H),3.68 (s,3H),5.11 (d,J=7.0,1H),5.81 (d,J=7.0,H),7.19～7.26(m,3H),7.37～7.39 (m,1H)
製造例56:((4R,5R)-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000071
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例55)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.27(s,6H),2.34 (s,3H),3.52～3.60 (m,2H),3.65 (s,1H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.17(d,J=7.0,1H),7.19～7.26 (m,3H),7.37-7.39 (m,1H)
製造例57:(2R,3S)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000072
 (E)-メチル-3-(2-クロロフェニル)アクリレート(製造例24)に代えて、(E)-メチル-3-o-トリルアクリレート(製造例53)を使うことを除いては、製造例25と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、60～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ2.34(s,3H),2.80 (s,1H),3.65 (s,1H),3.68 (s,3H),4.52 (d,J=7.0,1H),5.22 (d,J=7.0,1H),7.19～7.39(m,4H)
製造例58:(4R,5S)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000073
 (2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例57)を使うことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、60～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.27(s,6H),2.34 (s,3H),3.68 (s,3H),5.11 (d,J=7.0,1H),5.81 (d,J=7.0,1H),7.19～7.26(m,3H),7.37～7.39 (m,1H)
製造例59:((4S,5S)-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000074
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例58)を使うことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.27(s,6H),2.34 (s,3H),3.52～3.60 (m,2H),3.65 (s,1H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.17(d,J=7.0,1H),7.19～7.26 (m,3H),7.37-7.39 (m,1H)
製造例60:((4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000075
 ジクロロメタン(MC)を(2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に室温で添加した。1,1-ジエトキシエタン(8ml)及びp-トルエンスルホン酸(0.27g)を添加して室温で撹拌した。上記反応混合物をH2Oで反応を終了させ、MCで抽出し、H2Oで洗滌して、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、濾過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(3.6g、70～95%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.36(d,J=6.4,3H),3.78 (s,3H),4.30 (d,J=7.6,1H),5.07 (m,1H),5.62 (d,J=7.6,1H),7.28～7.64(m,4H)
製造例61:((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000076
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例60)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.19～7.26(m,3H),7.37～7.39 (m,1H)
製造例62:((4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000077
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.36(d,J=6.4,3H),3.78 (s,3H),4.30 (d,J=7.6,1H),5.07 (m,1H),5.62 (d,J=7.6,1H),7.28～7.64(m,4H)
製造例63:((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000078
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例62)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.19-7.26(m,3H),7.37～7.39 (m,1H)
製造例64:(4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000079
 3-ペンタノンを(2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に室温で加えた。硫酸(H2SO4)を加えて室温で撹拌した。上記反応混合物をH2Oで反応終了させ、EAで抽出してH2Oで洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、ろ過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.6g、60～85%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.67 (s,3H),5.11 (d,J=7.6,1H),5.81 (d,J=7.6,1H),7.22～7.60 (m,4H)
製造例65:((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000080
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例64)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.66 (d,J=8.0,2H),5.09 (d,J=7.6,1H),5.88 (d,J=7.6,1H),7.26～7.62(m,4H)
製造例66:(4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000081
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)を用いたことを除いては、製造例64と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.67 (s,3H),5.11 (d,J=7.6. 1H),5.81 (d,J=7.6,1H),7.22～7.60(m,4H)
製造例67:((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000082
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例66)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.66 (d,J=8.0,2H),5.09 (d,J=7.6,1H),5.88 (d,J=7.6,1H),7.26～7.62(m,4H)
製造例68:(2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000083
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例64と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.69-1.71 (m,4H),1.82-1.86(m,1H),1.91-2.00 (m,3H),3.68 (s,3H),4.40 (d,J=7.2,1H),5.39 (d,J=7.2,1H),7.39～7.61(m,4H)
製造例69:((2R,3R)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000084
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例68)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.60～1.72 (m,4H),1.83-1.94(m,1H),3.52-3.65 (m,2H),3.82～3.86 (m,1H),4.90 (t,J=5.2,1H),5.12 (d,J=7.6,1H),7.34～7.58(m,4H)
製造例70:(2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000085
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)を用いたことを除いては、製造例68と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.69-1.71 (m,4H),1.82-1.86(m,1H),1.91-2.00 (m,3H),3.68 (s,3H),4.40 (d,J=7.2,1H),5.39 (d,J=7.2,1H),7.39～7.61(m,4H)
製造例71:((2R,3R)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000086
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例68)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例70)を用いたことを除いては、製造例69と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.60～1.72 (m,4H),1.83-1.94(m,1H),3.52-3.65 (m,2H),3.82～3.86 (m,1H),4.90 (t,J=5.2,1H),5.12 (d,J=7.6,1H),7.34～7.58(m,4H)
製造例72:(2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000087
 3-ペンタノンに代えて、シクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例64と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.35～7.63(m,4H)
製造例73:((2R,3R)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000088
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例72)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63～1.75 (m,10H),3.52-3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.48～7.87 (m,4H)
製造例74:(2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000089
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)を用いたことを除いては、製造例72と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.35～7.63(m,4H)
製造例75:((2S,3S)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000090
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例74)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52～3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.48～7.87 (m,4H)
製造例76:(4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000091
 3-ペンタノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例64と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.35～7.63(m,4H)
製造例77:((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000092
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例76)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52-3.81(m,2H),3.95(t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.48～7.87 (m,4H)
製造例78:(4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000093
 3-ペンタノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例66と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.35-7.63 (m,4H)
製造例79:((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000094
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2R,5S)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例78)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52～3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.48～7.87 (m,4H)
製造例80:(E)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)アクリレート
Figure 0007648746000095
 2-クロロけい皮酸に代えて、(E)-3-(2-フルオロフェニル)-アクリル酸(製造例9)を用いたことを除いては、製造例24と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.98g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ3.84(s,3H),6.45 (d,J=16.0,1H),7.24～7.62 (m,4H),8.12(d,J=16.0,1H)
製造例81:(2S,3R)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000096
 (E)-1-クロロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)アクリレート(製造例80)を用いたことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(7.5g、75～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=4.31(s,3H),5.44 (m,4H),5.89 (s,1H),7.32～7.70 (m,4H)
製造例82:(2R,3S)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000097
 (E)-メチル-3-(2-クロロフェニル)アクリレート(製造例24)に代えて、(E)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)アクリレート(製造例80)を用いたことを除いては、製造例25と実質的に同様の方法により、標題化合物(7.2g、60～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=4.31(s,3H),5.44 (m,4H),5.89 (s,1H),7.32～7.70 (m,4H)
製造例83:((4S,5R)-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000098
 ((2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例81)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.36(d,J=6.4,3H),3.78 (s,3H),4.30 (d,J=7.6. 1H),5.07 (m,1H),5.62 (d,J=7.6,1H),7.29～7.67(m,4H)
製造例84:((4R,5R)-5-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000099
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例83)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.19～7.39(m,4H)
製造例85:((4R,5S)-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000100
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例82)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.9g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.36(d,J=6.4,3H),3.78 (s,3H),4.30 (d,J=7.6,1H),5.07 (m,1H),5.62 (d,J=7.6,1H),7.29～7.69(m,4H)
製造例86:((4S,5S)-5-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000101
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例85)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.19-7.42(m,4H)
製造例87:(4S,5R)-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000102
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例81)を用いたことを除いては、製造例64と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.67 (s,3H),5.11 (d,J=7.6,1H),5.81 (d,J=7.6,1H),7.20～7.61 (m,4H)
製造例88:((4R,5R)-5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000103
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例87)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.66 (d,J=8.0,2H),5.09 (d,J=7.6,1H),5.88 (d,J=7.6,1H),7.23～7.60(m,4H)
製造例89:(4R,5S)-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000104
 (2S,3R)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例81)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例82)を用いたことを除いては、製造例87と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.67 (s,3H),5.11 (d,J=7.6,1H),5.81 (d,J=7.6,1H),7.20～7.61 (m,4H)
製造例90:((4S,5S)-5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000105
 (4S,5R)-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例87)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例89)を用いたことを除いては、製造例88と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.66 (d,J=8.0,2H),5.09 (d,J=7.6,1H),5.88 (d,J=7.6,1H),7.23～7.62(m,4H)
製造例91:(2S,3R)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000106
 3-ペンタノンに代えて、シクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例87と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.69-1.71 (m,4H),1.82～1.86(m,1H),1.91-2.00 (m,3H),3.68 (s,3H),4.40 (d,J=7.2,1H),5.39 (d,J=7.2,1H),7.33～7.62(m,4H)
製造例92:((2R,3R)-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000107
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例91)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.60-1.72 (m,4H),1.83-1.94(m,1H),3.52-3.65 (m,2H),3.82～3.86 (m,1H),4.90 (t,J=5.2,1H),5.12 (d,J=7.6,1H),7.32～7.57(m,4H)
製造例93:(2R,3S)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000108
 (2S,3R)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例81)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例82)を用いたことを除いては、製造例91と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.69-1.71 (m,4H),1.82～1.86(m,1H),1.91～2.00 (m,3H),3.68 (s,3H),4.40 (d,J=7.2,1H),5.39 (d,J=7.2,1H),7.39～7.61(m,4H)
製造例94:((2R,3R)-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000109
 (4S,5R)-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例87)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例93)を用いたことを除いては、製造例88と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.60-1.72 (m,4H),1.83～1.94(m,1H),3.52～3.65 (m,2H),3.82～3.86 (m,1H),4.90 (t,J=5.2,1H),5.12 (d,J=7.6,1H),7.38～7.63(m,4H)
製造例95:(2S,3R)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000110
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例91と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.37～7.63(m,4H)
製造例96:((2R,3R)-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000111
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例72)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例95)を用いたことを除いては、製造例73と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52～3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.42～7.89 (m,4H)
製造例97:(2R,3S)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000112
 (2S,3R)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例81)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例82)を用いたことを除いては、製造例95と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.32～7.64(m,4H)
製造例98:((2S,3S)-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000113
 (2S,3R)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例95)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例97)を用いたことを除いては、製造例96と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52～3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.33～7.67 (m,4H)
製造例99:(4S,5R)-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000114
 3-ペンタノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例87と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.33～7.64(m,4H)
製造例100:((4R,5R)-5-(2-フルオロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000115
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例99)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52-3.81(m,2H),3.95(t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.43～7.85 (m,4H)
製造例101:(4R,5S)-メチル-5-(2-フルオロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000116
 3-ペンタノンに代えて、ベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例89と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.33～7.64(m,4H)
製造例102:((4S,5S)-5-(2-フルオロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000117
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-フルオロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例101)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52～3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.43～7.85 (m,4H)
製造例103:(E)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)アクリレート
Figure 0007648746000118
 2-クロロけい皮酸に代えて、(E)-3-(2-ヨードフェニル)-アクリル酸(製造例17)を用いたことを除いては、製造例24と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.2g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ3.84(s,3H),6.45 (d,J=16.0,1H),7.01-7.35 (m,4H),8.09 (d,J=16.0,1H)
製造例104:(2S,3R)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000119
 (E)-1-クロロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイル)ベンゼン(製造例2)に代えて、(E)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)アクリレート(製造例103)を用いたことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.2g、75～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=4.31(s,3H),5.44 (m,4H),5.89 (s,1H),7.30～7.71 (m,4H)
製造例105:(2R,3S)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000120
 (E)-メチル-3-(2-クロロフェニル)アクリレート(製造例24)に代えて、(E)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)アクリレート(製造例103)を用いたことを除いては、製造例25と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.1g、60～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=4.31(s,3H),5.44 (m,4H),5.89 (s,1H),7.31～7.72 (m,4H)
製造例106:((4S,5R)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000121
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例104)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.36(d,J=6.4,3H),3.78 (s,3H),4.30 (d,J=7.6,1H),5.07 (m,1H),5.62 (d,J=7.6,1H),7.29-7.70(m,4H)
製造例107:((4R,5R)-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000122
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例106)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.17-7.41(m,4H)
製造例108:((4R,5S)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000123
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例104)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.4g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.36(d,J=6.4,3H),3.78 (s,3H),4.30 (d,J=7.6,1H),5.07 (m,1H),5.62 (d,J=7.6,1H),7.29-7.70(m,4H)
製造例109:((4S,5S)-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000124
 (4S,5R)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例108)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62-3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.17～7.41(m,4H)
製造例110:(4S,5R)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000125
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例104)を用いたことを除いては、製造例64と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.6g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.67 (s,3H),5.11 (d,J=7.6,1H),5.81 (d,J=7.6,1H),7.23～7.65 (m,4H)
製造例111:((4R,5R)-5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000126
 (4S,5R)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例110)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62-3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.17～7.41(m,4H)
製造例112:(4R,5S)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000127
 (2S,3R)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例104)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例105)を用いたことを除いては、製造例110と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.3g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.67 (s,3H),5.11 (d,J=7.6,1H),5.81 (d,J=7.6,1H),7.20-7.61 (m,4H)
製造例113:((4S,5S)-5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000128
 (4S,5R)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例112)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.17～7.41(m,4H)
製造例114:(2S,3R)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000129
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例110と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.69-1.71 (m,4H),1.82～1.86(m,1H),1.91～2.00 (m,3H),3.68 (s,3H),4.40 (d,J=7.2,1H),5.39 (d,J=7.2,1H),7.19～7.44(m,4H)
製造例115:((2R,2R)-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000130
 (4S,5R)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例114)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.60-1.72 (m,4H),1.83～1.94(m,1H),3.52～3.65 (m,2H),3.82～3.86 (m,1H),4.90 (t,J=5.2,1H),5.12 (d,J=7.6,1H),7.20～7.45(m,4H)
製造例116:(2R,3S)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000131
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例112と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.9g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.69-1.71 (m,4H),1.82-1.86(m,1H),1.91-2.00 (m,3H),3.68 (s,3H),4.40 (d,J=7.2,1H),5.39 (d,J=7.2,1H),7.19～7.44(m,4H)
製造例117:((2S,2S)-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000132
 (4S,5R)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例116)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.60-1.72 (m,4H),1.83-1.94(m,1H),3.52-3.65 (m,2H),3.82～3.86 (m,1H),4.90 (t,J=5.2,1H),5.12 (d,J=7.6,1H),7.20～7.45(m,4H)
製造例118:(2S,3R)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000133
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例114と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.17～7.43(m,4H)
製造例119:((2R,3R)-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000134
 (4S,5R)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例118)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52～3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.19～7.49 (m,4H)
製造例120:(2R,3S)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000135
 シクロペンタノンに代えて、シクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例116と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.17～7.43(m,4H)
製造例121:((2S,3S)-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000136
 (4S,5R)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例120)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52～3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.19～7.49 (m,4H)
製造例122:(4S,5R)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000137
 シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例118と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ3.67(s,3H),5.11 (d,J=8.0,1H),5.81 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),6.96～7.57(m,9H)
製造例123:((4R,5R)-5-(2-ヨードフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000138
 (4S,5R)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例122)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ3.66(d,J=7.6,2H),4.36 (m,1H),5.17 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),6.94～7.59(m,9H)
製造例124:(4R,5S)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000139
 シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例120と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ3.67(s,3H),5.11 (d,J=8.0,1H),5.81 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),6.96～7.57(m,9H)
製造例125:((4S,5S)-5-(2-ヨードフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000140
 (4S,5R)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例106)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-ヨードフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例124)を用いたことを除いては、製造例107と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ3.66(d,J=7.6,2H),4.36 (m,1H),5.17 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),6.94～7.59(m,9H)
製造例126:((4S,5R)-メチル-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000141
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例36)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.36(d,J=6.4,3H),3.78 (s,3H),4.30 (d,J=7.6,1H),5.07 (m,1H),5.62 (d,J=7.6,1H),7.07～7.21(m,3H)
製造例127:((4R,5R)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000142
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、((4S,5R)-メチル-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例126)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.08～7.39(m,3H)
製造例128:((4R,5S)-メチル-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000143
 (2S,3R)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例36)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例29)を用いたことを除いては、製造例126と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.36(d,J=6.4,3H),3.78 (s,3H),4.30 (d,J=7.6,1H),5.07 (m,1H),5.62 (d,J=7.6,1H),7.07～7.21(m,3H)
製造例129:((4S,5S)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000144
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例128)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.08-7.39(m,3H)
製造例130:(4S,5R)-メチル-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000145
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例36)を用いたことを除いては、製造例64と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.67 (s,3H),5.11 (d,J=7.6,1H),5.81 (d,J=7.6,1H),7.12～7.37 (m,3H)
製造例131:((4R,5R)-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000146
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例130)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.03～7.39(m,3H)
製造例132:(4R,5S)-メチル-5-(2,4-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000147
 (2S,3R)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例36)に代えて、(2R,3R)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例29)を用いたことを除いては、製造例130と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.67 (s,3H),5.11 (d,J=7.6,1H),5.81 (d,J=7.6,1H),7.12～7.37 (m,3H)
製造例133:((4S,5S)-5-(2,4-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000148
 ((4S,5R)-メチル-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例130)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例132)を用いたことを除いては、製造例131と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62-3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.08～7.39(m,3H)
製造例134:(2S,3R)-メチル-3-(2,4-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000149
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例131と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.69-1.71 (m,4H),1.82-1.86(m,1H),1.91-2.00 (m,3H),3.68 (s,3H),4.40 (d,J=7.2,1H),5.39 (d,J=7.2,1H),7.03～7.36(m,3H)
製造例135:((2R,3R)-3-(2,4-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000150
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例134)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.60-1.72 (m,4H),1.83-1.94(m,1H),3.52～3.65 (m,2H),3.82-3.86 (m,1H),4.90 (t,J=5.2,1H),5.12 (d,J=7.6,1H),7.02～7.37(m,3H)
製造例136:(2R,3S)-メチル-3-(2,4-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000151
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例132と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.69-1.71 (m,4H),1.82～1.86(m,1H),1.91-2.00 (m,3H),3.68 (s,3H),4.40 (d,J=7.2,1H),5.39 (d,J=7.2,.1H),7.03～7.36(m,3H)
製造例137:((2S,3S)-3-(2,4-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000152
 (2S,3R)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例134)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例136)を用いたことを除いては、製造例135と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.60-1.72 (m,4H),1.83-1.94(m,1H),3.52～3.65 (m,2H),3.82～3.86 (m,1H),4.90 (t,J=5.2,1H),5.12 (d,J=7.6,1H),7.02～7.37(m,3H)
製造例138:(2S,3R)-メチル-3-(2,4-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000153
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例134と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.07～7.41(m,3H)
製造例139:((2R,3R)-3-(2,4-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000154
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例72)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例138)を用いたことを除いては、製造例73と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52～3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.04～7.40 (m,3H)
製造例140:(2R,3S)-メチル-3-(2,4-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000155
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例136と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.07～7.41(m,3H)
製造例141:((2S,3S)-3-(2,4-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000156
 (2S,3R)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例138)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例140)を用いたことを除いては、製造例139と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52-3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.04～7.40 (m,3H)
製造例142:(4S,5R)-メチル-5-(2,4-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000157
 シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例138と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.03～7.41(m,3H)
製造例143:((4R,5R)-5-(2,4-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000158
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例64)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2,4-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例142)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52～3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.04～7.42 (m,3H)
製造例144:(4R,5S)-メチル-5-(2,4-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000159
 シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例140と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.03～7.41(m,3H)
製造例145:((4S,5S)-5-(2,4-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000160
 (2S,3R)-メチル-3-(2,4-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例142)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2,4-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例144)を用いたことを除いては、製造例143と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52-3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.04～7.42 (m,3H)
製造例146:((4S,5R)-エチル-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000161
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例39)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.36(d,J=6.4,3H),3.78 (s,3H),4.15 (m,2H),4.30 (d,J=7.6,1H),5.07 (m,1H),5.62 (d,J=7.6,1H),7.17～7.36(m,3H)
製造例147:((4R,5R)-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000162
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)-エチル-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例146)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.18-7.39(m,3H)
製造例148:((4R,5S)-エチル-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000163
 (2S,3R)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例39)に代えて、(2R,3S)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例33)を用いたことを除いては、製造例146と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.36(d,J=6.4,3H),3.78 (s,3H),4.15 (m,2H),4.30 (d,J=7.6,1H),5.07 (m,1H),5.62 (d,J=7.6,1H),7.17～7.36(m,3H)
製造例149:((4S,5S)-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000164
 ((4S,5R)-エチル-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例146)に代えて、((4R,5S)-エチル-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例148)を用いたことを除いては、製造例147と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.18～7.39(m,3H)
製造例150:(4S,5R)-エチル-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000165
 (2S,3R)-メチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例36)に代えて、(2S,3R)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例39)を用いたことを除いては、製造例130と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.30 (t,J=8.0,3H),1.59 (m,4H),4.12 (m,2H),5.11 (d,J=7.6,1H),5.81 (d,J=7.6,1H),7.08～7.26(m,3H)
製造例151:((4R,5R)-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000166
 ((4S,5R)-エチル-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例146)に代えて、(4S,5R)-エチル-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例150)を用いたことを除いては、製造例147と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0. 3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0. J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.07～7.29(m,3H)
製造例152:(4R,5S)-エチル-5-(2,6-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000167
 (2S,3R)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例39)に代えて、(2R,3S)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例33)を用いたことを除いては、製造例150と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.30 (t,J=8.0,3H),1.59 (m,4.12 (m,2H),5.11 (d,J=7.6,1H),5.81 (d,J=7.6,1H),7.08-7.26(m,3H)
製造例153:((4S,5S)-5-(2,6-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000168
 (4S,5R)-エチル-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例150)に代えて、(4R,5S)-エチル-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例152)を用いたことを除いては、製造例151と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.07～7.29(m,3H)
製造例154:(2S,3R)-エチル-3-(2,6-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000169
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例150と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.30 (t,J=7.8hz,3H),1.69-1.71(m,4H),1.73～1.86 (m,4H),4.07-4.14 (m,2H),5.11 (d,J=7.2,1H),5.81 (d,J=7.2,1H),7.07～7.31(m,3H)
製造例155:((2R,3R)-3-(2,6-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000170
 (4S,5R)-エチル-5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例150)に代えて、(2S,3R)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例154)を用いたことを除いては、製造例151と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.60-1.72 (m,4H),1.83～1.94(m,4H),3.52～3.65 (m,2H),4.90 (t,J=5.2,1H),5.12 (d,J=7.6,1H),7.08～7.32 (m,3H)
製造例156:(2R,3S)-エチル-3-(2,6-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000171
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例152と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.30 (t,J=7.8hz,3H),1.69-1.71(m,4H),1.73-1.86 (m,4H),4.07-4.14 (m,2H),5.11 (d,J=7.2,1H),5.81 (d,J=7.2,1H),7.07～7.31(m,3H)
製造例157:((2S,3S)-3-(2,6-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000172
 (2S,3R)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例154)に代えて、(2R,3S)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例156)を用いたことを除いては、製造例155と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.60-1.72 (m,4H),1.83-1.94(m,4H),3.52～3.65 (m,2H),4.90 (t,J=5.2,1H),5.12 (d,J=7.6,1H),7.08～7.32 (m,3H)
製造例158:(2S,3R)-エチル-3-(2,6-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000173
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例154と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.30 (t,J=7.6,3H),1.61～1.69(m,10H),4.08-4.18 (d,2H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.07-7.31 (m,3H)
製造例159:((2R,3R)-3-(2,6-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000174
 (2S,3R)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例154)に代えて、(2S,3R)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例158)を用いたことを除いては、製造例155と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52-3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.05～7.30 (m,3H)
製造例160:(2R,3S)-エチル-3-(2,6-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000175
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例156と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.30 (t,J=7.6,3H),1.61-1.69(m,10H),4.08-4.18 (d,2H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.07-7.31 (m,3H)
製造例161:((2S,3S)-3-(2,6-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000176
 (2S,3R)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例158)に代えて、(2R,3S)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例160)を用いたことを除いては、製造例159と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52～3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.05～7.30 (m,3H)
製造例162:(4S,5R)-エチル-5-(2,6-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000177
 シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例158と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.30 (t,J=7.6,3H),4.08-4.18(d,2H),5.13 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),7.03～7.22 (m,8H)
製造例163:((4R,5R)-5-(2,6-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000178
 (2S,3R)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例158)に代えて、(4S,5R)-エチル-5-(2,6-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例162)を用いたことを除いては、製造例159と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ3.50-3.79(m,2H),5.13 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),7.03～7.22(m,8H)
製造例164:(4R,5S)-エチル-5-(2,6-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000179
 シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例160と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.30 (t,J=7.6,3H),4.08-4.18(d,2H),5.13 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),7.03～7.22 (m,8H)
製造例165:((4S,5S)-5-(2,6-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000180
 (2S,3R)-エチル-3-(2,6-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例162)に代えて、(4R,5S)-エチル-5-(2,6-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例164)を用いたことを除いては、製造例163と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ3.50～3.79 (m,2H),5.13(d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),7.03～7.22 (m,8H)
製造例166:((4S,5R)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000181
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.36(d,J=6.4,3H),3.78 (s,3H),4.30 (d,J=7.6,1H),5.07 (m,1H),5.62 (d,J=7.6,1H),7.45-8.12(m,4H)
製造例167:((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000182
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例166)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.47-8.11(m,4H)
製造例168:((4R,5S)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000183
 (2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例48)を用いたことを除いては、製造例160と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.36(d,J=6.4,3H),3.78 (s,3H),4.30 (d,J=7.6,1H),5.07 (m,1H),5.62 (d,J=7.6,1H),7.45-8.12(m,4H)
製造例169:((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000184
 (4S,5R)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例166)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例168)を用いたことを除いては、製造例167と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.47-8.11(m,4H)
製造例170:(4S,5R)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000185
 (2S,3R)-エチル-3-(2,6-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例39)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)を用いたことを除いては、製造例150と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.4g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.67 (s,3H),5.11 (d,J=7.6,1H),5.81 (d,J=7.6,1H),7.43～8.10 (m,4H)
製造例171:((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000186
 (4S,5R)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例166)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例170)を用いたことを除いては、製造例167と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0. 1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.37～8.09(m,4H)
製造例172:(4R,5S)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000187
 (2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例48)を用いたことを除いては、製造例170と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.5g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.67 (s,3H),5.11 (d,J=7.6,1H),5.81 (d,J=7.6,1H),7.43-8.10 (m,4H)
製造例173:((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000188
 (4S,5R)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例170)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例172)を用いたことを除いては、製造例171と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.37-8.09(m,4H)
製造例174:(2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000189
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例170と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.69-1.71(m,4H),1.82-1.86 (m,4H),3.68 (s,3H),4.40 (d,J=7.2,1H),5.39 (d,J=7.2,1H),7.44～8.06(m,4H)
製造例175:((2R,3R)-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000190
 (4S,5R)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例170)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例174)を用いたことを除いては、製造例171と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.60-1.72 (m,4H),1.83-1.94(m,4H),3.52～3.65 (m,2H),4.90 (t,J=5.2,1H),5.12 (d,J=7.6,1H),7.46～8.09 (m,4H)
製造例176:(2R,3S)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000191
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例172と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.9g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.69-1.71 (m,4H),1.82～1.86(m,4H),3.68 (s,3H),4.40 (d,J=7.2,1H),5.39 (d,J=7.2,1H),7.44～8.06 (m,4H)
製造例177:((2S,3S)-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000192
 (2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例174)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例176)を用いたことを除いては、製造例175と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.60-1.72 (m,4H),1.83～1.94(m,4H),3.52～3.65 (m,2H),4.90 (t,J=5.2,1H),5.12 (d,J=7.6,1H),7.46～8.09 (m,4H)
製造例178:(2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000193
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例174と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.45-8.12 (m,4H)
製造例179:((2R,3R)-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000194
 (2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例174)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例178)を用いたことを除いては、製造例175と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52～3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.46～8.09 (m,4H)
製造例180:(2R,3S)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000195
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例176と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.45～8.12(m,4H)
製造例181:((2S,3S)-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000196
 (2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例178)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例180)を用いたことを除いては、製造例179と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),3.52-3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.19～7.49 (m,4H)
製造例182:(4S,5R)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000197
 シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例178と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ3.67(s,3H),5.11 (d,J=8.0,1H),5.81 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),6.96-8.12 (m,9H)
製造例183:((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000198
 (2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例174)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例182)を用いたことを除いては、製造例179と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ3.66(d,J=7.6,2H),4.36 (m,1H),5.17 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),7.06-8.14 (m,9H)
製造例184:(4R,5S)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000199
 シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例180と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ3.67(s,3H),5.11 (d,J=8.0,1H),5.81 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),6.96-8.12 (m,9H)
製造例185:((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000200
 (2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例182)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例184)を用いたことを除いては、製造例183と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ3.66(d,J=7.6,2H),4.36 (m,1H),5.17 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),7.06-8.14 (m,9H)
製造例186:(4S,5R)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000201
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例433)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)を用いたことを除いては、製造例60と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.36(d,J=6.4,3H),2.35 (s,3H),3.68 (s,3H),5.07 (m,1H),5.11 (d,J=7.6,1H),5.82 (d,J=7.6,1H),7.19-7.39(m,4H)
製造例187:((4R,5R)-5-(2-メチルフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000202
 (2R,3S)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例184)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例186)を用いたことを除いては、製造例185と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62-3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.17-7.41(m,4H)
製造例188:(4R,5S)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000203
 (2S,3R)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例57)を用いたことを除いては、製造例186と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.36(d,J=6.4,3H),2.35 (s,3H),3.68 (s,3H),5.07 (m,1H),5.11 (d,J=7.6,1H),5.82 (d,J=7.6,1H),7.19-7.39(m,4H)
製造例189:((4S,5S)-5-(2-メチルフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000204
 (4S,5R)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例186)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例188)を用いたことを除いては、製造例187と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62-3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.17-7.41(m,4H)
製造例190:(4S,5R)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000205
 (2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)を用いたことを除いては、製造例170と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),2.33 (s,1H),3.67 (s,3H),5.11 (d,J=7.6,1H),5.81 (d,J=7.6,1H),7.00-7.17(m,4H)
製造例191:((4R,5R)-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000206
 (4S,5R)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例186)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例190)を用いたことを除いては、製造例187と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),2.37 (s,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.17(d,J=7.0,1H),7.15～7.39 (m,4H)
製造例192:(4R,5S)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000207
 (2S,3R)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例57)を用いたことを除いては、製造例190と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),2.33 (s,1H),3.67 (s,3H),5.11 (d,J=7.6,1H),5.81 (d,J=7.6,1H),7.00-7.17(m,4H)
製造例193:((4S,5S)-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000208
 (4S,5R)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例190)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例192)を用いたことを除いては、製造例191と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),2.37 (s,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.17(d,J=7.0,1H),7.15-7.39 (m,4H)
製造例194:(2S,3R)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000209
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例190と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.49-1.57(m,4H),1.72～1.81 (m,4H),2.35 (s,3H),3.68 (s,3H),5.14(d,J=7.2,1H),5.89 (d,J=7.2,1H),7.02～7.25 (m,4H)
製造例195:((2R,3R)-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000210
 (4S,5R)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例190)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例194)を用いたことを除いては、製造例191と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.49-1.57 (m,4H),1.72-1.81(m,4H),2.35 (s,3H),3.52～3.65 (m,2H),4.90 (t,J=5.2,1H),5.12 (d,J=7.6,1H),7.02～7.25(m,4H)
製造例196:(2R,3S)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000211
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例192と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.49-1.57(m,4H),1.72-1.81 (m,4H),2.35 (s,3H),3.68 (s,3H),5.14 (d,J=7.2,1H),5.89 (d,J=7.2,1H),7.02～7.25(m,4H)
製造例197:((2S,3S)-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000212
 (2S,3R)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例194)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例196)を用いたことを除いては、製造例195と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.49-1.57 (m,4H),1.72-1.81(m,4H),2.35 (s,3H),3.52～3.65 (m,2H),4.90 (t,J=5.2,1H),5.12 (d,J=7.6,1H),7.02～7.25(m,4H)
製造例198:(2S,3R)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000213
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例194と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),2.34 (s,3H),3.79 (s,3H) 4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H) 7.01～7.30(m,4H)
製造例199:((2R,3R)-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000214
 (2S,3R)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例194)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例198)を用いたことを除いては、製造例195と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),2.33(s,3H),3.52～3.81 (m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.02～7.28 (m,4H)
製造例200:(2R,3S)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000215
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例196と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ1.61-1.69(m,10H),2.34 (s,3H),3.79 (s,3H),4.33 (d,J=8.0,1H),5.85 (d,J=8.0,1H),7.01～7.30(m,4H)
製造例201:((2S,3S)-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000216
 (2S,3R)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例198)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例200)を用いたことを除いては、製造例199と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.63-1.75 (m,10H),2.33(s,3H),3.52-3.81 (m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.02～7.28 (m,4H)
製造例202:(4S,5R)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000217
 シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例198と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ2.33(s,3H),3.67 (s,3H),5.11 (d,J=8.0,1H),5.81 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),6.96-7.32 (m,9H)
製造例203:((4R,5R)-5-(2-メチルフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000218
 (2S,3R)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例198)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例202)を用いたことを除いては、製造例199と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):52.32 (s,3H),3.66 (d,J=7.6,2H),4.36 (m,1H),5.17 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),6.99～7.33(m,9H)
製造例204:(4R,5S)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000219
 シクロヘキサノンに代えてベンズアルデヒドを用いたことを除いては、製造例200と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ2.33(s,3H),3.67 (s,3H),5.11 (d,J=8.0,1H),5.81 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),6.96～7.32(m,9H)
製造例205:((4S,5S)-5-(2-メチルフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000220
 (4S,5R)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例202)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-メチルフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例204)を用いたことを除いては、製造例203と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ2.32(s,3H),3.66 (d,J=7.6,2H),4.36 (m,1H),5.17 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),6.99～7.33(m,9H)
製造例206:((4R,5R)-5-(2-アミノフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000221
 ((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例167)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、65～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62-3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.57～8.08(m,4H)
製造例207:((4S,5S)-5-(2-アミノフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000222
 ((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例169)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、65～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(d,J=6.0,3H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.06 (m,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.57～8.08(m,4H)
製造例208:((4R,5R)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000223
 ((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例171)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、65～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.55～8.09(m,4H)
製造例209:((4S,5S)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000224
 ((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例173)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、65～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ0.96(m,6H),1.59 (m,4H),3.62～3.70 (m,2H),4.36 (dd,J=7.0,J=7.0,1H),5.17 (d,J=7.0,1H),7.55～8.09(m,4H)
製造例210:((2R,3R)-3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000225
 ((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール(製造例175)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、65～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.62-1.73 (m,4H),1.82～1.95(m,4H),3.52～3.65 (m,2H),4.90 (t,J=5.2,1H),5.12 (d,J=7.6,1H),7.56～8.11 (m,4H)
製造例211:((2S,3S)-3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000226
 ((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール(製造例177)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、65～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.62-1.73 (m,4H),1.82～1.95(m,4H),3.52～3.65 (m,2H),4.90 (t,J=5.2,1H) 5.12 (d,J=7.6,1H),7.56-8.11 (m,4H)
製造例212:((2R,3R)-3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000227
 ((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール(製造例179)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、65～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.61-1.75 (m,10H),3.52～3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.49～8.12 (m,4H)
製造例213:((2S,3S)-3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000228
 ((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール(製造例181)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.0g、65～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.61-1.75 (m,10H),3.52～3.81(m,2H),3.95 (t,J=8.0,1H),5.43 (d,J=7.6,1H),7.49-8.12 (m,4H)
製造例214:((4R,5R)-5-(2-アミノフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000229
 ((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例183)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、65～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ3.66(d,J=7.6,2H),4.36 (m,1H),5.17 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),7.06-8.14 (m,9H)
製造例215:((4S,5S)-5-(2-アミノフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000230
 ((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例46)に代えて、((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例185)を用いたことを除いては、製造例47と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、65～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ3.66(d,J=7.6,2H),4.36 (m,1H),5.17 (d,J=8.0,1H),6.18 (s,1H),7.06-8.14 (m,9H)
製造例216:(E)-けい皮酸メチル
Figure 0007648746000231
 丸底フラスコに、トランス-けい皮酸(7g、47.25mmol)及びMeOH(70ml)を加えた。POCl3(0.43ml、4.73mmol)を滴下して加えた。上記反応混合物を還流下で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、1NNaOH溶液で反応を終了させた。混合物をEtOAcで抽出し、H2Oで洗浄した。追加的に水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮した(7.1g、80～95%)。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ3.81(s,3H),6.42 (d,J=15.9,1H),7.37～7.39 (m,3H),7.50～7.53 (m,2H),7.67 (d,J=15.9,1H)
製造例217:(2S,3R)-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000232
 (E)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)アクリレート(製造例28)に代えて、(E)-けい皮酸メチル(製造例216)を用いたことを除いては、製造例36と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ2.70(bs,1H),3.08 (bs,1H),3.82 (s,3H),4.38 (d,J=2.9,1H),5.03 (d,J=2.9,1H),7.30-7.42(m,5H)
製造例218:(4S,5R)-メチル-2,2-ジメチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000233
 (2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)を用いたことを除いては、製造例45と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.56(s,3H),1.61 (s,3H),3.79 (s,3H),4.36 (d,J=7.8,1H),5.17 (d,J=7.8,1H),7.31～7.40(m,5H)
製造例219:((4R,5R)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000234
 (4S,5R)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例45)に代えて、(4S,5R)-メチル-2,2-ジメチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例218)を用いたことを除いては、製造例46と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.4g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.41(s,3H),1.46 (s,3H),2.79 (bs,1H) 3.48～3.52 (m,1H),3.68～3.76(m,2H),4.76 (d,J=8.8,1H),7.18～7.28 (m,5H)
製造例220:(2R,3S)-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000235
 (E)-メチル-3-(2,4-ジクロロフェニル)アクリレート(製造例28)に代えて、(E)-けい皮酸メチル(製造例216)を用いたことを除いては、製造例30と実質的に同様の方法により、標題化合物(8.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ2.70(bs,1H),3.08 (bs,1H),3.82 (s,3H),4.38 (d,J=2.9,1H),5.03 (d,J=2.9,1H),7.30-7.42(m,5H)
製造例221:(4R,5S)-メチル-2,2-ジメチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000236
 (2S,3R)-メチル-3-(2-ニトロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例44)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)を用いたことを除いては、製造例45と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.56(s,3H),1.61 (s,3H),3.79 (s,3H),4.36 (d,J=7.8,1H),5.17 (d,J=7.8,1H),7.31～7.40(m,5H)
製造例222:((4S,5S)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000237
 (4S,5R)-メチル-5-(2-ニトロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例45)に代えて、(4R,5S)-メチル-2,2-ジメチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例221)を用いたことを除いては、製造例46と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.41(s,3H),1.46 (s,3H),2.79 (bs,1H),3.48～3.52 (m,1H),3.68～3.76(m,2H),4.76 (d,J=8.8,1H),7.18～7.28 (m,5H)
製造例223:(4S,5R)-メチル-2,2-ジエチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000238
 (2S,3R)-メチル-3-(2-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例54)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)を用いたことを除いては、製造例190と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.9g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.01(t,J=7.4,1H),1.06 (t,J=7.6,3H),1.78～1.90 (m,4H),3.78 (s,3H),5.12 (d,J=8.4,1H),7.32～7.45(m,5H)
製造例224:((4R,5R)-5-フェニル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000239
 (4S,5R)-メチル-2,2-ジメチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例218)に代えて、(4S,5R)-メチル-2,2-ジエチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例223)を用いたことを除いては、製造例219と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.00(t,J=7.6,1H),1.06 (t,J=7.4,1H),1.74～1.90 (m,4H),3.64 (ddd,J=3.4,8.4,12.1,1H),3.84～3.91(m,2H),4.89 (d,J=8.8,1H),7.30～7.43 (m,5H)
製造例225:(4R,5S)-メチル-2,2-ジエチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000240
 (2S,3R)-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例220)を用いたことを除いては、製造例223と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.01(t,J=7.4,1H),1.06 (t,J=7.6,3H),1.78～1.90 (m,4H),3.78 (s,3H),5.12 (d,J=8.4,1H),7.32～7.45(m,5H)
製造例226:((4S,5S)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000241
 (4S,5R)-メチル-2,2-ジメチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例218)に代えて、(4R,5S)-メチル-2,2-ジメチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例225)を用いたことを除いては、製造例224と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.00(t,J=7.6,1H),1.06 (t,J=7.4,1H),1.74～1.90 (m,4H),3.64 (ddd,J=3.4,8.4,12.1,1H),3.84～3.91(m,2H),4.89 (d,J=8.8,1H),7.30～7.43 (m,5H)
製造例227:(2S,3R)-メチル-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000242
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例223と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、50～75%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.71-1.80(m,4H),1.87～1.94 (m,1H),2.00-2.08 (m,3H),3.79 (s,3H),4.35 (d,J=7.2,1H),5.08 (d,J=7.2,1H),7.32～7.45(m,5H)
製造例228:((2R,3R)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000243
 (4S,5R)-メチル-2,2-ジエチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例223)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例227)を用いたことを除いては、製造例224と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.69-1.82(m,4H),1.85～2.03 (m,4H),3.66 (ddd,J=3.7,8.1,12.1,1H),3.83～3.90 (m,2H),4.84 (d,J=8.4,1H),7.26～7.41(m,5H)
製造例229:(2R,3S)-メチル-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000244
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例225と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、50～75%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.71-1.80(m,4H),1.87～1.94 (m,1H) 2.00-2.08 (m,3H),3.79 (s,3H),4.35 (d,J=7.2,1H),5.08 (d,J=7.2,1H),7.32～7.45(m,5H)
製造例230:((2S,3S)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000245
 (2S,3R)-メチル-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例227)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例229)を用いたことを除いては、製造例228と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.69-1.82(m,4H),1.85～2.03 (m,4H),3.66 (ddd,J=3.7,8.1,12.1,1H),3.83-3.90 (m,2H),4.84 (d,J=8.4,1H),7.26～7.41(m,5H)
製造例231:(2S,3R)-メチル-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000246
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例227と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、50～75%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.41-1.49(m,2H),1.58-1.76 (m,4H),1.79～1.90 (m,4H),3.78 (s,3H),4.36 (d,J=7.6,1H),5.16 (d,J=7.2,1H),7.31～7.44(m,5H)
製造例232:((2R,3R)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000247
 (4S,5R)-メチル-2,2-ジエチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例223)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例231)を用いたことを除いては、製造例224と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.0g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.41-1.50(m,2H),1.61～1.89 (m,8H),3.60～3.66 (m,1H),3.85～3.90 (m,2H),4.91 (d,J=8.4,1H),7.30～7.42(m,5H)
製造例233:(2R,3S)-メチル-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000248
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例229と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、50～75%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.41-1.49(m,2H),1.58-1.76 (m,4H),1.79-1.90 (m,4H),3.78 (s,3H),4.36 (d,J=7.6,1H),5.16 (d,J=7.2,1H),7.31～7.44(m,5H)
製造例234:((2S,3S)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000249
 (2S,3R)-メチル-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例231)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例233)を用いたことを除いては、製造例232と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.41-1.50(m,2H),1.61～1.89 (m,8H),3.60～3.66 (m,1H),3.85～3.90 (m,2H),4.91 (d,J=8.4,1H),7.30～7.42(m,5H)
製造例235:(E)-5-フェニルペント-3-エン酸
Figure 0007648746000250
 DMSO(65ml)内でマロン酸(17.06g、163.96mmol)溶液をDMSO(4ml)内にAcOH(0.1ml、1.49mmol)及びピペリジン(0.15ml、1.49mmol)溶液で処理した。この反応溶液を65℃に加温し、ヒドロ桂皮酸アルデヒド(10g、74.53mmol)を1.5時間内に滴下して加えた。反応が完了すると、上記反応混合物を更に2時間65℃で撹拌した。上記溶液を室温に冷却させ、H2Oを注入しEt2Oで抽出した。混合有機抽出物を5%KHSO4水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(10.4g,75～90%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=3.19(d,J=6.9,2H),3.46 (d,J=6.9,2H),5.69～5.78 (m,1H),5.83～5.91 (m,1H),7.01～7.56 (m,5H),11.79(s,1H)
製造例236:(E)-5-フェニルペント-3-エン-1-オール
Figure 0007648746000251
 THF(66ml)内にLAH(LiAlH4、3.3g、86.73mmol)の撹拌溶液にTHF(44ml)内に(E)-5-フェニルペント-3-エン酸(製造例235、11.0g、57.82mmol)溶液を0℃で滴下して添加した後、室温で1時間撹拌した。この反応混合物をH2Oで0℃で反応を終了させ、セライトでろ過してEtOAcで洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、ろ過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(7.2g、70～90%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.40(bs,1H),2.31 (q,J=6.3,2H),3.37 (d,J=6.8,2H),3.66 (t,J=6.4,2H),5.49 (dt,J=4.9,11.0,1H),5.73(dt,J=4.8,10.9,1H),7.17～7.31 (m,5H)
製造例237:(E)-tert-ブチルジメチル(5-フェニルペント-3-エンイルオキシ)シラン
Figure 0007648746000252
 CH2Cl2内に(E)-5-フェニルペント-3-エン-1-オール(製造例236、6.3g、38.83mmol)の撹拌溶液にイミダゾール(3.4g、50.48mmol)及びTBDMS～Cl(7.6g、50.48mmol)を0℃で添加した後、1時間室温で撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(10.6g、80～98%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.00(s,6H),0.84 (s,9H),2.21 (ddd,J=6.8,13.6,0.8,2H),3.29 (d,J=6.8,2H),3.59 (t,J=6.8,2H),5.41～5.49(m,1H),5.56～5.63 (m,1H),7.13～7.26 (m,5H)
製造例238:(E)-5-フェニルペント-3-エンイルピバレート
Figure 0007648746000253
 CH2Cl2(40ml)内に(E)-5-フェニルペント-3-エン-1-オール(製造例236、3.8g、23.42mmol)の撹拌溶液にピリジン(2.3ml、28.1mmol)及びピバロイルクロリド(3.5ml、28.1mmol)を0℃でN2下で加えた。この混合物を14時間撹拌した。結果混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(5.5g、80～95%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.17(s,9H),2.36 (q,J=6.7,2H),8.34 (d,J=6.8,2H),4.09 (t,J=6.8,2H),5.45～5.51 (m,1H),5.64～5.69(m,1H),7.16～7.21 (m,3H),7.26～7.30 (m,2H)
製造例239:(2S,3S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-フェニルペンタン-2,3-ジオール
Figure 0007648746000254
 (E)-けい皮酸メチル(製造例216)に代えて、(E)-tert-ブチルジメチル(5-フェニルペント-3-エンイルオキシ)シラン(製造例237)を用いたことを除いては、製造例217と実質的に同様の方法により、標題化合物(8.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.00(s,6H),0.82 (s,9H),1.57-1.62 (m,1H) 1.73～1.80 (m,1H),2.51 (d,J=6.0,1H),2.77 (dq,J=6.9,14.9,2H),3.50(d,J=3.6,1H),3.59～3.62 (m,1H),3.66 (dq,J=3.1,5.4,1H),3.72～3.82 (m,2H),7.12～7.25(m,5H)
製造例240:(2-((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
Figure 0007648746000255
 (2R,3S)-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)に代えて、(2S,3S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-フェニルペンタン-2,3-ジオール(製造例239)を用いたことを除いては、製造例218と実質的に同様の方法により、標題化合物(9.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=0.00(s,6H),0.85 (s,9H),1.29 (s,3H),1.34 (s,3H),1.52～1.58(m,2H),2.87 (dq,J=5.5,14.2,2H),3.64～3.69 (m,2H),3.80-3.88(m,2H),7.18～7.27 (m,5H)
製造例241:2-((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール
Figure 0007648746000256
 THF(115ml)内で(2-((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(製造例240、11.5g、32.80mmol)の撹拌溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド(TBAF、THF中1.0M、48.8ml、48.8mmol)を室温でゆっくり加えた。上記混合物を5時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(7.3g、80～95%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.38(s,3H),1.40 (s,3H),1.50-1.63 (m,2H),2.29 (t,J=5.4,1H),2.82 (dd,J=5.8,13.8,1H),3.01(dd,J=6.4,14.0,1H),3.72 (q,J=5.5,2H),3.86 (dt,J=3.2,8.4,1H),3.92～3.97 (m,1H),7.22～7.32(m,5H)
製造例242:(2R,3R)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-フェニルペンタン-2,3-ジオール
Figure 0007648746000257
 (E)-けい皮酸メチル(製造例216)に代えて、(E)-tert-ブチルジメチル(5-フェニルペント-3-エンイルオキシ)シラン(製造例237)を用いたことを除いては、製造例220と実質的に同様の方法により、標題化合物(10.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.00(s,6H),0.82 (s,9H),1.57-1.62 (m,1H) 1.73～1.80 (m,1H),2.51 (d,J=6.0,1H),2.77 (dq,J=6.9,14.9,2H),3.50(d,J=3.6,1H),3.59～3.62 (m,1H),3.66 (dq,J=3.1,5.4,1H),3.72-3.82 (m,2H),7.12～7.25(m,5H)
製造例243:(2-((4R,5R)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
Figure 0007648746000258
 (2R,3S)-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)に代えて、(2R,3R)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-フェニルペンタン-2,3-ジオール(製造例242)を用いたことを除いては、製造例221と実質的に同様の方法により、標題化合物(11.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=0.00(s,6H),0.85 (s,9H),1.29 (s,3H),1.34 (s,3H),1.52～1.58(m,2H),2.87 (dq,J=5.5,14.2,2H),3.64～3.69 (m,2H),3.80～3.88(m,2H),7.18～7.27 (m,5H)
製造例244:2-((4R,5R)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール
Figure 0007648746000259
 (2-((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(製造例240)に代えて、(2-((4R,5R)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(製造例243)を用いたことを除いては、製造例241と実質的に同様の方法により、標題化合物(7.4g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.38(s,3H),1.40 (s,3H),1.50-1.63 (m,2H),2.29 (t,J=5.4,1H),2.82 (dd,J=5.8,13.8,1H),3.01(dd,J=6.4,14.0,1H),3.72 (q,J=5.5,2H),3.86 (dt,J=3.2,8.4,1H),3.92～3.97 (m,1H),7.22～7.32(m,5H)
製造例245:(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-5-フェニルペンチルピバレート
Figure 0007648746000260
 (E)-tert-ブチルジメチル(5-フェニルペント-3-エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)-5-フェニルペント-3-エンイルピバレート(製造例238)を用いたことを除いては、製造例239と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.16(s,9H),1.83-1.88 (m,2H),2.08 (d,J=4.8,H),2.67 (d,J=5.2,1H),2.80 (dd,J=8.0,13.6,1H),2.92(dd,J=5.2,13.6,1H),3.50～3.55 (m,1H),3.66～3.71 (m,1H),4.09-4.19 (m,1H),4.35～4.41(m,1H),7.22～7.25 (m,3H),7.29～7.33 (m,2H)
製造例246:(2-((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000261
 (2R,3S)-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)に代えて、(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-5-フェニルペンチルピバレート(製造例245)を用いたことを除いては、製造例223と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.15(s,9H),1.76 (q,J=7.6,2H),1.84-1.90 (m,2H),2.00～2.07 (m,2H),3.85 (dt,J=3.7,8.5,1H),4,14～4.27(m,2H),5.17 (d,J=8.4,1H),7.22～7.28 (m,1H),7.32～7.38 (m,2H),7.64 (dd,J=1.4,7.8,1H)
製造例247:2-((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール
Figure 0007648746000262
 MeOH(10ml)内に(2-((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例246、1.0g、2.87mmol)の撹拌溶液にNaOMe(0.47g、8.61mmol)を添加した後、45℃に加温させた。上記混合物を14時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(0.7g、80～95%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.89(t,J=7.4,6H),1.44-1.50 (m,1H),1.54～1.66 (m,5H),2.37 (t,J=5.6. 1H),2.80 (dd,J=5.6,14.0,1H),3.03(dd,J=6.4,14.0,1H),3.72 (q,J=5.5,2H),3.80～3.85 (m,1H),3.89～3.94 (m,1H),7.21-7.24(m,3H),7.28～7.31 (m,2H)
製造例248:(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-5-フェニルペンチルピバレート
Figure 0007648746000263
 (E)-tert-ブチルジメチル(5-フェニルペント-3-エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)-5-フェニルペント-3-エンイルピバレート(製造例238)を用いたことを除いては、製造例242と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.16(s,9H),1.83～1.88 (m,2H),2.08 (d,J=4.8,H),2.67 (d,5=5.2,1H),2.80 (dd,J=8.0,13.6,1H),2.92(dd,J=5.2,13.6,1H),3.50～3.55 (m,1H),3.66～3.71 (m,1H),4.09-4.19 (m,1H),4.35～4.41(m,1H),7.22～7.25 (m,3H),7.29～7.33 (m,2H)
製造例249:(2-((4R,5R)-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000264
 (3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-5-フェニルペンチルピバレート(製造例245)に代えて、(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-5-フェニルペンチルピバレート(製造例248)を用いたことを除いては、製造例246と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.15(s,9H),1.76 (q,J=7.6,2H),1.84～1.90 (m,2H),2.00～2.07 (m,2H),3.85 (dt,J=3.7,8.5,1H),4.14～4.27(m,2H),5.17 (d,J=8.4,1H),7.22～7.28 (m,1H),7.32～7.38 (m,2H),7.64 (dd,J=1.4,7.8,1H)
製造例250:2-((4R,5R)-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール
Figure 0007648746000265
 (2-((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例246)に代えて、(2-((4R,5R)-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例249)を用いたことを除いては、製造例247と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.89(t,J=7.4,6H),1.44-1.50 (m,1H),1.54～1.66 (m,5H),2.37 (t,J=5.6,1H),2.80 (dd,J=5.6,14.0,1H),3.03(dd,J=6.4,14.0,1H),3.72 (q,J=5.5,2H),3.80-3.85 (m,1H),3.89～3.94 (m,1H),7.21～7.24(m,3H),7.28～7.31 (m,2H)
製造例251:2-((2S,3S)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000266
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例246と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.18(s,9H),1.53-1.80 (m,10H),2.81 (dd,13.6,1H),3.00 (dd,J=6.4,14.0,1H),3.75～3.80 (m,1H),3.84～3.89(m,4.05-4.16 (m,2H),7.20～7.24 (m,3H),7.27～7.31 (m,2H)
製造例252:2-((2S,3S)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000267
 (2-((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例246)に代えて、2-((2S,3S)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例251)を用いたことを除いては、製造例247と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.44-1.51(m,1H),1.56-1.60 (m,1H),1.63～1.70 (m,4H),1,72～1.81 (m,4H),2.26 (t,J=5.4,1H),2.80(dd,J=6.0,14.0,1H),3.03 (dd,J=6.4,14.0,1H),3.71 (q,J=5.5,2H),3.81～3.92 (m,2H),7.22～7.24(m,3H),7.28～7.32 (m,2H)
製造例253:2-((2R,3R)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000268
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例249と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.18(s,9H),1.53-1.80 (m,10H),2.81 (dd,J=6.0,13.6,1H),3.00 (dd,J=6.4,14.0,1H),3.75～3.80(m,1H),3.84-3.89 (m,1H),4.05-4.16 (m,2H),7.20～7.24 (m,3H),7.27～7.31 (m,2H)
製造例254:2-((2R,3R)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000269
 2-((2S,3S)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例251)に代えて、2-((2R,3R)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例253)を用いたことを除いては、製造例252と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.44-1.51(m,1H),1.56-1.60 (m,1H),1.63-1.70 (m,4H),1.72～1.81 (m,4H),2.26 (t,J=5.4,1H),2.80(dd,J=6.0,14.0,1H),3.03 (dd,J=6.4,14.0,1H),3.71 (q,J=5.5,2H),3.81～3.92 (m,2H),7.22～7.24(m,3H),7.28～7.32 (m,2H)
製造例255:2-((2S,3S)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000270
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例251と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.18(s,9H),1.53-1.60 (m,10H),1.61-1.66 (m,2H),2.83 (dd,J=5.6,14.0,1H),2.98 (dd,J=6.0,14.0,1H),3.78(dt,J=3.5,1H),3.86～3.91 (m,1H),4.11-4.15 (m,2H),7.20～7.31 (m,5H)
製造例256:2-((2S,3S)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000271
 2-((2R,3R)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例253)に代えて、2-((2S,3S)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート(製造例255)を用いたことを除いては、製造例254と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.0g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.34-1.43(m,2H),1.48～1.61 (m,10H),2.42 (t,J=5.6,1H),2.81 (dd,J=5.6,14.0,1H),3.02 (dd,J=6.2,13.8,1H),3.72(q,J=5.5,2H),3.82～3.87 (m,1H),3.91～3.96 (m,1H),7.21～7.31 (m,5H)
製造例257:2-((2R,3R)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000272
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例253と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=1.18(s,9H),1.53～1.60 (m,10H),1.61-1.66 (m,2H),2.83 (dd,J=5.6,14.0,1H),2.98 (dd,J=6.0,14.0,1H),3.78(dt,J=3.5,8.2,1H),3.86-3.91 (m,1H),4.11-4.15 (m,2H),7.20-7.31 (m,5H)
製造例258:2-((2R,3R)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000273
 2-((2S,3S)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート(製造例255)に代えて、2-((2R,3R)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート(製造例257)を用いたことを除いては、製造例256と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.34-1.43(m,2H),1.48-1.61 (m,10H),2.42 (t,J=5.6,1H),2.81 (dd,J=5.6,14.0,1H),3.02 (dd,J=6.2,13.8,1H),3.72(q,J=5.5,2H),3.82～3.87 (m,1H),3.91～3.96 (m,1H),7.21～7.31 (m,5H)
製造例259:(E)-メチル-4-フェニルブト-2-エノエート
Figure 0007648746000274
 トルエン(500ml)内にフェニルアセトアルデヒド(5.0g、41.61mmol)溶液にメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(13.9g、41.61mmol)を加えた。この反応混合物を還流下で3時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製生成物にエーテル/ヘキサン(=1:1、v/v)を0℃で添加した後、30分間撹拌した。ろ過液を濃縮した後、シリカゲルカラムにより精製して標題化合物(5.9g、70～90%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=3.47(d,J=6.8,2H),3.67 (s,3H),5.79 (d,J=15.4,1H),7.06 (dt,J=15.4. 6.8,1H),7.28-7.12(m,5H)
製造例260:(2R,3S)-メチル-2,3-ジヒドロキシ-4-フェニルブタノエート
Figure 0007648746000275
 (E)-5-フェニルペント-3-エンイルピバレート(製造例238)に代えて、(E)-メチル-4-フェニルブト-2-エノエート(製造例259)を用いたことを除いては、製造例245と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=2.96(ddd,J=7.3,13.5,17.1,2H),3.10 (d,J=5.2,1H),3.80 (s,3H),4.08 (dd,J=1.4,5.4,1H),7.23～7.34(m,5H)
製造例261:(4R,5S)-メチル-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000276
 (2S,3S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-フェニルペンタン-2,3-ジオール(製造例239)に代えて、(2R,3S)-メチル-2,3-ジヒドロキシ-4-フェニルブタノエート(製造例260)を用いたことを除いては、製造例240と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=1.42(s,3H),1.43 (s,3H),3.01 (dd,J=6.8,14.4,1H),3.12 (dd,J=4.4,14.4,1H),3.72 (s,3H),4.19(d,J=7.6,1H),4.40 (ddd,J=4.4,7.0,7.8,1H),7.22～7.33(m,5H)
製造例262:((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000277
 (4S,5R)-メチル-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例233)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例261)を用いたことを除いては、製造例234と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.3g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.41(s,6H),1.79 (q,J=4.3,1H),2.83 (dd,J=6.2,13.8,1H),3.07 (dd,J=6.4,14.0,1H),3.29(ddd,J=4.7,7.5,12.1,1H),3.54 (ddd,J=2.8,5.2,12.0,1H),3.83 (ddd,J=3.9,3.9,7.1,1H),4.15(q,J=7.1,1H),7.22～7.32 (m,5H)
製造例263:(4R,5S)-メチル-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000278
 3-ペンタノン(5ml、47.55mmol)内に(2R,3S)-メチル-2,3-ジヒドロキシ-4-フェニルブタノエート(製造例260、2.0g、9.51mmol)の撹拌溶液にH2SO4の触媒量(0.051ml、0.951mmol)を室温で加えた。上記混合物を20時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.2g、50～75%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.85(t,J=6.0,3H),0.92 (t,J=7.6,3H),1.66 (dq,J=7.6,14.7,4H),3.01 (dd,J=6.6,14.2,1H),3.10(dd,J=4.4,14.4,1H),3.71 (s,3H),4.17 (d,J=8.4,1H),4.32～4.37 (m,1H),7.23～7.32 (m,5H)
製造例264:((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000279
 (4R,5S)-メチル-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例261)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例263)を用いたことを除いては、製造例262と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.91(dt,J=1.9,7.5,6H),1.61-1.68 (m,4H),1.77 (t,J=6.2,1H),2.81 (dd,J=6.4,14.0,1H),3.09(dd,J=6.2,13.8,1H),3.24～3.30 (m,1H),3.49～3.54 (m,1H),3.78～3.82 (m,1H),4.08-4.13(m,1H),7.21～7.32 (m,5H)
製造例265:(2R,3S)-メチル-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000280
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例263と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.61-1.79(m,5H),1.85～1.92 (m,3H),3.00～3.11 (m,2H),3.70 (s,3H),4.17 (d,J=7.2,1H),4.32 (dt,J=4.9,7.0,1H),7.21～7.33(m,5H)
製造例266:((2S,3S)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000281
 (4R,5S)-メチル-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例263)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例265)を用いたことを除いては、製造例264と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.57-1.88(m,8H),2.82 (dd,J=6.6,13.8,1H),3.08 (dd,J=6.4,14.0,1H),3.27～3.33 (m,1H),3.47～3.52(m,1H),3.79～3.83 (m,1H),4.07 (q,J=6.8,1H),7.21～7.32 (m,5H)
製造例267:(2R,3S)-メチル-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000282
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例265と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.54-1.74(m,10H),2.99-3.12 (m,2H),3.70 (s,3H),4.18 (d,J=7.6,1H),4.36～4.41 (m,1H),7.21～7.32(m,5H)
製造例268:((2S,3S)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000283
 (2R,3S)-メチル-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例265)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例267)を用いたことを除いては、製造例266と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.53-1.65(m,10H),2.82 (dd,J=6.2,13.8,1H),3.07 (dd,J=6.4,13.6,1H),3.24～3.30 (m,1H),3.52～3.56(m,1H),3.80～3.84 (m,1H),4.10～4.15 (m,1H),7.21～7.31 (m,5H)
製造例269:(2S,3R)-メチル-2,3-ジヒドロキシ-4-フェニルブタノエート
Figure 0007648746000284
 (E)-tert-ブチルジメチル(5-フェニルペント-3-エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)-メチル-4-フェニルブト-2-エノエート(製造例259)を用いたことを除いては、製造例242と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=2.96(ddd,J=7.3,13.5,17.1,2H),3.10 (d,J=5.2,1H),3.80 (s,3H),4.08 (dd,J=1.4,5.4,1H),7.23～7.34(m,5H)
製造例270:(4S,5R)-メチル-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000285
 (2R,3S)-メチル-2,3-ジヒドロキシ-4-フェニルブタノエート(製造例260)に代えて、(2S,3R)-メチル-2,3-ジヒドロキシ-4-フェニルブタノエート(製造例269)を用いたことを除いては、製造例261と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.4g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.41(s,6H),1.79 (q,J=4.3,1H),2.83 (dd,J=6.2,13.8,1H),3.07 (dd,J=6.4,14.0,1H),3.29(ddd,J=4.7,7.5,12.1,1H),3.54 (ddd,J=2.8,5.2,12.0,1H),3.83 (ddd,J=3.9,3.9,7.1,1H),4.15(q,J=7.1,1H),7.22～7.32 (m,5H)
製造例271:((4R,5R)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000286
 (4R,5S)-メチル-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例261)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例270)を用いたことを除いては、製造例262と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=1.41(s,6H),1.79 (q,J=4.3,1H),2.83 (dd,J=6.2. 13.8,1H),3.07 (dd,J=6.4,14.0,1H),3.29(ddd,J=4.7,7.5,12.1,1H),3.54 (ddd,J=2.8,5.2,12.0,1H),3.83 (ddd,J=3.9,3.9,7.1,1H),4.15(q,J=7.1,1H),7.22～7.32 (m,5H)
製造例272:(4S,5R)-メチル-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000287
 2,3-ジヒドロキシ-4-フェニルブタノエート(製造例260)に代えて、(2S,3R)-メチル-2,3-ジヒドロキシ-4-フェニルブタノエート(製造例269)を用いたことを除いては、製造例263と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、50～75%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.85(t,J=6.0,3H),0.92 (t,J=7.6,3H),1.66 (dq,J=7.6. 14.7,4H),3.01(dd,J=6.6,14.2,1H),3.10 (dd,J=4.4,14.4,1H),3.71 (s,3H),4.17 (d,J=8.4,1H),4.32～4.37(m,1H),7.23～7.32 (m,5H)
製造例273:((4R,5R)-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000288
 (4R,5S)-メチル-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例263)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例272)を用いたことを除いては、製造例264と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.91(dt,J=1.9,7.5,6H),1.61-1.68 (m,4H),1.77 (t,J=6.2,1H),2.81 (dd,J=6.4,14.0,1H),3.09(dd,J=6.2,13.8,1H),3.24～3.30 (m,1H),3.49～3.54 (m,1H),3.78-3.82 (m,1H),4.08-4.13(m,1H),7.21～7.32 (m,5H)
製造例274:(2S,3R)-メチル-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000289
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例272と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.61-1.79(m,5H),1.85～1.92 (m,3H),3.00-3.11 (m,2H),3.70 (s,3H),4.17 (d,J=7.2,1H),4.32 (dt,J=4.9,7.0,1H),7.21～7.33(m,5H)
製造例275:((2R,3R)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000290
 (2R,3S)-メチル-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例265)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例274)を用いたことを除いては、製造例266と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3) : δ=1.57-1.88(m,8H),2.82 (dd,J=6.6,13.8,1H),3.08 (dd,J=6.4,14.0,1H),3.27～3.33 (m,1H),3.47～3.52(m,1H),3.79～3.83 (m,1H),4.07 (q,J=6.8,1H),7.21～7.32 (m,5H)
製造例276:(2S,3R)-メチル-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000291
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例274と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.54～1.74(m,10H),2.99～3.12 (m,2H),3.70 (s,3H),4.18 (d,J=7.6,1H),4.36～4.41 (m,1H),7.21～7.32(m,5H)
製造例277:((2R,3R)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000292
 (2R,3S)-メチル-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例267)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例276)を用いたことを除いては、製造例268と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.53-1.65(m,10H),2.82 (dd,J=6.2,13.8,1H),3.07 (dd,J=6.4,13.6,1H) 3.24～3.30 (m,1H),3.52～3.56(m,1H),3.80～3.84 (m,1H),4.10～4.15 (m,1H),7.21～7.31 (m,5H)
製造例278:(E)-4-フェニルブト-3-エン酸
Figure 0007648746000293
 ピリジン(25.0ml)内に2-フェニルアセトアルデヒド(5.0g、32.3mmol)及びマロン酸(4.0g、38.8mmol)の撹拌溶液にピペリジンの触媒量(0.64ml、6.46mmol)を添加した後、加熱して還流させた。3時間後、結果混合物を室温に冷却させ減圧下で濃縮した。未精製生成物に2N HClをゆっくり加えた。白色沈殿物をろ過し真空下で乾燥させて標題化合物(3.5g、55～80%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=3.39(d,J=8.8,2H),6.31 (td,J=7.9,14.8,1H),6.94 (d,J=16,1H),7.17～7.45 (m,3H),7.56～7.59(m,1H)
製造例279:(E)-4-フェニルブト-3-エン-1-オール
Figure 0007648746000294
 THF(40ml)内Zn(BH4)2(40.0ml、20.0mmol)の撹拌溶液にTHF(5ml)内(E)-4-フェニルブト-3-エン酸(製造例278、2.0g、10.0mmol)溶液を0℃で滴下して添加した後、加熱して0.5時間還流させた。上記反応混合物をH2Oで0℃で反応を終了させ、セライトでろ過してEtOAcで洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、ろ過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.0g、50～75%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=2.55(ddd,J=4.1,11.9,21.5,2H),3.82 (t,J=5.8,2H),6.24 (td,J=7.2,15.7,1H),6.87 (d,J=14.8,1H),7.12～7.25(m,3H),7.36 (dd,J=1.2,8.0,1H),7.52 (dd,J=1.6,9.2,1H)
製造例280:(E)-tert-ブチルジメチル(4-フェニルブト-3-エンイルオキシ)シラン
Figure 0007648746000295
 (E)-5-フェニルペント-3-エン-1-オール(製造例236)に代えて、(E)-4-フェニルブト-3-エン-1-オール(製造例279)を用いたことを除いては、製造例237と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、80～98%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.07(s,3H),0.10 (s,3H),0.92 (d,J=6.4,9H),2.51 (q,J=4.5,2H),3.78 (t,J=6.6,2H),6.26(td,J=7.2,15.7,1H),6.84 (d,J=15.6,1H),7.13～7.24 (m,3H),7.36 (dd,J=5.6,12.4,1H),7.53(dd,J=1.4,7.8,1H)
製造例281:(E)-4-フェニルブト-3-エンイルピバレート
Figure 0007648746000296
 (E)-5-フェニルペント-3-エン-1-オール(製造例236)に代えて、(E)-4-フェニルブト-3-エン-1-オール(製造例279)を用いたことを除いては、製造例238と実質的に同様の方法により、標題化合物(10.8g、75～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.22(s,9H),2.57 (ddd,J=1.3,6.7,13.5,2H),4.22 (t,J=6.6,2H),6.19 (td,J=7.0,16.0,1H),6.49(d,J=16.0,1H),7.23～7.26 (m,1H),7.31～7.41 (m,4H)
製造例282:(1R,2R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-フェニルブタン-1,2-ジオール
Figure 0007648746000297
 (E)-tert-ブチルジメチル(5-フェニルペント-3-エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)-tert-ブチルジメチル(4-フェニルブト-3-エンイルオキシ)シラン(製造例280)を用いたことを除いては、製造例239と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.10(s,3H),0.11 (s,3H),0.92 (s,9H),1.69～1.70 (m,1H),1.93-2.07 (m,1H),3.51 (d,J=4.8,1H),3.86(d,J=3.2,1H),3.87 (dd,J=3.2,9.2,1H),3.91～3.96 (m,1H),4.01～4.06 (m,1H),5.05 (t,J=4.6,1H),7.22～7.26(m,1H),7.31～7.37 (m,2H),7.59 (dd,J=1.2,7.6,1H)
製造例283:(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-4-フェニルブチルピバレート
Figure 0007648746000298
 (E)-tert-ブチルジメチル(4-フェニルブト-3-エンイルオキシ)シラン(製造例280)に代えて、(E)-4-フェニルブト-3-エンイルピバレート(製造例281)を用いたことを除いては、製造例282と実質的に同様の方法により、標題化合物(8.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.18(s,9H),1.65～1.74 (m,2H),2.83 (d,J=2.4,1H),2.96 (d,J=3.2,1H),3.74～3.79 (m,1H),4.10-4.17(m,1H),4.33 (ddd,J=4.0,7.2,12.6,1H),4.49 (d,J=5.6,1H),7.31～7.41 (m,5H)
製造例284: tert-ブチル(2-((4R,5R)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)ジメチルシラン
Figure 0007648746000299
 (2R,3S)-メチル-3-フェニル-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例217)に代えて、(1R,2R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-フェニルブタン-1,2-ジオール(製造例282)を用いたことを除いては、製造例218と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=0.02(s,3H),0.07 (s,3H),0.86 (s,9H),1.50 (s,3H),1.58 (s,3H),1.82-1.99 (m,2H),3.68～3.78(m,2H),3.95 (dt,J=3.3,8.7,1H),5.16 (d,J=8.4,1H),7.21～7.27(m,1H),7.31～7.38 (m,2H),7.60 (dd,J=1.6,7.6,1H)
製造例285:2-((4R,5R)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール
Figure 0007648746000300
 (2-((4R,5R)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(製造例243)に代えて、tert-ブチル(2-((4R,5R)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)ジメチルシラン(製造例284)を用いたことを除いては、製造例244と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.56(s,3H),1.62 (s,3H),1.92～2.04 (m,2H),2.26 (q,J=3.7,1H),3.75～3.90 (m,2H),3.94 (td,J=3.9,8.5,1H),5.23(d,J=15.6,1H),7.22～7.27 (m,1H),7.33～7.39 (m,2H),7.62 (dd,J=1.6,7.6,1H)
製造例286:(1S,2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-フェニルブタン-1,2-ジオール
Figure 0007648746000301
 (E)-tert-ブチルジメチル(5-フェニルペント-3-エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)-tert-ブチルジメチル(4-フェニルブト-3-エンイルオキシ)シラン(製造例280)を用いたことを除いては、製造例242と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.10(s,3H),0.11 (s,3H),0.92 (s,9H),1.69-1.70 (m,1H),1.93-2.07 (m,1H),3.51 (d,J=4.8,1H),3.86(d,J=3.2,1H),3.87 (dd,J=3.2,9.2,1H),3.91～3.96 (m,1H),4.01～4.06 (m,1H),5.05 (t,J=4.6,1H),7.22～7.26(m,1H),7.31-7.37 (m,2H),7.59 (dd,J=1.2,7.6,1H)
製造例287:(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-4-フェニルブチルピバレート
Figure 0007648746000302
 (E)-tert-ブチルジメチル(4-フェニルブト-3-エンイルオキシ)シラン(製造例280)に代えて、(E)-4-フェニルブト-3-エンイルピバレート(製造例281)を用いたことを除いては、製造例286と実質的に同様の方法により、標題化合物(10.4g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.18(s,9H),1.65～1.74 (m,2H),2.83 (d,J=2.4,1H),2.96 (d,J=3.2,1H),3.74～3.79 (m,1H),4.10～4.17(m,1H),4.33 (ddd,J=4.0,7.2,12.6,1H),4.49 (d,J=5.6,1H),7.31～7.41 (m,5H)
製造例288:tert-ブチル(2-((4S,5S)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)ジメチルシラン
Figure 0007648746000303
 (1R,2R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-フェニルブタン-1,2-ジオール(製造例282)に代えて、(1S,2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-フェニルブタン-1,2-ジオール(製造例286)を用いたことを除いては、製造例284と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=0.02(s,3H),0.07 (s,3H),0.86 (s,9H),1.50 (s,3H),1.58 (s,3H),1.82～1.99(m,2H),3.68～3.78 (m,2H),3.95 (dt,J=3.3,8.7,1H),5.16(d,J=8.4,1H),7.21～7.27 (m,1H),7.31～7.38(m,2H),7.60 (dd,J=1.6,7.6,1H)
製造例289:2-((4S,5S)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール
Figure 0007648746000304
 tert-ブチル(2-((4R,5R)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)ジメチルシラン(製造例284)に代えて、tert-ブチル(2-((4S,5S)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)ジメチルシラン(製造例288)を用いたことを除いては、製造例285と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.4g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.56(s,3H),1.62 (s,3H),1.92-2.04 (m,2H),2.26 (q,J=3.7,1H),3.75～3.90 (m,2H),3.94 (td,J=3.9,8.5,1H),5.23(d,J=15.6,1H),7.22～7.27 (m,1H),7.33～7.39 (m,2H),7.62 (dd,J=1.6,7.6,1H)
製造例290:2-((4R,5R)-2,2-ジエチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000305
 (4R,5S)-メチル-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例263)に代えて、(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-4-フェニルブチルピバレート(製造例283)を用いたことを除いては、製造例264と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.00(t,J=7.4,3H),1.08 (t,J=7.6,3H),1.14 (s,9H),1.76 (q,J=7.5,2H),1.81-1.89 (m,2H),1.91-1.98(m,2H),3.87 (td,J=5.8,8.8,1H),4.13～4.18 (m,1H),4.22～4.28 (m,1H),4.58 (d,J=8.8,1H),7.31～7.43(m,5H)
製造例291:2-((4R,5R)-2,2-ジエチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000306
 2-((2R,3R)-3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート(製造例257)に代えて、2-((4R,5R)-2,2-ジエチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例290)を用いたことを除いては、製造例258と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.01(t,J=7.4,3H),1.07 (t,J=7.6,3H),1.79 (q,J=7.5,2H),1.83-1.90 (m,4H),2.38 (q,J=3.7,1H),3.75～3.87(m,2H),3.90-3.95 (m,1H),4.63 (d,J=8.8,1H),7.32～7.43 (m,5H)
製造例292:2-((2R,3R)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000307
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例290と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.8g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.14(s,9H),1.67-1.83 (m,4H),1.88-2.07 (m,6H),3.84 (td,J=6.0,8.4,1H),4.13 (td,J=7.0,11.1,1H),4.24(td,J=6.4,11.2,1H),4.55 (d,J=8.4,1H),7.31～7.39 (m,5H)
製造例293:2-((2R,3R)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ-[4,4]ノナン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000308
 2-((4S,5S)-2,2-ジエチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例290)に代えて、2-((2R,3R)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例292)を用いたことを除いては、製造例291と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.71-1.81(m,4H),1.87～2.07 (m,6H),2.27 (q,J=3.7,1H),3.79～3.85 (m,2H),3.89～3.92 (m,1H),4.59(d,J=8.4,1H),7.32～7.41 (m,5H)
製造例294:2-((2R,3R)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000309
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例292と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.0g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.14(s,9H),1.67-1.83 (m,4H),1.88-2.07 (m,6H),3.84 (td,J=6.0,8.4,1H),4.10～4.17 (m,1H),4.21-4.27(m,1H),4.55 (d,J=8.4,1H),7.31～7.39 (m,5H)
製造例295:2-((2R,3R)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000310
 2-((2R,3R)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例292)に代えて、2-((2R,3R)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート(製造例294)を用いたことを除いては、製造例293と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.71-1.83(m,4H),1.87-2.05 (m,6H),2.27 (q,J=3.7,1H),3.79～3.85 (m,2H),3.86～3.91 (m,1H),4.59(d,J=8.4,1H),7.32～7.41 (m,5H)
製造例296:2-((4S,5S)-2,2-ジエチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000311
 (3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-4-フェニルブチルピバレート(製造例283)に代えて、(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-4-フェニルブチルピバレート(製造例287)を用いたことを除いては、製造例290と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.00(t,J=7.4,3H),1.08 (t,J=7.6,3H),1.14 (s,9H),1.76 (q,J=7.5,2H),1.81～1.89 (m,2H),1.91-1.98(m,2H),3.87 (td,J=5.8,8.8,1H),4.13～4.18 (m,1H),4.22～4.28 (m,1H),4.58 (d,J=8.8,H),7.31～7.43(m,5H)
製造例297:2-((4S,5S)-2,2-ジエチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000312
 2-((2R,3R)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート(製造例294)に代えて、2-((4S,5S)-2,2-ジエチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例296)を用いたことを除いては、製造例295と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.01(t,J=7.4,3H),1.07 (t,J=7.6,3H),1.79 (q,J=7.5,2H),1.83～1.90 (m,4H),2.38 (q,J=3.7,1H),3.75～3.87(m,2H),3.90～3.95 (m,1H),4.63 (d,J=8.8,1H),7.32～7.43 (m,5H)
製造例298:2-((2S,3S)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000313
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例296と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.4g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.14(s,9H),1.67～1.83 (m,4H),1.88-2.07 (m,6H),3.84 (td,J=6.0,8.4,1H),4.13 (td,J=7.0,11.1,1H),4.24(td,J=6.4,11.2,1H),4.55 (d,J=8.4,1H),7.31～7.39 (m,5H)
製造例299:2-((2S,3S)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000314
 2-((4S,5S)-2,2-ジエチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例296)に代えて、2-((2S,3S)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例298)を用いたことを除いては、製造例297と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.71-1.81(m,4H),1.87～2.07 (m,6H),2.27 (q,J=3.7,1H),3.79～3.85 (m,2H),3.89～3.92 (m,1H),4.59(d,J=8.4,1H),7.32～7.41 (m,5H)
製造例300:2-((2S,3S)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000315
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例298と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.4g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.14(s,9H),1.67-1.83 (m,4H),1.88-2.07 (m,6H),3.84 (td,J=6.0,8.4,1H),4.10-4.17 (m,1H),4.21～4.27(m,1H),4.55 (d,J=8.4,1H),7.31～7.39 (m,5H)
製造例301:2-((2S,3S)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000316
 2-((2S,3S)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例298)に代えて、2-((2S,3S)-3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート(製造例300)を用いたことを除いては、製造例299と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.71-1.83(m,4H),1.87～2.05 (m,6H),2.27 (q,J=3.7,1H),3.79～3.85 (m,2H),3.86-3.91 (m,1H),4.59(d,J=8.4,1H),7.32～7.41 (m,5H)
製造例302:(E)-5-(2-クロロフェニル)ペント-3-エン酸
Figure 0007648746000317
 ヒドロ桂皮酸アルデヒドに代えて、3-(2-クロロフェニル)プロパナール(Propanal)を用いたことを除いては、製造例235と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.1g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=3.15(dd,J=0.8,6.8,2H),3.53 (d,J=6.4,2H),5.61～5.69 (m,1H),5.75～5.82 (m,1H) 7.16～7.28(m,3H),7.36～7.38 (m,1H)
製造例303:(E)-5-(2-クロロフェニル)ペント-3-エン-1-オール
Figure 0007648746000318
 (E)-5-フェニルペント-3-エン酸(製造例235)に代えて、(E)-5-(2-クロロフェニル)ペント-3-エン酸(製造例302)を用いたことを除いては、製造例236と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.6g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=2.33(dq,J=1.0,6.5,2H),3.50 (dd,J=1.8,5.0,2H),3.67 (q,J=6.0,2H),5.45～5.53 (m,1H),5.70～5.77(m,1H),7.15-7.37 (m,4H)
製造例304:(E)-tert-ブチル(5-(2-クロロフェニル)ペント-3-エンイルオキシ)ジメチルシラン
Figure 0007648746000319
 (E)-5-フェニルペント-3-エン-1-オール(製造例236)に代えて、(E)-5-(2-クロロフェニル)ペント-3-エン-1-オール(製造例303)を用いたことを除いては、製造例237と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.9g、75～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.60(s,6H),0.90 (s,9H),2.28 (dq,J=1.0,6.7,2H),3.47 (d,J=6.4,2H),3.65 (t,J=6.8,2H),5.49～5.56(m,1H),5.62～5.70 (m,1H),7.14～7.36 (m,4H)
製造例305:(E)-5-(2-クロロフェニル)ペント-3-エンイルピバレート
Figure 0007648746000320
 (E)-5-フェニルペント-3-エン-1-オール(製造例236)に代えて、(E)-5-(2-クロロフェニル)ペント-3-エン-1-オール(製造例303)を用いたことを除いては、製造例238と実質的に同様の方法により、標題化合物(7.2g、75～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.18(s,9H),2.36 (q,J=6.7,2H),3.45 (d,J=6.4,2H),4.08 (t,J=6.6,2H),5.43～5.50 (m,1H),5.63～5.70(m,1H),7.12～7.35 (m,4H)
製造例306:(2S,3S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)ペンタン-2,3-ジオール
Figure 0007648746000321
 (E)-tert-ブチルジメチル(5-フェニルペント-3-エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)-tert-ブチル(5-(2-クロロフェニル)ペント-3-エンイルオキシ)ジメチルシラン(製造例304)を用いたことを除いては、製造例239と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.8g、90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.11(s,6H),0.92 (s,9H),1.68-1.77 (m,1H),1.87-1.96 (m,1H),2.64 (d,J=6.0,1H),2.93 (dd,J=8.2,13.4,1H),3.07(dd,J=4.8,13.6,1H),3.68 (d,J=3.2,1H),3.76～3.96 (m,4H),7.17～7.25 (m,2H),7.35-7.39(m,2H)
製造例307:(2-(4S,5S)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
Figure 0007648746000322
 (2S,3S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-フェニルペンタン-2,3-ジオール(製造例239)に代えて、(2S,3S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)ペンタン-2,3-ジオール(製造例306)を用いたことを除いては、製造例240と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.6g、75～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=0.06(s,6H),0.91 (s,9H),1.39 (s,3H),1.40 (s,3H),1.69 (q,J=6.5,2H),3.05 (dq,J=5.8,15.1,2H),3.70-3.80(m,2H),3.86-3.93 (m,1H),3.97～4.02 (m,1H),7.17～7.25(m,2H),7.36～7.38 (m,2H)
製造例308:2-((4S,5S)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール
Figure 0007648746000323
 (2-(4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(製造例240)に代えて、(2-(4S,5S)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(製造例307)を用いたことを除いては、製造例241と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.2g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.38(s,3H),1.40 (s,3H),1.50-1.63 (m,2H),2.29 (t,J=5.4,1H),2.82 (dd,J=5.8,13.8,1H),3.01(dd,J=6.4,14.0,1H),3.72 (q,J=5.5,2H),3.86 (dt,J=3.2,8.4,1H),3.92-3.97 (m,1H),7.17-7.25(m,2H),7.36-7.38 (m,2H)
製造例309:(2R,3R)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)ペンタン-2,3-ジオール
Figure 0007648746000324
 (E)-tert-ブチルジメチル(5-フェニルペント-3-エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)-tert-ブチル(5-(2-クロロフェニル)ペント-3-エンイルオキシ)ジメチルシラン(製造例304)を用いたことを除いては、製造例242と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.4g、90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0. 11(s,6H),0.92 (s,9H),1.68-1.77 (m,1H),1.87～1.96 (m,1H),2.64(d,J=6.0,1H) 2.93 (dd,J=8.2,13.4,1H),3.07 (dd,J=4.8,13.6,1H),3.68 (d,J=3.2,1H),3.76～3.96(m,4H),7.17～7.25 (m,2H),7.35～7.39(m,2H)
製造例310:(2-(4R,5R)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
Figure 0007648746000325
 (2S,3S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)ペンタン-2,3-ジオール(製造例306)に代えて、(2R,3R)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)ペンタン-2,3-ジオール(製造例309)を用いたことを除いては、製造例307と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=0.06(s,6H),0.91 (s,9H),1.39 (s,3H),1.40 (s,3H),1.69 (q,J=6.5,2H),3.05 (dq,J=5.8,15.1,2H),3.70～3.80(m,2H),3.86～3.93 (m,1H),8.97～4.02(m,1H) 7.17～7.25 (m,2H),7.36～7.38(m,2H)
製造例311:2-((4R,5R)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール
Figure 0007648746000326
 (2-(4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(製造例240)に代えて、(2-(4S,5S)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(製造例307)を用いたことを除いては、製造例241と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.0g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.38(s,3H),1.40 (s,3H),1.50-1.63 (m,2H),2.29 (t,J=5.4,1H),2.82 (dd,J=5.8,13.8,1H),3.01(dd,J=6.4,14.0,1H),3.72 (q,J=5.5,2H),3.86 (dt,J=3.2,8.4,1H),3.92～3.97 (m,1H),7.17～7.25(m,2H),7.36-7.38 (m,2H)
製造例312:(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-5-(2-クロロフェニル)ペンチルピバレート
Figure 0007648746000327
 (E)-tert-ブチル(5-(2-クロロフェニル)ペント-3-エンイルオキシ)ジメチルシラン(製造例304)に代えて、(E)-5-(2-クロロフェニル)ペント-3-エンイルピバレート(製造例305)を用いたことを除いては、製造例306と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.0g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.16(s,9H),1.85～1.91 (m,2H),2.17 (d,J=6.0,1H),2.73 (d,J=5.2,1H),2.91 (dd,J=8.4,13.6,1H),3.08(dd,J=5.6,13.6,1H),3.52～3.55 (m,1H),3.77～3.80 (m,1H),4.11～4.19 (m,1H),4.37～4.41(m,1H),7.18～7.23 (m,2H),7.31 (dd,J=2.2,7.0,1H),7.36 (dd,J=1.8,7.4,1H)
製造例313:2-((4S,5S)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000328
 (3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-5-フェニルペンチルピバレート(製造例245)に代えて、(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-5-(2-クロロフェニル)ペンチルピバレート(製造例312)を用いたことを除いては、製造例246と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.90(t,J=7.4,6H),1.21 (s,9H),1.58-1.66 (m,4H),1.70～1.77 (m,2H),3.06 (d,J=5.6,2H),3.81～3.86(m,1H),3.94～3.99 (m,H),4.15～4.25 (m,2H),7.18～7.24 (m,2H),7.36～7.38 (m,2H)
製造例314:2-((4S,5S)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール
Figure 0007648746000329
 2-((4S,5S)-5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例246)に代えて、2-((4S,5S)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例313)を用いたことを除いては、製造例247と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.91(dt,J=2.5,7.5,6H),1.46-1.79 (m,6H),2.42 (t,J=5.6,1H),3.01-3.12 (m,2H),3.79 (q,J=5.6,2H),3.88-3.93(m,1H),3.98～4.06 (m,1H),7.18～7.25 (m,2H),7.35-7.39 (m,2H)
製造例315:(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(2-クロロフェニル)ペンチルピバレート
Figure 0007648746000330
 (E)-tert-ブチル(5-(2-クロロフェニル)ペント-3-エンイルオキシ)ジメチルシラン(製造例304)に代えて、(E)-5-(2-クロロフェニル)ペント-3-エンイルピバレート(製造例305)を用いたことを除いては、製造例309と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.4g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=0.11(s,6H),0.92 (s,9H),1.68-1.77 (m,1H),1.87-1.96 (m,1H),2.64 (d,J=6.0,1H),2.93 (dd,J=8.2,13.4,1H),3.07(dd,J=4.8,13.6,1H),3.68 (d,J=3.2. 1H),3.76～3.96 (m,4H),7.17-7.25 (m,2H),7.35-7.39(m,2H)
製造例316:2-((4R,5R)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000331
 (3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-5-(2-クロロフェニル)ペンチルピバレート(製造例312)に代えて、(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(2-クロロフェニル)ペンチルピバレート(製造例315)を用いたことを除いては、製造例313と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.90(t,J=7.4,6H),1.21 (s,9H),1.58-1.66 (m,4H),1.70～1.77 (m,2H),3.06 (d,J=5.6,2H),3.81-3.86(m,1H),3.94～3.99 (m,1H),4.15-4.25 (m,2H),7.18～7.24 (m,2H),7.36～7.38 (m,2H)
製造例317:2-((4R,5R)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール
Figure 0007648746000332
 2-((4S,5S)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例313)に代えて、2-((4R,5R)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例316)を用いたことを除いては、製造例314と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.91(dt,J=2.5,7.5,6H),1.46-1.79 (m,6H),2.42 (t,J=5.6,1H),3.01-3.12 (m,2H),3.79 (q,J=5.6,2H),3.88～3.93(m,1H),3.98～4.06 (m,1H),7.18-7.25 (m,2H),7.35～7.39 (m,2H)
製造例318:2-((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000333
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例313と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.21(s,9H),1.64～1.74 (m,5H),1.75～1.88 (m,5H),3.03～3.11 (m,2H),3.81～3.86 (m,1H),3.97(q,J=6.5,1H),4.12-4.22 (m,2H),7.18～7.25 (m,2H),7.34～7.39 (m,2H)
製造例319:2-((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000334
 2-((4R,5R)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例316)に代えて、2-((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例318)を用いたことを除いては、製造例317と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.62-1.74(m,6H),1.75-1.88 (m,4H),2.28 (t,J=5.6,1H),3.03-3.12 (m,2H),3.78 (q,J=5.6,1H),3.88-3.95(m,1H),3.97～4.06 (m,1H),7.18～7.26 (m,2H),7.34～7.39 (m,2H)
製造例320:2-((2R,3R)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000335
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例316と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.4g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.21(s,9H),1.64～1.74 (m,5H),1.75-1.88 (m,5H),3.03～3.11 (m,2H),3.81～3.86 (m,1H),3.97(q,J=6.5,1H),4.12-4.22 (m,2H),7.18～7.25 (m,2H),7.34～7.39 (m,2H)
製造例321:2-((2R,3R)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000336
 2-((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例318)に代えて、2-((2R,3R)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例320)を用いたことを除いては、製造例319と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.62-1.74(m,6H),1.75-1.88 (m,4H),2.28 (t,J=5.6,1H),3.03-3.12 (m,2H),3.78 (q,J=5.6,1H),3.88～3.95(m,1H),3.97～4.06 (m,1H),7.18～7.26 (m,2H),7.34～7.39 (m,2H)
製造例322:2-((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000337
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例318と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.21(s,9H),1.58-1.61 (m,8H),1.77 (q,J=6.8,2H),3.07 (d,J=6.0,2H),3.81～3.88 (m,1H),3.96～4.01(m,1H),4.16-4.22 (m,2H),7.17～7.25 (m,2H),7.36～7.39 (m,2H)
製造例323:2-((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000338
 2-((2R,3R)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例320)に代えて、2-((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート(製造例322)を用いたことを除いては、製造例321と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.51-1.64(m,8H),1.65～1.74 (m,2H),2.59～2.63 (m,1H),3.06 (d,J=6.0,2H),3.76-3.78 (m,2H),3.89～3.94(m,1H),3.99～4.04 (m,1H),7.16～7.24 (m,2H),7.35～7.38 (m,2H)
製造例324:2-((2R,3R)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000339
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例320と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.21(s,9H),1.58～1.61 (m,8H),1.77 (q,J=6.8,2H),3.07 (d,J=6.0,2H),3.81～3.88 (m,1H),3.96-4.01(m,1H),4.16～4.22 (m,2H),7.17-7.25 (m,2H),7.36～7.39 (m,2H)
製造例325:2-((2R,3R)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000340
 2-((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート(製造例322)に代えて、2-((2R,3R)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート(製造例324)を用いたことを除いては、製造例323と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.51-1.64(m,8H),1.65-1.74 (m,2H),2.59～2.63 (m,1H),3.06 (d,J=6.0,2H),3.76～3.78 (m,2H),3.89～3.94(m,1H),3.99～4.04 (m,1H),7.16～7.24 (m,2H),7.35～7,38 (m,2H)
製造例326:(E)-メチル-4-(2-クロロフェニル)ブト-2-エノエート
Figure 0007648746000341
 フェニルアセトアルデヒドに代えて、2-クロロフェニルアセトアルデヒドを用いたことを除いては、製造例259と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.0g、65～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=3.47(d,J=6.8,2H),3.67 (s,3H),5.79 (d,J=15.4. 1H),7.06 (dt,J=15.4,6.8,1H),7.12～7.28(m,4H)
製造例327:(2R,3S)-メチル-4-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシブタノエート
Figure 0007648746000342
 (E)-メチル-4-フェニルブト-2-エノエート(製造例259)に代えて、(E)-メチル-4-(2-クロロフェニル)ブト-2-エノエート(製造例326)を用いたことを除いては、製造例260と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.0g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=3.08-3.17(m,2H),3.84 (s,3H),4.12 (dd,J=1.6,5.2,1H),4.28～4.34 (m,1H),7.20～7.27 (m,2H),7.33-7.36(m,1H),7.39～7.41 (m,1H)
製造例328:(4R,5S)-メチル-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000343
 (2R,3S)-メチル-2,3-ジヒドロキシ-4-フェニルブタノエート(製造例260)に代えて、(2R,3S)-メチル-4-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシブタノエート(製造例327)を用いたことを除いては、製造例261と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.45(s,3H),1.49 (s,3H),3.11 (dd,J=7.6,14.4,1H),3.35 (dd,J=4.4,14.4,1H),3.74 (s,3H),4.30(d,J=7.6,1H),4.50 (dt,J=4.0,7.6,1H),7.19～7.26 (m,2H),7.36～7.40 (m,2H)
製造例329:((4S,5S)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000344
 (4R,5S)-メチル-5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例261)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例328)を用いたことを除いては、製造例262と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.43(s,6H),1.83 (q,J=4.3,1H),3.06-3.17 (m,2H),3.45 (ddd,J=4.6,7.4,12.0,1H),3.68(ddd,J=3.2,5.2,12.0,1H),3.91 (ddd,J=3.3,4.7,8.0,1H),4.22-4.27 (m,1H),7.20～7.26(m,2H),7.35-7.40 (m,2H)
製造例330:(4R,5S)-メチル-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000345
 (2R,3S)-メチル-2,3-ジヒドロキシ-4-フェニルブタノエート(製造例260)に代えて、(2R,3S)-メチル-4-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシブタノエート(製造例327)を用いたことを除いては、製造例263と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、50～75%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.93(t,J=7.4,6H),1.67～1.74 (m,4H),3.10 (dd,J=8.0,14.4,1H),3.35 (dd,J=4.0,14.4,1H),3.73(s,3H),4.27 (d,J=8.4,1H),4.42～4.47 (m,1H),7.18～7.26 (m,2H),7.37～7.40 (m,2H)
製造例331:((4S,5S)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000346
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例328)に代えて、(4R,5S)-メチル-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例330)を用いたことを除いては、製造例329と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.93(dt,J=2.1,7.5,6H),1.62-1.70 (m,4H),1.83 (q,J=4.3,1H),3.11 (ddd,J=6.0,14.2,28.0,2H),3.44(ddd,J=4.8,7.2,12.0,1H),3.64～3.69 (m,1H),3.88 (ddd,J=3.3,4.9,8.3,1H),4.18～4.24(m,1H),7.19～7.26 (m,2H),7.36～7.39 (m,2H)
製造例332:(2R,3S)-メチル-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000347
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例330と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.65～1.80(m,5H),1.89-2.00 (m,3H),3.13 (dd,J=7.8,14.2,1H),3.32 (dd,J=4.6,14.2,1H),3.72 (s,3H),4.28(d,J=7.2,1H),4.41～4.46 (m,1H),7.19～7.26 (m,2H),7.35～7.40 (m,2H)
製造例333:((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000348
 (4R,5S)-メチル-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例330)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例332)を用いたことを除いては、製造例331と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.6g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.69-1.74(m,3H),1.77～1.85 (m,5H),3.11 (ddd,J=6.3,14.1,31.3,2H),3.42～3.48 (m,1H),3.61～3.66(m,1H),3.87～3.91 (m,1H),4.19 (q,J=6.8,1H),7.19～7.26 (m,2H),7.34～7.40 (m,2H)
製造例334:(2R,3S)-メチル-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000349
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例332と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.54-1.77(m,10H),3.12 (dd,J=7.6,14.4,1H),3.32 (dd,J=4.4,14.4,1H),3.72 (s,3H),4.30 (d,J=7.6,1H),4.46～4.51(m,1H),7.18～7.26 (m,2H),7.37～7.39 (m,2H)
製造例335:((2S,3S)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000350
 (2R,3S)-メチル-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例332)に代えて、(2R,3S)-メチル-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例334)を用いたことを除いては、製造例333と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.38-1.45(m,2H),1.58～1.63 (m,8H),1.84 (q,J=4.3,1H),3.11(ddd,J=7.9,15.9,22.1,2H),3.43(ddd,J=4.6,7.6,12.1,1H),3.66～3.71 (m,1H),3.88～3.92 (m,1H),4.21～4.26 (m,1H),7.18～7.26(m,2H),7.37～7.39 (m,2H)
製造例336:(2S,3R)-メチル-4-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシブタノエート
Figure 0007648746000351
 (E)-メチル-4-フェニルブト-2-エノエート(製造例259)に代えて、(E)-メチル-4-(2-クロロフェニル)ブト-2-エノエート(製造例326)を用いたことを除いては、製造例269と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=3.08-3.17(m,2H),3.84 (s,3H),4.12 (dd,J=1.6,5.2,1H),4.28～4.34 (m,1H),7.20～7.27 (m,2H),7.33～7.36(m,1H),7.39～7.41 (m,1H)
製造例337:(4S,5R)-メチル-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000352
 (2R,3S)-メチル-4-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシブタノエート(製造例327)に代えて、(2S,3R)-メチル-4-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシブタノエート(製造例336)を用いたことを除いては、製造例328と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.4g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.41(s,6H),1.79 (q,J=4.3,1H),2.83 (dd,J=6.2,13.8,1H),3.07 (dd,J=6.4,14.0,1H),3.29(ddd,J=4.7,7.5,12.1,1H),3.54 (ddd,J=2.8,5.2,12.0,1H),3.83 (ddd,J=3.9,3.9,7.1,1H),4.15(q. J=7.1,1H),7.22～7.32 (m,5H)
製造例338:((4R,5R)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000353
 (2R,3S)-メチル-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例334)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例337)を用いたことを除いては、製造例335と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.41(s,6H),1.79 (q,J=4.3,1H),2.83 (dd,J=6.2,13.8,1H),3.07 (dd,J=6.4,14.0,1H),3.29(ddd,J=4.7,7.5,12.1,1H),3.54 (ddd,J=2.8,5.2,12.0,1H),3.83 (ddd,J=3.9,3.9,7.1,1H),4.15(q,J=7.1,1H),7.22～7.32 (m,5H)
製造例339:(4S,5R)-メチル-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000354
 (2R,3S)-メチル-4-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシブタノエート(製造例327)に代えて、(2S,3R)-メチル-2,3-ジヒドロキシ-4-フェニルブタノエート(製造例336)を用いたことを除いては、製造例330と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.6g、50～75%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.93(t,J=7.4,6H),1.67-1.74 (m,4H),3.10 (dd,J=8.0,14.4,1H),3.35 (dd,J=4.0,14.4,1H),3.73(s,3H),4.27 (d,J=8.4,1H),4.42～4.47 (m,1H),7.18～7.26 (m,2H),7.37～7.40 (m,2H)
製造例340:((4R,5R)-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000355
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例337)に代えて、(4S,5R)-メチル-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例339)を用いたことを除いては、製造例338と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.93(dt,J=2.1,7.5,6H),1.62-1.70 (m,4H),1.83 (q,J=4.3,1H),3.11 (ddd,J=6.0,14.2,28.0,2H),3.44(ddd,J=4.8,7.2,12.0,1H),3.64～3.69 (m,1H),3.88 (ddd,J=3.3,4.9,8.3,1H),4.18～4.24(m,1H),7.19-7.26 (m,2H),7.36～7.39 (m,2H)
製造例341:(2S,3R)-メチル-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000356
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例339と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.65-1.80(m,5H),1.89-2.00 (m,3H),3.13 (dd,J=7.8,14.2,1H),3.32 (dd,J=4.6,14.2,1H),3.72 (s,3H),4.28(d,J=7.2,1H),4.41～4.46 (m,1H),7.19～7.26 (m,2H),7.35-7.40 (m,2H)
製造例342:((2R,3R)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000357
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例339)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例341)を用いたことを除いては、製造例340と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.4g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.69-1.74(m,3H),1.77-1.85 (m,5H),3.11 (ddd,J=6.3,14.1,31.3,2H),3.42～3.48 (m,1H),3.61～3.66(m,1H),3.87～3.91 (m,1H),4.19 (q,J=6.8,1H),7.19～7.26 (m,2H),7.34～7.40 (m,2H)
製造例343:(2S,3R)-メチル-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩
Figure 0007648746000358
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例341と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.54-1.77(m,10H),3.12 (dd,J=7.6,14.4,1H),3.32 (dd,J=4.4,14.4,1H),3.72 (s,3H),4.30 (d,J=7.6,1H),4.46～4.51(m,1H),7.18-7.26 (m,2H),7.37～7.39 (m,2H)
製造例344:((2R,3R)-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メタノール
Figure 0007648746000359
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-カルボン酸塩(製造例341)に代えて、(2S,3R)-メチル-3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-カルボン酸塩(製造例343)を用いたことを除いては、製造例342と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.38-1.45(m,2H),1.58-1.63 (m,8H),1.84 (q,J=4.3,1H),3.11 (ddd,J=7.9,15.9,22.1,2H),3.43(ddd,J=4.6,7.6,12.1,1H),3.66～3.71 (m,1H),3.88～3.92 (m,1H),4.21-4.26 (m,1H),7.18-7.26(m,2H),7.37-7.39 (m,2H)
製造例345:(E)-4-(2-クロロフェニル)ブト-3-エン酸
Figure 0007648746000360
 フェニルアセトアルデヒドに代えて、2-(2-クロロフェニル)アセトアルデヒドをを用いたことを除いては、製造例278と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.0g、55～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=3.39(d,J=8.8,2H),6.31 (td,J=7.9,14.8,1H),6.94 (d,J=16,1H),7.17～7.45 (m,3H),7.56～7.59(m,1H)
製造例346:(E)-4-(2-クロロフェニル)ブト-3-エン-1-オール
Figure 0007648746000361

(E)-4-フェニルブト-3-エン酸(製造例278)に代えて、(E)-4-(2-クロロフェニル)ブト-3-エン酸(製造例345)を用いたことを除いては、製造例279と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.2g、55～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=2.55(ddd,J=4.1,11.9,21.5,2H),3.82 (t,J=5.8,2H),6.24 (td,J=7.2,15.7,1H),6.87 (d,J=14.8,1H),7.12～7.25(m,3H),7.36 (dd,J=1.2,8.0,1H),7.52 (dd,J=1.6,9.2,1H)
製造例347:(E)-tert-ブチルジメチル(4-(2-クロロフェニル)ブト-3-エンイルオキシ)シラン
Figure 0007648746000362
 (E)-4-フェニルブト-3-エン-1-オール(製造例279)に代えて、(E)-4-(2-クロロフェニル)ブト-3-エン-1-オール(製造例346)を用いたことを除いては、製造例280と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.1g、80～98%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.07(s,3H),0.10 (s,3H),0.92 (d,J=6.4,9H),2.51 (q,J=4.5,2H),3.78 (t,J=6.6,2H),6.26(td,J=7.2,15.7,1H),6.84 (d,J=15.6,1H),7.13～7.24 (m,3H),7.36 (dd,J=5.6,12.4,1H),7.53(dd,J=1.4,7.8,1H)
製造例348:(E)-4-(2-クロロフェニル)ブト-3-エンイルピバレート
Figure 0007648746000363
 (E)-4-フェニルブト-3-エン-1-オール(製造例279)に代えて、(E)-4-(2-クロロフェニル)ブト-3-エン-1-オール(製造例346)を用いたことを除いては、製造例281と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.5g、75～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.21(s,9H),2.55～2.64 (m,2H),4.24 (t,J=6.4,2H),6.18 (td,J=7.9,14.8,1H),6.86 (d,J=16.0,1H),7.22～7.26(m,2H),7.38 (dd,J=3.6,10.8,1H),7.51 (dd,J=1.6,7.6,1H)
製造例349:(1R,2R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)ブタン-1,2-ジオール
Figure 0007648746000364
 (E)-tert-ブチルジメチル(5-フェニルペント-3-エンイルオキシ)シラン(製造例237)に代えて、(E)-tert-ブチルジメチル-4-(2-クロロフェニル)ブト-3-エンイルオキシ)シラン(製造例347)を用いたことを除いては、製造例282と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=0.10(s,3H),0.11 (s,3H),0.92 (s,9H),1.69～1.70 (m,1H),1.93-2.07 (m,1H),3.51 (d,J=4.8,1H),3.86(d,J=3.2,1H),3.87 (dd,J=3.2,9.2,1H),3.91～3.96 (m,1H),4.01～4.06 (m,1H),5.05 (t,J=4.6,1H),7.22～7.26(m,1H),7.31～7.37 (m,2H),7.59 (dd,J=1.2,7.6,1H)
製造例350:(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-4-(2-クロロフェニル)ブチルピバレート
Figure 0007648746000365
 (E)-tert-ブチルジメチル-4-(2-クロロフェニル)ブト-3-エンイルオキシ)シラン(製造例347)に代えて、(E)-4-(2-クロロフェニル)ブト-3-エンイルピバレート(製造例348)を用いたことを除いては、製造例349と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.2g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.19(s,9H),1.76～1.84 (m,1H),1.90～1.98 (m,1H),2.70 (d,J=4.4,1H),2.86 (d,J=5.2,1H),3.84～3.90(m,1H),4.14～4.21 (m,1H),4.35～4.41 (m,1H),5.05 (t,J=5.0,1H),7.23～7.39 (m,3H),7.54(dd,J=1.6,7.6,1H)
製造例351:tert-ブチル(2-((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)ジメチルシラン
Figure 0007648746000366
 (1R,2R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-フェニルブタン-1,2-ジオール(製造例282)に代えて、(1R,2R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)ブタン-1,2-ジオール(製造例349)を用いたことを除いては、製造例284と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=0.02(s,3H),0.07 (s,3H),0.86 (s,9H),1.50 (s,3H),1.58 (s,3H),1.82-1.99 (m,2H),3.68～3.78(m,2H),3.95 (dt,J=3.3,8.7,1H),5.16 (d,J=8.4,1H),7.21～7.27(m,1H),7.31～7.38 (m,2H),7.60 (dd,J=1.6,7.6,1H)
製造例352:2-((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール
Figure 0007648746000367
 tert-ブチル(2-((4R,5R)-5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)ジメチルシラン(製造例284)に代えて、tert-ブチル(2-((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)ジメチルシラン(製造例351)を用いたことを除いては、製造例285と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.56(s,3H),1.62 (s,3H),1.92-2.04 (m,2H),2.26 (q,J=3.7,1H),3.75～3.90 (m,2H),3.94 (td,J=3.9,8.5,1H),5.23(d,J=15.6,1H),7.22～7.27 (m,1H) 7.33～7.39 (m,2H),7.62 (dd,J=1.6,7.6,1H)
製造例353:(1S,2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)ブタン-1,2-ジオール
Figure 0007648746000368
 (E)-tert-ブチルジメチル(4-フェニルブト-3-エンイルオキシ)シラン(製造例280)に代えて、(E)-tert-ブチルジメチル(4-(2-クロロフェニル)ブト-3-エンイルオキシ)シラン(製造例347)を用いたことを除いては、製造例286と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.19(s,9H),1.76～1.84 (m,1H),1.90-1.98 (m,1H),2.70 (d,J=4.4,1H),2.86 (d,J=5.2,1H),3.84～3.90(m,1H),4.14～4.21 (m,1H),4.35～4.41 (m,1H),5.05 (t,J=5.0,1H),7.23～7.39 (m,3H),7.54(dd,J=1.6,7.6,1H)
製造例354:(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-4-(2-クロロフェニル)ブチルピバレート
Figure 0007648746000369
 ((E)-tert-ブチルジメチル(4-(2-クロロフェニル)ブト-3-エンイルオキシ)シラン(製造例347)に代えて、(E)-4-(2-クロロフェニル)ブト-3-エンイルピバレート(製造例348)を用いたことを除いては、製造例353と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.0g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.19(s,9H),1.76-1.84 (m,1H),1.90-1.98 (m,1H),2.70 (d,J=4.4,1H),2.86 (d,J=5.2,1H),3.84～3.90(m,1H),4.14～4.21 (m,1H),4.35～4.41 (m,1H),5.05 (t,J=5.0,1H),7.23-7.39 (m,3H),7.54(dd,J=1.6,7.6,1H)
製造例355:tert-ブチル(2-((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)ジメチルシラン
Figure 0007648746000370
 (1R,2R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)ブタン-1,2-ジオール(製造例349)に代えて、(1S,2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)ブタン-1,2-ジオール(製造例353)を用いたことを除いては、製造例351と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=0.02(s,3H),0.07 (s,3H),0.86 (s,9H),1.50 (s,3H),1.58 (s,3H),1.82～1.99(m,2H),3.68～3.78 (m,2H),3.95 (dt,J=3.3,8.7,1H),5.16(d,J=8.4,1H),7.21～7.27 (m,1H),7.31～7.38(m,2H),7.60 (dd,J=1.6,7.6,1H)
製造例356:2-((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール
Figure 0007648746000371
 tert-ブチル(2-((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)ジメチルシラン(製造例351)に代えて、tert-ブチル(2-((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エトキシ)ジメチルシラン(製造例355)を用いたことを除いては、製造例352と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.3g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.56(s,3H),1.62 (s,3H),1.92-2.04 (m,2H),2.26 (q,J=3.7,1H),3.75～3.90 (m,2H),3.94 (td,J=3.9,8.5,1H),5.23(d,J=15.6,1H),7.22～7.27 (m,1H),7.33～7.39 (m,2H),7.62 (dd,J=1.6,7.6,1H)
製造例357:2-((4R,5R)-2,2-ジエチル-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000372
 (3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-4-フェニルブチルピバレート(製造例283)に代えて、(3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-4-(2-クロロフェニル)ブチルピバレート(製造例350)を用いたことを除いては、製造例290と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.15(s,9H),1.76 (q,J=7.6,2H),1.84～1.90 (m,2H),2.00～2.07 (m,2H),3.85 (dt,J=3.7,8.5,1H),4.14～4,27(m,2H),5.17 (d,J=8.4,1H),7.22～7.28 (m,1H),7.32～7.38 (m,2H),7.64 (dd,J=1.4,7.8,1H)
製造例358:2-((4R,5R)-2,2-ジエチル-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000373
 2-((4R,5R)-2,2-ジエチル-5-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例290)に代えて、2-((4R,5R)-2,2-ジエチル-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例357)を用いたことを除いては、製造例291と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.6g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.02(t,J=7.4,3H),1.08 (t,J=7.4,3H),1.80 (q,J=7.5,2H),1.86-1.91 (m,2H),1.96-2.00 (m,2H),2.37(q,J=3.7,1H),3.76～8.95 (m,3H),5.23 (d,J=8.4. 1H),7.25～7.27 (m,1H),7.32～7.39 (m,2H),7.65(dd,J=1.8,7.8,1H)
製造例359:2-((2R,3R)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000374
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例357と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.17(s,9H),1.58-2.02 (m,10H),3.86 (ddd,J=3.8,8.2,8.2,1H),4.11～4.28 (m,2H),5.13 (d,J=8.0,1H),7.20～7.39(m,3H),7.58 (dd,J=1.6,8.0,1H)
製造例360:2-((2R,3R)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000375
 2-((4R,5R)-2,2-ジエチル-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例357)に代えて、2-((2R,3R)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例359)を用いたことを除いては、製造例358と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.72-1.90(m,4H),1.93～1.98 (m,6H),2.28 (q,J=3.7,1H),3.76～3.93 (m,3H),5.18 (d,J=8.0,1H),7.24～7.29(m,1H),7.32～7.38 (m,2H),7.60 (dd,J=1.8,7.8,1H)
製造例361:2-((2R,3R)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000376
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例359と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.0g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.15(s,9H),1.70-1.94 (m,10H),2.06～2.09 (m,2H),3.86 (dt,J=3.5,8.5,1H),4,16-4.26 (m,2H),5.18(d,J=8.4,1H),7.22～7.28 (m,1H),7.32～7.38 (m,2H),7.61 (dd,J=1.4,7.8,1H)
製造例362:2-((2R,3R)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000377
 2-((2R,3R)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例359)に代えて、2-((2R,3R)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート(製造例361)を用いたことを除いては、製造例360と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.6g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.42～1.50(m,2H),1.63-1.77 (m,5H),1.82～1.89 (m,5H),2.41 (q,J=3.9,1H),3.78～3.96 (m,3H),5.25(d,J=8.4,1H) 7.21～7.28 (m,1H),7.32～7.38 (m,2H),7.63 (dd,J=1.4,7.8,1H)
製造例363:2-((4S,5S)-2,2-ジエチル-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000378
 (3R,4R)-3,4-ジヒドロキシ-4-(2-クロロフェニル)ブチルピバレート(製造例350)に代えて、(3S,4S)-3,4-ジヒドロキシ-4-(2-クロロフェニル)ブチルピバレート(製造例354)を用いたことを除いては、製造例357と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、70～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.15(s,9H),1.76 (q,J=7.6,2H),1.84～1.90 (m,2H),2.00～2.07 (m,2H),3.85 (dt,J=3.7,8.5,1H),4.14～4.27(m,2H),5.17 (d,J=8.4,1H),7.22～7.28 (m,1H),7.32～7.38 (m,2H),7.64 (dd,J=1.4,7.8,1H)
製造例364:2-((4S,5S)-2,2-ジエチル-5-(2-クロロフェニル-)-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタノール
Figure 0007648746000379
 2-((4R,5R)-2,2-ジエチル-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例357)に代えて、2-((4S,5S)-2,2-ジエチル-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例363)を用いたことを除いては、製造例358と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.02(t,J=7.4,3H),1.08 (t,J=7.4,3H),1.80 (q,J=7.5,2H),1.86～1.91 (m,2H),1.96-2.00 (m,2H),2.37(q,J=3.7,1H),3.76～3.95 (m,3H),5.23 (d,J=8.4,1H),7.25～7.27 (m,1H),7.32～7.39 (m,2H),7.65(dd,J=1.8,7.8,1H)
製造例365:2-((2S,3S)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000380
 3-ペンタノンに代えてシクロペンタノンを用いたことを除いては、製造例363と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.6g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=1.17(s,9H),1.58-2.02 (m,10H),3.86 (ddd,J=3.8. 8.2,8.2,1H),4.11～4.28(m,2H),5.13 (d,J=8.0,1H),7.20～7.39 (m,3H),7.58 (dd,J=1.6,8.0,1H)
製造例366:2-((2S,3S)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000381
 2-((4S,5S)-2,2-ジエチル-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルピバレート(製造例363)に代えて、2-((2S,3S)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例365)を用いたことを除いては、製造例364と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.4g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.72-1.90(m,4H),1.93～1.98 (m,6H),2.28 (q,J=3.7,1H),3.76-3.93 (m,3H),5.18 (d,J=8.0,1H),7.24～7.29(m,1H),7.32～7.38 (m,2H),7.60 (dd,J=1.8,7.8,1H)
製造例367:2-((2S,3S)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート
Figure 0007648746000382
 シクロペンタノンに代えてシクロヘキサノンを用いたことを除いては、製造例366と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.7g、60～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.15(s,9H),1.70～1.94 (m,10H),2.06～2.09 (m,2H),3.86 (dt,J=3.5,8.5,1H),4.16～4.26 (m,2H),5.18(d,J=8.4,1H),7.22～7.28 (m,1H),7.32～7.38 (m,2H),7.61 (dd,J=1.4,7.8,1H)
製造例368:2-((2R,3R)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エタノール
Figure 0007648746000383
 2-((2S,3S)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルピバレート(製造例365)に代えて、2-((2S,3S)-3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルピバレート(製造例367)を用いたことを除いては、製造例366と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.4g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.42～1.50(m,2H),1.63-1.77 (m,5H),1.82～1.89 (m,5H),2.41 (q,J=3.9,1H),3.78～3.96 (m,3H),5.25(d,J=8.4,1H),7.21-7.28 (m,1H),7.32～7.38 (m,2H),7.63 (dd,J=1.4,7.8,1H)
製造例369:(E)-1-(3(ベンジルオキシ)プロプ-1-エンイル)-2-クロロベンゼン
Figure 0007648746000384
 THF内に(E)-3-(2-クロロフェニル)プロプ-2-エン-1-オール(製造例1、5.3g、31.6mmol)溶液にNaH(ミネラルオイル中60%、0.91g、37.7mmol)及びベンジルブロミド(4.12ml、34.8mmol)を0℃で連続して加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。反応混合物をH2Oで0℃で反応を終了させた後、EtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(4.94g、70～90%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ7.57(dd,J=7.76,2,1H),7.42～7.13 (m,3H),7.05 (d,J=16Hz,1H),6.37-6.30 (m,1H),4.62 (s,2H),4.26(dd,J=6,1.6,2H)
製造例370:(±)-2-(ベンジルオキシメチル)-3-(2-クロロフェニル)オキシラン
Figure 0007648746000385
 CH2Cl2(110ml)内に(E)-1-(3-(ベンジルオキシ)プロプ-1-エンイル)-2-クロロベンゼン(製造例369、4.94g、22mmol)溶液に3-クロロペルオキシ安息香酸(70～75%、8g、33mol)を0℃で少しずつ(portionwise)加えた。この混合物を18時間室温で撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。上記反応混合物をH2Oで0℃で反応を終了させた上でEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層を飽和NaHCO3、H2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(4.3g、60～80%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ7.42～7.24(m,9H),4.68 (d,J=14.8,2H),4.18 (d,J=2Hz,1H),3.96 (dd,J=11.6,2.8Hz,1H),3.69-3.64(m,1H),3.14 (qt,J=2.4Hz,1H)
製造例371:(±)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロピル ＆(±)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアセテート
酢酸(78ml)内に(±)-2-(ベンジルオキシメチル)-3-(2-クロロフェニル)オキシラン(製造例370、4.3g、15.6mmol)溶液に硝酸セリウムアンモニウム(1.71g、3.1mmol)を室温で加えた。この混合物を18時間室温で撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。上記反応混合物を飽和NaHCO3で0℃でpH7に反応を終了させた上でEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1)(1.2g、23%)、(2)(1.8g、34%)を生成した。
(1)1H NMR (400MHz,CDCl3) δ7.55-7.22(m,9H),5.41 (t,J=5Hz,1H) 5.33-5.29 (m,1H),4.61-4.47 (m,2H),3.70-3.63 (m,2H,-OH),2.09(s,3H)
(2)1H NMR (400MHz,CDCl3): δ7.46-7.24(m,9H),6.31 (d,J=5.6Hz,1H),4.55 (d,J=9.6Hz,2H),4.24～4.22 (m,1H),3.67-3.55 (m,2H),2.52(d,J=5.2Hz,-OH),2.10 (s,3H)
製造例372:(±)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)プロパン-1,2-ジオール(アンチ混合物)
Figure 0007648746000387
 MeOH(36ml)及びH20(4ml)内に(±)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロピル及び(±)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアセテート(製造例371、3g、8.9mmol)溶液にK2CO3(3.69g、26.7mmol)を0℃で加えた。この混合物を1.5時間0℃で撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。上記反応混合物をH2Oで0℃で反応を終了させた上でEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(2.4g、80～95%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ7.50(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.35-7.19 (m,8H),5.28 (t,J=4.8Hz,1H),4.46 (d,J=6Hz,2H),4.18-4.13(m,1H),3.55-3.42 (m,3H,-OH),3.02 (d,J=5.2Hz,-OH)
製造例373:(±)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン
Figure 0007648746000388
 CH2Cl2(40ml)内に(±)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)プロパン-1,2-ジオール(製造例372、2.4g、8.2mmol)溶液にp-トルエンスルホニルクロリド(15.2g、0.08mmol)及び2,2-ジメトキシプロパン(8.4ml、9.84mmol)を0℃で連続して加えた。上記混合物を1.5時間室温で撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。上記反応混合物をH2Oで反応を終了させた上でEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムで精製して標題化合物(2.2g、75～90%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ7.61(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),7.35-7.16 (m,8H),5.63 (d,J=6.8,1H),4.88-4.78 (m,1H),4.26 (d,J=12Hz,2H),3.14-3.06(m,2H),1.66 (s,3H),1.53 (s,3H)
製造例374:5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(SR＆RS混合物)
Figure 0007648746000389
 EtOAc(33ml)内で(±)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(製造例375、2.2g、6.6mmol)にカーボン担持10%Pd/C(0.11g)を室温で加えた。上記混合物を室温でH2(g)下で1時間撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。上記反応混合物をセライトパッドでろ過した後、減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.5g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ7.61(dd,J=7.4,1.6,1H),7.35-7.16 (m,8H),5.63 (d,J=6.8Hz,1H),4.83-4.78 (m,1H),4.26 (d,J=12,2H),3.14-3.06(m,2H),1.66 (s,3H),1.53 (s,3H)
製造例375:(2R,3R)-2-(ベンジルオキシメチル)-3-(2-クロロフェニル)オキシラン
Figure 0007648746000390
 ACN-DMM(3:1、v/v)(185ml)内で(E)-1-(3-(ベンジルオキシ)プロプ-1-エンイル)-2-クロロベンゼン(製造例369、4.16g、18.58mmol)及び1,2;4,5-ジ-O-イソプロピリデン-β-D-エリトロ-2,3-ヘキソジウロ-2,6-ピラノース(5.76g、22.30mmol)溶液にバッファー(4×10-4MEDTA水溶液中0.2M K2CO3-AcOH、バッファーpH=8.0)(185ml)及びBu4NHSO4(0.26g、0.75mmol)を加えた。この混合物を0℃に冷却させた後、4×10-4MEDTA水溶液(100ml)中にオキソン(15.76g、25.64mmol)溶液及びH2O(100ml)内にK2CO3(13.6g、98.47mmol)溶液をシリンジポンプを通してそれぞれ3.5時間0℃で滴下して加えた。この反応混合物を14時間0℃で撹拌した。反応混合物をH2Oで反応を終了させた上でEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(2.9g、50～65%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ3.14(qt,J=2.4Hz,1H) 3.69-3.64 (m,1H),3.96 (dd,J=11.6,2.8Hz,1H),4.18 (d,J=2Hz,1H),4.68(d,J=14.8,2H),7.42～7.24 (m,9H)
製造例376:(1S,2R)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロピルアセテート
Figure 0007648746000391
 酢酸(55ml)内で(2R,3R)-2-(ベンジルオキシメチル)-3-(2-クロロフェニル)オキシラン(製造例375、2.9g、10.55mmol)溶液に硝酸セリウムアンモニウム(1.15g、2.11mmol)を室温で加えた。上記混合物を18時間室温で撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。上記反応混合物を飽和NaHCO3で0℃でpH7に反応を終了させた上でEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.2g、30～50%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ2.10(s,3H),2.52 (d,J=5.2Hz,-OH),3.67-3.55 (m,2H),4.24～4.22 (m,1H),4.55 (d,J=9.6Hz,2H),6.31(d,J=5.6Hz,1H),7.46-7.24 (m,9H)
製造例377:(1S,2R)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)プロパン-1,2-ジオール
Figure 0007648746000392
 MeOH(16.2ml)及びH2O(1.8ml)内に(1S,2R)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロピルアセテート(製造例376、1.2g、3.58mmol)溶液にK2CO3(1.48g、10.74mmol)を0℃で加えた。上記混合物を1.5時間0℃で撹拌した。TLCでSMの完全な消耗を見せた。上記反応混合物をH2Oで0℃で反応を終了させた上でEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで抽出し分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、MgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.0g、80～100%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ3.02(d,J=5.2Hz,1H),3.55-3.42 (m,3H,-OH),4.18-4.13 (m,1H),4.46 (d,J=6Hz,2H),5.28 (t,J=4.8Hz,1H),7.35-7.19(m,8H),7.50 (dd,J=7.6,1.2Hz,1H)
製造例378:(4R,5S)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-(2-クロロフェニル)-1,3-ジオキソラン
Figure 0007648746000393
 (±)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)プロパン-1,2-ジオール(製造例372)に代えて、(1S,2R)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)プロパン-1,2-ジオール(製造例377)を用いたことを除いては、製造例373と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.77g、80～100%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.53(s,3H),1.66 (s,3H),3.14-3.06 (m,2H),4.26 (d,J=12Hz,2H),4.83-4.78 (m,1H),5.63 (d,J=6.8,1H),7.35-7.16(m,8H),7.61 (dd,J=7.4,1.6Hz,1H)
製造例379:((4R,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000394
 (±)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(製造例373)に代えて、((4R,5S)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(製造例378)を用いたことを除いては、製造例374と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.58g、80～100%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.66(s,3H),1.53 (s,3H),3.14-3.06 (m,2H),4.26 (d,J=12,2H),4.83-4.78 (m,1H),5.63 (d,J=6.8Hz,1H),7.35-7.16(m,8H),7.61 (dd,J=7.4,1.6,1H)
製造例380:(E)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)アクリレート
Figure 0007648746000395
 THF(200ml)内に2,4-ジクロロチアゾール-5-カルバルデヒド(5.0g、27.5mmol)の撹拌溶液にトリエチルホスホノ酢酸(6.6ml、32.9mmol)及び水酸化リチウム(0.79ml、3.9mmol)、4A分子篩(molecularsieve)5gを室温でN2下で加えた。上記混合物を3時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈させ、水で洗浄して無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(6.1g、80～95%)を生成した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ=1.22 (q,J=12.5,3H),4.23(q,J=7.0,2H),6.54 (d,J=16,1H),7.54 (d,J=16,1H)
製造例381:(2S,3S)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000396
 (E)-1-クロロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイルベンゼン(製造例2)に代えて、(E)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)アクリレート(製造例380)を用いたことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.94g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ=1.22 (q,J=12.5,3H),4.18(q,J=7.0,2H),4.20 (dd,J=2.4,J=7.6,1H),5.19 (dd,J=2.6,J=5.8,1H),6.03 (d,J=7.6,1H),6.37(d,J=5.6,1H)
製造例382:(4S,5S)-エチル-5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2-2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000397
 (2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例25)に代えて、(2S,3S)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例381)を用いたことを除いては、製造例26と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.13g、65～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ=1.20(t,J=7.2,3H),1.42 (s,3H),1.49 (s,3H),4.18 (m,2H),4.66 (d,J=6.8,1H),5.44 (d,J=6.8,1H)
製造例383:((4R,5S)-5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000398
 (4S,5R)-メチル-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例26)に代えて、(4S,5S)-エチル-5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例382)を用いたことを除いては、製造例27と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.05g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ=1.42 (d,J=6.0,6H),3.59(m,1H),3.67 (m,1H),3.97 (m,1H),5.04 (t,J=5.4,1H),5.10 (d,J=8.4,1H)
製造例384:(2R,3R)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000399
 (DHQD)2-PHALに代えて(DHQ)2-PHALを用いたことを除いては、製造例381と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.9g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ=1.22 (q,J=12.5,3H),4.18(q,J=7.0,2H),4.20 (dd,J=2.4,J=7.6,1H),5.19 (dd,J=2.6,J=5.8,1H),6.03 (d,J=7.6,1H),6.37(d,J=5.6,1H)
製造例385:(4R,5R)-エチル-5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000400
 (2S,3S)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例381)に代えて、(2R,3R)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例384)を用いたことを除いては、製造例382と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.13g、65～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ=1.20(t,J=7.2,3H),1.42 (s,3H),1.49 (s,3H),4.18 (m,2H),4.66 (d,J=6.8,1H),5.44 (d,J=6.8,1H)
製造例386:((4S,5R)-5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000401
 (4S,5S)-エチル-5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例382)に代えて、(4R,5R)-エチル-5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例385)を用いたことを除いては、製造例383と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.05g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ=1.42 (d,J=6.0,6H),3.59(m,1H),3.67 (m,H),3.97 (m,1H),5.04 (t,J=5.4,1H),5.10 (d,J=8.4,1H)
製造例387:(E)-エチル-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)アクリレート
Figure 0007648746000402
 2,4-ジクロロチアゾール-5-カルバルデヒドに代えて、2-クロロチアゾール-5-カルバルデヒドを用いたことを除いては、製造例380と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.7g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ=1.25 (t,J=7.0,3H),4.19(q,J=7.2,2H),6.40 (d,J=16,1H),7.81 (d,J=16,1H),8.11 (s,1H)
製造例388:(2S,3S)-エチル-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000403
 (E)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)アクリレート(製造例380)に代えて、(E)-エチル-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)アクリレート(製造例387)を用いたことを除いては、製造例381と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.1g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ=1.20(t,J=7.0,3H),4.12 (q,J=7.2,2H),5.18 (d,J=1.6,1H),5.87 (s,1H),6.12 (s,1H),7.63(s,1H)
製造例389:(4S,5S)-エチル-5-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000404
 (2S,3S)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例381)に代えて、(2S,3S)-エチル-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例388)を用いたことを除いては、製造例382と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.0g、65～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ=1.44(d,J=16.8,3H),4.18 (m,2H),4.62 (d,J=7.6,1H),5.50 (d,J=7.2,1H),7.74 (s,1H)
製造例390:(4R,5S)-5-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000405
 (4R,5R)-エチル-5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例385)に代えて、(4S,5S)-エチル-5-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例389)を用いたことを除いては、製造例386と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.84g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ=1.40 (d,J=2.0,6H),3.59(q,J=4.7,2H),3.94 (m,1H),5.06 (t,J=6.6,1H),5.09 (d,J=0.8,1H),7.69 (s,1H)
製造例391:(2R,3R)-エチル-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000406
 (E)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)アクリレート(製造例380)に代えて、(E)-エチル-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)アクリレート(製造例387)を用いたことを除いては、製造例384と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.9g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ=1.20(t,J=7.0,3H),4.12 (q,J=7.2,2H),5.18 (d,J=1.6,1H),5.87 (s,1H),6.12 (s,1H),7.63(s,1H)
製造例392:(4R,5R)-エチル-5-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000407
 (2S,3S)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例381)に代えて、(2R,3R)-エチル-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例391)を用いたことを除いては、製造例382と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.73g、65～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ=1.44(d,J=16.8,3H),4.18 (m,2H),4.62 (d,J=7.6,1H),5.50 (d,J=7.2,1H),7.74 (s,1H)
製造例393:(4S,5R)-5-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000408
 (4R,5R)-エチル-5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例385)に代えて、(4R,5R)-エチル-5-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例392)を用いたことを除いては、製造例386と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.60g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ=1.40 (d,J=2.0,6H),3.59(q,J=4.7,2H),3.94 (m,1H),5.06 (t,J=6.6,1H),5.09 (d,J=0.8,1H),7.69 (s,1H)
製造例394:(E)-エチル-3-(4-メチルチアゾール-5-イル)アクリレート
Figure 0007648746000409
 2,4-ジクロロチアゾール-5-カルバルデヒドに代えて、4-メチルチアゾール-5-カルバルデヒドを用いたことを除いては、製造例380と実質的に同様の方法により、標題化合物(15g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ=1.25(t,J=7.0,3H),1.45 (s,3H),4.19 (q,J=7.0,2H),6.12 (d,J=16,1H),7.77 (d,J=16,1H),9.09(s,1H)
製造例395:(2S,3S)-エチル-3-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000410
 (E)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)アクリレート(製造例381)に代えて、(E)-エチル-3-(4-メチルチアゾール-5-イル)アクリレート(製造例394)を用いたことを除いては、製造例2と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.0g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ=1.11(t,J=7.0,3H),1.43 (s,3H),4.04 (m,2H),5.11 (t,J=3.8,1H),5.70 (d,J=20.7,1H),5.92(d,J=4.0,1H),6.81 (s,1H),8.86 (s,1H)
製造例396:(4S,5S)-エチル-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000411
 (2S,3S)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例381)に代えて、(2S,3S)-エチル-3-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例395)を用いたことを除いては、製造例382と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.6g、55～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ=1.17(t,J=3.6,3H),1.43 (s,3H),1.49 (s,3H),2.34 (s,3H),4.17 (q,J=7.0 2H),4.40 (d,J=14.0,1H),5.53(d,J=7.2,1H),9.01 (s,1H)
製造例397:(4R,5S)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000412
 (4R,5R)-エチル-5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例385)に代えて、(4S,5S)-エチル-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例396)を用いたことを除いては、製造例386と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.7g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ=1.42(d,J=7.6,6H),2.36 (s,3H),3.58 (m,2H),3.80 (d,J=3.2,1H),5.02 (t,J=5.4,1H),5.17(d,J=8.4,1H),8.98 (s,1H)
製造例398:(2R,3R)-エチル-3-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000413
 (E)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)アクリレート(製造例380)に代えて、(E)-エチル-3-(4-メチルチアゾール-5-イル)アクリレート(製造例394)を用いたことを除いては、製造例384と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.0g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ=1.11(t,J=7.0,3H),1.43 (s,3H),4.04 (m,2H),5.11 (t,J=3.8,1H),5.70 (d,J=20.7,1H),5.92(d,J=4,0,1H),6.81 (s,1H),8.86 (s,1H)
製造例399:(4R,5R)-エチル-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000414
 (2S,3S)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例381)に代えて、(2R,3R)-エチル-3-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例398)を用いたことを除いては、製造例382と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.0g、65～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ=1.17(t,J=3.6,3H),1.43 (s,3H),1.49 (s,3H),2.34 (s,3H),4,17 (q,J=7.0,2H),4.40 (d,J=14.0,1H),5.53(d,J=7.2,1H),9.01 (s,1H)
製造例400:(4S,5R)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000415
 (4R,5R)-エチル-5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例385)に代えて、(4R,5R)-エチル-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例399)を用いたことを除いては、製造例386と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.1g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ=1.42(d,J=7.6,6H),2.36 (s,3H),3.58 (m,2H),3.80 (d,J=3.2,1H),5.02 (t,J=5.4,1H),5.17(d,J=8.4,1H),8.98 (s,1H)
製造例401:(4R,5S)-エチル-5-(2-クロロ-4-メチルチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000416
 THF(20ml)内に(4R,5S)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例397、3.1g、14.3mmol)の撹拌溶液にn-ブチルリチウム(14.3ml、35.7mmol)及びCCl4(4.1ml、42.8mmol)を-78℃で加えた。この混合物を0.5時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈させ、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(2.8g、70～90%)を生成した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ=1.40(d,J=5.6,6H),2.28 (s,3H),3.58 (m,2H),3.80 (m,1H),5.06 (m,1H),5.13 (d,J=8.4,1H)
製造例402:(4S,5R)-エチル-5-(2-クロロ-4-メチルチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000417
 (4R,5S)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例397)に代えて、(4S,5R)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例400)を用いたことを除いては、製造例401と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.5g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO):δ=1.40(d,J=5.6,6H),2.28 (s,3H),3.58 (m,2H),3.80 (m,1H),5.06 (m,1H),5.13 (d,J=8.4,1H)
製造例403:(E)-エチル-3-(チオフェン-3-イル)アクリレート
Figure 0007648746000418
 THF(40ml)内にトリエチルホスホノ酢酸(5.36ml、26.7mmol)の撹拌溶液にt-BuOK(2g、26.7mmol)を室温で滴下して添加し、上記温度で30分間撹拌した。次いで、チオフェン-3-カルバルデヒド(8g、26.7mmol)を加えて90℃で撹拌し、上記温度で30分撹拌した。生成物1MHCl溶液で反応を終了させた。結果混合物をエチルアセテートを用いて水から抽出した。混合有機層を乾燥させて(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残余物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(3.9g、70～90%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.34(t,J=7.2,3H),4.26 (q,J=7.2,2H),6.31 (d,J=15.6,1H),6.89 (d,J=4,1H),7.69 (s,1H),7.73(d,J=4,1H),7.80 (d,J=15.6,1H)
製造例404:(2R,3S)-エチル-2,3-ジヒドロキシ-3-(チオフェン-3-イル)プロパノアート
Figure 0007648746000419
 (E)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)アクリレート(製造例380)に代えて、(E)-エチル-3-(チオフェン-3-イル)アクリレート(製造例403)を用いたことを除いては、製造例384と実質的に同様の方法により、標題化合物(6.0g、60～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.34(t,J=7.2,3H),4.26 (q,J=7.2,2H),4.65 (d,J=5.5,1H),5.13 (d,J=5.5,1H),6.93 (dd,J=6.09,J=1.32,1H),7.47(dd,J=6.09,J=1.73,1H),7.88 (dd,J=1.73,J=1.32,1H)
製造例405:(4R,5S)-エチル-2,2-ジメチル-5-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000420
 (2S,3S)-エチル-3-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例381)に代えて、(2R,3S)-エチル-2,3-ジヒドロキシ-3-(チオフェン-3-イル)プロパノアート(製造例404)を用いたことを除いては、製造例382と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.0g、65～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.18(t,J=7.1,3H),1.41 (s,3H),1.43 (s,3H),4.16 (q,J=7.1,2H),4.21 (d,J=7.0,1H),4.94(d,J=7.0,1H),6.95 (dd,J=6.0,J=1.3,1H),7.48 (dd,J=6.0,J=1.7,1H),7.90 (dd,J=1.7.J=1.3,1H)
製造例406:((4S,5S)-2,2-ジメチル-5-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000421
 (4R,5R)-エチル-5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例385)に代えて、(4R,5R)-エチル-2,2-ジメチル-5-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例405)を用いたことを除いては、製造例386と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.2g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.39(s,3H),1.42 (s,3H),3.47-3.6 (m,2H),3.84～3.88 (m,1H),4.82 (d,J=7.0,1H),6.93 (dd,J=6.1,J=1.3,1H),7.47(dd,J=6.1,J=1.7,1H,),7.89 (dd,J=1.7,J=1.3,1H)
製造例407:(E)-エチル-3-(5-クロロチオフェン-2-イル)アクリレート
Figure 0007648746000422
 チオフェン-3-カルバルデヒドに代えて、5-クロロチオフェン-3-カルバルデヒドを用いたことを除いては、製造例403と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.0g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.36(t,J=7.2,3H),4.20 (q,J=7.2,2H),6.13 (d,J=15.6,1H),6.89 (d,J=4,1H),7.65 (d,J=15.6,1H),7.83(d,J=4.2,1H)
製造例408:(2R,3S)-エチル-2,3-ジヒドロキシ-3-(5-クロロチオフェン-2-イル)プロパノアート
Figure 0007648746000423
 (E)-エチル-3-(チオフェン-3-イル)アクリレート(製造例403)に代えて、(E)-エチル-3-(5-クロロチオフェン-2-イル)アクリレート(製造例407)を用いたことを除いては、製造例404と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.8g、60～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.34(t,J=7.2,3H),2.76 (d,J=8.4,1H),3.32 (d,J=5.6,1H),4.33 (q,J=7.2,2H),4.4 (dd,J=2.4,J=5.2,1H),5.16(dd,J=2,J=8,1H),6.82 (d,J=4,1H),6.88 (dd,J=0.8 J=3.6,1H)
製造例409:(4R,5S)-エチル-2,2-ジメチル-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000424
 (2R,3S)-エチル-2,3-ジヒドロキシ-3-(チオフェン-3-イル)プロパノアート(製造例404)に代えて、(2R,3S)-エチル-2,3-ジヒドロキシ-3-(5-クロロチオフェン-2-イル)プロパノアート(製造例408)を用いたことを除いては、製造例405と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.85g、65～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.31(t,J=7.2 3H),1.54 (s,3H),1.58 (s,3H),4.29-4,36 (m,2H),4.42 (d,J=7.2,1H),5.29 (d,J=7.2,1H),6.81(q,J=4,1H),6.88 (d,J=3.2,1H)
製造例410:((4S,5S)-2,2-ジメチル-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000425
 (4R,5R)-エチル-2,2-ジメチル-5-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例405)に代えて、(4R,5R)-エチル-2,2-ジメチル-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例409)を用いたことを除いては、製造例406と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=1.39(s,3H),1.42 (s,3H),3.54-3.79 (m,2H) 4.28～4.42 (m,1H),5.17(d,J=7.2,1H),6.47 (d,J=6.1,1H,),6.51 (d,J=6.1,1H)
製造例411:3-クロロイソニコチンアルデヒド
Figure 0007648746000426
 250mlの丸底フラスコに、LDA(11ml、22.02mmol)をTHF(20ml)内に3-クロロピリジン(1g、8.80mmol)に-78℃で滴下して加え、同じ温度で1～2時間撹拌した。次いで、DMF(822μl、10.56mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。EA(エチルアセテート)及び水を上記反応混合物に添加し、層分離後に追加的に水溶液相を有機溶媒で抽出した。混合有機抽出物を無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、ろ過して真空下で濃縮させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(0.33g、30～65%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ7.73(d,J=8.0,1H),8.71 (d,J=4.0,1H),8.81 (s,1H),10.52 (s,1H)
製造例412:(E)-エチル-3-(3-クロロピリジン-4-イル)アクリレート
Figure 0007648746000427
 3-クロロイソニコチンアルデヒド(製造例411、0.54g、3.79mmol)をベンゼンに溶解した。室温で、トリエチルホスホノ酢酸(753μl、3.79mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(468mg、4.17mmol)を加えて撹拌した。反応が終了すると、収得した生成物を水及びエチルアセテート(EA)で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(0.57g、70～90%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.40(t,J=12,3H),4.13 (q,J=6.6,2H),6.61 (d,J=16.0,1H),7.46 (d,J=16.0,1H),7.97 (d J=8.0,1H),8.51(d,J=4.0,1H),8.66 (s,1H)
製造例413:エチル-3-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000428
 (E)-エチル-3-(3-クロロピリジン-4-イル)アクリレート(製造例412、0.57g、2.69mmol)をアセトン(11.4ml)/水(2.3ml)/t-BuOH(2.3ml)の混合物に溶解した。NMO(0.47g、4.03mmol)、四酸化オスミウム(OsmiumTetroxide)(13.6mg、0.05mmol)をここに添加し40℃で撹拌した。反応が終了すると、収得した生成物を水及びアセテート(EA)で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で脱水させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(0.44g、60～80%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.28(t,J=12.0,3H) 4.15 (q,J=6.6,2H) 4.26 (d,J=4.0,1H) 5.24 (d,J=4.0,1H) 5.44 (br s,1H)5.98 (br s,1H) 7.59 (d,J=8.0,1H) 8.52 (d,J=4.0,1H) 8.56 (s,1H)
製造例414:エチル-5-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000429
 (2R,3S)-エチル-2,3-ジヒドロキシ-3-(チオフェン-3-イル)プロパノアート(製造例404)に代えて、エチル-3-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例413)を用いたことを除いては、製造例405と実質的に同様の方法により、標題化合物(5.26g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.28(t,J=12.0,3H),1.61 (s,3H),1.65 (s,3H),4.23 (q,J=6.0,2H),4.38 (d,J=7.2,1H),5.67(d,J=8.0,1H),7.55 (d,J=8.0,1H),8.56 (d,J=4.0,1H),8.57 (s,1H)
製造例415:(5-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000430
 (4R,5R)-エチル-2,2-ジメチル-5-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例405)に代えて、エチル-5-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例414)を用いたことを除いては、製造例406と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.18g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.56(s,3H),1.59 (s,3H),3.79-3.67 (m,1H),3.85 (dd,J=8.0,6.0,1H),4.06-3.90 (m,1H),4.14(dd,J=8.0,6.0,1H),5.37 (d,J=8.0,1H),7.57 (d,J=6.0,1H),8.57 (d,J=12,2H)
製造例416:4-クロロイソニコチンアルデヒド
Figure 0007648746000431
 3-クロロピリジン に代えて、エチル-4-クロロピリジンを用いたことを除いては、製造例411と実質的に同様の方法により、標題化合物(3.0g、60～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=7.45(d,J=5.2,1H),8.70 (d,J=5.2,1H),9.06 (s,1H),10.52 (s,1H)
製造例417:(E)-エチル-3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリレート
Figure 0007648746000432
 3-クロロイソニコチンアルデヒド(製造例411)に代えて、エチル4-クロロニコチンアルデヒド(製造例416)を用いたことを除いては、製造例412と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.0g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.37(t,J=7.0,3H),4.33 (q,J=6.6,2H),6.57 (d,J=16.4,1H),7.39 (d,J=5.2,1H),7.98 (d,J=16.0,1H),8.49(d,J=5.2,1H),8.82 (s,1H)
製造例418:エチル-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000433
 (E)-エチル-3-(3-クロロピリジン-4-イル)アクリレート(製造例412)に代えて、(E)-エチル-3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリレート(製造例417)を用いたことを除いては、製造例413と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.4g、60～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ=1.34(t,J=7.2,3H),4.35 (q,J=7.0,2H),4.45 (d,J=2.4,1H),5.49 (d,J=2.0,1H),7.32 (d,J=5.2,1H),8.46(d,J=4.4,1H),8.79 (s,1H)
製造例419:エチル-5-(4-クロロピリジン-3-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000434
 エチル-3-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例413)に代えて、エチル-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例418)を用いたことを除いては、製造例414と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.3g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=1.25(t,J=7.2,3H),1.59 (s,3H),1.64 (s,3H),4.22 (q,J=8.27,2H),4.37 (d,J=7.6,1H),5.56(d,J=7.6,1H),7.31 (d,J=5.2,1H),8.48 (d,J=5.2,1H),8.78 (s,1H)
製造例420:(5-(4-クロロピリジン-3-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000435
 エチル-5-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例414)に代えて、エチル-5-(4-クロロピリジン-3-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例419)を用いたことを除いては、製造例415と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.8g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ=1.56(s,3H),1.63 (s,3H),1.64 (s,3H),3.73-3.77 (m,2H),3.95～3.99(m,2H),5.39 (d,J=8.4,1H),7.32 (d,J=5.6,1H),8.46 (d,J=5.2,1H),8.82 (s,1H)
製造例421:(E)-エチル-3-(ピリミジン-5-イル)アクリレート
Figure 0007648746000436
 DMF(75ml)内に5-ブロモピリミジン(5g、31.4mmol)にエチルアクリレート(9.5ml、94.4mmol)を室温で加えた。ジイソプロピルアミン(7.5ml、42.8mmol)、トリメチルフォスフェイト(0.19ml、1.6mmol)、Pd(Pac)2(0.18g、0.78mmol)を加えた。上記反応混合物を110℃で2時間加熱した。反応混合物を室温で冷却させ、H2Oで反応を終了させた上でEA(エチルアセテート)で抽出した。水層をEAで抽出して分離した。混合有機層をH2Oで洗浄した後、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させて減圧下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(3.9g、70～90%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.38(t,J=6.8,3H),4.29-4.35 (m,1H),6.61 (d,J=17.2,1H),7.63 (d,J=16.4,1H),8.90 (s,2H),9.22(s,1H)
製造例422:エチル-3-(ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000437
 (E)-エチル-3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリレート(製造例417)に代えて、(E)-エチル-3-(ピリミジン-5-イル)アクリレート(製造例421)を用いたことを除いては、製造例418と実質的に同様の方法により、標題化合物(1.6g、40～60%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.07-1.39(m,3H),4.16-4.34 (m,2H),4.39 (s,1H),4.69 (s,1H),5.04 (s,1H),5.10 (s,1H),8.98 (s,2H),9.01(s,1H)
製造例423:エチル-2,2-ジメチル-5-(ピリミジン-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000438
 エチル-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例418)に代えて、エチル-3-(ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例422)を用いたことを除いては、製造例419と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.97g、40～60%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.30(t,J=7.2,3H),1.55 (s,3H),1.61 (s,3H),4.25-4.32 (m,1H),4.35 (d,J=8.0,1H),5.18 (d,J=7.6,1H),8.82(s,2H),9.20 (s,1H)
製造例424:(2,2-ジメチル-5-(ピリミジン-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000439
 エチル-5-(4-クロロピリジン-3-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例419)に代えて、エチル-2,2-ジメチル-5-(ピリミジン-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例423)を用いたことを除いては、製造例420と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.65g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.53(s,3H),1.56 (s,3H),2.75 (s,-OH),3.68-3.73 (m,1H),3.69-3.64 (m,1H),3.89-3.93 (m,2H),5.0(d,J=8.4,1H),8.79 (s,2H),9.18 (s,1H)
製造例425:(E)-エチル-3-(2-クロロピリミジン-5-イル)アクリレート
Figure 0007648746000440
 5-ブロモピリミジンに代えて、2-クロロ-5-ブロモピリミジンを用いたことを除いては、製造例421と実質的に同様の方法により、標題化合物(9.7g、50～70%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.37(t,J=6.8,3H),4.32 (qt,J=7.2,2H),6.59 (d,J=16.4,1H),7.60 (d,J=16.4,1H),8.77 (s,2H)
製造例426:エチル-3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000441
 (E)-エチル-3-(ピリミジン-5-イル)アクリレート(製造例421)に代えて、(E)-エチル-3-(2-クロロピリミジン-5-イル)アクリレート(製造例425)を用いたことを除いては、製造例422と実質的に同様の方法により、標題化合物(2.1g、40～60%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.33-1.37(m,3H),2.97 (d,J=7.2,1H),3.31 (d,J=18.4,1H),4.34～4.55 (m,3H),5.10 (d,J=7.2,1H),8.72(s,2H)
製造例427:エチル-2,2-ジメチル-5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩
Figure 0007648746000442
 エチル-3-(ピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例422)に代えて、エチル-3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート(製造例426)を用いたことを除いては、製造例423と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.98g、40～60%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.32(t,J=7.2 3H),1.55 (s,3H),1.60 (s,3H),4.27-4.34 (m,3H),5.19 (d,J=7.6,1H),8.71 (s,2H)
製造例428:(2,2-ジメチル-5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000443
 エチル-2,2-ジメチル-5-(ピリミジン-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例423)に代えて、エチル-2,2-ジメチル-5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸塩(製造例427)を用いたことを除いては、製造例424と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.71g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.54(s,3H),1.56 (s,3H),2.21 (s,-OH),3.71-3.76 (m,1H),3.69-3.64 (m,1H),3.88-3.96 (m,2H),5.02(d,J=8.0,1H),8.68 (s,2H)
製造例429:(1R,2S)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニルヒドロキシプロパン-2-イルアセテート
Figure 0007648746000444
 製造例376に記載の通り、アセテートの位置異性体(regioisomer)を分離してシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、精製して標題化合物(0.42g、収率10～30%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ2.09(s,3H),3.63-3.70 (m,2H),4.47-4.61 (m,2H),5.29-5.33 (m,1H),5.41 (t,J=5.0Hz,1H),7.22～7.55(m,9H)
製造例430:(1R,2S)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)プロパン-1,2-ジオール
Figure 0007648746000445
 (1S,2R)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシプロピルアセテート(製造例376)に代えて、(1R,2S)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアセテート(製造例429)を用いたことを除いては、製造例377と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.31g、80～95%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ3.02(d,J=5.2Hz,1H) 3.55-3.42 (m,3H,-OH),4.18-4.13 (m,1H),4.46 (d,J=6Hz,2H),5.28 (t,J=4.8Hz,1H),7.35-7.19(m,8H),7.50 (dd,J=7.6,1.2Hz,1H)
製造例431:(4S,5R)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン
Figure 0007648746000446
 (±)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)プロパン-1,2-ジオール(製造例372)に代えて、(1R,2S)-3-(ベンジルオキシ)-1-(2-クロロフェニル)プロパン-1,2-ジオール(製造例430)を用いたことを除いては、製造例373と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.84g、80～100%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.53(s,3H),1.66 (s,3H),3.14-3.06 (m,2H),4.26 (d,J=12Hz,2H),4.83-4.78 (m,1H),5.63 (d,J=6.8,1H),7.35-7.16(m,8H),7.61 (dd,J=7.4,1.6Hz,1H)
製造例432:((4S,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール
Figure 0007648746000447
 (±)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(製造例373)に代えて、((4S,5R)-4-(ベンジルオキシメチル)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(製造例431)を用いたことを除いては、製造例374と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.82g、80～100%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.66(s,3H),1.53 (s,3H),3.14-3.06 (m,2H),4.26 (d,J=12,2H),4.83-4.78 (m,1H),5.63 (d,J=6.8Hz,1H),7.35-7.16(m,8H),7.61 (dd,J=7.4,1.6,1H)
製造例433:(2S,3R)-メチル-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロキシプロパノアート
Figure 0007648746000448
 (E)-1-クロロ-2-(3-(メトキシメトキシ)プロプ-1-エンイルベンゼン(製造例2)に代えて、(E)-メチル-3-(2-クロロフェニル)アクリレート(製造例24)を用いたことを除いては、製造例3と実質的に同様の方法により、標題化合物(14.2g、70～90%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ2.79(d,J=7.2,1H),3.13 (d,J=6.0,1H),3.86 (s,3H),4.50 (dd,J=5.6,2.4,1H),5.51 (dd,J=7.2,2.4,1H),7.62～7.26(m,4H)
実施例1-1：((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート
Figure 0007648746000461
 100mlフラスコに、アセトニトリル(2.26ml、43.2mmol)を加えて0℃に冷却させた。クロロスルホニルイソシアネート(1.5ml、17.3mmol)及び蟻酸(0.65ml、17.3mmol)を滴下して加え、室温で6時間撹拌した。Ν,Ν-ジメチルアセトアミド(13.2ml、142.7mmol)中に((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例6、1.05g、4.3mmol)を0℃でゆっくり添加し室温で1時間撹拌した。上記反応混合物をH2Oで反応終了させ、EtOAcで抽出してH2Oで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、ろ過して濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムにより精製して標題化合物(1.00g、50～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ1.57(s,3H),1.63 (s,3H),4.11-4.10 (m,1H),4.53-4.42 (m,2H),4.88 (s,2H),5.37 (d,J=8.4,1H),7.28-7.56(m,4H)
実施例1-2：((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート
100ml丸底フラスコに、((4R,5R)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール(製造例6、10.0g、41.2mmol)、50mlのトルエン、7.92gのスルファミド(82.4mmol)及び13.0gのピリジン(165mmol)を室温で加えた。上記混合物を1.5時間還流させた(湯温(bathtemperature)135℃)。この反応混合物を室温に冷却させた後、溶液を27.5mlの3NNaOH溶液(82.4mmol)で抽出した。水層を50mlのトルエンで洗浄した。上記混合物に50mlのメタノール及び35mlの水を添加した後、酢酸をゆっくり加え、pH6.0に酸性化して標題化合物(9.9g、60～80%)を収得した。
製造例1に記載の方法に従って、実施例2～64、67～88、91～102、105～176の下記化合物を製造した。
実施例65：ナトリウム((((4R,5R)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルホニル)アミド
Figure 0007648746000500
 蒸留水(55ml)中に((4R,5R)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート(実施例63、5.5g)の撹拌溶液に1NNaOH(23ml)を添加した上で、加熱した。30分後、結果混合物を室温に冷却させ減圧下で濃縮した。EA(エチルアセテート、16.5ml)中に未精製生成物にエーテル(200ml)を低温でゆっくり加えた。沈殿物をろ過してヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して標題化合物(4.7g、65～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.42 (s,3H),1.46(s,3H),3.79～3.81 (m,2H),3.99～4.00 (m,1H),4,94 (d,J=8.4,1H),6.59-7.16 (m,4H)
実施例66：ナトリウム((((4S,5S)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルホニル)アミド
Figure 0007648746000501
 ((4R,5R)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート(実施例63)に代えて、((4R,5R)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート(実施例64)を用いたことを除いては、製造例65と実質的に同様の方法により、標題化合物(4.23g、65～85%)を収得した。
1H NMR (400MHz,DMSO): δ1.42 (s,3H),1.46(s,3H),3.79～3.81 (m,2H),3.99～4.00 (m,1H),4.94 (d,J=8.4,1H),6.59-7.16 (m,4H)
実施例89：((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート
Figure 0007648746000502
 EtOAc(50ml)中に((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート(実施例77、5.2g、16mmol)の撹拌溶液に3NHCl(24.6ml、80.0mmol)を室温で加えた。上記混合物を5時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。THF(35ml)中に撹拌した未精製生成物にCDI(2.91g、17.9mmol)を室温で加えた。上記混合物を1時間撹拌した。結果混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製生成物をSiO2ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(2.6g、60～80%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ2.0(s,2H),4.08～4.33 (m,2H),4.72 (dt,J=7.02,J=3.27,1H),5,47 (d,J=7.0,1H),7.62～7.64(m,2H),7.77～7.90 (m,2H)
実施例90：((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル-2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート
Figure 0007648746000503
 ((4R,5R)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート(実施例77)に代えて、((4S,5S)-5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート(実施例78)を用いたことを除いては、製造例89と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.9g、50～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ2.0(s,2H),4.08～4.33 (m,2H),4.72 (dt,J=7.02. J=3.27,1H) 5.47 (d,J=7.0,1H),7.62～7.64(m,2H),7.77～7.90 (m,2H)
実施例103：((4R,5R)-5-(2-メチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルメチルスルファメート
Figure 0007648746000504
 EtOH(10ml)中に((4R,5R)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート(実施例63、0.68g、2.25mmol)及びベンゾトリアゾール(0.27g、2.25mmol)の撹拌溶液にホルムアルデヒド(H2O中10wt%、0.62ml、2.25mmol)及びNaBH4(0.085g、2.25mmol)を0℃でゆっくり加えた。結果混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄してMgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。未精製生成物をSiO2ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物(0.3g、30～50%)を生成した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.40(s,6H),2.62 (s,3H),2.96 (s,3H),4.25 (dt,J=7.0,J=3.3,1H),4.75 (d,J=3.3,2H),4.84(d,J=7.0,1H),6.99～7.20 (m,4H)
実施例104：((4S,5S)-5-(2-メチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルメチルスルファメート
((4R,5R)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート(実施例63)に代えて、((4S,5S)-5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート(実施例64)を用いたことを除いては、製造例103と実質的に同様の方法により、標題化合物(0.5g、50～80%)を収得した。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ1.40(s,6H),2.62 (s,3H),2.96 (s,3H),4.25 (dt,J=7.0,J=3.3,1H),4.75 (d,J=3.3,2H),4.84(d,J=7.0,1H),6.99～7.20 (m,4H)
実施例177：ナトリウム((((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ)スルホニル)アミド
Figure 0007648746000506
 TBE及びIPAの混合物(50ml、3:1、v/v)中に((4S,5S)-5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート(実施例2、5.0g、15.5mmol)の撹拌溶液に6N NaOH水溶液(2.5ml、14.2mmol)を室温で添加した後、1時間0℃で撹拌した。結果混合物の溶媒を除去した。濃縮された残余物にH2O及びIPAの混合物(15ml、1:2、v/v)を室温で添加した後、30分間撹拌した。混合物にMTBE(75ml)を添加した後、1時間0℃で撹拌した。固体生成物をろ過し自然乾燥して標題化合物を収得した(4.76g、70～90%)。
含水量:1.54%、MP:1st67.6～67.7℃、2nd126.9℃
1H NMR (400MHz,DMSO-d6): δ1.43(s,3H),1.50 (s,3H),3.77 (dd,J=7.2,11.2,1H),3.87 (dd,J=2.8,11.2,1H),3.99-4.03 (m,1H),5.09(d,J=8.4,1H),7.35-7.47 (m,3H),7.61 (dd,J=1.8,7.4,1H)
生物学的実験例1：オープンフィールド試験
この試験は、開場内のげっ歯類の中央部位に対する不安行動に基づいている。マウスが中心部にとどまる時間が長くなるほど抗ストレス、抗うつ、抗不安効果があると見た。ICR 雄マウス(30～35ｇ)をオリエントバイオコリア(韓国)から購入し、制御された動物施設(温度22±2℃、湿度55±5％)で試験する前に1週間順応させた。処理を開始したとき、動物の体重は35±5gであった。経口投与用の試験化合物を30％ＰＥＧ400に溶解し、試験の60分前に10ｍＬ/ｋｇの体重当たりの用量で投与した。腹腔内投与用の試験化合物を20％Tween80に溶解し、試験の60分前に10ｍＬ/ｋｇの体重当たりの用量で投与した。対照群には対応するビヒクルを提供した。開場は、OPTO-VARIMEX機器(Columbusinstruments、米国)で測定して分析した。マウスを開放場の中央に置き、10分間行動を測定し、開放場を16等分して中央領域を中央ゾーンに設定した。歩行活動量測定(locomotoractivity)は自発運動量(distance moved in cm)を用い、不安行為測定は前記中央区域に留まった時間を指標として測定した。上記開場実験は、中央区域にマウスが滞在する時間が高いほど不安症状が緩和されることで、時間が低いほど不安症状があると評価した。(参照; PrutL, Belzung C. 2003. The open field as a paradigm to measure the effects ofdrugs on anxiety-like behaviors: a review. Eur JPharmacol. Feb 28;463(1-3):3-33.)
表4に示すように、本発明の化合物を処置した群のマウスは、対照と比較して自発運動量が増加し、中央区域での滞在時間が有意に増加し、優れた抗ストレス、抗うつ、及び不安効果を示すことがわかった。
開放試験(マウス)における化合物の抗不安活性度の測定結果
化合物
(実施例 Ｎｏ.)
投与経路
用量
(mg/kg)
自発運動量
(Cm)/10分
中央区域での滞在時間
(秒)/10分

処理
対照
処理
対照

2
経口
10
4997.3±491.6
3751.8±466.3
36.6±4.6**
19.0±1.5

30
5033.5±233.8
44.7±3.5**

腹腔
10
5038.2±455.9
3962.8±521.2
31.6±2.7
20.9±4.1

30
4249.4±402.4
35.6±3.1**
生物学的実験例2：コントラスト選択試験
コントラスト(明暗)選択試験は、不安-類似行動のモデルです。この試験は、明るく照らされた領域に対するげっ歯類の先天的な嫌悪と軽いストレス要因、すなわち新しい環境と光に対する彼らの自発的な探索行動に基づいている。ICR雄マウス(30～35ｇ)をオリエントバイオコリア(韓国)から購入し、制御された動物施設(温度22±2℃、湿度55±5％)で試験する前に1週間順応させた。処理を開始したとき、動物の体重は35±5gであった。経口投与用の試験化合物を30％ＰＥＧ400に溶解し、試験の60分前に10ｍＬ/ｋｇの体重当たりの用量で投与した。腹腔内投与用の試験化合物を20％Tween80に溶解し、試験の60分前に10ｍＬ/ｋｇの体重当たりの用量で投与した。対照群には対応するビヒクルを提供した。アクリルボックス(45cm x 27 cm x 27 cm)は、隔壁の中央の底面にある開口部(7.5 x 7.5 cm)で接続された2つのチャンバー(白色：ボックスの2/3、黒色：ボックスの1/3)で作られた。各マウスをボックスの白い部分に配置し、5分間のセッション中に自由に回るようにした。セッションの終わりに、マウスは彼らのフォームケージに戻り、実験ボックスは70％アルコール溶液できれいに拭いた。全ての実験はビデオ録画した。試験後、全てのビデオ記録を分析した。得られた結果を下記表5に示す。(参照; Bourin, M., Hascoet, M. 2003. The mouse light/dark box test. EuropeanJournal of Pharmacology, 463, 55-65. Bouwknecht, JA., Paylor, R. 2002.Behavioral and physiological mouse assays for anxiety: a survey in nine mousestrains. Behavioural Brain Research, 136, 489-501.)
表5に見られるように、本発明の化合物を処理した群のマウスは、対照と比較して白色ボックスの持続時間が有意に増加し、抗不安活性が増加することがわかる。さらに、用量が増加するにつれて抗不安活性が増加した。
コントラスト選択試験(マウス)における化合物の抗不安活性度の測定結果
生物学的実験例3：強制水泳試験
げっ歯類の抗うつ効果を確認するためにラットとマウスで強制水泳実験を行った。強制水泳実験は、動物を限られた空間で強制水泳し、浮遊状態を引き起こす。このような状況から回避することを放棄した絶望状態を反映する。ICRオスマウス(25～30g)及びWistArオスラット(240～260g)をSamtakobio korea(韓国)から購入し、制御動物施設(温度22±2℃、湿度55±5%)で試験前に1週間順応させた。試験化合物を20％Tween80に溶解し、試験の60分前に経口投与した。対照群には対応するビヒクルを提供した。25±1℃の水をマウス用19cm円形シリンダーに15cm満たし、ラット用40cm円形シリンダーに30cm満たして動物の尾がシリンダー底部に触れないようにして実施した。実験前日に15分間の強制水泳を行った。実験当日は、化合物投与の60分後に動物をシリンダーに入れ、6分間ビデオ記録を行った。記録されたビデオは、最初の2分を除く残りの4分に基づいて、動物が頭だけを水の上に置き、動きなしで静かにする時間を測定した。不動姿勢時間の数値が低いほど抗うつ作用をするものと評価する。(参照; PorsoltRD, Le Pichon M, Jalfre M. 1997. Depression: a new animal model sensitive toantidepressant treatments. Nature. Apr 21;266(5604):730-2.)。
表6に示されるように、マウスモデル及びラットモデルの両方が、本発明の化合物を処理した群において対照対照的に不動姿勢をとる時間が有意に減少し、抗うつ活性が増加することが分かった。さらに、用量が増加するにつれて、抗うつ活性が増加した。
強制水泳試験における化合物の抗うつ活性の測定結果
統計分析
結果を平均値±平均値の標準誤差(ＳＥＭ)で表す。一方向ANOVA(one way ANOVA)によって行動データを分析した。統計的有意性のために＜0.05の値をとった(***p＜0.001、**p=0.001-0.01、*p=0.01-0.05)。Windowバージョン4のPrismソフトウェアを使用してデータ管理と統計を行いました(米国カリフォルニア州サンディエゴのGraphPad Software社)。
表7の結果に基づいて実施例2の化合物のＥＤ50値を計算して表7に示し、他の残りの実施例の化合物は、ＴＤ50値に基づいてそれぞれ30ｍｇ/ｋｇ及び60ｍｇ/ｋｇで投与して強制水泳実験を行った後、薬効が保護された投与量とその投与量での保護％を表7に示す。すなわち、実施例2の化合物を除いた残りの化合物は、「投与量(保護％)」の形態で値を示した。表7に示すように、全ての試験化合物が抗うつ薬効に対する保護活性を示したことを確認した。
生物学的実験例4：PPD(慢性CORT誘導PPDモデル)
ラットで産後うつ病効果を確認するために、うつ病誘発物質であるコルチコステロン(corticosterone)を出産したラットに慢性投与した後、強制水泳実験を行った。強制水泳実験は、動物を限られた空間で強制水泳し、浮遊状態を引き起こす。このような状況から回避することを放棄した絶望状態を反映する。妊娠15日目のラットをコアテック(韓国)で購入し、制御された動物施設(温度22±2℃、湿度55±5％)で試験する前に1週間順応させた。うつ病を引き起こすコルチコステロンはセサム油と5％エタノールに溶解し、ラット出産の翌日から毎日1日1回皮下投与を23日間行った。うつ病及び薬効を確認するために強制水泳実験を行った。試験化合物を20％Tween80に溶解し、試験の15分前に腹腔投与した。対照群には対応するビヒクルを提供した。25±1℃の水をラット用40cm円形シリンダーに30cm満たし、動物の尾がシリンダー底部に触れないようにして実施した。実験前日に15分間の強制水泳を行った。実験当日は、化合物投与の15分後に動物をシリンダーに入れ、6分間ビデオ記録を行った。記録されたビデオは、最初の2分を除く残りの4分に基づいて、動物が頭だけを水の上に置き、動きなしで静かにする時間を測定した。不動姿勢の数値が低いほど抗うつ作用をするものと評価する。(参照; S.Brummelte et al. Chronic corticosterone during pregnancy and affects maternalcare, cell proliferation and depressive-like behavior in the dam. Hormones and Behavior 58 (2010) 769-779, Porsolt RD, Le Pichon M, Jalfre M.1997. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments.Nature. Apr 21;266(5604):730-2.)
図8に示すように、本発明の化合物を処理した群のラットは、対照対比不動姿勢をとる時間が有意に減少し、抗うつ活性度が増加することを確認した。
統計分析
結果を平均値±平均値の標準誤差(ＳＥＭ)で表す。一方向ANOVA(one way ANOVA)によって行動データを分析した。統計的有意性のために＜0.05の値をとった(＊：対照群対処置群、***ｐ＜0.001、†：正常群対対照対、†ｐ＝0.01～0.05)。Windowバージョン4のPrismソフトウェアを使用してデータ管理と統計を行いました(米国カリフォルニア州サンディエゴのGraphPad Software社)。

Claims (23)

  1. 下記化学式1のスルファメート誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、不安障害またはうつ病性障害の予防又は治療用医薬組成物。
    ここで、R1及びR2がそれぞれ独立して水素、C1～C5アルキル、C2～C5アルケニル及びC6～C10アリールからなる群より選ばれるか、R1及びR2が炭素原子と結合してC3～C12シクロアルキル基を形成するか、R1及びR2が酸素原子と結合してカルボニル基を形成し;
    Aは、任意的に水素、ヒドロキシル、C1～C5アルコキシ、C1～C5アルキル、C2～C5アルケニル、C6～C10アリール、C1～C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2～C5アシル、C1～C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1～C5アルキルアミン及びハロゲンからなる群より選ばれる一つ以上の置換基に置換されるアリール残基又は複素環基であり;
    R3及びR4はそれぞれ独立して水素又はC1～C3アルキルで;
    l及びmはそれぞれ独立して0～4の整数であり、
    ここで、不安障害とは、全般性不安障害、汎不安障害、恐怖症、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）であり、
    うつ病性障害とは、大うつ病性障害、気分変調性障害、持続性うつ病、月経前不快気分障害、産後うつ病である。
  2. AがC6～C10アリール基で表れるアリール基である、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. AがC3～C10複素環基で表れる複素環基である、請求項1に記載の医薬組成物。
  4. Aは、任意的に水素、ハロゲン、C1～C5アルキル、ニトロ、アミン及びC1～C5アルキルアミンからなる群より選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されるフェニルであるか、任意的に水素、ハロゲン、C1～C5アルキル及びC6 ～C10アリールからなる群より選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されるC3 ～C10複素環基である、請求項1に記載の医薬組成物。
  5. Aは、
    からなる群より選ばれ;
    ここで、Xはそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、アミン及びC1～C5アルキルからなる群より選ばれ; nは0～5の整数であり; ZがS、O又はNHから選ばれる、請求項4に記載の医薬組成物。
  6. ｎが0～2の整数である、請求項5記載の医薬組成物。
  7. R3及びR4がそれぞれ独立して水素又はメチルである、請求項1記載の医薬組成物。
  8. l及びｍがそれぞれ独立して0～2の整数である、請求項1記載の医薬組成物。
  9. 化合物が以下の化合物からなる群より選ばれる化合物である、請求項1記載の医薬組成物：
    (1)(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (2)(5-(2-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (3)(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (4)(3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (5)(3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (6)(5-(2-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (7)(5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (8)(5-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (9)(5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (10)(3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (11)(3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (12)(5-(2-フルオロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (13)(5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (14)(5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (15)(5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (16)(3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (17)(3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (18)(5-(2-ヨードフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (19)(5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (20)(5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (21)(5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (22)(3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (23)(3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (24)(5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (25)(5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (26)(5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (27)(5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (28)(3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (29)(3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (30)(5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (31)(5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (32)(5-(2-アミノフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (33)(5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (34)(3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (35)(3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (36)(5-(2-アミノフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (37)(5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (38)(5-(2-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (39)(5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (40)(3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (41)(3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (42)(5-(2-ニトロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (43)(5-(2-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (44)(5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (45)(5-(2-メチルフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (46)(5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (47)(3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (48)(3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (49)(5-(2-メチルフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (50)(5-(2-メチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルメチルスルファメート。
    (51)(5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (52)(5-フェニル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (53)(3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (54)(3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (55)2-(5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート。
    (56)2-(5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート。
    (57)2-(3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート。
    (58)2-(3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート。
    (59)(5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (60)(5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (61)(3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (62)(3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (63)(5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート：
    (64)(5-フェニル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート。
    (65)(3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート。
    (66)(3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート。
    (67)2-(5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート。
    (68)2-(5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート。
    (69)2-(3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート。
    (70)2-(3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート。
    (71)(5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (72)(5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (73)(3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (74)(3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (75)(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート。
    (76)(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート。
    (77)(3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート。
    (78)(3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート。
    (79)(5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (80)(5-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (81)(2,2-ジメチル-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (82)(2,2-ジメチル-5-(2-クロロ-4-メチルチアゾール-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (83)(2,2-ジメチル-5-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (84)(2,2-ジメチル-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (85)(5-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (86)(5-(4-クロロピリジン-3-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (87)(2,2-ジメチル-5-(ピリミジン-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。と
    (88)(2,2-ジメチル-5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
  10. 前記化合物がラセミ体、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物又は部分立体異性体の混合物の形態である、請求項1記載の医薬組成物。
  11. 前記薬学的に許容される塩が、前記化合物を無機酸、有機酸、アミノ酸、スルホン酸、アルカリ金属又はアンモニウムイオンと反応させることによって製造される、請求項1に記載の医薬組成物。
  12. 下記化学式1の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、抗ストレス、抗不安又は抗うつ活性を誘発する医薬の製造における、医薬組成物の使用：
    ここで、R1及びR2がそれぞれ独立して水素、C1～C5アルキル、C2～C5アルケニル及びC6～C10アリールからなる群より選ばれるか、R1及びR2が炭素原子と結合してC3～C12シクロアルキル基を形成するか、R1及びR2が酸素原子と結合してカルボニル基を形成し;
    Aは、任意的に水素、ヒドロキシル、C1～C5アルコキシ、C1～C5アルキル、C2～C5アルケニル、C6～C10アリール、C1～C5アルコキシカルボニル、カルボキシル、C2～C5アシル、C1～C5アルキルチオ、シアノ、ニトロ、アミン、C1～C5アルキルアミン及びハロゲンからなる群より選ばれる一つ以上の置換基に置換されるアリール残基又は複素環基であり;
    R3及びR4はそれぞれ独立して水素又はC1～C3アルキルで;
    l及びmはそれぞれ独立して0～4の整数である。
  13. AがC6～C10アリール基で表れるアリール基である、請求項12に記載の使用。
  14. AがC3～C10複素環基で表れる複素環基である、請求項12に記載の使用。
  15. Aは、任意的に水素、ハロゲン、C1 ～ C5アルキル、ニトロ、アミン及びC1 ～ C5アルキルアミンからなる群より選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されるフェニルであるか、任意的に水素、ハロゲン、C1 ～ C5アルキル及びC6 ～C10アリールからなる群より選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されるC3 ～C10複素環基である、請求項12に記載の使用。
  16. Aは、
    からなる群より選ばれ;
    ここで、Xはそれぞれ独立してハロゲン、ニトロ、アミン及びC1～C5アルキルからなる群より選ばれ; nは0～5の整数であり; ZがS、O又はNHから選ばれる、請求項15に記載の使用。
  17. ｎが0～2の整数である、請求項16記載の使用。
  18. R3及びR4がそれぞれ独立して水素又はメチルである、請求項12に記載の使用。
  19. l及びｍがそれぞれ独立して0～2の整数である、請求項12に記載の使用。
  20. 化合物が以下の化合物からなる群より選ばれる化合物である、請求項12記載の使用：
    (1)(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (2)(5-(2-クロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (3)(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (4)(3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (5)(3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (6)(5-(2-クロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (7)(5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (8)(5-(2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (9)(5-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (10)(3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (11)(3-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (12)(5-(2-フルオロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (13)(5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (14)(5-(2-ヨードフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (15)(5-(2-ヨードフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (16)(3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (17)(3-(2-ヨードフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (18)(5-(2-ヨードフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (19)(5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (20)(5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (21)(5-(2,4-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (22)(3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (23)(3-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (24)(5-(2,4-ジクロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (25)(5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (26)(5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (27)(5-(2,6-ジクロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (28)(3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (29)(3-(2,6-ジクロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (30)(5-(2,6-ジクロロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (31)(5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (32)(5-(2-アミノフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (33)(5-(2-アミノフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (34)(3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (35)(3-(2-アミノフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (36)(5-(2-アミノフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (37)(5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (38)(5-(2-ニトロフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (39)(5-(2-ニトロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (40)(3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (41)(3-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (42)(5-(2-ニトロフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (43)(5-(2-ニトロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (44)(5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (45)(5-(2-メチルフェニル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (46)(5-(2-メチルフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (47)(3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (48)(3-(2-メチルフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (49)(5-(2-メチルフェニル)-2-フェニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (50)(5-(2-メチルアミノフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルメチルスルファメート。
    (51)(5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (52)(5-フェニル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (53)(3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (54)(3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (55)2-(5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート。
    (56)2-(5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート。
    (57)2-(3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート。
    (58)2-(3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート。
    (59)(5-ベンジル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (60)(5-ベンジル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (61)(3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (62)(3-ベンジル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (63)(5-フェニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート：
    (64)(5-フェニル-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート。
    (65)(3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート。
    (66)(3-フェニル-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート。
    (67)2-(5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート。
    (68)2-(5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート。
    (69)2-(3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート。
    (70)2-(3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート。
    (71)(5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (72)(5-(2-クロロベンジル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (73)(3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)メチルスルファメート。
    (74)(3-(2-クロロベンジル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)メチルスルファメート。
    (75)(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート。
    (76)(5-(2-クロロフェニル)-2,2-ジエチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチルスルファメート。
    (77)(3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,4]ノナン-2-イル)エチルスルファメート。
    (78)(3-(2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-2-イル)エチルスルファメート。
    (79)(5-(2,4-ジクロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (80)(5-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (81)(2,2-ジメチル-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (82)(2,2-ジメチル-5-(2-クロロ-4-メチルチアゾール-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (83)(2,2-ジメチル-5-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (84)(2,2-ジメチル-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (85)(5-(3-クロロピリジン-4-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (86)(5-(4-クロロピリジン-3-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
    (87)(2,2-ジメチル-5-(ピリミジン-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。と
    (88)(2,2-ジメチル-5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチルスルファメート。
  21. 前記化合物がラセミ体、光学異性体、部分立体異性体、光学異性体の混合物又は部分立体異性体の混合物の形態である、請求項12に記載の使用。
  22. 前記薬学的に許容される塩が、前記化合物を無機酸、有機酸、アミノ酸、スルホン酸、アルカリ金属又はアンモニウムイオンと反応させることによって製造される、請求項12に記載の使用。
  23. 不安障害またはうつ病性障害の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項1～11のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用であって、
    ここで、不安障害とは、全般性不安障害、汎不安障害、恐怖症、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）であり、
    うつ病性障害とは、大うつ病性障害、気分変調性障害、持続性うつ病、月経前不快気分障害、産後うつ病である。
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