[go: up one dir, main page]

JP7636738B2 - 新規化合物及びその製造方法、並びに医薬組成物 - Google Patents

新規化合物及びその製造方法、並びに医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP7636738B2
JP7636738B2 JP2022580557A JP2022580557A JP7636738B2 JP 7636738 B2 JP7636738 B2 JP 7636738B2 JP 2022580557 A JP2022580557 A JP 2022580557A JP 2022580557 A JP2022580557 A JP 2022580557A JP 7636738 B2 JP7636738 B2 JP 7636738B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
formula
reaction
compound represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022580557A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2022172786A1 (ja
JPWO2022172786A5 (ja
Inventor
勇 椎名
基之 下仲
貴嗣 村田
裕希 小幡
俊朗 西田
康司 岡本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tokyo University of Science
National Cancer Center Japan
Original Assignee
Tokyo University of Science
National Cancer Center Japan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tokyo University of Science, National Cancer Center Japan filed Critical Tokyo University of Science
Publication of JPWO2022172786A1 publication Critical patent/JPWO2022172786A1/ja
Publication of JPWO2022172786A5 publication Critical patent/JPWO2022172786A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7636738B2 publication Critical patent/JP7636738B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

本発明は、新規化合物及びその製造方法、並びに医薬組成物に関する。
Ｍ－ＣＯＰＡ（２－メチルコプロフィリンアミド［ＡＭＦ－２６］）は、以下の構造を有する化合物であり、抗がん作用を示すことが知られている。
Figure 0007636738000001
近年、Ｍ－ＣＯＰＡは、受容体型チロシンキナーゼ（ＭＥＴ、ＥＧＦＲ、ＫＩＴ等）の小胞体－ゴルジ体間の輸送抑制を介して、ゴルジ体又は細胞膜への移行等を阻害することにより、抗がん作用を示すことが明らかとなっており（例えば、非特許文献１～５参照）、ゴルジ体を標的とする次世代の分子標的抗がん剤としての利用が期待されている。
Ｍ－ＣＯＰＡは元来、子嚢菌トリコデルマ由来の天然化合物を原料に合成されており、大量合成が困難であった。そこで、特許文献１では、天然物を使用せずにＭ－ＣＯＰＡ及びその類縁体を合成する方法が提案されている。
特許文献１に記載されているＭ－ＣＯＰＡの合成方法の一部を抜粋すると以下のとおりである。まず、化合物ａを分子内ディールス・アルダー反応により環化し、還元することにより化合物ｂを得た後、化合物ｂを酸化して化合物ｃを得る。次いで、化合物ｃをホーナー・ワズワース・エモンス反応に付して化合物ｄを得た後、加水分解することにより化合物ｅを得る。そして、化合物ｅと３－アミノメチルピリジンとを反応させてアミド化した後、脱保護することによりＭ－ＣＯＰＡを得る。
Figure 0007636738000002
国際公開第２０１３／１５１１６１号
Ｙ．Ｏｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１６；７６（１３）：３８９５－３９０３ Ｙ．Ｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ ＯＮＥ，２０１７；１２（４）：ｅ０１７５５１４ Ｙ．Ｏｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１８；９（２）：１６４１－１６５５ Ｙ．Ｏｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，２０１８；４１５（１）：１－１０ Ｙ．Ｏｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｏｍｍｕｎ． Ｓｉｇｎａｌ．，２０１９；１７（１）：１１４
上記のとおり、Ｍ－ＣＯＰＡは、次世代の分子標的抗がん剤としての利用が期待されているものであるが、Ｍ－ＣＯＰＡをリード化合物とした新たな類縁体の開発も望まれる。
また、特許文献１に記載されている合成方法では、合成中間体である化合物ｃが有するアルデヒド基のα位に嵩高い基が存在するため、α位の水素原子が反転してエピマー化し、目的物質の収率が低下するという課題があった。このため、新しい合成方法の開発もまた望まれる。
本発明は、上記に鑑みて提案されたものであり、がん治療等に有用な新規化合物、その新規化合物を高効率に製造することが可能な製造方法、並びにその新規化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することを課題とする。
上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の実施態様が含まれる。
＜１＞ 下記式（１）で表される化合物。
Figure 0007636738000003
 ［式中、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ８は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示す。Ｒ２は、水素原子、又は－ＯＲａ若しくは－ＮＲｂＲｃで表される基を示す。Ｒ９は、－ＣＨ２ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆで表される基を示す。Ｒａ～Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示す。］
＜２＞ 前記式（１）中、Ｒ１、Ｒ６がそれぞれ独立にアルキル基であり、Ｒ２がヒドロキシ基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８が水素原子であり、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆで表される基であり、Ｒｄがアリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、Ｒｅが水素原子であり、Ｒｆがアリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基である＜１＞に記載の化合物。
＜３＞ 下記式（３）で表される、＜１＞又は＜２＞に記載の化合物の合成中間体。
Figure 0007636738000004
 ［式中、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ８は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示す。Ｚは、ヒドロキシ基の保護基であり、トリアルキルシリル基を示す。］
＜４＞ 下記式（１）で表される化合物を製造する製造方法であって、下記式（３）で表される化合物から下記式（１）で表される化合物を製造することを含む製造方法。
Figure 0007636738000005
 ［式中、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ８は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示す。Ｒ２は、水素原子、又は－ＯＲａ若しくは－ＮＲｂＲｃで表される基を示す。Ｒ９は、－ＣＨ２ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆで表される基を示す。Ｒａ～Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示す。］
Figure 0007636738000006
 ［式中、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ８は、前記と同義である。Ｚは、ヒドロキシ基の保護基を示す。］
＜５＞ 下記式（６）で表される化合物と下記式（５）で表される化合物とをホーナー・ワズワース・エモンス反応に付した後、加水分解を経て前記式（３）で表される化合物を製造することを含む＜４＞に記載の製造方法。
Figure 0007636738000007
 ［式中、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ８、Ｚは、前記と同義である。］
Figure 0007636738000008
 ［式中、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立にアルキル基を示す。］
＜６＞ 下記式（７）で表される化合物を分子内ディールス・アルダー反応により環化して前記式（６）で表される化合物を製造することを含む＜５＞に記載の製造方法。
Figure 0007636738000009
 ［式中、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ８、Ｚは、前記と同義である。］
＜７＞ ＜１＞又は＜２＞に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と含有する医薬組成物。
本発明によれば、がん治療等に有用な新規化合物、その新規化合物を高効率に製造することが可能な製造方法、並びにその新規化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することができる。
各種濃度の化合物（ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ５、又はＭ－ＣＯＰＡ）の存在下でＧＩＳＴ－Ｔ１細胞を培養したときの細胞培養曲線を示す図である。 各種濃度の化合物（ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ５、又はＭ－ＣＯＰＡ）の存在下でＧＩＳＴ－Ｒ９細胞を培養したときの細胞培養曲線を示す図である。 各種濃度の化合物（ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ５、又はＭ－ＣＯＰＡ）の存在下でＨＭＣ－１．２細胞を培養したときの細胞培養曲線を示す図である。
＜式（１）で表される化合物＞
本実施形態に係る化合物は、下記式（１）で表される。
Figure 0007636738000010
上記式（１）中、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ８は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示す。Ｒ２は、水素原子、又は－ＯＲａ若しくは－ＮＲｂＲｃで表される基を示す。Ｒ９は、－ＣＨ２ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆで表される基を示す。Ｒａ～Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示す。
Ｒ１、Ｒ３～Ｒ８のアルキル基としては、炭素数１～２０のアルキル基が好ましく、炭素数１～６のアルキル基がより好ましい。アルキル基は、直鎖状、分岐鎖状、環状のいずれであってもよい。アルキル基の具体的としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ６としては、それぞれ独立にアルキル基（特には炭素数１～６のアルキル基）が好ましく、Ｒ３としては、水素原子又はアルキル基（特には炭素数１～６のアルキル基）が好ましく、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８としては、水素原子が好ましい。
Ｒａ～Ｒｆのアルキル基としては、炭素数１～２０のアルキル基が好ましく、炭素数１～６のアルキル基がより好ましい。アルキル基は、直鎖状、分岐鎖状、環状のいずれであってもよい。アルキル基の具体的としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒａ～Ｒｆのアリール基としては、炭素数６～２０の単環式又は多環式芳香族炭化水素基が好ましく、炭素数６～１２の単環式又は多環式芳香族炭化水素基がより好ましい。アリール基の具体例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ピレニル基等が挙げられる。
Ｒａ～Ｒｆのヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む、環構成炭素数２～９の単環式又は多環式芳香族複素環基が好ましく、環構成炭素数３～５の単環式芳香族複素環基がより好ましい。ヘテロアリール基の具体例としては、ピロリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、テトラヒドロキノリル基、キノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基、ピリドピラジル基、プリニル基、プテリジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、チアゾロピリジル基等が挙げられる。
Ｒａ～Ｒｆのアリールアルキル基としては、上記のアリール基で置換された炭素数１～６のアルキル基が好ましく、上記のアリール基で置換された炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。アリールアルキル基の具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルプロパン－２－イル基等が挙げられる。
Ｒａ～Ｒｆのヘテロアリールアルキル基としては、上記のヘテロアリール基で置換された炭素数１～６のアルキル基が好ましく、上記のヘテロアリール基で置換された炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。ヘテロアリールアルキル基の具体例としては、ピリジルメチル基、ピリジルエチル基、イミダゾリルメチル基、イミダゾリルエチル基、ピラゾリルメチル基、ピラゾリルエチル基、ピラジニルメチル基、ピラジニルエチル基、ピリダジニルメチル基、ピリダジニルエチル基、ピリミジニルメチル基、ピリミジニルエチル基、オキサゾリルメチル基、オキサゾリルエチル基、チアゾリルメチル基、チアゾリルエチル基等が挙げられる。
上記のアリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基が有していてもよい置換基としては、ヒドロキシ基、炭素数１～４のアルコキシ基、炭素数１～４のヒドロキシアルキル基、アミノ基、炭素数１～４のアルキル基を有するモノ又はジアルキルアミノ基、炭素数１～４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基の具体例としては、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、塩素原子、フッ素原子等が挙げられる。
Ｒ２としては、－ＯＲａで表される基が好ましく、このときのＲａとしては、水素原子、炭素数１～６のアルキル基が好ましい。好ましいＲ２としては、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。
Ｒ９としては、－ＣＨ２ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆで表される基が好ましく、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆで表される基がより好ましい。Ｒ９が－ＣＨ２ＯＲｄで表される基である場合、Ｒｄとしては、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基が好ましい。この場合のＲｄの具体例としては、水素原子、メチル基等が挙げられる。Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄで表される基である場合、Ｒｄとしては、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、アリールアルキル基、又はヘテロアリールアルキル基が好ましい。この場合のＲｄの具体例としては、水素原子、メチル基、ピリジン－３－イルメチル基、ピリジン－４－イルメチル基、オキサゾール－４－イルメチル基、オキサゾール－５－イルメチル基、チアゾール－２－イルメチル基、チアゾール－５－イルメチル基等が挙げられる。Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆで表される基である場合、Ｒｅとしては、水素原子が好ましく、Ｒｆとしては、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基が好ましい。この場合のＲｆの具体例としては、ピリジン－３－イルメチル基、ピリジン－４－イルメチル基、オキサゾール－４－イルメチル基、オキサゾール－５－イルメチル基、チアゾール－２－イルメチル基、チアゾール－５－イルメチル基等が挙げられる。
上記式（１）で表される化合物のうち好ましいものとしては、例えば、Ｒ１、Ｒ６がそれぞれ独立にアルキル基であり、Ｒ２がヒドロキシ基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８が水素原子であり、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆで表される基であり、Ｒｄがアリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、Ｒｅが水素原子であり、Ｒｆがアリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であるものが挙げられる。アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基の好ましい例示は上記のとおりである。
上記式（１）で表される化合物が酸性官能基又は塩基性官能基を有する場合、当該化合物は、塩の形態であってもよい。例えば、上記式（１）で表される化合物が酸性官能基を有する場合、当該化合物は、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩などの形態であってもよい。また、上記式（１）で表される化合物が塩基性官能基を有する場合、当該化合物は、塩酸、リン酸等の無機酸との塩の形態であってもよく、酢酸、フマル酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩の形態であってもよい。
＜式（１）で表される化合物の製造方法＞
上記式（１）で表される化合物は、例えば、以下の（Ａ）～（Ｌ）の各工程を経て製造することができる。
（Ａ）不斉アルキル化による式（２０）で表される化合物の製造
（Ｂ）還元による式（１９）で表される化合物の製造
（Ｃ）酸化、及びエヴァンス不斉補助基を用いた向山アルドール反応による式（１６）で表される化合物の製造
（Ｄ）式（１６）で表される化合物から式（１５）で表される化合物（ワインレブアミド）の製造
（Ｅ）ヒドロキシ基保護による式（１４）で表される化合物の製造
（Ｆ）還元及びウィティッヒ反応による式（１１）で表される化合物の製造
（Ｇ）還元による式（１０）で表される化合物の製造
（Ｈ）ウィティッヒ反応による式（８）で表される化合物の製造
（Ｉ）還元による式（７）で表される化合物の製造
（Ｊ）分子内ディールス・アルダー反応による式（６）で表される化合物の製造
（Ｋ）ホーナー・ワズワース・エモンス反応及び加水分解による式（３）で表される化合物の製造
（Ｌ）式（３）で表される化合物から式（１）で表される化合物の製造
以下、本実施形態に係る製造方法の各工程について詳細に説明する。なお、式中のＲ１～Ｒ９、Ｒａ～Ｒｆは、上記と同義である。
［（Ａ）不斉アルキル化による式（２０）で表される化合物の製造］
Figure 0007636738000011
上記式（２２）中、Ｒ１２は、アルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基を示す。Ｒ１２のアルキル基としては、炭素数１～６のアルキル基が好ましく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。アルキル基は、直鎖状、分岐鎖状、環状のいずれであってもよい。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。また、Ｒ１２のアリール基としては、炭素数６～２０の単環式又は多環式芳香族炭化水素基が好ましく、炭素数６～１２の単環式又は多環式芳香族炭化水素基がより好ましい。アリール基の具体例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ピレニル基等が挙げられる。また、Ｒ１２のアリールアルキル基としては、上記のアリール基で置換された炭素数１～６のアルキル基が好ましく、上記のアリール基で置換された炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。アリールアルキル基の具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルプロパン－２－イル基等が挙げられる。これらの中でも、Ｒ１２としては、特にベンジル基、フェニル基、イソプロピル基が好ましい。
上記式（２１）中、Ｘは、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を示す。
上記式（２２）で表される化合物に塩基を作用させてエノラートを生成し、これに式（２１）で表される化合物（ハロゲン化物）をアルキル化剤として反応させると、上記式（２０）で表される化合物（光学活性イソオキサゾリジン誘導体）を製造することができる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を用いることができる。さらに、触媒としてテトラブチルアンモニウムヨージドを添加してもよい。反応は、テトラヒドロフラン、エーテル等の有機溶媒中で行われる。反応温度は、－７８℃～室温程度が好ましい。反応後、目的物を回収し、カラムクロマトグラフィ等で精製する。
なお、上記式（２０）で表される化合物中のＲ３の立体配置は、上記式（２２）で表される化合物中のＲ１２の立体配置によって決定される。
［（Ｂ）還元による式（１９）で表される化合物の製造］
Figure 0007636738000012
上記式（２０）で表される化合物（光学活性イソオキサゾリジン誘導体）は、還元剤で処理することにより、光学純度を損なうことなく上記式（１９）で表される化合物（アルコール）に変換することができる。還元剤としては、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４－ＥｔＯＨ、ＮａＨ２Ａｌ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２等を用いることができる。反応は、テトラヒドロフラン、エーテル等の有機溶媒中で行われる。反応温度は、０℃～室温程度が好ましい。反応後、目的物を回収し、カラムクロマトグラフィ等で精製する。
［（Ｃ）酸化、及びエヴァンス不斉補助基を用いた向山アルドール反応による式（１６）で表される化合物の製造］
Figure 0007636738000013
まず、上記式（１９）で表される化合物（アルコール）を酸化して上記式（１８）で表される化合物（アルデヒド）を製造する。酸化反応には、ジメチルスルホキシド、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、デス・マーチン・ペルヨージナン等の弱い酸化剤を用いることができる。反応は、塩化メチレン等の有機溶媒中で行われる。反応温度は、０℃～室温程度が好ましい。得られた上記式（１８）で表される化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
次いで、ボロントリフラート及びアミンの存在下で、上記式（１８）で表される化合物と上記式（１７）で表される化合物を向山アルドール反応に付すことにより、上記式（１６）で表される化合物を製造することができる。上記式（１７）中、Ｒ１２は、上記式（２２）と同義である。アミンとしては、トリエチルアミン、２，６－ルチジン等を用いることができる。反応は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン等の有機溶媒中で行われる。反応温度は、－７８℃～０℃程度が好ましい。反応後、目的物を回収し、カラムクロマトグラフィ等で精製する。
［（Ｄ）式（１６）で表される化合物から式（１５）で表される化合物（ワインレブアミド）の製造］
Figure 0007636738000014
上記式（１６）で表される化合物をＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることにより、上記式（１５）で表される化合物（ワインレブアミド）へと容易に変換することができる。上記式（１５）中、Ｍｅは、メチル基を示す。反応は、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で行われる。反応温度は、０℃程度が好ましい。反応後、目的物を回収し、カラムクロマトグラフィ等で精製する。
［（Ｅ）ヒドロキシ基保護による式（１４）で表される化合物の製造］
Figure 0007636738000015
上記式（１４）中、Ｚは、ヒドロキシ基の保護基を示す。Ｚとしては、温和な条件でヒドロキシ基を保護することができ、且つ、アルカリ条件下で安定な保護基が好ましい。好ましい保護基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基が挙げられる。
ヒドロキシ基の保護は、塩化メチレン等の有機溶媒中、弱塩基である２，６－ルチジン等を触媒として用い、トリアルキルシリルトリフラート等を反応させることにより行うことが好ましい。反応温度は、０℃程度が好ましい。反応後、目的物を回収し、カラムクロマトグラフィ等で精製する。
［（Ｆ）還元及びウィティッヒ反応による式（１１）で表される化合物の製造］
Figure 0007636738000016
まず、上記式（１４）で表される化合物（アミド）を還元して上記式（１３）で表される化合物（アルデヒド）を製造する。その際、水素化ジイソブチルアルミニウムを還元剤として用いることが、アルデヒドで還元を止めることができる点から好ましい。反応は、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン、塩化メチレン等の有機溶媒中で行われる。反応温度は、－７８℃～０℃程度が好ましい。反応後、目的物を回収する。
次いで、上記式（１３）で表される化合物（アルデヒド）と上記式（１２）で表される化合物（ウィティッヒ試薬）とをウィティッヒ反応に付すことにより、上記式（１１）で表される化合物を製造することができる。反応は、塩化メチレン等の有機溶媒中で行われる。反応温度は、３５℃程度が好ましい。反応後、目的物を回収し、カラムクロマトグラフィ等で精製する。
［（Ｇ）還元による式（１０）で表される化合物の製造］
Figure 0007636738000017
上記工程（Ｆ）と同様に、上記式（１１）で表される化合物（アミド）を還元することにより、上記式（１０）で表される化合物（アルデヒド）を製造することができる。反応条件等は上記工程（Ｆ）と同様でよい。
［（Ｈ）ウィティッヒ反応による式（８）で表される化合物の製造］
Figure 0007636738000018
上記工程（Ｆ）と同様に、上記式（１０）で表される化合物（アルデヒド）と上記式（９）で表される化合物（ウィティッヒ試薬）とをウィティッヒ反応に付すことにより、上記式（８）で表される化合物を製造することができる。反応条件等は上記工程（Ｆ）と同様でよい。
［（Ｉ）還元による式（７）で表される化合物の製造］
Figure 0007636738000019
上記工程（Ｆ）と同様に、上記式（８）で表される化合物（アミド）を還元することにより、上記式（７）で表される化合物（アルデヒド）を製造することができる。反応条件等は上記工程（Ｆ）と同様でよい。
［（Ｊ）分子内ディールス・アルダー反応による式（６）で表される化合物の製造］
Figure 0007636738000020
分子内ディールス・アルダー反応は、鎖状構造分子中の８π系が、より安定な環状構造分子中の４π＋４σ系に変換される駆動力によって促進される。反応には、ジエチルアルミニウムクロリド等の触媒を用いることが好ましい。反応は、塩化メチレン等の有機溶媒中で行われる。反応温度は、－７８℃～室温程度が好ましい。粗生成物には上記式（６）で表される化合物のほかに立体構造の異なる化合物が含まれるため、粗生成物を薄層クロマトグラフィ等で精製し、目的物を回収する。
［（Ｋ）ホーナー・ワズワース・エモンス反応及び加水分解による式（３）で表される化合物の製造］
Figure 0007636738000021
上記式（５）中、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立にアルキル基を示す。Ｒ１０、Ｒ１１のアルキル基としては、炭素数１～６のアルキル基が好ましく、炭素数１～４のアルキル基がより好ましい。アルキル基は、直鎖状、分岐鎖状、環状のいずれであってもよい。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、メチル基、エチル基が好ましい。
まず、上記式（６）で表される化合物と上記式（５）で表される化合物とをホーナー・ワズワース・エモンス反応に付し、上記式（４）で表される化合物を製造する。具体的には、上記式（５）で表される化合物（アルキルホスホン酸エステル）に塩基を作用させてカルボアニオンを発生させ、これを上記式（６）で表される化合物（アルデヒド）と反応させ、上記式（４）で表される化合物（アルケン）を製造する。塩基としては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることが好ましい。反応は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等の有機溶媒中で行われる。反応温度は、－７８℃～室温程度が好ましい。粗生成物には上記式（４）で表される化合物のほかに立体構造の異なる化合物が含まれるため、粗生成物を薄層クロマトグラフィ等で精製し、目的物を回収する。
次いで、上記式（４）で表される化合物を加水分解することにより、上記式（３）で表される化合物を製造することができる。ヒドロキシ基を保護したまま加水分解を行うには、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の塩基触媒下で加水分解を行えばよい。
［（Ｌ）式（３）で表される化合物から式（１）で表される化合物の製造］
Figure 0007636738000022
上記式（３）で表される化合物のカルボキシ基をＲ９へと変換して上記式（２）で表される化合物を製造した後、上記式（２）で表される化合物の－ＯＺをＲ２へと変換することにより、上記式（１）で表される化合物を製造することができる。
上記式（３）で表される化合物から上記式（２）で表される化合物への変換は、通常の有機合成で用いられる方法により行えばよく、例えば、エステル化、アミド化、ハロゲン化、酸無水物化、エーテル化、アミノ化、酸化、還元、カップリング反応、保護、脱保護等を種々組み合わせて行えばよい。反応例を以下に示す。
Figure 0007636738000023
上記式（３）で表される化合物のカルボキシ基を水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いて還元し、ＲｄＸで表されるハロゲン化アルキルと反応させるウィリアムソン合成を行えば、Ｒ９が－ＣＨ２ＯＲｄである化合物を得ることができる。また、上記式（３）で表される化合物のカルボキシ基をＮＨＲｅＲｆで表されるアミンと脱水縮合反応させれば、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである化合物を得ることができる。また、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである化合物を水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用いて還元すれば、Ｒ９が－ＣＨ２ＮＲｅＲｆである化合物を得ることができる。また、上記式（３）で表される化合物のカルボキシ基をＲｄＯＨで表されるアルコールと脱水縮合反応させれば、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄである化合物を得ることができる。また、上記式（３）で表される化合物のカルボキシ基を還元してヒドロキシメチル基にした後、酸化してホルミル基とし、ＲｄＭｇＸで表されるグリニャール試薬と反応させれば、Ｒ９が－ＣＨ（ＯＨ）Ｒｄである化合物を得ることができる。そして、Ｒ９が－ＣＨ（ＯＨ）Ｒｄである化合物を酸化すれば、Ｒ９が－ＣＯＲｄである化合物を得ることができる。
上記式（２）で表される化合物から上記式（１）で表される化合物への変換は、通常の有機合成で用いられる方法により行えばよく、例えば、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、アミノ化、酸化、還元、保護、脱保護等を種々組み合わせて行えばよい。変換する中間体として、Ｒ９にヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基等が導入された場合、その後に行う反応において必要があれば、これらの基の保護、脱保護を行えばよい。反応例を以下に示す。
Figure 0007636738000024
まず、上記式（２）で表される化合物の－ＯＺから保護基Ｚを脱離させ、ヒドロキシ基とした後、種々の基へと変換する。例えば、ヒドロキシ基をＲａＸで表されるハロゲン化アルキルと反応させるウィリアムソン合成を行えば、Ｒ２が－ＯＲａである化合物を得ることができる。また、ヒドロキシ基をＲａＣＯＯＨで表されるカルボン酸と脱水縮合反応させれば、Ｒ２が－Ｏ（ＣＯ）Ｒａである化合物を得ることができる。また、ヒドロキシ基を有するアルコールを酸化してケトンとし、これを水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元すると、Ｒ１及びＲ３の置換基の向きの反対側からヒドリド攻撃が進行するため、立体が反転したアルコールが得られる。このアルコールのヒドロキシ基を、アゾジカルボン酸ジエチル及びトリフェニルホスフィンで活性化させ、ＲｂＲｃＮＨと反応させる光延反応を行えば、再度立体が反転したアミノ基が導入され、Ｒ２が－ＮＲｃＲｄである化合物を得ることができる。また、ヒドロキシ基を１，１’－チオカルボニルジイミダゾールと反応させてチオカルバマートとした後、水素化トリブチルスズ及びアゾビスイソブチロニトリルを用いてラジカル還元を行うと、Ｒ２が水素原子である化合物を得ることができる。
＜医薬組成物＞
本実施形態に係る医薬組成物は、上記式（１）で表される化合物と、薬学的に許容される担体と含有する。
上記式（１）で表される化合物は、類縁体であるＭ－ＣＯＰＡと同様に、種々のがんに対して細胞増殖抑制作用を示す。このため、本実施形態に係る医薬組成物は、種々のがんの治療用の医薬組成物として使用し得る。なお、「治療」には、疾患の症状を消失又は軽減させることのほか、症状の進行の度合いを抑制することも含まれる。
特に、上記式（１）で表される化合物は、類縁体であるＭ－ＣＯＰＡと同様に、受容体型チロシンキナーゼ（ＫＩＴ、ＦＬＴ３、ＦＧＦＲ３、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ等）の小胞体－ゴルジ体間の輸送抑制を介して、ゴルジ体又は細胞膜への移行等を阻害することが可能である。このため、本実施形態に係る医薬組成物は、ＫＩＴの活性化変異を有するがん（例えば、消化管間質腫瘍、マスト細胞白血病、急性骨髄性白血病）；ＦＬＴ３、ＦＧＦＲ３、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ等を高発現しているチロシンキナーゼ受容体高発現がん（例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、肺腺がん、胃がん等）；チロシンキナーゼ受容体阻害剤耐性がん（例えば、イマチニブ耐性急性骨髄性白血病、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、多発性骨髄腫、ゲフィチニブ耐性及びオシメルチニブ耐性非小肺腺がん）；などの治療にも有効である。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の有機又は無機の担体が挙げられる。この担体は、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等として、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤等として配合される。また、医薬組成物は、防腐剤、抗酸化剤、着色剤等の製剤添加物を含有していてもよい。
医薬組成物の剤形は特に制限されない。医薬組成物の剤形としては、錠剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；注射剤、点滴剤、外用剤等の非経口剤；などが挙げられる。
医薬組成物の投与量は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状等に応じて適宜決定される。
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下の実施例では、上記式（１）で表される化合物として下記の化合物ＲＳ１～ＲＳ１０を製造した。また、比較のため、Ｍ－ＣＯＰＡも準備した。
Figure 0007636738000025
＜合成例１：（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（オキサゾール－５’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ１）の合成＞
Figure 0007636738000026
［（２Ｅ，４Ｅ）－１－ブロモヘキサ－２，４－ジエン（化合物１－２）の調製］
２，４－ヘキサジエン－１－オール（１０．０ｇ，１０２ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液（５１ｍＬ）に対し、０℃で三臭化リン（９．７ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。反応系に水を０℃で加えて希釈した後、反応混合液から有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して粗生成物を得た。予め冷却したシリカゲルを用いて、ゲル濾過（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１、事前に０℃に冷却したものを使用）による粗精製を行った。濾過及び減圧濃縮し、化合物１－２の粗生成物を得た。この粗生成物を精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。
Figure 0007636738000027
［不斉アルキル化］
（Ｓ）－４－ベンジル－３－プロピオニルオキサゾリジン－２－オン（化合物１－３ａ）（９．０ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（３９ｍＬ）に対し、－７８℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，４３ｍＬ，４３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を１５分間撹拌した後、（２Ｅ，４Ｅ）－１－ブロモヘキサ－２，４－ジエン（化合物１－２）（１２．５ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムヨージド（１．４８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）とを加え、室温まで昇温し１．５時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えて有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）で精製し、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ，４’Ｅ，６’Ｅ）－２’－メチルオクタ－４’，６’－ジエノイル）オキサゾリジン－２－オン（化合物１－４）（８．８ｇ，７２％）を得た。
Figure 0007636738000028
［還元］
水素化アルミニウムリチウム（３．４ｇ，８９．６ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１３３ｍＬ）に対し、０℃で（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ，４’Ｅ，６’Ｅ）－２’－メチルオクタ－４’，６’－ジエノイル）オキサゾリジン－２－オン（化合物１－４）（１８．７ｇ，５９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６６ｍＬ）を滴下し、反応混合液を室温で２．５時間撹拌した。反応系にメタノール及び１．０Ｍ 塩酸を０℃で加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えて有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、（Ｒ，４Ｅ，６Ｅ）－２－メチルオクタ－４，６－ジエン－１－オール（化合物１－５）（７．２ｇ，８６％）を得た。
Figure 0007636738000029
［酸化］
（Ｒ，４Ｅ，６Ｅ）－２－メチルオクタ－４，６－ジエン－１－オール（化合物１－５）（６．９ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液（１３１ｍＬ）に対し、室温でジメチルスルホキシド（３２．８ｍＬ，４６２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５４．６ｍＬ，３９４ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合液を０℃にした後、三酸化硫黄－ピリジン錯体（３１．４ｇ，１９７ｍｍｏｌ）を加えて室温で反応混合物を１時間撹拌した。化合物１－６の粗生成物を含む反応混合液を、精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。
［エヴァンス不斉補助基を用いた向山アルドール反応］
（Ｒ）－４－ベンジル－３－プロピオニルオキサゾリジン－２－オン（化合物１－３ｂ）（１１．５ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液（１６４ｍＬ）に対し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸ジブチルボロンの塩化メチレン溶液（４９．３ｍＬ，４９．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．８ｍＬ，４９．３ｍｍｏｌ）とを加え、１０分間撹拌した。反応混合液を－７８℃にした後、化合物１－６の粗生成物を含む反応混合液をカニュレーションで加えて３０分間撹拌し、０℃に昇温しさらに１時間撹拌した。反応系にリン酸緩衝溶液（ｐＨ７）を０℃で加えて反応を停止し、塩化メチレンを加えて有機層を分取した後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→３／１）で精製し、（Ｒ）－４－ベンジル－３－（（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｅ，８’Ｅ）－３’－ヒドロキシ－２’，４’－ジメチルデカ－６’，８’－ジエノイル）オキサゾリジン－２－オン（化合物１－７）（１４．６ｇ，２工程収率８０％）を得た。
Figure 0007636738000030
［ワインレブアミドへの変換］
Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．８３ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２３０ｍＬ）に対し、０℃でトリメチルアルミニウムのｎ－ヘキサン溶液（１．０Ｍ，７０ｍＬ，７０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で１５分間撹拌した後、室温まで昇温して１５分間撹拌した。反応混合液に０℃で（Ｒ）－４－ベンジル－３－（（２’Ｒ，３’Ｓ，４’Ｒ，６’Ｅ，８’Ｅ）－３’－ヒドロキシ－２’，４’－ジメチルデカ－６’，８’－ジエノイル）オキサゾリジン－２－オン（化合物１－７）（１３．０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍＬ）を加えて１５分間撹拌した。反応系に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を０℃で加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えて有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）で精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，４－トリメチルデカ－６，８－ジエナミド（化合物１－８）（８．５ｇ，９５％）を得た。
Figure 0007636738000031
［ヒドロキシ基保護］
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，４－トリメチルデカ－６，８－ジエナミド（化合物１－８）（８．６３ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液（１７０ｍＬ）に対し、０℃で２，６－ルチジン（１５．８ｍＬ，１３５ｍｍｏｌ）とｔ－ブチルジメチルシリルトリフラート（１５．５ｍＬ，６７．６ｍｍｏｌ）とを加え、反応混合液を０℃で１５分間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加えて反応を停止し、塩化メチレンを加えて有機層を分取した後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→５／１）で精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，４－トリメチルデカ－６，８－ジエナミド（化合物１－９）（１２．４ｇ，９９％）を得た。
Figure 0007636738000032
［還元］
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，４－トリメチルデカ－６，８－ジエナミド（化合物１－９）（２１１ｍｇ，０．５７０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（５．７ｍＬ）に対し、－７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ－ヘキサン溶液（１．０３Ｍ，０．７２ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで昇温して１．５時間撹拌した。反応系にメタノール及び飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を０℃で加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えて有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して化合物１－１０の粗生成物を得た。この粗生成物を精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。
［ウィティッヒ反応］
化合物１－１０の粗生成物を含む塩化メチレン溶液（５．７ｍＬ）に対し、室温でＮ－メトキシ－Ｎ－メチル２－（トリフェニル－λ５－ホスファンイリデン）アセトアミド（４１４ｍｇ，１．１４０ｍｍｏｌ）を加え、３５℃まで昇温して１６時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｅ，１０Ｅ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，４，６－トリメチルドデカ－２，８，１０－トリエナミド（化合物１－１１）（１３２ｍｇ，２工程収率５６％）を得た。この際、化合物１－１０を５９．４ｍｇ（２８％）回収した。化合物１－１０及び化合物１－１１の物性値は以下のとおりである。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，８Ｅ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，４－ジメチルデカ－６，８－ジエナール（化合物１－１０）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．８１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯ），６．０７－５．９３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－７，Ｈ－８），６．０７－５．９３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－９），５．５０－５．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６），４．００（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），２．５８－２．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２），２．２７－２．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），１．９４－１．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，２－Ｍｅ），０．８９（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，４－Ｍｅ），０．０８（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ），０．０３（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ）．
（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｅ，１０Ｅ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，４，６－トリメチルドデカ－２，８，１０－トリエナミド（化合物１－１１）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），６．３４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），６．０４－５．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－９，Ｈ－１０），５．６１－５．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１１），５．５０－５．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５），３．２２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．６１－２．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），１．９４－１．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－７），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ－１２），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ，４－Ｍｅ），０．９０（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，６－Ｍｅ），０．０４（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ），０．０４（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ）．
Figure 0007636738000033
［還元］
（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｅ，１０Ｅ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，４，６－トリメチルドデカ－２，８，１０－トリエナミド（化合物１－１１）（１３２ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（６．６ｍＬ）に対し、－７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ－ヘキサン溶液（１．０３Ｍ，０．４２ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで昇温して１０分間撹拌した。反応系にメタノール及び飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を０℃で加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えて有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｅ，１０Ｅ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，６－ジメチルドデカ－２，８，１０－トリエナール（化合物１－１２）（８２．８ｍｇ，７４％）を得た。この際、化合物１－１１を７．５ｍｇ（６％）回収した。化合物１－１２の物性値は以下のとおりである。
（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｅ，１０Ｅ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，６－ジメチルドデカ－２，８，１０－トリエナール（化合物１－１２）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），６．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），６．０３－５．９３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－９，Ｈ－１０），５．６４－５．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１１），５．４９－５．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５），２．６６（ｄｑｄ，Ｊ＝６．８，６．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－７），１．９７－１．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－７），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ－１２），１．６４－１．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，４－Ｍｅ），０．９２（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），０．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，４－Ｍｅ），０．０７（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ），０．０５（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ）．
Figure 0007636738000034
［ウィティッヒ反応］
（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｅ，１０Ｅ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４，６－ジメチルドデカ－２，８，１０－トリエナール（化合物１－１２）を含む塩化メチレン溶液（２．５ｍＬ）に対し、室温でＮ－メトキシ－Ｎ－メチル２－（トリフェニル－λ５－ホスファンイリデン）アセトアミド（１７９ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）を加え、３５℃まで昇温して１６時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，１０Ｅ，１２Ｅ）－７－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，６，８－トリメチルテトラデカ－２，４，１０，１２－テトラエナミド（化合物１－１３）（７３．５ｍｇ，７１％）を得た。この際、化合物１－１２を５９．４ｍｇ（１０％）回収した。化合物１－１３の物性値は以下のとおりである。
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，１０Ｅ，１２Ｅ）－７－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，６，８－トリメチルテトラデカ－２，４，１０，１２－テトラエナミド（化合物１－１３）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝１５．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，３－Ｈ），６．２２－６．０６（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４，Ｈ－５），６．０６－５．９０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－１１，Ｈ－１２），５．６２－５．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１１），５．４９－５．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１０），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），３．２４（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．５３－２．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６），２．３０－２．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－９），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－９），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ－１４），１．６３－１．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，６－Ｍｅ），０．９０（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，８－Ｍｅ），０．０４（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ），０．０３（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ）．
Figure 0007636738000035
［還元］
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，１０Ｅ，１２Ｅ）－７－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，６，８－トリメチルドデカ－２，４，１０，１２－テトラエナミド（化合物１－１３）（７３．５ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（１．７ｍＬ）に対し、－７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ－ヘキサン溶液（１．０３Ｍ，０．２２ｍＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで昇温して２０分間撹拌した。反応系にメタノール及び飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を０℃で加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えて有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，１０Ｅ，１２Ｅ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，８－ジメチルテトラデカ－２，４，１０，１２－テトラエナール（化合物１－１４）（８２．８ｍｇ，７４％）を得た。化合物１－１４の物性値は以下のとおりである。
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，１０Ｅ，１２Ｅ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，８－ジメチルテトラデカ－２，４，１０，１２－テトラエナール（化合物１－１４）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），６．３４－６．２４（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４，Ｈ－６），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．４，１Ｈ，Ｈ－２），６．０４－５．９４（ｍ，２Ｈ，Ｈ－１１，Ｈ－１２），５．６４－５．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１３），５．５２－５．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１０），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），２．５８－２．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－９），１．９６－１．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－９），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ－１４），１．６９－１．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，６－Ｍｅ），０．９２（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，８－Ｍｅ），０．０６（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ），０．０４（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ）．
Figure 0007636738000036
［分子内ディールス・アルダー反応］
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，１０Ｅ，１２Ｅ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６，８－ジメチルテトラデカ－２，４，１０，１２－テトラエナール（化合物１－１４）（２１．２ｍｇ，０．０５８５ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン溶液（２．０ｍＬ）に対し、－７８℃でジエチルアルミニウムクロリドのｎ－ヘキサン溶液（１．０Ｍ，０．０６ｍＬ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を－４５℃に昇温して２０分撹拌した後、室温に昇温して１．５時間撹拌した。反応系にメタノール及び飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を０℃で加えて反応を停止し、塩化メチレンを加えて有機層を分取した後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、（Ｅ）－３－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）アクリルアルデヒド（化合物１－１５）（１０．５ｍｇ，５０％）、及び（Ｅ）－３－（（１’Ｒ，２’Ｒ，４’ａＳ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＲ）－７’－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）アクリルアルデヒド（化合物１－１６）（３．７ｍｇ，１７％）を得た。化合物１－１５の物性値は以下のとおりである。
（Ｅ）－３－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）アクリルアルデヒド（化合物１－１５）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＯ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－２），５．６４－５．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－３’，Ｈ－４’），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１’），２．３８－２．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’ａ），１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．６４－１．４８（ｍ，３Ｈ，Ｈ－５’，Ｈ－６’，Ｈ－８’），１．４８－１．３６（ｍ，１Ｈ，８’ａ－Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，２’－Ｍｅ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，６’－Ｍｅ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，８’－Ｍｅ），０．９０（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），０．０６（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ），０．０６（ｓ，３Ｈ，ＴＢＳ）．
Figure 0007636738000037
［ホーナー・ワズワース・エモンス反応］
ジエチルホスホノブロモ酢酸エチル（化合物２－０）（２６．３ｍｇ，０．０８６９ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（０．７ｍＬ）に対し、－７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ，０．０８ｍＬ，０．９４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を－７８℃で３０分間撹拌した後、化合物１－１５（１０．５ｍｇ，０．０２９０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（０．３ｍＬ）を加え、室温まで昇温して１０分間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えて有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、エチル（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）ペンタ－２，４－ジエノエート（化合物２－１）（８．８ｍｇ，２工程収率５９％）、及びエチル（２Ｅ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）ペンタ－２，４－ジエノエート（化合物２－２）（４．０ｍｇ，２工程収率２７％）を得た。化合物２－１の物性値は以下のとおりである。
エチル（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）ペンタ－２，４－ジエノエート（化合物２－１）：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），６．４７－６．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４，Ｈ－５），５．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，３．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４’），５．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３’），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＯＥｔ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７’），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１’），２．３０－２．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’ａ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．６０－１．４９（ｍ，３Ｈ，Ｈ－５’，Ｈ－６’，Ｈ－８’），１．４６－１．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８’ａ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＯＥｔ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，２’－Ｍｅ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，８’－Ｍｅ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，６’－Ｍｅ），０．９１（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），０．０７（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）．
Figure 0007636738000038
［加水分解］
エチル（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）ペンタ－２，４－ジエノエート（化合物２－１）（８４．７ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の混合溶液に対し、０℃で４．０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して１２時間撹拌した。反応系に１．０Ｍ 塩酸を０℃で加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えて有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して、化合物２－３の粗生成物を得た。この粗生成物を精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。
［アミド化］
化合物２－３の粗生成物を含む塩化メチレン溶液（５．５ｍＬ）に対し、室温で２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（８５．５ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（６０．７ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合液を１０分間撹拌した後、５－アミノメチル－１，３－オキサゾール（アミンＡ－１）（１６２．４ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加えて反応を停止し、塩化メチレンを加えて有機層を分取した後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（オキサゾール－５’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物２－４）（７５．６ｍｇ，２工程収率８１％）を得た。化合物２－１の物性値は以下のとおりである。
（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（オキサゾール－５’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物２－４）：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈ－２’’），７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），７．０４（ｓ，１Ｈ，Ｈ－４’’），６．９４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５），５．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４’），５．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３’），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７’），２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１’），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），１．９１－１．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’ａ），１．８８－１．７１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－６’，Ｈ－８’），１．５８－１．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．４４－１．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８’ａ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，２’－Ｍｅ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，８’－Ｍｅ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，６’－Ｍｅ），０．８９（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），０．０６（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）．
Figure 0007636738000039
［脱保護］
（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（オキサゾール－５’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物２－４）（７５．６ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の混合溶液に対し、０℃で１２Ｍ 塩酸（０．４０ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して１２時間撹拌した。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えて有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（オキサゾール－５’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ１）（５７．３ｍｇ，９５％）を得た。化合物ＲＳ１の物性値は以下のとおりである。
（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（オキサゾール－５’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ１）：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈ－２’’），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），７．０４（ｓ，１Ｈ，Ｈ－４’’），６．９５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５），５．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４’），５．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３’），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７’），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１’），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），１．９２－１．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’ａ），１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－５’），１．７６－１．６４（ｍ，２Ｈ，Ｈ－６’，Ｈ－８’），１．５４－１．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．３６－１．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８’ａ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，２’－Ｍｅ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，８’－Ｍｅ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，６’－Ｍｅ）．
＜合成例２：（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（チアゾール－５’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ２）の合成＞
Figure 0007636738000040
［加水分解］
エチル（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）ペンタ－２，４－ジエノエート（化合物２－１）（４５．７ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を含むメタノール（０．４５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．９０ｍＬ）の混合溶液に対し、０℃で４．０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０．４５ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して１４時間撹拌した。反応系に１．０Ｍ 塩酸を０℃で加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えて有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して化合物２－３の粗生成物を得た。この粗生成物を精製すること無く、そのまま次の反応に用いた。
［アミド化］
化合物２－３の粗生成物を含む塩化メチレン溶液（３．０ｍＬ）に対し、室温で２－メチル－６－ニトロ安息香酸無水物（４６．１ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（３２．７ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合液を１０分間撹拌した後、５－アミノメチル－１，３－チアゾール（アミンＢ－１）（１０２．０ｍｇ，０．８９３ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液を０℃で加えて反応を停止し、塩化メチレンを加えて有機層を分取した後、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（チアゾール－５’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物２－５）（５０．６ｍｇ，２工程収率９８％）を得た。化合物２－５の物性値は以下のとおりである。
（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（チアゾール－５’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物２－５）：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８０（ｓ，１Ｈ，Ｈ－２’’），７．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ－４’’），７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），７．０５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５），５．６０－５．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’），５．５０－５．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３’），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７’），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１’），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），１．９２－１．６０（ｍ，４Ｈ，Ｈ－４’ａ，Ｈ－５’，Ｈ－６’，Ｈ－８’），１．６０－１．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．４４－１．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８’ａ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，２’－Ｍｅ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，８’－Ｍｅ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，６’－Ｍｅ），０．９０（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），０．０７（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）．
Figure 0007636738000041
［脱保護］
（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（チアゾール－５’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物２－５）（５０．６ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）の混合溶液に対し、０℃で１２Ｍ 塩酸（０．３２ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温して１４時間撹拌した。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加えて反応を停止し、酢酸エチルを加えて有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過及び減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（チアゾール－５’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ２）（３７．０ｍｇ，９１％）を得た。化合物ＲＳ２の物性値は以下のとおりである。
（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（チアゾール－５’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ２）：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ－２’’），７．９１（ｓ，１Ｈ，Ｈ－４’’），７．８０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），７．１４－７．１１（ｂｒｍ，１Ｈ，ＮＨ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５），５．６１－５．５５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’），５．４８－５．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３’），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７’），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１’），２．３０－２．１７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），１．９７－１．７０（ｍ，４Ｈ，Ｈ－４’ａ，Ｈ－５’，Ｈ－６’，Ｈ－８’），１．５６－１．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．３７－１．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８’ａ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，２’－Ｍｅ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，８’－Ｍｅ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，６’－Ｍｅ）．
＜合成例３：（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（オキサゾール－４’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ３）の合成＞
化合物２－３のアミド化に際して、５－アミノメチル－１，３－オキサゾールの代わりに４－アミノメチル－１，３－オキサゾールを用いたほかは合成例１と同様にして、化合物ＲＳ３を合成した。化合物ＲＳ３の物性値は以下のとおりである。
Figure 0007636738000042
（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（オキサゾール－４’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ３）：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８７（ｓ，１Ｈ，Ｈ－２’’），７．７５（ｓ，１Ｈ，Ｈ－３），７．６５（ｓ，１Ｈ，Ｈ－５’’），７．１８－７．０９（ｂｒｍ，１Ｈ，ＮＨ），６．４４－６．２５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４，Ｈ－５），５．６２－５．５３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３’），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－７’），２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１’），２．２８－２．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６’），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．７１－１．５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８’），１．５６－１．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．３８－１．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８’ａ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，２’－Ｍｅ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，８’－Ｍｅ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，６’－Ｍｅ）．
＜合成例４：（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（チアゾール－２’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ４）の合成＞
化合物２－３のアミド化に際して、５－アミノメチル－１，３－オキサゾールの代わりに２－アミノメチル－１，３－チアゾールを用いたほかは合成例１と同様にして、化合物ＲＳ４を合成した。化合物ＲＳ４の物性値は以下のとおりである。
Figure 0007636738000043
（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（チアゾール－２’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ４）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．７２（ｓ，１Ｈ，Ｈ－４’’），７．６３（ｓ，１Ｈ，Ｈ－３），７．５２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５’’），６．５４－６．３６（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４，Ｈ－５），５．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４’），５．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，１．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３’），４．７７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７’），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１’），２．３０－２．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），１．９５－１．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’ａ），１．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．５４－１．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６’），１．３７－１．２１（ｍ，３Ｈ，Ｈ－５’，Ｈ－８’，Ｈ－８’ａ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，２’－Ｍｅ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，８’－Ｍｅ），０．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，６’－Ｍｅ）．
＜合成例５：（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（ピリジン－３’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ５）の合成＞
化合物２－３のアミド化に際して、５－アミノメチル－１，３－オキサゾールの代わりに３－アミノメチルピリジンを用いたほかは合成例１と同様にして、化合物ＲＳ５を合成した。化合物ＲＳ５の物性値は以下のとおりである。
Figure 0007636738000044
（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（ピリジン－３’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ５）：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ－２’’），８．３７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－６’’），８．０８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’’），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５’’），６．４６（ｂｒｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），６．０５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５），５．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，４．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４’），５．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０，２，０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３’），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７’），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１’），２．００－１．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），１．５９－１．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’ａ），１．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．３９－１．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ－６’，Ｈ－８’），１．２４－１．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．０４－０．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８’ａ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，２’－Ｍｅ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，８’－Ｍｅ），０．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，６’－Ｍｅ）．
＜合成例６：（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，８’－ジメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（チアゾール－５’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ６）の合成＞
酸化及びエヴァンス不斉補助基を用いた向山アルドール反応に際して、化合物１－５の代わりに（４Ｅ，６Ｅ）－オクタ－４，６－ジエン－１－オールを用いたほかは合成例２と同様にして、化合物ＲＳ６を合成した。化合物ＲＳ６の物性値は以下のとおりである。
Figure 0007636738000045
（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，８’－ジメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（チアゾール－５’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ６）：
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．８９（ｓ，１Ｈ，Ｈ－２’’），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４’’），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），６．５３－６．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４，Ｈ－５），５．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，３．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４’），５．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，１．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３’），４．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７’），２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１’），２．３０－２．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），２．０４－１．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’ａ），１．９０－１．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．４８－１．２７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８’），１．３７－１．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－６’，Ｈ－８’ａ），１．１５－１．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６’），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２’－Ｍｅ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，８’－Ｍｅ）．
＜合成例７：（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，８’－ジメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（ピリジン－３’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ７）の合成＞
酸化及びエヴァンス不斉補助基を用いた向山アルドール反応に際して、化合物１－５の代わりに（４Ｅ，６Ｅ）－オクタ－４，６－ジエン－１－オールを用いたほかは合成例５と同様にして、化合物ＲＳ７を合成した。化合物ＲＳ７の物性値は以下のとおりである。
Figure 0007636738000046
（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，８’－ジメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（ピリジン－３’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ７）：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ－２’’），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－６’’），７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’’），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５’’），６．４９－６．３５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４，Ｈ－５），５．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４’），５．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３’），４．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），３．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７’），２．７０－２．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’ａ），１．８６－１．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．４５－１．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８’），１．３７－１．１９（ｍ，２Ｈ，Ｈ－６’，Ｈ－８’ａ），１．２６－１．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６’），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，２’－Ｍｅ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，８’－Ｍｅ）．
＜合成例８：（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（ピリジン－２’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ８）の合成＞
化合物２－３のアミド化に際して、５－アミノメチル－１，３－オキサゾールの代わりに２－アミノメチルピリジンを用いたほかは合成例１と同様にして、化合物ＲＳ８を合成した。化合物ＲＳ８の物性値は以下のとおりである。
Figure 0007636738000047
（２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）－Ｎ－（ピリジン－２’’－イルメチル）ペンタ－２，４－ジエナミド（化合物ＲＳ８）：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ ８．５６－８．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６’’），８．２３（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４’’），７．７５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３’’），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５’’），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５），５．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４’），５．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５’），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７’），２．６７－２．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８’），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－１’），２．３０－２．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），１．９６－１．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’ａ），１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．５４－１．３９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．３８－１．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８’ａ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，８’－Ｍｅ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，２’－Ｍｅ），１．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，６’－Ｍｅ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ２Ｎａ ４８１．１４６１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｆｏｕｎｄ ４８１．１４４４．
＜合成例９：ピリジン－３’’－イルメチル （２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）ペンタ－２，４－ジエノエート（化合物ＲＳ９）の合成＞
化合物２－３の脱水縮合反応に際して、５－アミノメチル－１，３－オキサゾールの代わりに３－ピリジンメタノールを用いたほかは合成例１と同様にして、化合物ＲＳ９を合成した。化合物ＲＳ９の物性値は以下のとおりである。
Figure 0007636738000048
ピリジン－３’’－イルメチル （２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）ペンタ－２，４－ジエノエート（化合物ＲＳ９）：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ ８．６９（ｓ，１Ｈ，Ｈ－２’’），８．５７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－６’’），７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’’），７．８５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５’’），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５），５．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４’），５．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３’），５．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７’），２．６６－２．５６（ｍ，２Ｈ，Ｈ－８’，Ｈ－１’），２．３０－２．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），１．９４－１．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’ａ），１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．５５－１．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．３９－１．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８’ａ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，８’－Ｍｅ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，２’－Ｍｅ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，６’－Ｍｅ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３１ＢｒＮＯ３ ４６０．１４８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ｆｏｕｎｄ ４６０．１４８３．
＜合成例１０：ピリジン－２’’－イルメチル （２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）ペンタ－２，４－ジエノエート（化合物ＲＳ１０）の合成＞
化合物２－３の脱水縮合反応に際して、５－アミノメチル－１，３－オキサゾールの代わりに２－ピリジンメタノールを用いたほかは合成例１と同様にして、化合物ＲＳ１０を合成した。化合物ＲＳ１０の物性値は以下のとおりである。
Figure 0007636738000049
ピリジン－２’’－イルメチル （２Ｚ，４Ｅ）－２－ブロモ－５－（（１’Ｓ，２’Ｓ，４’ａＲ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｓ，８’ａＳ）－７’－ヒドロキシ－２’，６’，８’－トリメチル－１’，２’，４’ａ，５’，６’，７’，８’，８’ａ－オクタヒドロナフタレン－１’－イル）ペンタ－２，４－ジエノエート（化合物ＲＳ１０）：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－６’’），７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４’’），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３’’），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５’’），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５），５．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－４’），５．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－３’），５．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），３．４９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－７’），２．６７－２．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ－８’，Ｈ－１’），２．３１－２．１９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２’），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４’ａ），１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．５７－１．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５’），１．３８－１．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－８’ａ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，８’－Ｍｅ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，２’－Ｍｅ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ，６’－Ｍｅ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ３０ＢｒＮＯ３Ｎａ ４８２．１３０１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｆｏｕｎｄ ４８２．１３１８．
＜試験例１＞
合成例１、２、５で得られた化合物ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ５、及び特許文献１の合成例１と同様にして合成したＭ－ＣＯＰＡについて、ＫＩＴチロシンキナーゼに変異を有するヒト培養がん細胞に対する細胞増殖抑制活性を調べた。ヒト培養がん細胞としては、消化管間質腫瘍細胞株であるＧＩＳＴ－Ｔ１細胞（ＫＩＴΔ５６０－５７８、イマチニブ感受性）及びＧＩＳＴ－Ｒ９細胞（ＫＩＴΔ５６０－５７８／Ｄ８２０Ｖ、イマチニブ耐性）、並びにマスト細胞白血病細胞株であるＨＭＣ－１．２細胞（ＫＩＴＶ５６０Ｇ／Ｄ８１６Ｖ、イマチニブ耐性）を使用した。各がん細胞を９６ウェルプレートに播いて一晩培養し、段階希釈した各化合物を添加して２日間培養した後、ＡＴＰ産生を定量することより細胞増殖を測定した（ｎ＝３）。ＧＩＳＴ－Ｔ１細胞、ＧＩＳＴ－Ｒ９細胞、ＨＭＣ－１．２細胞の細胞増殖曲線を図１～図３に示す。また、各化合物のＩＣ５０を表１に示す。
Figure 0007636738000050
図１～図３、表１に示すとおり、化合物ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ５は濃度依存的にＧＩＳＴ－Ｔ１細胞、ＧＩＳＴ－Ｒ９細胞、ＨＭＣ－１．２細胞の細胞増殖を抑制し、そのＩＣ５０はＭ－ＣＯＰＡよりも低かった。特に、化合物ＲＳ５とＭ－ＣＯＰＡとを対比して分かるように、Ｍ－ＣＯＰＡの構造中のメチル基を臭素原子に置き換えることで、抗がん活性が顕著に向上することが示された。
＜試験例２＞
合成例１～７で得られた化合物ＲＳ１～ＲＳ７、及び特許文献１の合成例１と同様にして合成したＭ－ＣＯＰＡについて、ヒト培養がん細胞に対する細胞増殖抑制活性を調べた。がん細胞としては、ヒトがん細胞株８系（皮膚がん１系、卵巣がん１系、前立腺がん１系、肺腺がん２系、大腸がん１系、乳腺がん２系）を使用した。各がん細胞を９６ウェルプレートに播いて２日間培養し、段階希釈した各化合物を添加して２日間培養した後、細胞増殖を水溶性テトラゾリウム塩（ＷＳＴ－８）を用いた比色定量で測定した。そして、細胞増殖曲線から５０％細胞増殖抑制濃度（ＧＩ５０）を算出した。各化合物のＧＩ５０を表２に示す。
Figure 0007636738000051
表２に示すとおり、化合物ＲＳ１～ＲＳ７は、Ｍ－ＣＯＰＡに比べて、多くのがん細胞株について顕著に優れた細胞増殖抑制活性を示した。
＜試験例３＞
合成例８～１０で得られた化合物ＲＳ８～ＲＳ１０について、ヒト培養がん細胞に対する細胞増殖抑制活性を調べた。がん細胞としては、ヒト肺腺がん細胞株２系及びヒト肺扁平上皮がん細胞株１系を使用した。各がん細胞を９６ウェルプレートに播いて２日間培養し、段階希釈した各化合物を添加して２日間培養した後、細胞増殖を水溶性テトラゾリウム塩（ＷＳＴ－８）を用いた比色定量で測定した。そして、細胞増殖曲線から５０％細胞増殖抑制濃度（ＧＩ５０）を算出した。各化合物のＧＩ５０を表３に示す。
Figure 0007636738000052
表３に示すとおり、化合物ＲＳ８～ＲＳ１０は、各がん細胞株、特に肺扁平上皮がん細胞株Ｈ２２６に対して、優れた細胞増殖抑制活性を示した。

Claims (7)

  1. 下記式（１）で表される化合物。
    Figure 0007636738000053
     ［式中、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ８は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示す。Ｒ２は、水素原子、又は－ＯＲａ若しくは－ＮＲｂＲｃで表される基を示す。Ｒ９は、－ＣＨ２ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆで表される基を示す。Ｒａ～Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示す。］
  2. 前記式（１）中、Ｒ１、Ｒ６がそれぞれ独立にアルキル基であり、Ｒ２がヒドロキシ基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８が水素原子であり、Ｒ９が－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆで表される基であり、Ｒｄがアリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、Ｒｅが水素原子であり、Ｒｆがアリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基である請求項１に記載の化合物。
  3. 下記式（３）で表される、請求項１又は２に記載の化合物の合成中間体。
    Figure 0007636738000054
     ［式中、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ８は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、Ｚは、ヒドロキシ基の保護基であり、トリアルキルシリル基を示す。］
  4. 下記式（１）で表される化合物を製造する製造方法であって、下記式（３）で表される化合物から下記式（１）で表される化合物を製造することを含む製造方法。
    Figure 0007636738000055
     ［式中、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ８は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示す。Ｒ２は、水素原子、又は－ＯＲａ若しくは－ＮＲｂＲｃで表される基を示す。Ｒ９は、－ＣＨ２ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－ＣＨ２ＮＲｅＲｆ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆで表される基を示す。Ｒａ～Ｒｆは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基を示す。］
    Figure 0007636738000056
     ［式中、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ８は、前記と同義である。Ｚは、ヒドロキシ基の保護基を示す。］
  5. 下記式（６）で表される化合物と下記式（５）で表される化合物とをホーナー・ワズワース・エモンス反応に付した後、加水分解を経て前記式（３）で表される化合物を製造することを含む請求項４に記載の製造方法。
    Figure 0007636738000057
     ［式中、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ８、Ｚは、前記と同義である。］
    Figure 0007636738000058
     ［式中、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立にアルキル基を示す。］
  6. 下記式（７）で表される化合物を分子内ディールス・アルダー反応により環化して前記式（６）で表される化合物を製造することを含む請求項５に記載の製造方法。
    Figure 0007636738000059
     ［式中、Ｒ１、Ｒ３～Ｒ８、Ｚは、前記と同義である。］
  7. 請求項１又は２に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と含有する医薬組成物。
JP2022580557A 2021-02-10 2022-01-28 新規化合物及びその製造方法、並びに医薬組成物 Active JP7636738B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021020207 2021-02-10
JP2021020207 2021-02-10
PCT/JP2022/003317 WO2022172786A1 (ja) 2021-02-10 2022-01-28 新規化合物及びその製造方法、並びに医薬組成物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JPWO2022172786A1 JPWO2022172786A1 (ja) 2022-08-18
JPWO2022172786A5 JPWO2022172786A5 (ja) 2023-10-18
JP7636738B2 true JP7636738B2 (ja) 2025-02-27

Family

ID=82838791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022580557A Active JP7636738B2 (ja) 2021-02-10 2022-01-28 新規化合物及びその製造方法、並びに医薬組成物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20240140918A1 (ja)
EP (1) EP4293013A4 (ja)
JP (1) JP7636738B2 (ja)
CN (1) CN116829538A (ja)
WO (1) WO2022172786A1 (ja)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005070856A1 (ja) 2003-12-26 2005-08-04 Nippon Shinyaku Co., Ltd. オクタヒドロナフタレン誘導体及び医薬

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6143266B2 (ja) 2012-04-06 2017-06-07 学校法人東京理科大学 新規化合物及びその製造方法並びに抗がん剤
KR101749132B1 (ko) * 2015-05-26 2017-06-21 한국해양과학기술원 탄자와익산(tanzawaic acid) 유도체를 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005070856A1 (ja) 2003-12-26 2005-08-04 Nippon Shinyaku Co., Ltd. オクタヒドロナフタレン誘導体及び医薬

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal Chemistry，2013年，56，150-159
Journal of Organic Chemistry，2000年，65，7075-7082
Tetrahedron Letters，2000年，41，2953-2955

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2022172786A1 (ja) 2022-08-18
EP4293013A1 (en) 2023-12-20
US20240140918A1 (en) 2024-05-02
EP4293013A4 (en) 2024-08-07
WO2022172786A1 (ja) 2022-08-18
CN116829538A (zh) 2023-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11046697B2 (en) Compounds and compositions useful for treating disorders related to NTRK
TWI795362B (zh) 拮抗藥與免疫核查點阻礙藥而成之組合
KR20210121168A (ko) 복소환식 화합물인 벤조피리돈 및 그 사용
JP6989729B2 (ja) Ｃｃｒ６阻害薬として有用なｎ−置換ジオキソシクロブテニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピコリンアミド
EA017411B1 (ru) Способы и соединения, предназначенные для получения ингибиторов котранспортера натрий-глюкозы 2 типа
CA2567984A1 (en) Intermediates for the preparation of analogs of halichondrin b
KR20200086385A (ko) 캡 의존성 엔도뉴클레아제 억제제
KR20150130426A (ko) Ship1 조절제 및 그와 관련된 방법
CA3201943A1 (en) Processes and intermediates for preparing mcl1 inhibitors
US6350878B1 (en) Intermediates for the synthesis of epothilones and methods for their preparation
CA2822994A1 (en) Intermediates for the preparation of analogs of halichondrin b
JP7636738B2 (ja) 新規化合物及びその製造方法、並びに医薬組成物
WO2022107755A1 (ja) 新規アクリジニウム塩およびその製造方法
WO2009074020A9 (zh) α-氨基-N-取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其用途
JP6143266B2 (ja) 新規化合物及びその製造方法並びに抗がん剤
CN110283174B (zh) 一类PI3Kδ抑制剂及其用途
US5442065A (en) Synthesis of tetrahydroquinoline enediyne core analogs of dynemicin
JP2003533444A (ja) ６−ｏ−プロパルギルエリスロマイシン誘導体の調製法
JP2024022496A (ja) 抗菌組成物
JP7518533B2 (ja) 新規イノン化合物及びその用途
JP4523761B2 (ja) 抗腫瘍活性を有する新規化合物、およびその製造方法
WO2024235203A1 (zh) 作为DGKζ抑制剂的化合物
JP2004315373A (ja) 抗腫瘍活性および血管新生阻害活性を有する化合物、ならびにその製造方法
JP2004307420A (ja) 細胞死抑制作用を有する化合物、およびその製造方法
CN117800944A (zh) 吡啶酰胺类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230725

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230725

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230829

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240910

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20241016

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20250114

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20250203