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JP7590343B2 - 統合ストレス応答経路のモジュレーター - Google Patents

統合ストレス応答経路のモジュレーター Download PDF

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JP7590343B2
JP7590343B2 JP2021562988A JP2021562988A JP7590343B2 JP 7590343 B2 JP7590343 B2 JP 7590343B2 JP 2021562988 A JP2021562988 A JP 2021562988A JP 2021562988 A JP2021562988 A JP 2021562988A JP 7590343 B2 JP7590343 B2 JP 7590343B2
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Description

本発明は、式（Ｉ）
Figure 0007590343000001
 の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒａ２、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｘ１、Ｘ１ａ、Ａ１およびＡ２は、本記載および請求項に示されている通りの意味を有する）に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、医薬としてのそれらの使用ならびに統合ストレス応答と関連する１つまたはそれ以上の疾患または障害を処置および防止するための方法におけるそれらの使用にさらに関する。
統合ストレス応答（ＩＳＲ）は、全ての真核生物に共通の細胞ストレス応答である（１）。ＩＳＲシグナル伝達の調節不全は、とりわけ炎症、ウイルス感染症、糖尿病、がんおよび神経変性疾患に繋がる重要な病理結果を有する。
ＩＳＲは、正常なタンパク質合成の抑制およびストレス応答遺伝子の発現に至るセリン５１上の真核生物翻訳開始因子２のアルファサブユニット（ｅＩＦ２アルファ）のリン酸化をもたらす細胞ストレスの異なる型の共通因子である（２）。哺乳動物細胞において、該リン酸化は、各々が別個の環境的および生理学的ストレスに応答する４つのｅＩＦ２アルファキナーゼ、すなわち：ＰＫＲ様ＥＲキナーゼ（ＰＥＲＫ）、二本鎖ＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）、ヘム調節ｅＩＦ２アルファキナーゼ（ＨＲＩ）、および一般制御非抑制解除性（ｇｅｎｅｒａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｎｏｎ－ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ）２（ＧＣＮ２）のファミリーによって実施される（３）。
ｅＩＦ２アルファは、ｅＩＦ２ベータおよびｅＩＦ２ガンマと一緒に、正常なｍＲＮＡ翻訳の開始の鍵となるプレーヤーであるｅＩＦ２複合体を形成する（４）。ｅＩＦ２複合体は、ＧＴＰおよびＭｅｔ－ｔＲＮＡｉを結合して、翻訳開始のためにリボソームによって動員される三元複合体（ｅＩＦ２－ＧＴＰ－Ｍｅｔ－ｔＲＮＡｉ）を形成する（５、６）。
ｅＩＦ２Ｂは、デュプリケートでＧＥＦ活性１０量体を形成する５つのサブユニット（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン）からなるヘテロ１０量体複合体である（７）。
ＩＳＲ活性化への応答において、リン酸化ｅＩＦ２アルファは、ＧＴＰとのＧＤＰのｅＩＦ２Ｂ媒介交換を阻害して、三元複合体形成の低減、およびそれゆえに、５’ＡＵＧ開始コドンに結合するリボソームを特徴とする正常なｍＲＮＡの翻訳の阻害をもたらす（８）。低減された三元複合体存在量のこれらの条件下で、転写因子ＡＴＦ４をコードするｍＲＮＡを含めた、いくつかの特定のｍＲＮＡの翻訳は、上流ＯＲＦ（ｕＯＲＦ）の翻訳の変更を伴う機序を介して活性化される（７、９、１０）。これらのｍＲＮＡは典型的に、リボソームの流れを主なコードＯＲＦに限定するように非ストレス細胞において正常に機能する１つまたはそれ以上のｕＯＲＦを含有する。例えば、正常状態中で、ＡＴＦの５’ＵＴＲにおけるｕＯＲＦは、リボソームを占有し、ＡＴＦ４のコード配列の翻訳を防止する。しかしながら、ストレス状態中で、即ち、低減された三元複合体形成の条件下で、リボソームは、これらの上流ＯＲＦを通過してスキャンし、ＡＴＦ４コードＯＲＦで翻訳を開始する確率は、増加される。この方法で発現されるＡＴＦ４および他のストレス応答因子は、引き続いて、さらなるストレス応答遺伝子のアレイの発現を支配する。急性期は、ホメオスタシスを回復させることを狙うタンパク質の発現にあり、他方、慢性期は、プロアポトーシス因子の発現に至る（１、１１、１２、１３）。
ＩＳＲシグナル伝達のマーカーの上方調節は、これらのがんおよび神経変性疾患の中で、様々な条件において実証されている。がんにおいて、ＥＲストレス調節翻訳は、低酸素条件に対する耐性を増加させ、腫瘍成長を促進し（１４、１５、１６）、遺伝子標的化によるＰＥＲＫの欠失は、形質転換されたＰＥＲＫ－／－マウス胚性線維芽細胞から誘導される腫瘍の成長を遅らせることが示された（１４、１７）。さらに、近年の報告は、患者由来の異種移植片モデル化をマウスにおいて使用して、ｅＩＦ２Ｂの活性化剤が侵襲性転移性前立腺がんの形態を処置することに有効であるという概念の証明を提供した（２８）。総合すると、細胞保護的ＩＳＲシグナル伝達の防止は、少なくとも一部の形態のがんの処置のための有効な抗増殖戦略を表し得る。
さらに、ＩＳＲシグナル伝達のモジュレーションは、シナプス機能を保存することにおよびニューロンの減退を低減することに、その上、誤って折り畳まれたタンパク質および非折り畳みタンパク質応答（ＵＰＲ）の活性化を特徴とする神経変性疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）およびヤコブクロイツフェルト（プリオン）疾患に有効であると証明できた（１８、１９、２０）。プリオン病に関して、ＩＳＲシグナル伝達の薬理学的阻害、同様に遺伝子的阻害は、タンパク質翻訳レベルを正常化し、シナプス機能救出し、ニューロン損失を防止することができることが示された神経変性疾患の例が存在する（２１）。具体的には、リン酸化ｅＩＦ２アルファレベルを制御するホスファターゼの過剰発現によるリン酸化ｅＩＦ２アルファのレベルの低減は、プリオン感染マウスの生存時間を増加したが、維持されたｅＩＦ２アルファリン酸化は、生存時間を減少した（２２）。
さらに、適正な脳機能のためのタンパク質発現レベルの制御の重要性についての直接的エビデンスが、ｅＩＦ２およびｅＩＦ２Ｂの機能に影響する希な遺伝子疾患の形態において存在する。ｅＩＦ２の複合体統合性を破壊し、それゆえ、正常なタンパク質発現レベルの低減をもたらすｅＩＦ２ガンマの突然変異は、知的能力障害症候群（ＩＤ）に繋がる（２３）。ｅＩＦ２Ｂのサブユニットにおける機能突然変異の部分的損失は、希な白質ジストロフィー消失性白質疾患（ＶＷＭＤ）の原因であることが示された（２４、２５）。具体的には、ＩＳＲＩＢに関連した小分子によるＶＷＭＤマウスモデルにおける機能のｅＩＦ２Ｂ部分的損失の安定化は、ＩＳＲマーカーを低減し、機能的エンドポイント、同様に病理学的エンドポイントを改善することが示された（２６、２７）。
ｅＩＦ２アルファ経路のモジュレーターは、特許文献１に記載されている。特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５は、統合ストレス経路のモジュレーターを記載している。特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９および特許文献１０は、ＡＴＦ４経路の阻害剤を記載している。特許文献１１および特許文献１２は、真核生物開始因子２Ｂモジュレーターに関する。
統合ストレス経路のモジュレーターを記載しているさらなる文献は、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１である。真核生物開始因子のモジュレーターは、特許文献２２に記載されている。特許文献２３は、統合ストレス応答経路の阻害剤を記載している。ＡＴＦ４阻害剤としてのヘテロアリール誘導体は、特許文献２４に記載されている。ＡＴＦ４阻害剤としての二環式芳香族環誘導体は、特許文献２５に記載されている。
しかしながら、良好な薬物動態学的特性を有する統合ストレス応答経路のモジュレーターとして有用な新たな化合物が引き続き必要である。
ＷＯ２０１４／１４４９５２Ａ２ ＷＯ２０１７／１９３０３０Ａ１ ＷＯ２０１７／１９３０３４Ａ１ ＷＯ２０１７／１９３０４１Ａ１ ＷＯ２０１７／１９３０６３Ａ１ ＷＯ２０１７／２１２４２３Ａ１ ＷＯ２０１７／２１２４２５Ａ１ ＷＯ２０１８／２２５０９３Ａ１ ＷＯ２０１９／００８５０６Ａ１ ＷＯ２０１９／００８５０７Ａ１ ＷＯ２０１９／０３２７４３Ａ１ ＷＯ２０１９／０４６７７９Ａ１ ＷＯ２０１９／０９００６９Ａ１ ＷＯ２０１９／０９００７４Ａ１ ＷＯ２０１９／０９００７６Ａ１ ＷＯ２０１９／０９００７８Ａ１ ＷＯ２０１９／０９００８１Ａ１ ＷＯ２０１９／０９００８２Ａ１ ＷＯ２０１９／０９００８５Ａ１ ＷＯ２０１９／０９００８８Ａ１ ＷＯ２０１９／０９００９０Ａ１ ＷＯ２０１９／１８３５８９Ａ１ ＷＯ２０１９／１１８７８５Ａ２ ＷＯ２０１９／１９３５４０Ａ１ ＷＯ２０１９／１９３５４１Ａ１
したがって、本発明の目的は、統合ストレス応答経路関連疾患の処置において有効であり得るとともに活性、可溶性、選択性、ＡＤＭＥＴ特性および／または副作用の低減を含めて、薬学的に関連の特性を改善し得る、統合ストレス応答経路のモジュレーターとしての新たなクラスの化合物を提供することである。
したがって、本発明は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）
Figure 0007590343000002
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体（式中、
Ｘ１は、Ｎ（Ｒａ１）であり；
Ｘ１ａは、共有結合的単結合、ＣＨ（Ｒａ３）またはＣＨ（Ｒａ３）ＣＨ２であり；
Ｒａ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキルまたはＣ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキルおよびＣ１～４アルキルは、ハロゲン、ＯＨおよびＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、置換基は同じまたは異なり；
Ｒａ２、Ｒａ３は、Ｈ；ＯＨ；ＯＣ１－４アルキル；ハロゲン；Ｃ１～４アルキル；およびＡ２ａからなる群から独立して選択され；
Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１～４アルキル；およびＡ２ａからなる群から独立して選択され、
ただし、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７の１つだけがＡ２ａであるか；
またはＲａ１ならびにＲａ２およびＲａ３の１つは、メチレンもしくはエチレン基を形成するか；
またはＲａ１およびＲａ６は、エチレン基を形成するか；
またはＲａ２およびＲａ５は、共有結合的単結合を形成するか；
またはＲａ５、Ｒａ７は、接続されることで、オキソ基を形成し；
Ａ１は、Ｃ５シクロアルキレン、Ｃ５シクロアルケニレン、または窒素環原子含有５員ヘテロシクレン、ここで、Ａ１は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ４で場合により置換されており；
各Ｒ４は独立して、環が少なくとも部分的に飽和されているオキソ（＝Ｏ）、環が少なくとも部分的に飽和されているチオオキソ（＝Ｓ）、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、またはＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ａ２は、Ｒ６ａまたはＡ２ａであり；
Ｒ６ａは、ＯＲ６ａ１、ＳＲ６ａ１、Ｎ（Ｒ６ａ１Ｒ６ａ２）；Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルまたはＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、ハロゲン；ＣＮ；ＯＲ６ａ３；およびＡ２ａからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、置換基は同じまたは異なり；
Ｒ６ａ１、Ｒ６ａ２は、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ２～６アルキニル；およびＡ２ａからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；およびＣ２～６アルキニルは、ハロゲン；ＣＮ；ＯＲ６ａ３；ＯＡ２ａおよびＡ２ａからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、置換基は同じまたは異なり；
Ｒ６ａ３は、Ｈ；またはＣ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ａ２ａは、フェニル；Ｃ３～７シクロアルキル；Ｃ４～１２ビシクロアルキル；または３員から７員のヘテロシクリルであり、ここで、Ａ２ａは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ６で場合により置換されており；
各Ｒ６は独立して、Ｒ６ｂ；ＯＨ；ＯＲ６ｂ；ハロゲン；もしくはＣＮであり、ここで、Ｒ６ｂは、シクロプロピル、Ｃ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；もしくはＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｒ６ｂは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲンで場合により置換されているか；または
２つのＲ６は、接続されることで、それらが付着されている原子と一緒に、環Ａ２ｂを形成し；
Ａ２ｂは、フェニル；Ｃ３～７シクロアルキル；または３員から７員のヘテロシクリルであり、ここで、Ａ２ｂは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ７で場合により置換されており；
各Ｒ７は独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルまたはＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１～４アルキル、好ましくはＨであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；もしくはＣ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ａ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルもしくはＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のＲ８で場合により置換されているか；または
Ｒ２およびＲ３は、接続されることで、酸素原子およびそれらが付着されている炭素原子と一緒に、環Ａ３ａを形成し、ここで、Ａ３ａは、７員から１２員のヘテロビシクリルであり、ここで、７員から１２員のヘテロビシクリルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のＲ１０で場合により置換されており；
Ｒ２ａは、ＨまたはＦ、好ましくはＨであり；
各Ｒ８は独立して、ハロゲン；ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、ＳＲ９、Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、またはＡ３であり；
Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲン、または１つのＯＨ、または１つのＯＣ１－４アルキル、または１つのＡ３で場合により置換されており；
各Ａ３は独立して、フェニル、ナフチル、Ｃ３～７シクロアルキル、３員から７員のヘテロシクリル、または７員から１２員のヘテロビシクリルであり、ここで、Ａ３は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ１０で場合により置換されており；
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、ＳＲ１１、Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、環が少なくとも部分に飽和されているオキソ（＝Ｏ）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルまたはＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ１２で場合により置換されており；
Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
各Ｒ１２は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ、またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）であり；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されている）を提供する。
下記に定義されている通りの優先度を有する上記で定義されている通りの医薬としての使用に制限されない化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体または立体異性体も本発明の範疇内であるが、ただし、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体を除く：
Figure 0007590343000003
Figure 0007590343000004
除かれた化合物は、使用の表示を有さない市販の化合物を表す。
本発明はまた、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の好ましい化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体（式中、
Ｘ１は、Ｎ（Ｒａ１）であり；
Ｘ１ａは、共有結合的単結合、ＣＨ（Ｒａ３）、またはＣＨ（Ｒａ３）ＣＨ２であり；
Ｒａ１は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキルまたはＣ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキルおよびＣ１～４アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、およびＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、置換基は同じまたは異なり；
Ｒａ２、Ｒａ３は、Ｈ；ＯＨ；ＯＣ１－４アルキル；ハロゲン；Ｃ１～４アルキル；およびＡ２ａからなる群から独立して選択され；
Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１～４アルキル；およびＡ２ａからなる群から独立して選択され、
ただし、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７の１つだけはＡ２ａであるか；
またはＲａ１ならびにＲａ２およびＲａ３の１つは、メチレンもしくはエチレン基を形成するか；
またはＲａ１およびＲａ６は、エチレン基を形成するか；
またはＲａ２およびＲａ５は、共有結合的単結合を形成するか；
またはＲａ５、Ｒａ７は、接続されることで、オキソ基を形成し；
Ａ１は、Ｃ５シクロアルキレン、Ｃ５シクロアルケニレン、または窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、ここで、Ａ１は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ４で場合により置換されており；
各Ｒ４は独立して、環が少なくとも部分的に飽和されているオキソ（＝Ｏ）、環が少なくとも部分的に飽和されているチオオキソ（＝Ｓ）、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、またはＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ａ２は、Ｒ６ａまたはＡ２ａであり；
Ｒ６ａは、ＯＲ６ａ１、ＳＲ６ａ１、Ｎ（Ｒ６ａ１Ｒ６ａ２）；Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルまたはＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、ハロゲン；ＣＮ；ＯＲ６ａ３；およびＡ２ａからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、置換基は同じまたは異なり；
Ｒ６ａ１、Ｒ６ａ２は、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ２～６アルキニル；およびＡ２ａからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；およびＣ２～６アルキニルは、ハロゲン；ＣＮ；ＯＲ６ａ３；およびＡ２ａからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、置換基は同じまたは異なり；
Ｒ６ａ３は、Ｈ；またはＣ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ａ２ａは、フェニル；Ｃ３～７シクロアルキル；Ｃ４～１２ビシクロアルキル；または３員から７員のヘテロシクリルであり、ここで、Ａ２ａは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ６で場合により置換されており；
各Ｒ６は独立して、Ｒ６ｂ；ＯＨ；ＯＲ６ｂ；ハロゲン；またはＣＮであり、ここで、Ｒ６ｂは、シクロプロピル、Ｃ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；もしくはＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｒ６ｂは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲンで場合により置換されているか；または
２つのＲ６は、接続されることで、それらが付着されている原子と一緒に、環Ａ２ｂを形成し；
Ａ２ｂは、フェニル；Ｃ３～７シクロアルキル；または３員から７員のヘテロシクリルであり、ここで、Ａ２ｂは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ７で場合により置換されており；
各Ｒ７は独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルまたはＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１～４アルキル、好ましくはＨであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；もしくはＣ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ａ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルもしくはＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のＲ８で場合により置換されているか；または
Ｒ２およびＲ３は、接続されることで、酸素原子およびそれらが付着されている炭素原子と一緒に、環Ａ３ａを形成し、ここで、Ａ３ａは、７員から１２員のヘテロビシクリルであり、ここで、７員から１２員のヘテロビシクリルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のＲ１０で場合により置換されており；
Ｒ２ａは、ＨまたはＦ、好ましくはＨであり；
各Ｒ８は独立して、ハロゲン；ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、ＳＲ９、Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、またはＡ３であり；
Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲン、または１つのＯＨ、または１つのＯＣ１～４アルキル、または１つのＡ３で場合により置換されており；
各Ａ３は独立して、フェニル、ナフチル、Ｃ３～７シクロアルキル、３員から７員のヘテロシクリル、または７員から１２員のヘテロビシクリルであり、ここで、Ａ３は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ１０で場合により置換されており；
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、ＳＲ１１、Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、環が少なくとも部分的に飽和されているオキソ（＝Ｏ）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、またはＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ１２で場合により置換されており；
Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
各Ｒ１２は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ、またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）であり；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されている）も提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の好ましい化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体（式中、Ｘ１ａがＣＨ（Ｒａ３）であり、Ｒａ７およびＲ２ａがＨであり、したがって、式（Ｉ－１）
Figure 0007590343000005
 を有し、式中、
Ｘ１は、Ｎ（Ｒａ１）であり；
Ｒａ１は、ＨもしくはＣ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、ＯＨおよびＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、置換基は、同じもしくは異なり、好ましくは、Ｒａ１はＨであり；
Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６は、Ｈであるか；
またはＲａ１ならびにＲａ２およびＲａ３の１つは、メチレンもしくはエチレン基を形成するか；
またはＲａ１およびＲａ６は、エチレン基を形成し；
Ａ１は、Ｃ５シクロアルキレン、Ｃ５シクロアルケニレン、または窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、ここで、Ａ１は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ４で場合により置換されており；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、環が少なくとも部分的に飽和されているオキソ（＝Ｏ）、またはＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ａ２は、フェニル、または５員から６員の芳香族ヘテロシクリルであり、ここで、Ａ２は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ６で場合により置換されており；
各Ｒ６は独立して、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、ハロゲン、ＣＮ、シクロプロピル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルもしくはＣ２～６アルキニルであり、ここで、シクロプロピル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲンで場合により置換されているか；または
２つのＲ６は、接続されることで、それらが付着されている原子と一緒に、環Ａ２ｂを形成し；
Ａ２ｂは、フェニル；Ｃ３～７シクロアルキル；または３員から７員のヘテロシクリルであり、ここで、Ａ２ｂは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ７で場合により置換されており；
各Ｒ７は独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルまたはＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１～４アルキル、好ましくはＨであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ２は、ＨもしくはＣ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
Ｒ３は、Ａ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルもしくはＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のＲ８で場合により置換されているか；または
Ｒ２およびＲ３は、接続されることで、７員から１２員のヘテロビシクリルを形成し、ここで、７員から１２員のヘテロビシクリルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のＲ１０で場合により置換されており；
各Ｒ８は独立して、ハロゲン；ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、ＳＲ９、Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、またはＡ３であり；
Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
各Ａ３は独立して、フェニル、ナフチル、Ｃ３～７シクロアルキル、３員から７員のヘテロシクリル、または７員から１２員のヘテロビシクリルであり、ここで、Ａ３は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ１０で場合により置換されており；
各Ｒ１０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、ＳＲ１１、Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ、Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１Ｒ１１ａ）、環が少なくとも部分的に飽和されているオキソ（＝Ｏ）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、またはＣ２～６アルキニルであり、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ１２で場合により置換されており；
Ｒ１１、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
各Ｒ１２は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＲ１３、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ、またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）であり；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されている）も提供する。
驚くべきことに、本発明による開示されている例化合物は、組み合わさることで、意図されない信頼性を制限しながら有益な治療的効能を達成する助けをする好ましい物理化学的特性および／または選択性を有する。
可変物または置換基が、異なる変異形の群から選択することができ、こうした可変物または置換基が１回を超えて出現する場合において、それぞれの変異形は、同じであっても異なっていてもよい。
本発明の意味内で、用語は以下の通りに使用される：
「場合により置換されている」という用語は、非置換であるまたは置換されていることを意味する。一般に、以下に限定されないが、「１個またはそれ以上の置換基」は、１個、２個または３個、好ましくは１個または２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を意味する。一般に、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよい。「１個またはそれ以上の置換基」という用語は、例として１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ、好ましくは例として１つ、２つ、３つまたは４つも意味する。
「アルキル」は、直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素は、さらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。アルケニル炭素の各水素は、さらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。アルキニル炭素の各水素は、さらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。
「Ｃ１～４アルキル」は、例えば存在するならば分子の端部に１～４個の炭素原子を有するアルキル鎖：メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、または分子の２つの部分がアルキル基によって連結されている場合には例えば－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－を意味する。Ｃ１～４アルキル炭素の各水素は、さらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。「Ｃ１～３アルキル」という用語は、適宜定義されている。
「Ｃ１～６アルキル」は、例えば存在するならば分子の端部に１～６個の炭素原子を有するアルキル鎖：Ｃ１～４アルキル、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、または分子の２つの部分がアルキル基によって連結されている場合には例えば－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－を意味する。Ｃ１～６アルキル炭素の各水素は、さらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。
「Ｃ２～６アルケニル」は、例えば存在するならば分子の端部に２個から６個の炭素原子を有するアルケニル鎖：－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ２、または分子の２つの部分がアルケニル基によって連結されている場合には例えば－ＣＨ＝ＣＨ－を意味する。Ｃ２～６アルケニル炭素の各水素は、さらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。
「Ｃ２～６アルキニル」は、例えば存在するならば分子の端部に２個から６個の炭素原子を有するアルキニル鎖：－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３、または分子の２つの部分がアルキニル基によって連結されている場合には例えば－Ｃ≡Ｃ－を意味する。Ｃ２～６アルキニル炭素の各水素は、さらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。
「Ｃ３～７シクロアルキル」または「Ｃ３～７シクロアルキル環」は、３～７個の炭素原子を有する環式アルキル鎖、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを指す。シクロアルキル炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。「Ｃ３～５シクロアルキル」または「Ｃ３～５シクロアルキル環」という用語は、適宜定義されている。
「Ｃ５シクロアルキレン」は、５個の炭素原子を有する二価のシクロアルキル、即ち二価のシクロペンチル環を指す。
「Ｃ５シクロアルケニレン」は、二価のシクロアルケニレン、即ち二価のシクロペンテンまたはシクロペンタジエンを指す。
「Ｃ４～１２ビシクロアルキル」または「Ｃ４～１２ビシクロアルキル環」は、４個から１２個の炭素原子を有する二環式の縮合、架橋またはスピロアルキル鎖、例えば、ヘキサヒドロインダン、オクタヒドロペンタレン、二環性［２．２．１］ヘプタンまたはスピロ（３．２）ヘキサンを意味する。ビシクロアルキル炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定されている通りの置換基によって置き換えることができる。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。ハロゲンは、フルオロまたはクロロであるのが一般に好ましい。
「３員から７員のヘテロシクリル」または「３員から７員の複素環」は、最大数までの二重結合（完全、部分的または不飽和である芳香族環または非芳香族環）を含有することができる３個、４個、５個、６個または７個の環原子を有する環を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子から最大４個までの環原子は、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－を含める）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含める）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、該環は、炭素または窒素原子を介して分子の残りに連結されている。３員から７員の複素環についての例は、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピンまたはホモピペラジンである。「５員から６員のヘテロシクリル」または「５員から６員の複素環」という用語は、適宜定義されており、５員から６員の芳香族ヘテロシクリルまたは複素環を含む。「５員ヘテロシクリル」または「５員複素環」という用語は、適宜定義されており、５員の芳香族ヘテロシクリルまたは複素環を含む。
「窒素環原子含有５員ヘテロシクレン」という用語は、５個の環原子の少なくとも１個が窒素原子であるとともに環が炭素または窒素原子を介して分子の残りに連結されている二価の５員の複素環を指す。
「飽和された４員から７員のヘテロシクリル」または「飽和された４員から７員の複素環」は、完全に飽和された「４員から７員のヘテロシクリル」または「４員から７員の複素環」を意味する。
「４員から７員の少なくとも部分的に飽和されたヘテロシクリル」または「４員から７員の少なくとも部分的に飽和された複素環」は、少なくとも部分的に飽和された「４員から７員のヘテロシクリル」または「４員から７員の複素環」を意味する。
「５員から６員の芳香族ヘテロシクリル」または「５員から６員の芳香族複素環」は、シクロペンタジエニルまたはベンゼンから誘導される複素環を意味し、ここで、少なくとも１個の炭素原子は、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－を含める）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含める）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている。こうした複素環についての例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジンである。
「５員芳香族ヘテロシクリル」または「５員芳香族複素環」は、シクロペンタジエニルから誘導される複素環を意味し、ここで、少なくとも１個の炭素原子は、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－を含める）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含める）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている。こうした複素環についての例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールである。
「７員から１２員のヘテロビシクリル」または「７員から１２員のヘテロ二環」は、７個から１２個の環原子を有する２つの環の複素環式系を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子は、両方の環によって共有されているとともに該系は最大数までの二重結合を含有することができ（完全、部分的または不飽和である芳香族環または非芳香族環）、少なくとも１個の環原子最大６個までの環原子は、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－を含める）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含める）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、該環は、炭素または窒素原子を介して分子の残りに連結されている。７員から１２員のヘテロ二環についての例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンズアゼピン、プリンまたはプテリジンである。７員から１２員のヘテロ二環という用語は、６－オキサ－２－アザスピロ［３，４］オクタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルもしくは２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルのような２つの環のスピロ構造、または８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタンもしくは２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イルもしくは３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンのような架橋複素環も含む。
「飽和された７員から１２員のヘテロビシクリル」または「飽和された７員から１２員のヘテロ二環」は、完全に飽和された「７員から１２員のヘテロビシクリル」または「７員から１２員のヘテロ二環」を意味する。
「７員から１２員の少なくとも部分的に飽和されたヘテロビシクリル」または「７員から１２員の少なくとも部分的に飽和されたヘテロ二環」は、少なくとも部分的に飽和された「７員から１２員のヘテロビシクリル」または「７員から１２員のヘテロ二環」を意味する。
「９員から１１員の芳香族ヘテロビシクリル」または「９員から１１員の芳香族ヘテロ二環」は、２つの環の複素環式系を意味し、ここで、少なくとも１個の環は芳香族であり、複素環式環系は９個から１１個の環原子を有し、ここで、２個の環原子は両方の環によって共有されているとともに該系は最大数までの二重結合（完全または部分的に芳香族）を含有することができ、少なくとも１個の環原子最大６個までの環原子は、硫黄（－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－を含める）、酸素および窒素（＝Ｎ（Ｏ）－を含める）からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、該環は、炭素または窒素原子を介して分子の残りに連結されている。９員から１１員の芳香族ヘテロ二環についての例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロ－イソキノリン、ベンズアゼピン、プリンまたはプテリジンである。「９員から１０員の芳香族ヘテロビシクリル」または「９員から１０員の芳香族ヘテロ二環」という用語は、適宜定義されている。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、そこに含有されている残基の１個またはそれ以上が、上記または下記に与えられている意味を有するような化合物であり、好ましい置換基定義の全ての組合せは、本発明の対象である。式（Ｉ）の全ての好ましい化合物に関して、本発明は、全ての互変異性および立体異性形態、および全ての比におけるその混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩も含む。
本発明の好ましい実施形態において、下に記述されている置換基は独立して、以下の意味を有する。それゆえ、これらの置換基の１個またはそれ以上は、下記に与えられている好ましいまたはより好ましい意味を有することができる。
好ましくは、Ｘ１は、ＮＨまたはＮ－Ｃ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、およびＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、置換基は同じまたは異なり；より好ましくは、Ｘ１は、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）；いっそう好ましくはＮＨまたはＮ（ＣＨ３）；いっそう好ましくはＮＨである。
好ましくは、Ｘ１ａは、ＣＨ（Ｒａ３）またはＣＨ（Ｒａ３）ＣＨ２、いっそう好ましくはＣＨ（Ｒａ３）である。
好ましくは、Ｒａ２、Ｒａ３は、Ｈ；ＯＨ；ＯＣ１～４アルキル；ハロゲン；Ｃ１～４アルキル；およびＡ２ａからなる群から独立して選択され；
Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１～４アルキル；およびＡ２ａからなる群から独立して選択されるが、ただし、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７の１つだけはＡ２ａであるか；
またはＲａ５、Ｒａ７は、接続されることで、オキソ基を形成する。
好ましくは、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７は、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１～４アルキル；およびＡ２ａからなる群から独立して選択されるが、ただし、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７の１つだけはＡ２ａである。より好ましくは、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７はＨである、またはＲａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６はＨであり、Ｒａ５、Ｒａ７は、接続されることで、オキソ基を形成する。いっそう好ましくは、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ６、Ｒａ７はＨである。
好ましくは、Ａ１は、窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、Ａ１は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ４で場合により置換されている。
より好ましくは、Ａ１は、オキサジアゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾールおよびトリアゾール、好ましくはオキサジアゾールからなる二価の複素環の群から選択される窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、Ａ１は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ４で場合により置換されている。
好ましくは、Ａ１は、非置換であるか、または同じもしくは異なる１つもしくは２つのＲ４で置換されており、好ましくは、Ａ１は非置換である。
好ましくは、Ｒ４は独立して、環が少なくとも部分的に飽和されているオキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、またはＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されている。
好ましくは、Ｒ４は、環が少なくとも部分的に飽和されているオキソである。
好ましくは、Ａ１は、
Figure 0007590343000006
 であり、より好ましくは、Ａ１は、
Figure 0007590343000007
 である。
一実施形態において、Ａ２はＲ６ａである。
好ましくは、Ｒ６ａはＯＲ６ａ１である。
ある実施形態において、Ｒ６ａ１、Ｒ６ａ２は、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ２～６アルキニル；およびＡ２ａからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；およびＣ２～６アルキニルは、ハロゲン；ＣＮ；ＯＲ６ａ３；およびＡ２ａからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、置換基は同じまたは異なる。
Ｒ６ａ１は、好ましくはＡ２ａ、または１つもしくはそれ以上のハロゲンおよび／もしくは１つのＡ２ａおよび／もしくは１つのＯＲ６ａ３で場合により置換されているＣ１～６アルキルである。より好ましくは、Ｒ６ａ１は、１つもしくはそれ以上のＦおよび／または１つのＯＲ６ａ３で場合により置換されているＣ１～６アルキルである。
好ましくは、Ｒ６ａは、１つもしくはそれ以上のハロゲンおよび／または１つのＡ２ａおよび／または１つのＯＲ６ａ３で場合により置換されているＣ１～６アルキルである。より好ましくは、Ｒ６ａは、１つもしくはそれ以上のハロゲンおよび／または１つのＯＲ６ａ３で場合により置換されているＣ１～６アルキルである。
好ましい一実施形態において、Ｒ６ａ１は、非置換Ｃ４～６アルキル；より好ましくは３－メチルブタ－１－イルまたはｎ－ブチルである。別の好ましい実施形態において、Ｒ６ａ１は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲン、好ましくは１つまたはそれ以上のフルオロで置換されているＣ２～６アルキルであり；より好ましくは、Ｒ６ａ１は、３，３，３－トリフルオロプロピル、２－メチル－３，３，３－トリフルオロプロピル、４，４，４－トリフルオロブタ－２－イル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、３，３－ジフルオロブチルまたは３，３，３－トリフルオロブチルである。別の好ましい実施形態において、Ｒ６ａ１は、Ａ２ａ、ＣＨ２Ａ２ａ、ＣＨ２ＣＨ２Ａ２ａであり、ここで、Ａ２ａは、非置換であるか、または同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲン、好ましくは１つもしくはそれ以上のフルオロで置換されており；より好ましくは、Ｒ６ａ１は、シクロブチル、シクロペンチル、ＣＨ２－シクロプロピル、ＣＨ２－シクロブチル、ＣＨ２ＣＨ２－シクロプロピルであり、ここで、Ｒ６ａ１は、１つまたはそれ以上のＦで置換されている。
特に好ましい実施形態において、Ａ２はＲ６ａであり、Ｒ６ａはＯＲ６ａ１であり、Ｒ６ａ１は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、好ましくはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である。
好ましくは、Ｒ６ａ２はＨである。
好ましくは、Ｒ６ａは、ＯＣ１～４アルキル；ＯＣ１～４アルキル－ＯＣ１～４アルキルであり、ここで、各Ｃ１～４アルキルは、１つから３つのＦ；またはＯＣＨ２Ａ２ａで場合により置換されている。
別の実施形態において、Ａ２はＡ２ａである。
好ましくは、Ａ２ａは、フェニル；Ｃ３～７シクロアルキル；または３員から７員のヘテロシクリルであり、ここで、Ａ２ａは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ６で場合により置換されている。
好ましくは、Ａ２ａは、フェニル；シクロブチル；アゼチジニル；ピロリジニル；または５員から６員の芳香族ヘテロシクリル、好ましくはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリルまたは１，２，４－オキサジアゾリルであり、ここで、Ａ２ａは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ６で場合により置換されている。より好ましくは、Ａ２ａは、フェニル、または５員から６員の芳香族ヘテロシクリル、好ましくはピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリルまたは１，２，４－オキサジアゾリルであり、ここで、Ａ２ａは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ６で場合により置換されている。
いっそう好ましくは、Ａ２ａは、フェニル；シクロブチル；ピリジル；アゼチジニル；ピラゾリル；またはピロリジニルであり、ここで、Ａ２ａは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ６で場合により置換されている。
好ましくは、Ａ２ａは、Ｃ３～７シクロアルキル、より好ましくはシクロブチルであり、ここで、Ａ２ａは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ６で場合により置換されている。
好ましくは、Ａ２ａは、同じまたは異なる１つまたは２つのＲ６で置換されている。
好ましくは、Ｒ６は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、Ｏ－シクロプロピルまたはシクロプロピルである。より好ましくは、Ｒ６は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはシクロプロピル、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはシクロプロピルである。
好ましくは、Ｒ２は、ＣＨ３；Ｆ；またはＨ、より好ましくはＨである。
好ましくは、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルおよびＣ２～６アルキニルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲン、または１つのＯＨ、または１つのＯＣ１～４アルキル、または１つのＡ３で場合により置換されている。
好ましくは、Ｒ３はＡ３である。
好ましくは、Ａ３は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミダジル（ｐｙｒｉｍｉｄａｚｙｌ）、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルであり、ここで、Ａ３は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ１０で場合により置換されている。より好ましくは、Ａ３はフェニルであり、ここで、Ａ３は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ１０で場合により置換されている。
好ましくは、Ａ３は、同じまたは異なる１つ、２つまたは３つの、好ましくは１つまたは２つの（より好ましくは２つの）Ｒ１０で置換されている。
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、酸素およびそれらが付着されている炭素原子と一緒に接続されることで、ジヒドロベンゾピラン環を形成し、ここで、該環は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ１０で場合により置換されており、好ましくは、該環は、１つまたは２つのＲ１０で置換されている。
好ましくは、Ｒ１０は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ３；好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ３；より好ましくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ３である。より好ましくは、Ｒ１０は独立して、ＦまたはＣｌである。
好ましくは、Ｒａ１は、ＨまたはＣ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、ハロゲン、ＯＨおよびＯ－Ｃ１～３アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、置換基は同じまたは異なり；好ましくは、Ｒａ１は、Ｈ；ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり；より好ましくは、Ｒａ１はＨである。
上述されている基の一部または全てが、好ましいまたはより好ましい意味を有する式（Ｉ）の化合物も、本発明の対象である。
本発明の好ましい特定の化合物は、
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロフェノキシ）プロパンアミド］－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］プロパンアミド
Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］－２－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド｝－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－［４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－メチルフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（３，４－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－２－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝アセトアミド
２－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（３，４，５－トリクロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－ブロモフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－シアノフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピロリジン－３－イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｒａｃ－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－オキソピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｒａｃ－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｒ）－２－オキソ－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－エチルピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－エチルピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３－シクロプロポキシシクロブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３－シクロプロポキシシクロブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル）オキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３－ジフルオロブトキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－ブトキシ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル］－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）オキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（２－シクロプロピルエトキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３－メチルブトキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（２，２－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３－ジフルオロシクロブトキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（ジフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（ペンチルオキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３－メトキシプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（２－シクロプロポキシエトキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（２－エトキシエトキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（２－シクロブトキシエトキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（４，４－ジフルオロペンチル）オキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（２－シクロプロポキシエトキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］－２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（２，２－ジフルオロシクロプロポキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－｛［２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［３－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［３－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－｛メチル［２－（トリフルオロメトキシ）エチル］アミノ｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３－シクロプロポキシアゼチジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド｝－２－［５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－｛２－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロポキシ］エトキシ｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－｛２－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロポキシ］エトキシ｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｒ，３ｒ）－３－シクロプロポキシシクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－シクロプロポキシシクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
（２Ｒ）－２－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］プロパンアミド
（２Ｓ）－２－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］プロパンアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－オキソピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－オキソピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセトアミド
２－［３－クロロ－４－（ジフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミドおよび
２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物の例えばケト－エノール互変異性のような互変異性が出現し得る場合、例えばケトおよびエノール形態のような個々の形態は、別々に、および任意の比における混合物として一緒に含まれる。同じことが、例えばエナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体などのような立体異性体に当てはまる。
殊に、エナンチオマーまたはジアステレオマー形態が、式（Ｉ）に従った化合物において示されている場合、各純粋な形態は別々に、および任意の比における純粋な形態の少なくとも２つの任意の混合物は、式（Ｉ）によって含まれ、本発明の対象である。
好ましい化合物は、式（Ｉａ）
Figure 0007590343000008
 に示されている通りの相対的立体配置を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体である。
式（Ｉ）の同位体標識化化合物も、本発明の範疇内である。同位体標識化するための方法は、当技術分野において知られている。好ましい同位体は、元素Ｈ、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳのものである。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も、本発明の範疇内である。
所望であれば、異性体は、当技術分野においてよく知られている方法によって、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離することができる。同じことが、例えばキラル固定相を使用することによって、エナンチオマーについて当てはまる。追加として、エナンチオマーは、それらをジアステレオマーに変換すること、即ち、エナンチオマー的に純粋な補助化合物とのカップリング、結果として得られたジアステレオマーの後続の分離および補助残基の切断によって単離することができる。代替として、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発材料、試薬および／または触媒を使用する立体選択的合成から得ることができる。
式（Ｉ）に従った化合物が、１個またはそれ以上の酸性基または塩基性基を含有する場合において、本発明は、それらの対応する薬学的にまたは毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩も含む。したがって、酸性基を含有する式（Ｉ）の化合物は、本発明に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩としてまたはアンモニウム塩として使用することができる。こうした塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などとの塩が挙げられる。１個またはそれ以上の塩基性基、即ち、プロトン化することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は存在することができ、無機または有機酸とのそれらの付加塩の形態で本発明に従って使用することができる。適当な酸についての例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ビバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に知られている他の酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物が、分子中に酸性および塩基性基を同時に含有するならば、本発明は、記述されている塩形態に加えて、内塩またはベタイン（両性イオン）も含む。式（Ｉ）に従ったそれぞれの塩は、例えば、これらを有機もしくは無機の酸もしくは塩基と、溶媒もしくは分散剤中で接触させることによって、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によってのように、当業者に知られている通例の方法によって得ることができる。本発明は、低い生理的適合性のために、医薬品における使用に直接的に適当でないが、例えば、化学反応のためのまたは薬学的に許容される塩の製造のための中間体として使用することができる式（Ｉ）の化合物の全ての塩も含む。
下記に示されている通り、本発明の化合物は、統合ストレス応答経路をモジュレートするのに適当であると考えられる。
統合ストレス応答（ＩＳＲ）は、全ての真核生物に共通の細胞ストレス応答である（１）。ＩＳＲシグナル伝達の調節不全は、とりわけ炎症、ウイルス感染症、糖尿病、がんおよび神経変性疾患に繋がる重要な病理結果を有する。
ＩＳＲは、正常なタンパク質合成の抑制およびストレス応答遺伝子の発現に至るセリン５１上の真核生物翻訳開始因子２のアルファサブユニット（ｅＩＦ２アルファ）のリン酸化をもたらす細胞ストレスの異なる型の共通因子である（２）。哺乳動物細胞において、該リン酸化は、各々が別個の環境的および生理学的ストレスに応答する４つのｅＩＦ２アルファキナーゼ、すなわち：ＰＫＲ様ＥＲキナーゼ（ＰＥＲＫ）、二本鎖ＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）、ヘム調節ｅＩＦ２アルファキナーゼ（ＨＲＩ）、および一般制御非抑制解除性２（ＧＣＮ２）のファミリーによって実施される（３）。
ｅＩＦ２アルファは、ｅＩＦ２ベータおよびｅＩＦ２ガンマと一緒に、正常なｍＲＮＡ翻訳の開始の鍵となるプレーヤーであるｅＩＦ２複合体を形成する（４）。ｅＩＦ２複合体は、ＧＴＰおよびＭｅｔ－ｔＲＮＡｉを結合して、翻訳開始のためにリボソームによって動員される三元複合体（ｅＩＦ２－ＧＴＰ－Ｍｅｔ－ｔＲＮＡｉ）を形成する（５、６）。
ｅＩＦ２Ｂは、デュプリケートでＧＥＦ活性１０量体を形成する５つのサブユニット（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン）からなるヘテロ１０量体複合体である（７）。
ＩＳＲ活性化への応答において、リン酸化ｅＩＦ２アルファは、ＧＴＰとのＧＤＰのｅＩＦ２Ｂ媒介交換を阻害して、三元複合体形成の低減、およびそれゆえ、５’ＡＵＧ開始コドンに結合するリボソームを特徴とする正常なｍＲＮＡの翻訳の阻害をもたらす（８）。低減された三元複合体存在量のこれらの条件下で、転写因子ＡＴＦ４をコードするｍＲＮＡを含めた、いくつかの特定のｍＲＮＡの翻訳は、上流ＯＲＦ（ｕＯＲＦ）の翻訳の変更を伴う機序を介して活性化される（７、９、１０）。低減された三元複合体存在量のこれらの条件下で、転写因子ＡＴＦ４をコードするｍＲＮＡを含めた、いくつかの特定のｍＲＮＡの翻訳は、上流ＯＲＦ（ｕＯＲＦ）の翻訳の変更を伴う機序を介して活性化される（７、９、１０）。これらのｍＲＮＡｓは、典型的に、リボソームの流れを主なコードＯＲＦに限定するように非ストレス細胞において正常に機能する１つまたはそれ以上のｕＯＲＦを含有する。例えば、正常状態中で、ＡＴＦの５’ＵＴＲにおけるｕＯＲＦは、リボソームを占有し、ＡＴＦ４のコード配列の翻訳を防止する。しかしながら、ストレス状態中で、即ち、低減された三元複合体形成の条件下で、リボソームが、これらの上流ＯＲＦを通過してスキャンし、ＡＴＦ４コードＯＲＦで翻訳を開始する確率は、増加される。この方法で発現されるＡＴＦ４および他のストレス応答因子は、引き続いて、さらなるストレス応答遺伝子のアレイの発現を支配する。急性期は、ホメオスタシスを回復させることを狙うタンパク質の発現にあり、他方、慢性期は、プロアポトーシス因子の発現に至る（１、１１、１２、１３）。
ＩＳＲシグナル伝達のマーカーの上方調節は、これらのがんおよび神経変性疾患の中で、様々な条件において実証されている。がんにおいて、ＥＲストレス調節翻訳は、低酸素条件に対する耐性を増加させ、腫瘍成長を促進し（１４、１５、１６）、遺伝子標的化によるＰＥＲＫの欠失は、形質転換されたＰＥＲＫ－／－マウス胚性線維芽細胞から誘導される腫瘍の成長を遅らせることが示された（１４、１７）。さらに、近年の報告は、患者由来の異種移植片モデル化をマウスにおいて使用して、ｅＩＦ２Ｂの活性化剤が侵襲性転移性前立腺がんの形態を処置することに有効であるという概念の証明を提供した（２８）。総合すると、細胞保護的ＩＳＲシグナル伝達の防止は、少なくとも一部の形態のがんの処置のための有効な抗増殖戦略を表し得る。
さらに、ＩＳＲシグナル伝達のモジュレーションは、シナプス機能を保存することにおよびニューロンの減退を低減することに、その上、誤って折り畳まれたタンパク質および非折り畳みタンパク質応答（ＵＰＲ）の活性化を特徴とする神経変性疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）およびヤコブクロイツフェルト（プリオン）疾患に有効であると証明できた（１８、１９、２０）。プリオン病に関して、ＩＳＲシグナル伝達の薬理学的阻害、同様に遺伝子的阻害は、タンパク質翻訳レベルを正常化し、シナプス機能救出し、ニューロン損失を防止することができることが示された神経変性疾患の例が存在する（２１）。具体的には、リン酸化ｅＩＦ２アルファレベルを制御するホスファターゼの過剰発現によるリン酸化ｅＩＦ２アルファのレベルの低減は、プリオン感染マウスの生存時間を増加したが、維持されたｅＩＦ２アルファリン酸化は、生存時間を減少した（２２）。
さらに、適正な脳機能のためのタンパク質発現レベルの制御の重要性についての直接的エビデンスが、ｅＩＦ２およびｅＩＦ２Ｂの機能に影響する希な遺伝子疾患の形態において存在する。ｅＩＦ２の複合体統合性を破壊し、それゆえ、正常なタンパク質発現レベルの低減をもたらすｅＩＦ２ガンマの突然変異は、知的能力障害症候群（ＩＤ）に繋がる（２３）。ｅＩＦ２Ｂのサブユニットにおける機能突然変異の部分的損失は、希な白質ジストロフィー消失性白質疾患（ＶＷＭＤ）の原因であることが示された（２４、２５）。具体的には、ＩＳＲＩＢに関連した小分子によるＶＷＭＤマウスモデルにおける機能のｅＩＦ２Ｂ部分的損失の安定化は、ＩＳＲマーカーを低減し、機能的エンドポイント、同様に病理学的エンドポイントを改善することが示された（２６、２７）。
本発明は、本明細書に記述されている疾患または障害の処置において使用されるために、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態で、または溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体の形態で、本発明の化合物を提供する。同じことが、本発明の医薬組成物に当てはまる。
したがって、本発明の一態様は、上に記述されている通りの医薬としての使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体である。同じことが、本発明の医薬組成物に当てはまる。
記載されている治療方法は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ウサギ、モンキーおよびヒトなどの哺乳動物に適用することができる。好ましくは、哺乳動物の患者は、ヒト患者である。
したがって、本発明は、統合ストレス応答と関連する１つまたはそれ以上の疾患または障害の処置または防止において使用されるための、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、または医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる態様は、統合ストレス応答と関連する１つまたはそれ以上の障害または疾患を処置または防止する方法における使用のための、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、または医薬組成物である。
本発明のさらなる態様は、統合ストレス応答と関連する１つまたはそれ以上の障害または疾患の処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、または医薬組成物の使用である。
本発明のなお別の態様は、統合ストレス応答と関連する１つまたはそれ以上の疾患または障害の処置を必要とする哺乳動物の患者において、処置、制御、遅延または防止するための方法であり、ここで、該方法は、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、または医薬組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
本発明は、下に記述されている１つまたはそれ以上の疾患または障害の処置または防止において使用されるための、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、または医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる態様は、下に記述されている１つまたはそれ以上の障害または疾患を処置または防止する方法における使用のための、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、または医薬組成物である。
本発明のさらなる態様は、下に記述されている１つまたはそれ以上の障害または疾患の処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、または医薬組成物の使用である。
本発明のなお別の態様は、下に記述されている１つまたはそれ以上の疾患または障害の処置を必要とする哺乳動物の患者において処置、制御、遅延または防止するための方法であり、ここで、該方法は、本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、または医薬組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
疾患または障害としては、以下に限定されないが、白質ジストロフィー、知的能力障害症候群、神経変性疾患および障害、新生物疾患、感染性疾患、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、眼球疾患、同様に、臓器線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、心筋梗塞、心血管疾患、不整脈、アテローム動脈硬化症、脊髄損傷、虚血性脳卒中、ならびに神経障害性疼痛からなる群から選択される疾患が挙げられる。
白質ジストロフィー
白質ジストロフィーの例としては、以下に限定されないが、ＣＮＳ低ミエリン化を有する消失性白質疾患（ＶＷＭＤ）および小児期運動失調（例えば、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２を含めたシグナル伝達もしくはシグナル伝達経路における構成成分の機能の欠損と関連する）が挙げられる。
知的能力障害症候群
知的能力障害は特に、人間が、伝達すること、自分自身を世話することのような知的機能にある特定の限界を有するおよび／または社会的技能の欠損を有する状態を指す。知的能力障害症候群としては、以下に限定されないが、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２を含めたシグナル伝達もしくはシグナル伝達経路における構成成分の機能の欠損と関連する知的能力障害状態が挙げられる。
神経変性疾患／障害
神経変性疾患および障害の例としては、以下に限定されないが、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動失調毛細血管拡張症、バッテン病（シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られている）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディー病、クラッベ病、クールー、レビー小体認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳変性症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上性麻痺、レフサム病、サンドホッフ病、シルダー病、悪性貧血続発性の脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳変性症（変動する特徴を有する複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、脊髄ろう、およびタウオパチーが挙げられる。
特に、神経変性疾患またはおよび障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される。
新生物疾患
新生物疾患は、最も広い意味において、細胞成長の誤制御に起因する任意の組織として理解することができる。多くの場合、新生物は、場合により血管によって神経支配される少なくとも嵩高い組織腫瘤に至る。それは、１つまたはそれ以上の転移（単数）／転移（複数）の形成を含むことがあるまたは含むことがない。本発明の新生物疾患は、疾病および関連保健問題の国際統計分類第１０改訂（ＩＣＤ－１０）分類Ｃ００－Ｄ４８によって分類される通りの任意の新生物であり得る。
例として、本発明による新生物疾患は、１種もしくはそれ以上の悪性新生物（単数または複数）（腫瘍）（ＩＣＤ－１０分類Ｃ００－Ｃ９７）の存在であり得る、１種もしくはそれ以上のインサイチュ新生物（ｉｎ ｓｉｔｕ ｎｅｏｐｌａｓｍ）（単数または複数）（ＩＣＤ－１０分類Ｄ００－Ｄ０９）の存在であり得るか、１種もしくはそれ以上の良性新生物（単数または複数）（ＩＣＤ－１０分類Ｄ１０－Ｄ３６）の存在であり得るか、または不確定もしくは不明の挙動（ＩＣＤ－１０分類Ｄ３７－Ｄ４８）の１種もしくはそれ以上の新生物（単数または複数）の存在であり得る。好ましくは、本発明による新生物疾患は、１種またはそれ以上の悪性新生物（単数または複数）の存在を指し、即ち、悪性新生物（ＩＣＤ－１０分類Ｃ００－Ｃ９７）である。
より好ましい実施形態において、新生物疾患はがんである。
がんは、最も広い意味において、患者における任意の悪性新生物疾患、即ち、１種またはそれ以上の悪性新生物（単数または複数）の存在として理解することができる。がんは、固体または血液悪性腫瘍であり得る。本明細書において企図されるのは、限定せずに、白血病、リンパ腫、癌腫および肉腫である。
特に、上方調節ＩＳＲマーカーを特徴とするがんなどの新生物疾患が、本明細書において含まれる。
例証的がんとしては、以下に限定されないが、甲状腺がん、内分泌系のがん、膵臓がん、脳がん（例えば、多形神経膠芽腫、神経膠腫）、乳がん（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、腺管癌腫、小葉癌腫、原発性、転移性）、頸部がん、卵巣がん、子宮がん、結腸がん、頭頸部がん、肝臓がん（例えば、肝細胞癌腫）、腎臓がん、肺がん（例えば、非小細胞肺癌腫、扁平細胞肺癌腫、腺癌腫、大細胞肺癌腫、小細胞肺癌腫、カルチノイド、肉腫）、結腸がん、食道がん、胃がん、膀胱がん、骨がん、胃がん、前立腺がんおよび皮膚がん（例えば、黒色腫）が挙げられる。
さらなる例としては、以下に限定されないが、骨髄腫、白血病、中皮腫および肉腫が挙げられる。
追加例としては、以下に限定されないが、髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、悪性膵インスリノーマ、悪性カルチノイド、尿膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、泌尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、内分泌または外分泌膵臓の新生物、延髄甲状腺がん、延髄甲状腺癌腫、黒色腫、結腸直腸がん、乳頭状甲状腺がん、肝細胞癌腫、乳首のパジェット病、葉状腫瘍、小葉癌腫、腺管癌腫、膵星細胞のがん、および肝星細胞のがんが挙げられる。
例証的な白血病としては、以下に限定されないが、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、無白血病性白血病、非白血球細胞性（ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ）白血病、好塩基球性白血病、芽球細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胚性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞白血病、血芽細胞性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ向性白血病、リンパ性白血病、リンパ肉腫細胞白血病、肥満細胞白血病、巨核球白血病、ミクロ骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球白血病、骨髄球性白血病、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病、および未分化細胞白血病が挙げられる。
例証的な肉腫としては、以下に限定されないが、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー肉腫、脂肪肉腫、脂質肉腫、肺胞軟部肉腫、エナメル芽細胞肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛癌腫、胚性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性肉腫、網状赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢腫性肉腫、滑膜肉腫、および末梢血管拡張性肉腫が挙げられる。
例証的な黒色腫としては、以下に限定されないが、末端黒子型黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１メラノーマ、ハーディング－パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、および表在拡大型黒色腫が挙げられる。
例証的な癌腫としては、以下に限定されないが、延髄甲状腺癌腫、家族性延髄甲状腺癌腫、腺房癌腫、腺房癌腫、腺様嚢胞癌腫、腺様嚢胞癌腫、腺腫性癌腫、副腎皮質の癌腫、肺胞癌腫、肺胞細胞癌腫、基底細胞癌腫、基底細胞癌腫、類基底癌腫、基底扁平細胞癌腫、気管支肺胞上皮癌腫、細気管支癌腫、気管支原性肺癌腫、大脳様癌腫、胆管細胞性癌腫、絨毛膜癌腫、コロイド癌腫、面皰癌腫、コーパス癌腫、篩状癌腫、鎧状癌腫、皮膚癌腫、円筒状癌腫、円筒細胞癌腫、腺管癌腫、腺管癌腫、緻密癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｄｕｒｕｍ）、胚性癌腫、脳様癌腫、類表皮癌腫、上皮アデノイド癌腫、外方増殖性癌腫、前潰瘍癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｅｘ ｕｌｃｅｒｅ）、線維質癌腫、ゼラチン様癌癌腫、ゼラチン状癌腫、巨細胞癌腫、巨大細胞癌腫、腺性癌腫、顆粒膜細胞癌腫、毛母癌腫、血様癌腫、肝細胞癌腫、ハースル細胞癌腫、ヒアリン癌腫、高腎臓形癌腫、幼児胎児性癌腫、上皮内癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌腫、上皮内癌腫（ｉｎｔａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ癌腫、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞癌腫、大細胞癌腫、レンズ状癌腫、レンズ状癌腫、脂肪腫性癌腫、小葉癌腫、リンパ上皮癌腫、髄様癌腫、髄様癌腫、黒色性癌腫、軟性癌腫、粘液性癌腫、粘液腺癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘膜細胞癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘膜表皮癌腫、粘液癌腫、粘液性癌腫、粘液腫様癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｙｘｏｍａｔｏｄｅｓ）、上咽頭癌腫、燕麦細胞癌腫、骨化性癌腫、類骨癌腫、乳頭状癌腫、門脈周囲癌腫、前浸潤性癌腫、有棘細胞癌腫、糊状癌腫、腎臓の腎細胞癌腫、予備細胞癌腫、肉腫様癌腫、シュナイダー癌腫、スキルス癌腫、陰嚢癌腫、印環細胞癌腫、単純性癌腫、小細胞癌腫、ソレノイド癌腫、球体細胞癌腫、紡錘細胞癌腫、海綿様癌腫、扁平癌腫、扁平細胞癌腫、線状癌腫、血管拡張性癌腫、毛細血管拡張性癌腫、移行細胞癌腫、結節型癌腫、管状癌腫、結節性癌腫、疣状癌腫、および絨毛性癌腫が挙げられる。
感染性疾患
例としては、以下に限定されないが、ウイルスによって引き起こされる感染症（ＨＩＶ－１：ヒト免疫不全ウイルス１型；ＩＡＶ：Ａ型インフルエンザウイルス；ＨＣＶ：Ｃ型肝炎ウイルス；ＤＥＮＶ：デングウイルス；ＡＳＦＶ：アフリカのブタ熱ウイルス；ＥＢＶ：エプスタイン・バーウイルス；ＨＳＶ１：単純ヘルペスウイルス１；ＣＨＩＫＶ：チクングニアウイルス；ＨＣＭＶ：ヒトサイトメガロウイルス；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ：重症急性呼吸症候群コロナウイルス；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２：重症急性呼吸症候群コロナウイルス２による感染症など）、および細菌によって引き起こされる感染症（レジオネラ、ブルセラ、シムカニア（Ｓｉｍｋａｎｉａ）、クラミジア、ヘリコバクターおよびカンピロバクターによる感染症など）が挙げられる。
炎症性疾患
炎症性疾患の例としては、以下に限定されないが、術後の認知機能不全（外科手術後の認知機能における減退）、外傷性脳損傷、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型真性糖尿病、ギラン－バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、尋常性白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患、再灌流損傷、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム動脈硬化症、およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
筋骨格疾患
筋骨格疾患の例としては、以下に限定されないが、筋ジストロフィー、多発性硬化症、フリードリヒ運動失調、筋消耗障害（例えば、筋萎縮、サルコペニア、悪液質）、封入体ミオパチー、進行性筋萎縮症、運動ニューロン疾患、手根管症候群、上顆炎、腱炎、背痛、筋痛（ｍｕｓｃｌｅ ｐａｉｎ）、筋痛（ｍｕｓｃｌｅ ｓｏｒｅｎｅｓｓ）、反復性緊張障害、および麻痺症が挙げられる。
代謝性疾患
代謝性疾患の例としては、以下に限定されないが、糖尿病（特に、糖尿病ＩＩ型）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝臓疾患（ＮＡＦＬＤ）、ニーマン－ピック病、肝臓線維症、肥満症、心疾患、アテローム動脈硬化症、関節炎、シスチン症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、およびカーンズ－セイヤー病が挙げられる。
眼球疾患
眼球疾患の例としては、以下に限定されないが、任意の閉塞性または炎症性網膜血管障害に関する浮腫または血管新生、例えば、虹彩血管新生、血管新生緑内障、翼状片、緑内障フィルタリング小疱の血管新生化、結膜乳頭腫；脈絡膜血管新生、例えば、血管新生年齢関連黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、ぶどう膜炎前、外傷、または特発性；黄斑浮腫、例えば、外科手術後黄斑浮腫、網膜および／または脈絡膜炎症を含めてぶどう膜炎続発性の黄斑浮腫、糖尿病続発性の黄斑浮腫、および網膜血管閉塞性疾患続発性の黄斑浮腫（即ち、網膜分枝および網膜中心静脈閉塞症）；糖尿病による網膜新生血管、例えば、網膜静脈閉塞、ぶどう膜炎、頸動脈疾患由来の眼球虚血症候群、眼または網膜動脈閉塞、鎌状赤血球網膜症、他の虚血性または閉塞性血管新生網膜症、未熟児網膜症、またはイールズ病；ならびに遺伝子障害、例えば、フォンヒッペル－リンダウ症候群が挙げられる。
さらなる疾患
さらなる疾患としては、以下に限定されないが、臓器線維症（肝臓線維症、肺線維症、または腎臓線維症など）、肝臓の慢性および急性疾患（脂肪性肝臓疾患、または肝臓脂肪症など）、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、心筋梗塞、心血管疾患、不整脈、アテローム動脈硬化症、脊髄損傷、虚血性脳卒中、ならびに神経障害性疼痛が挙げられる。
本発明のなお別の態様は、本発明の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体を、薬学的に許容される担体と一緒に、場合により１種またはそれ以上の他の生物活性化合物または医薬組成物との組合せで含む医薬組成物である。
好ましくは、１種またはそれ以上の生物活性化合物は、式（Ｉ）の化合物以外の統合ストレス応答経路のモジュレーターである。
「薬学的組成物」は、１種またはそれ以上の活性成分、および担体を構成する１種またはそれ以上の不活性成分、同様に、成分の任意の２種以上の組合せ、複合体化もしくは凝集に、または成分の１種もしくはそれ以上の解離に、または成分の１つもしくはそれ以上の反応の他の型もしくは相互作用に直接的または間接的に起因する任意の生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を添加混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
本発明の薬学的組成物は、組成物中の式（Ｉ）の化合物の混合物または統合ストレス応答経路の他のモジュレーターのような活性成分として１種またはそれ以上の追加の化合物を含むことができる。
活性成分は、１種またはそれ以上の異なる薬学的組成物（薬学的組成物の組合せ）に含むことができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機の塩基または酸および有機の塩基または酸を含めて、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。
組成物としては、経口、直腸、局所的、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含める）、眼球（眼科）、肺（経鼻または頬側吸入）または経鼻の投与に適当な組成物が挙げられるが、任意の所与の場合における最も適当な経路は、処置されている状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存する。それらは、好都合にも、単位剤形で存在し、薬学の技術分野においてよく知られている方法のいずれかによって製造することができる。
実際の使用において、式（Ｉ）の化合物は、従来の薬学的化合技法に従って、薬学的担体との密接な添加混合物中の活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与に所望される製造物の形態、例えば、経口または非経口（静脈内を含める）に依存して、多種多様な形態をとることができる。経口剤形のための組成物を製造する際、通常の薬学的媒体のいずれか、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存料、着色剤などが、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製造物の場合において；または担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤などが、粉末、硬および軟カプセル、ならびに錠剤などの経口固体製造物の場合において用いることができ、固体経口製造物が、液体製造物よりも好ましい。
投与のそれらの簡便さにより、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投与量単位形態を表し、この場合において、固体薬学的担体が明らかに用いられる。所望であれば、錠剤は、標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。こうした組成物および製造物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物における活性化合物の百分率は当然、変動することができ、好都合には、単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントの間であってよい。こうした治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効投与量が得られるような量である。活性化合物は、鼻腔内に、例えば、液体滴またはスプレーとして投与することもできる。
錠剤、丸剤、カプセルなどは、バインダー、例えば、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えば、第二リン酸カルシウム；崩壊剤、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッカリンを含有することもできる。投与単位形態がカプセルである場合、それは、上記の型の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。
様々な他の材料は、コーティングとしてまたは投与単位の物理的形態を修飾するために存在することができる。例えば、錠剤は、セラック、糖または両方でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、スクロースを甘味剤として、メチルおよびプロピルパラベンを保存料として、サクランボまたはオレンジ香味などの染料および香味料を含有することができる。
式（Ｉ）の化合物は、非経口的に投与することもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピル－セルロースなどの界面活性剤と適当に混合された水中で製造することができる。分散体は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中で製造することもできる。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製造は、微生物体の成長を防止するための保存料を含有する。
注射可能な使用に適当な医薬形態としては、滅菌注射可能な溶液または分散液の即時調製のための滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、形態は、滅菌であるべきであり、簡便なシリンジ注入可能性が存在する程度の流体であるべきである。それは、製造および貯蔵の条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物体の汚染作用に対して保護されているべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適当なその混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。
任意の適当な投与経路は、哺乳動物、殊にヒトに、本発明の化合物の有効用量を提供するために用いることができる。例えば、経口、直腸、局所的、非経口、眼球、肺、経鼻などが用いられる。剤形としては、錠剤、トローチ、分散体、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、経口的に投与される。
用いられる活性成分の有効投与量は、用いられる特別な化合物、投与のモード、処置されている状態および処置されている状態の重症度に依存して変動することができる。こうした投与量は、当業者によって容易に確かめることができる。
本発明の好ましい実施形態の合成のための出発材料は、Ａｒｒａｙ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｆｌｕｋａ、ＡＢＣＲなどの市販で利用可能な供給源から購入することができるか、当業者によって公知の方法を使用して合成することができる。
一般に、いくつかの方法が、本発明の化合物を製造するのに適用可能である。一部の場合において、様々な戦略が組み合わせられる。逐次または収束経路が使用される。例証的な合成経路が、下に記載されている。
Ｉ 化学合成
実験手順：
以下の略語および頭字語が使用される：
ａｑ 水性
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｇＯＴｆ 銀トリフルオロメタンスルホネート
ＢｒＣＮ 臭化シアン
ブライン 水中のＮａＣｌの飽和溶液
ＢｎＯＮＨ２・ＨＣｌ Ｏ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
ｔＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＣＳＡ （７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メタンスルホン酸
ＣＶ カラム体積
ＤＡＳＴ Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン
ＥＳＩ＋ 正イオン化モード
ＥＳＩ－ 負イオン化モード
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｈ２ＳＯ４ 硫酸
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチリデン］－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ｈ 時間（単数または複数）
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＫＨＣＯ３ 重炭酸カリウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ 水酸化リチウム水和物
ｍ マルチプレット
ｍ－ＣＰＢＡ ３－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ４ 硫酸カリウム
ｍｉｎ 分
ＭｓＯＨ メタンスルホン酸
ｍＬ ミリリットル（単数または複数）
Ｎ２ 窒素雰囲気
Ｎａ２ＳＯ３ 亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＢＨ４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮＨ２－ＮＨ２・Ｈ２Ｏ ヒドラジン水和物
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ 塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物
ＮＭＭ ４－メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｒｅｐ． 分取用
ｒ．ｔ． 室温
ロッシェル塩 カリウムナトリウムＬ（＋）－酒石酸４水和物
ＲＴ 保持時間
ｓａｔｄ 飽和された
ＳＯＣｌ２ 塩化チオニル
ＳＴＡＢ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Ｔ３Ｐ プロパンホスホン酸無水物
ＴｓＣｌ ４－メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＴＣＤＩ １，１’－チオカルボニルジイミダゾール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ ２，２，２－トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴＭＳ－ＣＦ３ トリメチル（トリフルオロメチル）シラン
ＴＭＳＯＩ ヨウ化トリメチルスルホキソニウム
ＺｎＢｒ２ 二臭化亜鉛
分析用ＬＣＭＳ条件は、以下の通りである：
系１（Ｓ１）：酸性ＩＰＣ方法（ＭＳ１８およびＭＳ１９）
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳシステム上で、Ｋｉｎｅｔｅｘ ＣｏｒｅシェルＣ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；温度：４０℃）、および１．２分かけて５～１００％のＢ（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％のギ酸）次いで０．１分間１００％のＢの勾配を使用して、分析用（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１０）ＨＰＬＣ－ＭＳを行った。１００～５％のＢの第２の勾配を次いで、０．０１分かけて３μＬの注入体積にて１．２ｍＬ／ｍｉｎの流量で適用した。ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ光ダイオードアレイ検出器スペクトル範囲：２００～４００ｎｍを使用して、ＵＶスペクトルを２１５ｎｍで記録した。２０１０ＥＶ検出器を使用して、質量スペクトルを得た。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを使用して、データを統合および報告した。
系２（Ｓ２）：酸性ＩＰＣ方法（ＭＳＱ２およびＭＳＱ４）：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ｕＰＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ；温度４０℃）、および１．１分かけて５～１００％のＢ（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸：Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％のギ酸）次いで０．２５分間１００％のＢの勾配を使用して、分析用（ＭＥＴ／ｕＰＬＣ／１７０４）ｕＨＰＬＣ－ＭＳを行った。１００～５％のＢの第２の勾配を次いで０．０５分かけて適用し、０．１分間１μＬの注入体積にて０．９ｍＬ／ｍｉｎの流量で保持した。２００～４００ｎｍのスペクトル範囲を用いるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ上で、ＵＶスペクトルを２１５ｎｍで記録した。Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａを使用して、質量スペクトルを得た。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して、データを統合および報告した。
系３（Ｓ３）：塩基性ＩＰＣ方法（ＭＳ１６）：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ｕＰＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、１．７μｍ；温度４０℃）、および０．７５分かけて５～１００％のＢ（Ａ：２ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝されている、Ｂ：ＡＣＮ）次いで０．１分間１００％のＢの勾配を使用して、分析用（ＭＥＴ／ＣＲ／１６０２）ｕＨＰＬＣ－ＭＳを行った。１００～５％のＢの第２の勾配を次いで０．０５分かけて適用し、０．１分間１μＬの注入体積にて１ｍＬ／ｍｉｎの流量で保持した。２００～４００ｎｍのスペクトル範囲を用いるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ上で、ＵＶスペクトルを２１５ｎｍで記録した。Ｗａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥを使用して、質量スペクトルを得た。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して、データを統合および報告した。
系４（Ｓ４）：酸性最終方法（ＭＳＱ１およびＭＳＱ２）：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ｕＰＬＣシステム上で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ－ＸＢ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μＭ；温度：４０℃）、および５．３分かけて５～１００％のＢ（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％のギ酸）次いで０．５分間１００％のＢの勾配を使用して、分析用（ＭＥＴ／ｕＰＬＣ／ＡＢ１０１）ｕＨＰＬＣ－ＭＳを行った。１００～５％のＢの第２の勾配を次いで０．０２分かけて適用し、１．１８分間１μＬの注入体積にて０．６ｍＬ／ｍｉｎの流量で保持した。Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ検出器スペクトル範囲：２００～４００ｎｍを使用して、ＵＶスペクトルを２１５ｎｍで記録した。Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ（ＭＳＱ１）またはＷａｔｅｒｓ ＡｃｑｕｉｔｙＱＤＡ（ＭＳＱ２）を使用して、質量スペクトルを得た。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して、データを統合および報告した。
系５（Ｓ５）：酸性最終方法（ＭＳ１８、ＭＳ１９）
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、３μｍ；温度：４０℃）、および５分かけて５～１００％のＢの勾配（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％のギ酸）、次いで０．４分間１００％のＢを使用して、分析用（ＭＥＴ／ＣＲ／１４１６）ＨＰＬＣ－ＭＳを行った。１００～５％のＢの第２の勾配を次いで０．０２分かけて適用し、１．５８分間３μＬの注入体積にて０．６ｍＬ／ｍｉｎの流量で保持した。ＳＰＤ－Ｍ２０Ａ光ダイオードアレイ検出器スペクトル範囲：２００～４００ｎｍを使用して、ＵＶスペクトルを２１５ｎｍで記録した。２０１０ＥＶ検出器を使用して、質量スペクトルを得た。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－ＳｏｌｕｔｉｏｎｓおよびＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアを使用して、データを統合および報告した。
系６（Ｓ６）：塩基性最終方法（ＭＳ１６）
Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ｕＰＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍカラム；温度：４０℃）、および５．３分かけて５～１００％（Ａ＝２ｍＭ重炭酸アンモニウム、ｐＨ１０に緩衝されている；Ｂ＝ＡＣＮ）次いで０．５分間１００％のＢの勾配を使用して、分析用（ＭＥＴ／ｕＨＰＬＣ／ＡＢ１０５）ｕＰＬＣ－ＭＳを行った。１００～５％のＢの第２の勾配を次いで０．０２分かけて適用し、１．１８分間１μＬの注入体積にておよび０．６ｍＬ／ｍｉｎの流量で保持した。Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ光ダイオードアレイ検出器スペクトル範囲：２００～４００ｎｍを使用して、ＵＶスペクトルを２１５ｎｍで記録した。Ｗａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ質量検出器を使用して、質量スペクトルを得た。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘおよびＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを使用して、データを統合および報告した。
精製方法は、以下の通りである：
方法１：酸性初期方法
Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μＭ；温度：室温）、および１４．４４分かけて１０～９５％のＢ（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％のギ酸）次いで２．１１分間９５％のＢの勾配を使用して、精製（Ｐ１）ＬＣを行った。９５～１０％のＢの第２の勾配を次いで０．２分かけて１５００μＬの注入体積にて４０ｍＬ／ｍｉｎの流量で適用した。Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、ＵＶスペクトルを２１５ｎｍで記録した。
方法２：酸性標準方法
Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１０ｍｍ、１０μＭ；温度：室温）、および１１．００分かけて３０～９５％のＢ（Ａ＝水中０．１％のギ酸；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％のギ酸）次いで２．１０分間９５％のＢの勾配を使用して、精製（Ｐ２）ＬＣを行った。９５～３０％のＢの第２の勾配を次いで０．２分かけて１５００μＬの注入体積にて４０ｍＬ／ｍｉｎの流量で適用した。Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、ＵＶスペクトルを２１５ｎｍで記録した。
方法３：塩基性初期方法
Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１００ｍｍ、１０μＭ；温度：室温）、および１４．４４分かけて１０～９５％のＢ（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＯＨ；Ｂ＝ＡＣＮ中０．２％のＮＨ４ＯＨ）次いで２．１１分間９５％のＢの勾配を使用して、精製（Ｐ３）ＬＣを行った。９５～１０％のＢの第２の勾配を次いで０．２分かけて１５００μＬの注入体積にて４０ｍＬ／ｍｉｎの流量で適用した。Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、ＵＶスペクトルを２１５ｎｍで記録した。
方法４：塩基性標準方法
Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×１０ｍｍ、１０μＭ；温度：室温）、および１１．００分かけて３０～９５％のＢ（Ａ＝水中０．２％のＮＨ４ＯＨ；Ｂ＝ＡＣＮ中０．２％のＮＨ４ＯＨ）次いで２．１０分間９５％のＢの勾配を使用して、精製（Ｐ４）ＬＣを行った。９５～３０％のＢの第２の勾配を次いで０．２１分かけて１５００μＬの注入体積にて４０ｍＬ／ｍｉｎの流量で適用した。Ｇｉｌｓｏｎ検出器を使用して、ＵＶスペクトルを２１５ｎｍで記録した。
方法５：酸性ｐＨを使用する逆相クロマトグラフィー、標準的溶出方法
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａシステム上で、適切なＳＮＡＰ Ｃ１８カートリッジ、ならびに１．７ＣＶを超えて１０％のＢ（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％のギ酸）次いで１９．５ＣＶを超えて１０～１００％のＢおよび２ＣＶについて１００％のＢの勾配を使用して、逆相シリカ上のＦＣＣによる精製（酸性ｐＨ、標準的溶出方法）を行った。
方法６：塩基性ｐＨを使用する逆相クロマトグラフィー、標準的溶出方法
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａシステム上で、適切なＳＮＡＰ Ｃ１８カートリッジ、ならびに１．７ＣＶを超えて１０％のＢ（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％のＮＨ３；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％のＮＨ３）次いで１９．５ＣＶを超えて１０～１００％のＢおよび２ＣＶについて１００％のＢの勾配を使用して、逆相シリカ上のＦＣＣによる精製（塩基性ｐＨ、標準的溶出方法）を行った。
方法７：酸性ｐＨを使用する逆相クロマトグラフィー、標準的溶出方法
Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａシステム上で、適切なＳＮＡＰ Ｃ１８カートリッジ、ならびに１．７ＣＶを超えて１０％のＢ（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡ；Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ）次いで１９．５ＣＶを超えて１０～１００％のＢおよび２ＣＶについて１００％のＢの勾配を使用して、逆相シリカ上のＦＣＣによる精製（酸性ｐＨ、標準的溶出方法）を行った。
キラル分離方法：
方法Ｃ１
精製方法＝１５％のＩＰＡ：８５％ヘプタン；キラルセルＯＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、１８ｍＬ／ｍｉｎで５μｍ。サンプル希釈液：ＭｅＯＨ、ＡＣＮ。
方法Ｃ２
精製方法＝セルロース－４とのＥｔＯＨ；２１．２×２５０ｍｍ、９ｍＬ／ｍｉｎで５μｍカラム。サンプル希釈液：ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ。
方法Ｃ３
精製方法＝１５％のＩＰＡ＋０．２％ジエチルアミン：８５％のＣＯ２；キラルパックＡＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、１５ｍＬ／ｍｉｎで５μｍ。サンプル希釈液：ＩＰＡ、ＭｅＯＨ、ＡＣＮ。
方法Ｃ４
精製方法＝ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン；キラルパックＡＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、７ｍＬ／ｍｉｎで５μｍ。サンプル希釈液：ＭｅＯＨ。
方法Ｃ５
精製方法＝７５：２５のＣＯ２：ＭｅＯＨ；キラルパックＡＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、１５ｍＬ／ｍｉｎで５μｍ。サンプル希釈液：ＭｅＯＨ。
方法Ｃ６
精製方法＝１５％のＭｅＯＨ、８５％のＣＯ２；キラルセルＯＪ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、１５ｍＬ／ｍｉｎで５μｍ。サンプル希釈液：ＭｅＯＨ、ＩＰＡ、ＡＣＮ。
方法Ｃ７
精製方法＝８０：２０のヘプタン：ＥｔＯＨ；キラルパックＡＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、１８ｍＬ／ｍｉｎで５μｍ。サンプル希釈液：メタノール、ＩＰＡ。
ＮＭＲ条件
別段に明記されていない限り、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは２５０ＭＨｚで、それぞれＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ４００ＭＨｚ分光計またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ２５０ＭＨｚ分光計上のいずれかにて記録した。化学シフトδは、百万分の一（ｐｐｍ）で示し、残留溶媒ピークを参照とした。以下の略語は、多重度および一般的帰属を示すために使用される：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｄｄ（ダブレットのダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）、ｄｑ（カルテットのダブレット）、ｈｅｐ（ヘプテット）、ｍ（マルチプレット）、ｐｅｎｔ（ペンテット）、ｔｄ（ダブレットのトリプレット）、ｑｄ（ダブレットのカルテット）、ａｐｐ．（見かけ）およびｂｒ．（ブロード）。カップリング定数Ｊは、最も近い０．１Ｈｚで示した。
一般的合成：
全ての化合物は、別段に特定されていない限り純度＞９５％で合成した。化学名は、ＣｈｅｍＡｘｏｎ ＬｔｄからのＭａｒｖｉｎ Ｓｋｅｔｃｈ、バージョン１９．１９．０によって生成した。
経路１のためのスキーム
Figure 0007590343000009
ステップ１．ａ：エチル（２Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）イミノ］－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－６－クロロヘキサノエート
Figure 0007590343000010
 ＤＭＳＯ（７５ｍＬ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＴＭＳＯＩ（１２．８９ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＫ（６．２７ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１時間の間撹拌した。反応混合物を－１２℃に冷却し、無水ＴＨＦ（３８ｍＬ）中のエチルＢｏｃ－Ｄ－ピログルタメート（１２．５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を単離し、ブラインで洗浄し、真空中でおよそ１００ｍＬに濃縮した。ＥｔＯＡｃ（６２ｍＬ）中のＢｎＯＮＨ２・ＨＣｌ（８．１４ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を還流で２時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、有機層を真空中で濃縮することで、標題化合物が（８５％の純度、１９．５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、８３％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.16 - 7.33 (m, 5H), 5.01 - 5.06 (m, 2H), 3.95 - 4.30 (m, 5H), 2.32 - 2.50 (m, 2H), 1.98 - 2.13 (m, 1H), 1.75 - 1.92 (m, 1H),1.30 - 1.40 (m, 9H), 1.12 - 1.24 (m, 3H),
ステップ１．ｂ：エチル（２Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）イミノ］ピペリジン－２－カルボキシレート
Figure 0007590343000011
 ＥｔＯＡｃ（１５７ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）イミノ］－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－６－クロロヘキサノエート（８５％の純度、１９．５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＯＨ（７．８ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、混合物を４２℃で２時間の間撹拌した。結果として生じた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＫＨＣＯ３（２０．１ｇ、０．２０１ｍｏｌ）の溶液に添加し、５２℃で２時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、有機層を単離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（８５％の純度、１３．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）定量的収量で暗オレンジ色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.20 - 7.34 (m, 5H), 4.99 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.45 - 3.56 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 14.9, 9.8 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 14.5, 4.3 Hz, 1H), 2.01 - 2.32 (m, 3H), 1.55 - 1.80 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
中間体１（ステップ１．ｃ）：エチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン－２－カルボキシレートシュウ酸
Figure 0007590343000012
 プロパン酸（２３ｍＬ、０．２４０ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（９５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（３．０３ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で１時間の間撹拌した。結果として生じた混合物を、ＥｔＯＡｃ（９５ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（１１ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）中のエチル（２Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）イミノ］ピペリジン－２－カルボキシレート（８５％の純度、１３．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に－２０℃で添加し、室温で６０時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で中和した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で約７５ｍＬの体積に濃縮した。溶液を４５℃に加温し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、続いて、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のシュウ酸（３．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃に冷却し、結果として生じた沈殿物を、真空濾過を介して単離し、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：４）およびＥｔＯＡｃで洗浄することで、標題化合物が（７．１７ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、４８％の収率）得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.42 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 4.17 - 4.24 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 3.34 - 3.40 (m, 1H), 3.10 (ddd, J = 15.1, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.13 (dt, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 9.0, 3.8 Hz, 1H), 1.65 (qd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 1.40 (qd, J = 12.8, 3.9 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); M/Z: 279, [M+H]+, ESI+, RT = 0.81 (S1).
中間体２（ステップ１．ｄ）：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007590343000013
 無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン－２－カルボキシレートシュウ酸（２．２２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、中間体１）の溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７６ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４．２ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１７時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＤＣＭで希釈し、有機層を単離し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～２０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（８６％の純度、１．４０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、５３％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.40 - 7.26 (m, 5H), 5.51 - 5.41 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.79 - 4.62 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.11 (d, J = 45.4 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); M/Z: 379, [M+H]+, ESI+, RT = 1.09 (S2).
経路２のためのスキーム
Figure 0007590343000014
中間体３（ステップ２．ａ）：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノアミノピペリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007590343000015
 無水ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（８２％の純度、２４．９ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、中間体２）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２．８７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でＨ２下にて２４時間の間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ中に溶解させ、２ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を捨て、固体ＮａＨＣＯ３を使用して水性層を塩基性化し、次いで、ＩＰＡ：ＤＣＭ（２：８）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（１１．５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、７８％の収率）淡黄色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.51 - 1.70 (m, 4H), 1.93 - 2.22 (m, 2H), 3.06 - 3.38 (m, 2H), 3.66 - 3.97 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.56 - 5.01 (m, 1H).
ステップ２．ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007590343000016
 ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノアミノピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．５０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４９ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ベンジルカルボノクロリデート（１．９９ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間の間撹拌した。さらなる一分量のピリジン（７００μＬ、８．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびベンジルカルボノクロリデート（９３０μＬ、６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（８４％の純度、３．１８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、７２％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.36 - 7.21 (m, 5H), 5.16 - 4.92 (m, 3H), 4.87 - 4.50 (m, 1H), 4.13 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.98 - 3.72 (m, 2H), 3.21 - 2.94 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H), NH proton not observed; M/Z: 307 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 1.08 (S1).
中間体４（ステップ２．ｃ）：（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピペリジン－２－カルボン酸
Figure 0007590343000017
 ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）：ＴＨＦ（２５ｍＬ）：水（２５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（８４％の純度、３．１８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１１ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を捨てた。水性層を次いで、１ＭのＨＣｌ水溶液を使用して酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（８６％の純度、２．０４ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、７１％の収率）無色の固体として得られた；Ｍ／Ｚ：３７７［Ｍ－Ｈ］＋、ＥＳＩ－、ＲＴ＝０．９０（Ｓ２）。
経路３のためのスキーム
Figure 0007590343000018
ステップ３．ａ：エチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン－２－カルボキシレート
Figure 0007590343000019
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン－２－カルボキシレート；シュウ酸（１０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＣＸ粉末（５０ｇ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濾過し、ＭｅＯＨ中４ＭのＮＨ３で洗浄し、真空中で濃縮することで、標題化合物が（６．２２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、８２％の収率）粘稠な黄色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.21 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.44 - 1.25 (m, 1H), 1.23 - 1.08 (m, 4H); M/Z: 279 [M+H]+, ESI+, RT = 0.50 (S2).
中間体５（ステップ３．ｂ）：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007590343000020
 Ｂｏｃ２Ｏ（７．３２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中のエチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン－２－カルボキシレート（６．２２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２ｍＬ、８９．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２．５時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じた残留物をシリカゲル（ヘプタン中５～５０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（９４％の純度、６．８２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、７６％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.44 - 7.27 (m, 5H), 5.48 (s, 1H), 4.87 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.79 - 4.58 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.12 (d, J = 44.6 Hz, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); M/Z: 324 [M-tButyl+H]+, ESI+, RT = 1.34 (S1).
経路４のためのスキーム
Figure 0007590343000021
ステップ４．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ホルモヒドラジド｝カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000022
 無水ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピペリジン－２－カルボン酸（９０％の純度、２．０４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、中間体４）、４－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（１．２９ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．２１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を単離し、ブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（７０％の純度、３．８０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、９７％の収率）オフホワイトの固体として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.27 (m, 6H), 5.05 (s, 2H), 4.84 - 4.52 (m, 2H), 4.12 - 3.92 (m, 1H), 3.74 - 3.46 (m, 2H), 2.23 - 2.03 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); M/Z: 465 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 1.01 (S2).
ステップ４．ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000023
 ＡＣＮ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ホルモヒドラジド｝カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７０％の純度、３．８０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（２．７０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で３時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を単離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製した。結果として生じた残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、固体を捨て、濾液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製することで、標題化合物が（７５％の純度、２．９０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、８４％の収率）淡黄色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 5H), 5.78 - 5.41 (m, 1H), 5.17 - 4.95 (m, 3H), 4.73 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.24 - 2.02 (m, 2H), 1.84 (d, J = 22.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H); M/Z: 447 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 1.22 (S2).
中間体６（ステップ４．ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000024
 無水ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（７５％の純度、２．９０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２１ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２下にて室温で２４時間の間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと２ＭのＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機層を単離し、２０分後に沈殿が観察された。懸濁液を真空下で濾過して、Ｈ２Ｏで洗浄し、標題化合物がＨＣｌ塩として（０．７６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、４２％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.74 (s, 3H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); M/Z: 413 [M+H]+, ESI+, RT = 1.08 (S2).
経路５のためのスキーム
Figure 0007590343000025
ステップ５．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセテート
Figure 0007590343000026
 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（１．００ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（０．８３ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で２．５時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中５～５０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（１．３５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、８５％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 1.50 (s, 9H); M/Z: not observed, ESI+, RT = 1.16 (S2).
中間体７（ステップ５．ｂ）：２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸
Figure 0007590343000027
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセテート（１．３５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で６時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで、標題化合物が（１．０９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、９９％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -59.84 (2F, s).
一般経路５に従って、中間体７によって例証されている通りに、対応する出発材料を使用して、表１中の中間体を合成した。
Figure 0007590343000028
Figure 0007590343000029
経路６のためのスキーム
Figure 0007590343000030
ステップ６．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－クロロ－３－シアノフェノキシ）アセテート
Figure 0007590343000031
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１．１ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（１．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で２時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（８４％の純度、２．１０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）定量的収量でオレンジ色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 1.43 (s, 9H); M/Z: 269, 271 [M+H]+, ESI+, RT = 1.11 (S2).
中間体１６（ステップ６．ｂ）：２－（４－クロロ－３－シアノフェノキシ）酢酸
Figure 0007590343000032
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－クロロ－３－シアノ－フェノキシ）アセテート（８４％の純度、２．５０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２．５時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ中に懸濁させ、室温で１５分間撹拌した。結果として生じた沈殿物を真空下で濾過して、Ｈ２Ｏで洗浄し、標題化合物が（９４％の純度、１．０３ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、５８％の収率）オフホワイトの固体として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H); M/Z: 210, 212 [M-H]-, ESI-, RT = 0.76 (S2).
経路７のためのスキーム
Figure 0007590343000033
ステップ７．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－クロロ－３－ホルミルフェノキシ）アセテート
Figure 0007590343000034
 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１．０ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で１時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中１０～８０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（１．７０ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ、９８％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 1.49 (s, 9H); M/Z: no mass ion observed [M+H]+, ESI+, RT = 1.01 (S2).
ステップ７．ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェノキシ］アセテート
Figure 0007590343000035
 無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－クロロ－３－ホルミルフェノキシ）アセテート（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＤＡＳＴ（０．７２ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、混合物を室温で２０時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）上に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中１０～４０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（８０９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、７５％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.76 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.49 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, chloroform-d) δ -115.44; M/Z: 316, 318 [M+Na]+, ESI+, RT = 1.08 (S2).
中間体１７（ステップ７．ｃ）：２－［４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェノキシ］酢酸
Figure 0007590343000036
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェノキシ］アセテート（８０９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、１，４－ジオキサン（３．４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを添加し、混合物をＮ２下にて室温で２０時間の間撹拌した。１，４－ジオキサン（３．４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌのさらなる一分量を添加し、混合物を５０℃で７時間の間撹拌した。１，４－ジオキサン（３．４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌのさらなる一分量を添加し、混合物を室温で２０時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏを使用して粉砕し、真空濾過下で１時間の間乾燥させることで、標題化合物が（５７４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、８６％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 6.97 (m, 3H), 4.78 (s, 2H); M/Z: 235, 237 [M-H]-, ESI-, RT = 1.07 (S2).
一般経路７に従って、中間体１７によって例証されている通りに、対応する出発材料を使用して、表２中の中間体を合成した。
Figure 0007590343000037
経路８のためのスキーム
Figure 0007590343000038
中間体１８：２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］酢酸
Figure 0007590343000039
 無水ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）フェノール（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびエチル２－ブロモアセテート（１．４ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１７時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、０．５ＭのＬｉＯＨ水溶液（４９ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で１．５時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を捨てた。水溶液を次いで、１ＭのＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ１～２に酸性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（２．９０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）定量的収量で白色の固体として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H); M/Z: 219 [M-H]-, ESI-, RT = 1.03 (S1).
経路９のためのスキーム
Figure 0007590343000040
中間体１９：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチルクロリド
Figure 0007590343000041
 ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（５．１６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、シュウ酸ジクロリド（１０ｍＬ、０．１１５ｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（８１μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１７時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで、標題化合物が（９０％の純度、５．３０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、９４％の収率）オレンジ色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.31 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H).
一般経路９に従って、中間体１９によって例証されている通りに、対応する出発材料を使用して、表３中の中間体を合成した。
Figure 0007590343000042
経路１０のためのスキーム
Figure 0007590343000043
中間体３（ステップ１０．ａ）：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノアミノピペリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007590343000044
 無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（９３％の純度、８．７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、中間体２）の溶液にＮ２下にて、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．２８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２下にて室温で１７時間の間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。第１にＭｅＯＨでフラッシュするとともに第２にＭｅＯＨ中３ＭのＮＨ３で溶出するＳＣＸ－２カートリッジを使用して、残留物を精製することで、標題化合物が（４．８８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、８０％の収率）淡黄色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 4.98 - 4.57 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.64 (m, 1H), 3.35 - 2.99 (m, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 11H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ１０．ｂ：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピペリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007590343000045
 ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノアミノピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（４．８９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４ｍＬ、０．１０３ｍｏｌ）の混合物に０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）アセチルクロリド（４．１９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、中間体１９）の溶液を滴下により添加し、室温で４８時間の間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（７．１４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、９１％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.32 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 2H), 6.69 - 6.63 (m, 1H), 4.98 - 4.66 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.29 - 4.13 (m, 3H), 4.09 - 3.87 (m, 1H), 3.33 - 3.10 (m, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); M/Z: 459, 461 [M+H]+, ESI+, RT = 3.83 (S4).
中間体２２（ステップ１０．ｃ）：（２Ｒ，５Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピペリジン－２－カルボン酸
Figure 0007590343000046
 ＬｉＯＨ（０．７８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（７．１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中に再溶解させ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水性層を次いで、２ＭのＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（８７％の純度、５．６０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、７３％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.73 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 1H), 2.06 - 1.87 (m, 2H), 1.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.37 (s, 10H); M/Z: 429, 431 [M+H], ESI+, RT = 0.91 min (S1).
一般経路１０に従って、中間体２２によって例証されている通りに、対応する出発材料を使用して、表４中の中間体を合成した。
Figure 0007590343000047
経路１１のためのスキーム
Figure 0007590343000048
 中間体２６：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000049
 ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピペリジン－２－カルボン酸（８．４３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、中間体２２）およびＨＡＴＵ（８．７５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温でＮ２下にて３０分間撹拌した。結果として生じた溶液を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＮＨ２－ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１．９ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレを介して滴下により添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（４．５７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、５４％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.88 - 6.58 (m, 3H), 4.75 (s, 1H), 4.45 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.09 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.69 (ddt, J = 17.8, 14.0, 6.1 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H); M/Z: 345, 347 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 0.82 (S2).
一般経路１１に従って、中間体２６によって例証されている通りに、対応する出発材料を使用して、表５中の中間体を合成した。
Figure 0007590343000050
Figure 0007590343000051
経路１２のためのスキーム
Figure 0007590343000052
ステップ１２．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－［［２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）アセチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000053
 Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、中間体２６）およびＮａＨＣＯ３（９９１ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｒＣＮ（８３３ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（２．３０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、５９％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.64 (m, 3H), 5.48 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.22 - 4.01 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.23 - 1.83 (m, 4H), 1.46 (s, 9H); M/Z: 470, 472 [M+H]+, ESI+, RT = 0.87 (S2).
中間体３１（ステップ１２．ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－ブロモ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－［［２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）アセチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000054
 無水ＡＣＮ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－［［２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）アセチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ（３．１６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間の間、次いで４０℃で１２時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をロッシェル塩（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中１２～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（１．１０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、４３％の収率）淡黄色の固体として得られた；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.71 (m, 2H), 6.67 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 5.77 - 5.37 (m, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.27 - 3.98 (m, 2H), 3.35 - 2.95 (m, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.79 (m, 3H), 1.46 (s, 9H); M/Z: 433, 435 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 1.05 (S2).
一般経路１２に従って、中間体３１によって例証されている通りに、対応する出発材料を使用して、表６中の中間体を合成した。
Figure 0007590343000055
経路１３のためのスキーム
Figure 0007590343000056
ステップ１３．ａ：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007590343000057
 無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（２５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５５８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－アミノピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２９９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配し、有機層を単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～７０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（８７％の純度、５０５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、８３％の収率）オフホワイトの固体として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 2H), 3.67 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.09 (dt, J = 12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 22.2 Hz, 9H); M/Z: 331, 333 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 0.97 (S2).
中間体３４（ステップ１３．ｂ）：（２Ｒ，４Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピロリジン－２－カルボン酸
Figure 0007590343000058
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）：ＴＨＦ（２ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（８７％の純度、５０５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１７時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（８０％の純度、４０１ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、７６％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.35 (dq, J = 12.1, 6.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.20 (dq, J = 15.0, 5.9, 5.5 Hz, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.37 (d, J = 15.9 Hz, 9H); M/Z: 317, 319 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 0.86 (S2).
経路１４のためのスキーム
Figure 0007590343000059
ステップ１４．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（トリフルオロメトキシ）ブタノエート
Figure 0007590343000060
 ２－フルオロピリジン（１．６ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ－ＣＦ３（２．７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を順次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシブタノエート（１．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、ＡｇＯＴｆ（４．６９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、セレクトフルオル（３．２２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１．４１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、箔で覆われたフラスコの中でＮ２下にて滴下により添加し、混合物を室温で２４時間の間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中５～３０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（９０％の純度、３３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２１％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, chloroform-d) δ -60.81 (3F, s).
中間体３５（ステップ１４．ｂ）：４－（トリフルオロメトキシ）ブタン酸
Figure 0007590343000061
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル４－（トリフルオロメトキシ）ブタノエート（３３０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで、標題化合物が（８３％の純度、７３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、２４％の収率）黄色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 4.32 (td, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.32 (td, J = 7.2, 2.8 Hz, 3H), 1.95 - 1.80 (m, 3H), 1.40 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -58.82 (3F, s).
経路１５のためのスキーム
Figure 0007590343000062
ステップ１５．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000063
 ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＮ２下にて箔で覆われたフラスコの中で、ＡｇＯＴｆ（４．１３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１．２４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびセレクトフルオル（２．８４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した。２－フルオロピリジン（１．４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ－ＣＦ３（２．４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を次いで添加し、混合物を室温で３時間の間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄して、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（１６３ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、１２％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.02 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
中間体３６（ステップ１５．ｂ）：３－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩
Figure 0007590343000064
 無水１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを添加し、混合物を室温で２０時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで、標題化合物が（１１６ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、９７％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 4.22 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H); M/Z: 156 [M+H]+, ESI+, RT = 0.37 (S2).
経路１６のためのスキーム
Figure 0007590343000065
ステップ１６．ａ：（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝アミノ）［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］メタノン
Figure 0007590343000066
 無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジルヒドラジンカルボキシレート（４０６μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）およびピリジン（４０７μＬ、５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（５５８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物をＮ２下にて室温で１時間の間撹拌した。混合物を次いで、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩（４６９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加し、室温でＮ２下にて３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（９２％の純度、７７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、８５％の収率）オフホワイトの粉末として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.21 - 5.11 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H); M/Z: 334 [M+H]+, ESI+, RT = 0.74 (S2).
中間体３７（ステップ１６．ｂ）：３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－カルボヒドラジド
Figure 0007590343000067
 無水ＥｔＯＨ（２１ｍＬ）中の（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝アミノ）［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］メタノン（９２％の純度、７６７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で、１０％のＰｄ／Ｃ（２２６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２下にて室温で４時間の間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、温ＥｔＯＨ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮することで、標題化合物が（８８％の純度、２６９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、５６％の収率）茶色の固体として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 2H).
経路１７のためのスキーム
Figure 0007590343000068
ステップ１７．ａ：３，３，３－トリフルオロプロピルイミダゾール－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000069
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オール（１．００ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＣＤＩ（２．１３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮ２下にて添加し、混合物を室温で２時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル（ヘプタン中１２～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（９２％の純度、８２７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、４４％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 2H), 2.87 (tp, J = 11.3, 5.8 Hz, 2H).
中間体３８（ステップ１７．ｂ）：（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）カルボヒドラジド
Figure 0007590343000070
 ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロプロピルイミダゾール－１－カルボキシレート（９２％の純度、８．９５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（７．８ｍＬ、０．１５８ｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１時間の間撹拌した。反応混合物をＩＰＡ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を単離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（９０％の純度、４．０９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、５４％の収率）淡黄色の油状物として得られた；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 2.28 - 2.57 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.19 - 4.36 (m, 2H), 5.99 (s, 1H).
経路１８のためのスキーム
Figure 0007590343000071
ステップ１８．ａ：｛［２－（ジフルオロメトキシ）エトキシ］メチル｝ベンゼン
Figure 0007590343000072
 無水ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）エタノール（１．５０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（４６９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で５分間撹拌した。無水ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（２．６３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分かけて滴下により添加し、結果として生じた混合物を５０℃で１時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させた。結果として生じた沈殿物を真空下で濾過し、濾液を単離し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中１０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（９０％の純度、６２０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、２８％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.28 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, chloroform-d) δ -84.27.
中間体３９（ステップ１８．ｂ）：２－（ジフルオロメトキシ）エタン－１－オール
Figure 0007590343000073
 ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の｛［２－（ジフルオロメトキシ）エトキシ］メチル｝ベンゼン（９０％の純度、６２０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（５８７ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２下にて１８時間の間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液に１０％のＰｄ／Ｃ（１．４７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を再投入し、混合物をＨ２下にて１８時間の間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＴＨＦで洗浄して、ＴＨＦ／トルエン中の標題化合物の２．２３％であると推定される粗製溶液が（２．２３：９５．９：１．８３、約１０ｍＬ）得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 6.20 (t, J = 74.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.76 - 3.56 (m, 2H).
経路１９のためのスキーム
Figure 0007590343000074
ステップ１９．ａ：２－（エテニルオキシ）エチルベンゾエート
Figure 0007590343000075
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（エテニルオキシ）エタン－１－オール（１．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（４．０ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）、続いて、滴下により塩化ベンゾイル（２．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間の間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水溶液をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で逐次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（０～８０％のＥｔＯＡｃｉｎヘプタン）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（７６０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、３５％の収率）清澄な油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 14.3, 1.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 3H).
ステップ１９．ｂ：２－（２，２－ジフルオロシクロプロポキシ）エチルベンゾエート
Figure 0007590343000076
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（エテニルオキシ）エチルベンゾエート（５０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＦ３（７７μＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（８６ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下にて６５℃で４時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～８０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（６２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、９４％の収率）清澄な油状物として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H); M/Z: 243 [M+H]+, ESI+, RT = 1.22 (S1).
中間体４０（ステップ１９．ｃ）：２－（２，２－ジフルオロシクロプロポキシ）エタン－１－オール
Figure 0007590343000077
 ２－メチルオキソラン（１ｍＬ）中の２－（２，２－ジフルオロシクロプロポキシ）エチルベンゾエート（６０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．９９ｍＬ、０．９９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中にて室温で濃縮することで、標題化合物が（１７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、５０％の収率）清澄な油状物として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.72 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H).
経路２０のためのスキーム
Figure 0007590343000078
ステップ２０．ａ：１，６－ジエチル２，５－ビス（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ヘキサンジオエート
Figure 0007590343000079
 ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（４．５５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびジエチル２，５－ジブロモヘキサンジオエート（４．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間の間撹拌し、次いで、室温に冷却させておいた。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製することで、標題化合物が（９１％の純度、２．５１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、４２％の収率）黄色の油状物として得られた；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 7.92 - 7.80 (m, 4H), 7.79 - 7.70 (m, 4H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 4H), 2.38 - 2.21 (m, 4H), 1.20 - 1.13 (m, 6H); M/Z: 493 [M+H]+, ESI+, RT = 1.02 (S1).
ステップ２０．ｂ：エチル５－アミノ－６－オキソピペリジン－２－カルボキシレート
Figure 0007590343000080
 メチルヒドラジン（０．７３ｍＬ、１３．７２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の１，６－ジエチル２，５－ビス（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）ヘキサンジオエート（２．４０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を還流で６時間の間撹拌した。反応混合物を半濃縮し、０℃に冷却した。固体を真空下で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、第１にＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）でフラッシュするとともに第２にＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３で溶出するＳＣＸ－２カートリッジを使用して精製することで、標題化合物が（８３５ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、９７％の収率）褐色の油状物として得られた；Ｍ／Ｚ：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．１６（Ｓ１）。
ステップ２０．ｃ：エチル５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－６－オキソピペリジン－２－カルボキシレート
Figure 0007590343000081
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中のエチル５－アミノ－６－オキソ－ピペリジン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）アセチルクロリド（８３８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で２時間の間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製することで、標題化合物が（７２％の純度、４３３ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、２２％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.41 - 7.28 (m, 2H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 6.33 - 6.25 (m, 1H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 2.71 - 2.49 (m, 1H), 2.47 - 2.13 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), (contains 25% methyl ester impurity); M/Z: 373, 375 [M+Na]+, ESI+, RT = 0.80 (S2).
中間体４１（ステップ２０．ｄ）：５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－６－オキソピペリジン－２－カルボン酸
Figure 0007590343000082
 Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－６－オキソピペリジン－２－カルボキシレート（７２％の純度、３３０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．３８ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、混合物を室温で５時間の間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液（０．６ｍＬ）を使用して、反応混合物をｐＨ５に酸性化し、次いで、真空中で濃縮することで、標題化合物が（５５％の純度、３９７ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、９９％の収率）オフホワイトの固体として得られた；Ｍ／Ｚ：３４５、３４７、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．６６、０．６８（Ｓ２）。
経路２１のためのスキーム
Figure 0007590343000083
ステップ２１．ａ：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007590343000084
 ＤＣＭ（２３ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）アミノ］ピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．３０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、中間体５）、ＤＭＡＰ（７４ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９８ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、ベンジルカルボノクロリデート（１．３ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間の間撹拌した。反応混合物をブライン上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（９１％の純度、２．９７ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、８７％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.45 - 7.27 (m, 10H), 5.28 - 5.17 (m, 2H), 4.92 - 4.84 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 14.2, 5.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.26 (td, J = 7.1, 3.0 Hz, 3H); M/Z: 535 [M+Na]+, ESI+, RT = 1.44 (S1).
中間体４２（ステップ２１．ｂ）：（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピペリジン－２－カルボン酸
Figure 0007590343000085
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（９１％の純度、２．９７ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２４９ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で１６時間の間撹拌した。１ＭのＨＣｌ水溶液を使用して反応混合物を約ｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中２５～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（７７％の純度、２．０１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、６１％の収率）清澄な油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.17 (m, 10H), 5.22 - 5.17 (m, 2H), 4.88 - 4.77 (m, 2H), 4.66 - 4.54 (m, 1H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 3H), 1.30 (s, 9H); M/Z: 507 [M+H]+, ESI+, RT = 1.28 (S1).
ステップ２１．ｃ：（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン－２－カルボン酸塩酸塩
Figure 0007590343000086
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピペリジン－２－カルボン酸（７７％の純度、２００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、中間体４２）の撹拌溶液に０℃で、１，４－ジオキサン（０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを添加し、混合物を室温で２時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで、標題化合物が（５８％の純度、１８０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、７８％の収率）白色の固体として得られた；Ｍ／Ｚ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９７（Ｓ１）。
ステップ２１．ｄ：（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－１－エチルピペリジン－２－カルボン酸
Figure 0007590343000087
 ＤＣＥ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン－２－カルボン酸塩酸塩（５８％の純度、１６９ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アセトアルデヒド（３６ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。ＳＴＡＢ（１９８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製することで、標題化合物が（７８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、５９％の収率）ベージュ色の固体として得られた；Ｍ／Ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．００（Ｓ１）。
中間体４３（ステップ２１．ｅ）：（２Ｓ，５Ｒ）－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－１－エチルピペリジン－２－カルボン酸
Figure 0007590343000088
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－１－エチルピペリジン－２－カルボン酸（７８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（５２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．０９４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２下にて室温で６時間の間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮することで、標題化合物が（３５％の純度、１３０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、９１％の収率）無色のガムとして得られた；Ｍ／Ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．７６（Ｓ１）。
一般経路２１に従って、中間体４２によって例証されている通りに、対応する出発材料を使用して、表７中の中間体を合成した。
Figure 0007590343000089
経路２２のためのスキーム
Figure 0007590343000090
ステップ２２．ａ：エチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）アミノ］－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－２－カルボキシレート
Figure 0007590343000091
 第１にＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１）でフラッシュし、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：３）中２ＭのＮＨ３で溶出するＳＣＸ－２カートリッジを使用して、エチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－（ベンジルオキシアミノ）ピペリジン－２－カルボキシレートシュウ酸（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を遊離塩基化することで、アミンが得られた。溶媒を真空中で濃縮し、残留物を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、マイクロ波バイアルに移した。Ｋ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（３８３μＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１時間の間撹拌した。反応混合物をブライン上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中０～１０％の７ＭのＮＨ３）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（９０％の純度、４２３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、８３％の収率）茶色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.40 - 7.26 (m, 5H), 5.57 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49 (td, J = 5.9, 1.8 Hz, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 4H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 3H), 1.39 - 1.20 (m, 4H); M/Z: 337 [M+H]+, ESI+, RT = 0.86 (S1).
ステップ２２．ｂ：エチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－２－カルボキシレート
Figure 0007590343000092
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）アミノ］－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－２－カルボキシレート（９０％の純度、４２３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３２１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２下にて室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を真空中で濃縮することで、標題化合物が（５０％の純度、６２７ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ、８４％の収率）無色の油状物として得られた；Ｍ／Ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．７８（Ｓ１）。
中間体４５（ステップ２２．ｃ）：（２Ｓ，５Ｒ）－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－２－カルボン酸
Figure 0007590343000093
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－２－カルボキシレート（５０％の純度、６２７ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０８ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の溶液にて室温で１６時間の間処理した。１ＭのＨＣｌ Ｈ２Ｏ水溶液（７．６ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、有機溶媒を抽出し、蒸発することで、標題化合物が（２８６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、９９％の収率）白色の固体として得られた；Ｍ／Ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．７９（Ｓ１）。
経路２３のためのスキーム
Figure 0007590343000094
ステップ２３．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－｛［（４－クロロフェニル）ホルモヒドラジド］カルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000095
 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピペリジン－２－カルボン酸（７７％の純度、１．０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、中間体４２）の溶液に０℃で、ＨＡＴＵ（７２５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。４－クロロベンゾヒドラジド（２７１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を次いで添加し、混合物を室温で２時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、室温で２０分間撹拌し、結果として生じた懸濁液を真空下で濾過し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中５～８０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（９１％の純度、６４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、５７％の収率）白色の固体として得られた；Ｍ／Ｚ：５３７、５３９［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．３３（Ｓ１）。
ステップ２３．ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000096
 ＡＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－｛［（４－クロロフェニル）ホルモヒドラジド］カルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（９１％の純度、６４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間の間撹拌した。１５％のＮＨ４ＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで（３０ｍＬ）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中１０～８０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（５６０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、９６％の収率）白色のガムとして得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.31 (m, 9H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.35 - 5.20 (m, 2H), 4.99 - 4.88 (m, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); M/Z: 641, 643 [M+Na]+, ESI+, RT = 1.53 (S1).
ステップ２３．ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）アミノ］－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000097
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（１０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５時間の間撹拌した。混合物を次いで５０℃に３時間の間加熱した後に、室温で１１０時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させ、１ＭのＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ９に酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中１０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（９２％の純度、１９５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、４９％の収率）得られた；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 4.81 - 4.61 (m, 2H), 4.41 (d, J = 72.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 65.3 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.93 - 1.66 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 9H); M/Z: 485, 487 [M+H]+, ESI+, RT = 1.39 (S1).
中間体４６（ステップ２３．ｄ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000098
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（ベンジルオキシ）アミノ］－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９２％の純度、１６０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に－１０℃で、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２９１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ４（３４４ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製することで、標題化合物が（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、４３％の収率）無色のガムとして得られた；Ｍ／Ｚ：３７９、３８１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９７（Ｓ１）。
一般経路２３に従って、中間体４６によって例証されている通りに、対応する出発材料を使用して、表８中の中間体を合成した。
Figure 0007590343000099
経路２４のためのスキーム
Figure 0007590343000100
ステップ２４．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000101
 １，４－ジオキサン（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７９％の純度、１０．２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、中間体３０）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２．５８ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＢｒＣＮ（２．１７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２．５時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、結果として生じた沈殿物を真空下で濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して、標題化合物が定量的収量で（８４％の純度、１１．０２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）オフホワイトの粉末として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 10H); M/Z: 318 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 0.86 (S2).
ステップ２４．ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（５－ブロモ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000102
 無水ＡＣＮ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－アミノ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン－１－カルボキシレート（８４％の純度、１１．０２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ（３当量、９．５４ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０％、１７．６ｍＬ、１３３．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間の間撹拌した。さらなる一分量のＣｕＢｒ（１．５当量、４．７７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０％、８．７９ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１９時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、ロッシェル塩（２×２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（２．０２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１８％の収率）ベージュ色の固体として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.57 - 5.41 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.08 - 3.91 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); M/Z: 383 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 1.09 (S2).
ステップ２４．ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000103
 無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（トリフルオロメトキシ）エタン－１－オール（ＴＨＦ／トルエン中１３％、４．５０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＮａＨ（６０％、３２２ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（５－ブロモ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（８５％の純度、１．６０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、６４％の収率）黄色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 5.46 - 5.29 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.80 - 4.58 (m, 2H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 1H), 3.73 - 3.51 (m, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 1.96 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.49 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); M/Z: 531 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 3.83 (S4).
中間体４８（ステップ２４．ｄ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000104
 ＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（８５％の純度、１．６０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下にて、１０％のＰｄ／Ｃ（３．２７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２下にて室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空中で濃縮することで、標題化合物が（４９％の純度、８４３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、４１％の収率）薄茶色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.39 - 5.26 (m, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 4.43 - 4.25 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 3.20 - 2.91 (m, 3H), 2.30 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 1H), 1.53 - 1.25 (m, 11H); M/Z: 397 [M+H]+, ESI+, RT = 1.76 (S4).
経路２５のためのスキーム
Figure 0007590343000105
ステップ２５．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－｛Ｎ’－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル］ヒドラジンカルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000106
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、中間体５４）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、４．７ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６０％の純度、２．３０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、中間体２９）を添加し、混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（１．６０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、８７％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 - 9.69 (m, 2H), 7.49 - 7.21 (m, 10H), 5.21 (s, 2H), 4.92 - 4.74 (m, 3H), 4.52 - 4.17 (m, 2H), 4.01 - 3.70 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.29 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.47 (m, 4H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.30 (s, 9H); M/Z: 687 [M+Na]+, ESI+, RT = 1.21 (S2).
ステップ２５．ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000107
 ＡＣＮ（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－｛Ｎ’－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル］ヒドラジンカルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（１．４０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で１．５時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配し、有機層を単離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（９２％の純度、１．０５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、６２％の収率）黄色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.27 (m, 10H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.96 - 4.83 (m, 3H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.28 (d, J = 5.8 Hz, 9H); M/Z: 547 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 1.27 (S2).
中間体４９（ステップ２５．ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000108
 無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［（ベンジルオキシ）［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を室温でＨ２下にて２４時間の間撹拌した。さらなる一分量の１０％のＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でＨ２下にて２４時間の間撹拌した。さらなる一分量の１０％のＰｄ／Ｃ（０．１５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でＨ２下にて２４時間の間撹拌した。反応混合物を４０℃に加温し、セライトのパッドを介して濾過し、ＥｔＯＨで十分に洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（３２１ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、５４％の収率）淡黄色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.39 (s, 1H), 4.90 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.59 (m, 1H), 1.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H); M/Z: 407 [M+H]+, ESI+, RT = 0.71 - 0.76 (S2).
経路２６のためのスキーム
Figure 0007590343000109
ステップ２６．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（エテニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000110
 ４つの圧力管に分けられたｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、１－（エテニルオキシ）ブタン（５６ｍＬ、０．４３３ｍｏｌ）、バソフェナントロリン（４８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９８１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間Ｎ２を使用して脱ガスした後に、密閉し、８０℃で２４時間の間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中０～２５％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（９３％の純度、３．６０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、５８％の収率）黄色の油状物として得られた；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 6.37 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 4.58 (tt, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J = 9.7, 6.5, 1.0 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 14.5, 2.5 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 9.8, 4.2, 0.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H); M/Z: no mas ion observed [M+H]+, ESI+, RT = 0.94 (S2).
ステップ２６．ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－シクロプロポキシアゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000111
 ＤＣＥ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（エテニルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（９３％の純度、３．６０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびクロロ（ヨード）メタン（９．４８ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液に－５℃で、ヘキサン（３０ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）中の０．９Ｍジエチル亜鉛の溶液を滴下により６０分かけて、内部温度を０℃から－５℃の間に維持しながら添加した。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、続いてＮＨ４ＯＨ溶液（５ｍＬ）を使用してクエンチした。溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～２５％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（１．０５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、２９％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 4.25 (tt, J = 6.6, 4.5 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 9.4, 6.6, 0.9 Hz, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.17 (tt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.53 (dq, J = 5.0, 3.4, 2.6 Hz, 2H), 0.45 - 0.37 (m, 2H).
中間体５０（ステップ２６．ｃ）：３－シクロプロポキシアゼチジン塩酸塩
Figure 0007590343000112
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－シクロプロポキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、１，４－ジオキサン（４．９ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを滴下により添加し、混合物を室温で３時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、２－プロパノールを使用して共沸することで、標題化合物が（７５％の純度、０．７５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、７６％の収率）ベージュ色の粉末として得られた；1H NMR (500 MHz, methanol-d4) δ 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.40 (tt, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 0.64 - 0.59 (m, 2H), 0.56 - 0.50 (m, 2H).
経路２７のためのスキーム
Figure 0007590343000113
ステップ２７．ａ：ベンジル３－（エテニルオキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000114
 ベンジル３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、１－（エテニルオキシ）ブタン（４７ｍＬ、０．３６４ｍｏｌ）、バソフェナントロリン（４０３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８２４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下にて８０℃で２４時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、結果として生じた残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（８０％の純度、４．６４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、６６％の収率）黄色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.27 (m, 5H), 6.37 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 14.4, 1.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H); M/Z: 233 [M+H]+, ESI+, RT = 1.01 (S2).
ステップ２７．ｂ：ベンジル３－シクロプロポキシシクロブタン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000115
 ＤＣＥ（４０ｍＬ）中のベンジル３－（エテニルオキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（８０％の純度、４．６４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、クロロ（ヨード）メタン（３．７ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）、続いてヘキサン（２８ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）中０．９ＭのＺｎＥｔ２を滴下により添加し、混合物を室温で２時間の間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）、続いてＮＨ４ＯＨ溶液（３０ｍＬ）を使用してクエンチした。該水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（９０％の純度、１．５５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、３５％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.31 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 0.48 - 0.40 (m, 2H), 0.43 - 0.35 (m, 2H); M/Z: 247 [M+H]+, ESI+, RT = 1.00 (S2).
中間体５１（ステップ２７．ｃ）：３－シクロプロポキシシクロブタン－１－カルボン酸
Figure 0007590343000116
 無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル３－シクロプロポキシシクロブタン－１－カルボキシレート（９０％の純度、１．５５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（６０６ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でＨ２下にて２４時間の間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄して、濾液を真空中で濃縮することで、標題化合物が（９０％の純度、９８１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）定量的収量で無色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 0.48 - 0.35 (m, 4H); M/Z: 157 [M+H]+, ESI+, RT = 0.64 (S2).
経路２８のためのスキーム
Figure 0007590343000117
ステップ２８．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－（５－スルファニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000118
 無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、中間体２６）の溶液に、ＴＣＤＩ（１４４ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１２時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（８５％の純度、３６０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、９３％の収率）ベージュ色の粉末として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.97 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.78 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H); M/Z: 485, 487 [M-H]-, ESI-, RT = 0.98 (S2).
ステップ２８．ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（メチルスルファニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000119
 ＭｅＩ（０．４３ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－（５－スルファニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８５％の純度、２．０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９６５ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の懸濁液に滴下により添加し、混合物を室温で３時間の間撹拌した。反応混合物を１ＭのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（１．８０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、９８％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.90 - 6.72 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.69 - 4.52 (m, 2H), 3.91 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 2.02 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 1H), 1.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H); M/Z: 401, 403 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 1.02 (S2).
中間体５２（ステップ２８．ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－（５－メタンスルホニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000120
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（メチルスルファニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）およびｍ－ＣＰＢＡ（６０％の純度、２．９５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８時間の間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液で希釈し、室温で１５分間撹拌した。相分離器を使用して有機層を単離し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（８９％の純度、１．０７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、５２％の収率）薄茶色の固体として得られた；Ｍ／Ｚ：４３３、４３５［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９９（Ｓ２）。
経路２９のためのスキーム
Figure 0007590343000121
ステップ２９．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－［Ｎ’－（４－クロロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000122
 無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピペリジン－２－カルボン酸（９４％の純度、２．２１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、中間体４）、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）および４－クロロベンゾヒドラジド（１．１１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．７１ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（７６％の純度、１．６１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、４１％の収率）黄色の油状物として得られた；Ｍ／Ｚ：４０３、４０５［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９８（Ｓ２）。
ステップ２９．ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000123
 ＡＣＮ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－［Ｎ’－（４－クロロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７６％、１．６１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（１．３９ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１．５時間の間で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（８５％の純度、４１０ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、３０％の収率）ベージュのガムとして得られた；Ｍ／Ｚ：４８５、４８７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．７１（Ｓ１）。
中間体５３（ステップ２９．ｃ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000124
 ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４１０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＮｉＣｌ２・Ｈ２Ｏ（８１１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ４（９５９ｍｇ、２５．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃ中に溶解させ、結果として生じた懸濁液をセライトに通して濾過した。相を分離させ、水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法７）によって精製することで、標題化合物が（１４２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、４４％の収率）得られた；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.25 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.45 (s, 9H); M/Z: 379, 381 [M+H]+, ESI+, RT = 0.73 (S2).
経路３０のためのスキーム
Figure 0007590343000125
ステップ３０．ａ：ベンジル（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000126
 ２－フルオロピリジン（１５ｍＬ、０．１８０ｍｏｌ）およびＴＭＳ－ＣＦ３（２７ｍＬ、０．１８０ｍｏｌ）を順次に、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中のベンジル（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシレート（１２．４ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）、ＡｇＯＴｆ（４６．３ｇ、０．１８０ｍｏｌ）、セレクトフルオル（３１．８ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１３．９ｇ、０．２４０ｍｏｌ）の溶液に滴下により添加し、混合物を室温でＮ２下にて２０時間の間、箔で覆われたフラスコの中で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中５～３０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（７．４７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、４５％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.43 - 7.29 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.57 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.64 (dtd, J = 10.0, 7.3, 2.6 Hz, 2H), 2.53 (qd, J = 9.8, 9.4, 2.0 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, chloroform-d) δ -59.56.
中間体５４（ステップ３０．ｂ）：（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸
Figure 0007590343000127
 ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中のベンジル（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（７．８５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）および５％のＰｄ／Ｃ（３．０５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ２下にて室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮することで、標題化合物が（５．０９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、９７％の収率）黄色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 4.60 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.61 (m, 4H), 2.61 - 2.37 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, chloroform-d) δ -59.62 (3F, s).
ステップ３０．ｃ：（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝アミノ）［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メタノン
Figure 0007590343000128
 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、中間体５４）の溶液に０℃で、ＨＡＴＵ（２．２７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。ベンジルヒドラジンカルボキシレート（０．９０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲル（ヘプタン中１５～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによる精製で、標題化合物が（１．０３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、５６％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 9.35 - 8.75 (m, 1H), 7.52 - 7.16 (m, 5H), 5.16 - 4.96 (m, 2H), 4.89 - 4.66 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.35 - 2.14 (m, 2H); M/Z: 333 [M+H]+, ESI+, RT = 0.88 (S2).
中間体５５（ステップ３０．ｄ）：（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボヒドラジド
Figure 0007590343000129
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝アミノ）［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］メタノン（１．０３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２下にて室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮することで、標題化合物が（０．５６ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、８７％の収率）灰色の固体として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H); M/Z: 199 [M+H]+, ESI+, RT = 0.54 (S2).
経路３１のためのスキーム
Figure 0007590343000130
［実施例１］
（ステップ３１．ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000131
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセチルクロリド（９０％の純度、７０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、中間体１９）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１２３ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、中間体６）およびＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中１７～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（７８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、４６％の収率）茶色の粉末として得られた；Ｍ／Ｚ：４９９、５０１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．２０（Ｓ２）。
［実施例２］
（ステップ３１．ｂ）：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000132
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（７８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、実施例１）の溶液に、ＺｎＢｒ２（８８ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ：ＩＰＡ（８０：２０）（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製することで、標題化合物が（８．０ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ、１２％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.17 (m, 2H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H); M/Z: 499, 501 [M+H]+, ESI+, RT = 2.47 (S4).
経路３２のためのスキーム
Figure 0007590343000133
［実施例３］
（ステップ３２．ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロフェノキシ）プロパンアミド］－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000134
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（４－クロロフェノキシ）プロパン酸（６９ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１４１ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、中間体６）を添加し、混合物を室温で２０時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中１２～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（９０％の純度、１２３ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、５４％の収率）清澄な油状物として得られた；Ｍ／Ｚ：４９５、４９７［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．２２（Ｓ２）。
［実施例４］
（ステップ３２．ｂ）：２－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］プロパンアミド
Figure 0007590343000135
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロフェノキシ）プロパンアミド］－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、実施例３）の溶液に、ＴＦＡ（７０μＬ、０．９４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（６０：３０：１０）を使用して粉砕し、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で洗浄して、標題化合物が（１９ｍｇ、０．０３８３ｍｍｏｌ、２１％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 - 8.19 (m, 2H), 8.03 - 7.94 (m, 3H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H); M/Z: 495, 497 [M+H]+, ESI+, RT = 2.47 (S4).
一般経路３２の合成ステップに従って、実施例４によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表９中の実施例化合物を合成した。
Figure 0007590343000136
経路３３のためのスキーム
Figure 0007590343000137
［実施例６］
（ステップ３３．ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド｝－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000138
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］酢酸（５０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、中間体１２）の懸濁液に、塩化チオニル（０．１０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で４時間の間、次いで室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ヘプタンを使用して共沸した。結果として生じた残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、中間体５３）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間の間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）上に注いだ。水溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲル（ヘプタン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによる精製で、標題化合物が２７ｍｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ、２５％の収率）無色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 4.24 - 4.08 (m, 2H), 2.30 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.28 - 1.22 (m, 2H); M/Z: 588, 590, 592 [M+Na]+, ESI+, RT = 1.09 (S2).
［実施例７］
（ステップ３３．ｂ）：２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000139
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド｝－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４８ｍｇ、０．０８３０ｍｍｏｌ、実施例６）の溶液に、ＺｎＢｒ２（５６ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間の間撹拌した。反応混合物を真空下で濾過し、ＤＣＭで洗浄して、濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製することで、標題化合物が（１１ｍｇ、０．０２１１ｍｍｏｌ、２５％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H); M/Z: 466, 468, 470 [M+H]+, ESI+, RT = 2.01 (S4).
経路３４のためのスキーム
Figure 0007590343000140
［実施例８］
（ステップ３４．ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000141
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（３，４－ジクロロフェノキシ）酢酸（１０４ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、中間体４９）を添加し、混合物を室温で３時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（５２％の純度、１０５ｍｇ、０．０８９６ｍｍｏｌ、２３％の収率）黄色の油状物として得られた；Ｍ／Ｚ：５０９、５１１［Ｍ－ｔブチル＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．１７（Ｓ２）。
［実施例９］
（ステップ３４．ｂ）：２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000142
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（５２％の純度、１０５ｍｇ、０．０８９６ｍｍｏｌ、実施例８）の溶液に、ＺｎＢｒ２（６１ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（９：１、２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製することで、標題化合物が（６．７ｍｇ、０．０１３０ｍｍｏｌ、１５％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.86 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.00 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.54 - 1.49 (m, 1H); M/Z: 509, 511 [M+H]+, ESI+, RT = 2.42 (S4).
一般経路３４の合成ステップに従って、実施例９によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表１０中の実施例化合物を合成した。
Figure 0007590343000143
Figure 0007590343000144
Figure 0007590343000145
Figure 0007590343000146
経路３５のためのスキーム
Figure 0007590343000147
［実施例１６］
（ステップ３５．ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000148
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）酢酸（２０ｍｇ、０．０９９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、７１３μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１μＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノ－２－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、中間体４７）を添加し、結果として生じた混合物を室温で７２時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、オレンジ色の固体が得られた。該粗材料を精製することなく前に進めた。
［実施例１７］
（ステップ３５．ｂ）：２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000149
 無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１６）の溶液に、ＺｎＢｒ２（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（４：１、２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製することで、標題化合物が（８８％の純度、１．７ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ、３％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 1.59 - 1.64 (m, 2H), 1.89 - 2.01 (m, 1H), 2.14 (dq, J = 12.8, 4.6, 4.0, 2H), 2.66 (dd, J = 12.0, 7.9, 1H), 2.68 - 2.79 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 12.0, 3.5, 1H), 4.02 (dd, J = 8.1, 3.4, 1H), 4.08 (ddt, J = 12.3, 8.2, 4.1, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.72 (t, J = 6.2, 2H), 6.86 - 6.97 (m, 2H), 7.11 (ddd, J = 8.7, 2.4, 1.7, 1H), 7.19 (dd, J = 10.6, 2.5, 1H); M/Z: 467, 469 [M+H]+, ESI+, RT = 1.98 (S4).
一般経路３５の合成ステップに従って、実施例１７によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表１１中の実施例化合物を合成した。
Figure 0007590343000150
Figure 0007590343000151
Figure 0007590343000152
Figure 0007590343000153
Figure 0007590343000154
経路３６のためのスキーム
Figure 0007590343000155
ステップ３６．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛［（４－クロロフェニル）ホルモヒドラジド］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000156
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピロリジン－２－カルボン酸（８０％の純度、２００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、中間体３４）、４－クロロベンゾヒドラジド（６５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．２５ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（８９％の純度、１５８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、６４％の収率）淡黄色のガムとして得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (d, J = 48.5 Hz, 1H), 10.05 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 4.34 (dq, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); M/Z: 469, 471, 473 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 0.95 (S2).
［実施例３０］
（ステップ３６．ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000157
 ＡＣＮ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛［（４－クロロフェニル）ホルモヒドラジド］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（８９％の純度、１５８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（０．０１２ｍＬ、０．７４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で２．５時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（１１９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、８４％の収率）淡黄色のガムとして得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.18 (m, 1H), 4.66 - 4.47 (m, 3H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 1.42 - 1.18 (m, 9H); M/Z: 595, 597 [M+MeCN+H]+, ESI+, RT = 1.11 (S2).
［実施例３１］
（ステップ３６．ｃ）：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｒ）－５－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピロリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000158
 ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１１９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、実施例３０）およびＴＦＡ（０．１５ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間の間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、相分離器を使用して有機層を単離し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製すること、および次いで、Ｅｔ２Ｏを使用して粉砕することで、標題化合物が（４４ｍｇ、０．０９６５ｍｍｏｌ、４７％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H); M/Z: 451, 453, 455 [M+H]+, ESI+, RT = 2.26 (S4).
経路３７のためのスキーム
Figure 0007590343000159
ステップ３７．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［［２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）アセチル］アミノ］－２－［（３，３，３－トリフルオロプロポキシカルボニルアミノ）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000160
 無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピペリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、中間体２２）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）カルボヒドラジド（２７３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、中間体３８）を添加し、混合物を室温で１２時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中０～８０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（９１％の純度、６４６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、９１％の収率）無色の油状物として得られた；Ｍ／Ｚ：４８５、４８７［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９６（Ｓ２）。
［実施例３２］
（ステップ３７．ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000161
 ＡＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［［２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）アセチル］アミノ］－２－［（３，３，３－トリフルオロプロポキシカルボニルアミノ）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９１％の純度、６４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８３３ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（５７６ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で３時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（２５２ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、４４％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H); M/Z: 467, 469 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 1.07 (S2).
［実施例３３］
（ステップ３７．ｃ）：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000162
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、実施例３２）およびＴＦＡ（０．１４ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間の間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を単離し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製することで、標題化合物が（１５ｍｇ、０．０２９８ｍｍｏｌ、１６％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.06 - 2.80 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 1.50 (qd, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H); M/Z: 467, 469 [M+H]+, ESI+, RT = 3.12 (S6).
一般経路３７の合成ステップに従って、実施例３３によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表１２中の実施例化合物を合成した。
Figure 0007590343000163
Figure 0007590343000164
Figure 0007590343000165
経路３８のためのスキーム
Figure 0007590343000166
ステップ３８．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛Ｎ’－［（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）カルボニル］ヒドラジンカルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000167
 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピペリジン－２－カルボン酸（４５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体２５）の溶液に、ＨＡＴＵ（４７７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）カルボヒドラジド（９０％の純度、２６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、中間体３８）を次いで添加し、混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を単離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中２０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（８５％の純度、２６８ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、３７％の収率）清澄な油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (m 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.44 (m, 3H), 4.22 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.37 (s, 9H); M/Z: 485, 487 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 0.96 (S2).
［実施例４１］
（ステップ３８．ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000168
 ＡＣＮ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛Ｎ’－［（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）カルボニル］ヒドラジンカルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（８５％の純度、２６５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（２２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で２４時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じた残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（８８％の純度、６８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、２７％の収率）茶色の油状物として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); M/Z: 467, 469 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 1.31 (S1).
［実施例４２］
（ステップ３８．ｃ）：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000169
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８８％の純度、５５ｍｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＢｒ２（７７ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下にて室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ：ＩＰＡ（８０：２０）（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として生じた残留物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製することで、標題化合物が（１２ｍｇ、０．０２４９ｍｍｏｌ、２９％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 4.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 3H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H); M/Z: 467, 469, [M+H]+, ESI+, RT = 3.12 (S6).
一般経路３８の合成ステップに従って、実施例４２によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表１３中の実施例化合物を合成した。
Figure 0007590343000170
経路３９のためのスキーム
Figure 0007590343000171
［実施例４４］
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－メチルピペラジン－３－イル］アセトアミド
ＤＣＥ（０．５ｍＬ）中のＣＳＡ（２００μＬ、０．０１７２ｍｍｏｌ）、２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．０８６０ｍｍｏｌ、実施例３５）および１，３，５－トリオキサン（２５μＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＮ２下にて４５分間撹拌した。ＳＴＡＢ（５５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法２）によって精製することで、標題化合物が（９．８ｍｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ、２３％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 4H), 2.02 - 1.81 (m, 3H), 1.57 - 1.39 (m, 1H); M/Z: 479, 481, 482 [M+H]+, ESI+, RT = 3.00 (S4).
一般経路３９に従って、実施例４４によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表１４中の実施例化合物を合成した。
Figure 0007590343000172
経路４０のためのスキーム
Figure 0007590343000173
ステップ４０．ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［（４－クロロフェニル）ホルモヒドラジド］カルボニル｝－１－エチルピペリジン－３－イル］カルバメート
Figure 0007590343000174
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－１－エチルピペリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、中間体４３）の溶液に０℃で、４－クロロベンゾヒドラジド（４１ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中１０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（７５％の純度、１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、９６％の収率）得られた；Ｍ／Ｚ：４２５、４２７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．８７（Ｓ１）。
ステップ４０．ｂ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－エチルピペリジン－３－イル］カルバメート
Figure 0007590343000175
 無水ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛［（４－クロロフェニル）ホルモヒドラジド］カルボニル｝－１－エチルピペリジン－３－イル］カルバメート（７５％の純度、１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（１０１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間の間撹拌した。１５％のＮＨ４ＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中１０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（８１％の純度、８２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、９２％の収率）白色の固体として得られた；Ｍ／Ｚ：４０７、４０９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．０２（Ｓ１）。
ステップ４０．ｃ：（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－エチルピペリジン－３－アミン；トリフルオロ酢酸
Figure 0007590343000176
 ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－エチルピペリジン－３－イル］カルバメート（８１％の純度、８２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮することで、標題化合物が（２８％の純度、１６０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、６５％の収率）ベージュのガムとして得られた；Ｍ／Ｚ：３０７、３０９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．８４（Ｓ１）。
［実施例４７］
（ステップ４０．ｄ）：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－エチルピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000177
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－エチル－ピペリジン－３－アミントリフルオロ酢酸（２８％の純度、１６０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）アセチルクロリド（２９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、中間体１９）の溶液を添加し、混合物を室温で５時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製することで、標題化合物が（２０ｍｇ、０．０３９７ｍｍｏｌ、３７％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 - 7.89 (m, 3H), 7.76 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 3H), 1.57 - 1.43 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H); M/Z: 493, 495, 497 [M+H]+, ESI+, RT = 3.12 (S4).
一般経路４０に従って、実施例４７によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表１５中の実施例化合物を合成した。
Figure 0007590343000178
経路４１のためのスキーム
Figure 0007590343000179
ステップ４１．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛Ｎ’－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル］ヒドラジンカルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000180
 無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（３９７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、中間体５４）およびＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８２０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、中間体２６）の溶液を添加し、混合物を室温で１２時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（８６％の純度、９７０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、７６％の収率）オフホワイトの固体として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 2H), 7.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 3H), 3.98 - 3.75 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 1.77 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); M/Z: 609, 611 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 0.99 (S2).
［実施例４９］
（ステップ４１．ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000181
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［［２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）アセチル］アミノ］－２－［［［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニル］アミノ］カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８６％の純度、９７０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１３２ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（７８１ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で３時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配し、有機層を単離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（３１７ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、３８％の収率）オフホワイトの粉末として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.90 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 3.90 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.44 (tt, J = 9.8, 7.9 Hz, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.23 (ddq, J = 13.7, 9.7, 4.4 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.75 (m, J = 13.7, 10.1, 4.1 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.39 (s, 10H); M/Z: 493, 495 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 1.12 (S2).
［実施例５０］
（ステップ４１．ｃ）：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000182
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（３１７ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、実施例４９）の溶液に、ＺｎＢｒ２（７１４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でＮ２下にて２０時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中２０％のＩＰＡで希釈した。有機層を単離し、真空中で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（２４０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、８９％の収率）オフホワイトの粉末として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (m, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.63 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.00 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.77 - 1.61 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 1H); M/Z: 493, 495 [M+H]+, ESI+, RT = 1.12 (S4).
一般経路４１に従って、実施例５０によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表１６中の実施例化合物を合成した。
Figure 0007590343000183
Figure 0007590343000184
経路４２のためのスキーム
Figure 0007590343000185
ステップ４２．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛Ｎ’－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－カルボニル］ヒドラジンカルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000186
 無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－カルボン酸（７４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９０％の純度、２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、中間体２６）を添加し、混合物を室温で２０時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０～２０％のＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（９０％の純度、２０６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、７５％の収率）淡黄色のガムとして得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 2H), 8.05 - 7.93 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.48 (m, 3H), 3.99 - 3.76 (m, 2H), 3.55 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); M/Z: 610, 612 [M+H]+, ESI+, RT = 0.85 (S2).
［実施例５６］
（ステップ４２．ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000187
 ＡＣＮ（１．５３８４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛Ｎ’－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－カルボニル］ヒドラジンカルボニル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（９０％の純度、２０６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（０．０１２ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で４５分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（１１０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、５９％の収率）無色のガムとして得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 20.3, 10.2 Hz, 2H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.76 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); M/Z: 592, 594 [M+H]+, ESI+, RT = 0.66 (S2)
［実施例５７］
（ステップ４２．ｃ）：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000188
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、実施例５６）およびＴＦＡ（１３３μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製することで、標題化合物が（２４ｍｇ、０．０４７８ｍｍｏｌ、２７％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.88 (ddd, J = 10.4, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.28 (q, J = 10.2 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.52 (qd, J = 12.5, 3.9 Hz, 1H); M/Z: 492, 494 [M+H]+, ESI+, RT = 1.88 (S4).
経路４３のためのスキーム
Figure 0007590343000189
ステップ４３．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［Ｎ’－（３－シクロプロポキシシクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000190
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－シクロプロポキシシクロブタン－１－カルボン酸（９０％の純度、１００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、中間体５１）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０２μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（５０％、１．０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５６ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、中間体２６）を添加し、混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、無色の固体が得られた。シリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによる精製で、標題化合物が（８５％の純度、１４３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、３６％の収率）白色の固体として得られた；Ｍ／Ｚ：５８３、５８５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝３．１８（Ｓ４）。
［実施例５８］
（ステップ４３．ｂ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３－シクロプロポキシシクロブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000191
 無水ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［Ｎ’－（３－シクロプロポキシシクロブタンカルボニル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８５％の純度、１４３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（７９ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で５時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、淡いオレンジ色の油状物が得られた。シリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによる精製で、標題化合物が（７０％の純度、１１１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、６６％の収率）無色の固体として得られた；Ｍ／Ｚ：５６５、５６７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝３．８５（Ｓ４）。
［実施例５９］
（ステップ４３．ｃ）：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３－シクロプロポキシシクロブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000192
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３－シクロプロポキシシクロブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７０％の純度、１１０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、実施例５８）の溶液に、ＺｎＢｒ２（９２ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（２：１、２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製することで、標題化合物が（２６ｍｇ、０．０５５９ｍｍｏｌ、４１％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 7.44 - 7.35 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 2.81 - 2.60 (m, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 0.60 - 0.42 (m, 4H); M/Z: 465, 467 [M+H]+, ESI+, RT = 1.97 (S4).
一般経路４３に従って、実施例５９によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表１７中の実施例化合物を合成した。
Figure 0007590343000193
経路４４のためのスキーム
Figure 0007590343000194
［実施例６２］
（ステップ４４．ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000195
 無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパン－１－オール（３４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃で、ＮａＨ（６０％、１１ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃でＮ２下にて５分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－（５－メタンスルホニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、中間体５２）を添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（７７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）定量的収量で得られた。該粗材料を精製することなく前に進めた。
［実施例６３］
（ステップ４４．ｂ）：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000196
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、実施例６２）の溶液に、ＺｎＢｒ２（１８０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１７時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（８：２、２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製することで、標題化合物が（９４％の純度、７．０ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ、１１％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H); M/Z: 481, 483 [M+H]+, ESI+, RT = 2.15 (S4).
一般経路４４に従って、実施例６３によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表１８中の実施例化合物を合成した。
Figure 0007590343000197
Figure 0007590343000198
Figure 0007590343000199
Figure 0007590343000200
経路４５のためのスキーム
Figure 0007590343000201
［実施例７６］
（ステップ４５．ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000202
 無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－（トリフルオロメトキシ）エタノール（１３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＮａＨ（６０％、４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－ブロモ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－［［２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）アセチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、中間体３１）の溶液を添加し、混合物を室温で２時間の間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（８０％の純度、６２７ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、９７％の収率）黄色の油状物として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.61 (m, 3H), 5.48 (d, J = 25.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 14.2, 4.1 Hz, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 4.22 - 4.01 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.27 - 2.06 (m, 1H), 1.91 (d, J = 26.1 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H); M/Z: 483, 485 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 1.11 (S2).
［実施例７７］
（ステップ４５．ｂ）：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000203
 ＤＣＭ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（８０％の純度、６２７ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、実施例７６）の溶液に、ＺｎＢｒ２（５８１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間の間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）上に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）中１０％のＩＰＡで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製することで、標題化合物が（１９４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、４６％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (m, J = 9.0, 2.8, 1.1 Hz, 1H), 4.70 - 4.65 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 1H); M/Z: 483, 485 [M+H]+, ESI+, RT = 2.19 (S4).
一般経路４５に従って、実施例７７によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表１９中の実施例化合物を合成した。
Figure 0007590343000204
Figure 0007590343000205
Figure 0007590343000206
経路４６のためのスキーム
Figure 0007590343000207
ステップ４６．ａ：Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－ブロモ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル］－２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド
Figure 0007590343000208
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－ブロモ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、中間体３２）の溶液に、ＺｎＢｒ２（６４２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間の間撹拌した。さらなる一分量のＺｎＢｒ２（６４２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（２：１、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（８０％の純度、２６９ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、６７％の収率）淡黄色の粉末として得られた；Ｍ／Ｚ：４５１、４５３、４５５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．７７（Ｓ２）。
［実施例８５］
（ステップ４６．ｂ）：２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000209
 無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－（トリフルオロメトキシ）エタノール（４３μＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＮａＨ（６０％、１７ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で５分間撹拌した。Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－ブロモ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル］－２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド（８０％の純度、２００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を室温で１時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、オレンジ色の油状物が得られた。残留物をシリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣ（方法３）によって精製することで、標題化合物が（１７ｍｇ、０．０３３７ｍｍｏｌ、１０％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (400 MHz, methanol-d4) δ 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.70 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H); M/Z: 499, 501, 503 [M+H]+, ESI+, RT = 2.30 (S4).
一般経路４６に従って、実施例８５によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表２０中の実施例化合物を合成した。
Figure 0007590343000210
Figure 0007590343000211
経路４７のためのスキーム
Figure 0007590343000212
［実施例８９］
（ステップ４７．ａ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000213
 無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（トリフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（６０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２７ｍｍｏｌ）、続いて無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－（５－ブロモ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－５－［［２－（４－クロロ－３－フルオロ－フェノキシ）アセチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、中間体３１）の溶液を添加し、混合物を１００℃で２時間の間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（８７％の純度、１１７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、９５％の収率）茶色の油状物として得られた；Ｍ／Ｚ：４７８、４８０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．１３（Ｓ２）。
［実施例９０］
（ステップ４７．ｂ）：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000214
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（８７％の純度、１１５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＢｒ２（１１７ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ：ＩＰＡ（８０：２０、３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製することで、標題化合物が（３７ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ、４５％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H); M/Z: 480, 482 [M+H]+, ESI+, RT = 1.97 (S4).
一般経路４７に従って、実施例９０によって例証されている通りに、対応する中間体を使用して、表２１中の実施例化合物を合成した。
Figure 0007590343000215
Figure 0007590343000216
Figure 0007590343000217
経路４８のためのスキーム
Figure 0007590343000218
ステップ４８．ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－カルバモイル－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000219
 無水ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピペリジン－２－カルボン酸（１．８６ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、中間体２２）、ＮＨ４Ｃｌ（２５３ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＨＡＴＵ（１．８０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（８０％の純度、２．３６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）定量的収量で無色の結晶として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 4.63 - 4.37 (m, 3H), 3.97 - 3.74 (m, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 1H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); M/Z: 330, 332 [M+H]+, ESI+, RT = 0.88 (S2).
ステップ４８．ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－シアノピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000220
 無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２－カルバモイル－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］ピペリジン－１－カルボキシレート（８０％の純度、２．１７ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＴＦＡＡ（１．２ｍＬ、８．２７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間の間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（０．９４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、５５％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 2H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 3H), 1.39 (s, 9H); M/Z: 429, 431 [M+NH4]+, ESI+, RT = 3.69 (S6).
ステップ４８．ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－（Ｎ－ヒドロキシカルバミミドイル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000221
 ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－シアノピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１：１）（１２５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２２５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４０時間の間撹拌した。結果として得られた懸濁液を真空下で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、濾液を真空中で濃縮することで、標題化合物が（６９％の純度、６２０ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ、７９％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.90 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.8, 0.9 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.75 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); M/Z: 345, 347 [M-Boc+H]+, ESI+, RT = 0.78 (S2).
ステップ４８．ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛Ｎ－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニルオキシ］カルバミミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000222
 無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（９０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、中間体５４）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－（Ｎ－ヒドロキシカルバミミドイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６９％の純度、３１０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を室温で１７時間の間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（５９％の純度、３６７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、７４％の収率）オレンジ色の油状物として得られた；Ｍ／Ｚ：５１１、５１３［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．１２（Ｓ２）。
［実施例９７］
（ステップ４８．ｅ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000223
 ピリジン（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛Ｎ－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボニルオキシ］カルバミミドイル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（５９％の純度、３６７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液を、１１５℃で１７時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（９１％の純度、１７２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、７４％の収率）無色の油状物として得られた；Ｍ／Ｚ：５９３、５９５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝１．２０（Ｓ２）。
［実施例９８］
（ステップ４８．ｆ）：２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000224
 無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート（９１％の純度、１５２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、実施例９７）の溶液に、ＺｎＢｒ２（２１０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を室温でＮ２下にて１７時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、８０：２０のＤＣＭ／ＩＰＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器を使用して乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製することで、標題化合物が（６８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、５９％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.70 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 4.71 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H); M/Z: 493, 495 [M+H]+, ESI+, RT = 2.32 (S4).
経路４９のためのスキーム
Figure 0007590343000225
ステップ４９．ａ：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド｝ピペリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007590343000226
 無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］酢酸（４００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、中間体１２）の溶液に０℃で、クロロギ酸イソブチル（０．２４ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）、続いてＮＭＭ（０．２１ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後に、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－アミノアミノピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（５３０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、中間体３）を添加し、結果として生じた混合物を室温で１時間の間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を単離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（９０％の純度、８０５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、８１％の収率）オフホワイトの固体として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 43.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 3H), 4.10 - 3.86 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 39.3, 13.1 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.73 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 3H).
ステップ４９．ｂ：（２Ｒ，５Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－｛２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド｝ピペリジン－２－カルボン酸
Figure 0007590343000227
 ＴＨＦ（２．５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド｝ピペリジン－１，２－ジカルボキシレート（９０％の純度、８０５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間の間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離させ、有機層を捨てた。水性層を０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ２／３に酸性化した。結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（９０％の純度、５７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、７５％の収率）白色の固体として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.75 - 4.44 (m, 3H), 3.99 - 3.71 (m, 2H), 3.15 - 2.90 (m, 2H), 2.08 - 1.84 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
ステップ４９．ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド｝－２－［Ｎ’－（３，４－ジクロロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000228
 無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－｛２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド｝ピペリジン－２－カルボン酸（９０％の純度、５３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、クロロギ酸イソブチル（０．１４ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、続いてＮＭＭ（０．１２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後に、３，４－ジクロロベンゾヒドラジド（２２６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を単離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮することで、標題化合物が（９０％の純度、６２６ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、８２％の収率）オフホワイトの固体として得られた；1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.68 (s, 2H), 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.82 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.28 - 4.08 (m, 2H), 3.33 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 10H).
［実施例９９］
（ステップ４９．ｄ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド｝－２－［５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 0007590343000229
 無水ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド｝－２－［Ｎ’－（３，４－ジクロロベンゾイル）ヒドラジンカルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６０１ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（５５５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８０５ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で４時間の間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離させ、水性層をさらにＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘプタン中４０～９０％のＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物が（３１０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、５０％の収率）オフホワイトの固体として得られた；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.93 - 5.44 (m, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 1H), 3.43 - 2.98 (m, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.50 (s, 9H).
［実施例１００］
（ステップ４９．ｅ）：２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000230
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド｝－２－［５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、実施例９９）の溶液に、ＺｎＢｒ２（２２５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を室温で１８時間の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）とＤＣＭ／ＩＰＡ（４：１、２ｍＬ）との間で分配し、相分離器を使用して層を分離させた。有機層を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法４）によって精製することで、標題化合物が（２８ｍｇ、０．０５５４ｍｍｏｌ、２２％の収率）オフホワイトの粉末として得られた；1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 1H); M/Z: 500, 502, 504, 506 [M+H]+, ESI+, RT = 2.18 (S4).
経路５０のためのスキーム
Figure 0007590343000231
［実施例１０１］
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
Figure 0007590343000232
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、実施例７７）およびＫ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（１３４μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を３３％のＮＨ４ＯＨ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（方法５）による精製で、標題化合物が（３６ｍｇ、０．０７２５ｍｍｏｌ、３７％の収率）白色の粉末として得られた；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.49 - 4.42 (m, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 4H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 1H); M/Z: 497, 499 [M+H]+, ESI+, RT = 2.75 (S4).
経路５１のためのスキーム
Figure 0007590343000233
［実施例１０２および１０３］
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（２，２－ジフルオロシクロプロポキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド（実施例８７）のキラル分離
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（２，２－ジフルオロシクロプロポキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド（４８ｍｇ、０．０９７８ｍｍｏｌ、実施例８７）を、方法Ｃ４を使用するキラル精製にかけ、２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－｛２－［（１Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロポキシ］エトキシ｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル］アセトアミド（９８％キラル純度、１３．３ｍｇ、０．０２６８ｍｍｏｌ、２７％の収率）および２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－｛２－［（１Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロポキシ］エトキシ｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル］アセトアミドが（１００％キラル純度、１２．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２６％の収率）白色の粉末として得られた。各化合物の立体化学を任意に割り当てた。
一般経路５１に従って、実施例１０２および１０３によって例証されている通りに、対応する中間体および方法を使用して、表２２中の実施例化合物をキラル精製した。
Figure 0007590343000234
Figure 0007590343000235
Figure 0007590343000236
Figure 0007590343000237
ＩＩ アッセイ
ＨＥＫ－ＡＴＦ４高含有量画像化アッセイ
実施例化合物をＨＥＫ－ＡＴＦ４高含有量画像化アッセイにおいて試験して、ツニカマイシン誘発ＩＳＲを防止するためのそれらの薬理学的効力を判定した。野生型ＨＥＫ２９３細胞を、３８４ウェル画像化アッセイプレートにおいて、１ウェル当たり１２，０００細胞の密度で成長培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン－１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有する）中に平板培養し、３７℃、５％のＣＯ２でインキュベートした。２４時間後に、培地を１ウェル当たり５０μＬのアッセイ培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、０．３％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン－１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン）に変えた。実施例化合物をＤＭＳＯ中に系列希釈し、中間プレート中にスポットし、３．３μＭのツニカマイシンを含有するアッセイ培地で前希釈することで、１１倍過剰の最終アッセイ濃度を得た。実施例化合物試験エリアに加えて、プレートは、アッセイ正常化目的で複数の対照ウェル、ツニカマイシンを含有するが例化合物を含有しないウェル（高対照）、同様に、実施例化合物もツニカマイシンも含有しないウェル（低対照）も含有していた。５μＬを中間プレートからアッセイプレート中に移すこと、続いて、６時間の間３７℃、５％のＣＯ２でのインキュベーションによって、アッセイを開始した。引き続いて、細胞を固定し（ＰＢＳ中４％のＰＦＡ、２０分室温で）、間接ＡＴＦ４免疫蛍光染色（一次抗体ウサギ抗ＡＴＦ４、クローンＤ４Ｂ８、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；二次抗体Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に供した。ヘキスト染料（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して核を染色し、４０５ｎｍおよび４８８ｎｍの励起が備えられているＯｐｅｒａ Ｐｈｅｎｉｘ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ画像化プラットフォーム上でプレートを画像化した。最終的に、スクリプトベースのアルゴリズムを使用して画像を分析した。主読み出しＨＥＫ－ＡＴＦ４で、核と細胞質との間のＡＴＦ４シグナル比をモニタリングした。ツニカマイシンは、全体的ＡＴＦ４比シグナルの増加を誘発し、これはＩＳＲモジュレート実施例化合物によって防止された。加えて、ＨＥＫ－ＣｅｌｌＣｏｕｎｔ読み出しを、健康な細胞に対応する染色核の数をカウントすることから誘導した。この読み出しは、内部毒性対照として働いた。本明細書における実施例化合物は、ＣｅｌｌＣｏｕｎｔの有意な低減を生成しなかった。
試験された実施例化合物のＨＥＫ ＡＴＦ４活性は、表２３において以下の通りに提供されている：
＋＋＋＝ＩＣ５０ １～５００ｎＭ；＋＋＝ＩＣ５０ ＞５００～２０００ｎＭ；＋＝ＩＣ５０ ＞２０００～１５０００ｎＭ。
Figure 0007590343000238
Figure 0007590343000239
Figure 0007590343000240
プロトコール－選択緩衝液中の熱力学的（平衡）可溶性
実施例化合物を、選択緩衝液アッセイにおいて熱力学的（平衡）可溶性について試験した。試験化合物を、粉末形態で、４ｍＬのガラスバイアル中に秤量し、選択培地の算出体積を添加することで、可溶性試験（１ｍｇ／ｍＬ）の標的濃度に達した。溶液を次いで、終夜室温で光から保護されて撹拌した。溶液を０．４５μｍのＰＴＦＥ膜に通して周囲温度で濾過した。結果として得られた濾液のアリコートを、ＤＭＳＯ中の試験化合物０．８ｍｇ／ｍＬの参照溶液に対して、下に記載されているＵＰＬＣ－ＵＶ方法を使用して定量化した。培地組成物：リン酸緩衝液５０ｍＭ（ｐＨ＝２．０）、リン酸８５％を用いてｐＨ２で調整された超純水２００ｍＬ中のＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ ６９０ｍｇ；酢酸緩衝液５０ｍＭ（ｐＨ＝５．５）、酢酸９９．８％を用いてｐＨ５．５で調整された超純水２００ｍＬ中の無水酢酸ナトリウム８２０ｍｇ；リン酸緩衝液５０ｍＭ（ｐＨ＝７．４）、Ｎａ２ＨＰＯ４の０．１Ｍ溶液４０．５ｍＬ＋ＮａＨ２ＰＯ４の０．１Ｍ溶液９．５ｍＬ。分析条件：逆相Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ；温度：４０℃）、および１．８分かけて１０～９５％のＢ（Ａ＝Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ＝ＡＣＮ中０．０５％のギ酸）、次いで０．８分間１００％のＢの勾配を使用するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＨ Ｃｌａｓｓ－ＰＤＡ－ＱＤａシステムを用いて、０．６５ｍＬ／ｍｉｎの流量で０．４μＬの注入体積を用いて、ＵＰＬＣ－ＵＶ－ＭＳ分析を行った。光ダイオードアレイ検出器を使用して、ＵＶクロマトグラムを２２０ｎｍ、２５４ｎｍおよび２９０ｎｍで記録した。１５０から９００Ｍ／Ｚ範囲において１秒当たり１０走査のサンプリング速度で、ＱＤａ検出器を使用して、質量スペクトルを記録した。Ｅｍｐｏｗｅｒ（登録商標）３ソフトウェアを使用して、データを統合した。データ分析：濾液中の化合物のＵＶクロマトグラフィーピークの表面積対参照溶液中の化合物のＵＶクロマトグラフィーピークの表面積の比を介して、選択培地における試験化合物の平衡溶解度を算出した。
プロトコール－インビトロＲａｐｉｄ ＩＣＥを使用したテール電流記録によるｈＥＲＧチャネルに対する効果の尺度
ヒトＥＲＧカリウムチャネル（ｈＥＲＧ）テール電流を阻害することにおける実施例化合物の効力を、誘発性プロモーター下にてｈＥＲＧ ｃＤＮＡで安定してトランスフェクトされた組換えＨＥＫ２９３細胞株において、Ｒａｐｉｄ ＩＣＥ（急速イオンチャネル電気生理）アッセイを使用して判定した。Ｒａｐｉｄ ＩＣＥは、ＱＰａｔｃｈ ＨＴＸシステム（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を利用する自動パッチ－クランプアッセイである。簡潔には、誘発性ＨＥＫｈＥＲＧ細胞を、１０％のＦＢＳ、１％の非必須アミノ酸、１％のピルビン酸ナトリウム、２ｍＭのｌ－グルタミン、１５μｇ／ｍＬのブラストサイジン、および１００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンが補充されている最小必須培地中で培養した。記録前２４、４８または７２時間の間、１０μｇ／ｍＬのテトラサイクリンを添加することによって、ｈＥＲＧチャネル発現誘発を得た。
実験の当日に、細胞をＴｒｙｐＬＥで剥離し、機器上に載せるように調製した。２５ｍＭのＨｅｐｅｓおよび大豆トリプシン阻害剤を含有する血清フリー培地７ｍＬ中に細胞を再懸濁し、直ちに機械の細胞貯蔵タンクに入れた。細胞外緩衝液の組成は以下（ｍＭ）であった：ＮａＣｌが１３７、ＫＣｌが４、ＣａＣｌ２が１．８、ＭｇＣｌ２が１．０、ｄ－グルコースが１０、Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）が１０、１ＭのＮａＯＨでｐＨ７．４。細胞内液の組成は以下（ｍＭ）であった：ＫＣｌが１３０、ＭｇＣｌ２が１．０、エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）が５、ＭｇＡＴＰが５、ＨＥＰＥＳが１０、１ＭのＫＯＨでｐＨ７．２。電圧プロトコールは、以下のステップを含んでいた：２００ミリ秒間で－８０ｍＶから－５０ｍＶへ、４．８秒間で＋２０ｍＶのステップ、５秒間で－５０ｍＶへのステップ、次いで－８０ｍＶの保持電位へのステップ。化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、細胞外緩衝液中に希釈することで、０．３％のＤＭＳＯ中の最終試験濃度（０．３、３および３０μＭ）を達成した。電圧プロトコールを実行し、実験中に連続的に記録した。細胞外緩衝液中０．３％のＤＭＳＯに対応するビヒクルを次いで３分間適用し、その後、試験物質がトリプリケートで続いた。標準的な組み合わせ曝露時間は５分だった。４つの逐次電圧パルスから記録されたテール電流振幅値の平均を使用して、ビヒクル前処理と比較した残留電流（％対照）を算出することによって試験物質の効果を各細胞について算出した。データを、試験された各濃度について％阻害として報告し、ＱＰａｔｃｈソフトウェアを使用してＩＣ５０値を推定した。少なくとも２つの細胞、および結果が相違していたならば、いっそう多くの細胞を試験した。
プロトコール－ＬｏｇＤ７．４アッセイ
リン酸緩衝液（１Ｍ）を脱イオン化水で２０ｍＭに希釈し、リン酸または水酸化ナトリウムでｐＨ７．４（±０．０５）に調整した。リン酸緩衝液（２０ｍＭ）および１－オクタノールの１：１混合物を終夜回転させることによって飽和し、この時間後、２つの相を分離させた。自動化液体取り扱い器を使用して、以下の手順を実施した：アッセイおよび対照化合物の２０ｍＭのＤＭＳＯストックを、１化合物当たり５ｍＭの最終濃度を与える１ウェル当たり４種の化合物のカセットを提供するように再フォーマットした。デュプリケートで、カセット化合物５μＬを、９６ウェルプレートにおいて、４９５μＬの１－オクタノール（緩衝液で飽和された）、続いて緩衝液（１－オクタノールで飽和された）４９５μＬに添加し、２５μＭの最終インキュベーション濃度（全ての化合物が単一のマトリックスに分配したならば、いずれかの層において５０μＭのマックス濃度）を与えた。緩衝液およびオクタノール層を互いに３回吸引および分注することによって、層を混合した。プレートを密閉し、１２０分間振盪し、次いで２５℃で１５分間４６００ｒｐｍにて遠心分離した。１－オクタノール層および緩衝液層を別々にサンプリングし（確実に相互汚染しない）、それぞれのサンプルを６０：４０のＡＣＮ：０．１Ｍ酢酸アンモニウムｐＨ７．４で希釈することで（外部標準を含有する；スルフイソキサゾール、アッセイ濃度１２０ｎＭ）、０．０２５μＭ、０．５μＭの１－オクタノール層および０．５μＭの緩衝液層濃度の最終の理論的最大濃度を得た。アッセイ緩衝液層をアセトニトリルで希釈することによって第２の緩衝液サンプルを調製することで（外部標準を含有する；スルフイソキサゾール、アッセイ濃度１２０ｎＭ）、２０μＭの理論的最大濃度を得た。分析用サンプルをＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析し、ＬｏｇＤを以下に示されている通りに算出した：
Figure 0007590343000241
ここで、ＰＡ＝ピーク面積およびＥＳ＝外部標準である。
生物学的実施例：親油性および可溶性
近年、薬物候補の臨床的成功をそれらの物理化学的特性と関連付ける医薬品化学文献において多数の報告がある。親油性の程度は、特に、薬物候補の全体的特性および可能性の高い運命を定義する際に重要な因子として脚光が当てられており（２９）、典型的に、それは、ｌｏｇＤが１から３の範囲にあるならば有益である。表２４を参照して、本発明の選択化合物は、この範囲内にあるｌｏｇＤ値を有し、この点において、前に報告されている類似体および同様の類似体に対する改善を表す。
同様に、薬物候補の難溶性は、薬物開発失敗のリスクの増加と関連している（３０）。その上、表２４を参照して、本発明の選択化合物は、最先端技術の構造的に同様の化合物と比較して、より高い水可溶性を示す。さらなる実施例化合物に関連する追加の可溶性データは、下記の表２５に示されている。
Figure 0007590343000242
Figure 0007590343000243
生物学的実施例：ｈＥＲＧ選択性
薬剤誘発性ＱＴ間隔延長およびトルサード・ド・ポアンツ（ＴｄＰ）の出現は、臨床的リスクとしてよく認識されている。これらの効果はしばしば多因子性である一方で、心臓ｈＥＲＧＫ＋チャネルとの薬物の相互作用が、これらの臨床的副作用の顕在化において果たす役割を認識する際に明らかなコンセンサスがある。一般に、ｈＥＲＧＫ＋チャネルとの薬物分子の相互作用を最小化することが望ましいことは、広く許容されている（３１）。この目的のため、我々は、上に記述されている物理化学的特性（即ちｌｏｇＤおよび可溶性－表２４＆２５）の改善と、ｈＥＲＧＫ＋チャネルに相対するＡＴＦ４の選択的モジュレーションとのバランスを取ろうとした。
Figure 0007590343000244
Figure 0007590343000245
Figure 0007590343000246
表２３、２５および２６を参照して、本発明の選択化合物は、殊にＨＥＫ ＡＴＦ４活性および／もしくは可溶性ならびに／または選択ｈＥＲＧ阻害に関して、特性の有利なバランスを呈示する。
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Claims (49)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0007590343000247
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体
    （式中、
    Ｘ1は、Ｎ（Ｒa1）であり；
    Ｘ1aは、ＣＨ（Ｒa3 ）であり；
    Ｒa1は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1～4アルキルまたはＣ1～4アルキルであり、ここで、Ｃ（Ｏ）ＯＣ1～4アルキルおよびＣ1～4アルキルは、ハロゲン、ＯＨおよびＯ－Ｃ1～3アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、置換基は同じまたは異なり；
    Ｒa2、Ｒa3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ1～4アルキル、ハロゲン、Ｃ1～4アルキル、およびＡ2aからなる群から独立して選択され；
    Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6、Ｒa7は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1～4アルキル、およびＡ2aからなる群から独立して選択され、
    ただし、Ｒa2、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6、Ｒa7の１つだけはＡ2aであるか；
    またはＲa1ならびにＲa2およびＲa3の１つは、メチレンもしくはエチレン基を形成するか；
    またはＲa1およびＲa6は、エチレン基を形成するか；
    またはＲa2およびＲa5は、共有結合的単結合を形成するか；
    またはＲa5、Ｒa7は、接続されることで、オキソ基を形成し；
    Ａ1は、Ｃ5シクロアルキレン、Ｃ5シクロアルケニレン、または窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、ここで、Ａ1は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ4で場合により置換されており；
    各Ｒ4は独立して、環が少なくとも部分的に飽和されているオキソ（＝Ｏ）、環が少なくとも部分的に飽和されているチオオキソ（＝Ｓ）、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ5、またはＣ1～6アルキルであり、ここで、Ｃ1～6アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
    Ｒ5は、ＨまたはＣ1～6アルキルであり、ここで、Ｃ1～6アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
    Ａ2は、Ｒ6aまたはＡ2aであり；
    Ｒ6aはＯＲ 6a1 であり、Ｒ 6a1 は、Ａ 2a 、または１つもしくはそれ以上のハロゲンおよび／もしくは１つのＡ 2a および／もしくは１つのＯＲ 6a3 で場合により置換されているＣ 1～6 アルキルであるか；またはＲ 6a は、１つもしくはそれ以上のハロゲンおよび／もしくは１つのＡ 2a および／もしくは１つのＯＲ 6a3 で場合により置換されているＣ 1～6 アルキルであり；
    Ｒ 6a3 は、ＨまたはＣ1～4アルキルであり、ここで、Ｃ1～4アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
    Ａ2aは、フェニル、Ｃ3～7シクロアルキル、Ｃ4～12ビシクロアルキル、または３員から７員のヘテロシクリルであり、ここで、Ａ2aは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ6で場合により置換されており；
    各Ｒ6は独立して、Ｒ6b、ＯＨ、ＯＲ6b、ハロゲン、もしくはＣＮであり、ここで、Ｒ6bは、シクロプロピル、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニル、もしくはＣ2～6アルキニルであり、ここで、Ｒ6bは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲンで場合により置換されているか；または
    ２つのＲ6は、接続されることで、それらが付着されている原子と一緒に、環Ａ2bを形成し；
    Ａ2bは、フェニル、Ｃ3～7シクロアルキル、または３員から７員のヘテロシクリルであり、ここで、Ａ2bは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ7で場合により置換されており；
    各Ｒ7は独立して、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニルまたはＣ2～6アルキニルであり、ここで、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニルおよびＣ2～6アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
    Ｒ1は、ＨまたはＣ1～4アルキルであり、ここで、Ｃ1～4アルキルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
    Ｒ2は、Ｈ、Ｆ、もしくはＣ1～4アルキルであり、ここで、Ｃ1～4アルキルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
    Ｒ3は、Ａ3、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニルもしくはＣ2～6アルキニルであり、ここで、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニルおよびＣ2～6アルキニルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のＲ8で場合により置換されているか；または
    Ｒ2およびＲ3は、接続されることで、酸素原子およびそれらが付着されている炭素原子と一緒に、環Ａ3aを形成し、ここで、Ａ3aは、７員から１２員のヘテロビシクリルであり、ここで、７員から１２員のヘテロビシクリルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のＲ10で場合により置換されており；
    Ｒ2aは、ＨまたはＦであり；
    各Ｒ8は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、ＯＲ9、Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）、Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、Ｓ（Ｏ）Ｒ9、Ｎ（Ｒ9）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9aＲ9b）、ＳＲ9、Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）、ＮＯ2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ9、Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｒ9a、Ｎ（Ｒ9）ＳＯ2Ｒ9a、Ｎ（Ｒ9）Ｓ（Ｏ）Ｒ9a、Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9aＲ9b）、Ｎ（Ｒ9）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9a、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9Ｒ9a）、またはＡ3であり；
    Ｒ9、Ｒ9a、Ｒ9bは、Ｈ、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニルおよびＣ2～6アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニルおよびＣ2～6アルキニルは、同じもしくは異なる１つもしくはそれ以上のハロゲン、または１つのＯＨ、または１つのＯＣ1～4アルキル、または１つのＡ3で場合により置換されており；
    各Ａ3は独立して、フェニル、ナフチル、Ｃ3～7シクロアルキル、３員から７員のヘテロシクリル、または７員から１２員のヘテロビシクリルであり、ここで、Ａ3は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ10で場合により置換されており；
    各Ｒ10は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、ＯＲ11、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）、Ｓ（Ｏ）2Ｒ11、Ｓ（Ｏ）Ｒ11、Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ11aＲ11b）、ＳＲ11、Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）、ＮＯ2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ11、Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｒ11a、Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）2Ｒ11a、Ｎ（Ｒ11）Ｓ（Ｏ）Ｒ11a、Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）ＯＲ11a、Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11aＲ11b）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ11Ｒ11a）、環が少なくとも部分的に飽和されているオキソ（＝Ｏ）、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニル、またはＣ2～6アルキニルであり、ここで、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニルおよびＣ2～6アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ12で場合により置換されており；
    Ｒ11、Ｒ11a、Ｒ11bは、Ｈ、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニルおよびＣ2～6アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニルおよびＣ2～6アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されており；
    各Ｒ12は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ13、ＯＲ13、Ｃ（Ｏ）Ｒ13、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）、Ｓ（Ｏ）2Ｒ13、Ｓ（Ｏ）Ｒ13、Ｎ（Ｒ13）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ13aＲ13b）、ＳＲ13、Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）、ＮＯ2、ＯＣ（Ｏ）Ｒ13、Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）Ｒ13a、Ｎ（Ｒ13）ＳＯ2Ｒ13a、Ｎ（Ｒ13）Ｓ（Ｏ）Ｒ13a、Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13aＲ13b）、Ｎ（Ｒ13）Ｃ（Ｏ）ＯＲ13a、またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ13Ｒ13a）であり；
    Ｒ13、Ｒ13a、Ｒ13bは、Ｈ、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニルおよびＣ2～6アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニルおよびＣ2～6アルキニルは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のハロゲンで場合により置換されている。）
  2. Ｒ 1 はＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  3. Ｒ 2a はＨである、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  4. Ｘ1は、ＮＨまたはＮ－Ｃ1～4アルキルであり、ここで、Ｃ1～4アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、およびＯ－Ｃ1～3アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、置換基は同じまたは異なる、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  5. Ｘ 1 は、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ 3 ）、Ｎ（ＣＨ 2 ＣＨ 3 ）、またはＮ（ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＣＨ 3 ）である、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  6. Ｘ 1 は、ＮＨまたはＮ（ＣＨ 3 ）である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  7. Ｘ 1 はＮＨである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  8. Ｒa2、Ｒa3は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ1～4アルキル、ハロゲン、Ｃ1～4アルキル、およびＡ2aからなる群から独立して選択され；
    Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6、Ｒa7は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1～4アルキル、およびＡ2aからなる群から独立して選択されるが、ただし、Ｒa2、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6、Ｒa7の１つだけはＡ2aであるか；
    またはＲa5、Ｒa7は、接続されることで、オキソ基を形成する、
    請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  9. Ｒ a2 、Ｒ a3 、Ｒ a4 、Ｒ a5 、Ｒ a6 、Ｒ a7 はＨである、またはＲ a2 、Ｒ a3 、Ｒ a4 、Ｒ a6 はＨであり、Ｒ a5 、Ｒ a7 は、接続されることで、オキソ基を形成する、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  10. Ｒa2、Ｒa3、Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6、Ｒa7はＨである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  11. Ａ1は窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、Ａ1は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ4で場合により置換されている、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  12. Ａ1は、オキサジアゾール、イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾールおよびトリアゾールからなる二価の複素環の群から選択される窒素環原子含有５員ヘテロシクレンであり、Ａ1は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ4で場合により置換されている、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  13. Ａ 1 はオキサジアゾールであり、Ａ 1 は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ 4 で場合により置換されている、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  14. Ａ1は、非置換であるか、または同じもしくは異なる１つもしくは２つのＲ4で置換されている、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  15. Ａ 1 は非置換である、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  16. Ｒ4は、環が少なくとも部分的に飽和されているオキソである、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  17. Ａ1は、
    Figure 0007590343000248
     である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  18. Ａ2はＲ6aである、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  19. Ｒ6aは、１つまたはそれ以上のハロゲンおよび／または１つのＯＲ6a3で場合により置換されているＣ1～6アルキルである、またはＲ6aはＯＲ6a1である、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  20. Ｒ 6a1 は、１つもしくはそれ以上のＦおよび／または１つのＯＲ 6a3 で場合により置換されているＣ 1～6 アルキルである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  21. Ｒ 6a1 は、ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＦ 3 またはＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＣＦ 3 である、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  22. Ｒ 6a1 はＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＣＦ 3 である、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  23. Ａ2はＡ2aである、請求項１から１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  24. Ａ2aは、フェニル、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニル、または５員から６員の芳香族ヘテロシクリルであり、Ａ2aは、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ6で場合により置換されている、請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  25. Ａ 2a は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリルまたは１，２，４－オキサジアゾリルであり、Ａ 2a は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ 6 で場合により置換されている、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  26. Ａ2aは、同じまたは異なる１つまたは２つのＲ6で置換されている、請求項１から１７、２３から２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  27. 各Ｒ6は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｏ－シクロプロピルまたはシクロプロピルである、請求項１から１７、２３から２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  28. Ｒ2は、ＣＨ3、Ｆ、またはＨである、請求項１から２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  29. Ｒ 2 はＨである、請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  30. Ｒ3はＡ3である、請求項１から２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  31. Ａ3は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミダジル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルであり、Ａ3は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ10で場合により置換されている、請求項１から３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  32. Ａ 3 はフェニルであり、Ａ 3 は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ 10 で場合により置換されている、請求項１から３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  33. Ａ3は、同じまたは異なる１つ、２つまたは３つのＲ 10 で置換されている、請求項１から３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  34. Ａ 3 は、同じまたは異なる１つまたは２つのＲ 10 で置換されている、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  35. Ｒ2およびＲ3は、酸素およびそれらが付着されている炭素原子と一緒に接続されることで、ジヒドロベンゾピラン環を形成し、ここで、該環は、同じまたは異なる１つまたはそれ以上のＲ10で場合により置換されている、請求項１から３４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  36. 該環は、同じまたは異なる１つまたは２つのＲ 10 で場合により置換されている、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  37. Ｒ10は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ3である、請求項１から３６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  38. Ｒa1は、ＨまたはＣ1～4アルキルであり、ここで、Ｃ1～4アルキルは、ハロゲン、ＯＨおよびＯ－Ｃ1～3アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、置換基は同じまたは異なる、請求項１から３７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  39. Ｒ a1 は、Ｈ、ＣＨ 3 またはＣＨ 2 ＣＨ 3 である、請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  40. ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロフェノキシ）プロパンアミド］－２－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］プロパンアミド、
    Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］－２－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブトキシ］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド｝－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－［４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－メチルフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（３，４－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－２－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝アセトアミド、
    ２－［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（３－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（３，４，５－トリクロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－ブロモフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－シアノフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン
    －３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－オキソピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｒａｃ－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｒ）－２－オキソ－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－メチルピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－エチルピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－エチルピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［３－（トリフルオロメトキシ）プロピル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３－シクロプロポキシシクロブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３－シクロプロポキシシクロブチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（トリフルオロメトキシ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－［５－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（４，４，４－トリフルオロブタン－２－イル）オキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３－ジフルオロブトキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－ブトキシ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル
    ）ピペリジン－３－イル］－２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（３，３－ジフルオロシクロペンチル）オキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（２－シクロプロピルエトキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３－メチルブトキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（２，２－ジフルオロシクロブチル）メトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，３－ジフルオロシクロブトキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（ジフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（ペンチルオキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３－メトキシプロポキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（２－エトキシエトキシ）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（
    ４，４－ジフルオロペンチル）オキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（３，４－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－｛［２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メトキシ｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［３－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［３－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３－シクロプロポキシアゼチジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－５－｛２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド｝－２－［５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－［（６－クロロ－５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－１－メチル－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｒ，３ｒ）－３－シクロプロポキシシクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（１ｓ，３ｓ）－３－シクロプロポキシシクロブチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    （２Ｒ）－２－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］プロパンアミド、
    （２Ｓ）－２－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］プロパンアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－オキソピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－［５－（４－クロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－オキソピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（３Ｓ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［（３Ｒ）－３－（トリフルオロメトキシ）ピロリジン－１－イル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、
    Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］－２－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセトアミド、
    ２－［３－クロロ－４－（ジフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド、または
    ２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミド
    である、請求項１から３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  41. ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｓ，６Ｒ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩。
  42. ２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（３Ｒ，６Ｓ）－６－｛５－［２－（トリフルオロメトキシ）エトキシ］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝ピペリジン－３－イル］アセトアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩。
  43. 以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007590343000249
  44. 以下の式の化合物またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 0007590343000250
  45. 式（Ｉａ）
    Figure 0007590343000251
     である、請求項１から４４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
  46. 請求項１から４５のいずれか１項に定義された少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体を、薬学的に許容される担体と一緒に、場合により１種またはそれ以上の他の生物活性化合物または薬学的組成物との組合せで含む医薬組成物。
  47. 統合ストレス応答と関連する１つまたはそれ以上の疾患または障害の処置または防止のための医薬の製造のための、請求項１から４５のいずれか１項に定義された化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、または請求項４６に記載の医薬組成物の使用。
  48. 白質ジストロフィー、知的能力障害症候群、神経変性疾患および障害、新生物疾患、感染性疾患、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、眼球疾患からなる群から選択される１つまたはそれ以上の疾患または障害、同様に、臓器線維症、肝臓の慢性および急性疾患、肺の慢性および急性疾患、腎臓の慢性および急性疾患、心筋梗塞、心血管疾患、不整脈、アテローム動脈硬化症、脊髄損傷、虚血性脳卒中、ならびに神経障害性疼痛からなる群から選択される１つまたはそれ以上の疾患を処置または防止のための医薬の製造のための、請求項１から４５のいずれか１項に定義された化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、または請求項４６に記載の医薬組成物の使用。
  49. 医薬の製造のための、請求項１から４５のいずれか１項に定義された化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、または請求項４６に記載の医薬組成物の使用。
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