JP7626404B2

JP7626404B2 - カルシウム結合基を含むポリオキサゾリンコポリマー

Info

Publication number: JP7626404B2
Application number: JP2022502464A
Authority: JP
Inventors: サンダーコルネリスヘラルデュスレーウェンバーグ，; ヘスト，ヤンコルネリスマリアファン; マリアホセサンチェス－フェルナンデス，; ラナオ，ロサピラールフェリックス; ヨーストオプステーン，; ヨハネスキャスパーマティアスエリザベスベンダー，
Original assignee: GATT Technologies BV
Current assignee: GATT Technologies BV
Priority date: 2019-07-30
Filing date: 2020-07-28
Publication date: 2025-02-04
Anticipated expiration: 2040-07-28
Also published as: US20220153930A1; JP2022542504A; BR112022001554A2; CN114206988B; EP4004085A1; US11999822B2; CN114206988A; WO2021018922A1

Description

発明の詳細な説明

［発明の分野］
本発明は、ビスホスホナート、シトラート、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、及びこれらの組合せから選択される１個又は複数個のカルシウム結合基を含むポリオキサゾリンコポリマーに関する。

本発明のポリオキサゾリンコポリマーは、カルシウムイオンに対して非常に高い親和性を有し、生体吸収性である。これらのポリオキサゾリンコポリマーは、有利には、（損傷した）骨の修復及び／又は保護のために、骨組織上又は骨組織内に施用される医療用製品において利用することができる。このような医療用製品の例としては、バリア膜、メッシュ、パッチ、テープ、固定デバイス、ハイドロゲル、骨接合用接着剤、及びナノ粒子が挙げられる。

［発明の背景］
バリア膜は、歯槽骨の再生を可能にするために外科手術で日常的に利用され、一方、様々な固定デバイスは、一般外科及び外傷外科で軟組織と骨（腱断裂）、骨組織と骨（骨折）、又は外来異物（ｆｏｒｅｉｇｎ）インプラントと骨組織（メッシュを用いたヘルニア修復）の固定に使用される。現在市販されている分解性のバリア膜及び固定デバイスは、ｉ）分解速度の不十分な制御、ｉｉ）不十分な機械的性質、ｉｉｉ）軟組織／骨組織の再建及び感染を決定する生物学的機序の不十分な理解、ｉｖ）不十分な臨床管理性及び安定性、並びにｖ）硬質な非分解性材料への長期依存、に関連する重大な欠点を有する。

現在、骨に特異的に付着する生体材料は入手可能ではない。したがって、骨に特異的に付着する医療デバイスの開発は、口腔外科、一般外科、及び外傷外科における主要な問題の１つ、即ち、損傷した骨の容易な修復及び／又は軟若しくは硬組織の骨への固定を解決するであろう。

米国特許出願公開第２０１３／０１４９３５５号は、タンパク質及び細胞の吸着を防止する方法であって、
ａ）１つの末端にハイドロキシアパタイト標的化部分を含む水溶性ポリマーを用意するステップと；
ｂ）ステップ（ａ）からの水溶性ポリマーと、ハイドロキシアパタイト又はリン酸カルシウムで被覆された補綴又は薬物送達デバイス又は表面との結合を促進するのに有効な条件下でそれらを結合させて、ポリマー構造体を形成するステップと；
ｃ）ポリマー構造体を骨含有哺乳動物に投与するステップと
を含む、方法を記載している。ハイドロキシアパタイト標的化部分は、テトラサイクリン、カルセイン、ビスホスホナート、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、及びアミノリン糖酸からなる群から選択することができる。水溶性ポリマーは、ポリ（アルキレングリコール）、ポリ（オキシエチル化ポリオール）、ポリ（オレフィンアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（α－ヒドロキシ酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、並びにこれらのコポリマー及びターポリマーからなる群から選択することができる。

Ｌｏｐｅｚ－Ｐｅｒｅｚら（Ｓｅｌｆ－ｈｅａｌｉｎｇｈｙｄｒｏｇｅｌｓｆｏｒｍｅｄｂｙｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｃａｌｃｉｕｍｉｏｎｓａｎｄｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ－ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄｓｔａｒ－ｓｈａｐｅｄｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．（２０１７）；５０（２１）：８６９８～８７０６頁）は、星形ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）鎖末端をアレンドロナートで官能基化して、カルシウムイオン添加時に可逆的架橋を有する一過性ネットワークを作製した方法について記載している。アレンドロナートで官能基化したＰＥＧのゲル化能は、腕の数及び腕の分子量に大きく依存していた。ポリマー及びカルシウムの溶液を混合した後、形成されたハイドロゲルを切断し、その後、目に見える界面なしで元に戻すことができた。振動レオロジーは、ハイドロゲルが破断後に元の貯蔵弾性率及び損失弾性率の７０～１００％回復することを示した。周波数掃引測定は、低周波数では液体様挙動を、高周波数では固体様挙動を示した。

Ｏｓｓｉｐｏｖ（Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ－ｍｏｄｉｆｉｅｄｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓｆｏｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙａｎｄｂｏｎｅｔｉｓｓｕｅｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＤｅｌｉｖ．（２０１５）；１２（９）：１４４３～１４５８頁）は、骨組織工学のためのハイドロゲル及びナノコンポジットにおけるビスホスホナートの化学的固定化の戦略が明らかになり、骨組織工学におけるビスホスホナートの新しい用途が開かれたと報告している。ビスホスホナートと、様々な薬物分子、造影剤、タンパク質、及びポリマーとの複合体について、骨への特異的標的化及び誘発される治療効果の観点から説明されている。これらの複合体をハイドロゲル足場に変換し、得られた材料を骨組織工学に応用することについても言及されている。

Ｗａｎｇら（Ｔｈｅｆｉｒｓｔｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｏｌｙｍｅｒａｎｄｃｏｐｏｌｙｍｅｒ、ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００６）；２６、２７９５～２７９７頁）は、ポリ（Ｎ－アクリルパミドロナート－ｃｏ－Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）の合成を記載している。

Ｚｈａｎｇら（Ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆｃａｔｉｏｎｉｃｐｏｌｙｍｅｒｓａｎｄｔｈｅｉｒｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｗｉｔｈｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ、ＭａｃｒｏｍｏｌＢｉｏｓｃｉ．（２００７）；７（５）、６５６～６７０頁）は、タンパク質の複合及び骨への標的化のためのＢＰの複数コピーを含むポリマーリンカーの構築を記載している。ポリ（Ｌ－リシン）（ＰＬＬ）及びポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）をポリマー骨格として利用して、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルポリエチレングリコールマレイミド及びスクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）－シクロヘキサン－１－カルボキシラートをそれぞれ使用することによって、ＢＰ、即ち、２－（３－メルカプトプロピルスルファニル）－エチル－１，１－ビスホスホン酸（チオールＢＰ）を組み込んだ。ポリマー－ＢＰ複合体のｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏでのミネラル親和性は、非変性ポリマーと比較して決定された。ｉｎｖｉｔｒｏの結果は、カチオン性ポリマーが非変性形でＨＡに強く結合することを示唆した。ＢＰの複合は、ポリマー固有のミネラル親和性を高めず、対照的に、ある種の変性はポリマーのＨＡへの結合に悪影響を及ぼした。ラットの皮下インプラントモデルからのｉｎｖｉｖｏの結果も、ＢＰ変性及び非変性ＰＥＩのミネラル親和性に有意差を示さなかった。

［発明の概要］
本発明者らは、カルシウムイオンに対して非常に高い親和性を示す新規な生体適合性ポリマーを開発した。本発明のポリマーは、ビスホスホナート、シトラート、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、及びこれらの組合せから選択されるカルシウム結合基を含有する少なくとも４個の非末端オキサゾリン単位を含む、少なくとも２０個のオキサゾリン単位を含むポリオキサゾリン（ＰＯｘ）コポリマーである。

本発明のＰＯｘコポリマーは、Ｃａ^２＋イオンとの可逆的架橋により、ハイドロゲルを形成することができる。本発明のＰＯｘコポリマーは、生体吸収性であるという重要な利点を提供する。ＰＯｘコポリマーの骨格にカルシウム結合基をグラフティングすることにより、コポリマーは非常に有用な骨付着性を得ることができる。

さらに、ＰＯｘは、末端基だけでなく、ポリマー骨格全体に沿って容易に誘導体化することができるため、ＰＯｘコポリマーのカルシウム親和性、生分解性、及びハイドロゲル特性を容易に調整することができる。

本発明のＰＯｘコポリマーは、バリア膜、骨固定デバイス、骨インプラント、（注射可能な）ハイドロゲル、骨接合用接着剤、及びナノ粒子など、様々な生物医学的用途に適切に利用することができる。

アレンドロナート官能基化ポリ（２－オキサゾリン）を、図１に示すように５ステップで合成した。

［発明の詳細な説明］
したがって、本発明の第１の態様は、ビスホスホナート、シトラート、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、及びこれらの組合せから選択されるカルシウム結合基を含有する少なくとも４個の非末端オキサゾリン単位を含む、少なくとも２０個のオキサゾリン単位を含むポリオキサゾリン（ＰＯｘ）コポリマーに関する。

用語「オキサゾリン単位」は、本明細書で使用する場合、ＰＯｘコポリマーに含有され、オキサゾリン又は置換オキサゾリンから誘導されるモノマー単位を指す。

用語「カルシウム結合基」は、本明細書で使用する場合、Ｃａ^２＋イオンと２個以上の別個の配位結合を形成することができる基を指す。

本発明のＰＯｘコポリマーは、好ましくは少なくとも３０個のオキサゾリン単位、より好ましくは少なくとも４０個のオキサゾリン単位、さらにより好ましくは５０～４００個のオキサゾリン単位、最も好ましくは６０～２００個のオキサゾリン単位を含む。

オキサゾリン単位に加えて、ＰＯｘコポリマーはまた、他のモノマー単位を含有することができる。オキサゾリン単位は、好ましくは、本発明のＰＯｘコポリマーに含有されるモノマー単位の少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも８０重量％、さらにより好ましくは少なくとも９０重量％、最も好ましくは少なくとも９５重量％を構成する。

本発明のＰＯｘコポリマーは、好ましくは、線状、即ち、非分枝状のコポリマーである。

本発明のＰＯｘコポリマーは、統計コポリマー、交互コポリマー、勾配コポリマー、又はブロックコポリマーでもよい。好ましくは、ＰＯｘコポリマーは、統計コポリマー又はブロックコポリマーである。最も好ましくは、ＰＯｘコポリマーは、統計コポリマーである。

本発明のＰＯｘコポリマーのハイドロキシアパタイトへの親和性は、コポリマー中のカルシウム結合基の数に依存する。好ましくは、コポリマーは、カルシウム結合基を含有する少なくとも６個の非末端オキサゾリン単位を含有する。より好ましくは、コポリマーは、カルシウム結合基を含有する少なくとも８個の非末端オキサゾリン単位、最も好ましくは少なくとも１０個の非末端オキサゾリン単位を含有する。

カルシウム結合基を含有するオキサゾリン単位は、好ましくは、ＰＯｘコポリマーに含有されるモノマー単位の３～５０％に相当する。より好ましくは、カルシウム結合基を含有するオキサゾリン単位は、ＰＯｘコポリマーに含有されるモノマー単位の４～４０％、最も好ましくは５～３５％に相当する。

特に好ましい一実施形態によれば、ＰＯｘコポリマーは、
式－［Ｎ（Ｒ^ａ）ＣＨ_２ＣＨ_２］－の繰返し単位Ａ；及び
式－［Ｎ（Ｒ^ｂ）ＣＨ_２ＣＨ_２］－の繰返し単位Ｂ
（式中、
Ｒ^ａは、ＣＯ－（ＣＨＲ^１）_ｔ－Ｈであり、
Ｒ^ｂは、ＣＯ－（ＣＨＲ^１）_ｔ－ＣＯＮＨ－Ｒ^２－Ｘ－ＣＯ－（ＣＨＲ^３）_ｕ－ＣＯＮＲ^４－ＣＯ－ｃｃｒであり、
Ｒ^１は、Ｈ又は任意選択で置換されているＣ_１～５アルキルを表し；
Ｒ^２は、任意選択で置換されているＣ_１～５アルキレンを表し；
Ｒ^３は、Ｈ又は任意選択で置換されているＣ_１～５アルキルを表し；
Ｒ^４は、Ｈ又はＣＨ_３を表し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ^１１、Ｓ、又は^＋ＮＲ^１１（Ｒ^１２）を表し；
Ｒ^１１及びＲ^１２は、Ｈ、メチル、又はエチルを表し；
ｔは、１、２、又は３を表し；
ｕは、１、２、又は３を表し；
ｃｃｒは、カルシウム結合基を表す）
を含む。

好ましい一実施形態では、カルシウム結合基（繰返し単位Ｂを表す式中のｃｃｒ）は、ビスホスホナートを含む基を表す。さらにより好ましくは、カルシウム結合基（ｃｃｒ）は、式（Ｉ）で表されるビスホスホナートを含む基：
－（Ｌ）Ｃ（Ｚ）（ＰＯ_３Ｈ_２）_２（Ｉ）
又はその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｌは、任意選択で置換されているＣ_１～５アルキレンを表し；
Ｚは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、又はメチル基を表す）
を表す。

前述の式（Ｉ）では、Ｌは、好ましくは、Ｃ_２～４アルキレンを表す。最も好ましくは、Ｌは、プロピレンを表す。

式（Ｉ）では、Ｚは、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、又はメチル基を表す。最も好ましくは、Ｚは、ＯＨを表す。

本発明のＰＯｘコポリマーのハイドロゲル形成特性は、カルボキシラート基を担持するオキサゾリン単位を組み込むことによって改善できることが分かった。したがって、特に好ましい一実施形態によれば、コポリマーは、
式－［Ｎ（Ｒ^ｃ）ＣＨ_２ＣＨ_２］－の繰返し単位Ｃ
（式中、
Ｒ^ｃは、ＣＯ－（ＣＨＲ^１）_ｔ－ＣＯＮＨ－Ｒ^２－Ｘ－ＣＯ－Ｒ^５－ｃｂｘであり、
Ｒ^５は、任意選択で置換されているＣ_１～５アルキレンを表し、
ｃｂｘは、カルボキシラート含有基を表し；
Ｒ^１、Ｒ^２、ｔ、及びＸは、本明細書で前述したのと同じ意味を有する）
をさらに含む。

好ましくは、繰返し単位Ｃの式中のｃｂｘは、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ^－Ｍ^＋を表し、ここで、Ｍは、一価金属カチオン又はＮＨ_４ ^＋を表し、最も好ましくは、ｃｂｘは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ^－Ｎａ^＋、又はＣＯＯ^－Ｋ^＋を表す。

本発明のＰＯｘコポリマーの性質はまた、コポリマーの極性に影響を及ぼすオキサゾリン単位を組み込むことによって好都合な方法で操作することができる。したがって、好ましくは、ＰＯｘコポリマーは、
式－［Ｎ（Ｒ^ｄ）ＣＨ_２ＣＨ_２］－の繰返し単位Ｄ
（式中、
Ｒ^ｄは、ＣＯ－（ＣＨＲ^１）_ｔ－ＣＯＮＨ－Ｒ^２－Ｘ－Ｒ^６であり；
Ｒ^６は、Ｈ、メチル、又はエチルを表し；
Ｒ^１、Ｒ^２、ｔ、及びＸは、本明細書で前述したのと同じ意味を有する）
をさらに含む。

ＰＯｘコポリマーは、有利には、コポリマーにコラーゲン付着性を付与する基を担持するオキサゾリン単位を含むことができる。したがって、骨組織の無機成分と有機成分の両方に対して親和性を有するＰＯｘコポリマーを提供することができる。コラーゲン付着性は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル基を担持するオキサゾリン単位によって付与することができる。したがって、特に好ましい一実施形態では、ＰＯｘコポリマーは、
式－［Ｎ（Ｒ^ｅ）ＣＨ_２ＣＨ_２］－の繰返し単位Ｅ
（式中、
Ｒ^ｅは、ＣＯ－（ＣＨＲ^１）_ｔ－ＣＯＮＨ－Ｒ^２－Ｘ－ＣＯ－Ｒ^５－ＣＯ－ｎｈｓであり、
ｎｈｓは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル基を表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ｔ、及びＸは、前述したのと同じ意味を有する）
をさらに含む。

ＰＯｘコポリマーの性質は、ペンダント基を担持していないオキサゾリン単位の存在によってさらに調整することができる。したがって、別の好ましい一実施形態では、ＰＯｘコポリマーは、
式－［ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２］－の繰返し単位Ｆ
をさらに含む。

好ましい一実施形態によれば、繰返し単位Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの上記式中のＲ^１は、Ｈを表す。

繰返し単位Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤの式中の整数ｔは、好ましくは、２又は３である。

繰返し単位Ｂ、Ｃ、及びＤの式では、Ｒ^２は、好ましくは、エチレンを表す。

繰返し単位Ｂの式中の整数ｕは、好ましくは、２又は３である。

繰返し単位Ｂの式中のＲ^３は、好ましくは、Ｈを表す。

繰返し単位Ｂの式中のＲ^４は、好ましくは、Ｈを表す。

繰返し単位Ｂ、Ｃ、及びＤの式では、Ｘは、好ましくは、Ｏを表す。

繰返し単位Ｃの式中のＲ^５は、好ましくは、エチレンを表す。

繰返し単位Ｄの式中のＲ^６は、好ましくは、Ｈを表す。

特に好ましい一実施形態によれば、本発明のＰＯｘコポリマーは、以下のモノマー組成を有する：
４０～９７ｍｏｌ％の繰返し単位Ａ
３～５０ｍｏｌ％の繰返し単位Ｂ
０～４０ｍｏｌ％の繰返し単位Ｃ
０～５０ｍｏｌ％の繰返し単位Ｄ
０～１０ｍｏｌ％の繰返し単位Ｅ
０～１０ｍｏｌ％の繰返し単位Ｆ。

さらにより好ましくは、ＰＯｘコポリマーは、以下の組成を有する：
５０～９５ｍｏｌ％の繰返し単位Ａ
４～４０ｍｏｌ％の繰返し単位Ｂ
０．３～３５ｍｏｌ％の繰返し単位Ｃ
０～４５ｍｏｌ％の繰返し単位Ｄ
０～８ｍｏｌ％の繰返し単位Ｅ
０～８ｍｏｌ％の繰返し単位Ｆ。

最も好ましくは、ＰＯｘコポリマーは、以下の組成を有する。
５５～９２ｍｏｌ％の繰返し単位Ａ
５～３５ｍｏｌ％の繰返し単位Ｂ
０．５～３２ｍｏｌ％の繰返し単位Ｃ
０～３０ｍｏｌ％の繰返し単位Ｄ
０～５ｍｏｌ％の繰返し単位Ｅ
０～５ｍｏｌ％の繰返し単位Ｆ。

繰返し単位Ａ及びＢは、合わせて、ＰＯｘコポリマー中に存在するモノマー単位の好ましくは少なくとも５５％、より好ましくは少なくとも６５％、最も好ましくは少なくとも７０％を構成する。

繰返し単位Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥは、合わせて、ＰＯｘコポリマー中に存在するモノマー単位の好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％を構成する。

コポリマーにおける繰返し単位Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの総数は、好ましくは４０～２００個の範囲、より好ましくは６０～１５０個の範囲である。

本発明の別の一態様は、医療用製品に骨付着性を付与するための本発明のＰＯｘコポリマーの使用に関する。

本発明のさらに別の一態様は、本発明のＰＯｘコポリマーを含有する生体適合性医療用製品に関する。

ＰＯｘコポリマーを利用することができる医療用製品の例としては、バリア膜、メッシュ、パッチ、テープ、骨固定デバイス、骨インプラント、ハイドロゲル、骨用接着剤、及び治療用ナノ粒子が挙げられる。

本発明の一実施形態では、医療用製品は、止血パッチなどの止血製品ではなく、酸化再生セルロースを含まない。

本発明のさらに別の一態様は、本明細書で前述したＰＯｘコポリマーを調製する方法であって、
（ａ）以下の２－オキサゾリンモノマーＡ及びＢを含む混合物のカチオン開環重合と；

（式中、Ｒ^１及びｔは、請求項１に記載したのと同じ意味を有し、Ｒ^１１は、任意選択で置換されているＣ_１～５アルキルを表す）
（ｂ）中間体ポリオキサゾリンコポリマーのアルキルカルボキシ基のうちの少なくともいくつかのアミド化であって、前記基を次式：Ｈ_２Ｎ－Ｒ^２－Ｘ－Ｈ（式中、Ｒ^２及びＸは、本明細書で前述したのと同じ意味を有する）で表されるアミンと反応させることによる、アミド化と；
（ｃ）アミド化された基のうちの少なくともいくつかの官能基化であって、前記基を無水コハク酸と反応させることによる、官能基化と；
（ｄ）官能基化された基のうちの少なくともいくつかの活性化であって、前記基をＮ－ヒドロキシスクシンイミドと反応させることによる、活性化と；
（ｅ）活性化された基のうちの少なくともいくつかを、カルシウム結合基を含む反応物と反応させることによる、カルシウム捕捉官能性の導入と
を含む方法に関する。

好ましい一実施形態によれば、オキサゾリンモノマーＢ中のＲ^１１は、メチルを表す。

好ましくは、カルシウム結合官能性は、活性化された基を、カルシウム結合剤、より好ましくは、ビスホスホナート、シトラート、及びＥＤＴＡから選択されるカルシウム結合剤と反応させることによって導入される。最も好ましくは、カルシウム結合官能性は、活性化された基をアレンドロナート又はパミドロナートと反応させることによって導入される。

重合後、２－オキサゾリンモノマーＡは、ＰＯｘコポリマー中に前述のオキサゾリン単位Ａを形成する。

オキサゾリン単位Ｂは、プロセスの最終ステップ、即ち、ステップ（ｅ）において形成される。オキサゾリン単位（Ｃ）は、ステップ（ｃ）において形成される。オキサゾリン単位（Ｄ）は、ステップ（ｂ）において形成される。オキサゾリン単位（Ｅ）は、ステップ（ｄ）において形成される。

最終ＰＯｘコポリマー中のオキサゾリン単位Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥのパーセンテージは、ステップ（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、及び（ｅ）のそれぞれにおける誘導体化のレベルを制御することによって操作できることが理解されよう。

オキサゾリン単位Ｆは、ステップ（ａ）～（ｅ）のいずれか１つの後に形成されるポリオキサゾリンコポリマーを加水分解することによって形成することができる。好ましくは、この加水分解は、ステップ（ａ）と（ｂ）との間で行われる。

本発明を以下の非限定的な例によってさらに説明する。

（材料）
２－エチル－２－オキサゾリン（ＥｔＯｘ）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから得た。
２－ｎ－プロピル－２－オキサゾリン（ＰｒｏｐＯｘ）は、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍらにより記載された通りに合成した（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ－ａｓｓｉｓｔｅｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆａｓｅｒｉｅｓｏｆｐｏｌｙ（２－ａｌｋｙｌ－２－ｏｘａｚｏｌｉｎｅ）ｓ、Ｄｅｓ．ＭｏｎｏｍｅｒｓＰｏｌｙｍ．（２００５）、８、６５９～６７１頁）。
２－メトキシカルボニルエチル－２－オキサゾリン（ＭｅｓｔＯｘ）は、Ｂｏｕｔｅｎらにより記載された通りに合成した（Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｌｉｖｉｎｇｃａｔｉｏｎｉｃｒｉｎｇ－ｏｐｅｎｉｎｇｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ２－ｏｘａｚｏｌｉｎｅｍｏｎｏｍｅｒ、Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．（２０１５）、６、５１４～５１８頁）。
アセトニトリル及びテトラヒドロフランは、ＭＢｒａｕｎＭＢＳＰＳ－８００溶媒分散システムを使用して、窒素雰囲気下で排出した。
無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）、無水ジエチルエーテル、ＨＰＬＣグレードのメタノール、及び溶融塩化カルシウムは、ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃから得た。
無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、ＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓから得た。
ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）（登録商標）５０ＷＸ４１００－２００（Ｈ）及び無水コハク酸は、ＡｌｆａＡｅｓａｒから得た。
Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、及びアレンドロン酸ナトリウム三水和物（エール）は、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍから得た。
ジメチルスルホキシド、２－エタノールアミン、メチル－ｐ－トルエンスルホナート（ＭｅＯＴｓ）、及びα－シアノ－４－ヒドロキシケイ皮酸（ＣＨＣＡ）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから得た。
重水、クロロホルム－ｄ、及びジメチルスルホキシド－ｄ６のような重水素化溶媒は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＩｓｏｔｏｐｅＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ及びＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈから得た。
１８．２ＭΩ／ｃｍに設定された超高純度ミリＱ水は、ＷａｔｅｒＰｒｏＰＳポリッシャ（Ｌａｂｃｏｎｃｏ、カンザスシティ、ミズーリ州）から得た。
透析膜スペクトラ／ポア（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ）（登録商標）３（３．５ｋＤカットオフ）は、ＶＷＲＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから得た。
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液は、２．７ｍＭのＫＣｌ、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４、及び８ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４（ｐＨ＝７．４）を含有させて調製した。
ポリビニルピロリドンＫ９０（ＰＶＰ）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから得た。
ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、平均Ｍｗ約５０，０００、ＰＤＩ３～４は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから得た。
プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（コリファー（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）（登録商標）Ｐ１８８／Ｌｕｔｒｏｌ－Ｆ６８）は、ＢＡＳＦから得た。
ハイドロキシアパタイト（リン酸カルシウム、ＣａＰ）は、Ｍｅｒｃｋから得た。

（アレンドロナート官能基化ポリ（２－オキサゾリン）の合成）
アレンドロナート官能基化ポリ（２－オキサゾリン）を、図１に示すように５ステップで合成した。

２－メトキシカルボニルエチル－２－オキサゾリン（ＭｅｓｔＯｘ）を、２－エチル－２－オキサゾリン（ＥｔＯｘ）又はｎ－プロピル－２－オキサゾリン（ＰｒｏｐＯｘ）と共重合させて、異なる極性を有するランダムに分布した統計コポリマーを得た。メチル－ｐ－トルエンスルホナート（１当量）、ＥｔＯｘ（ｍ当量）又はＰｒｏｐＯｘ（ｍ当量）、ＭｅｓｔＯｘ（ｎ当量）、及び乾燥アセトニトリル（４Ｍ）を、不活性雰囲気下でマイクロ波バイアルにおいて所望の比で混合した。カチオン開環機構（ＣＲＯＰ）に続いて、１４０℃におけるマイクロ波照射下で重合を１５分間行った。重合後、エタノールアミン（１０当量）を室温で３０分間撹拌しながら添加することによって、反応を停止させた。次いで、溶媒を真空下で蒸発させて、Ｐ（ＥｔＯｘ－ｒａｎ－ＭｅｓｔＯｘ）又はＰ（ＰｒｏｐＯｘ－ｒａｎ－ＭｅｓｔＯｘ）のコポリマーＰ１ａ～Ｐ５ａを得た。

ＭｅｓｔＯｘコポリマーＰ１ａ～Ｐ５ａ（１当量）を、２－エタノールアミン（３．５当量）を用いて減圧下（３００ｍｂａｒ）の６０℃で１６時間直接アミド化することによって変性した。次いで、粗混合物を、アセトン：エーテル（３：１（体積／体積））の混合物に３回連続して沈殿させて精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８：２（体積／体積））に再溶解し、続いて、ＭｅＯＨでイオン交換クロマトグラフィにかけた。最後に、溶媒を真空下で蒸発させて、Ｐ（ＥｔＯｘ－ＯＨ）又はＰ（ＰｒｏｐＯｘ－ＯＨ）のコポリマーＰ１ｂ～Ｐ５ｂを所望の比で得た。

これらのヒドロキシル側官能基化ポリマーＰ１ｂ～Ｐ５ｂ（１当量）を、無水コハク酸（１．１当量）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．１当量）を使用して、完全又は部分的にカルボン酸部分に変換し、アルゴン雰囲気下でＤＣＭ：ＤＭＦ（９：１（体積／体積））（２Ｍ）に１６時間溶解した。粗混合物を、アセトンに３回連続して沈殿させて精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８：２（体積／体積））に再溶解し、続いて、ＭｅＯＨでイオン交換クロマトグラフィにかけた。最後に、溶媒を真空下で蒸発させて、Ｐ（ＥｔＯｘ／ＰｒｏｐＯｘ－ＣＯＯＨ）又はＰ（ＥｔＯｘ／ＰｒｏｐＯｘ－ＯＨ－ＣＯＯＨ）Ｐ１ｃ～Ｐ９ｃを所望の比で得た。

続いて、これらのカルボキシラート側官能基化コポリマーを、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドとのカルボジイミドカップリングによって反応性エステルに変性した。官能基化ポリマーをＤＣＭ：ＤＭＦ（９５：５（体積／体積））（０．２Ｍ）に溶解し、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１．１当量）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１．２当量）をカップリング剤として添加し、室温においてアルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。それらを、アセトン：エーテル（１：１（体積／体積））に２回沈殿させ、続いて、エーテルにさらに沈殿させて精製し、ＤＣＭに再溶解した。最後に、溶媒を真空下で蒸発させて、Ｐ（ＥｔＯｘ／ＰｒｏｐＯｘ－ＯＨ－ＮＨＳ）又はＰ（ＥｔＯｘ／ＰｒｏｐＯｘ－ＮＨＳ）のＰ１ｄ～Ｐ９ｄを得た。

アレンドロナート部分を、アミド化反応によってポリマー側鎖に組み込んだ。ＮａＯＨを使用して事前にｐＨを７．７に調整し、３℃で４時間撹拌している、リン酸緩衝生理食塩水（０．５Ｍ）中にアレンドロン酸ナトリウム三水和物（２当量）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１当量）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１当量）を含有する溶液に、ＮＨＳ－活性化コポリマーＰ１ｄ～Ｐ９ｄ（１当量）をゆっくりと添加した。その後、混合物を１６時間透析し、続いて、アセトン：エーテル（３：１（体積／体積））に３回沈殿させ、デミ水（ｄｅｍｉ－ｗａｔｅｒ）に再溶解した。最後に、それらを凍結乾燥して、Ｐ（ＥｔＯｘ／ＰｒｏｐＯｘ－Ａｌｅ）、Ｐ（ＥｔＯｘ／ＰｒｏｐＯｘ－ＯＨ－Ａｌｅ）、又はＰ（ＥｔＯｘ／ＰｒｏｐＯｘ－ＣＯＯＨ－Ａｌｅ）のコポリマーＰ１ｅ～Ｐ１３ｅを所望の比で得た。

［実施例１］
（Ｐ（ＥｔＯｘ_９０－Ａｌｅ_１０）－Ｐ１ｅの合成）
〔Ｐ（ＥｔＯｘ_９０－ＭｅｓｔＯｘ_１０）Ｐ１ａ〕
一般的な手順に従って、乾燥アセトニトリル（６８ｍＬ、４Ｍ）中におけるトシル酸メチル（０．６８ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）、２－エチル－２－オキサゾリン（４１．０４ｍＬ、４０６．５９ｍｍｏｌ）、及び２－メトキシカルボニルエチル－２－オキサゾリン（６．２３ｍＬ、４５．１８ｍｍｏｌ）の溶液の反応を、２－エタノールアミン（２．７２ｍＬ、４５．１８ｍｍｏｌ）の添加により停止させて、所望のポリマーＰ１ａ（５２．１２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），ＣＤＣｌ_３］：３．６３（ｂｒ，３Ｈ，５－ＣＨ_３），３．６５－３．３５（ｂｒ，８Ｈ，１－ＣＨ_２），２．７０－２．５０（ｂｒ，４Ｈ，４－ＣＨ_２），２．５０－２．２０（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），０．９５－１．１５（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ９０：１０．ＳＥＣ：Ｍ_ｎ１０．６ｋＤａ，Ｄ１．１１．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ９．７ｋＤａ．収率：９７％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_９０－ＯＨ_１０）Ｐ１ｂ〕
一般的な手順に従って、Ｐ１ａ（４３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を２－アミノエタノール（８．６０ｍＬ、１４２．４０ｍｍｏｌ）と反応させて、所望のポリマーＰ１ｂ（３８．０５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：３．６５（ｂｒ，２Ｈ，７－ＣＨ_２），３．７５－３．４５（ｂｒ，８Ｈ，１－ＣＨ_２），３．３５－３．２５（ｂｒ，２Ｈ，６－ＣＨ_２），２．７５－２．６０（ｂｒ，２Ｈ，５－ＣＨ_２），２．６０－２．４０（ｂｒ，２Ｈ，４－ＣＨ_２），２．４５－２．２５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．００－０．８０（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ９０：１０．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１０．２ｋＤａ．収率：８６％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_９０－ＣＯＯＨ_１０）Ｐ１ｃ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（２７ｍＬ、２Ｍ）中でＰ１ｂ（３８ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．８６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、及び無水コハク酸（４．２０ｇ、４１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ１ｃ（３６．０１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．２５－４．１５（ｂｒ，２Ｈ，７－ＣＨ_２），３．７０－３．４０（ｂｒ，１０Ｈ，１－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２），２．７５－２．６０（ｂｒ，６Ｈ，５－ＣＨ_２＋８－ＣＨ_２），２．６０－２．４５（ｂｒ，２Ｈ，４－ＣＨ_２），２．４０－２．２５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．１０－０．９５（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ９０：１０．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１１．１ｋＤａ．収率：８７％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_９０－ＮＨＳ_１０）Ｐ１ｄ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（６０ｍＬ、０．２Ｍ）中でＰ１ｃ（６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（０．６４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（０．９４ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ１ｄ（５．６５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），ＤＭＳＯ－ｄ_６］：４．００－３．９０（ｂｒ，２Ｈ，７－ＣＨ_２），３．５０－３．１０（ｂｒ，１０Ｈ，１－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２），２．９０－２．８５（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），２．７５－２．７０（ｂｒ，４Ｈ，９－ＣＨ_２），２．６５－２．６０（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），２．６０－２．４０（ｂｒ，２Ｈ，５－ＣＨ_２），２．３０－２．１０（ｂｒ，４Ｈ，２－ＣＨ_２＋４－ＣＨ_２），０．８５－０．７０（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ９０：１０．ＳＥＣ：Ｍ_ｎ１１．７ｋＤａ，Ｄ１．２５．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１１．５ｋＤａ．収率：８７％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_９０－Ａｌｅ_１０）Ｐ１ｅ〕
一般的な手順に従って、ＰＢＳ（３２ｍＬ、０．５Ｍ）中でＰ１ｄ（５．０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アレンドロン酸ナトリウム三水和物（２．５３ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（０．４５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ１ｅ（１．２９ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．３０－４．１０（ｂｒ，４Ｈ，７－ＣＨ_２），３．７５－３．４０（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２），３．３０－３．２０（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），２．７５－２．４５（ｂｒ，１６Ｈ，４－ＣＨ_２＋５－ＣＨ_２＋８－ＣＨ_２），２．４５－２．２０（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），２．０５－１．７５（ｂｒ，４Ｈ，１０－ＣＨ_２＋１１－ＣＨ_２），１．１５－０．９５（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）． ^３１ＰＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：１８．１９．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ／ｐ９０：１：９．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１２．０ｋＤａ．収率：２４％．

［実施例２］
（Ｐ（ＥｔＯｘ_８０－Ａｌｅ_２０）－Ｐ２ｅの合成）
〔Ｐ（ＥｔＯｘ_８０－ＭｅｓｔＯｘ_２０）Ｐ２ａ〕
一般的な手順に従って、乾燥アセトニトリル（４３ｍＬ、４Ｍ）中におけるトシル酸メチル（０．４６ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）、２－エチル－２－オキサゾリン（２４．３２ｍＬ、２４０．９４ｍｍｏｌ）、及び２－メトキシカルボニルエチル－２－オキサゾリン（８．３１ｍＬ、６０．２４ｍｍｏｌ）の溶液の反応を、２－エタノールアミン（１．８２ｍＬ、３０．１２ｍｍｏｌ）の添加により停止させて、所望のポリマーＰ２ａ（３６．２２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），ＣＤＣｌ_３］：３．６５（ｂｒ，３Ｈ，５－ＣＨ_３），３．６５－３．３５（ｂｒ，８Ｈ，１－ＣＨ_２），２．７５－２．５０（ｂｒ，４Ｈ，４－ＣＨ_２），２．５０－２．２０（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），０．９５－１．１５（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ８０：２０．ＳＥＣ：Ｍ_ｎ９．６ｋＤａ，Ｄ：１．１７．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ９．８ｋＤａ．収率：９７％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_８０－ＯＨ_２０）Ｐ２ｂ〕
一般的な手順に従って、Ｐ２ａ（３４ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を２－アミノエタノール（１２．８８ｍＬ、２１３．４７ｍｍｏｌ）と反応させて、所望のポリマーＰ２ｂ（３１．４６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：３．６５（ｂｒ，２Ｈ，７－ＣＨ_２），３．７５－３．４５（ｂｒ，８Ｈ，１－ＣＨ_２），３．３５－３．２５（ｂｒ，２Ｈ，６－ＣＨ_２），２．８０－２．６０（ｂｒ，２Ｈ，５－ＣＨ_２），２．６０－２．５０（ｂｒ，２Ｈ，４－ＣＨ_２），２．５０－２．２５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．００－０．８０（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ８０：２０．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ９．９ｋＤａ．収率：８７％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_８０－ＣＯＯＨ_２０）Ｐ２ｃ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（３８ｍＬ、２Ｍ）中でＰ２ｂ（３１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．２９ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）、及び無水コハク酸（６．３４ｇ、６３．３８ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ２ｃ（２９．７４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．２５－４．１５（ｂｒ，２Ｈ，７－ＣＨ_２），３．７０－３．４０（ｂｒ，１０Ｈ，１－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２），２．７５－２．５５（ｂｒ，６Ｈ，５－ＣＨ_２＋８－ＣＨ_２），２．５０－２．４５（ｂｒ，２Ｈ，４－ＣＨ_２），２．４０－２．２５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．１０－０．９５（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ８０：２０．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１１．２ｋＤａ．収率：８３％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_８０－ＮＨＳ_２０）Ｐ２ｄ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（５５６ｍＬ、０．２Ｍ）中でＰ２ｃ（３３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（６．０８ｇ、５２．８７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（８．９３ｍＬ、５７．６７ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ２ｄ（３５．６３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），ＤＭＳＯ－ｄ_６］：４．００－３．９０（ｂｒ，２Ｈ，７－ＣＨ_２），３．５０－３．１０（ｂｒ，１０Ｈ，１－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２），２．９０－２．８５（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），２．７５－２．７０（ｂｒ，４Ｈ，９－ＣＨ_２），２．６５－２．６０（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），２．６０－２．４０（ｂｒ，２Ｈ，５－ＣＨ_２），２．３０－２．１０（ｂｒ，４Ｈ，２－ＣＨ_２＋４－ＣＨ_２），０．８５－０．７０（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ８０：２０．ＳＥＣ：Ｍ_ｎ１２．６ｋＤａ，Ｄ１．２１．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１３．０ｋＤａ．収率：９５％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_８０－Ａｌｅ_２０）Ｐ２ｅ〕
一般的な手順に従って、ＰＢＳ（１５５ｍＬ、０．５Ｍ）中でＰ２ｄ（１５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、アレンドロン酸ナトリウム三水和物（１２．４５ｇ、３８．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（２．２０ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（３．６７ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ２ｅ（５．４７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．２５－４．１０（ｂｒ，４Ｈ，７－ＣＨ_２），３．８０－３．３５（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２），３．３０－３．２０（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），２．７５－２．４５（ｂｒ，１６Ｈ，４－ＣＨ_２＋５－ＣＨ_２＋８－ＣＨ_２），２．４５－２．２５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），２．０５－１．７５（ｂｒ，４Ｈ，１０－ＣＨ_２＋１１－ＣＨ_２），１．１５－０．９５（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ／ｐ８０：１：１９． ^３１ＰＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：１８．１５．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１５．０ｋＤａ．収率：３１％．

［実施例３］
（Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－Ａｌｅ_３０）－Ｐ３ｅの合成）
〔Ｐ（ＥｔＯｘ_８０－ＭｅｓｔＯｘ_２０）Ｐ２ａ〕
一般的な手順に従って、乾燥アセトニトリル（４３ｍＬ、４Ｍ）中におけるトシル酸メチル（０．４６ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）、２－エチル－２－オキサゾリン（２４．３２ｍＬ、２４０．９４ｍｍｏｌ）、及び２－メトキシカルボニルエチル－２－オキサゾリン（８．３１ｍＬ、６０．２４ｍｍｏｌ）の溶液の反応を、２－エタノールアミン（１．８２ｍＬ、３０．１２ｍｍｏｌ）の添加により停止させて、所望のポリマーＰ２ａ（３６．２２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），ＣＤＣｌ_３］：３．６５（ｂｒ，３Ｈ，５－ＣＨ_３），３．６５－３．３５（ｂｒ，８Ｈ，１－ＣＨ_２），２．７５－２．５０（ｂｒ，４Ｈ，４－ＣＨ_２），２．５０－２．２０（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），０．９５－１．１５（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ８０：２０．ＳＥＣ：Ｍ_ｎ９．６ｋＤａ，Ｄ：１．１７．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ９．８ｋＤａ．収率：９７％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_３０）Ｐ３ｂ〕
一般的な手順に従って、Ｐ３ａ（５１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を２－アミノエタノール（２７．５５ｍＬ、４５６．５５ｍｍｏｌ）と反応させて、所望のポリマーＰ３ｂ（４３．９８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：３．６６（ｂｒ，２Ｈ，７－ＣＨ_２），３．７５－３．４５（ｂｒ，８Ｈ，１－ＣＨ_２），３．３５－３．２５（ｂｒ，２Ｈ，６－ＣＨ_２），２．７５－２．６０（ｂｒ，２Ｈ，５－ＣＨ_２），２．６０－２．５０（ｂｒ，２Ｈ，４－ＣＨ_２），２．４５－２．２５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．００－０．８０（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ７０：３０．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１１．１ｋＤａ．収率：８０％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＣＯＯＨ_３０）Ｐ３ｃ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（１７ｍＬ、２Ｍ）中でＰ３ｂ（１０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．５８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、及び無水コハク酸（２．８６ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ３ｃ（９．８５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．２５－４．１５（ｂｒ，２Ｈ，７－ＣＨ_２），３．８０－３．４５（ｂｒ，１０Ｈ，１－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２），２．７５－２．６０（ｂｒ，６Ｈ，５－ＣＨ_２＋８－ＣＨ_２），２．６０－２．４５（ｂｒ，２Ｈ，４－ＣＨ_２），２．４０－２．２５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．１５－１．００（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ７０：３０．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１３．５ｋＤａ．収率：８１％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＮＨＳ_３０）Ｐ３ｄ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（１３４６ｍＬ、０．２Ｍ）中でＰ３ｃ（６１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１４．８５ｇ、１２９．００ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（２１．７９ｍＬ、１４０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ３ｄ（５７．０６ｇ、ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），ＤＭＳＯ－ｄ_６］：４．００－３．９０（ｂｒ，２Ｈ，７－ＣＨ_２），３．５０－３．１０（ｂｒ，１０Ｈ，１－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２），２．９０－２．８５（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），２．７５－２．７０（ｂｒ，４Ｈ，９－ＣＨ_２），２．６５－２．６０（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），２．６０－２．４０（ｂｒ，２Ｈ，５－ＣＨ_２），２．３０－２．１０（ｂｒ，４Ｈ，２－ＣＨ_２＋４－ＣＨ_２），０．８５－０．７０（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ７０：３０．ＳＥＣ：Ｍ_ｎ１５．６ｋＤａ，Ｄ１．２５．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１６．９ｋＤａ．収率：７９％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－Ａｌｅ_３０）Ｐ３ｅ〕
一般的な手順に従って、ＰＢＳ（６６ｍＬ、０．５Ｍ）中でＰ３ｄ（１５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、アレンドロン酸ナトリウム三水和物（１５．８０ｇ、４８．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（２．８０ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（４．６６ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ３ｅ（５．８１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．２５－４．１０（ｂｒ，４Ｈ，７－ＣＨ_２），３．８０－３．３０（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２），３．２５－３．１５（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），２．７５－２．４５（ｂｒ，１６Ｈ，４－ＣＨ_２＋５－ＣＨ_２＋８－ＣＨ_２），２．４５－２．１５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），２．１５－１．７０（ｂｒ，４Ｈ，１０－ＣＨ_２＋１１－ＣＨ_２），１．１５－０．９５（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）． ^３１ＰＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：１８．２５．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ／ｐ７０：２：２８．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１９．５ｋＤａ．収率：３２％．

［実施例４］
（Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_９０－Ａｌｅ_１０）－Ｐ４ｅの合成）
〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_９０－ＭｅｓｔＯｘ_１０）Ｐ４ａ〕
一般的な手順に従って、乾燥アセトニトリル（５２ｍＬ、４Ｍ）中におけるトシル酸メチル（０．５７ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）、ｎ－プロピル－２－オキサゾリン（３７．５９ｍＬ、３３８．８２ｍｍｏｌ）、及び２－メトキシカルボニルエチル－２－オキサゾリン（５．１９ｍＬ、３７．６５ｍｍｏｌ）の溶液の反応を、２－エタノールアミン（２．７２ｍＬ、３７．６５ｍｍｏｌ）の添加により停止させて、所望のポリマーＰ４ａ（４２．０８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），ＣＤＣｌ_３］：３．６５（ｂｒ，３Ｈ，６－ＣＨ_３），３．６５－３．３５（ｂｒ，８Ｈ，１－ＣＨ_２），２．７０－２．５０（ｂｒ，４Ｈ，５－ＣＨ_２），２．４０－２．１０（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．７０－１．５０（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），１．００－０．８０（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ９０：１０．ＳＥＣ：Ｍ_ｎ１０．２ｋＤａ，Ｄ１．０８．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１０．４ｋＤａ．収率：９４％．

〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_９０－ＯＨ_１０）Ｐ４ｂ〕
一般的な手順に従って、Ｐ４ａ（４２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を２－アミノエタノール（２１．４３ｍＬ、３５４．９９ｍｍｏｌ）と反応させて、所望のポリマーＰ４ｂ（３４．４９ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：３．６５（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），３．７５－３．４５（ｂｒ，８Ｈ，１－ＣＨ_２），３．３５－３．３０（ｂｒ，２Ｈ，７－ＣＨ_２），２．７５－２．６０（ｂｒ，２Ｈ，６－ＣＨ_２），２．６０－２．５０（ｂｒ，２Ｈ，５－ＣＨ_２），２．４５－２．２５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．６５－１．５０（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），１．００－０．８０（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ９０：１０．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１０．７ｋＤａ．収率：７９％．

〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_９０－ＣＯＯＨ_１０）Ｐ４ｃ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（１７ｍＬ、２Ｍ）中でＰ４ｂ（２８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．５６ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、及び無水コハク酸（２．６７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ４ｃ（２１．２０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．１０－４．００（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），３．６０－３．２０（ｂｒ，１０Ｈ，１－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２），２．６５－２．５０（ｂｒ，６Ｈ，６－ＣＨ_２＋９－ＣＨ_２），２．５０－２．３０（ｂｒ，２Ｈ，５－ＣＨ_２），２．３０－２．１０（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．５５－１．４０（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），１．００－０．８０（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ９０：１０．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１１．５ｋＤａ．収率：７０％．

〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_９０－ＮＨＳ_１０）Ｐ４ｄ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（１８０ｍＬ、０．２Ｍ）中でＰ４ｃ（２０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１．９３ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（２．８３ｍＬ、１８．２９ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ４ｄ（１９．８８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），ＤＭＳＯ－ｄ_６］：４．１０－４．００（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），３．５０－３．３０（ｂｒ，１０Ｈ，１－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２），２．９５－２．９０（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），２．７５－２．７０（ｂｒ，４Ｈ，１０－ＣＨ_２），２．７０－２．６５（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），２．６５－２．４０（ｂｒ，２Ｈ，６－ＣＨ_２），２．３５－２．１０（ｂｒ，４Ｈ，２－ＣＨ_２＋５－ＣＨ_２），１．６０－１．４０（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），０．９０－０．８０（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ９０：１０．ＳＥＣ：Ｍ_ｎ１２．２ｋＤａ，Ｄ１．２１．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１２．１ｋＤａ．収率：９３％．

〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_９０－Ａｌｅ_１０）Ｐ４ｅ〕
一般的な手順に従って、ＰＢＳ（８７ｍＬ、０．５Ｍ）中でＰ４ｄ（１５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、アレンドロン酸ナトリウム三水和物（６．９２ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１．２３ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０４ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ４ｅ（６．５７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．３０－４．１５（ｂｒ，４Ｈ，８－ＣＨ_２），３．８０－３．３０（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２），３．３０－３．２０（ｂｒ，２Ｈ，１０－ＣＨ_２），２．７５－２．４５（ｂｒ，１６Ｈ，５－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２＋９－ＣＨ_２），２．４５－２．１５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），２．０５－１．７５（ｂｒ，４Ｈ，１１－ＣＨ_２＋１２－ＣＨ_２），１．６５－１．４５（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），１．１５－０．９５（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）． ^３１ＰＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：１８．１７．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ／ｐ９０：１：９．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１２．２ｋＤａ．収率：４０％．

［実施例５］
（Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_８０－Ａｌｅ_２０）－Ｐ５ｅの合成）
〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_７０－ＭｅｓｔＯｘ_３０）Ｐ５ａ〕
一般的な手順に従って、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ、４Ｍ）中におけるトシル酸メチル（０．５７ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）、ｎ－プロピル－２－オキサゾリン（２９．２４ｍＬ、２６３．５３ｍｍｏｌ）、及び２－メトキシカルボニルエチル－２－オキサゾリン（１５．５７ｍＬ、１１２．９４ｍｍｏｌ）の溶液の反応を、２－エタノールアミン（２．７２ｍＬ、３７．６５ｍｍｏｌ）の添加により停止させて、所望のポリマーＰ５ａ（４６．４４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），ＣＤＣｌ_３］：３．６５（ｂｒ，３Ｈ，６－ＣＨ_３），３．６５－３．３０（ｂｒ，８Ｈ，１－ＣＨ_２），２．６５－２．４５（ｂｒ，４Ｈ，５－ＣＨ_２），２．４０－２．１０（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．７０－１．５０（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），１．００－０．８０（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ７０：３０．ＳＥＣ：Ｍ_ｎ１０．１ｋＤａ，Ｄ１．１２．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１０．９ｋＤａ．収率：９６％．

〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_７０－ＯＨ_３０）Ｐ５ｂ〕
一般的な手順に従って、Ｐ５ａ（４６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を２－アミノエタノール（２２．９３ｍＬ、３７９．９７ｍｍｏｌ）と反応させて、所望のポリマーＰ５ｂ（３７．１３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：３．６５（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），３．７５－３．４５（ｂｒ，８Ｈ，１－ＣＨ_２），３．３５－３．２０（ｂｒ，２Ｈ，７－ＣＨ_２），２．７０－２．６０（ｂｒ，２Ｈ，６－ＣＨ_２），２．６０－２．５０（ｂｒ，２Ｈ，５－ＣＨ_２），２．４０－２．１５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．６５－１．４５（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），０．９－０．７０（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ７０：３０．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１１．６ｋＤａ．収率：７５％．

〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_７０－ＣＯＯＨ_３０）Ｐ５ｃ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（５４ｍＬ、２Ｍ）中でＰ５ｂ（３４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．８３ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）、及び無水コハク酸（９．０１ｇ、９０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ５ｃ（３９．９１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．０５－３．８５（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），３．５５－３．１０（ｂｒ，１０Ｈ，１－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２），２．６５－２．５０（ｂｒ，６Ｈ，６－ＣＨ_２＋９－ＣＨ_２），２．５０－２．３０（ｂｒ，２Ｈ，５－ＣＨ_２），２．３０－２．１０（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．５５－１．３５（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），０．９０－０．７５（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ７０：３０．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１２．１ｋＤａ．収率：９６％．

〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_７０－ＮＨＳ_３０）Ｐ５ｄ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（５８１ｍＬ、０．２Ｍ）中でＰ５ｃ（２８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（６．４１ｇ、５５．７１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（９．４１ｍＬ、６０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ５ｄ（２６．２８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），ＤＭＳＯ－ｄ_６］：４．００－３．９０（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），３．５０－３．１０（ｂｒ，１０Ｈ，１－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２），２．９０－２．８５（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），２．７５－２．７０（ｂｒ，４Ｈ，１０－ＣＨ_２），２．６５－２．６０（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），２．６０－２．４０（ｂｒ，２Ｈ，６－ＣＨ_２），２．３５－２．１０（ｂｒ，４Ｈ，２－ＣＨ_２＋５－ＣＨ_２），１．６５－１．４０（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），０．８５－０．７０（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ９０：１０．ＳＥＣ：Ｍ_ｎ１５．７ｋＤａ，Ｄ１．２０．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１３．７ｋＤａ．収率：８０％．

〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_７０－Ａｌｅ_３０）Ｐ５ｅ〕
一般的な手順に従って、ＰＢＳ（９９ｍＬ、０．５Ｍ）中でＰ５ｄ（８．０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、アレンドロン酸ナトリウム三水和物（８．００ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１．４２ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３６ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ５ｅ（２．９３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．３０－４．１５（ｂｒ，４Ｈ，８－ＣＨ_２），３．８０－３．３０（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２），３．２０－３．１０（ｂｒ，２Ｈ，１０－ＣＨ_２），２．７５－２．４５（ｂｒ，１６Ｈ，５－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２＋９－ＣＨ_２），２．４５－２．１５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），２．０５－１．７５（ｂｒ，４Ｈ，１１－ＣＨ_２＋１２－ＣＨ_２），１．６５－１．４５（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），１．００－０．８５（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）． ^３１ＰＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：１８．１５．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ／ｐ７０：３：２７．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１７．５ｋＤａ．収率：３１％．

［実施例６］
（Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_２０－Ａｌｅ_１０）－Ｐ６ｅの合成）
〔Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_２０－ＣＯＯＨ_１０）Ｐ６ｃ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（９ｍＬ、２Ｍ）中でＰ３ｂ（１５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．２９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、及び無水コハク酸（１．４３ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ６ｃ（１２．２８ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．２５－４．１５（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），３．８０－３．４５（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２＋８－ＣＨ_２），３．３５－３．２５（ｂｒ，２Ｈ，６－ＣＨ_２），２．７５－２．６０（ｂｒ，８Ｈ，５－ＣＨ_２＋１０－ＣＨ_２），２．６０－２．４５（ｂｒ，４Ｈ，４－ＣＨ_２），２．４５－２．２５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．１５－１．００（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ／ｏ７０：２１：９．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１２．２ｋＤａ．収率：７６％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_２０－ＮＨＳ_１０）Ｐ６ｄ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（１０４ｍＬ、０．２Ｍ）中でＰ６ｃ（１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１．１２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１．６４ｍＬ、１０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ６ｄ（１１．４８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），ＤＭＳＯ－ｄ_６］：４．２５－４．１５（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），３．７５－３．４０（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２），３．３５－３．２５（ｂｒ，２Ｈ，５－ＣＨ_２），３．１０－３．００（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），３．００－２．９０（ｂｒ，４Ｈ，１０－ＣＨ_２），２．９０－２．８０（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），２．６５－２．４５（ｂｒ，８Ｈ，４－ＣＨ_２），２．４５－２．２５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．１０－１．００（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ／ｏ７０：２１：９．ＳＥＣ：Ｍ_ｎ１２．７ｋＤａ，Ｄ１．２５．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１２．６ｋＤａ．収率：８９％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_２０－Ａｌｅ_１０）Ｐ６ｅ〕
一般的な手順に従って、ＰＢＳ（６２ｍＬ、０．５Ｍ）中でＰ６ｄ（１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、アレンドロン酸ナトリウム三水和物（４．８８ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（０．８６ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ６ｅ（３．４１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．３０－４．１０（ｂｒ，４Ｈ，８－ＣＨ_２），３．８０－３．４０（ｂｒ，２２Ｈ，１－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２），３．４０－３．３０（ｂｒ，２Ｈ，５－ＣＨ_２），３．３０－３．２０（ｂｒ，２Ｈ，１０－ＣＨ_２），２．７５－２．１５（ｂｒ，２２Ｈ，２－ＣＨ_２＋４－ＣＨ_２＋９－ＣＨ_２），２．０５－１．７５（ｂｒ，４Ｈ，１１－ＣＨ_２＋１２－ＣＨ_２），１．１５－０．９５（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）． ^３１ＰＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：１８．１５．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ／ｏ／ｐ７０：２１：１：８．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１２．６ｋＤａ．収率：２６％．

［実施例７］
（Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_１０－Ａｌｅ_２０）－Ｐ７ｅの合成）
〔Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_１０－ＣＯＯＨ_２０）Ｐ７ｃ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（１７ｍＬ、２Ｍ）中でのＰ３ｂ（１５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．５８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、及び無水コハク酸（２．８６ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ７ｃ（１７．３３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．２５－４．１５（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），３．８０－３．４５（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２＋８－ＣＨ_２），３．３５－３．２５（ｂｒ，２Ｈ，６－ＣＨ_２），２．７５－２．６０（ｂｒ，８Ｈ，５－ＣＨ_２＋１０－ＣＨ_２），２．６０－２．４５（ｂｒ，４Ｈ，４－ＣＨ_２），２．４０－２．２５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．１５－１．００（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ／ｏ７０：１２：１８．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１２．５ｋＤａ．収率：９４％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_１０－ＮＨＳ_２０）Ｐ７ｄ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（１９０ｍＬ、０．２Ｍ）中でＰ７ｃ（１２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（２．０８ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（３．０５ｍＬ、１９．７２ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ７ｄ（１１．９５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），ＤＭＳＯ－ｄ_６］：４．１５－４．００（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），３．７５－３．４０（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２），３．３５－３．２５（ｂｒ，２Ｈ，５－ＣＨ_２），３．０５－２．９５（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），２．９５－２．８５（ｂｒ，４Ｈ，１０－ＣＨ_２），２．８５－２．７０（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），２．７５－２．６５（ｂｒ，８Ｈ，４－ＣＨ_２），２．４０－２．１０（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．０５－０．９５（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ／ｏ７０：１２：１８．ＳＥＣ：Ｍ_ｎ１４．７ｋＤａ，Ｄ１．２５．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１４．４ｋＤａ．収率：８８％．

〔Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_１０－Ａｌｅ_２０）Ｐ７ｅ〕
一般的な手順に従って、ＰＢＳ（１０８ｍＬ、０．５Ｍ）中でＰ７ｄ（１２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、アレンドロン酸ナトリウム三水和物（８．６９ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１．５４ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．５６ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ７ｅ（４．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．３０－４．１０（ｂｒ，４Ｈ，８－ＣＨ_２），３．８０－３．４０（ｂｒ，２２Ｈ，１－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２），３．４０－３．３０（ｂｒ，２Ｈ，５－ＣＨ_２），３．３０－３．２０（ｂｒ，２Ｈ，１０－ＣＨ_２），２．７５－２．１５（ｂｒ，２２Ｈ，２－ＣＨ_２＋４－ＣＨ_２＋９－ＣＨ_２），２．０５－１．７５（ｂｒ，４Ｈ，１１－ＣＨ_２＋１２－ＣＨ_２），１．１５－０．９５（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）． ^３１ＰＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：１８．２５．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ／ｏ／ｐ７０：１２：２：１６．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１４．６ｋＤａ．収率：３０％．

［実施例８］
（Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_７０－ＯＨ_２０－Ａｌｅ_１０）－Ｐ８ｅの合成）
〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_７０－ＯＨ_２０－ＣＯＯＨ_１０）Ｐ８ｃ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（７ｍＬ、２Ｍ）中でＰ５ｂ（１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．２３ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、及び無水コハク酸（１．１５ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ８ｃ（１１．６２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．１０－３．９０（ｂｒ，２Ｈ，１０－ＣＨ_２），３．７０－３．２０（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋８－ＣＨ_２＋９－ＣＨ_２），３．１５－３．００（ｂｒ，２Ｈ，７－ＣＨ_２），２．７５－２．６０（ｂｒ，８Ｈ，６－ＣＨ_２＋１１－ＣＨ_２），２．６５－２．４０（ｂｒ，４Ｈ，５－ＣＨ_２），２．４０－２．１０（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．６０－１．３５（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），１．００－０．７０（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ／ｏ７０：２０：１０．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１１．５ｋＤａ．収率：７９％．

〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_７０－ＯＨ_２０－ＮＨＳ_１０）Ｐ８ｄ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（１６２ｍＬ、０．２Ｍ）中でＰ８ｃ（２０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１．７４ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（２．５５ｍＬ、１６．４５ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ８ｄ（１７．４１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），ＤＭＳＯ－ｄ_６］：４．１５－４．００（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），３．５５－３．３０（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２＋８－ＣＨ_２），３．３０－３．２０（ｂｒ，２Ｈ，６－ＣＨ_２），３．００－２．９０（ｂｒ，２Ｈ，１０－ＣＨ_２），２．８５－２．７５（ｂｒ，４Ｈ，１１－ＣＨ_２），２．７５－２．６５（ｂｒ，２Ｈ，１０－ＣＨ_２），２．６５－２．４５（ｂｒ，８Ｈ，５－ＣＨ_２），２．３５－２．０５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．５５－１．３０（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），０．９０－０．７０（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ／ｏ７０：２０：１０．ＳＥＣ：Ｍ_ｎ１２．２ｋＤａ，Ｄ１．２５．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１２．１ｋＤａ．収率：７０％．

〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_７０－ＯＨ_２０－Ａｌｅ_１０）Ｐ８ｅ〕
一般的な手順に従って、ＰＢＳ（３７ｍＬ、０．５Ｍ）中でＰ８ｄ（７．０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、アレンドロン酸ナトリウム三水和物（２．９３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（０．５２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ８ｅ（２．７１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．３０－４．１０（ｂｒ，４Ｈ，９－ＣＨ_２），３．８０－３．４０（ｂｒ，２２Ｈ，１－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２＋８－ＣＨ_２），３．４０－３．３０（ｂｒ，２Ｈ，６－ＣＨ_２），３．３０－３．２０（ｂｒ，２Ｈ，１１－ＣＨ_２），２．７５－２．１５（ｂｒ，２２Ｈ，２－ＣＨ_２＋５－ＣＨ_２＋１０－ＣＨ_２），２．０５－１．７５（ｂｒ，４Ｈ，１２－ＣＨ_２＋１３－ＣＨ_２），１．６５－１．４５（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），１．１５－０．８５（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）． ^３１ＰＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：１８．２０．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ／ｏ／ｐ７０：２０：１：９．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１２．５ｋＤａ．収率：３６％．

［実施例９］
（Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_７０－ＯＨ_１０－Ａｌｅ_２０）－Ｐ９ｅの合成）
〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_７０－ＯＨ_１０－ＣＯＯＨ_２０）Ｐ９ｃ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（４１ｍＬ、２Ｍ）中でＰ５ｂ（３８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１．３７ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）、及び無水コハク酸（６．７１ｇ、６７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ９ｃ（４１．１０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．１０－３．９０（ｂｒ，２Ｈ，１０－ＣＨ_２），３．７０－３．２０（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋８－ＣＨ_２＋９－ＣＨ_２），３．１５－３．００（ｂｒ，２Ｈ，７－ＣＨ_２），２．６５－２．６０（ｂｒ，８Ｈ，６－ＣＨ_２＋１１－ＣＨ_２），２．６５－２．４０（ｂｒ，４Ｈ，５－ＣＨ_２），２．４０－２．１０（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．６０－１．３５（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），１．００－０．７０（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ／ｏ７０：１０：２０．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１２．８ｋＤａ．収率：９４％．

〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_７０－ＯＨ_１０－ＮＨＳ_２０）Ｐ９ｄ〕
一般的な手順に従って、ＤＣＭ／ＡＣＮ（９：１）（６０８ｍＬ、０．２Ｍ）中でＰ９ｃ（４１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（６．６６ｇ、５７．８６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（９．７７ｍＬ、６３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ９ｄ（３８．６２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），ＤＭＳＯ－ｄ_６］：４．０５－３．９０（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），３．５５－３．３０（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２＋８－ＣＨ_２），３．３０－３．２０（ｂｒ，２Ｈ，６－ＣＨ_２），３．０５－２．９５（ｂｒ，２Ｈ，１０－ＣＨ_２），２．９５－２．８５（ｂｒ，４Ｈ，１１－ＣＨ_２），２．８５－２．７０（ｂｒ，２Ｈ，１０－ＣＨ_２），２．７０－２．５５（ｂｒ，８Ｈ，５－ＣＨ_２），２．３５－２．０５（ｂｒ，２Ｈ，２－ＣＨ_２），１．５５－１．３０（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），０．９０－０．７０（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ／ｏ７０：１０：２０．ＳＥＣ：Ｍ_ｎ１４．９ｋＤａ，Ｄ１．２１．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１４．４ｋＤａ．収率：８４％．

〔Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_７０－ＯＨ_１０－Ａｌｅ_２０）Ｐ９ｅ〕
一般的な手順に従って、ＰＢＳ（１５０ｍＬ、０．５Ｍ）中でＰ９ｄ（１２．５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、アレンドロン酸ナトリウム三水和物（１２．０５ｇ、３７．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（２．１３ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（３．５５ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ９ｅ（４．８２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．２５－４．１０（ｂｒ，４Ｈ，９－ＣＨ_２），３．８０－３．４０（ｂｒ，２２Ｈ，１－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２＋８－ＣＨ_２），３．３５－３．３０（ｂｒ，２Ｈ，６－ＣＨ_２），３．２５－３．１５（ｂｒ，２Ｈ，１１－ＣＨ_２），２．７５－２．２０（ｂｒ，２２Ｈ，２－ＣＨ_２＋５－ＣＨ_２＋１０－ＣＨ_２），２．０５－１．７５（ｂｒ，４Ｈ，１２－ＣＨ_２＋１３－ＣＨ_２），１．６５－１．４５（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_２），１．００－０．８５（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）． ^３１ＰＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：１８．１２．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｎ／ｏ／ｐ７０：１０：３：１７．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１７．９ｋＤａ．収率：３５％．

［実施例１０］
（Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＣＯＯＨ_２０－Ａｌｅ_１０）－Ｐ１０ｅの合成）
一般的な手順に従って、ＰＢＳ（１３１ｍＬ、０．５Ｍ）中でＰ３ｄ（１５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、アレンドロン酸ナトリウム三水和物（１０．５４ｇ、３２．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１．８６ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．８６ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ１０ｅ（５．２２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．３０－４．１０（ｂｒ，４Ｈ，６－ＣＨ_２），３．８０－３．４０（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋５－ＣＨ_２），３．３０－３．２０（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），２．７５－２．１５（ｂｒ，１８Ｈ，２－ＣＨ_２＋４－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２），２．０５－１．７５（ｂｒ，４Ｈ，９－ＣＨ_{２＋}１０－ＣＨ_２），１．１５－０．９５（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）． ^３１ＰＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：１８．１８．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ／ｐ７０：１７：１３．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１６．３ｋＤａ．収率：３４％．

［実施例１１］
（Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＣＯＯＨ_１０－Ａｌｅ_２０）－Ｐ１１ｅの合成）
一般的な手順に従って、ＰＢＳ（１３１ｍＬ、０．５Ｍ）中でＰ３ｄ（１５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、アレンドロン酸ナトリウム三水和物（１０．５４ｇ、３２．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（１．８６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（３．１１ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ１１ｅ（４．９９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．２５－４．１０（ｂｒ，４Ｈ，６－ＣＨ_２），３．８０－３．４０（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋５－ＣＨ_２），３．２５－３．１５（ｂｒ，２Ｈ，８－ＣＨ_２），２．７５－２．１５（ｂｒ，１８Ｈ，２－ＣＨ_２＋４－ＣＨ_２＋７－ＣＨ_２），２．０５－１．７０（ｂｒ，４Ｈ，９－ＣＨ_{２＋}１０－ＣＨ_２），１．１５－０．９５（ｂｒ，３Ｈ，３－ＣＨ_３）． ^３１ＰＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：１８．２５．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ／ｐ７０：１０：２０．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１６．３ｋＤａ．収率：３０％．

［実施例１２］
（Ｐ（ＰｒｏｐＯｘ_７０－ＣＯＯＨ_２０－Ａｌｅ_１０）－Ｐ１２ｅの合成）
一般的な手順に従って、ＰＢＳ（２１ｍＬ、０．５Ｍ）中でＰ５ｄ（５．０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アレンドロン酸ナトリウム三水和物（１．６７ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（０．３０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を反応させて、所望のポリマーＰ１２ｅ（２．１７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：４．３０－４．１５（ｂｒ，４Ｈ，７－ＣＨ_２），３．８０－３．３０（ｂｒ，１６Ｈ，１－ＣＨ_２＋６－ＣＨ_２），３．３０－３．２０（ｂｒ，２Ｈ，９－ＣＨ_２），２．７５－２．１５（ｂｒ，１８Ｈ，２－ＣＨ_２＋５－ＣＨ_２＋８－ＣＨ_２），２．０５－１．７５（ｂｒ，４Ｈ，１０－ＣＨ_{２＋}１１－ＣＨ_２），１．６５－１．４５（ｂｒ，２Ｈ，３－ＣＨ_３），１．１５－０．９５（ｂｒ，３Ｈ，４－ＣＨ_３）． ^３１ＰＮＭＲ［４００ＭＨｚ， δ （ｐｐｍ），Ｄ_２Ｏ］：１８．００．実験的に決定したコポリマー比：ｍ／ｏ／ｐ７０：２２：８．ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ：Ｍ_ｎ１４．８ｋＤａ．収率：４６％．

［実施例１３］
（アレンドロナート官能基化ポリ（２－オキサゾリン）の特性評価）
ポリマー中の様々な置換の修飾度合いを^１ＨＮＭＲによって判定した。さらに、アレンドロナート部分の存在も^３１ＰＮＭＲで判定した。ＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩ（４００ＭＨｚ）分光計において指示溶媒中２５℃で記録した。^１ＨＮＭＲデータは、化学シフト（標準としてテトラメチルシランに対して百万分率（ｐｐｍ）で示される）、多重度（ｂｒ＝幅広線）、積分、及び帰属として報告される。数平均分子量（Ｍ_ｎ）は、ＢｒｕｋｅｒＭｉｃｒｏｆｌｅｘＬＲＦマトリックス支援レーザ脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦＭＳ）システムで記録した。質量スペクトルはすべて、陽イオンモードで得た。α－シアノ－４－ヒドロキシケイ皮酸（ＣＨＣＡ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｇ／ｍＬ）におけるマトリックスとして使用した。ポリマー試料をＴＨＦ：メタノール（１：１（体積／体積））（１０ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、マトリックス１０μＬ及びポリマー試料１μＬを混合することによって、分析物溶液を調製した。乾燥小滴法を使用して、試料を供給した。サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）は、島津製作所の自動ＨＰＬＣシステムにより、５０℃において、ＰＬｇｅｌ５μｍＭＩＸＥＤ－Ｄカラムを用いて、溶離液として５０ｍＭのＬｉＣｌを含有するＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を使用して、流速０．６ｍＬ／分で行った。多分散指数値（ＰＤＩ）は、ポリ（メチルメタクリラート）（ＰＭＭＡ）標準に対して計算した。

これらの分析結果を表１にまとめる。

［実施例１４］
（等温滴定熱量測定（ＩＴＣ））
等温滴定熱量測定を使用して、合成したＰＯｘ－Ａｌｅポリマーと、水に溶解したカルシウムカチオンとの間の親和性を評価した。ＩＴＣ実験は、全自動ＭｉｃｒｏｃａｌＡｕｔｏ－ｉＴＣ２００で行った。曲線近似は、ｏｎｅｓｅｔｏｆｓｉｔｅｓ結合モデル（結合サイトが１種類の場合のモデル）を使用して、Ｏｒｉｇｉｎ６．０により行った。一般に、ポリマー中に存在するアレンドロナートの単位あたり０．３６ｍＭを、２０℃において４ｍＭのＣａＣｌ_２を含むミリＱ水で滴定した。ポリマーはすべて、同じバッチのカルシウムで滴定した。各ＩＴＣ滴定は、１９回の注入で構成された。測定はすべて、トリプリケートで行った。

統計解析は、グラフパッドインスタット（ＧｒａｐｈＰａｄＩｎＳｔａｔ）（登録商標）ソフトウェアを使用して行った。レオロジーの結果は、一元配置ＡＮＯＶＡ検定、続いて、Ｔｕｋｅｙの多重比較検定を使用して、統計的に分析した。有意閾値は、Ｐ＜０．０５に設定した。

ＩＣＴ分析の結果を表２にまとめる。

アレンドロナート部分を含有するポリマーは、結合定数（Ｋ_Ｃａ ^２＋）で示されるように、カルシウムイオンとの強い相互作用を明確に示した。結合親和性は、ポリマー中に存在するアレンドロナートのパーセンテージと共に直線的に増加した。さらに、ＥｔＯｘポリマーとＣａ^２＋との相互作用は、ＰｒｏｐＯｘの１．５倍であり、これは、水溶液へのＥｔＯｘの溶解度が高いことに起因する可能性がある。特に、Ｐ（ＥｔＯｘ－Ａｌｅ）７０～３０％は、以下の文献で報告されているアルギン酸塩（１４０倍）及びＰＥＧ－Ａｌｅポリマー（１２０倍）と比較して、ＣａＣｌ_２との結合親和性の向上を示した。
Ｆａｎｇら、ＭｕｌｔｉｐｌｅＳｔｅｐｓａｎｄＣｒｉｔｉｃａｌＢｅｈａｖｉｏｒｓｏｆｔｈｅＢｉｎｄｉｎｇｏｆＣａｌｃｉｕｍｔｏＡｌｇｉｎａｔｅ、ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＢ２００７、１１１（１０）、２４５６～２４６２頁。
Ｃｈｕら、Ｃａｌｃｉｕｍｐｈｏｓｐｈａｔｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄｗｉｔｈａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ（ＰＥＧ）ｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｏｎｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓ、ＩｎｔＪＰｈａｒｍ２０１７、５１６（１）、３５２～３６３頁。

［実施例１５］
（カルシウム架橋ＰＯｘ－Ａｌｅゲルの調製）
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に異なるポリマー濃度（１０、２０、及び３０重量％）で含まれる等量のＰＯｘ－Ａｌｅと、ミリＱ水中にＣａＣｌ_２を含むいくつかの溶液（１、１０、２０、４０重量％）とを混合し、全容量を２００μＬにして、ゲルを調製した。混合物をボルテックスで１５秒間激しく撹拌して、均質なゲルを得た。

（ゲル化の目視観測）
等量のアレンドロナート官能基化ポリマーと、最終ポリマー濃度が１０、２０、及び３０重量％で、Ｃａ^２＋濃度が１～４０重量％の間のＣａ^２＋溶液とを混合して、粘稠溶液又は自己修復性ハイドロゲルを得た。一般に、ポリマーとカルシウム濃度の両方を上げると、より強いゲルが形成された。

側鎖にヒドロキシル又はカルボン酸部分を有するアレンドロナート部分を有さないポリマー（Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_３０）及びＰ（ＥｔＯｘ_７０－ＣＯＯＨ_３０））は、粘度が上昇しないか、又はゲルを形成しなかった。

肉眼的には、異なる２種類のゲルが作製された。Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－Ａｌｅ_３０）及びＰ（ＥｔＯｘ_７０－ＣＯＯＨ_１０－Ａｌｅ_２０）は、白色で安定な過渡的ネットワークを生成し、一方、Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_１０－Ａｌｅ_２０）は、透明な軟質ゲルを形成した。２０ｍｏｌ％超のアレンドロナートがポリマー中に存在する場合、又はＣａ^２＋に結合する可能性のあるカルボン酸部分を伴う場合、結合親和性が非常に強いため、ゲル化プロセスがポリマーの沈殿と競合し、こうした沈殿によりゲルは透明性を失った。

ハイドロゲル（３０重量％のＰ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_１０－Ａｌｅ_２０）及び２０重量％のＣａＣｌ_２）の自己修復性を視覚的に評価した。同じ組成の２種のゲルを、青（ブリリアント）又は赤（アマランス）の染料を使用して着色した。これらのゲルを横断するように半分に切断し、次いで、染色した色違いの半分２個を、外力を加えずに一緒にした。２分間接触させた後、それらの間に境界は観察されず、その接合部は引っ張ることができるほど十分に強かった。

（レオロジー特性評価）
ゲルのレオロジー特性は、ＡＲ２０００アドバンストレオメーター（ＴＡｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、平鋼板形状（直径８ｍｍ）及び調整ギャップ距離５００μｍで２５℃にて評価した。周波数掃引は、１％の一定ひずみで角周波数を０．１から１０Ｈｚまで変化させることによって行った。貯蔵弾性率、損失弾性率、及びｔａｎ（Δ）は、１％ひずみ及び１Ｈｚで時間掃引測定を実行することにより決定した。ゲルの自己修復能力は、以下のように、ゲル破壊後の回復率Ｇ’を測定する３つの連続した破損－回復試験を実行して評価した：最初に、１％ひずみ及び１Ｈｚで１０分間の時間掃引を実施して、粘弾性域を決定した。次いで、ひずみを１から１０００％まで３分間かけて徐々に増加させて、ネットワークを確実に破壊した。その後、ひずみを１０分間かけて初期値に戻し、次の式１を使用して回復率を計算した：

式中、Ｇ’_ｉは、１回目の時間掃引中のＧ’値の平均であり、Ｇ’_ｒは、２回目の時間掃引時のＧ’の平均である。測定はすべて、トリプリケートで行った。

ポリマー中のアレンドロナート部分の数を増やすと、貯蔵弾性率（Ｇ’）及び損失弾性率（Ｇ”）の値の増加によって実証されるように、弾性が高められたゲルが生成されることが分かった。Ｐ（ＥｔＯｘ_９０－Ａｌｅ_１０）は粘稠ゲルを生成したが、ｍｏｌ％を３０％に増加させると、安定な固体様ハイドロゲルが生成された。貯蔵弾性率は、次のように増加した：ｉ）アレンドロナートの置換度合いを１０％から２０％に変更することにより６０倍、ｉｉ）アレンドロナートの含有量を２０％から３０％に増加させることにより１２５倍。

側鎖にカルボン酸部分を組み込むと、貯蔵弾性率（Ｇ’）に正の効果があることが分かった。

ゲル組成物はすべて、周波数依存性のレオロジー挙動を示した。一般に、ゲルの強度は、周波数と共に増加した。１０ｍｏｌ％のアレンドロナートを含有するゲルのみが、低周波数で液体様挙動を示し（損失弾性率（Ｇ”）よりも低い貯蔵弾性率（Ｇ’）を特徴とする）、高周波数で固体様挙動を示した。

３種の異なるハイドロゲル（Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－Ａｌｅ_３０）及びＰ（ＥｔＯｘ_７０－ＣＯＯＨ_１０－Ａｌｅ_２０）及びＰ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_１０－Ａｌｅ_２０））の弾性回復を試験した。ひずみを３分で１％から１０００％に増加させると、ゲル破壊が引き起こされたが、それは貯蔵及び損失弾性率の値の突然の減少により明白であった。ひずみを初期値である１％にすると、貯蔵及び損失弾性率の値によって、非常に速い弾性回復が観察された。驚くべきことに、一部のハイドロゲルは１００％超の弾性を回復したが、これは、高剪断後のゲルの充填密度が高くなったためと考えられる。ヒドロキシル部分を含有するポリマーで作製されたハイドロゲルは、より高い降伏強度を示し、これは展性の増加に相当するが、その他のゲルはより脆かった。

（ハイドロゲルのｉｎｖｉｔｒｏ安定性）
形成された架橋の安定性と可逆性の両方を研究するために、ゲルをＥＤＴＡ（１００ｍＭ、ｐＨ６）に浸し、それらを４８時間監視した。

Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_１０－Ａｌｅ_２０）は浸漬後３時間以内にＥＤＴＡに完全に溶解し、それによって、Ｃａ^２＋とアレンドロナートとの間の架橋がネットワーク形成を担っていることが確認された。しかし、Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－Ａｌｅ_３０）とＰ（ＥｔＯｘ_７０－ＣＯＯＨ_１０－Ａｌｅ_２０）のどちらも、ＥＤＴＡに４８時間浸した後でさえ依然として安定であり、架橋が、結合剤によって破壊されない程度に強いことが示された。

［実施例１６］
（骨及びミネラル付着性スラリーの調製）
出発材料（５０ｍｇ）としてのゼラチン又はセルロースを、１：１の重量比でＰＯｘ－Ａｌｅと混合した。配合物のいくつかには、１０重量％のカルシウムイオン（ＣａＣｌ_２）、リン酸カルシウム粒子（ＣａＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、又はプルロニック（登録商標）（ルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ）（登録商標）Ｆ－６８、ＢＡＳＦ製）を補充した。続いて、ミリＱ水０．１５ｍＬを添加して、スラリーを形成した。

以下のゼラチン又はセルロースをベースとする出発材料を使用した：
ゼラチン粉末（ジェリータ（Ｇｅｌｉｔａ）ＳＰＯＮ（登録商標））
繊維状ゼラチン担体（ジェリータＴｕｆｔ－ｉｔ（登録商標））
セルロース粉末（ジェリータ－ＣＥＬ－ＣＡ（登録商標））

（骨及びミネラル基材への付着性）
スラリーの付着性を、リン酸カルシウムで被覆されたチタン（Ｔｉ）プレート（ＣａＰ－Ｔｉ）及び皮質骨に対してｉｎｖｉｔｒｏで評価した。結果の概要を表３に示す。付着性は、次のようにスコア化した：
３－非常に強い付着性
２－強い付着性
１－弱い付着性
０－付着性なし

すべてのＰＯｘ－アレンドロナートスラリーが、骨及びＣａＰ－Ｔｉディスクの両方に付着性を示した。骨及びＣａＰ－Ｔｉへの付着は、ＰＯｘ－Ａｌｅ含有スラリーの方がＰＯｘ－Ａｌｅを含まない対照スラリーに比べて強かった。骨及びＣａＰ－Ｔｉへのこれらのスラリーの付着は、ＣａＣｌ_２及び／又はプルロニック／ＰＶＰを添加しても改善されなかった。

これらの結果から、上記のスラリーの骨への付着はＰＯｘ－共役アレンドロナート基によって媒介され、これが、骨中のミネラル結合カルシウムへの結合に利用可能なアレンドロナート基の量を減少させ得る可溶性カルシウムイオンの存在によって損なわれる可能性があることが示唆される。

［実施例１７］
（骨及びミネラル付着性パッチの作製）
市販の止血パッチ（２．５×２．５ｃｍ、６０～６５ｍｇ）を、ＰＯｘ－Ａｌｅの青色染色水溶液（パッチ／ポリマーの重量比が１：１では１ｍＬあたりＰＯｘ－Ａｌｅが３０ｍｇ、又はパッチ／ポリマーの重量比が１：０．５では１ｍＬあたりＰＯｘ－Ａｌｅが１５ｍｇ）に浸すことによって、その止血パッチにＰＯｘベースのポリマーを含浸させた。含浸溶液のいくつかには、１０重量％の塩化カルシウム（ＣａＣｌ_２）、アレンドロナート、又はプルロニック（登録商標）（ルトロール（登録商標）Ｆ－６８、ＢＡＳＦ製）を補充した。含浸後、パッチを凍結乾燥した。対照として非含浸パッチを使用した。

続いて、８重量％のＰＬＧＡ、６７％のＰＬＣ、及び２５重量％のポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）で構成されたバッキング層を、加熱プレート（１００°Ｃ）を使用してポリマー含浸パッチに接着した。

以下の市販パッチを使用した：
ゼラチンフォーム（ジェリータラピッド（Ｒａｐｉｄ）（登録商標）、ＧｅｌｉｔａＭｅｄｉｃａｌ、独国）
繊維状セルロース担体（サージセル（ＳＵＲＧＩＣＥＬ）（登録商標）スノー（ＳＮｏＷ）（商標）、Ｅｔｈｉｃｏｎ、米国）

（骨及びミネラル基材への付着性）
含浸パッチの付着特性を、リン酸カルシウムで被覆されたＴｉプレート（ＣａＰ－Ｔｉ）及び皮質骨に対してｉｎｖｉｔｒｏで評価した。結果の概要を表４に示す。付着性は、次のようにスコア化した：
３－非常に強い付着性
２－強い付着性
１－弱い付着性
０－付着性なし

試験したパッチはすべて、優れた柔軟性及び曲げ特性を示した。ＰＯｘ－アレンドロナート含有パッチはすべて、ＰＯｘ－アレンドロナートを含まない対照と比較して、骨とＣａＰ被覆Ｔｉディスクの両方に対してより高い付着性を示した。付着性スコアが２又は３のプロトタイプは、水浴（室温）に２４時間浸漬した後でさえ、骨への付着性を維持していた。

［実施例１８］
等温滴定熱量測定（実施例１４を参照）を使用して、水中に溶解したカルシウムカチオンと以下のものとの間の親和性を評価した：
Ｐ（ＥｔＯｘ_８０－Ａｌｅ_２０）
アレンドロン酸一ナトリウム三水和物
Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＣＯＯＨ_３０）
Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_３０）
Ｐ（ＥｔＯｘ）＝非官能基化ポリ（２－エチル－２－オキサゾリン）、Ｍ_ｗ５０ｋＤａ、Ｌａｂｓｈｏｐ製、オランダ国

カルシウムカチオンと遊離アレンドロナートとの結合は、ポリマーに共役したアレンドロナート基（Ｋ_Ｃａ^２＋＝２．４×１０^５Ｍ^－１）よりもかなり弱く（最大３０倍）、一方、ＰＯｘ－ＣＯＯＨ、ＰＯｘ－ＯＨ、及びＰ（ＥｔＯｘ）の結合定数は、検出限界より低いことが分かった。

［実施例１９］
（骨及びミネラル付着性パッチの作製）
付着性パッチは、付着性ポリマー（Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－Ａｌｅ_３０）及びＰ（ＥｔＯｘ_７０－ＯＨ_１０－Ａｌｅ_２０））を５×７ｃｍ^２の市販の繊維状ゼラチン担体（ジェリータＴＵＦＴ－ＩＴ（登録商標）、独国）に乾式堆積させることによって作製した。アレンドロナートを含まない対照パッチは、Ｐ（ＥｔＯｘ）を同じ繊維状ゼラチン担体に乾式堆積させることによって作製した。最初に、ポリマーを３０Ｈｚで１０分間ボールミル粉砕し、続いて、６３μｍ未満のふるい分けによって微粉末に処理した。

次に、ポリマーを、ロータリーエバポレータを使用して、４０℃、２０ｍｂａｒで１６時間乾燥させ、担体を、真空オーブンを使用して、４０℃、５ｍｂａｒで１６時間乾燥させた。その後、ポリマー／担体の重量比６０％：４０％で、高電圧静電含浸システム（フィブロリン（Ｆｉｂｒｏｌｉｎｅ）ＳＬ－Ｐｒｅｇ、仏国）を使用して、４０ｋＶ、１００Ｈｚで、ポリマー粉末を担体に２０秒間充填して、ゼラチン担体を介したポリマー粉末の均一な分布を得た。

密封性（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ）ポリエステルバッキング層を、１００℃、３０Ｎで３秒間圧縮しながら加熱するサイクルを２回行うことによって含浸済み担体に付着させて、最終重量比が４２％：２８％：３０％のポリマー／担体／バッキングを得た。メス（炭素鋼、ブレード２０）を使用して、パッチを各実験に必要な寸法に切断した。さらに、保存するために、それらを個別にアルミニウムバッグに入れ、４０℃、５ｍｂａｒで１６時間乾燥させた。最後に、６００ｍｂａｒの窒素フラッシュと共に２ｍｂａｒで４秒間密閉した。

（骨試料の作製）
ブタの肋骨を入手し、丸のこ盤を使用して約２．５×０．７×１．２ｃｍ^３の長方形片に分割した。各骨片を、皮質骨の平坦面が露出するまで、カーボンペーパー（Ｐ５００）を使用して１５０ｒｐｍで研磨（ＳｔｒｕｅｒｓＴｅｇｒａＰｏｌ３５、米国）した。その後、試料をさらに使用するまで－２０℃で凍結保存した。

平たい骨試験片をＳａｋｕｒａ製ＴＤＥ（商標）３０試薬５００ｍＬに浸し、Ｓａｋｕｒａ製ＴＤＥ（商標）３０電極システムを使用して２４時間脱灰した。その後、それらを、さらに使用するまで－２０℃で凍結保存した。

（アパタイトで被覆されたチタンプレートの作製）
市販の純チタンプレート（２．５×０．１×２．５ｃｍ^３、グレード２）を最初にグリットブラストして、１．５μｍの平均粗さＲ_ａを得た。その後、これらの基材を、ミリＱ水、続いて、イソプロパノールで２０分間超音波洗浄した。次に、基材を回転ホルダに置き、アルゴンプラズマで１０分間エッチングした後、高周波マグネトロンスパッタリングシステム（ＥｄｗａｒｄｓＥＳＭ１００）を使用して、４００Ｗの電力及び５×１０^－３ｍｂａｒのアルゴン圧力で、ハイドロキシアパタイトの薄い付着性被覆物を１２時間物理蒸着した。堆積後、ハイドロキシアパタイトで被覆されたプレートを、炉内にて６５０℃で２時間、１．５℃／分の加熱及び冷却速度で加熱処理することによって結晶化し、１μｍのアパタイト性リン酸カルシウム被覆物を得た。

（引張試験）
引張試験は、１００Ｎのロードセルを装備した引張ベンチ（ＬＳ５、ＬｌｏｙｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、英国）を使用して行った。測定はすべて、セクスチュプリケート（ｎ＝６）で行った。パッチを１．５×２．５ｃｍ^２（長さ×高さ）の片に切断した。パッチの各端を引張グリップに固定し、続いて、パッチを、１ｍｍ／分のクロスヘッド変位速度で破損するまで乾燥状態で試験した。引張力は変位の関数として記録され、引張力対パッチの伸びは自動取得された。引張強度は、試料が破損する前の最大荷重を試料の断面積で割った値として計算した。パッチの引張弾性率は、応力－ひずみ曲線の初期直線部分の平均勾配として計算した。

様々なパッチの引張強度及び弾性率を表５に示す。

繊維状ゼラチン及びポリエステルバッキングで構成されたパッチにヒドロキシル官能基化ＰＯｘポリマーを塗布することにより、これらのパッチをさらに強化した。この現象は、ポリオキサゾリンのヒドロキシル基と、担体中に存在するアミン及びカルボン酸基との間の相互作用だけでなく、バッキング層に存在するアミンとの相互作用にも起因する可能性がある。

（ミネラル、ミネラルなしの基材、骨、及び脱灰骨の試験片への重ね剪断付着性試験（Ｌａｐ－ｓｈｅａｒａｄｈｅｓｉｏｎｔｅｓｔ））
重ね剪断付着性試験は、１００Ｎのロードセルを装備した引張ベンチ（ＬＳ５、ＬｌｏｙｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、英国）を使用して行った。測定はすべて、セクスチュプリケート（ｎ＝６）で行った。アパタイトで被覆された基材への付着性を測定するために、パッチを１．５×２．５ｃｍ^２の片に切断した。骨試料が小さかったことから、骨への付着性試験のためにパッチを１．５×１．０ｃｍ^２の片に切断した。被覆されていないチタン及び脱灰骨の試験片を対照モデル面として使用した。

パッチをプラスチック製ホルダに接着した。次に、ＰＢＳに浸したガーゼで基材を湿らせ、続いて、パッチを基材に１０Ｎの力で５分間制御して付着させた。次に、重ね剪断付着性試験を０．５ｍｍ／分のクロスヘッド変位速度で行った。剪断強度は、破損前の最大荷重を、Ｔｉプレートでは３．７５ｃｍ^２及び骨試験片では１．５ｃｍ^２の重なり合った接触面で割ることによって計算した。パッチの引張弾性率は、応力－ひずみ曲線の初期直線部分の平均勾配として計算した。

重ね剪断付着性測定の結果を表６にまとめる。

アレンドロナート部分の数が最も多いポリマー（Ｐ（ＥｔＯｘ_７０－Ａｌｅ_３０））は、歯科用途に広く使用されているバリア膜のバイオ－ガイド（登録商標）よりも、ＣａＰ被覆Ｔｉプレートへの付着性が４１倍高く、骨への付着性が１８倍高かった。

（骨への水中付着性試験）
１ｃｍ^２のパッチを骨試験片に５分間付着させた。次に、それらを水２００ｍＬに浸し、１５０ｒｐｍで撹拌し、２４時間監視して、それらの付着及び膨潤を評価した。実験はトリプリケートで行った。

表７に結果の概要を示す。膨潤の度合いは、次のようにスコア化した：
３＝高膨潤
２＝中膨潤
１＝低膨潤

付着の度合いは、次のようにスコア化した：
－＝どのパッチも付着なし
＋／－＝不十分な付着
＋＝良好な付着
＋＋＝３個のパッチすべてで優れた付着

ＰＯｘ－アレンドロナートを含有するパッチのみが、２４時間水に浸した後も骨への付着性を維持していた。さらに、これらのパッチは、他のパッチよりも膨潤が少なかった。

Claims

カルシウム結合基を含有する少なくとも４個の非末端オキサゾリン単位を含む、少なくとも２０個のオキサゾリン単位を含むポリオキサゾリンコポリマーであって、
前記ポリオキサゾリンコポリマーは、
式－［Ｎ（Ｒ ^ａ）ＣＨ _２ＣＨ _２］－の繰返し単位Ａ；及び
式－［Ｎ（Ｒ ^ｂ）ＣＨ _２ＣＨ _２］－の繰返し単位Ｂ
（式中、
Ｒ ^ａは、ＣＯ－（ＣＨＲ ^１） _ｔ－Ｈであり、
Ｒ ^ｂは、ＣＯ－（ＣＨＲ ^１） _ｔ－ＣＯＮＨ－Ｒ ^２－Ｘ－ＣＯ－（ＣＨＲ ^３） _ｕ－ＣＯＮＲ ^４－ＣＯ－ｃｃｒであり、
Ｒ ^１は、Ｈを表すか、又は、任意選択で置換されているＣ _１～５アルキルを表し；
Ｒ ^２は、任意選択で置換されているＣ _１～５アルキレンを表し；
Ｒ ^３は、Ｈを表すか、又は、任意選択で置換されているＣ _１～５アルキルを表し；
Ｒ ^４は、Ｈ又はＣＨ _３を表し；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ ^１１、Ｓ、又は ^＋ＮＲ ^１１（Ｒ ^１２）を表し；
Ｒ ^１１及びＲ ^１２は、Ｈ、メチル、又はエチルを表し；
ｔは、１、２、又は３を表し；
ｕは、１、２、又は３を表し；
ｃｃｒは、前記カルシウム結合基を表す）
を含み、
前記カルシウム結合基が、ビスホスホナートである、ポリオキサゾリンコポリマー。
前記カルシウム結合基を含有する前記オキサゾリン単位が、ＰＯｘコポリマーに含有されるモノマー単位の３～５０％に相当する、請求項１に記載のポリオキサゾリンコポリマー。
式－［Ｎ（Ｒ^ｃ）ＣＨ_２ＣＨ_２］－の繰返し単位Ｃ
（式中、
Ｒ^ｃは、ＣＯ－（ＣＨＲ^１）_ｔ－ＣＯＮＨ－Ｒ^２－Ｘ－ＣＯ－Ｒ^５－ｃｂｘであり、
Ｒ^５は、任意選択で置換されているＣ_１～５アルキレンを表し、
ｃｂｘは、カルボキシラート含有基を表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、ｔ、及びＸは、請求項１に記載したのと同じ意味を有する）
をさらに含む、請求項１に記載のポリオキサゾリンコポリマー。
ｃｂｘが、ＣＯＯＨ又はＣＯＯ^－Ｍ^＋を表し、ここで、Ｍが、一価金属カチオン又はＮＨ_４ ^＋を表す、請求項３に記載のポリオキサゾリンコポリマー。
式－［Ｎ（Ｒ^ｄ）ＣＨ_２ＣＨ_２］－の繰返し単位Ｄ
（式中、
Ｒ^ｄは、ＣＯ－（ＣＨＲ^１）_ｔ－ＣＯＮＨ－Ｒ^２－Ｘ－Ｒ^６であり；
Ｒ^６は、Ｈ、メチル、又はエチルを表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、ｔ、及びＸは、請求項１及び３に記載したのと同じ意味を有する）
をさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のポリオキサゾリンコポリマー。
式－［Ｎ（Ｒ^ｅ）ＣＨ_２ＣＨ_２］－の繰返し単位Ｅ
（式中、
Ｒ^ｅは、ＣＯ－（ＣＨＲ^１）_ｔ－ＣＯＮＨ－Ｒ^２－Ｘ－ＣＯ－Ｒ^５－ＣＯ－ｎｈｓであり、
ｎｈｓは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル基を表し、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、ｔ、及びＸは、請求項１及び３に記載したのと同じ意味を有する）
をさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のポリオキサゾリンコポリマー。
式－［ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２］－の繰返し単位Ｆ
をさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のポリオキサゾリンコポリマー。
Ｒ^１がＨを表す、請求項１～７のいずれか一項に記載のポリオキサゾリンコポリマー。
ＸがＯを表す、請求項１～８のいずれか一項に記載のポリオキサゾリンコポリマー。
前記コポリマーにおける繰返し単位Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥの総数が、６０～２００個の範囲である、請求項１～９のいずれか一項に記載のポリオキサゾリンコポリマー。
医療用製品に骨付着性を付与するための請求項１～１０のいずれか一項に記載のポリオキサゾリンコポリマーの使用。
請求項１～１０のいずれか一項に記載のポリオキサゾリンコポリマーを含有する生体適合性医療用製品。
（ａ）以下の２－オキサゾリンモノマーＡ及びＢを含む混合物のカチオン開環重合と；

（式中、Ｒ^１及びｔは、請求項１に記載したのと同じ意味を有し、Ｒ^１１は、任意選択で置換されているＣ_１～５アルキルを表す）
（ｂ）中間体ポリオキサゾリンコポリマーのアルキルカルボキシ基のうちの少なくともいくつかのアミド化であって、前記アルキルカルボキシ基を次式：Ｈ_２Ｎ－Ｒ^２－Ｘ－Ｈ（式中、Ｒ^２及びＸは、請求項１に記載したのと同じ意味を有する）で表されるアミンと反応させることによる、アミド化と；
（ｃ）アミド化された前記基のうちの少なくともいくつかの官能基化であって、アミド化された前記基を無水コハク酸と反応させることによる、官能基化と；
（ｄ）官能基化された前記基のうちの少なくともいくつかの活性化であって、官能基化された前記基をＮ－ヒドロキシスクシンイミドと反応させることによる、活性化と；
（ｅ）活性化された前記基のうちの少なくともいくつかを、前記カルシウム結合基を含む反応物と反応させることによる、カルシウム捕捉官能性の導入と
を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載のポリオキサゾリンコポリマーを調製する方法。