JP7631212B2

JP7631212B2 - 鼻、副鼻腔、および鼻咽頭組織の感染および／または炎症を治療するための方法

Info

Publication number: JP7631212B2
Application number: JP2021550109A
Authority: JP
Inventors: スレーター，パトリック
Original assignee: オティカラ，インコーポレーテッド
Priority date: 2019-02-27
Filing date: 2020-02-27
Publication date: 2025-02-18
Anticipated expiration: 2040-02-27
Also published as: EP3930808A4; AU2020229360B2; US20210386760A1; CA3130138A1; CN113543827B; CN113543827A; AU2020229360A1; WO2020176754A1; US12097208B2; US20240408111A1; AU2025201524A1; EP3930808A1; JP2022522000A; KR20210131341A

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月２７日に出願された米国仮出願第６２／８１１，１６９号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

鼻腔、副鼻腔および鼻咽頭は、ヒトの呼吸器系の重要な構成要素であり、医学的介入を必要とする疾患または病態によって影響を受ける可能性がある。患者の健康を増進し、疾患または病態による合併症を避けるために、これらの疾患および状態の適切かつ効果的な治療が必要である。

これらの領域の疾患または病態に対する現在の標準的なケアは、生理食塩水スプレーまたはリンス、およびコルチコステロイド、グルココルチコイド、抗コルチコイドおよび抗ヒスタミン薬の鼻腔用スプレーであり、これらは一般的に低粘度（１～１０ｃＰｓ）、水ベースの溶液または懸濁液であり、１日に複数回、長期間塗布される。ステロイド性鼻噴霧剤は、その病態に起因する炎症に対処する一方で、それが感染症である場合には基礎原因に対処しない可能性がある。これらの在宅療法では、有効性のために高いレベルの患者コンプライアンスも必要である。また、現在のところ、経鼻投与用に米国食品医薬品局が承認した抗真菌薬はない。したがって、抗真菌療法のために副鼻腔または鼻咽頭組織に局所投与される有効な製品が必要とされている。

病態の基礎原因に関して、ある場合には、真菌および／または細菌感染に関して、治療は、静脈内投与を含むことができクリニックまたは病院内手順において、抗微生物薬または抗真菌薬の水ベースの懸濁液の洗浄を含み、そして、麻酔を含み得るが、最も多くの場合、患者が自宅で、鼻スプレーで、多くの場合、１日に複数回の投与で治療される。あるいは、あるいは加えて、経口抗生物質および抗真菌薬が処方される。これらの治療は、しばしば成功せず、患者は、実行可能な代替物なしで、慢性感染症および炎症に罹患し続ける。したがって、上記の欠陥に対処する治療選択肢が必要である。

本開示は、鼻、副鼻腔および鼻咽頭組織の疾患および病態を治療するための方法を対象とする。

いくつかの実施形態において、鼻、副鼻腔または鼻咽頭組織に関連する疾患または病態を有する対象を治療するための方法は、組成物を対象の副鼻腔または鼻咽頭組織に局所的に投与する工程を含み、組成物は、ステロイドおよび／または抗微生物活性を有する薬剤を含む高粘度のクリームである。

本発明およびその利点をより完全に理解するために、添付の図面と併せて以下の説明を参照する。

図１は、実施例２の患者１１例（Ｆは女性、Ｍは雄型を示す）の生の症状重症度スコアを表す棒グラフであり、青線は治療前の重症度スコア、赤線は治療後の重症度スコアを表す。

図２Ａは、実施例１に記載されたクリーム組成物で治療する前の、実施例２の患者７の副鼻腔の内視鏡写真を示す。

図２Ｂは、実施例１に記載されたクリーム組成物で治療する前の実施例２の患者７の副鼻腔の内視鏡写真を、粘液分泌物を描写する丸い部分で示す。

図２Ｃは、充血を描写する丸い部分で、実施例１に記載のクリーム組成物で治療する前の実施例２の患者７の副鼻腔の内視鏡写真を示す。

図２Ｄは、実施例１に記載されたクリーム組成物を用いた、実施例２の患者７の治療２ヵ月後の副鼻腔の内視鏡写真を示す。

図３Ａは、実施例１に記載されたクリーム組成物で治療する前の、実施例２の患者１１の副鼻腔の内視鏡写真を示す。

図３Ｂは、実施例１に記載されたクリーム組成物を用いた、実施例２の患者１１の治療２ヵ月後の副鼻腔の内視鏡写真を示す。

図４Ａは、最初の適用直前にヘマトキシリンおよびエオシンで染色された実施例２の患者１１の中鼻甲介の外側面から採取された組織学的試験片を示す。

図４Ｂは、実施例２の患者１１の中鼻甲介の外側面から採取した組織標本であり、最初の適用後２ヵ月でヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。

図５Ａは、治療前後の実施例５の患者２のＳＮＯＴ－２２スコアを表す。

図５Ｂは、治療前後の実施例５の患者３のＳＮＯＴ－２２スコアを表す。

図５Ｃは、治療前後の実施例５の患者６のＳＮＯＴ－２２スコアを表す。

図５Ｄは、治療前後（～３０日間）の、実施例５における患者１～８の各ＳＮＯＴ－２２メトリックの平均ＳＮＯＴ－２２スコアを表している。

図６は、治療前後の実施例５における患者の合計ＳＮＯＴ－２２スコアを表す。

本開示は、鼻、副鼻腔および鼻咽頭組織の疾患および病態（condition）を治療するための組成物および方法を提供する。
定義

本明細書で使用されるように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「前記（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。

特許請求の範囲および本開示における用語「または」の使用は、選択肢のみを指すように明示的に示されている場合、または選択肢が相互に排他的である場合を除き、「および／または」を意味するために使用される。

「約」という用語の使用は、数値とともに使用する場合、＋／－１０％を含むことを意図している。限定ではなく例として、アミノ酸の数が約２００として同定される場合、これは１８０～２２０（プラスまたはマイナス１０％）を含むであろう。

本明細書で使用される場合、「抗微生物剤（antimicrobial）」は、抗バクテリア剤および抗真菌剤などの抗微生物剤（anti-microorganism）を含むと理解されるべきである。

本明細書で使用される場合、「有効量」は、所望の薬理学的および／または薬力学的転帰をもたらすのに十分な量を指す。例えば、治療のための有効量は、症状および／または感染または疾患の病理を減少または除去することができる量である。もう１つの実施例は、病原体を効果的に排除するために、病原体を保護するバイオフィルムを破壊または根絶するのに有効な量である。

「患者」、「個体」、および「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用され、治療される哺乳動物対象を意味し、ヒト患者が好ましい。いくつかの場合、本発明の方法は、実験動物における、獣医学適用における、および、マウス、ラット、モルモット、およびハムスターなどのげっ歯類、並びにイヌ、ネコ、ウマ、および霊長類を含むがこれらに限定されない他の動物を含む、疾患についての動物モデルの開発における使用を見出す。

「治療」とは、疾病の発生を防止し、またはその病態もしくは症状を変化させることを目的として行われる介入のことである。したがって、「治療」とは、治療的処置と予防的もしくは防止的処置の両方を指すことができる。治療を必要とするのは、既に疾病に罹っているもの並びにその疾病の予防を希望するものが含まれる。

本明細書で使用される場合、「クリーム」とは、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンのいずれかに溶解または分散された１種以上の薬用薬剤を含む半固体製剤を意味する。疑わしいことを避けるために、「クリーム」とは、ゲル化剤の添加によりゼリー状にされた水性液状ビヒクル中の小さなまたは大きな分子の分散体からなる半固体系である「ゲル」を含まず、したがって、「クリーム」とは、熱可逆性ゲル、熱可逆性重合体、またはポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのコポリマーを含まない。

いくつかの実施形態において、鼻、副鼻腔または鼻咽頭組織の疾患または病態を治療するための方法は、組成物を対象の鼻腔または鼻咽頭組織に局所的に投与する工程を含むことができ、組成物は、ステロイドおよび／または抗微生物（antimicrobial）活性を有する薬剤を含む高粘度を有するクリームである。

いくつかの実施形態において、組成物を適用する工程は、単回投与として実施され、これは、いくつかの例において、鼻、鼻腔または鼻咽頭組織の疾患または病態の効果的な治療を提供するのに十分である。特定の他の実施形態では、クリーム組成物を適用する工程は、限定ではないが、例として、１０～２１日ごと、２１～３０日ごと、３０～６０日ごと、６０～９０日ごと、９０日～１８０日ごと、または１８０日～３６５日ごとに１回のみ実施される。ほとんどの場合、「単回投与」は、鼻腔内投与を介した連続的な両側投与を指すことを理解されたい。いくつかの実施形態において、クリーム組成物を適用する工程は、限定ではないが、例として、２１、３０、６０、９０、１８０、または３６５日当たり２回以下で行われる。

一実施形態では、本開示のクリーム組成物を投与する工程は、第１の鼻腔内投与を介してクリーム組成物を副鼻腔粘膜に適用することを含む。この最初の適用は、チューブまたは他の同様なツールを取り付けたシリンジを用いて行うことができる。チューブまたは他の同様なツールが取り付けられたシリンジは、外科用内視鏡によってガイドされ得る。次いで、この方法は、クリーム組成物を、罹患した副鼻腔粘膜を覆うのに十分な方法で広げるための器具の使用をさらに含むことができる。これらの１つ以上の工程は、副鼻腔の両側性の被覆率を確実にするために、第２の鼻腔内投与を介して繰り返すことができる。

塗布されるクリーム組成物の量は、罹患組織の領域の大きさおよび患者の大きさに基づいて変化する。いくつかの実施形態において、組成物は、鼻腔内適用当たり約０．５立方センチメートル（ｃｃ）～約５ｃｃの量、または約１ｃｃ～約１０ｃｃの罹患副鼻腔組織への総塗布量、より一般的には、鼻腔内適用当たり約２ｃｃ～約４ｃｃ、または約４ｃｃ～約８ｃｃの鼻腔粘膜の罹患組織への総適用量で投与することができる。限定するものではないが、例として、鼻腔内適用あたりに投与される組成物の量は、約０．５ｃｃ、０．７５ｃｃ、１ｃｃ、１．２５ｃｃ、１．５ｃｃ、１．７５ｃｃ、２ｃｃ、２．２５ｃｃ、２．５ｃｃ、２．７５ｃｃ、３ｃｃ、３．２５ｃｃ、３．５ｃｃ、３．７５ｃｃ、４ｃｃ、４．５ｃｃ、または５ｃｃであり得る。疾患副鼻腔粘膜へのトータル両側適用のために、特に明記しない限り、これらの記載された量は２倍であることを理解されたい。

他の実施形態において、組成物は、鼻腔内投与当たり約０．５グラム（ｇ）～約５ｇの量、または約１ｇ～約１０ｇの患部組織への総適用量、より一般的には、鼻腔内投与当たり約２ｇ～約４ｇ、または約４ｇ～約８ｇの患部組織への総適用量で、患部組織に投与することができる。限定するものではないが、例として、組成物の量は、鼻腔内投与当たり、約０．５ｇ、０．７５ｇ、１ｇ、１．２５ｇ、１．５ｇ、１．７５ｇ、２ｇ、２．２５ｇ、２．５ｇ、２．７５ｇ、３ｇ、３．２５ｇ、３．５ｇ、３．７５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、または５ｇであり得る。疾患副鼻腔粘膜へのトータル両側適用のために、特に明記しない限り、これらの記載された量は２倍であることを理解されたい。

本開示の組成物および方法は、鼻、副鼻腔、および鼻咽頭組織の様々な状態を治療するために使用することができる。限定するものではないが、例として、鼻、副鼻腔および鼻咽頭組織のこのような状態は、疾患、感染症、症状、および上記の組合せを含むことができる。例として、このような疾患または感染には、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎ムコール症、多菌性副鼻腔炎、鼻茸、細菌性副鼻腔炎、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、慢性細菌性副鼻腔炎、慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎、および鼻副鼻腔炎を含むことができるが、これらに限定されるものではない。さらなる例として、限定されるわけではないが、本開示の方法は、以下の副鼻腔症状を治療するために使用することができる：鼻をかむ必要性、鼻づまり、くしゃみ、鼻水、咳、後鼻漏、濃い鼻汁、耳閉感、めまい、耳の痛み、顔の痛みや圧迫感、嗅覚や味覚の低下、入眠困難、夜起きる、ぐっすり眠れない、疲れて目を覚ます、倦怠感、生産性の低下、集中力の低下、欲求不満（frustration）、落ち着きのなさや過敏性、悲しみ、当惑またはこれらの組合せ。いくつかの実施形態において、病態はさらに、鼻をかむ必要性、鼻づまり、くしゃみ、鼻水、咳、後鼻漏、濃い鼻汁、耳閉感、めまい、耳の痛み、顔の痛みや圧迫感、嗅覚や味覚の低下、入眠困難、夜起きる、ぐっすり眠れない、疲れて目を覚ます、倦怠感、生産性の低下、集中力の低下、欲求不満、落ち着きのなさや過敏性、悲しみ、当惑またはこれらの組合せを含む。したがって、これらの副鼻腔症状は、疾患、感染または他の病態と併発して起こり得るか、または、それ自体で治療されるべき病態であり得る。いくつかの実施形態において、対象は、以前に機能的内視鏡下副鼻腔手術（ＦＥＳＳ）を受け、その後、慢性炎症反応を発症した。いくつかの実施形態において、本組成物および方法が有効である対象は、ＦＥＳＳ後の慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎に罹患している。いくつかの実施形態において、患者は、経鼻ステロイドスプレー、経口抗生物質および／または経鼻洗浄の使用の有無にかかわらず、ＦＥＳＳ後に軽度または無症状の期間の後に症状の増悪を経験している。いくつかの実施形態において、対象は、肥大型、炎症型、および造粒型組織として記載される異常な鼻組織をもたらすＦＥＳＳを受けている。これらの実施形態のさらなる態様において、対象のＦＥＳＳ後副鼻腔炎は、本方法の実施前に、病態の変化を最小限から全く伴わずに、１年間、鼻用ステロイドスプレー、経口抗生物質および／または経鼻洗浄で治療された。いくつかの実施形態において、対象は、細菌感染により慢性副鼻腔炎を患っている。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、ＦＥＳＳの時点で実施することができる。いくつかの実施形態では、患者は以前にＦＥＳＳを受けていない。いくつかの実施形態において、本開示の方法は、バルーン副鼻腔拡張中に実施することができる。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、ＦＥＳＳの時点で投与することができる。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、バルーン副鼻腔拡張中に投与することができる。慢性炎症が細菌感染の結果である場合でも、クロトリマゾールを含むクリーム組成物は、この活性化薬剤がグラム陽性およびグラム陰性微生物の両方に対する抗真菌活性に加えて抗細菌活性を有することが示されているので、有用である可能性がある。特に、クロトリマゾールは、緑膿菌の低下をもたらし、連鎖球菌、ブドウ球菌、ガードネレラバジナリス、およびコリネバクテリウム対して抗細菌活性を有することが示されている。しかしながら、以下にさらに詳細に論じるように、本開示のクリーム組成物において他の抗生物質活性剤を置換することができる。いくつかの実施形態において、患者は、検出可能な微生物感染を有さない。他の実施形態では、患者は、細菌または真菌感染などの検出可能な微生物感染を有する。したがって、本開示の組成物および方法は、検出可能な微生物感染の非存在下または存在下で有用であり得る。いくつかの実施形態において、病態は、細菌感染を含むことができる。いくつかの実施形態において、病態は、少なくとも部分的に、細菌感染の結果であり、バイオフィルムが、副鼻腔または鼻咽頭組織の表面上に形成されている。いくつかの実施形態において、病態は真菌感染を含むことができる。いくつかの実施形態において、病態は、酵母感染を含むことができる。いくつかの実施形態において、病態は、多菌性感染を含むことができる。

本開示のクリーム組成物は、ステロイドを含むことができる。種々のコルチコステロイド、グルココルチコイドまたはそれらの組合せを、本開示の組成物および方法において使用することができる。限定するものではないが、本発明の組成物および方法に用いることができるコルチコステロイドには、コルチゾン、コルチゾール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾン、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、
クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロロンアセト、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルドロキシコルチド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタソール、ハロメタゾン、ハロプレドンアセテート、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メプレドニゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾロン、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド等
が含まれる。コルチコステロイドの水和物および塩化水素塩を含むエステル、誘導体および塩もまた、本開示の組成物および方法において使用され得る。例えば、ベタメタゾンはジプロピオン酸ベタメタゾン（化学名９－フルオロ－１１β,１７，２１－トリヒドロキシ－１６β－メチルプレグナ－１，４－ジエン－３，２０－ジオン１７，２１－ジプロピオネートを有し、Ｃ_２８Ｈ_３７ＦＯ_７の実験式を有し、分子量は５０４．５９ｇ／ｍｏｌを有する）として頻繁に投与され、以下の表１に示されているベタメタゾンの用量はこの特定の塩に基づく。

本開示の組成物中のステロイドの量は、患者の状態、患者の感受性、ステロイドの生物学的半減期、患者の年齢、全身性因子、および他要因に基づいて、送達されるべき所望の用量に従って変化させることができる。さらに、感染症または疾患の状態やステロイドに対する感受性も考慮できる。当業者は、適用する組成物の「有効量」を決定することを含む、適切な用量を決定することができる。

本方法のクリーム組成物に使用するための比ステロイドの例示的で非限定的な用量範囲を以下の表１に示す。表１に記載された値は、現在のクリーム組成物に使用するためのものであり、クリーム組成物を５～６グラム（すなわち、鼻腔内投与あたり２．５～３ｇ）の総単回投与（すなわち、副鼻腔粘膜への両側鼻腔内投与）を想定している。

いくつかの実施形態において、ステロイドは、ベタメタゾンまたはジプロピオン酸ベタメタゾンであり、本開示の組成物中に、それぞれクリーム組成物１グラム当たり約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇまたはクリーム組成物１グラム当たり約０．１５～約０．６４ｍｇ、または、より好ましくは、それぞれクリーム組成物１グラム当たり約０．２５ｍｇもしくはクリーム組成物１グラム当たり約０．３２ｍｇで存在する。別の実施形態において、単回適用（すなわち、両側鼻腔内投与）で投与されるジプロピオン酸ベタメタゾンの総用量は、約０．６４３ｍｇ～約３．２５ｍｇ、またはより好ましくは約０．８０ｍｇ～約２．６ｍｇ、またはさらに好ましくは約０．９５ｍｇ～約１．９３ｍｇ、およびさらにより好ましくは約１．２８ｍｇ～約１．６１ｍｇである。

いくつかの実施形態において、ステロイドは、組成物の約０．０１～約１重量パーセントで存在する。限定ではなく例として、ステロイドは、組成物の０．０１～０．５重量パーセント、組成物の０．０２～０．４重量パーセント、組成物の０．０３～０．３重量パーセント、組成物の０．０４～０．２重量パーセント、または組成物の０．０５～０．１重量パーセントで存在することができる。いくつかの実施形態において、ステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾンであり、組成物の約０．０３重量パーセントで存在する。

種々の抗真菌剤を、本開示の組成物および方法において使用することができる。限定するものではないが、例えば、このような抗真菌剤には、ナタマイシン、シクロピロクス、フルコナゾール、テルビナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、オキシコナゾール、テルコナゾール、トルナフトエート、エフィナコナゾール、アバフンギン、テルビナフィン、ブテナフィン、メトロニダゾール等並びにそれらの組合せが含まれ得る。いくつかの態様において、抗真菌剤は、クロトリマゾールである。

抗真菌剤は、有効量で本開示の組成物中に存在することができる。特定の実施形態において、単回投与（すなわち、両側鼻腔内投与）あたりの抗真菌剤の有効量または総量は、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、およびより好ましくは約２５ｍｇ～約４０ｍｇである。特定の実施形態において、抗真菌剤は、クリーム組成物１グラム当たり約２．５ｍｇ～クリーム組成物１グラム当たり約１０ｍｇ、およびより好ましくは、クリーム組成物１グラム当たり約５ｍｇの量である。いくつかの実施形態において、抗真菌剤は、組成物の約０．１～約５重量パーセントで存在する。限定ではない例として、抗真菌剤は、組成物の０．１～５重量パーセント、組成物の０．５～４重量パーセント、組成物の０．５～３重量パーセント、組成物の０．５～２重量パーセント、組成物の０．５～１重量パーセント、組成物の１～５重量パーセント、組成物の２～５重量パーセント、組成物の３～５重量パーセント、組成物の４～５重量パーセント、または組成物の約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０重量パーセントで存在する。いくつかの実施形態において、抗真菌剤は、クロトリマゾールであり、組成物の約０．５重量パーセントで存在する。

いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、抗生物質をさらに含むことができる。限定するものではないが、例えば、このような抗バクテリア剤は、フルクロキサシリン、トリクロサン（２，４，４’－トリクロロ－２’－ヒドロキシジフェニルエーテル）、アルコール（エタノールおよびイソプロピルアルコールを含む）、過酸化物（ベンゾイルパーオキサイドを含む）、ヨウ素、塩化ベンゼトニウム、クロロキシレノールおよびアミノグリコシド抗生物質、例えばシプロフロキサシン、並びにこれらの塩または誘導体を含むことができる。限定するものではないが、例えば、他の抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、セファクロル、セファマンドール、セフォトキシン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アゾシリング、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペペラシリン、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢシプロフロキサシン、クラブラン酸、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノンフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、ＡＬ－１５４６９Ａ、ＡＬ－３８９０５、ＯＰ－１４５、マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、コトリモキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、リネゾリド、アルソゲバヌベムクロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、リファンピシン、チアンフェニコール、チニダゾール、アモキシシリン／クラブラン酸、マキシミンＨ５、デルムシディン、セクロピン、アンドロピン、モリシン、セラトトキシン、メリチン、マガイニン、デルマセプチン、ボンビニン、ブレビニン－１エスクレンチンおよびブフォリンＩＩ、ＣＡＰ１８、ＬＬ３７、アバエシン、アピダエシン、プロフェニン、インドリシジン、ブレビニン、プロテグリン、タキプレシン、ディフェンシン、ドロソマイシン、アラメチシン、ペキシガナンまたはＭＳＩ－７８、ＭＳＩ－８４３、ＭＳＩ－５９４、ポリフェムシン、コリシン、ピオシン、クレビシン、スブチリシン、エピダーミン、ヘルビコラシン、ブレビシン、ハロシン、アグロシン、アルベイシン、カモシン、クルバチシン、ダイバーシン、エンテロシン、エンテロリシン、エルウィニオシン、グリシネシン、ラクトコシン、ラクチシン、ロイコクシン、メセンテリシン、ペディオシン、プランタリシン、サカシン、スルホロビシン、ビブリオシン、ワーネリナンド、ナイシンなど、およびその塩または誘導体を含むことができる。

本発明の範囲内で企図される治療活性剤（ステロイドおよび／または抗微生物剤）は、疎水性、親水性および両親媒性化合物を含むと理解されるべきである。それらは、遊離酸、遊離塩基、または薬学的に許容される塩形態であってよく、誘導体、エステルまたはプロドラッグを含む。本開示のクリーム組成物は、ステロイドのみ、抗微生物剤（抗真菌剤、抗バクテリア剤、またはそれらの組合せ）、またはステロイドと抗微生物剤との組合せを含むことができることを理解されたい。クリーム組成物中の治療活性成分のタイプは、処置される病態に基づいて決定されてもよく、場合によっては、ステロイドのみを必要とし、他の場合は抗微生物剤のみを必要とし、さらなる例では、ステロイドおよび抗微生物剤の両方を必要としてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、クリーム組成物は抗微生物剤を含まない。他の実施形態において、クリーム組成物はステロイドを含まない。このような場合、クリーム組成物は、限定するものではないが、例えば、治療活性剤としてステロイドのみを含むことができ、すなわち、クリーム組成物は、抗微生物剤を含まない。他の実施例として、限定ではないが、例えば、クリーム組成物は、治療剤としての抗微生物剤のみを含むことができ、すなわち、クリーム組成物は、ステロイドを含まない。

いくつかの実施形態において、対象の罹患部位に塗布されるクリーム組成物の総量（すなわち、両側鼻腔内投与）は、約４グラム～約１０グラムであり、より好ましくは約５グラム～約８グラムである。したがって、鼻腔内投与当たりに投与されるクリーム組成物の量は、約２グラム～約５グラム、およびより好ましくは約２．５グラム～約４グラムであることが理解されるべきである。

本明細書に記載される組成物は、これらの組織の効果的な治療を提供するのに十分な時間、鼻腔、鼻腔、鼻咽腔の組織との接触を維持するのに十分な粘稠なである。

クリームの粘度値は、粘度を測定する方法に大きく依存することは、当業者には理解されるべきである。したがって、本開示のクリーム組成物の粘度値は、室温でスピンドル２１を有するブルックフィールドＨＢＴによって生成され、対応する列挙された条件下で、以下の粘度値を含む：（１）０．５ＲＰＭのせん断速度、８，０００の係数での３０の％トルクで、約２２０，０００センチポアズ（ｃＰ）～約２６０，０００ｃＰ、（２）１．０ＲＰＭのせん断速度、４，０００の係数での３９の％トルクで、約１４０，０００ｃＰ～約１７０，０００ｃＰ、（３）２．０ＲＰＭのせん断速度、２，０００の係数での４１の％トルクで、約７５，０００ｃＰ～約９０，０００ｃＰ、（４）２．５ＲＰＭのせん断速度、１，６００の係数での４２の％トルクで、約５５，０００ｃＰ～約７４，９９９ｃＰ、（５）５．０ＲＰＭのせん断速度、８００の係数での５０の％トルクで、約３２，０００ｃＰ～約５５，０００ｃＰ、（６）１０．０ＲＰＭのせん断速度、４００の係数での６０の％トルクで、約１９，０００ｃＰ～約３２，０００ｃＰ、（７）２０．０ＲＰＭのせん断速度、２００の係数での７３の％トルクで、約１０，０００ｃＰ～約１９，０００ｃＰ、または（８）５０．０ＲＰＭのせん断速度、８０の係数での９７の％トルクで、約５，０００ｃＰ～約１０，０００ｃＰ（本明細書において「クリーム組成物粘度プロファイル」と総称する）。混乱を避けるために、本明細書および補正された特許請求の範囲において、「クリーム組成物粘度プロファイル」という用語は、室温でスピンドル２１を有するブルックフィールドＨＢＴを用いて列挙された条件下で上に列挙された粘度値を指す。

種々の局所鎮痛薬もまた、本明細書に記載の組成物において使用され得る。これらには、非ステロイド性抗炎症薬、リドカイン、カプサイシン、アミトリプチリン、硝酸グリセリル、オピオイド、メントール、ピメクロリムス、フェニトインなどが含まれるが、これらに限定されない。

種々の他の材料を、本明細書中に記載される組成物において使用することができる。これらには、酢酸アルミニウムのようなアストリンジェント、およびネオマイシン、クリオキノール、またはクロラムフェニコールのような局所抗感染剤が含まれるが、これらに限定されない。さらなる例として、限定するものではないが、組成物は、セトステアリルアルコール、セチルエステルワックス、ソルビタンモノステアレート、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、２－オクチルドデカノール、ポリソルベート６０、水酸化ナトリウム、カルボマー９４０ＮＦ、水、およびそれらの組合せのいずれかをさらに含むことができる。

本明細書に記載される医薬組成物は、好ましくは、約７未満のｐＨを有するが、これは、より高いｐＨを有する組成物の使用が、標的組織における細菌および／または真菌の成長を促進するか、または不適切に抑制するためである。場合によっては、薬学的組成物に処方される特定のｐＨ、またはｐＨの範囲は、ｐＨがこれらの物質の溶解性および／または貯蔵寿命に影響を及ぼす可能性があるので、組成物に選択される特定のコルチコステロイド、またはコルチコステロイドの組合せに依存し得る。
本発明は以下の態様も提供する。
［１］副鼻腔または鼻咽頭組織に関連する病態を有する対象を治療するための方法であって、前記対象の副鼻腔または鼻咽頭組織に局所的に組成物を投与することを含み、該組成物は、（１）約０．５ＲＰＭのせん断速度、８，０００の係数での３０の％トルクで、約２２０，０００センチポアズ（ｃＰ）～約２６０，０００ｃＰ、（２）約１．０ＲＰＭのせん断速度、４，０００の係数での３９の％トルクで、約１４０，０００ｃＰ～約１７０，０００ｃＰ、（３）約２．０ＲＰＭのせん断速度、２，０００の係数での４１の％トルクで、約７５，０００ｃＰ～約９０，０００ｃＰ、（４）約２．５ＲＰＭのせん断速度、１，６００の係数での４２の％トルクで、約５５，０００ｃＰ～約７４，９９９ｃＰ、（５）約５．０ＲＰＭのせん断速度、８００の係数での５０の％トルクで、約３２，０００ｃＰ～約５５，０００ｃＰ、（６）約１０．０ＲＰＭのせん断速度、４００の係数での６０の％トルクで、約１９，０００ｃＰ～約３２，０００ｃＰ、（７）約２０．０ＲＰＭのせん断速度、２００の係数での７３の％トルクで、約１０，０００ｃＰ～約１９，０００ｃＰ、または（８）約５０．０ＲＰＭのせん断速度、８０の係数での９７の％トルクで、約５，０００ｃＰ～約１０，０００ｃＰの、室温で、スピンドル２１を備えたブルックフィールドＨＢＴによって測定された粘度を有するクリームであり、前記クリームは、ステロイドおよび抗微生物活性を有する薬剤をさらに含む、方法。
［２］前記ステロイドが、コルチゾン、コルチゾール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾン、そのエステル、誘導体および塩、並びにそれらの組合せ、から選択される、［１］に記載の方法。
［３］前記ステロイドがベタメタゾンまたはそのエステル、誘導体もしくは塩である、［１］に記載の方法。
［４］前記ステロイドが、ベタメタゾンジプロピオネートである、［１］に記載の方法。
［５］前記ステロイドが、前記組成物中に、前記組成物のグラム当たり約０．１～１００ミリグラムで存在する、［１］～[４]のいずれかに記載の方法。
［６］前記ステロイドが、前記組成物のグラム当たり約０．３２２ミリグラムで存在する、［４］に記載の方法。
［７］前記患者に投与される組成物の総量が、約４グラム～約８グラムである、［６］に記載の方法。
［８］前記抗微生物活性を有する薬剤が、ナタマイシン、シクロピロクス、フルコナゾール、テルビナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、オキシコナゾール、テルコナゾール、トルナフトエート、エフィナコナゾール、アバフンギン、テルビナフィン、ブテナフィン、メトロニダゾールおよびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、［１］～[７]のいずれかに記載の方法。
［９］前記抗微生物活性を有する薬剤がクロトリマゾールである、［１］～[７]のいずれかに記載の方法。
［１０］前記抗微生物活性を有する薬剤が、前記組成物中に、前記組成物のグラム当たり約５ミリグラムで存在する、［８］に記載の方法。
［１１］前記副鼻腔または鼻咽頭組織の疾患または感染が、ムコール症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、細菌性副鼻腔炎、慢性細菌性副鼻腔炎、多菌性副鼻腔炎、鼻茸、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎、および鼻副鼻腔炎から選択される、［１］～[１０]のいずれかに記載の方法。
［１２］前記対象が、前記組成物を適用する前に副鼻腔手術を受けている、［１］～[１１]のいずれかに記載の方法。
［１３］前記疾患または感染が慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎であり、前記対象が、前記組成物を適用する前に機能的内視鏡下副鼻腔手術を受けている、［１］～[１０]のいずれかに記載の方法。
［１４］前記投与する工程が、前記対象に１回を超えない範囲で実施される、［１］～[１３]のいずれかに記載の方法。
［１５］前記投与する工程が、１０日間に１回を超えない範囲で実施される、［１］～[１３]のいずれかに記載の方法。
［１６］前記投与する工程が、２１日間に１回を超えない範囲で実施される、［１］～[１３]のいずれかに記載の方法。
［１７］前記投与する工程が、３０日間に１回を超えない範囲で実施される、［１］～[１３]のいずれかに記載の方法。
［１８］前記投与する工程が、６０日間に１回を超えない範囲で実施される、［１］～[１３]のいずれかに記載の方法。
［１９］前記投与する工程が、９０日間に１回を超えない範囲で実施される、［１］～[１３]のいずれかに記載の方法。
［２０］前記投与する工程が、１８０日間に１回を超えない範囲で実施される、［１］～[１３]のいずれかに記載の方法。
［２１］前記投与する工程が、３６５日間に１回を超えない範囲で実施される、［１］～[１３]のいずれかに記載の方法。
［２２］前記組成物が、セトステアリルアルコール、セチルエステルワックス、ソルビタンモノステアレート、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、２－オクチルドデカノール、ポリソルベート６０、水酸化ナトリウム、カルボマー９４０ＮＦ、および水をさらに含む、［１］～[２１]のいずれかに記載の方法。
［２３］副鼻腔または鼻咽頭組織に関連する病態を有する対象を治療するための方法であって、組成物を対象の副鼻腔または鼻咽頭組織に局所投与することを含み、前記組成物がクリームであり、該クリームがさらにステロイドおよび抗微生物活性を有する薬剤を含み、投与される組成物の総量が約４ｇ～約８ｇであり、前記ステロイドの量が前記組成物のグラム当たり約０．１～０．５ミリグラムであり、前記抗微生物活性を有する薬剤の量が前記組成物のグラム当たり約２．５ｍｇ～約１０ｍｇである、方法。
［２４］前記ステロイドが、コルチゾン、コルチゾール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾン、そのエステル、誘導体および塩、並びにそれらの組合せから選択される、［２３］に記載の方法。
［２５］前記ステロイドが、ベタメタゾンまたはそのエステル、誘導体もしくは塩である、［２３］に記載の方法。
［２６］前記ステロイドが、ベタメタゾンジプロピオネートである、［２３］に記載の方法。
［２７］前記ステロイドが、前記組成物のグラム当たり約０．３２２ミリグラムで存在する、［２６］に記載の方法。
［２８］前記抗微生物活性を有する薬剤が、ナタマイシン、シクロピロクス、フルコナゾール、テルビナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、オキシコナゾール、テルコナゾール、トルナフトエート、エフィナコナゾール、アバフンギン、テルビナフィン、ブテナフィン、メトロニダゾールおよびそれらの組合せからなる群より選択される、［２３］～[２７]のいずれかに記載の方法。
［２９］前記抗微生物活性を有する薬剤がクロトリマゾールである、［２３］～[２７]のいずれかに記載の方法。
［３０］前記副鼻腔または鼻咽頭組織の疾患または感染が、ムコール症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、細菌性副鼻腔炎、慢性細菌性副鼻腔炎、多菌性副鼻腔炎、鼻茸、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎、および鼻副鼻腔炎から選択される、［２３］～[２９]のいずれかに記載の方法。
［３１］前記対象が、前記組成物を適用する前に副鼻腔手術を受けている、［２３］～[３０]のいずれかに記載の方法。
［３２］前記疾患または感染が慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎であり、前記対象が、前記組成物を適用する前に機能的内視鏡下副鼻腔手術を受けている、［２３］～[２９]のいずれかに記載の方法。
［３３］前記投与する工程が、前記対象に１回を超えない範囲で実施される、［２３］～[３２]のいずれかに記載の方法。
［３４］前記投与する工程が、１０日間に１回を超えない範囲で実施される、［２３］～[３２]のいずれかに記載の方法。
［３５］前記投与する工程が、２１日間に１回を超えない範囲で実施される、［２３］～[３２]のいずれかに記載の方法。
［３６］前記投与する工程が、３０日間に１回を超えない範囲で実施される、［２３］～[３２]のいずれかに記載の方法。
［３７］前記投与する工程が、６０日間に１回を超えない範囲で実施される、［２３］～[３２]のいずれかに記載の方法。
［３８］前記投与する工程が、９０日間に１回を超えない範囲で実施される、［２３］～[３２]のいずれかに記載の方法。
［３９］前記投与する工程が、１８０日間に１回を超えない範囲で実施される、［２３］～[３２]のいずれかに記載の方法。
［４０］前記投与する工程が、３６５日間に１回を超えない範囲で実施される、［２３］～[３２]のいずれかに記載の方法。
［４１］前記組成物が、セトステアリルアルコール、セチルエステルワックス、ソルビタンモノステアレート、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、２－オクチルドデカノール、ポリソルベート６０、水酸化ナトリウム、カルボマー９４０ＮＦ、および水をさらに含む、［２３］～[３２]のいずれかに記載の方法。
［４２］前記病態がグラム陰性菌の結果である、［１］に記載の方法。
［４３］前記抗微生物活性を有する薬剤がクロトリマゾールである、［４２］に記載の方法。
［４４］前記病態がグラム陽性菌の結果である、［１］に記載の方法。
［４５］前記抗微生物活性を有する薬剤がクロトリマゾールである、［４４］に記載の方法。
［４６］前記病態が真菌の結果である、［１］に記載の方法。
［４７］前記病態が酵母の結果である、［１］に記載の方法。
［４８］前記病態が、細菌、真菌および／または酵母の組合せを含む多菌性である、［１］に記載の方法。
［４９］前記病態が、同定された微生物感染を伴わない炎症の結果である、［１］に記載の方法。
［５０］前記病態が、副鼻腔手術後の副鼻腔炎の増悪である、［１］記載の方法。
［５１］前記投与する工程が、６０日間に２回を超えない範囲で実施される、［２３］～[３２]のいずれかに記載の方法。
［５２］前記対象が、肥大型、炎症型、および造粒型組織として記載される異常な鼻組織をもたらすＦＥＳＳを受けている、［２３］～[３２]のいずれかに記載の方法。
［５３］前記病態が、少なくとも部分的に細菌感染の結果であり、バイオフィルムが副鼻腔または鼻咽頭組織の表面に形成されている、［２３］～[３２]のいずれかに記載の方法。
［５４］副鼻腔または鼻咽頭組織に関連する病態を有する対象を治療するための方法であって、前記対象の副鼻腔または鼻咽頭組織に局所的に組成物を投与することを含み、該組成物は、（１）約０．５ＲＰＭのせん断速度、８，０００の係数での３０の％トルクで、約２２０，０００センチポアズ（ｃＰ）～約２６０，０００ｃＰ、（２）約１．０ＲＰＭのせん断速度、４，０００の係数での３９の％トルクで、約１４０，０００ｃＰ～約１７０，０００ｃＰ、（３）約２．０ＲＰＭのせん断速度、２，０００の係数での４１の％トルクで、約７５，０００ｃＰ～約９０，０００ｃＰ、（４）約２．５ＲＰＭのせん断速度、１，６００の係数での４２の％トルクで、約５５，０００ｃＰ～約７４，９９９ｃＰ、（５）約５．０ＲＰＭのせん断速度、８００の係数での５０の％トルクで、約３２，０００ｃＰ～約５５，０００ｃＰ、（６）約１０．０ＲＰＭのせん断速度、４００の係数での６０の％トルクで、約１９，０００ｃＰ～約３２，０００ｃＰ、（７）約２０．０ＲＰＭのせん断速度、２００の係数での７３の％トルクで、約１０，０００ｃＰ～約１９，０００ｃＰ、または（８）約５０．０ＲＰＭのせん断速度、８０の係数での９７の％トルクで、約５，０００ｃＰ～約１０，０００ｃＰの、室温で、スピンドル２１を備えたブルックフィールドＨＢＴによって測定された粘度を有するクリームであり、前記クリームは、抗微生物活性を有する薬剤をさらに含む、方法。
［５５］前記患者に投与される組成物の総量が、約４グラム～約８グラムである、［５４］に記載の方法。
［５６］前記抗微生物活性を有する薬剤が、ナタマイシン、シクロピロクス、フルコナゾール、テルビナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、オキシコナゾール、テルコナゾール、トルナフトエート、エフィナコナゾール、アバフンギン、テルビナフィン、ブテナフィン、メトロニダゾールおよびそれらの任意の組合せからなる群より選択される、［５４］～[５５]のいずれかに記載の方法。
［５７］前記抗微生物活性を有する薬剤がクロトリマゾールである、［５４］～[５５]のいずれかに記載の方法。
［５８］前記抗微生物活性を有する薬剤が、前記組成物のグラム当たり約５ミリグラムで前記組成物中に存在する、［５６］に記載の方法。
［５９］前記副鼻腔または鼻咽頭組織の疾患または感染が、ムコール症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、細菌性副鼻腔炎、慢性細菌性副鼻腔炎、多菌性副鼻腔炎、鼻茸、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎、および鼻副鼻腔炎から選択される、［５４］～[５８]のいずれかに記載の方法。
［６０］前記対象が、前記組成物を適用する前に副鼻腔手術を受けている、［５４］～[５９]のいずれかに記載の方法。
［６１］前記疾患または感染が慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎であり、前記対象が、前記組成物を適用する前に機能的内視鏡下副鼻腔手術を受けている、［５４］～[５８]のいずれかに記載の方法。
［６２］前記投与する工程が、前記対象に１回を超えない範囲で実施される、［５４］～[６１]のいずれかに記載の方法。
［６３］前記投与する工程が、１０日間に１回を超えない範囲で実施される、［５４］～[６１]のいずれかに記載の方法。
［６４］前記投与する工程が、２１日間に１回を超えない範囲で実施される、［５４］～[６１]のいずれかに記載の方法。
［６５］前記投与する工程が、３０日間に１回を超えない範囲で実施される、［５４］～[６１]のいずれかに記載の方法。
［６６］前記投与する工程が、６０日間に１回を超えない範囲で実施される、［５４］～[６１]のいずれかに記載の方法。
［６７］前記投与する工程が、９０日間に１回を超えない範囲で実施される、［５４］～[６１]のいずれかに記載の方法。
［６８］前記投与する工程が、１８０日間に１回を超えない範囲で実施される、［５４］～[６１]のいずれかに記載の方法。
［６９］前記投与する工程が、３６５日間に１回を超えない範囲で実施される、［５４］～[６１]のいずれかに記載の方法。
［７０］前記組成物が、セトステアリルアルコール、セチルエステルワックス、ソルビタンモノステアレート、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、２－オクチルドデカノール、ポリソルベート６０、水酸化ナトリウム、カルボマー９４０ＮＦ、および水をさらに含む、［５４］～[６９]のいずれかに記載の方法。
［７１］鼻鼻腔または鼻咽腔組織に関連する病態を有する対象を治療するための方法であって、前記対象の鼻腔または鼻咽腔組織に組成物を局所投与することを含み、前記組成物がクリームであり、該クリームは、抗微生物活性を有する薬剤をさらに含み、投与される組成物の総量は、約４ｇ～約８ｇであり、前記抗微生物活性を有する薬剤の量は、前記組成物１ｇ当たり約２．５ｍｇ～約１０ｍｇである、方法。
［７２］前記抗微生物活性を有する薬剤が、ナタマイシン、シクロピロクス、フルコナゾール、テルビナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ニスタチン、オキシコナゾール、テルコナゾール、トルナフテート、エフィナコナゾール、アバフンギン、テルビナフィン、ブテナフィン、メトロニダゾールおよびこれらの組合せからなる群より選択される、［７１］に記載の方法。
［７３］前記抗微生物活性を有する薬剤がクロトリマゾールである、［７１］に記載の方法。
［７４］前記副鼻腔または鼻咽頭組織の疾患または感染が、ムコール症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、細菌性副鼻腔炎、慢性細菌性副鼻腔炎、多菌性副鼻腔炎、鼻茸、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎、および鼻副鼻腔炎から選択される、［７１］～[７３]のいずれかに記載の方法。
［７５］前記対象が、前記組成物を適用する前に副鼻腔手術を受けている、［７１］～[７４]のいずれかに記載の方法。
［７６］前記疾患または感染が慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎であり、前記対象が、前記組成物を適用する前に機能的内視鏡下副鼻腔手術を受けている、［７１］～[７３]のいずれかに記載の方法。
［７７］前記投与する工程が、前記対象に１回を超えない範囲で実施される、［７１］～[７６]のいずれかに記載の方法。
［７８］前記投与する工程が、１０日間に１回を超えない範囲で実施される、［７１］～[７６]のいずれかに記載の方法。
［７９］前記投与する工程が、２１日間に１回を超えない範囲で実施される、［７１］～[７６]のいずれかに記載の方法。
［８０］前記投与する工程が、３０日間に１回を超えない範囲で実施される、［７１］～[７６]のいずれかに記載の方法。
［８１］前記投与する工程が、６０日間に１回を超えない範囲で実施される、［７１］～[７６]のいずれかに記載の方法。
［８２］前記投与する工程が、９０日間に１回を超えない範囲で実施される、［７１］～[７６]のいずれかに記載の方法。
［８３］前記投与する工程が、１８０日間に１回を超えない範囲で実施される、［７１］～[７６]のいずれかに記載の方法。
［８４］前記投与する工程が、３６５日間に１回を超えない範囲で実施される、［７１］～[７６]のいずれかに記載の方法。
［８５］前記組成物が、セトステアリルアルコール、セチルエステルワックス、ソルビタンモノステアレート、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、２－オクチルドデカノール、ポリソルベート６０、水酸化ナトリウム、カルボマー９４０ＮＦ、および水をさらに含む、［７１］～[７６]のいずれかに記載の方法。
［８６］前記病態がグラム陰性菌の結果である、［５４］に記載の方法。
［８７］前記抗微生物活性を有する薬剤がクロトリマゾールである、［８６］に記載の方法。
［８８］前記病態がグラム陽性菌の結果である、［５４］に記載の方法。
［８９］抗微生物活性を有する薬剤がクロトリマゾールである、［８８］に記載の方法。
［９０］前記病態が真菌の結果である、［５４］に記載の方法。
［９１］前記病態が酵母の結果である、［５４］に記載の方法。
［９２］前記病態が、細菌、真菌および／または酵母の組合せを含む多菌性である、［５４］に記載の方法。
［９３］前記病態が、同定された微生物感染を伴わない炎症の結果である、［５４］に記載の方法。
［９４］前記病態が副鼻腔手術後の副鼻腔炎の増悪である、［５４］に記載の方法。
［９５］前記投与する工程が、６０日間に２回を超えない範囲で実施される、［７１］～[７６]のいずれかに記載の方法。
［９６］前記対象が、肥大型、炎症型、および造粒型組織として記載される異常な鼻組織をもたらすＦＥＳＳを受けている、［７１］～[７６]のいずれかに記載の方法。
［９７］前記病態が少なくとも部分的に細菌感染の結果であり、バイオフィルムが前記副鼻腔または鼻咽頭組織の表面に形成されている、［７１］～[７６]のいずれかに記載の方法。
［９８］副鼻腔または鼻咽頭組織に関連する病態を有する対象を治療するための方法であって、前記対象の副鼻腔または鼻咽頭組織に局所的に組成物を投与することを含み、該組成物は、（１）約０．５ＲＰＭのせん断速度、８，０００の係数での３０の％トルクで、約２２０，０００センチポアズ（ｃＰ）～約２６０，０００ｃＰ、（２）約１．０ＲＰＭのせん断速度、４，０００の係数での３９の％トルクで、約１４０，０００ｃＰ～約１７０，０００ｃＰ、（３）約２．０ＲＰＭのせん断速度、２，０００の係数での４１の％トルクで、約７５，０００ｃＰ～約９０，０００ｃＰ、（４）約２．５ＲＰＭのせん断速度、１，６００の係数での４２の％トルクで、約５５，０００ｃＰ～約７４，９９９ｃＰ、（５）約５．０ＲＰＭのせん断速度、８００の係数での５０の％トルクで、約３２，０００ｃＰ～約５５，０００ｃＰ、（６）約１０．０ＲＰＭのせん断速度、４００の係数での６０の％トルクで、約１９，０００ｃＰ～約３２，０００ｃＰ、（７）約２０．０ＲＰＭのせん断速度、２００の係数での７３の％トルクで、約１０，０００ｃＰ～約１９，０００ｃＰ、または（８）約５０．０ＲＰＭのせん断速度、８０の係数での９７の％トルクで、約５，０００ｃＰ～約１０，０００ｃＰの、室温で、スピンドル２１を備えたブルックフィールドＨＢＴによって測定された粘度を有するクリームであり、
前記クリームは、ステロイドをさらに含む、方法。
［９９］前記ステロイドが、コルチゾン、コルチゾール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾン、そのエステル、誘導体および塩、並びにそれらの組合せから選択される、［９８］に記載の方法。
［１００］前記ステロイドがベタメタゾンまたはそのエステル、誘導体もしくは塩である、［９８］に記載の方法。
［１０１］前記ステロイドが、ベタメタゾンジプロピオネートである、［９８］に記載の方法。
［１０２］前記ステロイドが、前記組成物中に、前記組成物のグラム当たり約０．１～１００ミリグラムで存在する、［９８］～[１０１]のいずれかに記載の方法。
［１０３］前記ステロイドが、前記組成物のグラム当たり約０．３２２ミリグラムで存在する、［１０１］に記載の方法。
［１０４］前記患者に投与される組成物の総量が約４グラム～約８グラムである、［１０３］に記載の方法。
［１０５］前記副鼻腔または鼻咽頭組織の疾患または感染が、ムコール症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、細菌性副鼻腔炎、慢性細菌性副鼻腔炎、多菌性副鼻腔炎、鼻茸、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎、および鼻副鼻腔炎から選択される、［９８］～[１０４]のいずれかに記載の方法。
［１０６］前記対象が、前記組成物を適用する前に副鼻腔手術を受けている、［９８］～[１０５]のいずれかに記載の方法。
［１０７］前記疾患または感染が慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎であり、前記対象が、前記組成物を適用する前に機能的内視鏡下副鼻腔手術を受けている、［９８］～[１０４]のいずれかに記載の方法。
［１０８］前記投与する工程が、前記対象に１回を超えない範囲で実施される、［９８］～[１０７]のいずれかに記載の方法。
［１０９］前記投与する工程が、１０日間に１回を超えない範囲で実施される、［９８］～[１０７]のいずれかに記載の方法。
［１１０］前記投与する工程が、２１日間に１回を超えない範囲で実施される、［９８］～[１０７]のいずれかに記載の方法。
［１１１］前記投与する工程が、３０日間に１回を超えない範囲で実施される、［９８］～[１０７]のいずれかに記載の方法。
［１１２］前記投与する工程が、６０日間に１回を超えない範囲で実施される、［９８］～[１０７]のいずれかに記載の方法。
［１１３］前記投与する工程が、９０日間に１回を超えない範囲で実施される、［９８］～[１０７]のいずれかに記載の方法。
［１１４］前記投与する工程が、１８０日間に１回を超えない範囲で実施される、［９８］～[１０７]のいずれかに記載の方法。
［１１５］前記投与する工程が、３６５日間に１回を超えない範囲で実施される、［９８］～[１０７]のいずれかに記載の方法。
［１１６］前記組成物が、セトステアリルアルコール、セチルエステルワックス、ソルビタンモノステアレート、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、２－オクチルドデカノール、ポリソルベート６０、水酸化ナトリウム、カルボマー９４０ＮＦ、および水をさらに含む、［９８］～[１１５]のいずれかに記載の方法。
［１１７］副鼻腔または鼻咽頭組織に関連する病態を有する対象を治療するための方法であって、組成物を前記対象の副鼻腔または鼻咽頭組織に局所投与することを含み、前記組成物がクリームであり、該クリームがさらにステロイドを含み、投与される組成物の総量が約４ｇ～約８ｇであり、ステロイドの量が前記組成物のグラム当たり約０．１～０．５ミリグラムである、方法。
［１１８］前記ステロイドが、コルチゾン、コルチゾール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾン、そのエステル、誘導体および塩、並びにそれらの組合せから選択される、［１１７］に記載の方法。
［１１９］前記ステロイドがベタメタゾンまたはそのエステル、誘導体もしくは塩である、［１１７］に記載の方法。
［１２０］前記ステロイドが、ベタメタゾンジプロピオネートである、［１１７］に記載の方法。
［１２１］前記ステロイドが、前記組成物のグラム当たり約０．３２２ミリグラムで存在する、［１２０］に記載の方法。
［１２２］前記副鼻腔または鼻咽頭組織の疾患または感染が、ムコール症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、細菌性副鼻腔炎、慢性細菌性副鼻腔炎、多菌性副鼻腔炎、鼻茸、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎、および鼻副鼻腔炎から選択される、［１１７］～[１２１]のいずれかに記載の方法。
［１２３］前記対象が、前記組成物を適用する前に副鼻腔手術を受けている、［１１７］～[１２２]のいずれかに記載の方法。
［１２４］前記疾患または感染が、慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎であり、前記対象が、前記組成物を適用する前に機能的内視鏡下副鼻腔手術を受けている、［１１７］～[１２１]のいずれかに記載の方法。
［１２５］前記投与する工程が、前記対象に１回を超えない範囲で実施される、［１１７］～[１２４]のいずれかに記載の方法。
［１２６］前記投与する工程が、１０日間に１回を超えない範囲で実施される、［１１７］～[１２４]のいずれかに記載の方法。
［１２７］前記投与する工程が、２１日間に１回を超えない範囲で実施される、［１１７］～[１２４]のいずれかに記載の方法。
［１２８］前記投与する工程が、３０日間に１回を超えない範囲で実施される、［１１７］～[１２４]のいずれかに記載の方法。
［１２９］前記投与する工程が、６０日間に１回を超えない範囲で実施される、［１１７］～[１２４]のいずれかに記載の方法。
［１３０］前記投与する工程が、９０日間に１回を超えない範囲で実施される、［１１７］～[１２４]のいずれかに記載の方法。
［１３１］前記投与する工程が、１８０日間に１回を超えない範囲で実施される、［１１７］～[１２４]のいずれかに記載の方法。
［１３２］前記投与する工程が、３６５日間に１回を超えない範囲で実施される、［１１７］～[１２４]のいずれかに記載の方法。
［１３３］前記組成物が、セトステアリルアルコール、セチルエステルワックス、ソルビタンモノステアレート、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、２－オクチルドデカノール、ポリソルベート６０、水酸化ナトリウム、カルボマー９４０ＮＦ、および水をさらに含む、［１１７］～[１２４]のいずれかに記載の方法。
［１３４］前記病態がグラム陰性菌の結果である、［９８］に記載の方法。
［１３５］前記抗微生物活性を有する薬剤がクロトリマゾールである、［１３４］に記載の方法。
［１３６］前記病態がグラム陽性菌の結果である、［９８］に記載の方法。
［１３７］前記抗微生物活性を有する薬剤がクロトリマゾールである、［１３６］に記載の方法。
［１３８］前記病態が真菌の結果である、［９８］に記載の方法。
［１３９］前記病態が酵母の結果である、［９８］に記載の方法。
［１４０］前記病態が、細菌、真菌および／または酵母の組合せを含む多菌性である、［９８］に記載の方法。
［１４１］前記病態が、同定された微生物感染を伴わない炎症の結果である、［９８］に記載の方法。
［１４２］前記病態が、副鼻腔手術後の副鼻腔炎の増悪である、［９８］記載の方法。
［１４３］前記投与する工程が、６０日間に２回を超えない範囲で実施される、［１１７］～[１２４]のいずれかに記載の方法。
［１４４］前記対象が、肥大型、炎症型、および造粒型組織として記載される異常な鼻組織をもたらすＦＥＳＳを受けている、［１１７］～[１２４]のいずれかに記載の方法。
［１４５］前記病態が、少なくとも部分的に細菌感染の結果であり、バイオフィルムが、前記副鼻腔または鼻咽頭組織の表面上に形成されている、［１１７］～[１２４]のいずれかに記載の方法。
［１４６］前記患者が、鼻をかむ必要性、鼻づまり、くしゃみ、鼻水、咳、後鼻漏、濃い鼻汁、耳閉感、めまい、耳の痛み、顔の痛みや圧迫感、嗅覚や味覚の低下、入眠困難、夜起きる、ぐっすり眠れない、疲れて目を覚ます、倦怠感、生産性の低下、集中力の低下、欲求不満、落ち着きのなさや過敏性、悲しみ、当惑、およびこれらの組合せからなる群より選択される１以上の副鼻腔の病態を患っている、［１］～[１４５]のいずれかに記載の方法。
［１４７］前記副鼻腔または鼻咽頭組織に関連する病態には、鼻をかむ必要性、鼻づまり、くしゃみ、鼻水、咳、後鼻漏、濃い鼻汁、耳閉感、めまい、耳の痛み、顔の痛みや圧迫感、嗅覚や味覚の低下、入眠困難、夜起きる、ぐっすり眠れない、疲れて目を覚ます、倦怠感、生産性の低下、集中力の低下、欲求不満、落ち着きのなさや過敏性、悲しみ、当惑またはこれらの組合せが含まれる、［１］～[１４５]のいずれかに記載の方法。
［１４８］前記組成物が抗微生物活性を有する薬剤を含まない、［９８］～[１４５]のいずれかに記載の方法。
［１４９］前記組成物がステロイドを含まない、［５４］～[９７]のいずれかに記載の方法。

ここで、以下の非限定的な実施例を参照して、医薬組成物、およびその適用のための方法論を説明する。

実施例１
クリーム状の医薬組成物を調製した。本組成物は、プレドニゾロンのアナログ（ジプロピオン酸ベタメタゾンはベタメタゾンの１７，２１－ジプロピオン酸エステル）である合成糖質コルチコステロイドのジプロピオン酸ベタメタゾンを第１の活性成分とする。ジプロピオン酸ベタメタゾンは、経験式Ｃ_２８Ｈ_３７ＦＯ_７、分子量５０４．５９ｇ／ｍｏｌを有し、下記構造式を有する：

クリーム組成物は、第２の活性成分、クロトリマゾール、抗微生物剤をさらに含む。クリーム組成物はさらに、下記の表２に示されるような種々の不活性成分を含み、これは、クリーム組成物の総重量に基づいて％ｗｔとして表されるそれぞれの活性および不活性を示す。

上記クリーム組成物の粘度プロファイルを、室温でスピンドル２１を有するブルックフィールドＨＢＴを用いて決定し、対応する病態で表３中の以下の値を得た。

上記クリーム組成物の密度は、０．９グラム／ｃｃであると決定された。

この実施例１のクリーム組成物を以下の実施例２～５に用いた。

実施例２
本実施例は、以下の基準に適合する１１人の対象（１７～７２歳の範囲の雌６人および雄５人）において、実施例１に記載のクリーム組成物の有効性を実証する：
１‐上顎開洞術および篩骨洞手術を最低限伴う、過去１年間にわたる内視鏡下副鼻腔手術歴。
２‐鼻洗浄を含む内科的治療では解消されない、慢性の重度の鼻づまりと分泌物。
３‐炎症性疾患および慢性疾患の視覚的またはＣＴ的表示。

患者は、テキサス州オースチンのＡｕｓｔｉｎＥａｒクリニックのＰａｔｒｉｃｋＳｌａｔｅｒ博士によって治療された。治療前に、症状の重症度（うっ血、膨満感、炎症の目視検査）を医師の観察（炎症）により評価し、患者にうっ血、膨満感、分泌物の重症度を評価させて、１０が最も重症である、１～１０の尺度でスコアを出した。１１患者の平均重症度スコアは８．６２であった。

患者は治療適用中に鎮静されなかったが、リドカインの局所スプレー適用とそれに続くポントカインを投与された。次いで、実施例１のクリーム組成物を、シリンジに取り付けた洞吸引チューブを用いて、両側鼻腔内投与を介して副鼻腔粘膜に局所適用し、次いで、キュー先端を用いて炎症領域に広げた。クリーム組成物の塗布量は、３～９ｇの合計クリーム組成物塗布のために、鼻腔内投与当たり１．５ｇ～４．５ｇの間であった。治療から約４週間後、患者は上記の尺度に従って症状の重症度を評価するため、フォローアップ診療所のために診療所に戻された。

結果：全１１患者が治療後最初の１～３日間うっ血の増加を認めたが、これは全ての患者で速やかに消失し、初回塗布の約４週間後にうっ血と分泌物での有意な改善を認めた。大多数の患者は、呼吸しやすさ（うっ血の欠如）、分泌物は長年経験したことのないレベルであると報告した。平均症状重症度は２．５３に改善した。２～６ヵ月後の視診では、粘膜はしばしば正常な外観に戻ることが認められた。治療前後の各患者の個々の重症度スコアは、図１に示されており、重症度スコア１は正常な副鼻腔の健康を意味する。図２Ａ～図２Ｄは、（図１からの）患者７の治療前（図２Ａ～図２Ｃ）および治療後２ヵ月（図２Ｄ）における副鼻腔粘膜の写真を提供する。図２Ｄに示すように、患者７は、炎症の完全な消散（赤色粘膜（図２Ａ～図２Ｃに示す）、粘液分泌物（図２Ｂに円で囲まれた粘液）、および充血の低下（図２Ｃに円で囲まれた充血）を示した。図３Ａ～図３Ｂは、治療前（図３Ａ）および治療後２ヵ月（図３Ｂ）の患者１１（図１から）における副鼻腔粘膜の写真を提供する。治療前に、図３Ａは、中間鼻甲介を円で示した左鼻腔を示す。中鼻甲介は重大な充血、浮腫、小出血を伴う造粒変化を示す。中鼻甲介の外側の領域は、ポリープ様変化と中鼻道自然口ルートからの軽度の粘液膿性を示す。治療後、図３Ｂは、充血、浮腫および造粒変化の低下によって強調される、一般的な炎症反応の最も顕著な低下の治療前に認められた全ての罹患変化の低下を示す。

図４Ａ～図４Ｂは、初回適用直前（図４Ａ）および治療２ヵ月後（図４Ｂ）に患者１１（図１から）の中鼻甲介の側面から採取した組織学的試験片を提供する。生検は１対のカップ鉗子を用いて採取し、ホルマリンとヘマトキシリンおよびエオジンに保存し、標準的な技術を用いて高倍率で病理医により染色し、写真撮影した。治療前の組織は好酸球の有意な存在を示したが（赤で描かれた）、治療後の組織は好酸球の存在において有意な減少を示した。理論に束縛されることなく、好酸球の低下は、好酸球から放出される炎症性メディエータによって引き起こされる浮腫、濃い粘液産生およびポリープ形成を低下させることにより、副鼻腔の炎症を低下させることができると考えられている。

本実施例は、以前の標準的な医学的治療によってほとんど達成されない症状および炎症の実質的に完全な消散を示す。

実施例３－ケーススタディ
患者歴：５９歳の男性患者が過去３～４ヵ月間、両側性副鼻腔うっ血、悪臭および息切れの病歴を呈した。患者は、副鼻腔圧迫とともに、ここ数ヵ月にわたって緑がかった黄色の膿性分泌物を訴えた。過去２～３年に再発性副鼻腔感染症の既往があった。患者は１９年前頃にＦＥＳＳ手術を受けており、その結果、手術後に患者の副鼻腔症状が消失した。症状は約３年前から再発し始め、以来最大限のアレルギー管理を続けている。患者は、患者の副鼻腔うっ血を、実施例２で上述した重症度スケールで８と等級付けした。彼はまた、実施例２のクリニックを訪れる約２ヵ月前に重篤な副鼻腔感染症および気管支炎のエピソードを報告し、主治医のケアの下、アモキシシリンのコース中であった。彼は、感染後、左鼻副鼻腔のうっ血、息切れおよび膿性分泌物が有意に増加したと報告した。

診断：内視鏡検査でムチン、粘膜の炎症、痂皮形成を認めた。ＣＴスキャンでは、上顎副鼻腔、篩骨副鼻腔、および前頭副鼻腔に対する両側ＦＥＳＳ手術が示され、全体に軽度の粘膜肥厚が認められた。痂皮試験片からの培養物は、菌類のフサリウム種を増殖させた。

治療および転帰：実施例１のクリーム組成物を、実施例２に記載されているように、篩骨および上顎副鼻腔吻合領域に両側適用した。患者に２～３日間鼻腔スプレーに対して指導し、２週間後にフォローアップ訪問を呼びかけた。

フォローアップ訪問時、患者は症状がほぼ５０％改善したと報告した。鼻臭、うっ血および膿性分泌物は、有意に減少し、実施例２に記載されたスケールに基づいて彼の症状の重症度を４として等級付けした。実施例１のクリーム組成物を篩骨および上顎乳突洞開口に再適用し、２週間後に再コールした。

２回目の塗布後２週間目の訪問時に、濃い緑色の化膿性分泌物が８０～９０％減少し、透明で泡状の分泌物があることが報告された。うっ血は存在しなかった。鼻腔の顕微鏡検査では、痂皮形成や濃い化膿性ムチンを認めず、透明であった。患者は３ヵ月後に再コールされた。

実施例４－ケーススタディ
患者病歴：５３歳の女性患者は、両側性副鼻腔うっ血、耳と副鼻腔圧迫、息苦しさ、嗅覚消失および鼻からの一定恋粘液排出の病歴を示した。症状の重症度は過去１年間に増加していた。彼女は口臭とともに激しい顔面圧迫感、発熱、上歯痛、膿性分泌物を訴えた。患者は過去に抗生物質を使用して治療したが、症状の改善はみられなかった。慢性副鼻腔疾患のため過去９年間にわたり、彼女は複数回のＦＥＳＳ手術（乳突洞開口術、篩骨洞手術、蝶形骨切除術）の既往がある。患者はＭｅｄｒｏｌドーズパックとネブライザーを投与されたが、彼女は依然として空気に飢えていると感じた。

鼻腔内審査と画像診断：鼻腔内審査で粘膜の炎症、化膿、痂皮形成を伴ううっ血組織を認めた。患者は、実施例２に記載された重症度スケールで彼女の副鼻腔うっ血を９と等級付けした。ＣＴ副鼻腔が勧められ、開放された篩骨洞と閉塞した上顎両側乳突洞開口を伴う慢性総副鼻腔疾患を示した。

治療：インフォームドコンセント後、仰臥位とした。鼻腔にエピネフリンなしのテトラカインスプレーを噴霧した。シリンジに取り付けた上顎洞吸引管を用いて、実施例１のクリーム組成物を上顎副鼻腔粘膜、中鼻道自然口ルートおよび鼻粘膜に適用した。患者は２４時間の経過観察時に鼻づまり、圧迫感およびうっ血を報告した。患者は１０日後にフォローアップ訪問のため再コールされた。

１０日目の来訪時、患者の症状は初回塗布後に重症度スケールで３にまで退縮し、活動性の化膿性分泌物の低下が認められた。クリームを再塗布し、患者を４週間後に再コールした。

４週間の追跡で、患者は副鼻腔うっ血と分泌物症状の向上を示した。粘膜の炎症は消退していた。軽度の顔面圧迫と上歯痛があった。上顎副鼻腔面積にクリームを再貼付した。３回目の塗布の４週間後、患者は症状の消失を報告した。

実施例５
本実施例は、以下の選択基準に適合する８名の対象において、実施例１に記載されたクリーム組成物の有効性をさらに実証する：
１．１８～８０歳の男性または妊娠していない、授乳していない女性
２．インフォームドコンセントを理解し、署名付きで提供することができる。
３．過去２０年以内で６ヵ月以上前のＦＥＳＳ
４．副鼻腔炎の増悪（細菌、真菌、酵母、複数菌（細菌、真菌および／または酵母）による疑いまたは確定）の臨床診断で、現在のエピソードが１ヵ月以上続いているうっ血、分泌物、鼻および／または副鼻腔の炎症などの徴候および症状を伴う。両側性の副鼻腔疾患が存在する場合は、両側の副鼻腔の治療を行う。
５．５段階（５段階悪化）のうっ血のスコアが少なくとも３である（分泌物の最小スコアは不要）。
６．ベースラインおよび退院訪問時に生検を提出する意思がある。
７．ベースラインおよび退院訪問時にＣＴ画像検査を提出する意思がある。
８．ベースラインおよび退院訪問時に罹患副鼻腔の微生物学的サンプリングを提出する意思がある。
９．毎日副鼻腔の徴候および症状を自己報告する意思がある（付属書２）
１０．妊娠する可能性のある女性は、スクリーニング時に尿妊娠検査が陰性であり、以下の許容可能な避妊法のいずれかを使用することに同意しなければならない：
ａ．外科的不妊（子宮摘出術または両側卵巣摘出術）
ｂ．外科的不妊（治験開始の少なくとも６週間前に手術による両側卵管結紮）
ｃ．子宮内避妊具（ＩＵＤ）を３ヵ月以上留置
ｄ．禁欲（性交がないこと）
ｅ．スクリーニング前の少なくとも１４日間および試験終了まで、殺精子剤によるバリア法（コンドームまたはペッサリー）
ｆ．試験前３ヵ月以上、試験終了時まで安定したホルモン避妊薬
１１．治験実施中、副鼻腔への浸水を控えることに同意する。
１２．鎮痛薬または他の非ステロイド含有維持薬（例えば、関節炎のため）を服用する患者は、登録前少なくとも８週間用量が安定している場合治験に参加することが許され、治験期間中安定していなければならない。
１３．病歴および身体診察に基づいて、正常に活動的で、その他の点では治験責任医師の判断により概ね健康状態が良好であると判定されたもの。
１４．来院スケジュールおよびプロトコルの要件を遵守することができ、治験全体を完了することができる患者および／または介護者。

以下のいずれかの基準を満たした患者は除外された。
１．妊娠中、授乳中または治験期間中に妊娠を希望する女性
２．１ヵ月未満の「試験副鼻腔」として指定された罹患副鼻腔における現在の副鼻腔炎発症の徴候および症状
３．糖尿病の既往、免疫不全、コルチコステロイドに対するアレルギーまたは不耐性、経口ステロイド依存状態、急性細菌性副鼻腔炎の臨床的証拠、または侵襲性真菌性副鼻腔炎の臨床的証拠。
４．緑内障または高眼圧症の既往または診断、グレード＋３以上の白内障の有無、後嚢下白内障（posterior subcapsular cataract）の有無。
５．副鼻腔炎の増悪以外で臨床的に診断された副鼻腔疾患（副鼻腔領域の先天異常、閉塞性骨外骨腫または腫瘍、水痘および単純ヘルペス感染症を含む上気道感染症、蜂巣炎など）
６．グレード２以上の緑内障または白内障。
７．クロトリマゾール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、または治験薬の他の成分に対する既知の過敏症またはアレルギーもしくはその疑い
８．膿瘍などの局所的な副鼻腔の異常、または罹患した副鼻腔の重大なポリープ
９．治験薬塗布後３日間、鼻腔内薬、すすぎまたはスプレーの使用を中断する意思のない患者
１０．罹患副鼻腔における試験登録から３ヵ月以内の副鼻腔手術歴
１１．登録前２週間以内の全身性抗菌薬の使用
１２．鼻または副鼻腔に任意の種類の装置（例：ＰＲＯＰＥＬ）を有する患者
１３．治験を中止した後にＰＩが処方した場合でない限り、治験期間中治験薬を塗布した後の鼻または副鼻腔内の外科的処置
１４．本試験への以前の登録。
１５．ステロイドの内服。
１６．吸入喘息治療薬以外の全身性グルココルチコステロイド
１７．全身性または局所性の免疫抑制薬または免疫調節薬（アザチオプリン、インフリキシマブ、カルシニューリン阻害薬など）。
１８．治験薬または医療機器の試験への現在の登録、または本試験への登録から３０日以内に上記試験への参加。
１９．ＰＩの判断において、インフォームドコンセントを提供する、もしくは、研究の指示を遵守する能力に支障をきたす、または治験結果の解釈を混乱させる、または、患者を過度のリスクにさらす可能性がある、重大な医学的または精神的／精神医学的状態。（これには次のものが含まれる：（過去１２ヵ月以内の）最近の履歴、またはアルコールまたは薬物乱用の強い可能性。

１ヵ月以上続く副鼻腔炎のＦＥＳＳ後増悪の診断を呈示した際に、患者をスクリーニングし、検査し、Ｓｉｎｏ‐ＮａｓａｌＯｕｔｃｏｍｅＴｅｓｔ（ＳＮＯＴ‐２２）を完了した。ＳＮＯＴ－２２は副鼻腔の健康の評価を行い、０～５のスコアシステムに基づいている（０＝問題なし、１＝非常に軽度の問題、２＝軽度またはわずかな問題、３＝中等度の問題、４＝重度の問題、５＝なり得る限りの悪い問題）。２２の計量は以下のとおりである：
１．鼻をかむ必要性；
２．鼻づまり；
３．くしゃみ；
４．鼻水；
５．咳；
６．後鼻漏；
７．濃い鼻汁；
８．耳閉感；
９．めまい；
１０．耳の痛み；
１１．顔の痛みや圧迫感；
１２．嗅覚や味覚の低下；
１３．入眠困難；
１４．夜起きる；
１５．ぐっすり眠れない；
１６．疲れて目を覚ます；
１７．倦怠感；
１８．生産性の低下；
１９．濃度低下；
２０．欲求不満／落ち着きのなさ／過敏性；
２１．悲しみ；および
２２．当惑。

副鼻腔からの微生物学的試験片を、患者の部分集合についての好酸球カウントの評価のために、治療前および退院訪問時に生検試験片に加えて採取した。次いで、患者は、示された場合、標準的な技術により副鼻腔の機械的洗浄を受けた。次に、実施例１の組成物を、実施例１の組成物を含有するシリンジに取り付けた４インチ可撓性先端アプリケーターで治療する副鼻腔に適用し、副鼻腔当たり０．５ｃｃ～５ｃｃを投与した。

初回治療後の３０＋／－７日目、退院訪問時に患者を評価し、患者の部分集合について、治療した副鼻腔から採取した微生物学的試料と、上顎篩骨接合部または中鼻甲介外側面からの生検に加えて、治療した副鼻腔の評価のためにＣＴスキャンを得た。患者は、訪問時にＳＮＯＴ－２２の評価も完了した。患者４および５の退院訪問時は、それぞれ、治療後６３日目および４５日目であった。

患者には、以下の量の組成物を投与した：

患者２、３および６に関するＳＮＯＴ－２２の結果は、それぞれ図５Ａ～図５Ｃに提供される。患者２は治療後２９日目に、患者３は治療後３５日目に、患者６は治療後２７日目に評価した。ベースライン時に、患者２は、１＋の黒色真菌と同様に、２＋の緑膿菌（ムコイド株）および２＋の緑膿菌（非ムコイド株）に対して陽性であった。ベースライン時、患者３は１＋黄色ブドウ球菌陽性であった。ベースライン時、患者６に細菌または真菌感染は検出されなかった。１例（患者１）は、試験開始後に試験基準を満たしていないことが判明し、この患者は鼻スプレーで副鼻腔症状が良好にコントロールされていることを示した。各ＳＮＯＴ－２２計量について、治療前および治療後３０日までの平均結果を図５Ｄに示す。

これらの数字で実証されたように、組成物は、全体の平均ＳＮＯＴ－２２スコアの減少、および２２の副鼻腔の健康状態計量の大部分の有意な減少によって証明されるように、患者の副鼻腔の健康を改善するのに有効であった。図６は、治療前後の患者１～８の全体的なＳＮＯＴ－２２スコアの要約を示し、同様に、適格患者（患者２～８）の合計ＳＮＯＴ－２２スコアの有意な減少によって治療の有効性を示す。

実施例６－ケーススタディ
３９歳の女性が過去１年間に１０の副鼻腔感染症を報告した。４年前には非常によく似た状況であり、バクトリムおよびエリスロマイシンを含む抗生物質の経口投与を何回も受けていた。彼女はステロイド点鼻、抗ヒスタミン薬点鼻を継続している。彼女は副鼻腔の手術を受けていない。

彼女は２年前に標準的な鼻内内視鏡下副鼻腔手術を予定していたが、テキサス州への移動により手術が中止された。長年にわたる彼女の症状には、前頭部および上顎部の強い副鼻腔圧迫も含まれる。以前のＣＴスキャンは、顕著な４＋ｍｍの粘膜変化の総副鼻腔疾患を示し、身体診察で両側副鼻腔骨からの粘液膿性分泌物が認められた。

約２年前に両側６副鼻腔バルーン副鼻腔拡張を施行した。鼻症状と再発性副鼻腔感染は、鼻づまりと分泌物の除去とともに完全に消失した。この「正常状態」は、約１年間、感染のエビデンスなしに持続した。その後、数ヵ月間、顔面圧迫、疼痛、分泌物、粘液膿性排出物を伴う慢性副鼻腔感染症を発症した。これらは、抗生物質療法を含んで解消することなく、数ヵ月間持続した。ＣＴは、両側上顎および前頭部疾患を示したが、バルーン副鼻腔拡張の前に行われた以前のＣＴスキャンからは減少した。

実施例１のベタメタゾン／クロトリマゾールクリームをオフィスで局所麻酔下に両側の中鼻道自然口ルート（ＯＭＣ）に適用し、ＯＭＣ領域に約２ｃｃの軟膏を留置した。彼女はＯＭＣの適用後抗生物質を投与されず、適用後約５日間のフォローアップで、膨満感、圧迫感、疼痛、うっ血、分泌物、および基本的には上記の副鼻腔愁訴の全てを含む全ての症状が完全に消失した。治療前、患者は、症状を、うっ血と分泌物について、１０中７～８、治療後は両方について、１０中１と報告している。

彼女は、鼻の症状について、スプレー式点鼻薬と抗ヒスタミン薬によるベースラインの投薬に戻っている。最新の評価では、彼女は安定しており、鼻腔分泌物、顔面痛、鼻づまり、鼻漏が完全に解消されていることが示された。

本明細書中で引用する刊行物、特許出願および特許を含む全ての文献は、参照により本明細書中に組み込まれる各文献を個々におよび具体的に示されているかのように、かつ、本明細書中でその全体において述べられているかのように、参照により本明細書中に組み込まれる。

語句「備える」、「有する」、「含む」および「包含する」は、特に断りのない限り、オープンエンドターム（すなわち「～を含むが限定しない」という意味）として解釈される。本明細書中の数値範囲の列挙は、本明細書中で特に指摘しない限り、単にその範囲内に該当する各値を個々に言及するための略記法としての役割を果たすことだけを意図しており、各値は、本明細書中で個々に列挙されるかのように、明細書に組み込まれる。本明細書で記載した全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、あるいは明らかに文脈に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行され得る。本明細書中での任意のおよびあらゆる例または例示的な言い回し（例えば「など」）の使用は、特に主張しない限り、単に本発明をよりよく説明することだけを意図し、本発明の範囲に対する制限を設けるものではない。明細書中のいかなる言い回しも、本発明の実施に不可欠である、請求項に記載されていない要素を示すものとは解釈されないものとする。

本発明の好ましい実施形態を、発明者らが知っている本発明を実施するための最良の形態を含めて本明細書で記載している。これらの好ましい実施態様の変形は、上述の記載を読めば当業者には明らかとなり得る。本発明者は、当業者が適宜このような変形を適用することを期待しており、本明細書中で具体的に説明される以外の方法で発明が実施されることを予定している。したがって、本発明は、適用法により許容されるように、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載される構成要素の全ての改変および均等物を含む。さらに、上述の要素のあらゆる可能な変形でのあらゆる組合せが、本明細書に別段の指示がない限り、または明らかに文脈に矛盾しない限り、本発明に包含される。

Claims

副鼻腔または鼻咽頭組織に関連する疾患または病態を有する対象の副鼻腔または鼻咽頭組織に局所的に投与することにより、前記対象を治療するための組成物であって、
（１）０．５ＲＰＭのせん断速度、８，０００の係数での３０の％トルクで、２２０，０００センチポアズ（ｃＰ）～２６０，０００ｃＰ、（２）１．０ＲＰＭのせん断速度、４，０００の係数での３９の％トルクで、１４０，０００ｃＰ～１７０，０００ｃＰ、（３）２．０ＲＰＭのせん断速度、２，０００の係数での４１の％トルクで、７５，０００ｃＰ～９０，０００ｃＰ、（４）２．５ＲＰＭのせん断速度、１，６００の係数での４２の％トルクで、５５，０００ｃＰ～７４，９９９ｃＰ、（５）５．０ＲＰＭのせん断速度、８００の係数での５０の％トルクで、３２，０００ｃＰ～５５，０００ｃＰ、（６）１０．０ＲＰＭのせん断速度、４００の係数での６０の％トルクで、１９，０００ｃＰ～３２，０００ｃＰ、（７）２０．０ＲＰＭのせん断速度、２００の係数での７３の％トルクで、１０，０００ｃＰ～１９，０００ｃＰ、または（８）５０．０ＲＰＭのせん断速度、８０の係数での９７の％トルクで、５，０００ｃＰ～１０，０００ｃＰの、室温で、スピンドル２１を備えたブルックフィールドＨＢＴによって測定された粘度を有するクリームであり、
前記クリームは、ステロイドを含む、組成物。
前記ステロイドが、ベタメタゾン、コルチゾン、コルチゾール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、シクレソニド、デキサメタゾン、それらの塩、並びにそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の組成物。
前記ステロイドがベタメタゾンまたはその塩である、請求項１に記載の組成物。
前記ステロイドが、ベタメタゾンジプロピオネートである、請求項１に記載の組成物。
前記ステロイドが、前記組成物中に、前記組成物のグラム当たり０．１～１００ミリグラムで存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
前記ステロイドが、前記組成物中に、前記組成物のグラム当たり０．３２２ミリグラムで存在する、請求項４に記載の組成物。
前記対象に投与される組成物の総量が４グラム～８グラムである、請求項６に記載の組成物。
前記副鼻腔または鼻咽頭組織に関連する疾患または病態が、ムコール症、慢性副鼻腔炎、急性副鼻腔炎、細菌性副鼻腔炎、慢性細菌性副鼻腔炎、多菌性副鼻腔炎、鼻茸、アレルギー性真菌性副鼻腔炎、慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎、および鼻副鼻腔炎から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
前記対象が、前記組成物を適用する前に副鼻腔手術を受けている、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
前記副鼻腔または鼻咽頭組織に関連する疾患または病態が、慢性アレルギー性真菌性副鼻腔炎であり、前記対象が、前記組成物を適用する前に機能的内視鏡下副鼻腔手術を受けている、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物の投与が、前記対象に１回を超えない範囲、１０日間に１回を超えない範囲、２１日間に１回を超えない範囲、３０日間に１回を超えない範囲、６０日間に１回を超えない範囲、９０日間に１回を超えない範囲、１８０日間に１回を超えない範囲、または３６５日間に１回を超えない範囲で実施される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
前記組成物が、セトステアリルアルコール、セチルエステルワックス、ソルビタンモノステアレート、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、２－オクチルドデカノール、ポリソルベート６０、水酸化ナトリウム、カルボマー９４０ＮＦ、および水をさらに含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。