JP7640815B2

JP7640815B2 - 生理活性ペプチド含有製剤

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Publication number: JP7640815B2
Application number: JP2024535079A
Authority: JP
Inventors: 陽一谷口; 一顕吉岡; 有紀村上; 秀一松田
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2022-07-20
Filing date: 2023-07-18
Publication date: 2025-03-05
Anticipated expiration: 2043-07-18
Also published as: JPWO2024019026A1; WO2024019026A1

Description

本発明は、式（Ｉ）：

で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物（以下、式（Ｉ）で示される化合物等という。）を含有する医薬組成物に関する。さらに詳しくは、式（Ｉ）で示される化合物等、崩壊剤及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。

式（Ｉ）で示される化合物等は、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）誘導体として、引用文献１に記載されており、中枢神経賦活作用（アセチルコリン放出作用、抗レセルピン作用、自発運動増加作用）を示すことが記載されている。当該文献には、式（Ｉ）で示される化合物等が脳内のドーパミン系、ノルエピネフリン系、アセチルコリン系のニューロンの賦活化による優れた体温上昇作用、自発運動促進作用を有することから、これらの神経系の機能低下に伴う諸症状の治療に使用することができる旨が記載されている。また、当該文献には、式（Ｉ）で示される化合物等が大脳皮質アセチルコリンニューロンを顕著に賦活することから、これらの機能低下に基づく諸症状（例えば運動障害、意識障害、老人性痴呆症、昏睡、注意力減退、言語障害等）の治療薬としても使用することができる旨が記載されている。

また、引用文献２には、式（Ｉ）で示される化合物等が脊髄小脳変性症の治療に有用であることが記載されており、引用文献３には、式（Ｉ）で示される化合物等がパーキンソン病の治療に有用であることが記載されている。また、引用文献４には、脊髄小脳変性症における運動失調の治療剤の投与レジメンが記載されている。
また、式（Ｉ）で示される化合物等の製造方法については、引用文献５及び６に記載されている。
また、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する腸溶性製剤は、引用文献７に記載されており、腸溶基剤でコーティングされていることを特徴としている。式（Ｉ）で示される化合物等を含有する経口投与製剤は、引用文献８に記載されており、中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有することを特徴としている。
しかし、いずれの引用文献においても、本発明の製剤は開示されていない。

ＷＯ１９９８／００８８６７ＷＯ２００６／０２８２７７ＷＯ２００２／０１７９５４ＷＯ２０１６／２０８０４５ＷＯ１９９９／０４５０００ＷＯ２００１／０１６１１７ＷＯ２００２／００４０１６ＷＯ１９９９／０５３９４１

本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは、各種の添加剤に関し配合性試験を行い、含量、類縁物質、外観変化を確認し、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、粉糖において明らかな色調変化ことが観察されること、及び特に部分アルファー化デンプン、Ｄ－マンニトールにおいて色調変化が少ないことを見出し、本発明である式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を完成させた。

本発明者らは、以下に示す、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物を見出した。
（１）式（Ｉ）：

で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、及び
部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース及びクロスポビドンからなる群から選択される１又はそれ以上の崩壊剤を含有し、
賦形剤としてＤ－マンニトールを含有する医薬組成物。
（２）崩壊剤が部分アルファー化デンプンである、上記（１）記載の医薬組成物。
（３）結合剤及び／又は滑沢剤を含有する、上記（１）または（２）記載の医薬組成物。
（４）結合剤を含有し、当該結合剤が、ポビドン及び／又はヒプロメロースである、上記（３）記載の医薬組成物。
（５）結合剤がポビドンである、上記（４）記載の医薬組成物。
（６）滑沢剤を含有し、当該滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、上記（３）～（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）式（ＩＩ）：

で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物（以下、式（ＩＩ）で示される化合物等という。）を含有する、上記（１）～（６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）式（ＩＩ）で示される化合物の水和物を含有する、上記（７）記載の医薬組成物。
（９）式（Ｉ）：

で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、
崩壊剤として部分アルファー化デンプン、
賦形剤としてＤ－マンニトール、
結合剤としてポビドン、及び
滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを含有する医薬組成物。
（１０）式（ＩＩ）：

で示される化合物の水和物を含有する、上記（９）記載の医薬組成物。

本発明により、経時保存した時に、含量の変化がなく、類縁物質の量が少なく、外観変化の少ない、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物が提供される。

本発明の医薬組成物の溶出試験の結果である。縦軸は溶出率（単位：％）、横軸は時間（単位：分）である。

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物等を含有する医薬組成物に関する。
本発明の一つの態様は、式（Ｉ）で示される化合物等、崩壊剤及び賦形剤を含有する医薬組成物である。
また、本発明の一つの態様は、式（ＩＩ）で示される化合物等、崩壊剤及び賦形剤を含有する医薬組成物である。
また、本発明の一つの態様は、式（ＩＩ）で示される化合物の水和物、崩壊剤及び賦形剤を含有する医薬組成物である。

崩壊剤としては、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム等を用いることができる。それらの崩壊剤のうち、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウムが好ましい。特に、部分アルファー化デンプンが好ましい。
崩壊剤は、錠剤全体の重量に対して、５～７５重量％用いることができる。好ましくは、２０～５０重量％である。特に好ましくは、２７～３３重量％である。

賦形剤としては、乳糖、精製白糖、Ｄ－マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、コーンスターチ、粉糖等を用いることができる。それらの賦形剤のうち、乳糖、精製白糖、Ｄ－マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、コーンスターチが好ましい。特に、Ｄ－マンニトールが好ましい。
賦形剤は、錠剤全体の重量に対して、１０～９０重量％用いることができる。好ましくは、５０～８０重量％である。特に好ましくは、６０～７３重量％である。

本発明の一つの態様は、結合剤及び／又は滑沢剤を含有する、式（Ｉ）で示される化合物等、崩壊剤及び賦形剤を含有する医薬組成物である。

結合剤としては、ポビドン、ヒプロメロース等を用いることができる。それらの結合剤のうち、ポビドン、ヒプロメロースが好ましい。特に、ポビドンが好ましい。
結合剤は、錠剤全体の重量に対して、０．１～５．０重量％用いることができる。好ましくは、０．５～２．０重量％である。特に好ましくは、０．８～１．０重量％である。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム等を用いることができる。それらの滑沢剤のうち、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。特に、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
滑沢剤は、錠剤全体の重量に対して、０．１～５．０重量％用いることができる。好ましくは、０．５～２．０重量％である。特に好ましくは、０．９～１．１重量％である。

本発明の医薬組成物については、上記の崩壊剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤以外に、製薬分野において使用される添加剤を用いることができる。たとえば、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等を含有することができる。

式（Ｉ）で示される化合物又は式（ＩＩ）で示される化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩等が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物若しくはその塩又は式（ＩＩ）で示される化合物若しくはその塩の溶媒和物としては、水和物、エタノール和物等が挙げられる。好ましくは、水和物であり、特に好ましくは、一水和物、三水和物であり、さらには三水和物である。特に、式（ＩＩ）で示される化合物の三水和物が好ましい。一水和物の製法については引用文献１に記載されており、三水和物の製法については引用文献２に記載されている。
式（Ｉ）で示される化合物等は、錠剤全体の重量に対して、０.５～１０重量％用いることができる。好ましくは、１～５重量％である。特に好ましくは、１．７～２．０重量％である。

本発明の医薬組成物の製造方法は、式（Ｉ）で示される化合物等、崩壊剤、賦形剤等の添加剤を混合して、混合末を製造後、当該混合末を造粒する方法であり、好ましくは水や結合剤を含有する水や溶媒を添加して造粒する湿式造粒法である。式（Ｉ）で示される化合物等は水や結合剤を含有する水や溶媒に加えることができる。式（Ｉ）で示される化合物等や添加剤等を混合する機械として、Ｖ型混合機、コンテナブレンダー、攪拌造粒機を使用することができる。また、造粒する機械としては、流動層造粒機、撹拌造粒機を使用することができる。混合末に対する造粒時の水分は、１０～７０％、好ましくは３０～５０％である。さらに、この顆粒に対して、崩壊剤及び滑沢剤を混合し、当該混合顆粒を打錠機で打錠する打錠法である。顆粒と崩壊剤及び滑沢剤を混合する機械として、Ｖ型混合機やコンテナブレンダーを使用することができる。また、打錠機としては、単発打錠機、ロータリー式打錠機等を使用することができる。
本発明の医薬組成物としては、錠剤が好ましい。
本発明の医薬組成物は、特に限定するものではないが、式（Ｉ）で示される化合物等を０．７５～１５ｍｇ含むことができる。好ましくは、１．５～７．５ｍｇであり、さらには、２．２５～３．０ｍｇである。特に好ましくは、式（Ｉ）で示される化合物として２．４ｍｇ含む医薬組成物である。この場合、当該医薬組成物は、式（ＩＩ）で示される化合物の三水和物を２．７４５ｍｇ含む。
本発明の医薬組成物は、経口で投与することができる。特に限定するものではないが、式（Ｉ）で示される化合物として、０．１～１０ｍｇ／日投与することができる。好ましくは、１～５ｍｇ／日である。特に好ましくは、１．６～３．２ｍｇ／日投与することができる。
本発明の医薬組成物の全重量は、特に限定するものではないが、５０～２５０ｍｇであり、より好ましくは１００～２００ｍｇであり、特に好ましくは、１５０ｍｇである。
本発明の医薬組成物は、引用文献１～３のいずれかに記載の用途に用いることができる。例えば、脊髄小脳変性症、パーキンソン病等の中枢神経系の疾患の予防及び／又は治療に用いることができる。
また、本発明の一つの態様は、コーティング層を有しない医薬組成物である。
また、本発明の一つの態様は、色調変化が軽減された医薬組成物である。本明細書記載の保存条件において、色調変化の軽減を確認することができる。
また、本発明の一つの態様は、類縁物質の増加が軽減された医薬組成物である。本明細書記載の保存条件において、類縁物質の増加の軽減を確認することができる。

以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
式（ＩＩ）で示される化合物の水和物と各添加剤との配合性試験を実施した。

（Ａ）実験材料
実験には以下に示す試薬、添加剤を用いた。
（崩壊剤）
部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム
（賦形剤）
乳糖、精製白糖、Ｄ－マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、コーンスターチ、粉糖
（結合剤）
ポビドン、ヒプロメロース
（滑沢剤）
ステアリン酸マグネシウム

（Ｂ）製造設備
通気乾燥機ＰＭＮｏ．ＴＲＶ１４１

（Ｃ）試験法
乾燥減量：電子水分計ＰＭＮｏ．ＡＥＨ１１２２（加熱温度１０５℃）
含量：ＨＰＬＣ法
カラム：ＭｉｇｈｔｙｓｉｌＲＰ－１８ＧＰ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）Ｓ－３μｍ（関東化学）
カラム温度：４０℃
移動相：ＰＩＣＢ－５（ＬｏｗＵＶ）／アセトニトリル＝８／２混液
検出波長：２２０ｎｍ
流量：約１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１００μＬ
ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ６００
注入装置：Ｗａｔｅｒｓ７１７ｐｌｕｓ
検出器：Ｗａｔｅｒｓ２４８７
色差：分光高度計ＳＥ－２０００（日本電色）
視野選択：反射光測定
測定条件：２度視野、標準光
類縁物質：ＨＰＬＣ法

（Ｄ）配合性試験用検体
（Ｄ－１）配合比率
添加物の配合比率は、以下の通りとした。式（ＩＩ）で示される化合物として１にするため、水分補正を行い、式（ＩＩ）で示される化合物の水和物として１．１５添加した。
（崩壊剤）
式（ＩＩ）で示される化合物：添加剤＝１：１０
（賦形剤）
式（ＩＩ）で示される化合物：添加剤＝１：１０
（結合剤）
式（ＩＩ）で示される化合物：添加剤＝１：１
（滑沢剤）
式（ＩＩ）で示される化合物：添加剤＝１：１

（Ｄ－２）湿式処理品
滑沢剤のステアリン酸マグネシウムを除く添加剤は、湿式処理し経時試験を実施した。
（１）式（ＩＩ）で示される化合物１：添加剤１０若しくは式（ＩＩ）で示される化合物１：添加剤１の割合で秤取し、メノウ乳鉢で混合後、精製水を徐々に加え混合操作を行った。
（２）さらに、湿潤練合物をトレイに展張し、１２０分間４５℃で通気乾燥した。

（Ｄ－３）物理混合品
ステアリン酸マグネシウムは、式（ＩＩ）で示される化合物１：添加剤１の割合で秤取し、メノウ乳鉢で乾式混合した。

（Ｄ－４）経時試験
配合性試験用に調製した検体を秤取し、表１に示す条件の経時試験を実施した。

配合性検体の調製
湿式で調製した配合性試験検体の乾燥減量を表２に示す。

（結果）
（Ｄ－４）で示す加速条件で経時試験を実施し、含量、類縁物質及び外観変化を確認した。
（含量）各経時試験の開始時と終了時の含量変化を確認した。いずれの添加剤についても大きな含量低下を認めなかった。
（類縁物質）各経時試験の開始時と終了時の類縁物質の量の変化を確認した。開始時の類縁物質の量は０．０２％程度であり、終了時においても０．０２～０．０３％程度であった。なお、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、乳糖、キシリトール、無水リン酸水素カルシウム、粉糖、ヒプロメロースにおいて、僅かに類縁物質が増加する傾向を認めた。
（外観変化）各経時試験の開始時と終了時の色差を確認した。色差はΔＥで表した。ΔＥは以下の式から算出した。ただし、Ｌは明度、ａは色度（＋：赤色度、－：緑色度）、ｂは色度（＋：黄色度、－：青色度）を示す。また、表３に色差計による外観判定基準を示す。
ΔＥ＝{(ΔＬ)²＋(Δａ)²＋(Δｂ)²}^1/2

試験の結果、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、粉糖は明らかな色調変化を認めた。また、製剤中への含有量が多くなる賦形剤においては、粉糖ほどではないが、Ｄ－マンニトール以外の賦形剤において、色調変化が観察された。賦形剤の中では、Ｄ－マンニトールの色調変化がもっとも少なかった。結果を表４に示す。

（実施例２）
上記実施例１の結果に基づき、崩壊剤として部分アルファー化デンプン、賦形剤としてＤ－マンニトール、結合剤としてポビドン、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、式（ＩＩ）で示される化合物の水和物を含有する医薬組成物を製造した。
部分アルファー化デンプン、Ｄ－マンニトールを攪拌造粒機で混合して、混合末を製造した。その後、撹拌造粒機において、当該混合末に、式（ＩＩ）で示される化合物の水和物、ポビドンを含有する水を添加して、湿式造粒し、顆粒を製造した。さらに、当該顆粒に対して、部分アルファー化デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをコンテナブレンダーで混合し、混合顆粒を製造した。当該混合顆粒をロータリー式打錠機で打錠し、錠剤を製造した。

医薬組成物中の各含量を表５に示す。

（実施例３）
実施例２の医薬組成物について、経時安定性試験を実施した。その結果、含量、類縁物質、外観変化とも、問題を認めなかった。

（実施例４）
実施例２の医薬組成物について、日本薬局方一般試験法「崩壊試験法」に従い、崩壊試験器を用いて崩壊時間を測定した。補助盤は使用せず、試験液には精製水を用いた。実施例２の医薬組成物６個について測定した結果，崩壊時間は３分２３秒～４分５秒であり，良好な崩壊性を示した。

（実施例５）
実施例２の医薬組成物について、溶出試験を実施した。試験液に水９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。実施例２の医薬組成物１個をとり、試験を開始し、５、１０、１５、３０分後にそれぞれ溶出液４ｍＬを正確にとり、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液２ｍＬを除き、次のろ液を試験溶液とした。別に式（ＩＩ）で示される化合物の水和物標準物質約２５ｍｇを精密に量り、水に溶かし、正確に５０ｍＬとした。この液５ｍＬを正確に量り、水を加えて５０ｍＬとした。この液３ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に５０ｍＬとし、標準溶液とした。試験溶液及び標準溶液５０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの式（ＩＩ）で示される化合物のピーク面積を測定した。

試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｍｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ５ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した（ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＯＤＳ－ＨＧ（野村化学）又は同等のもの
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：水／液体クロマトグラフィー用アセトニトリル溶液（８３：１７）
液量：式（ＩＩ）で示される化合物の保持時間が約４分になるように調整した。

上記試験の結果、本発明の医薬組成物は、速やかな溶出挙動を示した。結果を図１に示す。

本発明の医薬組成物は、脊髄小脳変性症、パーキンソン病等の中枢神経系の疾患の予防及び／又は治療において有用である。

Claims

式（Ｉ）：

で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、及び
部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース及びクロスポビドンからなる群から選択される１又はそれ以上の崩壊剤を含有し、
賦形剤としてＤ－マンニトールを含有する医薬組成物。
崩壊剤が部分アルファー化デンプンである、請求項１記載の医薬組成物。
結合剤及び／又は滑沢剤を含有する、請求項１記載の医薬組成物。
結合剤を含有し、当該結合剤が、ポビドン及び／又はヒプロメロースである、請求項３記載の医薬組成物。
結合剤がポビドンである、請求項４記載の医薬組成物。
滑沢剤を含有し、当該滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項３記載の医薬組成物。
式（ＩＩ）：

で示される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を含有する、請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
式（ＩＩ）で示される化合物の水和物を含有する、請求項７記載の医薬組成物。