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JP7633178B2 - ピロールアミド系化合物及びその用途 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬の技術分野に属し、具体的には、ピロールアミド系化合物及びその用途に関し、さらに、上記化合物を含む薬物組成物に関する。上記化合物又は上記薬物組成物は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬として使用することができる。
鉱質コルチコイド受容体（Ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＭＲ）は、アルドステロンによって活性化された核ホルモン受容体であり、電解質恒常性及び心血管疾患に関与する多くの遺伝子の発現を調節するものである。循環アルドステロンが増加すると、それによるナトリウム利尿への影響によって血圧が上昇すると共に、脳、心臓及び血管系に潜在的に影響を与える。また、アルドステロン症は、腎臓疾患及び心血管疾患を引き起こす多くの病態生理学的プロセスに関連する。アルドステロン症は、通常、アルドステロンを産生する腺腫によって引き起こされるが、難治性高血圧患者は非常に多くの場合、血清カリウム上昇又は残留ＡＴ１Ｒ活性上昇の結果としてアルドステロンレベルの上昇に苦しみ、それは「アルドステロンブレークスルー」と称されることが多い。アルドステロン症及びアルドステロンブレークスルーによって代表的にはＭＲ活性上昇が生じ、ＭＲ拮抗薬は、抗高血圧薬として使用でき、そして心不全及び原発性アルドステロン症の治療においても有効であることが明らかになっている。
アルドステロンは、副腎皮質で形成されるステロイドホルモンである。その産生は、間接的に、まさに実質的に、腎血流に依存して調節される。腎血流のいかなる減少も、腎臓における酵素レニンの循環血への放出を導く。これは、次いで、アンジオテンシンＩＩの形成を活性化し、それは一方で動脈血管に対する収縮作用を有するが、他方では、副腎皮質におけるアルドステロンの形成も刺激する。これにより、腎臓は、血液循環において、血圧センサーとして、したがって間接的な体積センサーとして作用し、そして、レニン－アンジオテンシン－アルドステロン系を介して、一方で血圧を高めることにより（アンジオテンシンＩＩ効果）、他方で、腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収の増加によって血管系の充填状態の均衡を再び保つことにより（アルドステロン効果）、決定的な体積の喪失に対抗する。
この制御システムは、様々な方法で病的に損なわれ得る。例えば、腎血流量の慢性的減少（例えば、心不全及びそれに起因する静脈系における鬱血）は、慢性的なアルドステロンの過剰放出を導く。次いで、これに続いて血液量の拡大が起こり、それにより、心臓への過剰な血液の供給を介して、心臓を弱くする。息切れを伴う肺における鬱血及び四肢における浮腫形成、並びに、腹水及び胸水貯留が起こり得て、腎血流量はさらに減少する。また、過剰なアルドステロン効果は、血液中及び細胞外液中のカリウム濃度の低下を導く。以前に別の要因で損傷を受けた心筋において、決定的最低レベルを下回る逸脱があるならば、致死的結果を伴う心不整脈が誘導され得る。これは、心不全患者で頻発する心臓性突然死の主原因の一つと見込まれる。
また、アルドステロンは、典型的には心不全において観察される数々の心筋再構築過程を担うと考えられる。これにより、アルドステロン症は、（例えば心筋梗塞、心筋の炎症又は高血圧などの様々なタイプの損傷により元々は誘導され得る）心不全の発症メカニズム及び予後において、重大な構成要素である。この仮説は、慢性心不全を有する患者及び急性心筋梗塞後の患者の群に対する広範囲の臨床研究において、アルドステロン拮抗薬の使用により、全体的な死亡率の顕著な減少があった（Ｂ． Ｐｉｔｔ， Ｆ． Ｚａｎｎａｄ， Ｗ．Ｊ． Ｒｅｍｍｅら， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ＭＬ ７０９－７１７ （１９９９）； Ｂ． Ｐｉｔｔ， Ｗ． Ｒｅｍｍｅ， Ｆ． Ｚａｎｎａｄら， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ １３０９－１３２１ （２００３））という事実により裏付けられている。
また、腎臓及び腸などの内臓組織では、ＭＲはアルドステロンに応答してナトリウム貯留、カリウム排泄及び水バランスを調節する。脳におけるＭＲ発現も、神経細胞興奮性の制御、視床下部－下垂体－副腎系軸の負のフィードバック調節、及び行動実行の認知において役割を果たすように思われる（Ｃａｓｔｒｅｎら， Ｊ． ｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ３， ４６１－６６（１９９３））。
アルドステロンレベルの上昇、又は鉱質コルチコイド受容体の過剰刺激は、コーン症候群、原発性及び続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留増加、マグネシウム及びカリウム排泄増加（頻尿）、水貯留増加、高血圧（孤立性収縮期高血圧及び組み合わせた収縮期／拡張期高血圧）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、及び過剰カテコールアミンレベル関連の障害などのいくつかの生理障害又は病的疾患状態に関連している（Ｈａｄｌｅｙ， Ｍ． Ｅ．， ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｐ３６６－８１， （１９８８）；及びＢｒｉｌｌａら， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ， ２５ （５）， ｐｐ５６３－７５（１９９３））。ＭＲ拮抗作用を有する化合物及び／又は薬物組成物は、上記いずれかの障害の治療において有用である。
国際出願ＷＯ２００６０１２６４２ Ａ２には、１種以上の核内ステロイド受容体の活性を調節するピロール誘導体であるエサキセレノン（Ｅｓａｘｅｒｅｎｏｎｅ、ＣＳ－３１５０、その化学構造を以下に示す）のラセミ体化合物が開示されており、特許出願ＷＯ２００８１２６８３１ Ａ１には、高血圧などの疾患を治療するために使用できる立体配置を有するエサキセレノン化合物が開示されている。日本医薬品医療機器総合機構ＰＭＤＡが発行した『審査報告書』（２０１９年１月８日）によると、該化合物は光毒性を有し、例えば、Ｂａｌｂ／ｃ ３Ｔ３線維芽細胞によるニュートラルレッド取り込みインビトロ試験の結果は、該化合物が光毒性を有する（光刺激係数ＰＩＦ＞１７）ことを示す。
Figure 0007633178000001
鉱質コルチコイド受容体拮抗薬は高血圧と心不全の治療において大きな進歩を遂げたが、現在の介護は最適に近いだけであり、そして他の治療／薬理学的介入に対する満たされない医学的必要性が明らかに存在する。本発明は、高血圧、心不全、他の心血管障害及び他のアルドステロン障害の治療又は予防に使用できる化合物及び組成物を提供することにより、これらの必要性に対処する。
国際公開第２００６０１２６４２号 国際公開第２００８１２６８３１号
Ｂ． Ｐｉｔｔ， Ｆ． Ｚａｎｎａｄ， Ｗ．Ｊ． Ｒｅｍｍｅら， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ＭＬ ７０９－７１７ （１９９９） Ｂ． Ｐｉｔｔ， Ｗ． Ｒｅｍｍｅ， Ｆ． Ｚａｎｎａｄら， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ １３０９－１３２１ （２００３） Ｃａｓｔｒｅｎら， Ｊ． ｏｆ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， ３， ４６１－６６（１９９３） Ｈａｄｌｅｙ， Ｍ． Ｅ．， ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｐ３６６－８１， （１９８８） Ｂｒｉｌｌａら， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ， ２５ （５）， ｐｐ５６３－７５（１９９３）
本発明は、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）拮抗作用を有するピロールアミド系化合物及びその薬物組成物、並びに前記化合物又は前記薬物組成物の薬物の製造における用途を提供し、前記薬物は、アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、腎不全、線維症及び／又は脳卒中などの患者の疾患を治療、予防又は軽減するために使用される。
一態様では、本発明に係る化合物は、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬理学的に許容される塩又はプロドラッグである。
Figure 0007633178000002
 （式中、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基及び５～１０員ヘテロアリール基は、独立して、１、２、３又は４個のＲａで置換されてもよく、
各Ｒａは、独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基及び５～１０員ヘテロアリール基は、独立して、置換されないか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基及びＣ１－６ハロゲン化アルキル基から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基又はＣ１－６ハロゲン化アルキル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３－６炭素環、Ｃ６－１０芳香環、３～６員複素環又は５～１０員ヘテロアリール環を形成し、前記Ｃ３－６炭素環、Ｃ６－１０芳香環、３～６員複素環及び５～１０員ヘテロアリール環は、それぞれ独立して、置換されないか、又は＝Ｏ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基及びＣ１－６アルキルアミノ基から選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換され、
各Ｒ８、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６ハロゲン化アルキル基である。）
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基又はジフルオロメチル基であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｓ－ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基、ピリミジニル基又はキノリル基であり、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン環、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロ－１，４－オキサジン、ピロール、ピリジル、ピリミジニル又はキノリルを形成し、そのうち、前記シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン環、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロ－１，４－オキサジン、ピロール、ピリジル、ピリミジニル及びキノリルは、それぞれ独立して、置換されないか、又は＝Ｏ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、メチルアミノ基及びジメチルアミノ基から選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換され、
各Ｒ８、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基又は２，２－ジフルオロエチル基である。
いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは式（Ｉａ）で表される化合物又は式（Ｉａ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬理学的に許容される塩又はプロドラッグである。
Figure 0007633178000003
 （式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、本発明に記載されている定義を有する。）
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基、ピリミジニル基又はキノリル基である。
いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは式（ＩＩａ）で表される化合物又は式（ＩＩａ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬理学的に許容される塩又はプロドラッグである。
Figure 0007633178000004
 （式中、Ｒ１は、本発明に記載されている定義を有する。）
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、３～６員複素環基又は５～６員ヘテロアリール基であり、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、３～６員複素環基及び５～６員ヘテロアリール基は、独立して、１、２、３又は４個のＲａで置換されてもよく、
各Ｒａは、独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基、ピリミジニル基又はキノリル基であり、前記メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基、ピリミジニル基及びキノリル基は、独立して、置換されないか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基及びＣ１－４ハロゲン化アルキル基から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基又はピリミジニル基であり、前記メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基及びピリミジニル基は、独立して、１、２、３又は４個のＲａで置換されてもよく、
各Ｒａは、独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基、ピリミジニル基又はキノリル基であり、前記メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基、ピリミジニル基及びキノリル基は、独立して、置換されないか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基及び２，２－ジフルオロエチル基から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換される。
他の態様では、本発明に係る薬物組成物は、本発明に記載の化合物を含み、薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤及び媒体のうちの少なくとも１種をさらに含んでよい。
いくつかの実施形態において、本発明に記載の薬物組成物は、１種以上の他の活性成分をさらに含み、前記他の活性成分は、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β受容体遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カルシウム拮抗薬、スタチン、ジギタリス誘導体、カルシウム増感剤、硝酸塩又は抗血栓剤である。
一態様では、本発明に係る本発明に記載の化合物又は本発明に記載の薬物組成物の薬物の製造における用途において、前記薬物は、アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、腎不全、線維症及び／又は脳卒中などの患者の疾患を治療、予防又は軽減するために使用される。
他の態様では、本発明に係る本発明に記載の化合物又は本発明に記載の薬物組成物の薬物の製造における用途において、前記薬物は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬として使用される。
定義及び一般的な用語
以下、本発明のいくつかの実施形態を詳細に説明し、それらの例を添付した構造式及び化学式により説明する。本発明は、すべての代替、変更及び同等の技術案を含むことを意図し、それらはすべて特許請求の範囲に定義された本発明の範囲内に含まれる。当業者にとっては、本明細書に記載されたものに類似又は同等の多数の方法及び材料はいずれも本発明の実施に適用できることが明らかである。本発明は、本明細書に記載の方法及び材料に限定されない。参照される文献、特許や類似資料の１つ又は複数が本願と異なるか又は矛盾する場合（定義されている用語、用語使用、説明された技術などを含むが、これらに限定されない）、本願を基準にする。
なお、本発明のいくつかの特徴を明瞭にするために、複数の独立した実施形態において説明するが、単一の実施例において組み合わせて提供してもよい。これに対して、便宜上、本発明の各種の特徴を単一の実施形態において説明するが、単独又は任意の適切なサブ組合せで提供してもよい。
特に断らない限り、本発明に使用されるすべての科学用語は、当業者の一般的な理解と同じ意味を有する。本発明に係るすべての特許及び公開出版物は引用により全体として本発明に組み込まれている。
特に断らない限り、本明細書に使用される下記定義を適用する。本発明の目的から、化学元素は元素周期表ＣＡＳ版、及び『化学・物理学ハンドブック』第７５版、１９９４と一致する。また、有機化学の一般的な原理については、『Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ： １９９９、及び『Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ』 ｂｙ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ２００７における記載を参照してもよく、そられの全体の内容は引用により本明細書に組み込まれている。
特に断らない限り又は文脈に明らかな矛盾がない限り、本明細書に使用される「１」、「１個（種）」及び「前記」という冠詞は「少なくとも１個」又は「１個又は複数」を含むことを意図するものである。したがって、本明細書に使用されるこれらの冠詞とは、１個又は複数の（すなわち、少なくとも１個）の目的語の冠詞を指す。例えば、「一成分」とは、１種又は複数種の成分を意味し、つまり、１種以上の成分を上記実施形態において採用又は使用する可能性がある。
本発明に使用される用語「患者」とは、ヒト（成人と子供を含む）又はその他の動物を指す。いくつかの実施形態において、「患者」とはヒトを指す。
用語「含む」は、オープンな表現であり、つまり、本発明で明記された内容を含むが、その他の内容を除外するものではない。
「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、原子又は基の空間的配置が異なる化合物を指す。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体（回転異性体）、幾何異性体（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体などを含む。
「鏡像異性体」とは、化合物の、互いに重ね合わせることができないが鏡像の関係にある２種の異性体を指す。
「ジアステレオ異性体」とは、２つ又は複数のキラル中心を有し、且つ、分子が互いにミラーではない立体異性体を指す。ジアステレオ異性体は、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル性質や反応性を有する。ジアステレオ異性体混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）などによる高分解能分析操作により分離できる。
「アトロプ異性体」は、分子内回転の束縛により生じた軸性（ａｘｉａｌ）又は面性キラリティー（ｐｌａｎａｒ ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）に基づく構造異性体を指す。本発明の化合物は２つのアトロプ異性体を有し、例えば、本発明の式（ＩＩ）で表される化合物は、２つのアトロプ異性体を有し、これは、オルト位がトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基と置換ピロール環とを結合する結合の回転が立体障害により束縛されることにより生じた軸性キラリティーによるものである。本発明の「アトロプ異性体」は、本発明の化合物の２つのアトロプ異性体のうちのいずれか一方である。しかしながら、より高い薬理活性、安定性、インビボ動態性質、安全性などを有するため、薬物として有利な性質を有するアトロプ異性体が好ましい。アトロプ異性体の分離は、選択的結晶化や高速液体クロマトグラフィー法などのキラル分離技術によって達成できる。
本発明に使用される立体化学の定義及び規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ、Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４） ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ、Ｓ．、『Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ』、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４に従う。
本発明で開示される化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体又は鏡像体が濃縮された形態、例えば（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－立体配置形態で存在することができる。いくつかの実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－立体配置では少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
得られた任意の立体異性体の混合物は、例えば、クロマトグラフィー法及び／又は分別結晶化法で、成分の物理的及び化学的性質の差異に基づいて、純粋な又はほぼ純粋な幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体に分離することができる。
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低エネルギーバリア（ｌｏｗ ｅｎｅｒｇｙ ｂａｒｒｉｅｒ）によって相互変換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を指す。互変異性が可能であれば（例えば溶液において）、互変異性体の化学平衡に達することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、ケトン－エノール及びイミン－エナミン異性化のようなプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。ケトン－エノール互変異性の具体例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オン互変異性体との相互変換である。互変異性の別の例は、フェノール－ケトン互変異性である。フェノール－ケトン互変異性の具体例は、ピリジン－４－オールとピリジン－４（１Ｈ）－ケトン互変異性体の相互変換である。特に断らない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は本発明の範囲内にある。
本発明で説明したように、本発明の化合物は、１個又は複数の置換基で置換されてもよい化合物、例えば、上記一般式の化合物、又は実施例における特殊な例、サブクラス、及び本発明に含まれる化合物である。
なお、他に明確に記載されない限り、本発明に使用される文「各…独立して」、「…それぞれ独立して」、「…独立して」は交換的に使用でき、広義に理解でき、異なる基において、同一符号により示される具体的な対象同士が互いに影響しないことを意味してよく、同一基において、同一符号により示される具体的な対象同士が互いに影響しないことを意味してもよい。同様に、文「…独立して…てもよい」における「独立」も、上記のように広義に理解すべきである。
用語「してもよい」又は「してもよく」とは、後述するイベントや状況が発生する可能性があるが、必ず発生するとは限らず、つまり、該記述は、上記イベント又は状況が発生する場合及び発生しない場合を含む。例えば、「独立して、…１つ以上の置換基で置換されてもよい」とは、上記基が置換されないか、又は１つ以上の同じ又は異なる置換基で置換されることを指す。
本明細書の各部分において、本発明に開示される化合物の置換基を基の種類又は範囲に応じて開示する。なお、本発明はこれらの種類及び範囲の基の各メンバーのすべてのサブ組み合わせを含む。例えば、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」又は「Ｃ１－６アルキル基」は、特に別々に開示されているメチル基、エチル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基及びＣ６アルキル基を指し、「Ｃ１－４アルキル基」は、特に別々に開示されているメチル基、エチル基、Ｃ３アルキル基（すなわち、ｎ－プロピル基とイソプロピル基を含むプロピル基）、Ｃ４アルキル基（すなわち、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基を含むブチル基）を指す。
本発明の各部分には、結合置換基が記載されている。該構造が明らかに結合基を必要とする場合、該基に挙げられているマーカッシュ変数が結合基であると理解すべきである。例えば、該構造が結合基を必要とし、該変数のマーカッシュ基の定義が「アルキル基」又は「アリール基」が挙げられている場合、該「アルキル基」又は「アリール基」はそれぞれ結合アルキレン基又はアリーレン基を表すと理解すべきである。
本発明に使用される用語「アルキル」又は「アルキル基」は、１～２０個の炭素原子を含有する飽和直鎖状又は分岐状の一価炭化水素基を示し、上記アルキル基は、１つ以上の本発明に記載の置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を含有し、別の実施形態において、アルキル基は、１～６個の炭素原子を含有し、すなわち、Ｃ１－６アルキル基であり、次に別の実施形態において、アルキル基は、１～４個の炭素原子を含有し、すなわち、Ｃ１－４アルキル基であり、また別のいくつかの実施形態において、アルキル基は、１～３個の炭素原子を含有し、すなわち、Ｃ１－３アルキル基である。いくつかの実施形態において、本発明に記載のＣ１－６アルキル基はＣ１－４アルキル基を含み、別の実施形態において、本発明に記載のＣ１－６アルキル基はＣ１－３アルキル基を含む。
アルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基（ｎ－プロピル基とイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基を含む）、ｎ－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、２－メチル－１－ブチル基、ｎ－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基、３，３－ジメチル－２－ブチル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基などを含むが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ基」は、アルキル基が酸素原子によって分子の他の部分に結合されることを示し、ここで、アルキル基は本発明に記載の定義を有する。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（１－プロポキシ基又は２－プロポキシ基を含む）、ブトキシ基（ｎ－ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基）などを含むが、これらに限定されない。
用語「ハロゲン化アルキル基」又は「ハロゲン化アルコキシ基」は、アルキル基又はアルコキシ基が１つ以上のハロゲン原子で置換されることを示し、このような例は、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、クロロエチル基（例えば、２－クロロエチル）、トリフルオロエチル基（２，２，２－トリフルオロエチルを含むが、これに限定されない）、２，２－ジフルオロエチル、２－クロロ－１－メチルエチルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「アミノ基」は、－ＮＨ２基を示す。用語「カルボキシル基」は、－ＣＯＯＨ基を示す。用語「ヒドロキシル基」、「シアノ基」、「ニトロ基」及び「メルカプト基」は、それぞれ、－ＯＨ基、－ＣＮ基、－ＮＯ２基、－ＳＨ基を示す。用語「オキソ」は、＝Ｏ基を示す。
用語「アルキルアミノ基」又は「アルキルアミノ」は、－ＮＨ２基が１つ又は２つのアルキル基で置換されることを示し、上記アルキル基は本発明に記載の定義を有する。アルキルアミノ基の例は、メチルアミノ基、エチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジメチルアミノ基などを含むが、これらに限定されない。
用語「炭素環基」は、分子の他の部分に結合される１つ以上の結合点を有する、３～１４個の環炭素原子を含有する、飽和又は部分不飽和単環、二環又は三環系を指し、上記炭素環は、本発明に記載の置換基で置換されてもよい。用語「炭素環基」は、用語「炭素環」と交換的に使用できる。炭素環基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエンなどを含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル基」は、３～１２個の環炭素原子を含有する飽和単環、二環又は三環系を示す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～１０個の環炭素原子を含有し、例えば、Ｃ３－１０シクロアルキル基であり、別の実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を含有し、例えば、Ｃ３－８シクロアルキル基であり、次に別の実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を含有し、例えば、Ｃ３－６シクロアルキル基である。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。本発明に記載されるように、Ｃ３－８シクロアルキル基はＣ３－６シクロアルキル基を含み、上記Ｃ３－６シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を含む。上記シクロアルキル基は、１つ以上の本発明に記載の置換基で置換されてもよい。
用語「複素環基」とは、３～１２個の環原子を含有する、飽和又は部分不飽和単環、二環又は三環系を指し、少なくとも１つの環原子は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択され、上記複素環基は非芳香性で、かつ芳香環を一切含まない。特に断らない限り、複素環基は炭素基又は窒素基であり、かつ－ＣＨ２－基は－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されてもよい。環の硫黄原子はＳ－酸化物に酸化されてもよい。環の窒素原子はＮ－酸化物に酸化されてもよい。用語「複素環基」は、用語「複素環」と交換的に使用できる。複素環基の例は、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、チアゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基基、ピペリジニル基、ピペラジニル基又はモルホリニル基などを含むが、これらに限定されない。本発明に記載されるように、上記複素環基は３～８個の原子又は３～６個の原子で構成されてよく、上記原子は、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されてもよく、かつ少なくとも１つの原子がＮ、Ｏ又はＳであり、上記３～８個の原子で構成された複素環基は、３～６個の原子で構成された複素環基を含み、上記３～６個の原子で構成された複素環基は、３～５個の原子で構成された複素環基を含む。具体的には、上記３～６個の原子で構成された複素環基は、エチレンオキサイド基（
Figure 0007633178000005
 ）、アジリジニル基（
Figure 0007633178000006
 ）、アゼチジニル基（
Figure 0007633178000007
 ）、オキセタニル基（
Figure 0007633178000008
 ）、ピロリジニル基（
Figure 0007633178000009
 ）、テトラヒドロフラニル基（
Figure 0007633178000010
 ）、テトラヒドロチエニル基（
Figure 0007633178000011
 ）、チアゾリジニル基（
Figure 0007633178000012
 ）、ジヒドロチアゾール（例えば、
Figure 0007633178000013
 ）、ピラゾリジニル基（
Figure 0007633178000014
 ）、ピラゾリニル基（
Figure 0007633178000015
 ）、オキサゾリジニル基（
Figure 0007633178000016
 ）、イミダゾリジニル基（
Figure 0007633178000017
 ）、ジヒドロオキサゾール（例えば、
Figure 0007633178000018
 ）、ジヒドロイミダゾール（
Figure 0007633178000019
 ）、ピペリジニル基（
Figure 0007633178000020
 ）、ピペラジニル基（
Figure 0007633178000021
 ）、ジヒドロ－１，４－オキサジン（
Figure 0007633178000022
 ）又はモルホリニル基（
Figure 0007633178000023
 ）などを含むが、これらに限定されない。上記複素環基は、１つ以上の本発明に記載の置換基で置換されてもよい。
用語「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）を指す。
用語「アリール基」は、６～１４個の環原子、又は６～１２個の環原子、又は６～１０個の環原子を含有する単環、二環及び三環式の炭素環系を示し、少なくとも１つの環は芳香族性で、かつ分子の他の部分に結合される１つ以上の結合点を有する。用語「アリール基」は用語「芳香環」と交換的に使用できる。アリール基の例は、フェニル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル基、ナフチル基及びアントリル基を含んでもよい。上記アリール基は、１つ以上の本発明に記載の置換基で置換されてもよい。特に断らない限り、「Ｃ６－１０アリール基」という基は、６～１０個の環炭素原子を含有するアリール基を示す。
用語「ヘテロアリール基」は５～１２個の環原子、又は５～１０個の環原子、又は５～６個の環原子を含有する単環、二環及び三環系を示し、少なくとも１つの環は芳香族性で、かつ少なくとも１つの環は窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子を含有し、同時に、上記ヘテロアリール基は分子の他の部分に結合される１つ以上の結合点を有する。ヘテロアリール基に－ＣＨ２－基が存在する場合、上記－ＣＨ２－基は－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されてもよい。特に断らない限り、上記ヘテロアリール基は任意の合理的な部位（ＣＨ中のＣ、又はＮＨ中のＮであってもよい）によって分子の他の部分（例えば一般式中の本体構造）に結合されてもよい。用語「ヘテロアリール基」は用語「ヘテロ芳香環」又は「ヘテロ芳香族化合物」と交換的に使用できる。ヘテロアリール基の例は、フリル基、イミダゾリル基、ピロール基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基などを含むが、これらに限定されない。上記ヘテロアリール基は、１つ以上の本発明に記載の置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は５～１０員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基に１～９個の環炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含有することを示し、別の実施形態において、ヘテロアリール基は５～６員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基に１～５個の環炭素原子と、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子とを含有することを示し、５～６員ヘテロアリール基の例は、フリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピロール基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基などを含むが、これらに限定されない。
用語「ｊ～ｋ員」は、一般には、環状基を説明するために使用され、上記環状基がｊ～ｋ個の環原子で構成されることを示し、上記環原子が炭素原子及び／又はＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子を含み、上記ｊとｋは、それぞれ独立して、任意の非ゼロの自然数であり、かつｋ＞ｊであり、上記「ｊ～ｋ」は、ｊ、ｋとそれらの間の任意の自然数を含む。例えば、「３～８員」、「５～１０員」又は「５～６員」は、上記環状基が３～８個、５～１０個又は５～６個の環原子で構成されることを示し、上記環原子は炭素原子及び／又はＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子を含む。
用語「薬理学的に許容される」とは、ヒトに投与する時に生理学的に許容され、かつ一般にアレルギー又は類似する不快な反応、例えば胃腸の不快感、眩暈等を引き起こすことのない分子実体及び組成物を指す。好ましくは、本明細書に使用される用語「薬理学的に許容される」とは、連邦規制当局又は国家政府により批准されるか、又は米国薬局方又はその他一般に認められる薬局方において挙げられている動物、特にヒトに使用できることである。
用語「担体」とは、上記化合物とともに施用する希釈剤、補助剤、賦形剤又はマトリックスを指す。これら薬物担体は、水と油類などの無菌液体であってよく、上記油類は、石油、動物、植物又は合成由来の油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱物油、胡麻油などを含む。担体としては、水、水性溶液（例えば、塩水溶液、グルコース水溶液及びグリセリン水溶液）が好ましく、特に注射溶液が好ましい。適切な薬物担体はＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎの「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
本発明に使用される用語「プロドラッグ」は、インビボで式（Ｉ）で表される化合物に変換された化合物を表す。このような変換は、プロドラッグが血液における加水分解、又は血液もしくは組織における母体構造への酵素的変換により影響を受ける。本発明のプロドラッグ系化合物は、エステルであってもよく、従来の発明では、プロドラッグとして使用できるエステルは、フェニルエステル類、脂肪族（Ｃ１－２４）エステル類、アシルオキシメチルエステル類、炭酸エステル、カルバミン酸エステル類及びアミノ酸エステル類である。例えば、本発明の化合物は、ヒドロキシル基を含有し、つまり、それをアシル化してプロドラッグ形態の化合物が得られる。他のプロドラッグ形態は、リン酸エステルを含み、例えば、これらリン酸エステル系化合物は母体上のヒドロキシ基のリン酸化により得られる。プロドラッグについての完全な論議は、文献：Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７， Ｊ． Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ２００８， ７， ２５５－２７０， ａｎｄ Ｓ． Ｊ． Ｈｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００８， ５１， ２３２８－２３４５を参照することができる。
「代謝産物」とは、具体的な化合物又はその塩がインビボで代謝により生じた産物を指す。化合物の代謝産物は、該当分野の公知技術を用いて同定され、その活性は本発明に記載されるような試験方法で特性評価できる。このような産物は、投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などの方法で得られる。対応して、本発明は、化合物の代謝産物を含み、本発明の化合物を哺乳動物と十分な時間接触させることにより生じた代謝産物を含む。
本発明に使用される「薬理学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の有機塩及び無機塩を指す。薬理学的に許容される塩は、該当分野において周知であり、例えば、文献：Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， ｄｅｓｃｒｉｂｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ ｉｎ ｄｅｔａｉｌ ｉｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９７７， ６６： １－１９．に記載されている。薬理学的に許容される非毒性の酸より形成される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩などの無機酸塩と、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩などの有機酸塩とを含むが、これらに限定されず、あるいは、これらの塩は、イオン交換法などの書籍や文献に記載されている他の方法で得られる。その他の薬理学的に許容される塩は、適切なアルカリと反応して得られる塩を含み、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４の塩である。本発明は、Ｎ基を含む任意の化合物により形成される第四級アンモニウム塩も想定している。水溶性又は油溶性又は分散性の産物は第四級アンモニウム化により得られる。塩を形成可能なアルカリ金属又はアルカリ土類金属は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。薬理学的に許容される塩は、適切な非毒性のアンモニウムと、第四級アンモニウム塩と、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、硫酸化物、リン酸化物、硝酸化物、Ｃ１－８スルホン酸化合物及び芳香族スルホン酸化合物などの対イオンを用いて形成されるアミンのカチオンとをさらに含む。
本発明の「溶媒和物」とは、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物で形成される会合体である。溶媒和物を形成する溶媒は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸及びアミノエタノールを含むが、これらに限定されない。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である会合体を指す。
本発明の「エステル」とは、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を含有する化合物で形成されるインビボ加水分解可能なエステルを指す。このようなエステルは、例えばヒト又は動物のインビボ加水分解により母体アルコール又は酸を生じる、薬理学的に許容されるエステルである。本発明の式（Ｉ）の化合物は、カルボキシル基を含有し、適切な基とインビボ加水分解可能なエステルを形成でき、このような基は、アルキル基、アリールアルキル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明の「窒素酸化物」とは、化合物に複数のアミン官能基を含む場合、１つ以上の窒素原子を酸化してＮ－オキシドを形成できるものを指す。Ｎ－オキシドの特殊な例は、トリメチルアミン－Ｎ－オキシド又は窒素含有の複素環窒素原子を含むＮ－オキシドである。酸化剤、例えば過酸化水素又は過酸（例えば、過酸化カルボン酸）を用いて対応するアミンを処理してＮ－オキシドを形成することができる（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，第４版，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， ｐａｇｅｓを参照）。特に、Ｎ－オキシドはＬ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ方法で調製でき（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７、７、５０９～５１４）、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒において、アミン化合物とメタ－クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）とを反応させる。
本発明に使用される「本発明の化合物」、「本発明に記載されている化合物」、「本発明に記載の化合物」又は類似の表現は、本発明に記載のいずれか１つの一般式構造で表される化合物を指す。例えば、本発明の化合物は、本発明の式（Ｉ）又は式（Ｉａ）又は式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物であってよい。本発明の化合物は、いずれか１つの実施例の特定の化合物をさらに含む。
本発明に使用される用語「治療」は、任意の疾患又は障害を治療し、いくつかの実施形態において疾患又は障害を改善する（すなわち、疾患又はその少なくとも１種の臨床症状の悪化を緩和、阻害又は軽減する）ことを指す。別の実施形態において、「治療」とは、患者が感知しない身体パラメータを含む少なくとも１種の身体パラメータを緩和又は改善することを指す。別の実施形態において、「治療」とは、身体的（例えば、安定した感知可能な症状）又は生理学的（例えば、安定的な身体パラメータ）又は上記両方に疾患又は障害を調節することを指す。別の実施形態において、「治療」とは、疾患又は障害の発作、発症又は悪化を予防又は遅延することを指す。
本発明で提供された構造式はいずれも、これら化合物の同位体非濃縮形態及び同位体濃縮形態を示すことを意図する。同位体濃縮化合物は、１つ以上の原子が選択された原子量又は質量数を有する原子で置換される以外、本発明で提供された一般式に示される構造を有する。本発明の化合物に導入可能な例示的な同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体を含む。
一方、本発明に記載の化合物は、本発明で定義された同位体濃縮化合物を含み、例えば、３Ｈ、１４Ｃや１８Ｆなどの放射性同位体が存在する化合物、又は２Ｈや１３Ｃなどの非放射性同位体が存在する化合物である。該同位体濃縮化合物は、代謝研究（１４Ｃを使用する）、反応速度論研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを使用する）、薬物又は基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出又は画像処理技術、又は患者の放射線治療に使用される。１８Ｆ濃縮化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に対して特に理想的である。式（Ｉ）で表される同位体濃縮化合物は、当業者に公知の通常の技術、又は本発明の実施例や調製過程に記載される、従来以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する方法によって調製できる。
また、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、いくつかの治療上の利点をもたらすことができ、これらの利点は、代謝安定性の向上によるものである。例えば、インビボ半減期の増加もしくは必要投与量の減少又は治療指数の改善によるものである。本発明における重水素は、式（Ｉ）化合物の置換基と見なされると理解すべきである。同位体濃縮係数により、該類のより重い同位体（特に重水素）の濃度を定義することができる。本発明に使用される用語「同位体濃縮係数」とは、指定された同位体の同位体存在度と天然存在度との比率を指す。本発明の化合物の置換基が重水素として指定されると、該化合物は、指定された各重水素原子の同位体濃縮係数が少なくとも３５００（指定された各重水素原子における重水素取り込み５２．５％）、少なくとも４０００（重水素取り込み６０％）、少なくとも４５００（重水素取り込み６７．５％）、少なくとも５０００（重水素取り込み７５％）、少なくとも５５００（重水素取り込み８２．５％）、少なくとも６０００（重水素取り込み９０％）、少なくとも６３３３．３（重水素取り込み９５％）、少なくとも６４６６．７（重水素取り込み９７％）、少なくとも６６００（重水素取り込み９９％）又は少なくとも６６３３．３（重水素取り込み９９．５％）である。本発明では、薬学的に許容可能な溶媒和物は、Ｄ２Ｏ、アセトン－ｄ６、ＤＭＳＯ－ｄ６などの結晶化溶媒が同位体で置換されてもよいものを含む。
特に断らない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲に含まれる。また、特に断らない限り、本発明に記載される化合物の構造式は、１つ以上の異なる原子の濃縮同位体を含む。
本発明に使用されるあらゆる保護基、アミノ酸及び他の化合物についての略語は、特に断りのない限り、それらの通常使用されて公知する略語又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７２、１１：９４２～９４４参照）に従う。
本発明の化合物の説明
本発明は、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）に競争的に拮抗できるピロールアミド系化合物及びその用途、並びに前記化合物を含む薬物組成物及び前記化合物又は前記薬物組成物の薬物の製造における用途を提供し、前記薬物は、アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、腎不全、線維症及び／又は脳卒中などの患者の疾患を治療、予防又は軽減するために使用される。研究によると、アミドに結合されたベンゼン環上のＦの置換位置の変化が化合物の性質に大きな影響を与え、例えば、Ｆがアシル基のメタ位にあると、化合物（すなわち、本発明の化合物）の活性が最も高いことを予期せず発見した。全体的には、本発明の化合物は、優れた鉱質コルチコイド受容体拮抗活性及び薬物動態特性を有し、より優れているのは、本発明の化合物が実質的に光毒性を有さないことである。
一態様では、本発明に係る化合物は、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬理学的に許容される塩又はプロドラッグである。
Figure 0007633178000024
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本発明に記載される定義を有する。）
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基又はＣ１－６ハロゲン化アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基又はジフルオロメチル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、Ｒｂ及びＲｃは本発明に記載される定義を有し、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３－６炭素環、Ｃ６－１０芳香環、３～６員複素環又は５～１０員ヘテロアリール環を形成し、上記Ｃ３－６炭素環、Ｃ６－１０芳香環、３～６員複素環及び５～１０員ヘテロアリール環は、それぞれ独立して、置換されないか、又は＝Ｏ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基及びＣ１－６アルキルアミノ基から選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基、－Ｓ－Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基又は５～６員ヘテロアリール基であり、Ｒｂ及びＲｃは本発明に記載される定義を有し、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３－６炭素環、ベンゼン環、３～６員複素環又は５～６員ヘテロ芳香環を形成し、前記Ｃ３－６炭素環、ベンゼン環、３～６員複素環及び５～６員ヘテロ芳香環は、それぞれ独立して、置換されないか、又は＝Ｏ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ基及びＣ１－４アルキルアミノ基から選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｓ－ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣＨ３、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基、ピリミジニル基又はキノリル基であり、Ｒｂ及びＲｃは本発明に記載される定義を有し、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン環、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロ－１，４－オキサジン、ピロール、ピリジル、ピリミジニル又はキノリルを形成し、前記シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン環、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロ－１，４－オキサジン、ピロール、ピリジル、ピリミジニル及びキノリルは、それぞれ独立して、置換されないか、又は＝Ｏ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、メチルアミノ基及びジメチルアミノ基から選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換される。
好ましくは、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ又はＤであり、Ｒ６は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３又は－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ８、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル基又はＣ１－６ハロゲン化アルキル基である。いくつかの実施形態において、各Ｒ８、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－４アルキル基又はＣ１－４ハロゲン化アルキル基である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ８、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、Ｈ、Ｄ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基又は２，２－ジフルオロエチル基である。
いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは式（Ｉａ）で表される化合物又は式（Ｉａ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬理学的に許容される塩又はプロドラッグである。
Figure 0007633178000025
 （式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、本発明で説明した定義を有する。）
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基又は５～１０員ヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、Ｃ３－４シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基又は５～６員ヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、トリフルオロメトキシ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基、ピリミジニル基又はキノリル基である。
いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは式（ＩＩ）で表される化合物又は式（ＩＩ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬理学的に許容される塩又はプロドラッグである。
Figure 0007633178000026
 （式中、Ｒ１は、本発明に記載される定義を有する。）
いくつかの実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは式（ＩＩａ）で表される化合物又は式（ＩＩａ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬理学的に許容される塩又はプロドラッグである。
Figure 0007633178000027
 （式中、Ｒ１は、本発明で説明した定義を有する。）
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基及び５～１０員ヘテロアリール基は、独立して、１、２、３又は４個のＲａで置換されてもよく、Ｒａは本発明に記載される定義を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、３～６員複素環基又は５～６員ヘテロアリール基であり、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、３～６員複素環基及び５～６員ヘテロアリール基は、独立して、１、２、３又は４個のＲａで置換されてもよく、Ｒａは本発明に記載される定義を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基又はピリミジニル基であり、前記メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基及びピリミジニル基は、独立して、１、２、３又は４個のＲａで置換されてもよく、Ｒａは本発明に記載される定義を有する。
いくつかの実施形態において、各Ｒａは、独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基及び５～１０員ヘテロアリール基は、独立して、置換されないか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基及び５～１０員ヘテロアリール基から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態において、各Ｒａは、独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－４シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基又は５～６員ヘテロアリール基であり、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基及び５～６員ヘテロアリール基は、独立して、置換されないか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４ハロゲン化アルキル基、Ｃ１－４ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基及び５～６員ヘテロアリール基から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態において、各Ｒａは、独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基、ピリミジニル基又はキノリル基であり、前記メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ビニル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基、ピリミジニル基及びキノリル基は、独立して、置換されないか、又はＤ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、３～６員複素環基及び５～６員ヘテロアリール基から選択される１、２、３又は４個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態において、本発明に記載の化合物は、下記式のいずれかで表される構造を有するか、又は前記構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、エステル、薬理学的に許容される塩又はプロドラッグである。
Figure 0007633178000028
他の態様では、本発明に係る薬物組成物は、本発明に記載の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、本発明に記載の薬物組成物は、薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤及び媒体のうちの少なくとも１種をさらに含む。
別の実施形態において、本発明に記載の薬物組成物は、１種以上の他の活性成分をさらに含み、前記他の活性成分は、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β受容体遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カルシウム拮抗薬、スタチン、ジギタリス誘導体、カルシウム増感剤、硝酸塩及び／又は抗血栓剤である。
一態様では、本発明に係る、本発明に記載の化合物又は薬物組成物の薬物の製造における用途において、前記薬物は、アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、腎不全、線維症又は脳卒中などの患者の疾患を治療、予防又は軽減するために使用される。
他の態様では、本発明に係る、本発明に記載の化合物又は薬物組成物の薬物の製造における用途ににおいて、前記薬物は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬として使用される。
一態様では、本発明に記載の化合物又は薬物組成物は、アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、腎不全、線維症又は脳卒中などの患者の疾患を治療、予防又は軽減するために使用される。
他の態様では、本発明に記載の化合物又は薬物組成物は、鉱質コルチコイド受容体に拮抗するために使用できる。
一態様では、本発明に係る、本発明に記載の化合物又は薬物組成物を用いて、アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、腎不全、線維症又は脳卒中などの患者の疾患を治療、予防又は軽減する方法は、治療有効量の本発明に記載の化合物又は薬物組成物を用いて患者を治療することを含む。
他の態様では、本発明に係るさらなる、本発明に記載の化合物又は薬物組成物を用いて鉱質コルチコイド受容体に拮抗する方法は、有効量の本発明に記載の化合物又は薬物組成物を生体（インビボ又はインビトロを含む）に接触させることを含む。
本発明に記載の化合物又は薬物組成物は、アルドステロン受容体（ＭＲ）に競争的に拮抗するため、アルドステロンレベルの上昇に関連する障害の治療及び予防に有用な薬剤である。
本発明に記載の化合物又は薬物組成物は、アルドステロン受容体が介在する疾患を治療又は予防するために使用できる。本発明は、同様に、アルドステロン受容体が介在する患者の疾患を治療又は軽減するか、又はこれら障害に対して感受性を有する方法を含み、該方法は、治療有効量の本発明の化合物又は薬物組成物を用いて患者を治療することを含む。
本発明は、本発明の化合物及びその薬理学的に許容される塩の使用を含み、鉱質コルチコイド受容体又はアルドステロンに関連する、本発明に記載される疾患を含む疾患の患者を治療する医薬製品を製造するために使用される。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物と薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、媒体のうちの少なくとも１種との結合に必要な有効治療量の薬物組成物を含む。
特に断らない限り、本発明の化合物のあらゆる水和物、溶媒和物及び薬理学的に許容される塩は、本発明の範囲に属する。
具体的には、塩は薬理学的に許容される塩である。語句「薬理学的に許容される」とは、その物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれにより治療される哺乳動物と、化学的又は毒性学に適合性がなければならないことをいう。
本発明の化合物の塩は、式（Ｉ）で表される化合物を調製又は精製するための中間体又は式（Ｉ）で表される化合物から分離した鏡像異性体の塩をさらに含むが、必ずしも薬理学的に許容される塩であるとは限らない。
本発明の化合物の塩は、文献において提供された任意の適切な方法で調製することができ、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸を使用する。あるいは、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、アセトン酸、シュウ酸、グリコール酸及びサリチル酸などの有機酸、グルクロン酸とガラクツロン酸などのピラノース酸、クエン酸と酒石酸などのα－ヒドロキシ酸、アスパラギン酸とグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸と桂皮酸などの芳香族酸、ｐ－トルエンスルホン酸、エチルスルホン酸などのスルホン酸などを使用する。
本発明の化合物の生物学的活性は、任意の常法で評価することができる。適切な検出方法は本分野において周知である。例えば、適切な常法で本発明の化合物のＭＲ拮抗活性、薬物動態学活性及び／又は肝ミクロソーム安定性などを検出できる。本発明に係る検出方法は、例として提供されるものに過ぎず、本発明を限定するものではない。本発明の化合物は、本発明に係る少なくとも１種の検出方法において活性を示す。例えば、本発明の化合物は、アルドステロン受容体に対して高い拮抗活性を有し、優れた吸収量や暴露量などの優れたインビボ薬物動態特性を有し、生物学的利用能が高く、また、本発明の化合物は、低い毒性や副作用を有する。
本発明の化合物の薬物組成物、製剤、投与及び用途
別の態様において、本発明の薬物組成物は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）又は式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表されるピロールアミド系化合物、本発明において挙げられた化合物、又は実施例１～８の化合物、及び薬理学的に許容される担体、補助剤、又は賦形剤を含むことを特徴とする。本発明の組成物における化合物の量は、鉱質コルチコイド受容体又はアルドステロンに関連する患者の疾患を効果的に治療又は軽減することができる。
本発明に記載されるように、本発明の薬理学的に許容される組成物は、薬理学的に許容される担体、補助剤、又は賦形剤をさらに含み、本発明において使用されるこれらは、特有の目的とする剤形に適する、溶媒、希釈剤、又は他の液体賦形剤、分散剤又は懸濁剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤又は潤滑剤などのいずれかを含む。その各々の内容が引用により本明細書中に組み込まれているＩｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００５， ｅｄ． Ｄ．Ｂ． Ｔｒｏｙ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ｅｄｓ． Ｊ． Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ， １９８８－１９９９， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋは、薬理学的に許容される組成物の製剤において使用され、かつそれらの調製に関する技術として知られている、様々な担体を明らかにしている。任意の常用の担体媒体が、何らかの望ましくない生物学的作用を生じるか、又は薬理学的に許容される組成物の他の任意の成分と有害な方式で相互作用することによるなど、本発明の化合物と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図されている。
薬理学的に許容される担体として動くことができる物質の例の一部は、イオン交換剤、アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩又は電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロッキングポリマー、ラノリン、乳糖、グルコース及び蔗糖などの糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターと座薬用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油などの油類；プロピレングリコールとポリエチレングリコールなどのジオール系化合物；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含水；等張食塩水；リンガー溶液；エタノール、リン酸緩衝溶液、及びラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の適切な無毒潤滑剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、調味剤及び芳香剤、保存剤、抗酸化剤を含むが、これらに限定されない。
本発明の薬物組成物は、直接に、又は本分野で公知の適切な担体もしくは賦形剤とともに医薬組成物もしくは薬物の形態で投与することができる。本発明の治療方法は、必要とする個体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上記個体は、哺乳動物個体であり、いくつかの好適な実施形態において、上記個体はヒト個体である。
本発明に記載の化合物、薬物組成物又は薬物の有効量は、通常の試験により容易に決定することができ、最も効果的かつ簡便な投与経路、及び最適な製剤も通常の試験により決定することができる。
本発明の化合物の医薬剤形は、即時放出、制御放出、持続放出又は標的薬物放出系の形態で提供することができる。例えば、一般的な剤形は、溶液剤及び懸濁剤、（ミクロ）乳剤、軟膏剤、ゲル剤及びパッチ剤、リポソーム、錠剤、糖衣錠、軟シェル又は硬シェルカプセル剤、座薬、卵形剤、インプラント、非晶質又は結晶性の粉末、エアロゾル及び凍結乾燥製剤を含む投与経路に応じて、注射器や針、吸入器、ポンプ、注射用ペン、塗布器又は特定のフラスコ（Ｓｐｅｃｉａｌ ｆｌａｓｋ）などの特定の装置が、薬物を与えるか又は投与するために必要となる場合がある。薬物剤形は、薬物、賦形剤及び容器／密封システムから構成されることが多い。１種以上の賦形剤（不活性成分とも呼ばれる）を本発明の化合物に添加して、薬物の製造、安定性、投与及び安全性を改善又は促進することができ、かつ所望の薬物放出曲線法を提供することができる。したがって、薬物に添加される賦形剤の種類は、薬物の物理的及び化学的特性、投与経路、並びに調製ステップなどの様々要因によって決められる。薬用賦形剤は、該分野に存在し、様々な薬局方に挙げられるものを含む。（米国薬局方（Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＰ）、日本薬局方（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、ＪＰ）、ヨーロッパ薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、ＥＰ）及び英国薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、ＢＰ）；米国食品医薬品局（ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ）医薬品評価研究センター（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ＣＥＤＲ）出版物、例えば『不活性成分ガイド』（Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ、１９９６）；ＡｓｈとＡｓｈによる『薬物添加剤ハンドブック』（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、２００２、シナプスインフォメーション・リソーシズ社（Ｓｙｎａｐｓｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｅｎｄｉｃｏｔｔ ＮＹ；ｅｔｃ．）。
本発明の化合物の薬物剤形は、通常の混合、篩過、溶解、溶融、造粒化、糖衣錠製造、打錠、懸濁、押出、噴霧乾燥、粉砕、乳化、（ナノ／マイクロメートル）カプセル封入、コーティング又は凍結乾燥プロセスなどの本分野で公知の任意の方法で製造することができる。以上のように、本発明の組成物は、１種以上の生理学的に許容される不活性成分を含んでよく、これら不活性成分は、活性分子を医薬的使用のための製剤に容易に加工することができる。
適切な製剤は、所望の投与経路に依存する。例えば、静脈内注射の場合は、組成物は、必要があれば、例えば、製剤のｐＨ値を調整するためのリン酸塩、ヒスチジン又はクエン酸塩を含む生理学的に適合する緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの等張化剤を使用して、水溶液に製剤化することができる。経粘膜又は経鼻投与の場合は、好ましくは、半固体、液体製剤又はパッチ剤であってよく、かつ浸透促進剤を含んでよく、そのような浸透剤は、通常本分野で公知である。経口投与の場合は、化合物は、液体又は固体剤形に製剤化され、即時放出又は制御放出／持続放出用製剤とすることができる。個体による経口摂取に適切な剤形は、錠剤、丸剤、糖衣錠、硬シェル及び軟シェルカプセル剤、液体、ゲル、シロップ、軟膏剤、懸濁剤及び乳剤を含む。化合物は、また、ココアバター又は他のグリセリドなどの通常の座薬マトリックスを含む、座薬又は停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化されてよい。
固体経口剤形は、充填剤、崩壊剤、結合剤（乾式と湿式）、溶解遅延剤、潤滑剤、流動促進剤、粘着防止剤、カチオン性交換樹脂、湿潤剤、抗酸化剤、保存剤、着色剤及び調味剤を含む賦形剤を使用して得ることができる。これら賦形剤は、合成のものであってもよく天然のものであってもよい。上記賦形剤の例は、セルロース誘導体、クエン酸、リン酸二カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム／ラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ケイ酸塩、二酸化シリコン、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸又はその塩、糖（すなわち、デキストロース、蔗糖、乳糖など）、タルク、トラガカント粘液（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ ｍｕｃｉｌａｇｅ）、植物油（硬化）及びワックスを含む。エタノールと水は造粒助剤として使用することができる。場合によって、例えば、味覚マスキングフィルム、胃酸耐性フィルム又は放出遅延フィルムで錠剤をコーティングする必要がある。天然ポリマーや合成ポリマーを、着色剤、糖、有機溶媒又は水と組み合わせて錠剤をコーティングすることにより、糖衣錠を調製することが多い。錠剤に比べてカプセルが好ましい場合、硬シェル又は軟シェルカプセルで薬物粉末、懸濁剤又は溶液剤を送達することができる。
注射による非経腸投与用に調製される組成物は、通常減菌し、かつ、アンプル、注射器、注射用ペン、又は複数回投与用容器（通常、保存剤を含有する）などの単位剤形として提供することができる。組成物は、油性又は水性担体中で懸濁液、溶液又はエマルジョンなどの形態をとることができ、かつ、緩衝剤、等張化剤、増粘剤、界面活性剤、懸濁剤、分散剤、抗酸化剤、生体適合性ポリマー、キレート剤及び保存剤などの調製試薬を含有してもよい。注射部位に応じて、上記担体は水、合成油又は植物油及び／又は有機共溶媒を含有してもよい。場合によっては、例えば凍結乾燥製剤又は濃縮製剤の場合は、投与前に非経腸製剤を再構成するか又は希釈する。本発明の化合物を制御放出又は持続放出させるデポー製剤（ｄｅｐｏｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、ナノ／マイクロ粒子やナノ／マイクロ又は非微粒化結晶の注射可能な懸濁液を含んでもよい。本分野で公知の他のマトリックス、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）又は他のコポリマーなどのポリマーは、制御放出／持続放出マトリックスとして使用することができる。切開を必要とするインプラント及びポンプの形態で他のデポー（ｄｅｐｏｔ）送達系を提供することができる。
本発明の化合物を静脈内注射するための適切な担体は、本分野で公知であり、かつイオン化合物を形成する塩基（例えば、水酸化ナトリウム）や等張化剤としての蔗糖又は塩化ナトリウムを含有する水性溶液を含み、例えば、緩衝剤はリン酸塩又はヒスチジンを含有する。ポリエチレングリコールなどの共溶媒を添加してもよい。これら水性系は、本発明の化合物を効果的に溶解し、かつ全身投与後に毒性が低くなる。溶解性や毒性特徴を損なうことなく、溶液系の成分の比率を大幅に変更することができる。また、成分の特性も変更することができる。例えば、ポリソルベート又はポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）などの低毒性界面活性剤も、ポリエチレングリコール又は他の共溶媒も使用可能であり、ポリビニルピロリドンなどの生体適合性ポリマーを添加し、かつデキストロースの代わりに他の糖類やポリオールを使用することができる。
本発明の化合物は、全身的及び／又は局部的に作用することができる。それらは、例えば、経口投与、経胃腸投与、経肺投与、経鼻投与、舌下投与、経舌投与、頬側投与、直腸投与、真皮投与、経皮投与、結膜投与もしくは外耳道投与により、又は、インプラントもしくはステントとして、適切な方法で投与することができる。本発明の化合物を、好ましくは、経口的に又は非経腸的に投与する。
経口投与の適切な方式は、先行技術の作業方法、本発明の化合物の迅速放出及び／又は改善された放出方法によれば、本発明の化合物の結晶性及び／又は非晶質及び／又は溶解された形態を含み、例えば、錠剤（コーティングされていない錠剤、又は、例えば、本発明の化合物の放出を制御す胃液耐性もしくは遅延溶解性コーティング又は不溶性コーティングでコーティングされた錠剤）、口腔内で迅速に崩壊する錠剤又はフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥体、カプセル剤（例えば、硬シェルもしくは軟シェルカプセル剤）、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤又は溶液剤である。
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内又は腰椎内に）、又は吸収を含めて（例えば、筋肉内吸収、皮下吸収、皮内吸収、経皮吸収又は腹腔内吸収）行うことができる。非経腸投与に適する投与方式は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥体又は滅菌粉末剤形態の注射及び点滴用製剤である。
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（粉末吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬、液又はスプレー剤、舌、舌下又は頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラート又はカプセル剤、座薬、耳又は眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム剤、経皮治療系（例えば、パッチ）、ミルク（Ｍｉｌｃｈ）、ペースト、フォーム、散布用粉末剤、インプラント又はステントである。
治療有効量の本発明の化合物は、全混合物の質量により約０．１～９９．５％、好ましくは約０．５～９５％の濃度で上記薬物製剤に存在するべきである。
本発明の化合物に加えて、上記薬物製剤はまた、他の薬物活性成分を含んでもよい。
治療有効量は、最初に本分野で周知の様々な方法で推定することができる。動物研究用の初期用量は、細胞培養アッセイで確立された有効濃度に基づくことができる。ヒト個体に適する投与量範囲は、例えば動物研究と細胞培養アッセイから得られたデータから決定することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を経口投与用の薬剤として調製することができる。経口投与用の薬剤における、本発明の化合物の例示的な投与量は約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ（ｋｇは被験者の体重を表す）である。
経口投与に一般的に使用される薬剤の投薬レジメンは、週３回、週２回、週１回、１日３回、１日２回又は１日１回である。いくつかの実施例において、本発明の化合物は、活性成分として、２４時間ごとに約０．００１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の総量で投与され、所望の結果を得るために、任意選択で、複数の単一用量を投与に使用することができる。
薬剤（例えば、本発明の化合物）の有効量又は治療有効量又は用量とは、個体の症状の改善、又は生存延長をもたらす薬剤又は化合物の量を指す。上記分子の毒性及び治療有効性は、細胞培養物又は試験動物における標準的な薬学的手順により、例えばＬＤ５０（集団の５０％の致死量）及びＥＤ５０（集団の５０％に対して治療上有効である用量）を測定することにより決定することができる。毒性作用の治療効果に対する用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０で表すことができる。高い治療指数を示す薬剤が好ましい。
有効量又は治療有効量は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が探求する組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な応答を引き出す化合物又は医薬組成物の量である。投与量は、好ましくは、毒性をほとんど又は又は全く伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲である。投与量は、使用される剤形及び／又は投与経路に応じて、この範囲内で変化することができる。本分野で知られている方法に基づき、個体それぞれの状況を配慮に入れて、正確な製剤、投与経路、投与量及び投与間隔を選択すべきである。
投与量及び間隔時間は、所望の効果を遂げるのに十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ｍｉｎｉｍａｌ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＭＥＣ）を提供するように、個々に調整することができる。各化合物のＭＥＣは異なるが、例えば、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）データ及び動物試験から推定することができる。ＭＥＣを得るのに必要な用量は、個体の特徴及び投与経路に依存する。局部的投与又は選択的摂取の場合には、薬物の有効な局部濃度は血漿濃度に関連しない場合がある。
投与される薬剤又は組成物の量は、治療される個体の性別、年齢及び体重、病患の重症度、投与方式や処方する医師の判断を含む様々な要因により決定することができる。
必要に応じて、本発明の組成物は、１つ個以上の単位剤形（活性成分を含有する）を含む包装又は分注機器により提供することができる。例えば、上記包装又は機器は、金属又はプラスチックホイル（例えば発泡体包装）又はガラスやゴム栓を含んでもよい。上記包装又は分注機器には、医薬に関する指示書を伴う場合がある。本発明の化合物を含有する組成物は、適切な容器に入れられ、指定された障害の治療用に標識された、適合性のある医薬担体中で製剤化され、調製することも可能である。
本発明の化合物は、単独して使用されてもよく、必要に応じて、他の活性化合物と併用されてもよい。本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物及び１種以上のさらなる活性物質を含むものと、特に本発明に記載の疾患を治療及び／又は予防する薬物との併用をさらに提供する。
本発明の化合物は、鉱質コルチコイド受容体の拮抗薬として作用し、予想し得なかった価値ある範囲の薬理効果を示す。したがって、それらは、ヒト及び動物の疾患の治療及び／又は予防用の薬物としての使用に適する。
本発明の化合物は、様々な障害及び疾患関連症状、特に、血漿アルドステロン濃度の上昇又は血漿レニン濃度に対する血漿アルドステロン濃度の変化を特徴とするか、又はこれらの変化に関連する障害の予防及び／又は治療に適する。挙げられる例は：特発性原発性アルドステロン症、副腎の過形成、副腎腺腫及び／又は副腎癌に関連するアルドステロン症、肝硬変に関連するアルドステロン症、心不全に関連するアルドステロン症、原発性高血圧に関連する（相対的）アルドステロン症などである。
本発明の化合物は、また、それらの作用メカニズムのために、心臓性突然死による死亡のリスクが高い患者における心臓性突然死の予防にも適する。これらは、特に、例えば以下の障害の１つに罹患している患者である：原発性及び続発性高血圧、うっ血性心不全を伴うか又は伴わない高血圧性心疾患、難治性高血圧、急性及び慢性の心不全、冠状動脈性心臓病、安定性及び不安定性の狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、拡張型心筋症、先天性の原発性心筋症（例えば、ブルガダ症候群）、シャーガス病により引き起こされる心筋症、ショック、動脈硬化症、心房性及び心室性の不整脈、一過性虚血発作、脳卒中、炎症性心血管障害、末梢及び心血管障害、末梢血流障害、間欠性跛行などの動脈閉塞性疾患、無症候性左室機能不全、心筋炎、心臓における肥大性変化、肺動脈高血圧症、冠状動脈及び末梢性の動脈痙攣、血栓症、血栓塞栓性障害及び血管炎。
本発明の化合物は、肺水腫、腎性浮腫などの浮腫の形成又は心不全に関連する浮腫、並びに例えば血栓溶解治療、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）及び経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植及びバイパス術後の再狭窄の予防及び／又は治療に付加的に使用することができる。
本発明の化合物は、さらに、カリウム保持性利尿剤としての使用、及び高カルシウム血症、高ナトリウム血症又は低カリウム血症などの電解質異常の治療に適する。
本発明の化合物は、同様に、急性及び慢性の腎不全、高血圧性腎臓病、動脈硬化性腎炎（慢性及び間質性）、腎硬化症、慢性腎不全及び嚢胞性腎疾患などの腎疾患の治療、腎臓の損傷（例えば、臓器移植に関連する免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ）により引き起こされる腎臓の損傷）の予防、並びに腎臓癌に適する。
本発明の化合物は、さらに、糖尿病、及び神経障害及び糖尿病性腎症などの糖尿病性続発症の予防及び／又は治療に使用することができる。
本発明の化合物は、さらに、例えば糖尿病又は高血圧により引き起こされる微量アルブミン尿症、及びタンパク尿症の予防及び／又は治療に使用することができる。
本発明の化合物は、さらに、腎線維症、肺線維症（特発性肺線維症を含む）、肝線維症などの線維性疾患の予防及び／又は治療に使用することができる。
本発明の化合物はまた、血漿グルココルチコイド濃度の上昇又は組織（例えば、心臓）におけるグルココルチコイド濃度の局部的上昇に関連する障害の予防及び／又は治療にも適する。挙げられる例は、グルココルチコイドの過剰産生をもたらす副腎の機能不全（クッシング症候群、Ｃｕｓｈｉｎｇ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、グルココルチコイドの過剰産生をもたらす副腎皮質の腫瘍、及び下垂体腫瘍であり、これらはＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）を自律的に産生し、副腎の過形成症及びクッシング病をもたら。
本発明の化合物は、さらに、肥満、代謝症候群及び閉塞型睡眠時無呼吸の予防及び／又は治療に使用することができる。
本発明の化合物は、さらに、ウイルス、スピロヘータ、真菌、細菌又はマイコバクテリアにより引き起こされる炎症性障害、及び多発性関節炎、エリテマトーデス、関節周囲炎又は多発性動脈炎、皮膚筋炎、強皮症及びサルコイドーシスなどの病因未詳の炎症性障害の予防及び／又は治療に使用することができる。
本発明の化合物は、さらに、抑うつ、不安状態及び慢性疼痛、特に偏頭痛などの中枢神経の障害、並びに、アルツハイマー病及びパーキンソン症候群などの神経変性障害の治療に使用することができる。
本発明の化合物はまた、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、ステント留置、冠血管内視鏡、バイパス術後の再閉塞又は再狭窄後の血管の損傷の予防及び／又は治療、並びに内皮細胞機能不全、レイノー病、血栓性閉塞性血管炎（バージャーズ症候群）及び耳鳴症候群に適する。
本発明の化合物は、単独で使用することができ、又は必要があれば、他の活性成分と組み合わせて使用することができる。本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物及び１種以上の他の活性成分（特に上記障害の治療及び／又は予防用）を含む薬物に関する。組み合わせに適する活性成分は、以下の成分を含むが、これらに限定されない。好ましくはカルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α－受容体遮断薬、β－受容体遮断薬及びＲｈｏキナーゼ阻害剤から選択されるものなどの血圧を下げる活性成分；利尿剤、特にループ利尿剤、並びにチアジド及びチアジド利尿剤；例えば、好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固薬又は線維素溶解促進性物質から選択されるような、抗血栓作用を有する薬剤；脂質代謝を改変する活性成分、好ましくは甲状腺受容体アゴニストから選択されるものなど、好ましくはＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤又はスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ－アルファ、ＰＰＡＲ－ガンマ及び／又はＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁吸着剤（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｂｉｌｅ ａｄｓｏｒｂｅｎｔｓ）、胆汁酸再吸収阻害剤及びリポタンパク質（ａ）拮抗薬などのコレステロール合成阻害剤；ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミン又はＳＩＮ－１、及び吸入性ＮＯなどの有機硝酸塩及びＮＯドナー；陽性変力作用を有する化合物、例えば、強心配糖体（ジゴキシン）、β－アドレナリン及びドーパミンアゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミン及びドブタミン；環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）及び／又は環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４及び／又は５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィル、及びＰＤＥ３阻害剤、例えば、アムリノン（ａｍｉｎｏｎｅ）及びミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）；ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド、ａｎａｒｉｔｉｄｅ）、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド又は脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド、ｎｅｓｉｒｉｔｉｄｅ）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）及びウロジラチン；カルシウム増感剤、例えば、好ましくはレボシメンダン；ＮＯ非依存性であるがヘム依存性のグアニル酸シクラーゼの刺激剤、特にＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１及びＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物（例えば、リオシグアト）；ＮＯ及びヘム非依存性のグアニル酸シクラーゼ活性化剤、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０２／０７０４６２及びＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタット又はＤＸ－８９０（Ｒｅｌｔｒａｎ）；シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特にソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）及びエルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）；及び／又は、心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、好ましくはエトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジン又はトリメタジジン。
本発明の化合物は、上記活性成分以外の他の活性成分と組み合わせて投与することもできる。例えば、本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライド又はトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与することができる。
一般的な合成手順
本明細書では、化学名称と化学構造に任意の差異がある場合、その構造は基準となる。
一般に、本発明の化合物は、本発明に記載される方法で調製することができる。以下の反応スキーム及び実施例は、本発明をさらに例を挙げて説明するために示される。
当業者は、本発明に記載される化学反応は、本発明の他の化合物の調製に容易に適合させることができ、かつ本発明の化合物の調製の他の方法はすべて本発明の範囲内であると考えられることを認識している。例えば、本発明による未例示の化合物の合成は、当業者に明らかな修正により、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、本発明に記載試薬以外の公知の試薬を利用することにより、又は反応条件の通例の修正をすることにより、首尾よく実施することができる。また、本発明に開示される反応又は知られている反応条件も、本発明の他の化合物の調製に適用することができる。
以下に記載される実施例では、特に断らない限り、あらゆる温度は摂氏度である。特に断らない限り、試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｒｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ ａｎｄ Ａｌｆａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙなどのの商品サプライヤーから購入し、さらに精製せずに使用し、一般的な試薬は、汕頭西隴化工場、広東光華化学試薬工場、広州化学試薬工場、天津好寓宇化学品有限公司、青島騰龍化学試薬有限公司、及び青島海洋化工場から購入する。
無水テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、エチルエーテルは、金属ナトリウムによる還流及び乾燥により得られた。無水ジクロロメタンとクロロホルムは水素化カルシウムによる還流及び乾燥により得られる。酢酸エチル、石油エーテル、ノルマルヘキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドは、使用前に無水硫酸ナトリウムで乾燥される。
以下の反応は、一般に、窒素ガス又はアルゴンガスの正圧下で、又は乾燥管（特に断らない限り）を用いて無水溶媒中で行われ、反応フラスコに適切なゴム栓を付け、基質を注射器で注入する。ガラス器具は、いずれも乾燥された。
クロマトグラフィーカラムとして、シリカゲルカラムが使用される。シリカゲル（３００～４００メッシュ）は青島海洋化工場から購入する。核磁気共鳴スペクトルデータは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００核磁気共鳴分光計又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ６００核磁気共鳴分光計で測定され、ＣＤＣ１３、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤ３ＯＤ又はＡｃｅｔｏｎｅ－ｄ６（ｐｐｍで報告）を溶媒として、ＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）を参照基準とする。マルチピークが現れる場合、以下の略語を使用する：ｓ（ｓｉｎｇｌｅｔ、シングレット）、ｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ、ダブレット）、ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ、トリプレット）、ｍ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、マルチプレット）、ｑ（ｑｕａｒｔｅｔ、カルテット）、ｂｒ（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ、ブロッド）、ｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、ダブル・ダブレット）、ｄｔ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ、ダブル・トリプレット）、ｄｑ （ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｑｕａｒｔｅｔｓ、ダブル・カルテット）、ｄｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、ダブル・ダブル・ダブレット）、ｄｄｔ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ、ダブル・ダブル・トリプレット、ｄｄｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、ダブル・ダブル・ダブル・ダブレット）。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で示される。
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ｇ１３１２ＡバイナリポンプとＧ１３１６Ａ ＴＣＣを装備したＡｇｉｌｅｎｔ ６３２０ シリーズＬＣ－ＭＳ分光計により測定され（カラム温度を３０℃に保持する）、Ｇ１３２９ＡオートサンプラとＧ１３１５Ｂ ＤＡＤ検出器を分析に使用し、ＥＳＩ源をＬＣ－ＭＳ分光計に使用する。
低分解能質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ｇ１３１１ＡクォータナリポンプとＧ１３１６Ａ ＴＣＣを装備したＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ シリーズＬＣ－ＭＳ分光計により測定され（カラム温度を３０℃に保持する）、Ｇ１３２９ＡオートサンプラとＧ１３１５Ｄ ＤＡＤ検出器を分析に使用し、ＥＳＩ源をＬＣ－ＭＳ分光計に使用する。
以上の２種の分光計は両方とも、規格２．１×３０ｍｍ、５μｍのＡｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８カラムを装備した。注射体積は、試料濃度により決定され、流速は０．６ｍＬ／ｍｉｎであり、ＨＰＬＣのピーク値は２１０ｎｍと２５４ｎｍにおけるＵＶ－Ｖｉｓ波長により記録する。移動相は、０．１％のギ酸アセトニトリル溶液（Ａ相）と０．１％のギ酸超純水溶液（相Ｂ相）である。勾配溶離条件を表１に示す。
表１ 低分解能質量スペクトル移動相の勾配溶離条件
Figure 0007633178000029
本発明に記載のアトロプ異性体過剰率（％ｅｅ）を測定するＨＰＬＣ法は以下のとおりである。クロマトグラフィーカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ ４．６ × ２５０ｍｍ ５μｍ、流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、検出波長：２９０ｎｍ、希釈剤：エタノール、移動相Ａ：０．１％ ＴＦＡ： ＥＴＯＨ、移動相Ｂ：ノルマルヘキサン、実施期間：３０ｍｉｎ。勾配溶離条件を表２に示す。
表２
Figure 0007633178000030
Ｓ立体配置とＲ立体配置のピーク面積比に基づいて、対応する鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）を計算する。計算式は以下のとおりである：
Ｓ立体配置の％ｅｅ＝（Ｓ立体配置のピーク面積比－Ｒ立体配置のピーク面積比）÷（Ｓ立体配置のピーク面積比＋Ｒ立体配置のピーク面積比）×１００、又は
Ｒ立体配置の％ｅｅ＝（Ｒ立体配置のピーク面積比－Ｓ立体配置のピーク面積比）÷（Ｒ立体配置のピーク面積比＋Ｓ立体配置のピーク面積比）×１００。
本発明全体を通して、以下の略語を使用する：
ＤＭＳＯ－ｄ６重水素化ジメチルスルホキシド；ｇグラム；ｍｇミリグラム；ｍｏｌモル；ｍｍｏｌミリモル；ｍＬミリリットル；μＬマイクロリットル
以下の反応スキームは、本発明の化合物を調製するステップを記載する。特に断らない限り、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ及びＲ２ｅは、いずれも本発明に記載の定義を有し、Ｌ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチルスルホニル基又はｐ－トルエンスルホニル基などの脱離基である。特に断らない限り、本発明に記載の各反応スキームにおける反応ステップはいずれも、該反応に不活性な溶媒中で反応し、上記反応に不活性な溶媒は、本発明の実施例に係る溶媒又はそれらの代替物を含むが、これらに限定されない。
反応スキーム
中間体化合物Ｓ５の合成
Figure 0007633178000031
 中間体化合物Ｓ５は以下の方法で調製することができる：化合物Ｓ１が臭素と置換反応して化合物Ｓ２を得て、化合物Ｓ２がシアノ酢酸エチルと置換反応して化合物Ｓ３を得て、化合物Ｓ３が酸性条件下で反応して化合物Ｓ４を得て、最後に、化合物Ｓ４が適切な水素移動試薬の作用下で脱塩反応して中間体化合物Ｓ５を得る。
中間体化合物Ｓ５はまた、以下の方法で調製することができる：化合物Ｓ６がＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と置換反応して化合物Ｓ７を得て、化合物Ｓ７がフェニルボロン酸化合物Ｓ－ａとカップリング反応して中間体化合物Ｓ５を得る。
中間体化合物Ｓ１１の合成
Figure 0007633178000032
 中間体化合物Ｓ１１は、以下の（１）と（２）のいずれかの方法で調製することができる。
（１）化合物Ｓ５が鹸化反応して化合物Ｓ８を得て、化合物Ｓ８と臭化ベンジルがアルカリ性条件下で置換反応して中間体化合物Ｓ９を得て、化合物Ｓ９が適切な試薬Ｌ１－Ｒ１と反応して化合物Ｓ１２を得て、化合物Ｓ１２が鹸化反応して化合物Ｓ１１を得る。
（２）化合物Ｓ５が適切な試薬Ｌ１－Ｒ１と反応して化合物Ｓ１０を得て、化合物Ｓ１０が鹸化反応して化合物Ｓ１１を得る。
反応スキーム１
Figure 0007633178000033
 化合物Ｓ１５は、反応プロセスが以下のとおりである反応スキーム１に記載される方法で調製することができる：化合物Ｓ１１が適切なアシル化剤（例えば、塩化オキサリル）と反応して化合物Ｓ１４を得て、Ｓ１４と３－フルオロ－４－メチルスルホニルアニリンがアシル化反応して化合物Ｓ１５を得る。
反応スキーム２
Figure 0007633178000034
 化合物Ｓ１５はまた、反応プロセスが以下のとおりである反応スキーム２に記載される方法で調製することができる：化合物Ｓ１１が３－フルオロ－４－メチルスルホニルアニリンと適切な試薬（例えば、縮合試薬）の作用下で縮合反応して化合物Ｓ１５を得る。
反応スキーム３
Figure 0007633178000035
 化合物Ｓ１６は、反応プロセスが以下のとおりである反応スキーム３に記載される方法で調製することができる：化合物Ｓ１４が対応する芳香族アミン基質とアシル化反応して化合物Ｓ１６を得る。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
中間体１：４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチルの合成
Figure 0007633178000036
 方法１：
ステップ１）２－ブロモ－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－１－オン
２’－（トリフルオロメチル）プロピオフェノン（１３９ｇ、６８７．５ｍｍｏｌ）を秤量して２０００ｍＬの四つ口フラスコに入れ、ジクロロメタン（８００ｍＬ）を添加し、反応フラスコに臭化水素酸（含有量４８％）を１滴、液体臭素を１滴添加し、撹拌しながら臭素の色がなくなり、そして液体臭素（１２１．５ｇ、７６０．３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後に室温で０．５ｈ撹拌した。反応フラスコに飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３００ｍＬ）を添加し、減圧下で回転蒸発させてジクロロメタンを除去し、残留物に水（６００ｍＬ）と酢酸エチル（１０００ｍＬ）を添加し、有機相を分離して飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、直接スピン乾燥して淡黄色固体（１９３ｇ、９９．９％）を得た。
ステップ２）２－シアノ－３－メチル－４－オキソ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸エチル
炭酸カリウム（１６６．６ｇ、１２０５ｍｍｏｌ）を秤量して２０００ｍＬのフラスコに入れ、シアノ酢酸エチル（１２８ｍＬ、１２０３ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃まで昇温させて２ｈ加熱撹拌した。反応フラスコを取り出して室温まで冷却し、２－ブロモ－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－１－オン（１８８ｇ、６６８．９ｍｍｏｌ）のアセトン（１０００ｍＬ）溶液を滴下した後に室温で一晩撹拌した。反応液を珪藻土で吸引濾過し、濾過ケーキをアセトン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、ベージュ色固体（１８０．４ｇ、８６．０９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３１４．２（Ｍ＋１）．
ステップ３）２－クロロ－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル
２－シアノ－３－メチル－４－オキソ－４－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸エチル（３０ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）を称量して２００ｍＬの密閉チューブに入れ、塩化水素の酢酸エチル溶液（１２０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した後に６５℃まで加熱して４８ｈ反応させた。減圧下で回転蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、ベージュ色固体（３１．７ｇ、９９．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３３２．０（Ｍ＋１）．
ステップ４）４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル
２－クロロ－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル（９３．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を秤量して２０００ｍＬのフラスコに入れ、エタノール（６３５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１１５ｍＬ）、水（４７ｍＬ）、ギ酸ナトリウム（２５．１７ｇ、３７０．１ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（９．７９ｇ、１０ｍａｓｓ％）を添加した後に６５℃まで加熱して４．５ｈ撹拌した。反応液を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（９３ｍＬ）を反応液に添加し、吸引濾過し、濾過ケーキをエタノール（９３ｍＬ×４）で洗浄し、濾液を濃縮した。水（７５０ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。吸引濾過し、濾過ケーキをエタノール／水（２８０ｍＬ、ｖ／ｖ＝７／８）の混合溶液で洗浄し、濾過ケーキを回収して４０℃で減圧乾燥させてオフホワイト固体（７１．３ｇ、８５．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２９８．３（Ｍ＋１）．
方法２：
ステップ１）５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル
４－メチルピロール－３－カルボン酸エチル（６．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬのフラスコに入れ、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、－７８℃まで冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６．９９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃で１５ｍｉｎ撹拌してピリジンを６滴滴下し、そして５℃まで徐々に昇温させ、一晩撹拌し続けた。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、白色固体（７．４１ｇ、８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２３２．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．９７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２）４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル
５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル（１５．８ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を秤量して５００ｍＬのフラスコに入れ、２－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２０．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２８９．３ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（６８ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ／Ｌ）、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３．４９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加した後に９０℃まで加熱して２２ｈ反応させた。減圧下で回転蒸発させて溶媒を除去し、酢酸エチル（８０ｍＬ×４）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、白色固体（６．９ｇ、３４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２９８．２（Ｍ＋１）．
実施例１：Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 0007633178000037
 ステップ１）１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル
４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル（２５ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）を秤量して５００ｍＬのフラスコに入れ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）、炭酸セシウム（４１．７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）及びベンジル２－ブロモエチルエーテル（１６ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した後に７０℃まで昇温させて１２ｈ撹拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、黄褐色固体（３６．２ｇ、９９．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４３２．４（Ｍ＋１）．
ステップ２）１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル（３６．２ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を秤量して１０００ｍＬのフラスコに入れ、水酸化ナトリウム溶液（６０ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ、１６ｍｏｌ／Ｌ）とエタノール（２００ｍＬ）を添加した。その後に７０℃まで加熱して一晩撹拌した。減圧下で回転蒸発させてエタノールを除去し、残留物に水（１０００ｍＬ）を添加して室温で３０ｍｉｎ撹拌し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ×３）で洗浄し、水相を６ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥して黄褐色固体（３３．４ｇ、９８．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４０４．２（Ｍ＋１）．
ステップ３）１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニルクロリド
１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（４０１ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬのフラスコに入れ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２滴を添加し、氷浴条件下で塩化オキサリル（０．４０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。その後に室温で２．５ｈ反応させた。減圧下で回転蒸発させて溶媒を除去して、黄褐色固体（４００ｍｇ、９５．４０％）を得た。
ステップ４）１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニルクロリド（４００ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を秤量して５０ｍＬの密閉チューブに入れ、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、ピリジン（０．１４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－メチルスルホニルアニリン（１６０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１０．７ｍｇ、０．０８７６ｍｍｏｌ）を添加した後に８０℃まで加熱して一晩撹拌した。減圧下で回転蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で分離して、淡黄色固体（３３７ｍｇ、６９．３６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ５７５．２（Ｍ＋１）．
ステップ５）Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３３７ｍｇ、０．５８７ ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬのフラスコに入れ、メタノール（１０ｍＬ）とパラジウム炭素（６６．７ｍｇ、１０ｍａｓｓ％）を添加した後に水素ガス雰囲気下で室温で１．５ｈ撹拌した。反応液を珪藻土で吸引濾過し、濾過ケーキをメタノール（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１／２）で分離して、白色固体（２２０．５ｍｇ、７７．６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４８５．３（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．１５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
実施例２：（Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 0007633178000038
 Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３．４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を秤量して２５ｍＬのフラスコに入れ、無水アセトニトリル（８ｍＬ）を添加して試料全体を溶解させ、高速液体クロマトグラフィー法（機器：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ、クロマトグラフィーカラム：ダイセル社 ＡＳ－Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ ５μｍ、条件：等勾配 ２０％ ＭｅＯＨ＋８０％ ＣＯ２、流速：８ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３５℃、背圧：１００ｂａｒ、１回あたりに１０μＬの試料を注入する）でキラル分離し、減圧下で回転蒸発して、溶媒を除去して、目的物である白色固体（１．４３ｇ、４２．１％、ＨＰＬＣ保持時間８．６２７ｍｉｎ、純度９９．８５％、ｅｅ値９９．８０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４８５．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １０．１５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例３：Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 0007633178000039
 ステップ１）１－（ベンジルオキシ）シクロプロパンカルボン酸メチル
１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボン酸メチル（１．０２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬのフラスコに入れ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を添加し、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（５２１．６ｍｇ、１３．０４ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％）を添加し、０℃で２０ｍｉｎ撹拌して臭化ベンジル（１．１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を添加した後に室温で３ｈ反応させた。反応液を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、黄褐色液体（１．４６５ｇ、８０．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２０７．２（Ｍ＋１）．
ステップ２）（１－（ベンジルオキシ）シクロプロピル）メタノール
水素化アルミニウムリチウム（２３３．１ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬのフラスコに入れ、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を添加し、１－（ベンジルオキシ）シクロプロパンカルボン酸メチル（１．４０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）溶液を滴下した後に室温で１．５ｈ撹拌した。溶液が透明になるまで反応フラスコに硫酸ナトリウム十水和物を添加し、珪藻土で吸引濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、黄色液体（（８７１．９ｍｇ、７２．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： １９６．２（Ｍ＋ＮＨ４）．
ステップ３）（１－（ベンジルオキシ）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
（１－（ベンジルオキシ）シクロプロピル）メタノール（５１１ｍｇ、２．８７ ｍｍｏｌ）を秤量して５０ｍＬのフラスコに入れ、ジクロロメタン（１５ｍＬ）を添加し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加し、メタンスルホニルクロリド（０．２９ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を滴下した後に室温で２ｈ反応させた。反応液をジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥して黄色液体（７３０ｍｇ、９９．３４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２７９．０（Ｍ＋Ｎａ）．
ステップ４）１－（（１－（ベンジルオキシ）シクロプロピル）メチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル
４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を秤量して５０ｍＬのフラスコに入れ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）と水素化ナトリウム（１８６．３ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％）を添加し、室温で１０ｍｉｎ撹拌して（１－（ベンジルオキシ）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（７３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を滴下した後に室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、淡黄色油状液体（６１７ｍｇ、８９．１０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４５８．１（Ｍ＋１）．
ステップ５）１－（（１－（ベンジルオキシ）シクロプロピル）メチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
１－（（１－（ベンジルオキシ）シクロプロピル）メチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル（６１７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を秤量して５０ｍＬのフラスコに入れ、エタノール（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム溶液（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ／Ｌ）を添加した後に７０℃まで加熱して８ｈ撹拌した。減圧下で回転蒸発させて溶媒を除去し、残留物に水（５０ｍＬ）を添加し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄し、水相を１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ×４）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、直接スピン乾燥して淡黄色固体（５２３．１ｍｇ、９０．３３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４３０．３（Ｍ＋１）．
ステップ６）１－（（１－（ベンジルオキシ）シクロプロピル）メチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニルクロリド
反応フラスコに１－（（１－（ベンジルオキシ）シクロプロピル）メチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（３００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、塩化オキサリル（０．３０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｇ、０．０６８４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を室温で２２ｈ撹拌した。減圧下で蒸発させて溶媒を除去して、黄色固体（３１２ｍｇ、９９．７０％）を得た。
ステップ７）１－（（１－（ベンジルオキシ）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
密閉チューブに３－フルオロ－４－メチルスルホニルアニリン（１１０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、１－（（１－（ベンジルオキシ）シクロプロピル）メチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニルクロリド（３１２ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）を添加し、反応系を１００℃まで加熱して２９ｈ撹拌した。室温まで冷却し、１ＭのＨＣｌ溶液を添加してｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整し、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１－４／１）で分離して、淡黄色固体（１４０ｍｇ、４０．１０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ６０１．０（Ｍ＋１）．
ステップ８）Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
反応フラスコに１－（（１－（ベンジルオキシ）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）及びパラジウム炭素（３０ｍｇ、１０ｍａｓｓ％）を添加し、反応系を水素ガス雰囲気下で室温で３ｈ撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１－４／１）で分離して、石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ／１ｍＬ）で１ｈスラリー化し、濾過し、乾燥させて、白色固体（８０ｍｇ、６７．２３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ５１１．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ８．００（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７２－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），０．９２－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．４８（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．４０（ｍ，１Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： －６０．９５，－１０７．３５．
実施例４：１－シクロブチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 0007633178000040
 ステップ１）４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル（３０ｇ、１００．９ｍｍｏｌ）を秤量して１０００ｍＬのフラスコに入れ、水酸化ナトリウム溶液（６０ｍＬ、１０２０ｍｍｏｌ、１７ｍｏｌ／Ｌ）とエタノール（３００ｍＬ）を添加した後に７０℃まで加熱して１２ｈ撹拌した。減圧下で回転蒸発させて溶媒を除去し、残留物に水（１０００ｍＬ）を添加して室温で３０ｍｉｎ撹拌し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）で洗浄し、水相を６ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、直接スピン乾燥して黄褐色固体（２７．１ｇ、９９．８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２７０．２（Ｍ＋１）．
ステップ２）４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸ベンジル
４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（２７．３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を秤量して５００ｍＬのフラスコに入れ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）を添加し、０℃まで冷却し、炭酸セシウム（３３．０９ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（１２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した後に０℃で７ｈ反応させた。炭酸セシウム（３．３１ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）と臭化ベンジル（１．２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を反応系に追加し、０℃で反応を一晩続けた。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、黄褐色固体（２９．７、８１．５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３６０．１（Ｍ＋１）．
ステップ３）１－シクロブチル－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸ベンジル
４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸ベンジル（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬのフラスコに入れ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）と水素化ナトリウム（３３４．６ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％）を添加し、室温で１０ｍｉｎ撹拌してブロモシクロブタン（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。その後に１００℃まで加熱して１５ｈ撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で分離して、淡黄色油状液体（８３９ｍｇ、７３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４１４．３（Ｍ＋１）．
ステップ４）１－シクロブチル－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
１－シクロブチル－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸ベンジル（８３０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬのフラスコに入れ、メタノール（２５ｍＬ）とパラジウム炭素（２１６．１ｍｇ、１０ｍａｓｓ％）を添加した後に水素ガス雰囲気下で室温で５ｈ撹拌した。反応液を珪藻土で吸引濾過し、濾過ケーキをメタノール（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で分離して、白色固体（１８３．６ｍｇ、２８．２９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３２４．２（Ｍ＋１）．
ステップ５）１－シクロブチル－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニルクロリド
反応フラスコに１－シクロブチル－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、塩化オキサリル（０．２７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｇ、０．０６８４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を室温で２１ｈ撹拌した。減圧下で蒸発させて溶媒を除去して、黄色固体（２２２ｍ、９９．９９％）を得た。
ステップ６）１－シクロブチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
密閉チューブに３－フルオロ－４－メチルスルホニルアニリン（１０２ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、１－シクロブチル－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニルクロリド（２２１ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）とピリジン（１０ｍＬ）を添加し、反応系を９０℃まで加熱して２４ｈ撹拌した。室温まで冷却し、１ＭのＨＣｌ溶液を添加してｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、有機相に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝８に調整し、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１－４／１）で分離して、黄色固体（１１６ｍｇ、４３．５１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４９５．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ７．９９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７４（ｍ，１Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： －６０．９１，－１０７．３８，－１０７．４１，－１０７．４３．
実施例５：Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 0007633178000041
 ステップ１）４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸ベンジル
反応フラスコに４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸ベンジル（１．０９ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を添加し、氷浴下で水素化ナトリウム（１３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％）を添加し、窒素ガス保護下で０．５ｈ撹拌し、２－ブロモメチルオキセタン（６８７ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を室温で２４．５ｈ撹拌した。反応フラスコに飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）を添加して急冷反応させ、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１００／１－５０／１）で分離して、淡黄色固体（６６０ ｍｇ、５０．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４３０．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３５－５．２５（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｄｔ，Ｊ＝３４．０，９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｑｄ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２）４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
反応フラスコに４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸ベンジル（６５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）及びパラジウム炭素（１３０ｍｇ、１０ｍａｓｓ％）を添加した後に水素ガス雰囲気下で室温で１１ｈ撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１－１／１）で分離して、淡黄色固体（４８０ｍｇ、９３．４６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３４０．２（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄｔ，Ｊ＝３１．５，９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．１，１４．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，３Ｈ）．
ステップ３）Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
反応フラスコに４－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（３２０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－メチルスルホニルアニリン（１７８ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ））、ピリジン（２０ｍＬ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３６５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を室温で４７ｈ撹拌した。減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を添加して溶解させてから、１ＭのＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５０／１－２０／１）で分離して、淡黄色固体（９０ｍｇ、１８．６９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ５１１．２（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ８．１８－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），５．０１－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： －６０．９９，－６１．０７，－１０７．６５，－１０７．６８．
実施例６：Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 0007633178000042
 ステップ１）４－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル
４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル（４０１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を秤量して５０ｍＬのフラスコに入れ、氷浴条件下でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）と水素化ナトリウム（１６８．９ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％）を添加した後に室温で１０ｍｉｎ撹拌した。そして、３－ヨードオキセタン（０．３６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した後に１００℃まで加熱して２４ｈ撹拌した。水素化ナトリウム（１６８．９ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、６０ｍａｓｓ％）と３－ヨードオキセタン（０．３６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を反応系に追加し、１００℃で２４ｈ加熱して撹拌し続けた。反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で分離して、淡黄色固体（３６５ｍｇ、７６．５９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３５４．３（Ｍ＋１）．
ステップ２）４－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
４－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸エチル（３６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を秤量して５０ｍＬのフラスコに入れ、エタノール（１０ｍＬ）と水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ／Ｌ）を添加した後に７０℃まで加熱して一晩撹拌した。減圧下で回転蒸発させて溶媒を除去し、残留物に水（６０ｍＬ）を添加して溶解させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ×２）で洗浄し、水相を１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥して橙赤色固体（３１９．７ｍｇ、９５．１３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ． ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３２６．２（Ｍ＋１）．
ステップ３）１－（１－クロロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニルクロリド
反応フラスコに４－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、塩化オキサリル（０．５２ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を室温で１６ｈ撹拌した。減圧下で蒸発させて溶媒を除去して、黄色固体（４６７ｍｇ、９９．８９％）を得た。
ステップ４）１－（１－クロロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
密閉チューブに３－フルオロ－４－メチルスルホニルアニリン（１９３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１－（１－クロロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニルクロリド（４６５ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）を添加し、反応系を９０℃まで加熱して２９ｈ撹拌した。室温まで冷却し、１ＭのＨＣｌ溶液を添加してｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、有機相に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝８に調整し、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１－４／１）で分離して、淡黄色固体（１００ｍｇ、１８．４０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ５３３．０（Ｍ＋１）．
ステップ５）Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メチル－１－（オキセタン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
反応に１－（１－クロロ－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、反応系を７０℃まで加熱して４ｈ撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１ＭのＨＣｌ溶液を添加してｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１－４／１）で分離して、淡黄色固体（４０ｍｇ、４２．９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４９７．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ８．２５－７．７７（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），４．９０－４．７２（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： －６１．２６，－１０７．２８．
実施例７：Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メチル－１－（ピリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 0007633178000043
 ステップ１）４－メチル－１－（ピリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸ベンジル
密閉チューブに４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸ベンジル（１．００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、３－フルオロピリジン（１．３５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を添加し、窒素ガス保護下で１００℃まで加熱して７３ｈ反応させた。室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を添加して急冷反応させ、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去して、黄色固体（１．１０ｇ、９０．６％）を得た。
ステップ２）４－メチル－１－（ピリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
反応フラスコに４－メチル－１－（ピリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸ベンジル（１．１０ｇ、２．５２ ｍｍｏｌ））、メタノール（２０ｍＬ）及びパラジウム炭素（１１０ｍｇ、１０ｍａｓｓ％）を添加し、反応系を水素ガス雰囲気下で室温で１７ｈ撹拌した。反応液を珪藻土で吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１－１／１）で分離して、淡黄色固体（３４０ｍｇ、３９．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ３４７．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３）４－メチル－１－（ピリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニルクロリド
反応フラスコに４－メチル－１－（ピリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（３４０ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、塩化オキサリル（０．４２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍｇ、０．０９５８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を室温で１４．５ｈ撹拌した。減圧下で蒸発させて溶媒を除去して、黄色固体（３５８ｍｇ、９９．９５％）を得た。
ステップ４）Ｎ－（３－フルオロ－４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－メチル－１－（ピリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
密閉チューブに３－フルオロ－４－メチルスルホニルアニリン（１３１ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、４－メチル－１－（ピリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニルクロリド（３５８ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を添加し、反応系を９０℃まで加熱して４９ｈ撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１ＭのＨＣｌ溶液を添加してｐＨ＝３にし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、有機相に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝８に調整してから、有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１－１／１）で分離して、淡黄色固体（１００ｍｇ、２７．９１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ５１８．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ８．４６（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： －６０．４２，－１０７．３５．
実施例８：Ｎ－（４－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 0007633178000044
 ステップ１）４－フルオロ－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
－１０℃で、反応フラスコに４－フルオロ－２（３Ｈ）－ベンゾチアゾロン（５．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）と濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）を添加し、濃ＨＮＯ３（２．０３ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、－１０℃で１ｈ撹拌し続けた。反応液を氷水に注ぎ入れ、１ｈ撹拌し、吸引濾過し、濾過ケーキを氷水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、濾過ケーキを回収し、６０℃で１２ｈ真空乾燥させて、淡黄色固体（５．４０ｇ、８５．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２１５．０（Ｍ＋１）．
ステップ２）４－フルオロ－３－メチル－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
反応フラスコに４－フルオロ－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．８４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ、３７５．２ｍｍｏｌ）を添加し、ヨウ化メチル（０．３５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、６５℃まで加熱して１６．５ｈ撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて１ＭのＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）と飽和食塩水（５０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１－４／１）で分離して、黄色固体（１．０７ｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ２２９．１（Ｍ＋１）．
ステップ３）６－アミノ－４－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン
反応フラスコに４－フルオロ－３－メチル－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（１．０７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）及びパラジウム炭素（１０７ｍｇ、１０ｍａｓｓ％）を添加し、反応系を水素ガス雰囲気下で室温で９ｈ反応させた。反応系にパラジウム炭素（１０７ｍｇ、１０ｍａｓｓ％）を追加し、反応系を水素ガス雰囲気下で室温で１２ｈ反応させ続けた。反応液を珪藻土で吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗製品を酢酸エチル／メタノール（１０ｍＬ／２ｍＬ）でスラリー化して黄色固体（４００ｍｇ、４３．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： １９９．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４）１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
密閉チューブに１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボニルクロリド（３１２ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、６－アミノ－４－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（１２２ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０ｍＬ）を添加し、反応系を９０℃まで加熱して３０ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１－５／１）で分離して、淡黄色固体（３００ｍｇ、８３．５２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ５８４．２（Ｍ＋１）．
ステップ５）Ｎ－（４－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
反応フラスコに１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－メチル－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）及びパラジウム炭素（６０ｍｇ、１０ｍａｓｓ％）を添加し、反応系を水素ガス雰囲気下で室温で２２ｈ反応させた。反応系にパラジウム炭素（６０ｍｇ、１０ｍａｓｓ％）を追加し、５０℃まで昇温させて２４ｈ撹拌した。反応液を珪藻土で吸引濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１－１／２）で分離して、石油エーテル／酢酸エチル（２０ｍＬ／２ｍＬ）で１ｈスラリー化し、吸引濾過し、濾過ケーキを回収して５０℃で乾燥させて、白色固体（１００ｍｇ、３９．４２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ： ４９４．１（Ｍ＋１）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４０３－７．３８（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： －６０．９７，－１３１．０８．
実施例Ａ インビトロ活性試験
試験原理：
基質に結合して化学発光反応を起こすというルシフェラーゼの特性を利用して、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含むＧａｌ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に融合したプラスミドとＧａｌ４ ＵＡＳ（上流活性化配列）の制御下のホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子プラスミドとをヒト胚性腎細胞（ＨＥＫ２９３）にトランスフェクトした。刺激前後の鉱質コルチコイド受容体の活性の変化、又は鉱質コルチコイド受容体の活性に対する異なる刺激の影響を、ホタルルシフェラーゼの活性のレベルによって判断した。また、試験の精度に対する本質的変化要因の影響を減らすために、レニラルシフェラーゼ遺伝子を持つプラスミドをコントロールプラスミドとして細胞をトランスフェクトし、転写活性の内部対照を提供することにより、試験結果は試験条件の変化による影響を受けない。
試験方法：
１）トリプシン消化後にＨＥＫ２９３細胞を回収して細胞密度を５００，０００個／ｍＬに調整し、
２）細胞懸濁液にＦｕＧＥＮＥ ＨＤトランスフェクション試薬を添加し、
３）上記細胞懸濁液を９６ウェル細胞培養プレートに１００μＬ／ウェルで接種し、３７℃、５％のＣＯ２の条件で２４時間培養し、
４）一連の濃度の試験対象化合物溶液とＥＣ８０濃度のアゴニストであるアルドステロンを各ウェルに添加し、１８時間インキュベートし、
５）Ｐｒｏｍｅｇａデュアルルシフェラーゼレポーターアッセイシステムにより、ホタルルシフェラーゼとレニラルシフェラーゼのシグナルを測定した。
結果処理：
１）ホタルルシフェラーゼシグナル（Ｆ）とレニラルシフェラーゼシグナル（Ｒ）を得た後、レニラルシフェラーゼシグナルを用いて補正し、つまり、Ｆ／Ｒ値を用いて後続の阻害率計算を行い、
２）％阻害率＝（Ｍａｘ－Ｘ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％、ここで、Ｍａｘは陽性対照ウェルのＦ／Ｒ値であり、Ｍｉｎは陰性対照ウェルのＦ／Ｒ値であり、Ｘは濃度の異なる試験対象化合物ウェルのＦ／Ｒ値であり、
３）ＧｒａｐｈＰｒｉｓｍ ５．０マッピングソフトウェアを用いてＩＣ５０を計算した。
試験結果：
表３ 本発明の化合物のインビトロ活性データ
Figure 0007633178000045
 試験結論：表３の試験結果から分かるように、本発明の実施例の化合物は、高い鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）拮抗活性を有し、有効な鉱質コルチコイド受容体拮抗薬として使用することができる。
実施例Ｂ 本発明の化合物の薬物動態試験
試験対象化合物溶液の調製：５％のジメチルスルホキシド、６０％のＰＥＧ４００及び３５％の生理食塩水を用いて試験対象化合物を溶液に調製して、経口又は静脈内注射による投与に使用した。
実施例Ｂ１ ビーグル犬における本発明の化合物のインビボ薬物動態試験
８－１０ｋｇのビーグル犬をランダムに２つの群に分け、試験対象化合物を５．０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ経口投与し、投与後に０．０８３３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、２４．０、３２．０及び４８．０時間にそれぞれ採血した。試料濃度に基づいて適切な範囲の標準曲線を作成し、ＡＢ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ４０００型ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて、ＭＲＭモードで血漿試料における試験対象化合物の濃度を測定した。薬物濃度－時間曲線に基づいて、ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ ６．３ソフトウェアの非コンパートメントモデル法を用いて薬物動態パラメータを計算した。
試験結果：
表４ ビーグル犬における本発明の化合物のインビボ薬物動態データ
Figure 0007633178000046
 試験結論：表４のデータから分かるように、本発明の化合物は、優れたインビボ薬物動態特性を有し、例えば、対照化合物ＣＳ－３１５０に対して、本発明の実施例２の化合物は、ビーグル犬においてより高い曝露量、血中濃度及び長い半減期を示した。
実施例Ｂ２ カニクイザルにおける本発明の化合物のインビボ薬物動態試験
３．０－３．５ｋｇの雌カニクイザル３匹に、試験対象化合物を３ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、投与後に０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４、３２及び４８時間にそれぞれ採血した。試料濃度に基づいて適切な範囲の標準曲線を作成し、ＡＢ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ５０００型ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて、ＭＲＭモードで血漿試料における試験対象化合物の濃度を測定した。薬物濃度－時間曲線に基づいて、ＷｉｎＮｎｏｎｌｉｎ ６．３ソフトウェアの非コンパートメントモデル法を用いて薬物動態パラメータを計算した。
試験結果：
表５ カニクイザルにおける本発明の化合物のインビボ薬物動態データ
Figure 0007633178000047
 結論：本発明の化合物は、カニクイザルにおいて優れた薬物動態特性を有する。具体的には、対照化合物ＣＳ－３１５０に対して、本発明の実施例２の化合物は、より優れた薬物動態特性、例えば、より高い曝露量、血中濃度及び生物学的利用能を有する。
実施例Ｃ 本発明の化合物のインビトロ光毒性試験
試験対象化合物溶液の調製：試験対象化合物をジメチルスルホキシドで溶解させて１０ｍｇ／ｍＬの溶液に調製してから、ジメチルスルホキシドで２．１５倍の倍数で濃度の異なる溶液に順に希釈した。
Ｂａｌｂ／ｃ ３Ｔ３細胞を９６ウェル培養プレートに接種し、２４時間培養して、培養液を捨て、濃度の異なる試験対象化合物又は陽性対照品（塩酸クロルプロマジン、ＣＰＺ）と溶媒対照品を含む平衡塩（ＨＢＳＳ）溶液を添加した。各濃度の試験対象化合物及び陽性対照品を、それぞれ光照射（＋ＵＶ）プレート及び非光照射（－ＵＶ）プレートの２つの培養プレートに接種した。１時間培養後、光線量が５．０Ｊ／ｃｍ２になるまで光照射プレートを光強度が約１．７ｍｗ／ｃｍ２のＵＶＡ条件下で照射し、非光照射プレートを室温で遮光条件下で同じ時間放置した。光照射後、新鮮な培養液に交換して１８～２２時間培養し続けた。培養終了の約３時間前に、培養液を、ニュートラルレッドを含み血清を含まない培養液に交換した。培養後、ニュートラルレッド溶出液を添加し、振盪して５４０ｎｍで各ウェルの吸光度値（ＯＤ５４０）を測定した。細胞の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）、光刺激因子（ＰＩＦ）及び／又は平均光作用（ＭＰＥ）を計算した。以下の基準に従って化合物の光毒性を決定した。ＰＩＦ＞５であると、光毒性が陽性であると判断し、５＞ＰＩＦ＞２であると、光毒性がある可能性があると判断し、２＞ＰＩＦであると、光毒性がないと判断した。
表６ 本発明の化合物のインビトロ３Ｔ３細胞ニュートラルレッド取り込み光毒性試験結果
Figure 0007633178000048
 結論：本発明の実施例２の化合物のインビトロ光毒性試験の結果を表６に示す。試験結果から分かるように、本発明の実施例２の化合物は、インビトロ光毒性を有さない。すなわち、本発明の実施例２の化合物は、毒性が低く、安全性が高く、創薬可能性が高い。
本明細書の説明において、参照用語「一実施例」、「いくつかの実施例」、「例」、「具体的な例」、又は「いくつかの例」などの説明は、該実施例又は例を参照して説明した具体的な特徴、構造、材料又はフィーチャーが本発明の少なくとも一実施例又は一例に含まれることを意味する。本明細書において、上記用語の例示的な表現は、同一実施例又は例を指さなくてもよい。そして、説明された具体的な特徴、構造、材料やフィーチャーは、いずれか１つ又は複数の実施例又は例において適切な方式で組み合わせることができる。また、互いに矛盾しない限り、当業者は、本明細書に説明した異なる実施例又は例、及び異なる実施例又は例示的な特徴を結合したり組み合わせたりすることができる。
以上、本発明の実施例を示し、説明したが、上記実施例は、例示的なものに過ぎず、本発明を限定するものではなく、当業者は本発明の範囲を脱逸せずに上記実施例を変更、修正、置換や変形することができる。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物若しくは薬理学的に許容される塩である、化合物。
    （式中、Ｒ１は、Ｃ１－３ アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、前記Ｃ１－３ アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、３～６員複素環基及び５～１０員ヘテロアリール基は、独立して、１、２、３又は４個のＲａで置換されてもよく、
    各Ｒａは、独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２ 、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基又は３～６員複素環基であり、
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ 及びＲ２ｄ は、それぞれ独立して、Ｈ又はＤであり、
    Ｒ ２ｅ は、Ｃ １－６ ハロゲン化アルキル基であり、
    Ｒ２ は、Ｈ、Ｄ又はＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ ３ は、Ｃ １－６ アルキル基であり、
    Ｒ４、Ｒ５ 及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ又はＤであり、
    Ｒ ６ は、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｃ １－６ アルキル基であり、
    Ｒ ８ は、Ｈ、Ｄ又はＣ１－６アルキル基である。）
  2. Ｒ２ は、Ｈ、Ｄ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基であり、
    Ｒ ３ は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基であり、
    Ｒ４、Ｒ５ 及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ又はＤであり、
    Ｒ ６ は－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ であり、
    Ｒ ８ は、Ｈ、Ｄ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉａ）で表される化合物又は式（Ｉａ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物若しくは薬理学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ ２ｅ が、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基又はトリフルオロメトキシ基である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 式（ＩＩａ）で表される化合物又は式（ＩＩａ）で表される化合物の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物若しくは薬理学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ１は、Ｃ１－３ アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、３～６員複素環基又は５～６員ヘテロアリール基であり、前記Ｃ１－３ アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、フェニル基、３～６員複素環基及び５～６員ヘテロアリール基は、独立して、１、２、３又は４個のＲａで置換されてもよく、
    各Ｒａは、独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２ 、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリニル基である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基又はピリミジニル基であり、前記メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピロール基、ピリジル基及びピリミジニル基は、独立して、１、２、３又は４個のＲａで置換されてもよく、
    各Ｒａは、独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２ 、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基、２，２－ジフルオロエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、エチレンオキサイド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリニル基である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 下記式のいずれかで表される構造を有するか、又は前記構造の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物若しくは薬理学的に許容される塩である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物を含み、薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤及び媒体のうちの少なくとも１種をさらに含んでよい、薬物組成物。
  10. １種以上の他の活性成分をさらに含み、前記他の活性成分は、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、β受容体遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カルシウム拮抗薬、スタチン、ジギタリス誘導体、カルシウム増感剤、硝酸塩又は抗血栓剤である、請求項９に記載の薬物組成物。
  11. アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、腎不全、線維症又は脳卒中の患者の疾患を治療、予防又は軽減するための、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬又は請求項９～１０のいずれか１項に記載の薬物組成物。
  12. 請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９～１０のいずれか１項に記載の薬物組成物を含む鉱質コルチコイド受容体拮抗薬。
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