[go: up one dir, main page]

JP7599228B2 - Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物およびその応用 - Google Patents

Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物およびその応用 Download PDF

Info

Publication number
JP7599228B2
JP7599228B2 JP2022571184A JP2022571184A JP7599228B2 JP 7599228 B2 JP7599228 B2 JP 7599228B2 JP 2022571184 A JP2022571184 A JP 2022571184A JP 2022571184 A JP2022571184 A JP 2022571184A JP 7599228 B2 JP7599228 B2 JP 7599228B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
mmol
alkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022571184A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023525933A (ja
Inventor
リー，ジュン
チェン，マオリン
ニウ，チョンシャン
リィアン，アペン
ウー，ユーシェン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TYK Medicines Inc
Original Assignee
TYK Medicines Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TYK Medicines Inc filed Critical TYK Medicines Inc
Publication of JP2023525933A publication Critical patent/JP2023525933A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7599228B2 publication Critical patent/JP7599228B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

本発明は、医薬技術の分野に関し、具体的には、ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての化合物、ならびにＲＥＴキナーゼ活性の調節、またはＲＥＴ関連疾患の治療におけるそれらの応用に関する。
ＲＥＴ（Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ、トランスフェクション再配置）遺伝子は、染色体１０に位置し、それがコードするＲＥＴタンパク質は、細胞膜に存在する受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、その変異型は、主にＫＩＦ５Ｂ、ＴＲＩＭ３３、ＣＣＤＣ６およびＮＣＯＡ４等の遺伝子との融合突然変異、ならびにＭ９１８Ｔ等の部位の点突然変異を含む。人々によく見られるＲＥＴ突然変異は、主に甲状腺がん、非小細胞肺がん等の様々な種類の癌で発生する。ＮＳＣＬＣ患者におけるＲＥＴ遺伝子融合の発生率は、１％～２％であり、甲状腺乳頭がん（すべての甲状腺がんの約８５％を占める）の発生率は、１０％～２０％であり、ＲＥＴ融合は、若い患者、特に喫煙していない若い肺腺がん患者に多く、発生率は、７％～１７％に達する。ＲＥＴ遺伝子変異に対する現在の治療計画は、主にカボザンチニブ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、バンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）等のマルチキナーゼ阻害剤薬を使用することであるが、標的性が高くないため、通常、オフターゲットによってもたらすＶＥＧＦＲ阻害に関連する重度の毒性が発生する。
ブループリント会社（Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ）およびロクソオンコロジー会社（Ｌｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）は、自社が開発した効果的で選択的な経口ＲＥＴ阻害剤ＢＬＵ－６６７およびＬＯＸＯ－２９２を発表した。ブループリントフェーズＩ臨床データの結果は、ＢＬＵ－６６７が広範囲な抗腫瘍活性を示し、ＲＥＴ融合および突然変異腫瘍を有する患者において全奏効率（ＯＲＲ）が４５％であることを示し、ここで、非小細胞肺がんおよび甲状腺髄様がん患者のＯＲＲは、それぞれ５０％および４０％である。最近、米国ＦＤＡは、ＲＥＴ遺伝子変異を有する非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および甲状腺髄様がん（ＭＴＣ）患者の治療に使用される、Ｌｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ会社の研究薬ＬＯＸＯ－２９２に画期的治療薬の指定を与える。
従って、ＲＥＴキナーゼ阻害活性、より優れた薬力学、薬物動態学性能を有する新しい化合物の開発は、新しい抗腫瘍薬の開発のための重要な研究プロジェクトになり、最終的にはヒトの腫瘍等の疾患の治療に使用される。
本発明は、ＲＥＴキナーゼ阻害活性、より優れた薬力学、薬物動態学性能を有する新しい化合物を提供する。
本発明の第１の態様は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての化合物を提供し、前記化合物は、式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグであり、
ここで、
Ｒ１は、置換または非置換の５～６員ヘテロシクリル基または５～６員ヘテロアリール基であり、前記置換とは、任意選択で、一つまたは複数のＲ２によって置換されることを指し、
Ｘ３は、Ｏ、ＮＲ８、ＣＲ９Ｒ１０、
から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６ハロゲン化シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選択され、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６ハロゲン化シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ基から選択され、
Ｗ環は、置換または非置換のヘテロシクリレン基またはヘテロアリーレン基であり、前記置換とは、任意選択で、０～２個のＲ５によって置換されることを指し、
環Ｑ１は、３～７員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロアリール環、スピロ環または架橋環から任意に選択され、０～３個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択され、環Ｑ１上の任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトカルボニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基等の置換基によって置換されることができ、
Ｘ５は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、
から選択され、
Ｘ６は、ＣＲ９、Ｎ、Ｏから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は、任意選択で独立して、０～５個のＲａによって置換され、
Ａは、３～７員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロアリール環、スピロ環または架橋環から任意に選択され、０～３個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択され、Ａ環上の任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトカルボニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基等の置換基によって置換されることができ、
Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は、任意選択で独立して、０～５個のＲａによって置換され、
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＲ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）（Ｒ７）から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、０～５個のＲａによって置換され、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＲ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）（Ｒ７）から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、０～５個のＲａによって置換され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ基から選択され、
Ｒａは、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から任意に選択され、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、０または１であり、
限定条件は、環Ｗが置換または非置換の６員ヘテロアリール基である場合、環ＷがＸ４によって置換され、ここで、Ｘ４は、ＣＮ、
から選択され、
Ｑ１は、Ｑ１環上の炭素原子のみを介して環Ｗに結合する。
別の好ましい例において、Ｗ環は、５～６員単環式ヘテロシクリレン基、８～１０員二環式ヘテロシクリレン基または５～６員単環式ヘテロアリーレン基または８～１０員二環式ヘテロアリーレン基等の置換または非置換の基であり、前記置換とは、任意選択で、０～２個のＲ５によって置換されることを指し、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＲ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）（Ｒ７）から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、０～５個のＲａによって置換され、Ｒａは、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から任意に選択される。
別の好ましい例において、前記式Ｉ’に示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、Ｗ環は、
から選択され、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ７、Ｘ８は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ５から選択され、Ｘ７、Ｘ８のうちの少なくとも一つは、Ｎであり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基は、それぞれ独立して、０～５個のＲａによって置換され、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から任意に選択され、環Ｑ２は、五員、六員または七員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロアリール環、スピロ環または架橋環から選択され、０～３個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択され、環Ｑ２上の任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトカルボニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基等の置換基によって置換されることができる。
別の好ましい例において、前記式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式（II）、式（III）または式（IV）に示される構造を有し、
ここで、
Ａは、３～７員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロアリール環、スピロ環または架橋環から任意に選択され、０～３個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択され、
環Ｑ１は、３～７員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロアリール環、スピロ環または架橋環から任意に選択され、０～３個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択され、環Ｑ１上の任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトカルボニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基等の置換基によって置換されることができ、式（II）において、Ｑ１は、Ｑ１環上の炭素原子のみを介して環Ｂに結合し、
Ｒ１は、次のような構造のいずれかから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は、任意選択で独立して、０～５個のＲａによって置換され、
Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は、任意選択で独立して、０～５個のＲａによって置換され、
Ｒａは、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から任意に選択され、
Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ５から選択され、
Ｘ３は、Ｏ、ＮＲ８、ＣＲ９Ｒ１０、
から選択され、ここで、Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６ハロゲン化シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基から選択され、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６ハロゲン化シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ基から選択され、
Ｘ４は、ＣＮ、
から選択され、
Ｘ５は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、
から選択され、
Ｘ６は、ＣＲ９、Ｎ、Ｏから選択され、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＲ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）（Ｒ７）から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、０～５個のＲａによって置換され、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ基から選択され、
環Ｑ２は、五員、六員または七員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロアリール環、スピロ環または架橋環から任意に選択され、０～３個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択され、環Ｑ２上の任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトカルボニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基等の置換基によって置換されることができ、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、０または１である。
別の好ましい例において、Ｘ３は、ＮＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈである。
別の好ましい例において、前記式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式（２）、式（３）または式（４）に示される構造を有し、
ここで、
Ａは、３～７員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロアリール環、スピロ環または架橋環から任意に選択され、０～３個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択され、
環Ｑ１は、３～７員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロアリール環、スピロ環または架橋環から任意に選択され、０～３個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択され、環Ｑ１上の任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトカルボニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基等の置換基によって置換されることができ、式（２）において、Ｑ１は、Ｑ１環上の炭素原子のみを介して環Ｂに結合し、
Ｒ１は、次のような構造のいずれかから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は、任意選択で独立して、０～５個のＲａによって置換され、
Ｒ３は、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は、任意選択で独立して、０～５個のＲａによって置換され、
Ｒａは、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から任意に選択され、
Ｘ１、Ｘ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ５から選択され、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＲ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７および－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）（Ｒ７）から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、０～５個のＲａによって置換され、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、Ｃ３～Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ基から選択され、
環Ｑ２は、五員、六員または七員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロアリール環、スピロ環または架橋環から任意に選択され、０～３個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択され、環Ｑ２上の任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトカルボニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基等の置換基によって置換されることができ、
ｍは、０、１、２、３、４、５または６である。
別の好ましい例において、前記式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、Ｗ環は、
からなる群から選択され、
ここで、
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選択され、
各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１７、ＣＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１４から選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルヒドロキシル基、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それが結合しているＣ原子と一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、またはＲ１５およびＲ１６は、それが結合しているＣ原子と一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルヒドロキシル基、ハロゲン化Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選択される。
別の好ましい例において、Ｗ環は、
から選択される。
別の好ましい例において、前記式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式２’に示される構造を有し、
ここで、
は、単結合または二重結合であり、
各Ｒ１７は、独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選択され、
ｆは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａおよびｍは、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式２’’に示される構造を有し、
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｍ、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１７は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、
から選択され、Ｒ１２は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式３’に示される構造を有し、
ここで、
は、単結合または二重結合であり、
が単結合である場合、Ｙ４は、ＮまたはＣＲ１７から選択され、
が二重結合である場合、Ｙ４は、Ｃであり、
各Ｒ１７は、独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選択され、
ｆは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、
ｐは、０、１、２、３であり、
Ｘ２、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａおよびｍは、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式３’’に示される構造を有し、
Ｒ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｑ２、ｍおよびＲ１７は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、
の部分は、
から選択され、
ここで、
は、単結合または二重結合であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式４’に示される構造を有し、
ここで、
は、単結合または二重結合であり、
が単結合である場合、Ｙ４は、ＮまたはＣＲ１７から選択され、
が二重結合である場合、Ｙ４は、Ｃであり、
各Ｒ１７は、独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選択され、
ｆは、０、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、
ｐは、０、１、２、３であり、
Ｘ２、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａおよびｍは、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式４’’に示される構造を有し、
Ｒ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｑ２、ｍおよびＲ１７は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、
の部分は、
であり、ここで、Ｑ２は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式５、式６に示される構造を有し、
ここで、Ｒ１、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ２、Ｑ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、Ａおよびｍは、上記で定義されたとおりであり、Ｘ７、Ｘ８のうちの少なくとも一つは、Ｎである。
別の好ましい例において、前記式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、Ａは、芳香環、ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、０～３個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択され、Ａ環上の任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトカルボニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基等の置換基によって置換されることができる。
別の好ましい例において、Ａは、フェニル基（Ｐｈｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基（ｐｙｒｉｄｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラジニル基（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）またはピリダジニル基（ｐｙｒｉｄａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）であり、Ａ環上の任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトカルボニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基等の置換基によって置換されることができる。
別の好ましい例において、前記式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、Ｒ４は、それぞれ独立して、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基から任意に選択され、ここで、各アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基は、それぞれ独立して、０～５個のＲａによって置換され、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から任意に選択される。
別の好ましい例において、Ｒ４は、５員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、独立して、０～５個のＲａによって置換されることができ、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から任意に選択される。
別の好ましい例において、Ｒ４は、
から選択され、ここで、Ｒ１８は、ハロゲン（好ましくは、Ｆである）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選択される。
別の好ましい例において、ｍは、１である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基である。
別の好ましい例において、Ｒ２は、Ｈである。
別の好ましい例において、Ｒ１、Ｘ３、Ｗ、Ｑ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｍおよびｎは、実施例中の各具体的な化合物に対応する具体的な基である。
別の好ましい例において、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｍおよびｎは、実施例中の各具体的な化合物に対応する具体的な基である。
別の好ましい例において、
の部分は、
であり、ここで、Ｘ９、Ｘ１０は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ５から選択され、ここで、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基は、それぞれ独立して、０～５個のＲａによって置換され、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から任意に選択される。
別の好ましい例において、前記式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式５’または６’に示される構造を有し、
ここで、Ｘ２、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ５から選択され、Ｘ７、Ｘ８のうちの少なくとも一つは、Ｎであり、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基は、それぞれ独立して、０～５個のＲａによって置換され、Ｒａは、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から任意に選択され、
環Ｑ２は、五員、六員または七員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロアリール環、スピロ環または架橋環から任意に選択され、０～３個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択され、環Ｑ２上の任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトカルボニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基等の置換基によって置換されることができる。
別の好ましい例において、前記式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式５’に示される構造を有し、
ここで、
の部分は、
から選択され、ここで、
は、二重結合であり、各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３は、独立して、Ｎ、ＮＲ１７、ＣＲ１３から選択され、
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選択され、
Ｒ１７は、独立して、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選択され、
Ｘ９、Ｘ１０は、それぞれ独立して、ＣＲ５であり、
Ｒ５は、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選択され、そのうちの各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基は、それぞれ独立して、０～５個のＲａによって置換され、Ｒａは、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選択される。
別の好ましい例において、
の部分は、
から選択され、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１２は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、式５’において、Ｘ９、Ｘ１０は、すべてＣＨである。
別の好ましい例において、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグは、以下の構造に示される化合物から任意に選択されることができる。
別の好ましい例において、前記化合物は、式Ｉに示される構造を有し、
ここで、
Ｒ’１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基から任意に選択され、ここで、前記アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基およびヘテロシクリル基は、任意選択で独立して、０～５個のＲａによって置換され、
Ａは、３～７員の飽和環、不飽和環、芳香環、ヘテロアリール環、スピロ環または架橋環から任意に選択され、０～３個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択され、Ａ環上の任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトカルボニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基等の置換基によって置換されることができ、
Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から任意に選択される。
別の好ましい例において、Ａ環は、置換または非置換の５～６員ヘテロアリール基から選択され、ここで、Ａ環上の任意の水素原子は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基の置換基によって置換されることができる。
別の好ましい例において、Ａ環は、置換または非置換の、イミダゾリル基（Ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアゾリル基（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基から選択され、ここで、Ａ環上の任意の水素原子は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基の置換基によって置換されることができる。
別の好ましい例において、前記化合物は、式II－１または式ＩＩＩ－１に示される構造を有し、
ここで、
は、単結合または二重結合を表し、
Ｘ’１、Ｘ’２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ５から選択され、
Ｘ’３、Ｘ’４は、それぞれ独立して、ＮまたはＳから選択され、
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基は、それぞれ独立して、０～５個のＲａによって置換され、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から任意に選択され、
Ｒ’１は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、Ｘ’１は、Ｎであり、Ｘ’２は、ＣＨである。
別の好ましい例において、Ｘ’１およびＸ’２は、すべてＣＨである。
別の好ましい例において、Ａ環は、
からなる群の置換または非置換の基であり、
ここで、前記置換とは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指す。
別の好ましい例において、Ａ環は、
等の置換または非置換の基であり、
ここで、前記置換とは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基からなる群から選択される一つまたは複数の基によって置換されることを指す。
別の好ましい例において、
は、
である。
別の好ましい例において、Ｒ’１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６重水素化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルヒドロキシル基、Ｃ３－Ｃ６ハロゲン化シクロアルキル基、Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣＨ２－、３～６員複素環ＣＨ２－から選択される。
別の好ましい例において、前記化合物は、以下の構造に示される化合物から任意に選択されることができる。
別の好ましい例において、前記化合物は、以下の構造に示される化合物から任意に選択されることができる。
別の好ましい例において、Ｒ’１およびＡ環は、実施例中の各具体的な化合物に対応する具体的な基である。
別の好ましい例において、前記化合物は、実施例に示される化合物から選択される。
別の好ましい例において、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、ここで、薬学的に許容される塩は、無機酸塩または有機酸塩であり、前記無機酸塩は、塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酸性リン酸塩（ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）から選択され、前記有機酸塩は、ギ酸塩（ｆｏｒｍａｔｅ）、酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）、トリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ピルビン酸塩（ｐｙｒｕｖａｔｅ）、グリコール酸塩（ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩（ｏｘａｌａｔｅ）、マロン酸塩（ｍａｌｏｎａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）、リンゴ酸塩（ｍａｌａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、メタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、エタンスルホン酸塩（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、ピクリン酸塩（ｐｉｃｒａｔｅ）、グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、アスコルビン酸塩（ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）から選択される。
本発明の第２の態様は、治療有効量の第１の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびに薬学的に許容されるベクターを含む、医薬組成物を提供する。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、一つまたは複数の種の他の治療剤をさらに含むことができ、前記他の治療剤は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＪＳ－００１、ＳＨＲ－１２０、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＩＢＩ－３０８、ＧＬＳ－０１０、ＧＢ－２２６、ＳＴＷ２０４、ＨＸ００８、ＨＬＸ１０、ＢＡＴ１３０６、ＡＫ１０５、ＬＺＭ００９または上記の薬物のバイオシミラー（Ｂｉｏｓｉｍｉｌａｒｓ）等）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＣＳ１００１、ＫＮ０３５、ＨＬＸ２０、ＳＨＲ－１３１６、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＪＳ００３、ＣＳ１００３、ＫＬ－Ａ１６７、Ｆ５２０、ＧＲ１４０５、ＭＳＢ２３１１または上記の薬物のバイオシミラー等）、ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、オビヌツズマブ（Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、トシツモマブ（Ｔｏｓｉｌｉｍｕｍａｂ）、イモムマブ（ｔｉｌｉｍｕｍａｂ）等）、ＣＤ４７抗体（例えば、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９０００２、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＯＳＥ－１７２、ＳＲＦ－２３１、ＡＬＸ－１４８、ＮＩ－１７０１、ＳＨＲ－１６０３、ＩＢＩ１８８、ＩＭＭ０１）、ＡＬＫ阻害剤（例えば、セリチニブ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）、ブリガチニブ（ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、ロルラチニブ（ｌｏｒｌａｔｉｎｉｂ）、オカチニブ（ｏｃａｔｉｎｉｂ））、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、アデラリス（Ａｉｄｅｌａｒｉｓ）、ダクトリシブ（Ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、タセリシブ（Ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ブパルリシブ（Ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）等）、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、チラブルチニブ（Ｔｉｒａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、アカラブルチニブ（Ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ）等）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、アファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ダコミチニブ（Ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、カネルチニブ（ｃａｎｅｔｉｎｉｂ）等）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、リバチニブ（Ｒｉｖａｔｉｎｉｂ）、カボザンチニブ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ドナフェニブ（Ｄｏｎａｆｉｎｉｌ）等）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ジビノスタット（Ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）、ドロキシノスタット（Ｄｒｏｘｉｎｏｓｔａｔ）、エンチノスタット（Ｅｎｔｅｎｏｔｅ）、ダシラスト（Ｄａｒｃｙｌａｓｔ）、テクデニン（ｔｅｃｄｉｎａｌｉｎｅ）等）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、パルボシクリブ（Ｐａｂｏｓｉｎｉ）、リボシクリブ（Ｒｉｂｏｓｉｎｉ）、アベマシクリブ（Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）、レロシクリブ（Ｌｅｒｏｃｉｃｌｉｂ）等）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４）、トラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＡＳ－７０３０２６、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ－１０４０）等）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＭＫ－２２０６、イパタセルチブ（Ｉｐａｔａｓｅｒｔｉｂ）、カピバセルチブ（Ｃａｐｉｖａｓｅｒｔｉｂ）、アフレセルチブ（Ａｆｕｒｅｓｅｒｔｉｂ）、ウプロセルチブ（Ｕｐｒｏｓｅｒｔｉｂ）等）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビスツセルチブ（Ｖｉｓｔｕｓｅｒｔｉｂ）等）、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＴＮＯ１５５等）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、セリチニブ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、オカチニブ、リンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）、ＢＭＳ－７５４８０７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ等）またはその組み合わせから選択される。
本発明の第３の態様は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤薬の調製における、第１の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグの応用を提供する。
本発明の第４の態様は、ＲＥＴキナーゼ活性を調節するか、またはＲＥＴ関連疾患を治療するための薬物の調製における、第１の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグの応用を提供する。
別の好ましい例において、ｉ）ＲＥＴキナーゼ阻害剤の薬物、またはｉｉ）ＲＥＴキナーゼ活性を調節するか、もしくはＲＥＴ関連疾患を治療するための薬物の調製に使用される、第１の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグまたは第２の態様に記載の医薬組成物の用途を提供する。
別の好ましい例において、前記ＲＥＴ関連疾患は、癌を含む。
別の好ましい例において、前記癌は、甲状腺がんまたは肺がんである。
別の好ましい例において、前記癌は、甲状腺髄様がんまたは非小細胞肺がんである。
本発明の第５の態様は、ＲＥＴ関連疾患を治療する方法を提供し、前記方法は、ＲＥＴ関連疾患を有すると鑑定または診断された被験者に、治療有効量の第１の態様に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、または第２の態様に記載の医薬組成物を投与する段階を含む。
本発明の第６の態様において、本発明は、細胞または被験者におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法を提供し、前記方法は、前記細胞に接触させるか、または前記被験者に上記に記載の化合物または医薬組成物を投与する段階を含む。
別の好ましい例において、前記細胞は、哺乳動物細胞である。
別の好ましい例において、前記被験者は、哺乳動物、好ましくは、ヒトである。
本発明の第７の態様は、式Ｉの化合物を調製する方法を提供し、
ｓ３）不活性溶媒において、縮合剤の存在下で、
を
と反応させて、式Ｉの化合物を得る段階を含み、
式において、Ｒ’１およびＡは、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記方法は、
方法一：
ｓ’１）不活性溶媒において、塩基、触媒および配位子の存在下で、
と
とを反応させて、
を得る段階と、
ｓ’２）水素ガス雰囲気下で
を還元した後、ハロゲン化またはトリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）無水物と反応させて、中間体を得、前記中間体は、塩基の存在下で
と反応させて、
を得る段階と、
方法二：
ｓ’’１）不活性溶媒において、塩基の存在下で、
と反応させて、
を得る段階と、
ｓ’’２）不活性溶媒において、塩基、触媒および配位子の存在下で、
と
とを反応させて、
を得、次いで水素ガス雰囲気下で
を還元して、
を得る段階とをさらに含み、
式において、Ｇ、Ｇ’は、それぞれ独立して、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
Ｒ’１は、上記で定義されたとおりである。
本発明者らは、広範囲かつ綿密な研究の後、より優れたＲＥＴキナーゼ阻害活性を有する化合物を予想がに発見した。さらに、前記化合物は、ＲＥＴキナーゼに対して優れた阻害活性を有し、また、より優れた薬力学／薬物動態学性能を有する。これに基づいて、本発明を完成させた。
用語
特に明記しない限り、本出願（明細書および特許請求の範囲を含む）で使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。
置換基が左から右に書かれた従来の化学式によって記述される場合、当該置換基は、構造式が右から左に書かれた場合に得られる化学的に等価な置換基も含む。例えば、－ＣＨ２Ｏ－は、－ＯＣＨ２－と同等である。
「アルキル基（単独または別の基の一部として）」とは、炭素および水素原子のみで構成される１～１２個の炭素原子を含む一価の直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（即ち、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む）である。アルキル基の例としては、メチル基（ｍｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、エチル基（ｅｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロピル基（ｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソプロピル基（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソブチル基（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｓ－ブチル基（ｓｅｃ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｔ－ブチル基（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ペンチル基（ｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ｎ－ヘキシル基（ｎ－ｈｅｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オクチル基（ｏｃｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ドデシル基（ｄｏｄｅｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含むが、これらに限定されない。本出願において、アルキル基は、置換アルキル基を含むことをさらに意図し、即ち、アルキル基の一つまたは複数の位置は、置換され、特に１～４個の置換基は、任意の位置で置換されることができる。「ハロゲン化アルキル基」とは、そのうちの一つまたは複数の水素が同じまたは異なるハロゲンによって置換される、本明細書で定義されるアルキル基を指す。ハロゲン化アルキル基の例としては、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル基（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）（例えば、－ＣＦ３）等を含む。
「アルキレン基」とは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－および－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－等のアルキル基の二価基を指す。
「アルコキシ基（単独または別の基の一部として）」とは、アルキルＯ－構造を有する、オキシ基が結合されたアルキル基を指し、ここで、アルキル基は、上記で記載された定義を有し、好ましくは、アルコキシ基は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基である。アルコキシ基は、メトキシ基（ｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、エトキシ基（ｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、プロポキシ基（ｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ｔ－ブトキシ基（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）等を含むが、これらに限定されない。「ハロゲン化アルコキシ基」とは、式－ＯＲの基を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるハロゲン化アルキル基である。ハロゲン化アルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ基（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、ジフルオロメトキシ基（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、２，２，２－トリフルオロエトキシ基（２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）等を含むが、これらに限定されない。
「チオアルキル基」とは、炭素がＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２によって置換されるアルキル基を指す。
「アルケニル基（単独または別の基の一部として）」とは、少なくとも一つの二重結合を含む脂肪族基を指し、通常、２～２０個の炭素原子を有する。本発明において、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」とは、２、３、４、５または６個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。アルケニル基は、ビニル基（Ｖｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロペニル基（ｐｒｏｐｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ブテニル基（ｂｕｔｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１－メチル－２－ブテン－１－イル（１－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｂｕｔｅｎ－１－ｙｌ）等を含むが、これらに限定されない。本発明において、アルケニル基は、置換されたアルケニル基を含む。
「アルケニレン基（Ａｌｋｅｎｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）」とは、二つの結合点を有するアルケニル基を指す。例えば、「ビニレン基（ｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）」は、－ＣＨ＝ＣＨ－の基を表す。アルケニレン基も、非置換形態または一つまたは複数の置換基を有する置換形態であり得る。
「アルキニル基（単独または別の基の一部として）」とは、２個以上の炭素原子を含み、かつ通常２～２０個の炭素原子を有する一つまたは複数の三重結合を特徴とする直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を指す。本発明において、「Ｃ２－６アルキニル基」とは、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。アルキニル基は、エチニル基（ｅｔｈｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プロパルギル基（ｐｒｏｐａｒｇｙｌ ｇｒｏｕｐ）および３－ヘキシニル基（３－ｈｅｘｙｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）を含むが、これらに限定されない。三重結合炭素の一つは、任意選択で、アルキニル置換基の結合点であり得る。本発明において、アルキニル基は、置換アルキニル基をさらに含む。
「アルキニレン基（Ａｌｋｙｎｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）」とは、二つの結合点を有するアルキニル基を指す。例えば、「エチニレン基（ｅｔｈｙｎｙｌｅｎｅ ｇｒｏｕｐ）」は、－Ｃ≡Ｃ－の基を表す。アルキニレン基も、非置換形態または一つまたは複数の置換基を有する置換形態であり得る。
「脂族基」とは、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基等の飽和および不飽和基を含む、直鎖、分岐鎖または環状炭化水素基を指す。
「芳香環系」とは、単環式、二環式または多環式炭化水素環系を指し、ここで、少なくとも一つの環は、芳香族である。
「アリール基（単独または別の基の一部として）」とは、芳香環系の一価基を指す。代表的なアリール基は、フェニル基、ナフチル基（ｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびアントラセニル基（ａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等の完全な芳香環系、ならびにインダニル基（ｉｎｄａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フタルイミド基（Ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｏ ｇｒｏｕｐ）、ナフチルイミド（ｎａｐｈｔｈｙｌｉｍｉｎｏ）またはテトラヒドロナフチル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ ｇｒｏｕｐ）等の、芳香族炭素環が一つまたは複数の非芳香族炭素環に縮合する環系を含む。本発明において、アリール基は、好ましくは、Ｃ６－Ｃ１２アリール基である。本発明において、アリール基は、置換アリール基を含むことをさらに意図する。
「アリールアルキル基」または「アラルキル基」とは、そのうちのアルキル水素原子がアリール基によって置換されたアルキル部分を指す。アラルキル基は、そのうちの一つまたはそれ以上の水素原子がアリール基によって置換された基を含む、アリール基およびアルキル基は、上記に記載の定義を有する。「アリールアルキル基」または「アラルキル基」の例としては、ベンジル基（ｂｅｎｚｙｌ ｇｒｏｕｐ）、２－フェニルエチル基、３－フェニルプロピル基、９－フルオレニル基（９－ｆｌｕｏｒｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンズヒドリル基（ｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびトリチル基（ｔｒｉｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含む。
「アリールオキシ基」とは、－Ｏ－（アリール）を指し、ここで、アリール基部分は、本明細書で定義されたとおりである。
「ヘテロアルキル基」とは、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、Ｓｉまたはその組み合わせから選択される一つまたは複数の骨格鎖原子を有する置換されたアルキル基を指す。数値範囲が与えられてもよく、例えば、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子を含む鎖中の炭素数を指す。例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３基は、「Ｃ３」ヘテロアルキル基と呼ばれる。分子の残りの部分への結合は、ヘテロアルキル基鎖のヘテロ原子または炭素を介して行うことができる。「ヘテロアルキル基」の例は、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｍｅ３Ｓｉ、Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－（ＳＥＭ）を含むが、これらに限定されない。「ヘテロアルキレン基」とは、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、Ｓｉまたはその組み合わせから選択される一つまたは複数の骨格鎖原子を有する任意に置換された二価アルキル基を指す。
「炭素環系」とは、単環式、二環式または多環式炭化水素環系を指し、そのうちの各環は、完全に飽和するか、または一つまたは複数の不飽和ユニットを含むが、どの環も芳香族ではない。
「カルボシクリル基」とは、炭素環系の一価基を指す。例えば、シクロアルキル基（シクロペンチル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロブチル基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキシル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ ｇｒｏｕｐ）等）ならびにシクロアルケニル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）（例えば、シクロペンテニル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキセニル基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンタジエニル基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等）を含む。
「シクロアルキル基」とは、３～１２個、好ましくは３～１０個、より好ましくは３～６個の環原子を有する、単環式または二環式で構成される一価の飽和カルボシクリル基を指す。シクロアルキル基は、任意選択で、一つまたは複数の置換基によって置換されることができ、ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含むが、これらに限定されない。
「シクロアルコキシ基」とは、式－ＯＲの基を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基である。例示的なシクロアルキルオキシ基は、シクロプロポキシ基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、シクロブトキシ基（ｃｙｃｌｏｂｕｔｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、シクロペンチルオキシ基（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）、シクロヘキシルオキシ基（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｏｘｙ ｇｒｏｕｐ）等を含む。「シクロアルキルアルキル基」とは、－（シクロアルキル）－アルキル基を指し、ここで、シクロアルキル基およびアルキル基は、本明細書で開示されたとおりである。「シクロアルキルアルキル基」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合する。
「ヘテロアリール環系」とは、単環式（例えば、５または６員）、二環式（６～１２員）または多環式系を指し、ここで、少なくとも一つの環は、芳香族であり、かつ少なくとも一つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含み、ここで、他の環は、いずれもヘテロシクリル基ではない（以下で定義されたとおりである）。特定の場合において、芳香族でありかつヘテロ原子を含む環としては、前記環に１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む。そのうちの少なくとも一つの環は、ヘテロ芳香族であり、残りの環は、飽和、部分不飽和または完全不飽和の環であり得る。
「ヘテロアリール基」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個を含む少なくとも一つの環ヘテロ原子を含み、固法の環原子がＣの芳香環である、５～１２個の環原子の単環式（例えば、５または６員）、二環式（例えば、８～１０員）または三環式基を指し、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上に位置することは明らかである。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル基、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソオキサゾリル基（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアゾリル基、イソチアゾリル基（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサジアゾリル基（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、チアジアゾリル基（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラジニル基、チエニル基（ｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、フリル基（ｆｕｒｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラニル基（ｐｙｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリジル基、ピロリル基（ｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピラゾリル基（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピリミジニル基、キノリニル基（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソキノリル基（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾフリル基（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチオピラニル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｙｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾイミダゾリル基（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾオキサゾリル基（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾオキサジアゾリル基（ｂｅｎｚｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチアゾリル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾチアジアゾリル基（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ベンゾピラニル基（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、インドリル基（ｉｎｄｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、イソインドリル基（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリアゾリル基（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、トリアジニル基（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、キノキサリニル基（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プリニル基（ｐｕｒｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、キナゾリニル基（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、キナジニル基（ｑｕｉｎａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ナフチリジニル基（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、プテリジニル基（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、カルバゾリル基（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アザリデン基（ａｚｅｐｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ジアザリデン基（ｄｉａｚｅｐｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、アクリジニル基（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）等を含むが、これらに限定されない。ヘテロアリーレン基とは、二つの結合部位を有するヘテロアリール基を指す。
「複素環系」とは、単環式、二環式および多環式系を指し、ここで、少なくとも一つの環は、飽和または部分不飽和であり（しかし、芳香族ではない）、かつ当該環は、少なくとも一つのヘテロ原子を含む。複素環系は、任意のヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に結合することができ、これにより安定的な構造が得られ、任意の環原子が任意に置換されることができる。
「ヘテロシクリル基」とは、通常は縮合環、スピロ環および／または架橋環構造を含む、安定的な単環式（例えば、３～８員、即ち、３員、４員、５員、６員、７員または８員）または二環式（例えば、５～１２員、即ち、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員）または多環式（例えば、７～１４員、即ち、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員または１４）である、複素環系の一価基を指し、それは、飽和、部分不飽和であり、それは、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む。代表的なヘテロシクリル基は、（１）各環が非芳香族であり、かつ少なくとも一つの環が、ヘテロ原子を含む環系、例えば、テトラヒドロフリル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロピラニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、テトラヒドロチエニル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリジニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリドニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピペリジニル基（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピロリニル基（ｐｙｒｒｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、デカヒドロキノリニル基（ｄｅｃａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、オキサゾリジニル基（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ピペラジニル基（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ジオキサニル基（ｄｉｏｘａｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ジオキソラニル基（ｄｉｏｘａｎｙｌ ｏｘｏｌａｎｅ ｇｒｏｕｐ）、ジアゼピニル基（ｄｉａｚｅｐｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、オキサゼピニル基（ｏｘａｚｅｐｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、チアゼピニル基（ｔｈｉａｚｅｐｉｎｅ ｇｒｏｕｐ）、モルホリニル基（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびキヌクリジニル基（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、（２）少なくとも一つの環が非芳香族であり、かつヘテロ原子を含み、かつ少なくとも一つの他の環が芳香族炭素環である環系、例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル基（１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基（１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ならびに（３）少なくとも一つの環が非芳香族であり、かつヘテロ原子を含み、かつ少なくとも一つの他の環が芳香族であり、かつヘテロ原子を含む環系、例えば、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピラノ［４，３－ｃ］ピリジン（３，４－ｄｉｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒａｎｏ［４，３－ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ）および１，２，３，４－テトラヒドロ－２，６－ナフチリジン（１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２，６－ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）等の環系を含む。ヘテロシクリレン基とは、二つの結合部位を有するヘテロシクリル基を指す。本発明において、好ましくは、ヘテロシクリレン基は、二環式であり、そのうちの一つの環は、ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基を介して一般式の他の部分に結合する。本発明において、好ましくは、ヘテロシクリレン基は、５～６員単環式ヘテロシクリレン基または８～１０員二環式ヘテロシクリレン基である。
「ヘテロシクリルアルキル基」とは、ヘテロシクリル基によって置換されたアルキル基を指し、ここで、ヘテロシクリル基およびアルキル基は、上記で定義されたとおりである。
「アルキルアミノ基」とは、アルキル－ＮＲ－の構造を有する基を指し、ここで、Ｒは、Ｈ、または上記のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基等である。
「シクロアルキルアミノ基」とは、式－ＮＲａＲｂの基を指し、ここで、Ｒａは、Ｈ、本明細書で定義されたアルキル基または本明細書で定義されたシクロアルキル基であり、Ｒｂは、本明細書で定義されたシクロアルキル基であるか、またはＲａおよびＲｂは、それが結合するＮ原子と一緒になって、テトラヒドロピロリル基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）等の３～１０員Ｎ含有単環式または二環式ヘテロシクリル基を形成する。本発明で使用されるように、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルアミノ基とは、３～８個の炭素原子を含むアミノ基を指す。
本発明において、「エステル基」とは、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＲまたはＲ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－構造を有することを指し、ここで、Ｒは、独立して、上記で定義されるように、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基を表す。
本発明において、「アミド基」という用語は、構造－ＣＯＮＲＲ’を有する基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、上記で定義されるように、水素、アルキル基または置換アルキル基、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基、アリール基または置換アリール基、複素環または置換複素環を表すことができる。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミン部分において同じであっても異なっていてもよい。
本発明において、「スルホンアミド基」という用語は、構造－ＳＯ２ＮＲＲ’を有する基を指し、ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、上記で定義されるように、水素、アルキル基または置換アルキル基、シクロアルキル基または置換シクロアルキル基、アリール基または置換アリール基、複素環または置換複素環を表すことができる。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミン部分において同じであっても異なっていてもよい。
「ケトカルボニル基」とは、Ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－を指し、ここで、Ｒは、上記のアルキル基、シクロアルキル基等である。
置換基が非末端置換基である場合、それは、対応するサブユニットであり、例えば、アルキル基は、アルキレン基に対応し、シクロアルキル基は、シクロアルキレン基に対応し、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリレン基に対応し、アルコキシ基は、アルキレンオキシに対応する。
本発明において、上記の的アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロヘテロアルキル基、アルケニル基、アルキン、複素環、ヘテロシクリル基等の各基は、置換または非置換のであり得る。
本発明において、「置換」という用語は、特定の基上の一つまたは複数の水素原子が特定の置換基によって置換されることを指す。特定の置換基は、前述の対応する置換基、または各実施例で現れる置換基である。特に明記しない限り、ある置換された基は、当該基の任意の置換可能な位置に、特定の基から選択される一つの置換基を有することができ、前記置換基は、各位置で同じであっても異なってもよい。当業者は、本発明によって企図される置換基の組み合わせが、あれらの安定的であるか、または化学的に実現可能な組み合わせであることを理解されたい。典型的な置換は、水素、重水素、ハロゲン（例えば、モノハロゲン置換基またはトリフルオロメチル基もしくはＣｌ３を含むアルキル基等のポリハロゲン置換基）、シアノ基、ニトロ基、オキソ（例えば、＝Ｏ）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、複素環、芳香環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ，Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ等の基の一つまたは複数を含むが、これらに限定されず、ここで、Ｒａは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表すことができ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素、重水素、アルキル基、シクロアルキル基、複素環もしくは芳香環を表すことができるか、またはＲｂおよびＲｃは、Ｎ原子と一緒になって複素環を形成することができ、Ｒｅは、独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環を表すことができる。アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、複素環または芳香環等の上記の典型的な置換基は、任意に置換されることができる。前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、３～１２員ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１－Ｃ８アルデヒド基、Ｃ２－Ｃ１０アシル基、Ｃ２－Ｃ１０エステル基、アミン基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１０スルホニル基、およびＣ１－Ｃ６ウレイド基等である（これらに限定されない）。
「シアノ基」とは、－ＣＮ基を指す。
「ニトロ基」とは、－ＮＯ２を指す。
「ヒドロキシル基」とは、－ＯＨを指す。
「アミノ基」とは、－ＮＨ２またはＲＮＨ－を指し、ここで、Ｒは、ケトカルボニル基、スルホニル基、スルホンアミド基、Ｒａ－Ｃ（＝Ｏ）－、ＲａＲｂＮ－Ｃ（＝Ｏ）－等であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基等である。
「ハロゲン（ハロゲン化）」とは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉ等の任意のハロゲンの基を指す。
「重水素化物」とは、化合物における一つの水素原子（Ｈ）または複数の水素原子（Ｈ）が重水素原子（Ｄ）によって置換された後に得られる化合物を指す。
本発明において、「複数」という用語は、独立して、２、３、４、５個を指す。
有効成分
本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」または「本発明の有効成分」という用語は、交換可能に使用され、式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、同位体化合物（例えば、重水素化化合物）またはプロドラッグを指す。当該用語は、セラみたい、光学異性体をさらに含む。
前記式Ｉ’の化合物は、次のような構造を有し、
Ｒ１、Ｘ３、Ｗ、Ｑ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｍおよびｎは、上記で定義されたとおりであり、好ましくは、Ｗ環は、５～６員単環式ヘテロシクリレン基、８～１０員二環式ヘテロシクリレン基または５～６員単環式ヘテロアリーレン基または８～１０員二環式ヘテロアリーレン基等の置換または非置換の基であり、前記置換とは、任意選択で、０～２個のＲ５によって置換されることを指し、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、ニトロ基、オキソ基、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＳＲ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒ６）－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７和－Ｐ（Ｏ）（Ｒ６）（Ｒ７）から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、０～５個のＲａによって置換され、Ｒａは、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から任意に選択され、より好ましくは、Ｗ環は、
から選択され、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ７、Ｘ８、Ｑ２は、上記で定義されたとおりであり、Ｘ７、Ｘ８のうちの少なくとも一つは、Ｎである。
好ましくは、式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式（II）、式（III）または式（IV）に示される構造を有し、
ここで、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｍおよびｎは、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式（２）、式（３）または式（４）に示される構造を有し、
ここで、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａおよびｍは、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、上記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式２’に示される構造を有し、
ここで、
は、単結合または二重結合であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｒ１７、ｆおよびｍは、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、上記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式２’’に示される構造を有し、
ここで、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、ｍおよびＲ１７は、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式３’に示される構造を有し、
ここで、
は、単結合または二重結合であり、
が単結合である場合、Ｙ４は、ＮまたはＣＲ１７から選択され、
が二重結合である場合、Ｙ４は、Ｃであり、
Ｒ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、Ａ、ｍ、ｆ、ｐおよびＱ２は、上記で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式３’’に示される構造を有し、
Ｒ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｑ２、ｍおよびＲ１７は、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式４’に示される構造を有し、
ここで、
は、単結合または二重結合であり、
が単結合である場合、Ｙ４は、ＮまたはＣＲ１７から選択され、
が二重結合である場合、Ｙ４は、Ｃであり、
Ｒ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、Ａ、ｍ、ｆ、ｐおよびＱ２は、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式４’’に示される構造を有し、
Ｒ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｑ２、ｍおよびＲ１７は、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式５、式６に示される構造を有し、
ここで、Ｒ１、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ２、Ｑ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、Ａおよびｍは、上記で定義されたとおりであり、Ｘ７、Ｘ８のうちの少なくとも一つは、Ｎである。
好ましくは、上記の各式において、Ｒ１は、次のような構造のいずれかから任意に選択され、
より好ましくは、Ｒ１は、
であり、
Ｒ２は、水素、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基およびヘテロアルキル基は、任意選択で独立して、０～５個のＲａによって置換され、
Ｒａは、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から任意に選択される。
好ましくは、上記の各式において、Ｗ環は、
から選択され、ここで、
は、
から選択され、
は、
から選択され、好ましくは、
は、
から選択され、
の部分は、
から選択され、
ここで、
は、単結合または二重結合であり、
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選択され、
各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＲ１７、ＣＲ１３、ＣＲ１３Ｒ１４から選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選択されるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それが結合しているＣ原子と一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成するか、またはＲ１５およびＲ１６は、それが結合しているＣ原子と一緒にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基から選択される。
好ましくは、上記の各式において、Ａは、芳香環、ヘテロアリール環であり、より好ましくは、Ａは、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基であり、前記ヘテロアリール環は、０～３個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓから任意に選択され、Ａ環上の任意の水素原子は、重水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、シアノ基、エステル基、アミド基、ケトカルボニル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６チオアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルアミノ基、アリール基またはヘテロアリール基等の置換基によって置換されることができる。
好ましくは、上記の各式において、Ｒ４は、それぞれ独立して、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基から任意に選択され、より好ましくは、Ｒ４は、５員ヘテロアリール基であり、ここで、各アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立して、０～５個のＲａによって置換され、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から任意に選択され、より好ましくは、Ｒ４は、
から選択され、ここで、Ｒ１８は、ハロゲン（好ましくは、Ｆである）、Ｃ１～Ｃ６アルキル基から選択される。
好ましくは、上記の各式において、ｍは、１である。
好ましくは、上記の各式において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基である。
好ましくは、上記の各式において、Ｒ２は、Ｈである。
好ましくは、上記の各式において、
の部分は、
であり、ここで、Ｘ９、Ｘ１０は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ５から選択され、ここで、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ２～Ｃ６アルケニル基、Ｃ２～Ｃ６アルキニル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から任意に選択され、そのうちの各アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基は、それぞれ独立して、０～５個のＲａによって置換され、Ｒａは、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から任意に選択される。
好ましくは、式Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式５’または６’に示される構造を有し、
Ｘ２、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＱ２環は、上記で定義されたとおりであり、Ｘ７、Ｘ８のうちの少なくとも一つは、Ｎである。
好ましくは、Ｉ’の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物またはプロドラッグにおいて、それは、式５’に示される構造を有し、
ここで、
の部分は、
から選択され、ここで、
は、二重結合であり、各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３は、独立して、Ｎ、ＮＲ１７、ＣＲ１３から選択され、
Ｒ１２は、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選択され、
Ｒ１７は、独立して、重水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基）、重水素化Ｃ１～Ｃ６アルキル基（例えば、重水素化メチル基）、Ｃ１～Ｃ６アルキルヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基（例えば、フルオロメチル基、フルオロエチル基）から選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基から選択され、
Ｘ９、Ｘ１０は、それぞれ独立して、ＣＨである。
好ましくは、
の部分は、
であり、ここで、
は、二重結合であり、Ｙ１は、ＮＲ１７であり、Ｙ２は、Ｎであり、Ｙ３は、ＣＨであり、Ｒ１７は、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、
は、
であり、Ｒ’１は、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、前記化合物は、式Ｉに示される構造を有し、
Ｒ’１およびＡは、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、Ａ環は、置換または非置換の５～６員ヘテロアリール基から選択され、より好ましくは、Ａ環は、置換または非置換の、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基またはピリダジニル基等から選択され、より好ましくは、Ａ環は、
からなる群の置換または非置換の基であり、ここで、Ａ環上の任意の水素原子は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはシアノ基の置換基によって置換されることができ、
Ｒ’１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６重水素化アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキルヒドロキシル基、Ｃ３－Ｃ６ハロゲン化シクロアルキル基、Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルＣＨ２－、３～６員複素環ＣＨ２－から選択される。
本発明の化合物によって形成され得る塩も、本発明の範囲に属する。特に明記しない限り、本発明の化合物は、それらの塩を含むと理解される。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機または有機の酸および塩基を使用して、酸式または塩基の形態の塩を形成することを指す。さらに、本発明の化合物が一つの塩基性フラグメントを含む場合、それはピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎｅ）またはイミダゾール（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ）を含むが、これらに限定されず、一つの酸性フラグメントを含む場合、カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）を含むが、これらに限定されず、形成される可能性のある双性イオン（ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎ）（「内塩」）は、「塩」という用語の範囲に含まれる。薬学的に許容される（即ち、非毒性で生理学的に許容される）塩は、好ましいが、他の塩も有用であり、例えば、調製プロセスにおける分離または精製段階に使用されることができる。本発明の化合物は、塩を形成することができ、例えば、化合物Ｉ’は、等量等の一定量の酸または塩基と反応させて、媒介で塩析するか、または水溶液で凍結乾燥する。
本発明の化合物に含まれる塩基性フラグメントは、アミン（ａｍｉｎｅ）またはピリジンまたはイミダゾール環を含むがこれらに限定されなく、有機または無機の酸と塩を形成することができる。塩を形成することができる典型的な酸は、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）等のとりハロゲン化酢酸）、アジピン酸塩（ａｄｉｐａｔｅ）、アルギン酸塩（Ａｌｇｉｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩（Ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、アスパラギン酸塩（Ａｓｐａｒｔａｔｅ）、安息香酸塩（Ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、ホウ酸塩、酪酸塩（ｂｕｔｙｒａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、樟脳塩、カンファースルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩（Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ジグリコール酸塩（Ｄｉｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、ラウリル硫酸塩、エタンスルホン酸塩（Ｅｔｈａｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）、グルコヘプトン酸塩（Ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、グリセロリン酸塩（Ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩（Ｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、カプロ酸塩（Ｃａｐｒｏａｔｅ）、塩酸塩、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（例えば、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ））、乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、メタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ナフタレンスルホン酸塩（Ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（例えば、２－ナフタレンスルホン酸塩（Ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ））、ニコチン酸塩（Ｎｉａｃｉｎａｔｅ）、硝酸塩、シュウ酸塩（Ｏｘａｌａｔｅ）、ペクテート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩（ｐｅｒｓｕｌｆａｔｅ）、フェニルプロピオン酸塩（Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（例えば、３－フェニルプロピオン酸塩（Ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ））、リン酸塩、ピクリン酸塩（Ｐｉｃｒａｔｅ）、ピバル酸塩（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ），サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、コハク酸塩（Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、硫酸塩（例えば、硫酸とで形成される塩）、スルホン酸塩、酒石酸塩（Ｔａｒｔｒａｔｅ）、チオシアン酸塩（Ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のトルエンスルホン酸塩、ドエカノエート（Ｄｏｄｅｃａｎｏａｔｅ）等を含む。
本発明のいくつかの化合物が含み得る酸性フラグメントは、カルボン酸を含むがこれらに限定されなく、様々な有機または無機の塩基と塩を形成することができる。塩基によって形成される典型的な塩は、アンモニウム塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム塩のアルカリ金属塩、例えば、カルシウム、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、例えば、ベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、ジシクロヘキシルアミン（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ―ビス（ジデヒドロアビエチル）エチレンジアミン（Ｎ，Ｎ－ｂｉｓ（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌ）ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）と形成された塩）、Ｎ―メチル―Ｄ―グルコサミン（Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）、Ｎ―メチル―Ｄ―グルカミド（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ｇｌｕｃａｍｉｄｅ）、ｔｅｒｔ―ブチルアミン（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ）等の有機塩基で形成される塩（例えば、有機アミン）、および例えば、アルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ）、リシン（ｌｙｓｉｎｅ）等のアミノ酸と形成される塩を含む。塩基性窒素含有基は、例えば、小分子アルキルハロゲン化物（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基の塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（ｄｉａｌｋｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）（例えば、硫酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、硫酸ジブチル（ｄｉｂｕｔｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）および硫酸ジペンチル（ｄｉｐｅｎｔｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル基（ｄｅｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）、ドデシル基、テトラデシル基（ｔｅｔｒａｄｅｃｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびテトラデシル基の塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）（例えば、ベンジル基（ｂｅｎｚｙｌ ｇｒｏｕｐ）およびフェニル基の臭化物）等のハロゲン化物第四級アンモニウム塩（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｓａｌｔ）と組み合わせることができる。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、範囲内に含まれる。本明細書における「プロドラッグ」という用語は、関連する疾患を治療する場合に、代謝的または化学的プロセスによる化学転換によって、本発明の化合物、塩、または溶媒和物を生成する、化合物を指す。本発明の化合物は、水和物等の溶媒和物を含む。
本発明の化合物、塩または溶媒和物は、互変異性形態（例えば、アミド（ａｍｉｄｅ）およびイミンエーテル（ｉｍｉｎｏｅｔｈｅｒ））で存在することができる。これらの互変異性体は、すべて本発明の一部である。
エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む、化合物のすべての立体異性体（例えば、様々な置換によって存在する可能性のある不斉炭素原子）は、すべて本発明の範囲内にある。本発明の化合物の独立した立体異性体は、他の異性体と共存してはならず（例えば、一つの純粋または実質的に純粋な光学異性体として特別な活性を有する）、またはラセミ体等の混合物または他のすべての立体異性体またはそれらの一部と形成される混合物であり得る。本発明のキラル中心は、１９７４年に国際理論応用科学連合会（ＩＵＰＡＣ）によって定義された、ＳまたはＲの二つの配置を有する。ラセミ形態は、例えば、分別結晶化、またはジアステレオマーへの誘導による結晶の分離、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離等の物理的方法によって解決されることができる。個々の光学異性体は、光学活性酸によって塩形成した後再結晶する等の従来の方法を含むがこれらに限定されない、適切な方法によってラセミ化合物から得られることができる。
本発明の化合物において、連続的な調製、分離および精製によって得られる当該化合物の重量含有量は、≧９０％、例えば、≧９５％、≧９９％（「非常に純粋」な化合物）であり、本明細書で説明される。ここで、このような「非常に純粋」な本発明の化合物も、本発明の一部として使用される。
本発明の化合物のすべての配置の異性体は、混合物であろうと、純粋なまたは非常に純粋な形態であろうと、すべて範囲内にある。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の二つのオレフィン異性体、ならびに炭素環および複素環のシスおよびトランス異性体を含む。
本明細書の全体において、安定したフラグメントおよび化合物を提供するために、基および置換基を選択することができる。
特定の官能基および化学用語の定義については、以下で詳細に説明される。本発明の場合、化学元素は、元素の周期表（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、ＣＡＳバージョン（ｖｅｒｓｉｏｎ）、化学および物理学ハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ）、第７５版（７５ｔｈ Ｅｄ．）で定義されるものと一致している。特定の官能基の定義も、記載されている。さらに、有機化学の基本原理および特定の官能基および反応性は、「有機化学（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、トマスソレル（Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ）、大学科学書（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ）、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９でも説明されており、内容全体が参照文献として含まれる。
本発明のいくつかの化合物は、特定の幾何学的または立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）型異性体、（Ｌ）型異性体、ラセミ混合物および他の混合物等の、すべての化合物を含む。さらに、不斉炭素原子は、アルキル基等の置換基を表すことができる。すべての異性体およびそれらの混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明によれば、異性体を含む異性体の混合物の比率は、様々であり得る。例えば、二つの異性体のみの混合物は、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の組み合わせを有することができ、異性体のすべての比率は、本発明の範囲内にある。当業者によって容易に理解される同様の比率、およびより複雑な異性体の混合物である比率も、本発明の範囲にある。
本発明は、本明細書に開示される元の化合物と同等である同位体で標識される化合物をさらに含む。ただし、実際には、通常、一つまたは複数の原子が、その原子量または質量数の異なる原子よって置換される場合も発生する。本発明の化合物の同位体として分類されることができる例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素同位体を含む。上記化合物を含む、本発明の化合物、またはエナンチオマー，ジアステレオマー，異性体、または薬学的に許容される塩または溶媒化物の同位体または他の同位体原子は、すべて本発明の範囲にある。３Ｈおよび１４Ｃの放射性同位体等の、本発明のいくつかの同位体標識化合物も薬物および基質の組織分布実験において有用である。トリチウム、即ち３Ｈおよび１４Ｃ、即ち１４Ｃの調製および検出は、比較的に容易である。同位体の中で最適な選択肢である。さらに、重水素、即ち２Ｈ等のより重い同位体置換は、体内での半減期の延長または投与量の減少等、代謝安定性が優れているため、特定の治療法で利点があり、従って、いくつかの場合によって優先することができる。同位体標識化合物は、例に開示される方法を使用して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体試薬に置き換えることにより、一般的な方法によって調製されることができる。
本発明の化合物の特定的エナンチオマーの合成を設計する場合に、それは、不斉合成によって調製されるか、またはキラル補助剤で誘導体化して、生成されたジアステレオマー混合物を分離してから、キラル補助剤を除去することにより、純粋なエナンチオマーを得ることができる。さらに、分子には例えばアミノ酸などの塩基性官能基、またはカルボキシル基等の酸性官能基が含まれる場合に、適切な光学活性的な酸または塩基を使用してジアステレオマー塩を形成して、次に結晶の分離またはクロマトグラフィー等の従来の手段によって分離することができ、次に純粋なエナンチオマーを得ることができる。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、任意の数の置換基または官能基と組み合わせて、それらの包含の範囲を拡大する。通常、「置換」という用語が「選択可能」という用語の前または後ろに現れるかどうかに関係なく、本発明の式に置換基を含む一般式は、水素ラジカルの指定された構造置換基による置換を指す。特定の構造内の複数の位置が複数の特定の置換基よって置換される場合、置換基の各位置は、同じであっても異なってもよい。本明細書で使用される「置換」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換を含む。大まかにいえば、許容される置換基は、非環式、環式、分岐鎖の非分岐鎖式、炭素環式および複素環式、芳香族環および非芳香族環の有機化合物が含む。本発明において、例えば、ヘテロ原子窒素は、その原子価を補うために、水素置換基または上記の任意の許容される有機化合物を有することができる。さらに、本発明は、いかなる方法においても、許容される有機化合物の置換を制限することを意図するものではない。本発明は、置換基および可変基の組み合わせが、安定な化合物の形態での疾患の治療に優れていると考えている。本明細書における「安定」という用語は、化合物の構造的完全性を維持するのに十分に長い時間、好ましくは、効果的であるのに十分に長い時間内で実験することができ、本明細書で上記の目的に使用される、安定性を有する化合物を指す。
本発明に関与される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の代謝産物、ならびに本発明に関与される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の構造に変換することができるプロドラッグも、本発明の特許請求の範囲に含まれる。
調製方法
以下のスキームおよび例には、式Ｉ’の化合物を調製する方法が記載される。原料および中間体は、商業的供給源から購入されるか、既知の段階で調製されるか、または別の方法で説明する。特定の場合において、反応を促進するため、または望ましくない副反応生成物を回避するために、反応スキームの段階を実行する順序を変更することができる。
以下、本発明の式Ｉ’の構造化合物の調製方法をより具体的に説明するが、これらの具体的な方法は、本発明に対するいかなる限定も構成しない。本発明の化合物は、本明細書に記載の、または当業者に高知の様々な合成方法を任意に組み合わせることにより簡便に調製することができ、このような組み合わせは、本発明が属する分野の当業者であれば容易に行うことができる。
通常、調製フローにおいて、各反応は、通常、不活性ガス保護下で、適切な溶媒において、０～９０℃下で行われ、反応時間は、通常、２～２４時間である。
好ましくは、調製方法は、次のとおりである。
方法一：
第１段階：溶媒（例えば、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、ジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）、トルエン（Ｔｏｌｕｅｎｅ））において、塩基性（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）条件下で、触媒および配位子（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下で、
とを反応させて、
を得、
第２段階：不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）等）において、塩基性（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、酢酸カリウム、ＤＢＵ等）条件下でまたは触媒および配位子（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＼ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ等）の存在下で、
と
とを反応させて、
を得、
第３段階：不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）において、縮合剤（例えば、ＤＭＡＰ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ等）の存在下で、
と
とを反応させて、式Ｉ’を得る。
方法二
第１段階：不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等）において、塩基性（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、酢酸カリウム、ＤＢＵ等）の条件下で、または触媒および配位子（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＼ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ等）の存在下で、
と
とを反応させて、
を得、
第２段階：不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ）において、塩基性（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の条件下で、触媒および配位子（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下で、
と
とを反応させて、
を得、
第３段階：不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）において、縮合剤（例えば、ＤＭＡＰ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ等）の存在下で、
と
とを反応させて、式Ｉ’を得る。
上記の各式において、Ｇ、Ｇ’は、それぞれ独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
Ｇ’’は、ホウ酸エステル基（例えば、
）であり、
Ｘ３’は、ＯＨ、－ＮＨＲ８、－ＣＨＲ９Ｒ１０、
から選択され、
Ｘ５’は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２－ＯＨ、
から選択され、
Ｒ１、Ｘ３、Ｗ、Ｑ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｑ２、ｍおよびｎは、上記で定義されたとおりである。
好ましくは、前記化合物は、次のような方法を使用して調製される。
方法一：
第１段階：不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサンまたはトルエン）において、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム等）、触媒および配位子（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下で、
と
とを反応させて、
を得、
第２段階：不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたは酢酸エチル等）において、水素ガス雰囲気下で、
を還元した後、次いでハロゲン化するか、またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、中間体を得、前記中間体は、塩基性（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）等）の存在下で、
と反応させて、
を得、
第３段階：不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）または水）において、塩基性（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等）の条件下で、反応させて、
を得、
第４段階：不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）において、縮合剤（例えば、ＤＭＡＰ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ等）の存在下で、
と
とを反応させて、式Ｉを得、
方法二：
第１段階：不活性溶媒（例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ等）において、塩基性（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム等）の条件下で、
と反応させて、
を得、
第２段階：不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサンまたはトルエン等）、塩基性（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）において、塩基、触媒および配位子（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下で、
と
とを反応させて、
を得、
第３段階：不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたは酢酸エチル等）において、水素ガス雰囲気下で、
を還元して、
を得、
第４段階：不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）において、縮合剤（例えば、ＤＭＡＰ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ等）の存在下で、
と
とを反応させて、式Ｉを得、
式において、Ｇ、Ｇ’は、それぞれ独立して、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）であり、
Ｒ’１は、上記で定義されたとおりである。
特に明記しない限り、上記の出発物質は、すべて市販の経路から購入されるか、または報告された文献に従って合成することができる。
医薬組成物および投与方法
本発明に記載の医薬組成物は、炎症、癌、心血管疾患、感染、免疫性疾患、代謝性疾患等の疾患を予防および／または治療するために使用される。
本発明に記載の化合物は、同様の状態を治療または改善することができると知られている他の薬物と組み合わせて使用することができる。併用投与の場合、元の薬物投与方法および投与量を変更せずに、本発明に記載の化合物を同時にまたはその後投与することができる。本発明の化合物を他の一つまたは複数の薬物と同時に投与する場合に、一つまたは複数の既知の薬物および本発明の化合物を含む的医薬組成物を好ましく使用することができる。薬物の併用は、本発明の化合物および一つまたは複数の他の既知の薬物を重複する時間で服用することも含む。本発明の化合物を一つまたは複数の他の薬物と薬物併用する場合に、本発明の化合物または既知の薬物の投与量は、単独で使用される化合物の投与量よりも低くてもよい。
本発明に記載の化合物と薬物併用できる薬物または有効成分は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＪＳ－００１、ＳＨＲ－１２０、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＩＢＩ－３０８、ＧＬＳ－０１０、ＧＢ－２２６、ＳＴＷ２０４、ＨＸ００８、ＨＬＸ１０、ＢＡＴ１３０６、ＡＫ１０５、ＬＺＭ００９または上記の薬物のバイオシミラー等）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＣＳ１００１、ＫＮ０３５、ＨＬＸ２０、ＳＨＲ－１３１６、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＪＳ００３、ＣＳ１００３、ＫＬ－Ａ１６７、Ｆ５２０、ＧＲ１４０５、ＭＳＢ２３１１または上記の薬物のバイオシミラー等）、ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、トシツモマブ、イモムマブ等）、ＣＤ４７抗体（例えば、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４、ＣＣ－９０００２、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＯＳＥ－１７２、ＳＲＦ－２３１、ＡＬＸ－１４８、ＮＩ－１７０１、ＳＨＲ－１６０３、ＩＢＩ１８８、ＩＭＭ０１）、ＡＬＫ阻害剤（例えば、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、オカチニブ）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、アデラリス、ダクトリシブ、タセリシブ、ブパルリシブ等）、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ、チラブルチニブ、アカラブルチニブ等）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、アファチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ダコミチニブ、イコチニブ、カネルチニブ等）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、パゾパニブ、リバチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、ドナフェニブ等）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ジビノスタット、ドロキシノスタット、エンチノスタット、ダシラスト、テクデニン等）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ等）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＡＳ－７０３０２６、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ－１０４０）等）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＭＫ－２２０６、イパタセルチブ、カピバセルチブ、アフレセルチブ、ウプロセルチブ等）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビスツセルチブ等）、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＴＮＯ１５５等）、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、セリチニブ、オカチニブ、リンシチニブ、ＢＭＳ－７５４８０７、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ等）またはその組み合わせを含むが、これらに限定されない。
本発明の前記医薬組成物の剤形は、注射剤、錠剤、カプセル剤、エアロゾル剤、坐剤、フィルム剤、滴下剤、外用塗布剤、放出制御型または徐放型またはナノ製剤を含む（これらに限定されない）。
本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量のの範囲内の本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩、および薬理学的に許容される賦形剤またはベクターを含む。ここで、「安全かつ有効量」とは、化合物の量が、深刻な副作用を引き起こすことなく状態を大幅に改善するのに十分であることを指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の化合物／薬剤、より好ましくは、１０～１０００ｍｇの本発明の化合物／薬剤を含む。好ましくは、前記「１回投与」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
「薬学的に許容されるベクター」とは、ヒトでの使用に適しており、十分な純度および十分に低い毒性を有さなければならない、一つまたは複数の適合性のある固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物中の各成分が、化合物の効力を著しく低下させることなく、本発明の化合物と、およびそれらの間の相互混合することができることを意味する。薬学的に許容されるベクターの一部の例としては、セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）およびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ）等）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ））、硫酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ）、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（ｐｏｌｙｏｌ）（例えば、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、グルセリン（ｇｌｙｃｅｒｉｎ）、マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）、ソルビトール（ｓｏｒｂｉｔｏｌ）等）、乳化剤（例えば、ｔｗｅｅｎR）、湿った潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ））、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を有する。
本発明の化合物または医薬組成物の投与方式は、特に限定されず、代表的な投与方法は、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、および局所投与を含む（これらに限定されない）。
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ）またはリン酸二カルシウム（ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（またはベクター）と混合されるか、または（ａ）澱粉、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ）、ショ糖（ｓｕｃｒｏｓｅ）、ブドウ糖、マンニトールおよびケイ酸（ｓｉｌｉｃｉｃ ａｃｉｄ）等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ショ糖およびアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）グルセリン等の保湿った剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、馬鈴薯澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン（ｐａｒａｆｆｉｎ）等の鎮静溶剤、（ｆ）第四級アミン化合物等の吸収加速剤、（ｇ）セチルアルコール（ｃｅｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）およびモノステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）等の湿った潤剤、（ｈ）カオリン（ｋａｏｌｉｎ）等の吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール（ｓｏｌｉｄ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはそれらの混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含み得る。
錠剤、糖丸、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固体剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野で知られている他の材料等のコーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、混濁剤を含み得、また、そのような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分において遅延的に放出されることができる。採用できる埋め込み成分は、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、上記の賦形剤の一つまたは複数を用いてマイクロカプセルに形成することもできる。
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または放火の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）、炭酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、プロピレングリコール、１，３―ブタンアルコール（１，３－ｂｕｔｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）、ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）および油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等、当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤を含み得る。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿った潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料も含み得る。
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ ｉｓｏｏｃｔａｄｅｃａｎｏｌ）、ポリオキシエチレンソルビトール（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｏｒｂｉｔｏｌ）およびソルビタンエステル（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｅｓｔｅｒ）、微結晶セルロース、メトキシドアルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔｈｏｘｉｄｅ）ならびに寒天（ａｇａｒ）またはこれらの物質的混合物等を含み得る。
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。適切な水性および非水性ベクター、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびそれらの適切な混合物が含まれる。
局所投与用の本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、噴射剤および吸入剤を含む。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容されるベクター、および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要となる可能性のある推進剤と混合される。
本発明の治療方法は、単特投与で、またはその他の治療手段または治療薬と併用することができる。
医薬組成物を使用する場合、安全かつ有効量の本発明の化合物が、治療を必要とする哺乳動物（ヒト等）に応用され、ここで、投与時の投与量は、薬学的に許容される有効投与量であり、体重が６０ｋｇであるヒトの場合、一日投与量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは５０～１０００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状態等、熟練した医師のスキル範囲にある要因も考慮する必要がある。
本発明は、薬学的に許容されるベクターを、本発明に記載の一般式Ｉ’の化合物またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒合物と混合することにより、医薬組成物を形成する段階を含む、医薬組成物の調製方法をさらに提供する。
本発明は、ＲＥＴを阻害するために、本発明に記載の式Ｉ’の化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒合物、または本発明に記載の医薬組成物を治療必要とする対象に投与する段階を含む、治療方法をさらに含む。
本発明は、次のような主な利点を有する。
（１）本発明の化合物は、ＲＥＴキナーゼ、特にＷＴ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－Ｖ８０４ＬおよびＲＥＴ－Ｖ８０４Ｍ対して優れた阻害能を有する。
（２）本発明の化合物は、より低い毒性および副作用を有する。
（３）本発明の化合物は、より優れた薬力学、薬物動態学性能を有する。
（４）本発明の化合物は、腫瘍成長を効果的に阻害することができる。
実施例
本発明の技術的解決策を以下でさらに説明するが、本発明の保護範囲はこれらに限定されない。
実施例１
本発明で合成される化合物：
実験プロセスは、次のとおりである。
一．中間体Ｃ１－７の合成
合成経路は、次のとおりである。
１．Ｃ１－９の合成
１００ｍＬの単口ボトルに、Ｃ１－８（６．９８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（３．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．１ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、１００℃下で１５時間反応させ、室温に冷却し、水に注ぎ、ろ過し、乾燥させて、５．９３ｇの化合物Ｃ１－９を得る。化合物Ｃ１－９のＮＭＲ分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９６－８．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．３７－８．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．０５－８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．６６－７．６５（ｄ，Ｊ＝３．９６，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。
２．Ｃ１－１０の合成
１００ｍＬの三口ボトルに、Ｃ１－９（４．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）、Ｒ－ｔ－ブチルスルフィンアミド（Ｒ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ）（２．４８ｇ、０．０２ｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌ ｔｉｔａｎａｔｅ）（９．３４ｇ、０．０４１ｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、７５℃下で１５時間反応させ、室温に冷却し、水に注ぎ、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、有機相を合併し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、５．３５ｇの化合物Ｃ１－１０を得る。
化合物Ｃ１－１０のＮＭＲ分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９６－８．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．３７－８．３４（ｄｄ，１Ｈ），８．０５－８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．６６－７．６５（ｄ，Ｊ＝３．９６，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。
３．Ｃ１－１１の合成
１００ｍＬの三口ボトルに、Ｃ１－１０（３．５ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、－７０℃に冷却し、トリｓ－ブチルリチウムボロヒドリド（Ｌｉｔｈｉｕｍ ｔｒｉ－ｓｅｃ－ｂｕｔｙｌ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）のＴＨＦ溶液（１Ｍ、３４．１ｍＬ）を滴下し、当該温度下で３０分間攪拌し、自然に室温に昇温させ、ＴＬＣによって反応完了を示し、メタノール（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、水を加え、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄する。有機相を合併し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、３．１ｇの化合物Ｃ１－１１を得る。化合物Ｃ１－１１のＮＭＲ分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４０－８．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５８（ｄ，Ｊ＝４．２８，１Ｈ），４．６８－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３６（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７２，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。
４．Ｃ１－７の合成
１００ｍＬの三口ボトルに、Ｃ１－１１（３．１ｇ）を加え、メタノール（１０ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させた後、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、２５ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌し、反応液を濃縮して、粗生成物を得、粗生成物をエチルエーテルでスラリー化して、２．２７ｇの化合物Ｃ１－７を得る。
化合物Ｃ１－７のＮＭＲ分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７９（ｂｒ，３Ｈ），８．７４－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．６４－８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．９５（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．５２（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）。
二．中間体Ｃ１－３の合成
合成経路は、次のとおりである。
１．化合物Ｃ１－１３の合成
２５０ｍＬの三口ボトルに、ブロモホルム（ｂｒｏｍｏｆｏｒｍ）（１２５ｍＬ）およびＣ１－１２（１２８ｍｍｏｌ、２０ｇ）を加え、攪拌して溶解させ、０℃に冷却し、ＫＯＨ（１ｍｏｌ、５７．４ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下する。滴下完了後、室温に昇温させて１６時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了を示し、母液を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、２５ｇの製品Ｃ１－１３を得、直接次の段階に使用する。
２．化合物Ｃ１－１４の合成
５００ｍＬの単口ボトルに、Ｃ１－１３（８６ｍｍｏｌ、２０ｇ）およびメタノール（２００ｍＬ）を加え、室温下で攪拌しながら濃塩酸（１００ｍＬ）を加え、室温下で１６時間攪拌し、ＴＬＣによって反応完了を示し、母液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨ＝６～７に調節し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（展開剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１：３０～１：５）によって精製して、１０ｇの製品Ｃ１－１４を得る。
３．化合物Ｃ１－１５の合成
２５０ｍＬの三口ボトルに、無水トルエン（５０ｍＬ）および無水ピリジン（４．５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を加え、－１０℃に冷却する。窒素ガス保護下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（６０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下する。滴下完了後、室温にゆっくりと昇温させ、Ｃ１－１４（９ｇ、４８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３０ｍＬ）溶液を加える。反応液を４０℃に昇温させ、１６時間攪拌する。ＴＬＣによって反応完了を示し、１０ｍＬの水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（展開剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１：４０～１：２０）によって精製して、９ｇの製品Ｃ１－１５を得る。
４．化合物Ｃ１－３の合成
窒素ガス保護下で、２５０ｍＬの三口ボトルに、Ｃ１－１５（９ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ビスピナコールボレート（Ｄｏｕｂｌｅ ｐｉｎａｃｏｌ ｂｏｒａｔｅ）（８．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）（３５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．２５ｇ、８８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１２０ｍＬ）を順次に加え、窒素ガスで３回置換し、次いで９５℃下で反応液を１６時間攪拌し、ＴＬＣによって反応完了を示し、ろ過した後に減圧下で濃縮し、次いで２０ｍＬの水を加えて希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（展開剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１：２０～１：１０）によって精製して、製品Ｃ１－３（淡黄色固体、８ｇ）を得る。
三．化合物Ｃ１の合成
合成経路は、次のとおりである。
１．化合物Ｃ１－２の合成
化合物Ｃ１－１（１．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで氷塩浴冷却下で、カリウムｔ－ブトキシド（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｉｄｅ）（１．１ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）およびｐ－メトキシベンジルアルコール（ｐ－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）（０．６８ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下完了後、自然に室温に昇温させ、一晩攪拌する。飽和食塩水を加えて反応をクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、０．７ｇの化合物Ｃ１－２を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），６．９９－６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
２．化合物Ｃ１－４の合成
化合物Ｃ１－２（６８０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１－３（７９５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，４－ジオキサンおよび４ｍＬの水の混合溶媒に溶解させ、酢酸パラジウム（５０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２４８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス保護下で１０２℃下で反応液を一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５１５ｍｇの化合物Ｃ１－４を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３９．１。
３．化合物Ｃ１－５の合成
化合物Ｃ１－４（５１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次いでＰｄ／Ｃ（１０３ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下でろ液を濃縮して、２５５ｍｇの化合物Ｃ１－５を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）：δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ），３．６９－３．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１３．２５Ｈｚ），３．１８－３．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１３．６２Ｈｚ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，１Ｈ）。
４．化合物Ｃ１－６の合成
化合物Ｃ１－５（２５５ｍｇ）をオキシ塩化リン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、１００℃下で３時間攪拌する。反応完了後に減圧下で溶媒を留去し、その後砕いた氷を加えて、飽和重炭酸ナトリウム溶液を中性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２５４ｍｇの粗生成物の化合物Ｃ１－６を得、精製せずに、直接次の段階に使用する。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）：δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．８６Ｈｚ），３．６７－３．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．１９Ｈｚ），３．１９－３．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１３．７４Ｈｚ），２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．７４（ｍ，６Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，１Ｈ）。
５．化合物Ｃ１－９の合成
化合物Ｃ１－６（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１－８（２１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの超乾燥１，４－ジオキサンに溶解させ、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕｘｐｈｏｓ（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１７１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス保護下で６０℃下で反応液を一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮により溶媒を除去し、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２７９ｍｇの化合物Ｃ１－９を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５００．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）：δ ８．１５－８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．９０－３．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ），３．６９－３．６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。
６．化合物Ｃ１－１０の合成
化合物Ｃ１－９（２７９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液を室温に冷却し、減圧下でメタノールを留去して、３００ｍｇの粗生成物Ｃ１－１０を得る。
７．化合物Ｃ１の合成
化合物Ｃ１－１０（２８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１－７（１７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（７５２ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（４１６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ１（Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］５７４）および化合物Ｃ１Ａ（［Ｍ＋Ｈ］５７４）を得る。
化合物Ｃ１のＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：δ ８．７０－８．６９（ｄ，１Ｈ，４．０５Ｈｚ），８．５７－８．５５（ｄ，１Ｈ，８．３１Ｈｚ），８．４５－８．４４（ｄ，１Ｈ，２．１５Ｈｚ），８．３３（ｂｒ，１Ｈ），８．０２－７．９９（ｄｄ，１Ｈ，８．５８Ｈｚ，２．４１Ｈｚ），７．９３－７．８８（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｂｒ，１Ｈ），５．１０－５．０３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．６４（ｍ，８Ｈ），１．４８－１．４６（ｄ，３Ｈ，６．９７Ｈｚ）。
Ｃ１およびＣ１Ａの分離は、Ａｇｉｌｅｎｔ高速液体クロマトグラフィーによって分離され、調製および分離の条件は、次のとおりである。
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ II
クロマトグラフィーカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）
移動相：フェーズＡ：水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）
フェーズＢ：メタノール
流速：１５．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ
溶媒：ＤＭＳＯ
サンプリング濃度：約５０ｍｇ／ｍｌ
サンプルサイズ：５００μＬ
Ｃ１のピーク時間：２４．５ｍｉｎ
Ｃ１Ａのピーク時間：２０．５ｍｉｎ
勾配プログラム：
実施例２
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ２－２の合成
化合物Ｃ２－１（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（Ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（３０ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（２．０６ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴で０℃に冷却し、ＳＥＭ－Ｃｌ（２．２２ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を維持しながら１．５時間攪拌し、水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１９ｇの化合物Ｃ２－２を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６８（ｔ，２Ｈ），０．９９－０．９５（ｔ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
２．Ｃ２－３の合成
化合物Ｃ２－２（１．０９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、次いで氷塩浴冷却下で、カリウムｔ－ブトキシド（０．３８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびｐ－メトキシベンジルアルコール（０．４５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下完了後、自然に室温に昇温させ、一晩攪拌する。飽和食塩水を加えて反応をクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、０．７ｇの化合物Ｃ２－３を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ），６．９５－６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．６２（ｔ，２Ｈ），０．９５－０．９０（ｔ，２Ｈ），－０．０４（ｓ，９Ｈ）。
３．Ｃ２－４の合成
化合物Ｃ２－３（６３３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１－３（５３５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの１，４－ジオキサンおよび６ｍＬの水の混合溶媒に溶解させ、酢酸パラジウム（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ），トリシクロヘキシルホスフィン（ｔｒｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス保護下で９０℃下で反応液を一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５７４ｍｇの化合物Ｃ２－４を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ），５．８２（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６８（ｔ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
４．Ｃ２－５の合成
化合物Ｃ２－４（７６２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの酢酸エチルおよび３０ｍＬのメタノールの混合溶媒に溶解させ、次いでＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７６ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で反応液を一晩攪拌する。反応完了後、反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下でろ液を濃縮して、６００ｍｇの粗生成物の化合物Ｃ２－５を得、精製せずに直接次の段階に使用する。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３７．１。
５．Ｃ２－６の合成
化合物Ｃ２－５（１２０ｍｇ、粗生成物）をオキシ塩化リン（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（１７７ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、１００℃下で３時間攪拌する。反応完了後に減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーによって、７０ｍｇの化合物Ｃ２－６を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），５．８６－５．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ），３．８４－３．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ），３．７４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ），３．１７－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８６（ｍ，５Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１０－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
６．Ｃ２－８の合成
化合物Ｃ２－６（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ２－７（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）（１ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃下で反応液を一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、９０ｍｇの化合物Ｃ２－８を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１６．４。
７．Ｃ２－９の合成
化合物Ｃ２－８（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液を室温に冷却し、減圧下でメタノールを留去して、６８ｍｇの粗生成物の化合物Ｃ２－９を得、精製せずに直接次の段階に使用する。
８．Ｃ２の合成
化合物Ｃ２－９（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１－７（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ２（Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］６９１）および化合物Ｃ２Ａ（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６９１）を得る。
実施例３
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ３－１の合成
化合物Ｃ２－１（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（２．２２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、次いで重水素化メタノール（５００ｍｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（２．１４ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、自然に室温に昇温させて一晩攪拌する。反応完了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、０．７ｇの化合物Ｃ３－１を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２０６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１３（ｓ，１Ｈ）。
２．Ｃ３の合成
化合物Ｃ３の合成は、化合物Ｃ１の合成を参照する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：δ ８．６９－８．６７（ｄ，１Ｈ，４．２１Ｈｚ），８．５４－８．５２（ｄ，１Ｈ，８．４２Ｈｚ），８．４４－８．４３（ｄ，１Ｈ，１．９２Ｈｚ），８．３４（ｂｒ，１Ｈ），８．０１－７．９８（ｄｄ，１Ｈ，８．５６Ｈｚ，２．１８Ｈｚ），７．９２－７．８７（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｂｒ，１Ｈ），５．０８－５．０４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．６４（ｍ，８Ｈ），１．４８－１．４６（ｄ，３Ｈ，７．３５Ｈｚ）。
実施例４
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ４－１の合成
ｐ－メトキシベンジルアルコール（ｐ－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）（１６．０ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（２４．９ｇ、２２２．２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）（４００ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で、ジオキサン（３００ｍＬ）に溶解させた化合物Ｃ２－１（２０．０ｇ、１０５．８ｍｍｏｌ）を反応ボトルに滴下し、２時間磁気攪拌した後、溶液は徐々にコロイドになり、反応完了後に水を加えてクエンチし、酢酸エチルで水相を抽出し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でスピン乾燥させて、粗生成物を得、石油エーテルで２時間スラリー化し、吸引ろ過し、真空下で乾燥させて、２８．８ｇの化合物Ｃ４－１を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２９１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
２．Ｃ４－２の合成
化合物Ｃ４－１（２．０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＨ（１．１ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応液を窒素ガスで保護し、氷浴下でＤＩＡＤ（２．８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、自然に室温に昇温させて３時間攪拌し、飽和食塩水を加えて反応をクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．７８ｇの化合物Ｃ４－２を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
３．Ｃ４－３の合成
化合物Ｃ４－２（１．７８ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１－３（１．８２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、酢酸パラジウム（１２６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（６２１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス保護下で９０℃下で反応液を一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５２ｇの化合物Ｃ４－３を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９７-２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４１-２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０-２．０８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
４．Ｃ４－４の合成
化合物Ｃ４－３（１．５２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次いで湿ったパラジウム炭素（１５２ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下でろ液を濃縮して、１．３３ｇの化合物Ｃ４－４を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ １０．６４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７１-２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９７-１．７２（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
５．Ｃ４－５の合成
化合物Ｃ４－４（１．３３ｇ、粗生成物）をオキシ塩化リン（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、１００℃下で３時間攪拌する。反応完了後に減圧下で溶媒を留去し、その後砕いた氷を加えて、飽和重炭酸ナトリウム溶液を中性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、９３６ｍｇの化合物Ｃ４－５を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３５３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ８．００（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０９-２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００-１．７２（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
６．Ｃ４－６の合成
化合物Ｃ４－５（９３６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ２－７（２８４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（６８６ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃下で一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、７２８ｍｇの化合物Ｃ４－６を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝６．３，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９３-２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２３-１．６２（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
７．Ｃ４－７の合成
化合物Ｃ４－６（７２８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２２２ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液を室温に冷却し、減圧下でメタノールを留去し、ＤＣＭでスラリー化し、吸引ろ過し、精製せずに、直接次の段階に使用し、合計７９７ｍｇの粗生成物Ｃ４－７を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４００。
８．Ｃ４の合成
化合物Ｃ４－７（１１４ｍｇ、粗生成物）および化合物Ｃ１－７（６９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間攪拌し続ける。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ４（Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］５８８）およびＣ４Ａ（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８８）を得る。
化合物Ｃ４のＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ８．４１-８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９７-７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９２-２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０１-１．７５（ｍ，８Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ５－２の合成
５０ｍＬの単口ボトルに、Ｃ５－１（１．５７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－１Ｈピラゾール（８６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）（１０ｍＬ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃下で反応液を８時間反応させる。ＬＣ－ＭＳによって反応完了を示し、攪拌しながら反応液を水（２００ｍＬ）に注いで固体が析出され、ろ過し、水でフィルターケーキを洗浄し、フィルターケーキを乾燥させて、１．０８ｇの固体を得る。［Ｍ＋１］：２０７．０３。
２．Ｃ５－３の合成
１００ｍＬの単口ボトルに、Ｃ５－３（８７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｒ－ｔ－ブチルスルフィンアミド（５６０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、チタン酸テトラエチル（１．９２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）および乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を順次に加え、７５℃下で反応液を一晩反応させる。冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、吸引ろ過し、ろ液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーによって、５００ｍｇの製品を得る。
３．Ｃ５－４の合成
５０ｍＬの単口ボトルに、Ｃ５－３（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を順次に加え、－７８℃に冷却し、トリｓ－ブチルリチウムボロヒドリド（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を滴下し、－７８℃下で１時間反応させ、－６０℃下でメタノール（１ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、水（５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出し、有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーによって、９３ｍｇの生成物を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
４．Ｃ５－５の合成
５０ｍＬの単口ボトルに、Ｃ５－４（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．５ｍＬ）を順次に加え、室温下で反応液を３時間反応させる。ＬＣ－ＭＳによって反応完了を検出し、ジクロロメタンを加えて希釈し、ろ過し、酢酸エチルでフィルターケーキを洗浄し、フィルターケーキを乾燥させて、６７ｍｇの生成物を得る。［Ｍ＋１］：２０８．０６。
５．Ｃ５の合成
化合物Ｃ４－７（２７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ５－５（１６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（６９９ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（３８６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間攪拌し続ける。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ５（Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］５８９）および化合物Ｃ５Ａ（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８９）を得る。
化合物Ｃ５のＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３２（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９３-２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１３-１．９０（ｍ，８Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ６－１の合成
化合物Ｃ４－１（２．０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（２．２５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）および１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（１，１－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－２－ｉｏｄｏｅｔｈａｎｅ）（２．６５ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温下で一晩攪拌し、減圧下でＤＭＦを留去し、飽和食塩水を加えて反応をクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、精製して、４４０ｍｇの化合物Ｃ６－１を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｄ，２Ｈ，８．３４Ｈｚ），６．８８－６．８６（ｄ，２Ｈ，８．６５Ｈｚ），６．２９－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
２．Ｃ６－２の合成
化合物Ｃ６－２（４４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１－３（４４１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４－ジオキサンおよび２ｍＬの水の混合溶媒に溶解させ、酢酸パラジウム（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス保護下で９０℃下で反応液を一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２９７ｍｇの化合物Ｃ６－２を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４２（ｄ，２Ｈ，８．３４Ｈｚ），７．３７（ｂｒ，１Ｈ），６．９４－６．８９（ｄ，２Ｈ，９．１０Ｈｚ），６．３８－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．８０－４．７２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．６１（ｍ，５Ｈ），２．３４－２．１１（ｍ，３Ｈ）。
３．Ｃ６－３の合成
化合物Ｃ６－２（２９７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次いで湿ったパラジウム炭素（３０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下でろ液を濃縮して、１９６ｍｇの化合物Ｃ６－３を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）：δ １０．２７－１０．１９（ｄ，１Ｈ，５７．３９Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），６．３０－６．０２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．７３（ｄ，３Ｈ，６．０２Ｈｚ），３．２４－３．２２（ｄ，３Ｈ，９．０２Ｈｚ），２．７５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，５Ｈ）。
４．Ｃ６－４の合成
化合物Ｃ６－３（１６８ｍｇ）をオキシ塩化リン（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、１００℃下で３時間攪拌する。反応完了後に減圧下で溶媒を留去し、その後砕いた氷を加えて、飽和重炭酸ナトリウム溶液を中性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１１８ｍｇの化合物Ｃ６－４を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８９．２。
５．Ｃ６－５の合成
化合物Ｃ６－４（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ２－７（３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃下で一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１３４ｍｇの化合物Ｃ６－５を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．５７（ｂｒ，０．４Ｈ），８．２４（ｂｒ，０．６Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ，１Ｈ），６．３９－６．０８（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７０（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７９（ｄ，３Ｈ，２．８３Ｈｚ），３．３４－３．３０（ｄ，３Ｈ，１４．９１Ｈｚ），２．８９－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３７（ｄ，３Ｈ，５．９１Ｈｚ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
６．Ｃ６－６の合成
化合物Ｃ６－５（１３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（３８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液を室温に冷却し、減圧下でメタノールを留去して、１５１ｍｇの粗生成物の化合物Ｃ６－６を得、精製せずに、直接次の段階に使用する。
７．Ｃ６の合成
化合物Ｃ６－６（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１－７（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ６（Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］６２４）および化合物Ｃ６Ａ（［Ｍ＋Ｈ］６２４）を得る。
化合物Ｃ６のＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３２－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．８３（ｄ，１Ｈ，８．３８Ｈｚ），７．７１－７．６８（ｄｄ，１Ｈ，８．７２Ｈｚ，２．３５Ｈｚ），７．６７（ｂｒ，１Ｈ），７．５２－７．５１（ｄ，１Ｈ，４．３６Ｈｚ），６．８３－６．８１（ｄ，１Ｈ，８．０５Ｈｚ），６．３８（ｂｒ，１Ｈ），６．３３－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０９（ｑ，１Ｈ），４．７０－４．６２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｂｒ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，８Ｈ），１．５２－１．５０（ｄ，３Ｈ，７．３８Ｈｚ）。
実施例７
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ７の合成
化合物Ｃ６－６（９６ｍｇ、粗生成物）および化合物Ｃ５－５（６１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２２５ｍｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ７を得る。Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］６２５．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．１６－９．１５（ｄ，１Ｈ，１．２４Ｈｚ），８．２９－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｂｒ，１Ｈ），７．５９－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．３０－６．０１（ｍ，２Ｈ），５．２４－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｂｒ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，９Ｈ），１．５０－１．４８（ｄ，３Ｈ，７．１１Ｈｚ）。
実施例８
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ８の合成
化合物Ｃ１－１０（１００ｍｇ、粗生成物）および化合物Ｃ５－５（７２ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２６４ｍｇ、２．０４８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（１４６ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ８を得る。Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］５７５．５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：δ ９．１３－９．１２（ｄ，１Ｈ，１．３２Ｈｚ），８．７４－８．７２（ｄｄ，１Ｈ，４．４８Ｈｚ，０．６６Ｈｚ），８．５３－８．５２（ｄ，１Ｈ，１．３２Ｈｚ），８．３３（ｂｒ，１Ｈ），８．０３－８．０２（ｄｄ，１Ｈ，４．２１Ｈｚ，０．７３Ｈｚ），６．７７（ｂｒ，１Ｈ），５．１６－５．１０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．７３（ｍ，９Ｈ），１．５１－１．４９（ｄ，３Ｈ，７．７７Ｈｚ）。
実施例９
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ９の合成
化合物Ｃ３－８（１００ｍｇ、粗生成物）および化合物Ｃ５－５（７１ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２６２ｍｇ、２．０３２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ９（Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］５７８）および化合物Ｃ９Ａ（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５７８）を得る。化合物Ｃ９のＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）：δ ９．１３－９．１２（ｄ，１Ｈ，１．３５Ｈｚ），８．７４－８．７３（ｄｄ，１Ｈ，４．５６Ｈｚ，０．６７Ｈｚ），８．５２－８．５１（ｄ，１Ｈ，１．３０Ｈｚ），８．２９（ｂｒ，１Ｈ），８．０３－８．０２（ｄｄ，１Ｈ，４．１５Ｈｚ，０．６０Ｈｚ），６．８３（ｂｒ，１Ｈ），５．１７－５．１１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．７１（ｍ，９Ｈ），１．５１－１．４９（ｄ，３Ｈ，６．７７Ｈｚ）。
実施例１０
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ１０－２の合成
化合物Ｃ１０－１（２７３ｍｇ）をオキシ塩化リン（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、１００℃下で３時間攪拌する。反応完了後に減圧下で溶媒を留去し、その後砕いた氷を加えて、飽和重炭酸ナトリウム溶液を中性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１８７ｍｇの化合物Ｃ１０－２を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０８－８．０７（ｄ，１Ｈ，１．２１Ｈｚ），４．６７－４．６１（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８６（ｑ，２Ｈ），３．７７－３．７６（ｄ，３Ｈ，１．５７Ｈｚ），３．３３－３．２６（ｄ，３Ｈ，５．１０Ｈｚ），３．２８－３．２７（ｄ，３Ｈ，７．２５Ｈｚ），３．０８－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０３－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．６４（ｍ，１Ｈ）。
２．Ｃ１０－３の合成
化合物Ｃ１０－２（１８７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ２－７（５２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃下で一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１８１ｍｇの化合物Ｃ１０－３を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４４．３。
３．Ｃ１０－４の合成
化合物Ｃ１０－３（１８１ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（５１．４８ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液を室温に冷却し、減圧下でメタノールを留去して、１９３ｍｇの粗生成物の化合物Ｃ１０－４を得、精製せずに、直接次の段階に使用する。
４．Ｃ１０の合成
化合物Ｃ１０－４（７２ｍｇ、粗生成物）および化合物Ｃ５－５（４６．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ１０を得る。Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］６１９．５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．１０（ｂｒ，１Ｈ），１０．６１（ｂｒ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．３２（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｂｒ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．７３（ｍ，９Ｈ），１．５２－１．５０（ｄ，３Ｈ，５．５１Ｈｚ）。
実施例１１
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ１１－２の合成
化合物Ｃ４－１（１．０ｇ、３．４４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、次いで炭酸セシウム（１．１２４ｇ、３．４４８ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴冷却下で化合物Ｃ１１－１（０．６１７ｇ、４．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、温度を維持しながら１５分間攪拌し、室温下で０．５時間攪拌し、ＴＬＣによって反応完了を検出する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、３３３ｍｇの化合物Ｃ１１－２を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３８（ｄｄ，２Ｈ，６．９２Ｈｚ，２．０１Ｈｚ），６．８８－６．８６（ｄｄ，２Ｈ，６．６９Ｈｚ，２．０１Ｈｚ），５．５９－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，２Ｈ）。
２．Ｃ１１－３の合成
化合物Ｃ１１－２（７２３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで－１０℃下でＤＡＳＴ（８４５ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、自然に室温に昇温させ、一晩攪拌し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２５５ｍｇの化合物Ｃ１１－３を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３７（ｄ，２Ｈ，９．０６Ｈｚ），６．８８－６．８６（ｄｄ，２Ｈ，６．６９Ｈｚ，２．１４Ｈｚ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．２８－５．２３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，２Ｈ）。
３．Ｃ１１－４の合成
化合物Ｃ１１－３（２５５ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１－３（２３９ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、酢酸パラジウム（１５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（７５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３９ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス保護下で９５℃下で反応液を４時間攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、３４７ｍｇの化合物Ｃ１１－４を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．３１－５．２６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１９９（ｄ，１Ｈ，２．５３Ｈｚ），３．１２－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．５４（ｍ，５Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，１Ｈ）。
４．Ｃ１１－５の合成
化合物Ｃ１１－４（３４７ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次いで湿ったパラジウム炭素（３５ｍｇ）を得、水素ガス雰囲気下で室温下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下でろ液を濃縮して、２３７ｍｇの化合物Ｃ１１－５を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９７．３。
５．Ｃ１１－６の合成
化合物Ｃ１１－５（２０７ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、１００℃下で３時間攪拌する。反応完了後に減圧下で溶媒を留去し、その後砕いた氷を加えて、飽和重炭酸ナトリウム溶液を中性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、精製して、１５３ｍｇの化合物Ｃ１１－６を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１５．２。
６．Ｃ１１－７の合成
化合物Ｃ１１－６（１５３ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ２－７（３９ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（９６ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃下で一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１５１ｍｇの化合物Ｃ１１－７を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７６．３。
７．Ｃ１１－８の合成
化合物Ｃ１１－７（１５１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（４０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液を室温に冷却し、減圧下でメタノールを留去して、１８６ｍｇの粗生成物の化合物Ｃ１１－８を得、精製せずに、直接次の段階に使用する。
８．Ｃ１１の合成
化合物Ｃ１１－８（１７６ｍｇ、粗生成物）および化合物Ｃ５－５（１０６ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３８９ｍｇ、３．０１６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（２１５ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、化合物Ｃ１１を得る。Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］６５１．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．５４（ｂｒ，１Ｈ），９．１７－９．１６（ｄ，１Ｈ，１．４０Ｈｚ），８．３０－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｂｒ，２Ｈ），７．５９－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４９（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｂｒ，１Ｈ），５．２８－５．２２（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，８Ｈ），１．５０－１．４８（ｄ，３Ｈ，６．７７Ｈｚ）。
実施例１２
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ１２－２の合成
化合物Ｃ４－１（２００ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３５６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を６ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させ、次いで化合物Ｃ１２－１（１４８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（２７４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、自然に室温に昇温させて一晩攪拌する。反応完了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１６４ｍｇの化合物Ｃ１２－２を得る。
２．Ｃ１２－３の合成
化合物１２－２（１６４ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１－３（１６９ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０４７６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス保護下で９０℃下で反応液を一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２００ｍｇの化合物Ｃ１２－３を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７９．４。
３．Ｃ１２－４の合成
化合物Ｃ１２－３（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次いで湿ったパラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下でろ液を濃縮して、１３１ｍｇの化合物Ｃ１２－４を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６１．３。
４．Ｃ１２－５の合成
化合物Ｃ１２－４（１３１ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、１００℃下で３時間攪拌する。反応完了後に減圧下で溶媒を留去し、その後砕いた氷を加えて、飽和重炭酸ナトリウム溶液を中性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、精製して、９０ｍｇの化合物Ｃ１２－５を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３７９．３。
５．Ｃ１２－６の合成
化合物Ｃ１２－５（９０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ２－７（２５．４ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（６１．４ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃下で一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５６ｍｇの化合物Ｃ１２－６を得る。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４０．４。
６．Ｃ１２－７の合成
化合物Ｃ１２－６（５６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１６ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液を室温に冷却し、減圧下でメタノールを留去して、７３ｍｇの粗生成物の化合物Ｃ１２－７を得、精製せずに、直接次の段階に使用する。
７．Ｃ１２の合成
化合物Ｃ１２－７（７３ｍｇ、粗生成物）および化合物Ｃ５－５（４７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１７５ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（９６．３ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ１２を得る。Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］６１５．５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ９．１４－９．１３（ｄ，１Ｈ，１．３０Ｈｚ），８．７５－８．７４（ｄ，１Ｈ，４．４３Ｈｚ），８．５３－８．４９（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｂｒ，１Ｈ），８．０５－８．０４（ｄ，１Ｈ，４．３２Ｈｚ），６．８３（ｂｒ，１Ｈ），５．１６－５．１２（ｔ，１Ｈ），４．１６－４．１５（ｄ，１Ｈ，７．１８Ｈｚ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．７３（ｍ，９Ｈ），１．５２－１．５０（ｄ，３Ｈ，６．７０Ｈｚ）。
実施例１３
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ１３－２の合成
化合物Ｃ１３－１（１．３３ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで４フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（０．７８ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６８ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温下で反応液を１時間攪拌し、酢酸エチルを加えて希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．４３ｇの化合物Ｃ１３－２を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２２－８．２０（ｄ，１Ｈ，４．９８Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６５（ｄ，１Ｈ，４．２８Ｈｚ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
２．Ｃ１３－３の合成
化合物Ｃ１３－２（１．４３ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびＲ－ｔ－ブチルスルフィンアミド（１．４８ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）を超乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、次いでチタン酸テトラエチル（４．６５ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で７０℃下で反応液を一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、水を加えてクエンチし、大量の固体が現れ、セライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．８８ｇの化合物Ｃ１３－３を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１５－８．１３（ｄｄ，１Ｈ，４．７４Ｈｚ，０．６２Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５８（ｄｄ，１Ｈ，４．２３Ｈｚ，０．５９Ｈｚ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
３．Ｃ１３－４の合成
化合物Ｃ１３－３（１．７８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの超乾燥テトラヒドロフランに溶解させ、窒素ガス保護下で、－７０℃下で１ＭのＬ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅテトラヒドロフラン溶液（１７ｍＬ、１６．９６ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を維持しながら３０分間攪拌し、メタノールを滴下して反応をクエンチし、室温に昇温させて１５分間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、精製して、２．４３ｇの粗生成物の化合物Ｃ１３－４を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１８－８．１７（ｄ，１Ｈ，４．９８Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５８（ｄ，１Ｈ，４．４２Ｈｚ），４．８５－４．７９（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．４３（ｄ，１Ｈ，５．０３Ｈｚ），１．６９－１．６７（ｄ，３Ｈ，６．５８Ｈｚ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
４．Ｃ１３－５の合成
粗生成物の化合物Ｃ１３－４（２．３３ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）および無水メタノール（３ｍＬ）に溶解させ、攪拌しながら４Ｍ塩酸１，４－ジオキサン溶液（１８．４ｍＬ、７３．７３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、室温下で２時間攪拌し、ジクロロメタンを加えて希釈し、固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、１．１ｇの化合物Ｃ１３－５を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７４－８．７３（ｄ，１Ｈ，４．４８Ｈｚ），８．６２（ｂｒ，３Ｈ），８．０７－８．０６（ｄ，１Ｈ，３．９５Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．７７（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．６１（ｄ，３Ｈ，６．２２Ｈｚ）。
５．Ｃ１３の合成
化合物Ｃ４－７（６０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１３－５（３７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１５３ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＨＰＬＣによって調製および分離して、化合物Ｃ１３を得る。Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］５９４．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ ８．６７－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｂｒ，１Ｈ），７．４７－７．４６（ｄ，１Ｈ，１．０６Ｈｚ），６．８２（ｂｒ，１Ｈ），５．２６－５．２０（ｑ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｑ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．５４（ｄ，３Ｈ，６．８８Ｈｚ），１．３８－１．３４（ｔ，３Ｈ）。
実施例１４
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ１４－１の合成
化合物Ｃ４－１（２．００ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５０ｍＬ）に溶解させ、２，２－ビピリジン（１．１０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．５０、１３．７９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．８５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（１．２０ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス保護下で６０℃の油浴下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液を吸引ろ過し、濃縮した後にＥＡを加えて希釈し、１％希塩酸で洗浄し、有機相を分離した後に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．０５ｇの化合物Ｃ１４－１を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５２-７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９８-６．８９（ｍ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），３．８６-３．７５（ｍ，４Ｈ），１．３４-１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２２-１．０７（ｍ，２Ｈ）。
２．Ｃ１４－２の合成
化合物Ｃ１４－１（１．５０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１－３（１．６０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの１，４－ジオキサンおよび１０ｍＬの水の混合溶媒に溶解させ、酢酸パラジウム（１０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５０４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９４１ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス保護下で９０℃下で反応液を一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．４０ｇの化合物Ｃ１４－２を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６-７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．９０-３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９１-２．７２（ｍ，３Ｈ），２．７１-２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４２-２．０９（ｍ，３Ｈ），１．３６-１．３１（ｍ，２Ｈ），１．１７-１．０７（ｍ，２Ｈ）。
３．Ｃ１４－３の合成
化合物Ｃ１４－２（１．３６ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次いで湿ったパラジウム炭素（１５０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下でろ液を濃縮して、９８５ｍｇの化合物Ｃ１４－３を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３４７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ １１．６７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），３．９３-３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５-２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５-１．８４（ｍ，５Ｈ），１．８０-１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３６-１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１５-１．０６（ｍ，２Ｈ）。
４．Ｃ１４－４の合成
化合物Ｃ１４－３（９８５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、１００℃下で３時間攪拌する。反応完了後に減圧下で溶媒を留去し、その後砕いた氷を加えて、飽和重炭酸ナトリウム溶液を中性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、９３１ｍｇの化合物Ｃ１４－４を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ８．００（ｓ，１Ｈ），３．９７-３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．５１-１．７７（ｍ，８Ｈ），１．４５-１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２２-１．０９（ｍ，２Ｈ）。
５．Ｃ１４－５の合成
化合物Ｃ１４－４（９３１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ２－７（２７３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（６６０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃下で一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、７００ｍｇの化合物Ｃ１４－５を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．９４-３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９７-２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２４-１．８０（ｍ，６Ｈ），１．７７-１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３５-１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１７-１．０８（ｍ，２Ｈ）。
６．Ｃ１４－６の合成
化合物Ｃ１４－５（７００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２０８ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を留去し、固体の粗生成物をＤＣＭでスラリー化し、吸引ろ過した後、精製せずに、直接次の段階に使用し、合計８８５ｍｇの粗生成物Ｃ１４－６を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１２。
７．Ｃ１４の合成
化合物Ｃ１４－６（７０ｍｇ、粗生成物）および化合物Ｃ１３－５（４２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１７３ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、化合物Ｃ１４を得る。Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］６０６．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ ８．６７－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｂｒ，１Ｈ），７．９９－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４６（ｄ，１Ｈ，１．０７Ｈｚ），６．８２（ｂｒ，１Ｈ），５．２４－５．２０（ｑ，１Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．５４（ｄ，３Ｈ，７．３０Ｈｚ），１．１６－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ１５－２の合成
将化合物Ｃ１５－１（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させ、次いで塩化オキサリル（Ｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（７．７５ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）を一度に加え、３滴のＤＭＦを滴下し、室温下で反応液を２時間攪拌し、反応完了後、減圧下で蒸発乾固し、粗生成物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、直接次の段階に使用する。
Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｎ，Ｏ－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）（４．４５ｇ、０．０４５ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（２９．５ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を加え、室温下で５分間攪拌し、次いで上記の段階で得られたアシルクロリドのジクロロメタン溶液を滴下し、室温下で２時間攪拌する。反応完了後、飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、精製して、５．１４ｇの化合物Ｃ１５－２を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。
２．Ｃ１５－３の合成
化合物Ｃ１５－２（４．０３ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、次いで窒素ガス保護下で、０℃下で１Ｍ臭化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液（３２ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ）を滴下し、氷水浴で冷却しながら１時間攪拌し、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、精製して、１．９８ｇの化合物Ｃ１５－３を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
３．Ｃ１５－４の合成
化合物Ｃ１５－３（１．８３ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで４フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（１．１７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．１３ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を順次に加え、１１０℃下で１６時間攪拌し、反応完了後、減圧下で溶媒を蒸発乾固し、酢酸エチルを加えて希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、０．８６ｇの化合物Ｃ１５－４を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２１－８．２０（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５６（ｄ，１Ｈ，４．０２Ｈｚ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
４．Ｃ１５－５の合成
化合物Ｃ１５－４（８５６ｍｇ、４．０５７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、次いでＲ－ｔ－ブチルスルフィンアミド（８８４ｍｇ、７．３０２ｍｍｏｌ）およびチタン酸テトラエチル（２．７７ｇ、１２．１７１ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス保護下で７０℃下で反応液を１６時間攪拌する。反応完了後に反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチし、大量の固体が現れ、セライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、精製して、１．０５ｇの化合物Ｃ１５－５を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２４－８．２３（ｄｄ，１Ｈ，４．７４Ｈｚ，０．７３Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．６２（ｄｄ，１Ｈ，４．２１Ｈｚ，０．６８Ｈｚ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
５．Ｃ１５－６の合成
化合物Ｃ１５－５（１．０５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を超乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、－７０℃下で１ＭのＬ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ、１０．０３ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を維持しながら３０分間攪拌し、メタノールを滴下して反応をクエンチし、室温に昇温させて１５分間攪拌し、反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、精製して、８１０ｇの化合物Ｃ１５－６を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１１－８．１０（ｄｄ，１Ｈ，４．６８Ｈｚ，０．６０Ｈｚ），７．５２－７．５１（ｄ，１Ｈ，４．２８Ｈｚ），６．８３－６．８２（ｄ，１Ｈ，０．６２Ｈｚ），４．５９－４．５２（ｑ，１Ｈ），３．３９－３．３７（ｄ，１Ｈ，５．９９Ｈｚ），１．５８－１．５７（ｄ，３Ｈ，６．９９Ｈｚ），１．１６（ｓ，９Ｈ）。
６．Ｃ１５－７の合成
粗生成物の化合物Ｃ１５－６（８１０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、攪拌しながら４Ｍ塩酸１，４－ジオキサン溶液（６．４ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、室温下で２時間攪拌し、ジクロロメタンを加えて希釈し、固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、５５０ｍｇの化合物Ｃ１５－７を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．６１－９．５８（ｔ，４Ｈ），９．０８－８．０７（ｄ，１Ｈ，４．１０Ｈｚ），８．５８（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ，３Ｈ）。
７．Ｃ１５の合成
化合物Ｃ４－７（６０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１５－７（３７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１５３ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＨＰＬＣによって調製して、化合物Ｃ１５を得る。Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］５９４．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ ８．７２－８．７１（ｄ，１Ｈ，４．８６Ｈｚ），８．３９（ｂｒ，１Ｈ），８．０８－８．０７（ｄ，１Ｈ，３．８９Ｈｚ），７．２５（ｂｒ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ，１Ｈ），５．１７－５．１２（ｑ，１Ｈ），４．４２－４．３６（ｑ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．５３（ｄ，３Ｈ，６．８９Ｈｚ），１．４７－１．４３（ｔ，３Ｈ）。
実施例１６
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ１６の合成
化合物Ｃ１４－６（７０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１５－７（４２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１７３ｍｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製して、化合物Ｃ１６を得る。Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］６０６．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ ８．６４－８．６３（ｄ，１Ｈ，４．４３Ｈｚ），８．３０－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９９（ｄ，１Ｈ，４．１１Ｈｚ），７．１７（ｂｒ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ，１Ｈ），５．０９－５．０４（ｑ，１Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．７５（ｍ，９Ｈ），１．４７－１．４５（ｄ，３Ｈ，６．８２Ｈｚ），１．１６－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ１７－２の合成
化合物Ｃ１７－１（４．３６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（４０ｇ、８００ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、攪拌しながら一晩還流させる。室温に冷却し、固体が析出され、少量のエタノールを加え、３０分間攪拌し、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物Ｃ１７－２を得る。
２．Ｃ１７－４の合成
化合物Ｃ１７－２（１．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解させ、－７８℃下で当該溶液をＣ１７－３（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１２５ｍＬ）に滴下し、滴下完了後、トリエチルアミン（４．１７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、当該温度下で３０分間攪拌し、自然に室温に昇温させて３０分間攪拌し、ｐＨ＝５～６になるまで３Ｍ塩酸を加え、濃縮し、酢酸エチルおよび水を加え、層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、製品Ｃ１７－４を得る。
３．Ｃ１７－５の合成
Ｃ１７－４（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、Ｃ２－７（３９５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６９４ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１４ｍＬ）に溶解させ、２５℃下で３時間攪拌する。反応完了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、８４５ｍｇの製品Ｃ１７－５を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ １２．２６（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）。
４．Ｃ１７－６の合成
Ｃ１７－５（３５３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｃ１－３（４４６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１７５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶液に加え、９０℃下で窒素ガス保護下で２４時間反応させ、濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって、３３３ｍｇの化合物Ｃ１７－６を得る。
５．Ｃ１７－７の合成
Ｃ１７－６（２８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム／炭素（７０ｍｇ、水５０％）をメタノール（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）の混合溶媒に加え、４５℃下で７日間反応させる。ＨＰＬＣによって反応完了を示し、ろ過し、濃縮して、２４３ｍｇの粗生成物の化合物Ｃ１７－７を得る。Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］４５８．４０。
６．Ｃ１７－８の合成
化合物Ｃ１７－７（５６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２０．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液を室温に冷却し、減圧下でメタノールを留去して、７３ｍｇの粗生成物の化合物Ｃ１７－８を得、精製せずに、直接次の段階に使用する。
７．Ｃ１７の合成
化合物Ｃ１７－８（５０ｍｇ、粗生成物）および化合物Ｃ１－７（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ１７を得る。Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］６３２．５０。
実施例１８
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ１８－１の合成
化合物Ｃ４－１（３．０ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（５．１ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）および化合物１－フルオロ－２－ヨードエタン（１－ｆｌｕｏｒｏ－２－ｉｏｄｏｅｔｈａｎｅ）（３．６０ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）を順次に加え、５０℃の油浴下で３時間攪拌し、減圧下でＤＭＦを留去し、飽和食塩水を加えて反応をクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２．１３ｇの化合物Ｃ１８－１を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］３５９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
２．Ｃ１８－２の合成
化合物Ｃ１８－１（１．５０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１－３（１．４５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、酢酸パラジウム（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ），ＤＰＰＦ（４９５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９２４ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス保護下で９０℃下で反応液を一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．９１ｇの化合物Ｃ１８－２を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４７１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０-７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１-４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８８-２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３０-２．０１（ｍ，３Ｈ）。
２．Ｃ１８－３の合成
化合物Ｃ１８－２（１．９１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次いで湿ったパラジウム炭素（１９１ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下でろ液を濃縮して、１．３７ｇの化合物Ｃ１８－３を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３５３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ １１．９９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），４．９５-４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８４-４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７１-４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６５-４．５８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９２-２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３６-２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０４-１．８０（ｍ，５Ｈ）。
３．Ｃ１８－４の合成
化合物Ｃ１８－３（１．３７ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、１００℃下で３時間攪拌する。反応完了後に減圧下で溶媒を留去し、その後砕いた氷を加えて、飽和重炭酸ナトリウム溶液を中性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．０３ｇの化合物Ｃ１８－４を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３７１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），４．９９-４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８８-４．７３（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１４-２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４２-２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０４-１．６１（ｍ，５Ｈ）。
４．Ｃ１８－５の合成
化合物Ｃ１８－４（１．０３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ２－７（２９９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（７２２ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃下で一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、８６６ｍｇの化合物Ｃ１８－５を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｑ，Ｊ＝２４．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０１-２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２２-１．７８（ｍ，８Ｈ）。
５．Ｃ１８－６の合成
化合物Ｃ１８－５（８６６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２５４ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を留去し、固体の粗生成物をＤＣＭでスラリー化し、吸引ろ過した後、精製せずに、直接次の段階に使用し、合計７９７ｍｇの粗生成物Ｃ１８－６を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１８。
６．Ｃ１８の合成
化合物Ｃ１８－６（６２ｍｇ、粗生成物）および化合物Ｃ１－７（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ１８（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６０６）および化合物Ｃ１８Ａ（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６０６）を得る。
化合物Ｃ１８のＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ８．４２-８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｔ，Ｊ＝２４．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｂｒ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ１９の合成
化合物Ｃ１８－６（１００ｍｇ、粗生成物）および化合物Ｃ５－５（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ１９を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７-８．２１（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｂｒ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．４０-５．２２（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１１-１．９０（ｍ，８Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ２０の合成
化合物Ｃ１４－６（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ５－５（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、４０ｍｇの化合物Ｃ２０（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６０１）および化合物Ｃ２０Ａ（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６０１）を得る。 化合物Ｃ２０のＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．４１-５．２８（ｍ，１Ｈ），３．８５-３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１３-１．８３（ｍ，８Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３０-１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１５-１．００（ｍ，２Ｈ），０．９４-０．８０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ２１－１の合成
化合物Ｃ４－１（１．５０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させ、炭酸セシウム（２．５３ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸－３－オキセタン（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ－３－ｏｘｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｂｕｔａｎｅ ｅｓｔｅｒ）（１．２８ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を順次に加え、２５℃の油浴下で一晩攪拌し、減圧下でＤＭＦを留去し、飽和食塩水を加えて反応をクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、８４４ｍｇの化合物Ｃ２１－１を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３４７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６-６．８６（ｍ，２Ｈ），６．１３-５．９８（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．２５-５．１９（ｍ，２Ｈ），５．１０-５．０５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
２．Ｃ２１－２の合成
化合物Ｃ２１－１（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１－３（２８３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、酢酸パラジウム（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス保護下で９０℃下で反応液を一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２７５ｍｇの化合物Ｃ２１－２を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７-７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｔｔ，Ｊ＝７．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９０-２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３３-２．０７（ｍ，２Ｈ）。
３．Ｃ２１－３の合成
化合物Ｃ２１－２（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次いで湿ったパラジウム炭素（２３ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下でろ液を濃縮して、１６９ｍｇの化合物Ｃ２１－３を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ １１．７７（ｄ，Ｊ＝３９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８-７．９１（ｍ，１Ｈ），６．１２-５．７０（ｍ，１Ｈ），５．２８-５．１３（ｍ，２Ｈ），５．１０-４．９３（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８６-２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４７-１．５３（ｍ，８Ｈ）。
４．Ｃ２１－４の合成
化合物Ｃ２１－３（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、－７８℃下でＴｆ２Ｏ（０．１４ｍＬ、０．８８ｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌する。反応完了後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、その後酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、スピン乾燥させて、１３２ｍｇの粗生成物の化合物Ｃ２１－４を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９５。
５．Ｃ２１－５の合成
化合物Ｃ２１－４（１７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ２－７（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃下で一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、将有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、７３ｍｇの化合物Ｃ２１－５を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４４２。
６．Ｃ２１－６の合成
化合物Ｃ２１－５（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を留去し、固体の粗生成物をＤＣＭでスラリー化し、吸引ろ過した後、精製せずに、直接次の段階に使用し、合計７８ｍｇの粗生成物Ｃ２１－６を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２８。
７．Ｃ２１の合成
化合物Ｃ２１－６（１６８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ５－５（９６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４０６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（２２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、１９ｍｇの化合物Ｃ２１（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１７）および化合物Ｃ２１Ａ（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１７）を得る。 化合物Ｃ２１のＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７-７．４８（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３７-５．２８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｔｄ，Ｊ＝６．５，２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０９-１．８９（ｍ，８Ｈ）。
実施例２２
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ２２－１の合成
化合物Ｃ４－１（１．６０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＰＰｈ３（２．３１ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）およびｎ－プロパノール（ｎ－Ｐｒｏｐａｎｏｌ）（８２９ｍｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス保護下で、氷浴で０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（２．２３ｍｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を滴下し、自然に室温に昇温させ、３時間攪拌し続ける。反応完了後、飽和食塩水を加えて反応をクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．８２ｇの化合物Ｃ２２－１を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．４５-４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
２．Ｃ２２－２の合成
化合物Ｃ２２－１（１．８２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１－３（１．７８ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、酢酸パラジウム（１２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（６０７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス保護下で９０℃下で反応液を一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．７５ｇの化合物Ｃ２２－２を、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５-７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９４-２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３５-２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
３．Ｃ２２－３の合成
化合物Ｃ２２－２（１．７５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次いで湿ったパラジウム炭素（１７５ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下でろ液を濃縮して、１．４１ｇの化合物Ｃ２２－３を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３４９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ １１．７２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｔ，Ｊ＝７．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９１-２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２５-２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０２-１．６７（ｍ，８Ｈ），１．０１-０．８８（ｍ，３Ｈ）。
３．Ｃ２２－４の合成
化合物Ｃ２２－３（１．４１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、１００℃下で３時間攪拌する。反応完了後に減圧下で溶媒を留去し、その後砕いた氷を加えて、飽和重炭酸ナトリウム溶液を中性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１３ｍｇの化合物Ｃ２２－４を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３６７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），４．５７-４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１４-２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３７-２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０６-１．７０（ｍ，８Ｈ），１．０８-０．８７（ｍ，３Ｈ）。
４．Ｃ２２－５の合成
化合物Ｃ２２－４（１．１３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＣ２－７（３２８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（７９３ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃下で一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、９９２ｍｇの化合物Ｃ２２－５を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．４９-４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０２-２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２１-１．７５（ｍ，１０Ｈ），０．９４-０．８９（ｍ，３Ｈ）。
５．Ｃ２２－６の合成
化合物Ｃ２２－５（９９２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのメタノールおよび３ｍＬの水の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２９３ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を留去し、固体の粗生成物をＤＣＭでスラリー化し、吸引ろ過した後、精製せずに、直接次の段階に使用し、合計１．２１ｇの粗生成物Ｃ２２－６を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１４。
６．Ｃ２２の合成
化合物Ｃ２２－６（２８０ｍｇ、粗生成物）および化合物Ｃ５－５（１６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を９ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（７００ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（３８７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、１１２ｍｇ化合物Ｃ２２（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６０３）および化合物Ｃ２２Ａ（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６０３）を得る。
化合物Ｃ２２のＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，０．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３７-５．２６（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１２-１．８５（ｍ，１０Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ２３－１の合成
化合物Ｃ４－１（１．５０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（２．５３ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（２，２，２－Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）（１．４４ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を順次に加え、２５℃の油浴下で一晩攪拌し、減圧下でＤＭＦを留去し、飽和食塩水を加えて反応をクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、９１７ｍｇの化合物Ｃ２３－１および８３１ｍｇのＣ２３－２を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３７３。
Ｃ２３－１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ２３－２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
２．Ｃ２３－３の合成
化合物Ｃ２３－１（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ１－３（４４０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、酢酸パラジウム（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス保護下で９０℃下で反応液を一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、４９５ｍｇの化合物Ｃ２３－３を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０-７．３７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９５-２．４９（ｍ，５Ｈ），２．３９-２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１９-２．１０（ｍ，１Ｈ）。
３．Ｃ２３－４の合成
化合物Ｃ２３－３（４４５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次いで湿ったパラジウム炭素（４５ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下で室温下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下でろ液を濃縮して、２９６ｍｇの化合物Ｃ２３－４を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ １２．０３（ｄ，Ｊ＝４１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９５-２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５１-２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１６-１．６５（ｍ，８Ｈ）。
４．Ｃ２３－５の合成
化合物Ｃ２３－４（２８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、１００℃下で３時間攪拌する。反応完了後に減圧下で溶媒を留去し、その後砕いた氷を加えて、飽和重炭酸ナトリウム溶液を中性に調節し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２０８ｍｇの化合物Ｃ２３－５を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１５-２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２６-１．６４（ｍ，８Ｈ）。
５．Ｃ２３－６の合成
化合物Ｃ２３－５（２０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および化合物Ｃ２－７（５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（１３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で１００℃下で一晩攪拌する。反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２２６ｍｇの化合物Ｃ２３－６を、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，３Ｈ），３．０１-２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２１-１．７３（ｍ，８Ｈ）。
６．Ｃ２３－７の合成
化合物Ｃ２３－６（２２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（６１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌する。反応完了後、反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を留去し、固体の粗生成物をＤＣＭでスラリー化し、吸引ろ過した後、精製せずに、直接次の段階に使用し、合計１９７ｍｇの粗生成物Ｃ２３－７を得、ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５４。
７．Ｃ２３の合成
化合物Ｃ２３－７（１８７ｍｇ、粗生成物）および化合物Ｃ５－５（１１６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、８４ｍｇの化合物Ｃ２３（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６４３）および化合物Ｃ２３Ａ（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６４３）を得る。
化合物Ｃ２３のＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．３７-５．２７（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０９-１．８９（ｍ，８Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ２７の合成
化合物Ｃ１７－８（５０ｍｇ、粗生成物）および化合物Ｃ５－５（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１１７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ２７を得る。Ｍｓ［Ｍ＋Ｈ］６３３。
対照例一
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
１．Ｃ２４－２の合成
化合物Ｃ２４－１（８００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２０８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨードメタン（６９７ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間攪拌し、水を加え、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、８３２ｍｇの化合物Ｃ２４－１を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．０６－７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４７Ｈｚ，０．８９Ｈｚ），６．４７－６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４７Ｈｚ，１．６２Ｈｚ），３．７９－３．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），３．７２－３．７１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ），３．２４－３．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ），３．００－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．７５（ｍ，６Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，１Ｈ）。
２．Ｃ２４－３の合成
化合物Ｃ２４－２（８３２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、化合物Ｃ１－８（５８４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｔ－Ｂｕｘｐｈｏｓ（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４７４ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を乾燥させたジオキサン（２５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガス保護下で、６０℃に昇温させて一晩攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、６７１ｍｇの化合物Ｃ２４－３を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．８１（ｂｒ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３１．１７Ｈｚ），６．９４－６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７４Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７９（ｍ，６Ｈ），３．３５－３．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２０．８８Ｈｚ），２．９１－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２０．５７Ｈｚ），２．４５－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．８２（ｍ，７Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）。
３．Ｃ２４－４の合成
化合物Ｃ２４－３（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃下で一晩攪拌し、スピン乾燥させた後、ＤＣＭを還流してスラリー化し、ろ過し、スピン乾燥させて、２３２ｍｇの化合物Ｃ２４－４を得る。［Ｍ＋Ｈ］：３８５．３。
４．対照例一の合成
化合物Ｃ２４－４（３５０ｍｇ、粗生成物）および化合物Ｃ１－７（２５４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で５分間攪拌し、ＨＡＴＵ（５１９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温下で１時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、１０４ｍｇの対照例一を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９５（ｂｒ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ，１Ｈ），８．７０－８．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６６Ｈｚ，０．８０Ｈｚ），８．５４－８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），８．４５－８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８６Ｈｚ），８．０２－７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２．３９Ｈｚ），７．９３－７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，０．８０Ｈｚ），７．８９－７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ），７．１０－７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ），６．７８（ｂｒ，２Ｈ），５．１１－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．６４（ｍ，８Ｈ），１．５０－１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ）。
対照例二
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
実験プロセスは、対照例一の合成を参照して、対照例二を得る。
対照例二のＮＭＲ分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４０－８．３９（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ，１Ｈ），５．２２－５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ．３Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ）。
ここで、対照例一および二は、ＷＯ２０２０１７５９６８Ａ１で報告された化合物である。
対照例三
本発明で合成される化合物：
合成経路および実験プロセスは、次のとおりである。
実験プロセスは、Ｃ２３の合成を参照して、対照例三を得る。
対照例三のＮＭＲ分析データ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）：δ １２．６０（ｓ，１Ｈ），９．２５-９．１５（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．４０-５．２４（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１１-１．８４（ｍ，８Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
試験例１．細胞増殖阻害実験
一．実験材料
ＲＰＭＩ－１６４０は、ＢＩから購入される。
Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍは、ＢＩから購入される。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏRは、Ｐｒｏｍｅｇａから購入される。
Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ）は、ＴＣＩから購入される。
ＢａＦ３細胞は、ＲＩＫＥＮ ＢＲＣ ＣＥＬＬ ＢＡＮＫから購入される。
Ｂａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、Ｂａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ－Ｖ８０４ＬおよびＢａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ－Ｖ８０４Ｍ細胞は、合肥ＰＲＥＣＥＤＯ会社によって構築される。
Ｂａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、Ｂａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ－Ｖ８０４ＬおよびＢａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ－Ｖ８０４Ｍ培地：ＲＰＭＩ－１６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓ。
プレートリーダー：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ
二、実験方法
１．化合物の希釈
ＤＭＳＯで１０００×化合物溶液を調製し、成長培地で２０倍の最終濃度に希釈し、即ち、２μｌの１０００×ｃｐｄを９８μｌの成長培地に加える。
２．細胞プレーティング
細胞を遠心分離した後、成長培地で再懸濁し、細胞カウンターを使用して細胞を計数する。成長培地で細胞懸濁液を目的の濃度に希釈する。９５ｕＬの希釈した細胞懸濁液を９６ウェルプレートに取る。５μＬの２０×化合物溶液を９６ウェルプレートを加え、最終的にウェルあたりＤＭＳＯ濃度は、０．１％である。９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２条件下で７２時間インキュベートする。
３．検出
検出前に９６ウェルプレートを室温に平衡化し、各ウェルに５０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏR試薬を加え、シェーカーで２分間振とうすることにより細胞を完全に溶解させ、室温下で１０分間インキュベートし、Ｐａｒａｄｉｇｍ検出で蛍光測定値を記録する。
三．データ分析
細胞活性は、式細胞生存率（Ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）（ＣＶ％）＝（ＲＬＵ化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）－ＲＬＵ空白対照群（ｂｌａｎｋ））／（ＲＬＵ対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）－ＲＬＵ空白対照群（ｂｌａｎｋ））＊１００％に基づいて、Ｇｒａｐｈｐａｄ７．０ソフトウェアで分析し、対応するＩＣ５０データを計算し、以下の表１において、＜１０．００ｎＭ＝Ａ、１０．０１～５０．０ｎＭ＝Ｂ、＞５０ｎＭ＝Ｃ等の表記が使用される。
表１から分かるように、本発明の化合物、特にＢａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ－Ｖ８０４ＭおよびＢａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ－Ｖ８０４Ｌは、優れたＲＥＴ阻害活性を有し、また、親コア構造および置換基の位置は、本発明の化合物活性に対して顕著な影響を与え、ここで、ピリミドピラゾール（Ｐｙｒｉｍｉｄｏｐｙｒａｚｏｌｅ）の親コア構造の化合物活性は、ピリミドピロール（Ｐｙｒｉｍｉｄｏｐｙｒｒｏｌｅ）およびピリミジミダゾールよりも優れ、さらに、置換基の位置が異なるため、例えば、対照例三と本発明の化合物Ｃ２３とでは、大きな差が見られ、化合物Ｃ２３の阻害効果は、対照例三よりも優れる。
試験例２．インビボ薬効研究
実験設計
細胞培養：Ｂａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞株は、１６４０培地（生物産業（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ））＋１０％ウシ胎児血清（ＢＩ）＋１％二重抗体（ペニシリンストレプトマイシン溶液（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）、米国）を使用し、３７℃、５％ＣＯ２で培養し、週２回継代する。細胞飽和度が８０％～９０％で必要数に達する場合、細胞を回収し、計数し、接種する。
動物：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、雌、６～８週齢、体重１８～２２ｇ、合成１８匹、北京ＶＩＴＡＬ ＲＩＶＥＲ実験動物技術株式会社から提供する。
腫瘍接種：０．２ｍＬ（２×１０６個）のＢａ／Ｆ３－ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ細胞（マトリゲルを加え、体積比は、１：１である）を各マウスの右背部に皮下接種し、腫瘍の平均体積が約１５０～２００ｍｍ３に達した時点で、グループを分けて投与し始める。
動物実験のグループ分けおよび投与方式
動物実験のグループ分けおよび投与方式は、表２に示されたとおりである。
動物の飼育：動物が到着した後、実験環境で７日間隔離し、検疫し、飼育した後、実験を開始することができる。
実験指標：腫瘍の体積および体重を週２回測定する。腫瘍体積は、ノギスによって測定され、式は、ＴＶ＝０．５ａ×ｂ２であり、ここで、ａは、腫瘍の長径であり、ｂは、腫瘍の短径である。
化合物の抗腫瘍効果は、ＴＧＩ（％）または相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価される。ＴＧＩ（％）は、腫瘍成長阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［（１－（ある治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）：計算式は、次のとおりである。Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群のＲＴＶ、ＣＲＴＶ：陰性対照群のＲＴＶ）。腫瘍測定の結果に従って、相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式は、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は、グループを分けて投与時（即ち、Ｄ０）に測定した平均腫瘍体積であり、Ｖｔは、特定の測定時の平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶとは、同じ日にデータを取得する。
実験終了後、腫瘍重量を検出し、Ｔ／Ｃｗｅｉｇｈｔパーセンテージを計算し、ＴｗｅｉｇｈｔおよびＣｗｅｉｇｈｔは、それぞれ投与群および溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
実験結果は、以下の表３に示されたとおりである。
上記の表３から分かるように、対照例一と比較して、本発明の化合物は、優れた抗腫瘍活性を有し、臨床応用および良好な製剤化の見込みを有する。
上記の説明は、本発明の実施例にすぎず、本発明の特許範囲を限定するものではなく、本発明の明細書の内容を使用した等価変換、または他の関連する技術分野に直接的もしくは間接的に使用した等価変換は、すべて本発明の特許請求の範囲内に含まれる。

Claims (12)

  1. 式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、または溶媒和物であって、
    ここで、
    Ｒ’１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６重水素化アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基から選択され、ここで、前記アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基およびヘテロシクリル基は、０～５個のＲａによって置換され、
    Ａは、
    および
    からなる群から選択され、
    Ｒ ａ は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、３～８員のヘテロシクロアルキル基またはシアノ基から選択され
    ここで、ヘテロアルキルは、酸素、窒素、硫黄、リン、Ｓｉまたはその組み合わせから選択される一つまたは複数の骨格鎖原子を有する置換されたアルキル基を指し、
    ここで化合物は
    を含有しない
    ことを特徴とする、
    前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
  2. Ａ環は、ピリジンであることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
  3. 式II－１または式ＩＩＩ－１に示される構造を有し、
    ここで、
    は、単結合または二重結合を表し、
    Ｘ’１、Ｘ’２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ５から選択され、
    Ｘ’３、Ｘ’４は、それぞれ独立して、ＮまたはＳから選択され、
    Ｒ５は、水素から選択され、
    Ｒ’１は、請求項１で定義されたとおりであることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、または溶媒和物。
  4. Ｒ’ １ は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、３－６員ヘテロシクリルから選択され、アルキル、重水素化アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキルおよびヘテロシクリルは、０～５個のＲ ａ で置換されている；
    Ｒ ａ は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、およびＣ３－Ｃ６シクロアルキルから選択されることを特徴とする、
    請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、または溶媒和物。
  5. Ａ環は、
    および
    からなる群から選択される基であることを特徴とする、
    請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
  6. Ｒ’ １ は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６重水素化アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、３－６員環ヘテロシクリルから選択され、
    Ａは、
    および
    からなる群から選択されることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、または溶媒和物。
  7. 前記化合物は、以下の構造に示される化合物：
    から選択されることを特徴とする、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
  8. 薬学的に許容される塩は、無機酸塩または有機酸塩であり、前記無機酸塩は、塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酸性リン酸塩（ａｃｉｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）から選択され、前記有機酸塩は、ギ酸塩（ｆｏｒｍａｔｅ）、酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）、トリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ピルビン酸塩（ｐｙｒｕｖａｔｅ）、グリコール酸塩（ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩（ｏｘａｌａｔｅ）、マロン酸塩（ｍａｌｏｎａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）、リンゴ酸塩（ｍａｌａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、メタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、エタンスルホン酸塩（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、ピクリン酸塩（ｐｉｃｒａｔｅ）、グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、アスコルビン酸塩（ａｓｃｏｒｂａｔｅ）、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）から選択されることを特徴とする、
    請求項１～７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、または溶媒和物。
  9. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
    i）不活性溶媒において、縮合剤の存在下で、
    と
    とを反応させて、式Ｉの化合物を得る段階を含み、
    式において、Ｒ’１およびＡは、請求項１で定義されたとおりであることを特徴とする、前記方法。
  10. 医薬組成物であって、
    治療有効量の請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または溶媒和物、ならびに薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  11. 請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または溶媒和物または請求項１０に記載の医薬組成物の使用であって、
    ｉ）ＲＥＴキナーゼ阻害剤の薬物、またはｉｉ）ＲＥＴキナーゼ活性を調節するか、もしくはＲＥＴ関連疾患を治療するための薬物の調製に用いられることを特徴とする、前記使用。
  12. 前記ＲＥＴ関連疾患は、癌であることを特徴とする、
    請求項１１に記載の使用。
JP2022571184A 2020-05-20 2021-05-07 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物およびその応用 Active JP7599228B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010432188.2 2020-05-20
CN202010432188 2020-05-20
CN202011315155.6 2020-11-20
CN202011315155 2020-11-20
PCT/CN2021/092202 WO2021233133A1 (zh) 2020-05-20 2021-05-07 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023525933A JP2023525933A (ja) 2023-06-19
JP7599228B2 true JP7599228B2 (ja) 2024-12-13

Family

ID=78647886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022571184A Active JP7599228B2 (ja) 2020-05-20 2021-05-07 Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物およびその応用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20230234954A1 (ja)
EP (1) EP4155304A4 (ja)
JP (1) JP7599228B2 (ja)
KR (1) KR20230015944A (ja)
CN (1) CN113698390B (ja)
AU (1) AU2021276206B2 (ja)
CA (1) CA3179612A1 (ja)
TW (1) TWI782523B (ja)
WO (1) WO2021233133A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111961034A (zh) 2019-05-20 2020-11-20 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN115894482A (zh) * 2022-11-09 2023-04-04 深圳长铭医药有限公司 Ret抑制剂及其制备方法与应用
WO2024234384A1 (zh) * 2023-05-18 2024-11-21 浙江同源康医药股份有限公司 一种嘧啶并氮杂环类化合物的晶型及其制备方法及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008525422A (ja) 2004-12-23 2008-07-17 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌剤として有用な複素芳香族誘導体
WO2018017983A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to ret
JP2018535967A (ja) 2015-11-02 2018-12-06 ブループリント メディシンズ コーポレイション Ｒｅｔの阻害剤
JP2022534067A (ja) 2019-05-20 2022-07-27 ティーワイケー メディシンズ インコーポレーテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物およびその使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9499519B2 (en) * 2012-12-26 2016-11-22 Medivation Technologies, Inc. Fused pyrimidine compounds and use thereof
UA115388C2 (uk) * 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
JOP20190077A1 (ar) * 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
US11168090B2 (en) * 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
CN111285882B (zh) * 2018-12-07 2022-12-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 稠环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
KR20200105631A (ko) 2019-02-28 2020-09-08 보로노이바이오 주식회사 N을 포함하는 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008525422A (ja) 2004-12-23 2008-07-17 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌剤として有用な複素芳香族誘導体
JP2018535967A (ja) 2015-11-02 2018-12-06 ブループリント メディシンズ コーポレイション Ｒｅｔの阻害剤
WO2018017983A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to ret
JP2022534067A (ja) 2019-05-20 2022-07-27 ティーワイケー メディシンズ インコーポレーテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物およびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021276206B2 (en) 2024-12-12
EP4155304A1 (en) 2023-03-29
EP4155304A4 (en) 2024-05-29
CA3179612A1 (en) 2021-11-25
CN113698390A (zh) 2021-11-26
WO2021233133A1 (zh) 2021-11-25
TWI782523B (zh) 2022-11-01
US20230234954A1 (en) 2023-07-27
AU2021276206A1 (en) 2023-02-02
JP2023525933A (ja) 2023-06-19
TW202144358A (zh) 2021-12-01
KR20230015944A (ko) 2023-01-31
CN113698390B (zh) 2022-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7607342B2 (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物およびその使用
JP7599228B2 (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての化合物およびその応用
JP7422139B2 (ja) Ｃｒｂｎタンパク質に作用する三環式化合物
AU2022200478B2 (en) Inhibitors of KEAP1-Nrf2 protein-protein interaction
WO2022199586A1 (zh) 嘧啶并吡啶类抑制剂及其制备方法和应用
TW202003466A (zh) 人類整合素α４β７拮抗劑
EP3404024B1 (en) Quinazolinone derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and applications
JP7481435B2 (ja) Ｃｒａｃ阻害剤としての２ｈ－ベンゾピラン誘導体
CN113045569B (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN111718332B (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
CN102532114B (zh) 烟酸衍生物,其制备方法及其药物组合物
WO2024067744A1 (zh) 杂环取代喹唑啉及其制备方法和应用
TW202340198A (zh) 靶向ｍａｌｔ１的蛋白降解化合物、包含其的醫藥組合物及其用途
WO2024149389A1 (zh) 取代桥环类抑制剂及其制备方法和应用
WO2024046221A1 (en) Egfr inhibitors and uses thereof
TW202435887A (zh) 用於治療疾病或障礙的氫喹唑啉衍生物
CN117659049A (zh) 取代桥环类抑制剂及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230106

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20231214

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231220

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240318

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240607

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240815

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20241113

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20241126

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7599228

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150