JP7541538B2 - 癌を処置するためのｐｒｃ２阻害剤としてのイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年６月５日出願の米国出願第６２／８５７，５１５号に基づく利益を主張するものであり、当該文献の開示は参照により本明細書に引用される。

技術分野
本発明は、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）を阻害する化合物に関するものである。具体的に本発明は、化合物、該化合物を含む医薬組成物、およびそれらの使用方法に関するものである。

ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）は、発達とホメオスタシスを調節するための標的遺伝子の後成的サイレンシングの一因となる多タンパク質複合体である。ＰＲＣ２複合体は、３つのコアサブユニットとしてゼステホモログ２（ＥＺＨ２）のエンハンサ、胚体外胚葉発達タンパク質（ＥＥＤ）、およびゼステ１２（ＳＵＺ１２）のサプレッサを含む。さらに２つの非必須サブユニットとしてＡＥＢＰ２とＲｂＡｐ４８は、ＰＲＣ２複合体の酵素活性を促すように機能する（例えばＣａｏ ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９８：１０３９－１０４３を参照）。

ＰＲＣ２複合体の触媒サブユニットであるＥＺＨ２は、ヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）のリジン２７をトリメチル化することにより標的遺伝子をサイレンシングするように機能するヒストンメチルトランスフェラーゼである。ＥＥＤは、トリメチル化ヒストンＨ３リジン２７の認識を部分的に担うものであり、ＰＲＣ２複合体の集合体に対する骨格タンパク質として役立つ。ＥＺＨ２とＥＥＤサブユニットとの相互作用は、ＰＲＣ２複合体ヒストンメチルトランスフェラーゼの活性および機能に不可欠である（例えば、Ｄｅｎｉｓｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１８：５６３４－５６４２を参照）。

異常なＰＲＣ２発現が様々な癌症例に報告されている。ＥＺＨ２は、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、膀胱癌、肝臓癌、膵臓癌、および頭頚部癌を含む高悪性固形腫瘍に過剰発現される。例えば、ＥＺＨ２の転写産物とタンパク質は、正常な乳房上皮と比べて侵襲性乳癌では一貫して上昇することが認められており、乳癌の進行に強く関連付けられた。不死化ヒト乳房上皮細胞株におけるＥＺＨ２の過剰発現は、足場非依存型の成長と細胞浸潤を促進する。ＥＺＨ２媒介性の細胞浸潤には、無傷のＳＥＴドメインとヒストンデアセチラーゼ活性が必要であった（Ｋｌｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ １００（２０）：１１６０６－１１６１１）。高レベルのＥＺＨ２を発現する腫瘍にも、前立腺切除術後の高い再発リスクが存在する（Ｖａｒａｍｂａｌｌｙ ｅｔ ａｌ，（２００８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２２：１６９５－１６９９）。

過剰発現に加えて、ＥＺＨ２サブユニットの体細胞活性化および非活性化突然変異も報告されている。ＥＺＨ２の体細胞活性化突然変異は、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３値の上昇をもたらす濾胞性リンパ腫とびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫に認められている（検討のために、Ｈｅｌｉｎ ａｎｄ Ｄｈａｎａｋ（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０２：４８０－４８８；Ｐａｓｑｕａｌｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．４３（９）：８３０－８３７を参照）。様々な固形腫瘍においてこのようなＥＺＨ２の過剰発現とともに生じる突然変異から、ＥＺＨ２の誤調節は、腫瘍の増殖と生存に重要であるＰＲＣ２複合体による遺伝子のサイレンシングを生じさせるおそれがあることが認められる。しかし興味深いことに、非触媒サブユニット、例えばＥＥＤを標的とするＰＲＣ２複合体の阻害剤は、ＥＺＨ２活性化突然変異を抱える細胞株に対して強力な活性を保持している（例えば、Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．：１３（８）：９２２．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｈｅｍｂｉｏ０８１７－９２２ｂ）。

ＰＲＣ２活性は、部分的にＨ３Ｋ２７のトリメチル化を介して不要な腫瘍細胞の増殖と浸潤に寄与する。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３値の上昇は多くの腫瘍型における癌進行に寄与するため、ＰＲＣ２活性を阻害することで広範囲の癌に対し治療利益をもたらすことになる。本発明の化合物は、ＥＥＤサブユニットに結合し、ならびに細胞中のＰＲＣ２活性を負に調節し様々な形態の癌を処置するのに有用である阻害剤として、治療利益を提供する。

ＥＺＨ２活性化突然変異に対する効力を保持するとともに、ＥＺＨ２のＳＥＴドメインを標的とする阻害剤に比べて細胞の効力、有効性、安定性、および安全性の改善を示す新規なＰＲＣ２阻害剤を開発する必要がある。本発明の化合物と組成物は、ＥＥＤに結合するとともにＥＺＨ２突然変異状態または発現レベルに関係なくＰＲＣ２活性を阻害する、強力で選択的で経口的に活性な化合物を提供することにより、このような欠点のうち１つ以上を有利に解消する。

本発明の一態様では、式（Ｉ）により表される化合物

またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、

式中、

は単結合または二重結合を表し、

ＺはＯまたはＳであり、

Ｘは、Ｏ、ＣＲ^１１、ＣＲ^１１ＯＨ、またはＣ（Ｒ^１１）_２であり、ここで、

ＸがＯであるとき、

は単結合であり、

ＸがＣ（Ｒ^１１）_２であるとき、

は単結合であり、

ＸがＣＲ^１１ＯＨであるとき、

は単結合であり、または

ＸがＣＲ^１１であるとき、

は二重結合であり、

Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、または－Ｌ－ヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ならびに－Ｌ－シクロアルキルおよび－Ｌ－ヘテロシクリルのシクリル部分は、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換され、

Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^５ａＲ^５ｂ）Ｒ^７またはヘテロアリールであり、

各Ｒ^３は独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり、

各Ｒ^４は独立して、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｙ^１－ヘテロシクリル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^１１）_２、または－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、ここで、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、および－Ｙ^１－ヘテロシクリルの環は、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換され、

Ｌは、単結合またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、

Ｙ^１は、単結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、

Ｙ^２は、単結合、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、または－ＮＲ^５ＳＯ_２－であり、

Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、ここで、Ｒ^５ａまたはＲ^５ｂのうち少なくとも１つは水素であり、

Ｒ^６は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはヘテロアルキルであり、

Ｒ^７は－ＮＲ^８ａ８ｂであり、ここで、Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、それぞれが結合する窒素原子と一体となって、－Ｏ－、－Ｎ－、または－Ｓ－から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意選択で包含し、および１つ以上のＲ^１０により任意選択で置換される、４～８員の飽和または部分飽和ヘテロシクリルを形成し、
または

Ｒ^７は－ＯＲ^８ａまたは－ＮＨＲ^８ａであり、ここで、Ｒ^８ａは、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはハロスルホニルアルキルであり、

各Ｒ^９は独立して、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、ここで、－Ｙ^１－ヘテロシクリルは１つ以上のＲ^１０により任意選択で置換され、

各Ｒ^１０は独立して、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはヘテロアルキルであり、

各Ｒ^１１は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ならびに

ｎは１または２である。

本発明の他の態様では、本発明の治療上有効量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。

本発明のまた他の態様では、細胞中のＰＲＣ２活性を阻害する方法が提供され、該方法は、前記細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を含む。一実施形態では、接触させる工程はｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる。一実施形態では、接触させる工程はｉｎ ｖｉｖｏで行われる。

本明細書ではさらに、細胞増殖をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで阻害する方法も提供され、該方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは本明細書に定義されるような医薬組成物に有効量で細胞を接触させる工程を含む。

本明細書ではさらに、患者の癌を処置する方法も提供され、該方法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはこの化合物の医薬組成物を治療上有効量で患者に投与する工程を含む。

本明細書にはさらに、患者の癌を処置する方法も提供され、該方法は、（ａ）前記癌がＰＲＣ２突然変異に関連する（例えばＰＲＣ２関連型の癌）と判定する工程と、（ｂ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはその医薬組成物を治療上有効量で前記患者に投与する工程とを含む。

本明細書にはさらに、ＰＲＣ２の活性を阻害するための薬剤の製造における、本明細書に定義されるような式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用も提供される。

本明細書にはさらに、ＰＲＣ２関連疾患または障害を処置するための薬剤の製造における、本明細書に定義されるような式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用も提供される。

本発明はＰＲＣ２阻害剤に関するものである。具体的に本発明は、ＰＲＣ２活性を阻害するべくＥＥＤに結合する化合物、該化合物を治療上有効量で含む医薬組成物、およびそれらの使用方法に関するものである。

定義
別段の定めのない限り、本明細書に使用される用語と範囲はすべて、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有している。本明細書に参照される特許、特許出願、および公報はすべて、それらが本発明の開示と一致している程度にまで参照により引用される。

分かりやすくするために、化学部分は、主に一価の化学部分（例えばアルキル、アリールなど）として全体的に定義かつ言及される。そうではあっても、かかる用語は、当業者に明白である適切な構造状況下で対応する多価部分を示唆するために使用される場合がある。例えば、「アルキル」部分は概して単価ラジカル（例えばＣＨ_３－ＣＨ_２－）を指すが、ある状況では、二価結合部分は「アルキル」である場合があり、この場合、当業者は、アルキルが、用語「アルキレン」と同等である二価ラジカル（例えば－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）であると理解することになる（同様に、二価部分が必要とされ、「アリール」であると明記される状況では、当業者は、用語「アリール」が対応する二価部分、すなわちアリーレンを指すと理解する）。原子はすべて、結合形成のための原子価の正常数を持つと理解される（すなわち、炭素では４、Ｎでは３、Ｏでは２、およびＳではその酸化状態に応じて２、４、または６である）。

本明細書で使用するとき、「ポリコーム抑制複合体２」または「ＰＲＣ２複合体」は、哺乳動物多タンパク質複合体を指し、該複合体は、３つのコアサブユニットとしてゼステホモログ２（ＥＺＨ２）のエンハンサ、胚体外胚葉発達タンパク質（ＥＥＤ）、およびゼステ１２（ＳＵＺ１２）のサプレッサ、ならびに２つの追加の非必須サブユニットとしてＡＥＢＰ２およびＲｂＡｐ４８を含んでいる。

本明細書で使用するとき、「ＥＥＤ」は、ＰＲＣ２複合体の胚体外胚葉発達タンパク質サブユニットを指す。

本明細書で使用するとき、「ＥＺＨ２」または「ＥＺＨ２酵素」は、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）の触媒サブユニットである哺乳動物ヒストンメチルトランスフェラーゼを指し、ヒストンＨ３のリジン２７をトリメチル化（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）することにより標的遺伝子をサイレンシングするように機能する。

本明細書で使用するとき、「ＰＲＣ２阻害剤」は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）により表される本発明の化合物を指す。これら化合物は、ＰＲＣ２複合体の酵素活性のすべてまたは一部を負に調節するか阻害することが可能である。あらゆる理論に縛られることは望まれてないが、本発明の阻害剤は、ＥＥＤに結合してヒストンＨ３尾部上でＰＲＣ２複合体の集合を妨げ、それによりその活性を阻害することにより、ＰＲＣ２酵素活性を阻害することができる。

「ＰＲＣ２関連疾患または障害」は、本明細書で使用するとき、活性化ＥＺＨ２突然変異および／またはＰＲＣ２の異常発現に関連するか、これらにより媒介されるか、またはこれらを有している疾患または障害を指す。ＰＲＣ２関連疾患または障害の非限定的な例は、ＰＲＣ２関連癌である。

用語「アミノ」は－ＮＨ_２を指す。

用語「アセチル」は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を指す。

本明細書で利用するとき、用語「アシル」は、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルの置換基を指し、ここでアルキルおよびアリールの部分は本明細書に定義されるとおりである。

本明細書で利用するとき、用語「アルキル」は、１～１２個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の脂肪族基を指す。そのため「アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、およびＣ_１２の基を包含している。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を備え、２～１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を意味する。そのため「アルケニル」は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、およびＣ_１２の基を包含している。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用するとき、用語「アルキニル」は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を備え、２～１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を意味する。そのため「アルキニル」は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、およびＣ_１２の基を包含している。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」基は、他２つの化学基間に位置するとともにそれらを接続する役目を持つ、上記で定義されるようなアルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。アルキレン基の例として、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的なアルケニレン基として、エテニレン、プロペニレン、およびブテニレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的なアルキニレン基として、エチニルエン、プロピニルエン、およびブチニルエンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

用語「アルコキシ」は－ＯＣ１－Ｃ６アルキルを指す。

本明細書で利用するとき、用語「シクロアルキル」は、３～１２個の炭素を有する飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素基である。そのため「シクロアルキル」は、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、およびＣ_１２の環状炭化水素基を含んでいる。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

用語「ヘテロアルキル」は、上記に定義されるようなアルキル基を指し、ここで鎖における１つ以上の炭素原子は、独立して置き換えられたＯ、Ｓ、またはＮＲ^ｘであり、Ｒ^ｘは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。ヘテロアルキル基の例として、メトキシメチル、メトキシエチル、およびメトキシプロピルが挙げられる。

「アリール」基は、１～３個の芳香環を含むＣ_６－Ｃ_１４芳香族部分である。そのため「アリール」は、Ｃ_６、Ｃ_１０、Ｃ_１３、およびＣ_１４の環状炭化水素基を含む。例示的なアリール基はＣ_６－Ｃ_１０アリール基である。特定のアリール基として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキレン基に共有結合されるアリール基を含み、この部分はアルキル部分を介して他の基に結合される。例示的なアラルキル基は、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含むがこれらに限定されない－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（Ｃ６－Ｃ１０）アリールである。

「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は、３～１２個の原子（３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の原子）、例えば４～８個の原子を有する単環式または二環式（縮合またはスピロ）環構造であり、この中で１つ以上の環原子は独立して－Ｃ（Ｏ）－、Ｎ、ＮＲ^５、Ｏ、またはＳであり、環原子の残りは四級炭素またはカルボニル炭素である。複素環式基の例として、エポキシ、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、チアタニル、ジチアニル、トリチアニル、アザチアニル、オキサチアニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、デカヒドロキノリニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、チオモルホリニル、ジメチル－モルホリニル、およびモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。具体的にこの用語の範囲から除外されるのは、隣接する環Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物である。

本明細書で使用するとき、「－Ｌ－ヘテロシクリル」は、アルキレンリンカーＬを介して他の基に共有結合されるヘテロシクリル基を指し、ＬはＣ１－Ｃ４アルキレンである。

本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、５～１４個の環原子、好ましくは５、６、１０、１３、または１４個の環原子を有し、環状配置で６、１０、または１４個のπ電子が共有されており、および炭素原子以外に、それぞれ独立してＮ、Ｏ、またはＳである１～３個のヘテロ原子を有している基を指す。「ヘテロアリール」はさらに、縮合環の１つ以上が非芳香族である多環式（例えば二環式）縮合環系を含んでいるが、この場合、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環がＮ、Ｏ、またはＳ環原子を含有することを前程とする。

ヘテロアリール基の例として、アクリジニル、アゾシニル（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾイル、４ａＨ－カルバゾイル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。

「－Ｌ－ヘテロアリール」、「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアリールアルキル」基は、アルキレンリンカーを介して他の基に共有結合されるヘテロアリール基を含む。ヘテロアルキル基の例は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、および５、６、９、または１０個の環原子を有するヘテロアリール基を含む。ヘテロアラルキル基の例として、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ベンズイミダゾリルメチル、ベンズイミダゾリルエチル キナゾリニルメチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、ベンゾフラニルメチル、インドリニルエチル、イソキノリニルメチル、イソインドリルメチル、シンノリニルメチル、およびベンゾチオフェニルエチルが挙げられる。具体的にこの用語の範囲から除外されるのは、隣接する環Ｏおよび／またはＳ原子を有する化合物である。

「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、または「ヘテロシクリレン」基は、他２つの化学基間に位置するとともにそれらを接続する役目を持つ、それぞれ上記で定義されるような二価アリール、二価ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基である。

本明細書で利用するとき、ある部分（例えばシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、尿素など）が、置換基を明示することなく「任意選択で置換された」ものとして記載されると、この基は任意選択で、１～４個、好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個の非水素置換基を有することが意図される。

用語「ハロゲン」また「ハロ」は、本明細書で利用するとき、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を指す。

用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素がハロゲンにより置換されているアルキル鎖を指す。例示的なハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロクロロメチル、クロロメチル、およびフルオロメチルである。

用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で定義されるようなアルキル鎖を指し、アルキル鎖の少なくとも１つの水素はヒドロキシルにより置換されている。

本明細書で使用するとき、化合物の「有効量」は、ＰＲＣ２複合体の活性を負に調節または阻害するのに十分な量である。

本明細書で使用するとき、化合物の「治療上有効量」は、症状を改善する、または一部様式では低減する、疾病の進行を止めるまたは逆転させる、あるいはＰＲＣ２複合体の活性を負に調節または阻害するのに十分な量である。このような量は、単回用量として投与されるか、またはそれによりこの量が有効となるレジメンに従い投与することができる。

本明細書で使用するとき、「処置」は、患者の疾病、障害、または疾患の症状あるいは病態が、改善またはその他の方法で有益に改質される様式を意味する。

本明細書で使用するとき、「特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の障害の症状の改善」は、恒久的または一時的、永続的または一過的にかかわらず、その組成物の投与に起因または関連し得る減少を指す。

化合物
本発明の一態様では、式（Ｉ）により表される化合物

またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、

式中、

は単結合または二重結合を表し、

ＺはＯまたはＳであり、

Ｘは、Ｏ、ＣＲ^１１、ＣＲ^１１ＯＨ、またはＣ（Ｒ^１１）_２であり、ここで、

ＸがＯであるとき、

は単結合であり、

ＸがＣ（Ｒ^１１）_２であるとき、

は単結合であり、

ＸがＣＲ^１１ＯＨであるとき、

は単結合であり、または

ＸがＣＲ^１１であるとき、

は二重結合であり、

Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、または－Ｌ－ヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ならびに－Ｌ－シクロアルキルおよび－Ｌ－ヘテロシクリルのシクリル部分は、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換され、

Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^５ａＲ^５ｂ）Ｒ^７またはヘテロアリールであり、

各Ｒ^３は独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり、

各Ｒ^４は独立して、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｙ^１－ヘテロシクリル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^１１）_２、または－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、ここで、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、および－Ｙ^１－ヘテロシクリルの環は、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換され、

Ｌは、単結合またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、

Ｙ^１は、単結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、

Ｙ^２は、単結合、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、または－ＮＲ^５ＳＯ_２－であり、

Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、ここで、Ｒ^５ａまたはＲ^５ｂのうち少なくとも１つは水素であり、

Ｒ^６は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはヘテロアルキルであり、

Ｒ^７は－ＮＲ^８ａ８ｂであり、ここで、Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、それぞれが結合する窒素原子と一体となって、－Ｏ－、－Ｎ－、または－Ｓ－から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意選択で包含し、および１つ以上のＲ^１０により任意選択で置換される、４～８員の飽和または部分飽和ヘテロシクリルを形成し、
または

Ｒ^７は－ＯＲ^８ａまたは－ＮＨＲ^８ａであり、ここで、Ｒ^８ａは、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはハロスルホニルアルキルであり、

各Ｒ^９は独立して、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、ここで、－Ｙ^１－ヘテロシクリルは１つ以上のＲ^１０により任意選択で置換され、

各Ｒ^１０は独立して、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはヘテロアルキルであり、

各Ｒ^１１は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ならびに

ｎは１または２である。

一実施形態では、ＺはＯまたはＳである。一実施形態では、Ｘは、Ｏ、ＣＲ^１１、ＣＲ^１１ＯＨ、またはＣ（Ｒ^１１）_２であり、ここで、ＸがＯであるとき、

は単結合であり、ＸがＣ（Ｒ^１１）_２であるとき、

は単結合であり、ＸがＣＲ^１１ＯＨであるとき、

は単結合であり、またはＸがＣＲ^１１であるとき、

は二重結合である。一実施形態では、ｎは１である。一実施形態では、ｎは２である。

一実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＯであり、ｎは１であり、

は単結合である。別の実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＣＲ^１１であり、

は二重結合である。一実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、ｎは１であり、

は単結合である。一実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＣＲ^１１ＯＨであり、ｎは１であり、

は単結合である。別の実施形態では、ＺはＯであり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、ｎは２であり、

は単結合である。また別の実施形態では、ＺはＳであり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、ｎは１であり、

は単結合である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換されるアリールである。ある実施形態では、このアリールは、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換されるフェニルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、アリールは単一のＲ^４基により置換される。一実施形態では、アリールは２つのＲ^４基により置換される。一実施形態では、アリールは３つのＲ^４基により置換される。例示的なアリールＲ^４基として、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルが挙げられ、－Ｌ－ヘテロシクリルまたは－Ｙ^１－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されるフェニルである。一実施形態では、Ｙ^２は単結合であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一実施形態では、Ｒ^１は－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルで置換されるフェニルであり、Ｙ^２は－ＳＯ_２－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチルである。一実施形態では、Ｒ^１は、メチルおよび－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルで二置換されるフェニルであり、Ｙ^２は－ＳＯ_２－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^４で置換されるフェニルであり、Ｒ^４はシアノ基である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^４で置換されるフェニルであり、Ｒ^４は－Ｌ－ヘテロアリールである。ある実施形態では、－Ｌ－ヘテロアリールはテトラゾリルである。一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^４で置換されるフェニルであり、Ｒ^４は－ＰＯ_３（Ｃ１－Ｃ３アルキル）_２である。一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^４で置換されるフェニルであり、Ｒ^４は－ＣＯＯＲ^１１である。一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^４で置換されるフェニルであり、Ｒ^４は－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２である。一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^４で置換されるフェニルであり、Ｒ^４はアラルキルである。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１は少なくとも１つのＲ^４で置換されるフェニルであり、Ｒ^４は－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２である。一実施形態では、Ｌは単結合である。一実施形態では、Ｌはメチレンである。一実施形態では、各Ｒ^１１は独立して水素である。一実施形態では、各Ｒ^１１は独立してＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、１つのＲ^１１はＣ１－Ｃ３アルキルであり、その他は水素である。一実施形態では、１つのＣ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、Ｒ^１は、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２で置換され、１つ以上のハロゲンおよび／またはＣ１－Ｃ６アルキルでさらに置換されるフェニルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^４で置換されるフェニルであり、Ｒ^４は－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^１１）_２である。ある実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、各Ｒ^１１はＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、各Ｒ^１１は水素である。一実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、１つのＲ^１１はＣ１－Ｃ３アルキルであり、その他は水素である。一実施形態では、１つのＣ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、Ｒ^１は、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^１１）_２で置換され、１つ以上のハロゲンおよび／またはＣ１－Ｃ６アルキルでさらに置換されるフェニルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は－Ｙ^２－ハロアルキルで置換されるフェニルであり、Ｙ^２は－Ｓ－または－ＳＯ_２－であり、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、少なくとも１つの－Ｌ－ヘテロシクリルまたは－Ｙ^１－ヘテロシクリルで置換されるフェニルであり、各ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換される。一実施形態では、Ｒ^１は１つのＲ^４で置換されるフェニルであり、Ｒ^４は１つ以上のＲ^９により任意選択で置換される－Ｙ^１－ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、ヘテロシクリルはＣ１－Ｃ３アルキルにより任意選択で置換されるピペラジニルである。

式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ^４基は、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｌはメチレンであり、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または４－メチル－ピペラジニルである。一実施形態では、Ｌはメチレンであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル（ａｚｅｔｉｎｄｙｌ）、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、ピペラジニル、ピペラジノン、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジアザパニルであり、それぞれ１つ以上のＲ^９により任意選択で置換されている。例示的なＲ^９基として、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、およびＣ１－Ｃ３アルキルが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、１つ以上の９７により任意選択で置換される－Ｙ^１－ヘテロシクリルで置換されるフェニルである。ある実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または４－メチル－ピペラジニルであり、それぞれ１つ以上のハロゲンにより任意選択でさらに置換されている。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルで置換されるフェニルである。ある実施形態では、－Ｌ－ヘテロアリールはテトラゾリルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、ＰＯ_３（Ｃ１－Ｃ３アルキル）_２で置換されるフェニルである。別の実施形態では、Ｒ^１は－ＣＯＯＲ^１１で置換されるフェニルである。一実施形態では、Ｒ^１は、ヒドロキシアルキル、－Ｏ－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２、またはアラルキルで置換されるフェニルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換されるヘテロアリールである。ある実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピリジニル－２－オン、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、または５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリルであり、それぞれ１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、ヘテロアリールは単一のＲ^４基により置換される。一実施形態では、ヘテロアリールは２つのＲ^４基により置換される。一実施形態では、ヘテロアリールは３つのＲ^４基により置換される。例示的なヘテロアリールＲ^４基として、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｙ^１－ヘテロシクリル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２、または－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^１１）_２が挙げられ、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、および－Ｙ^１－ヘテロシクリルの環は、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換される。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^９は、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、またはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ^７はＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^９はハロゲンであり、このハロゲンはフッ素または塩素である。一実施形態では、Ｒ^９はアルコキシであり、このアルコキシはメトキシまたはエトキシである。一実施形態では、Ｒ^９はシクロアルキルであり、このシクロアルキルはシクロプロピルである。

式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、各Ｒ^４は独立して、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、またはハロアルキルである。ある実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２－メチル、または２－ヒドロキシプロピルである。ある実施形態では、ヘテロアルキルは、メトキシメチルまたはメトキシエチルである。ある実施形態では、ハロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、またはトリフルオロエチルである。

式（Ｉ）の化合物のある実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^４は－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここでＹ^１は単結合であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一実施形態では、Ｒ^４は－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここでＹ^１は－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、またはイソプロピルである。他の実施形態では、Ｙ^１は－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル部分はメチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^４は－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここでＹ^２は－ＳＯ_２－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチルである。別の実施形態では、Ｒ^４は－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここでＹ^２は－Ｓ－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^４は、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換される－Ｙ^１－ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｙ^１は単結合である。別の実施形態では、Ｙ^１は－Ｃ（Ｏ）－である。一実施形態では、Ｙ^１は単結合であり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または４－メチル－ピペラジニルである。一実施形態では、Ｒ^９はＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^９はハロゲンである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、ヘテロアリールは少なくとも１つのＲ^４で置換され、Ｒ^４は－Ｌ－ヘテロシクリルであり、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換される。一実施形態では、Ｌはエチレンであり、ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または４－メチル－ピペラジニルである。一実施形態では、Ｌはメチレンであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノン、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジアザパニルであり、それぞれ１つ以上のＲ^９により任意選択で置換されている。

一実施形態では、Ｒ^９は独立して、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、またはハロゲンである。一実施形態では、Ｒ^９はＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^７はハロゲンであり、このハロゲンはフッ素または塩素である。一実施形態では、Ｒ^９はアルコキシであり、このアルコキシはメトキシまたはエトキシである。一実施形態では、Ｒ^９はシクロアルキルであり、このシクロアルキルはシクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ^９は－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２である。一実施形態では、Ｌは単結合である。一実施形態では、Ｌはメチレンである。一実施形態では、各Ｒ^１１は独立して水素である。一実施形態では、各Ｒ^１１は独立してＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、１つのＲ^１１はＣ１－Ｃ３アルキルであり、その他は水素である。一実施形態では、１つのＣ１－Ｃ３アルキルはメチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^４は－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２である。一実施形態では、Ｌは単結合である。一実施形態では、Ｌはメチレン、エチレン、またはプロピレンである。一実施形態では、各Ｒ^１１は独立してＣ１－Ｃ３アルキルである。一実施形態では、各Ｃ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、１つのＲ^１１はＣ１－Ｃ３アルキルであり、その他は水素である。一実施形態では、１つのＣ１－Ｃ３アルキルはメチルである。一実施形態では、各Ｒ^１１は独立して水素である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１はヘテロアリールであり、Ｒ^４は、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロアリールである。一実施形態では、Ｌは単結合である。一実施形態では、ＬはＣ１－Ｃ３アルキレンである。一実施形態では、Ｃ１－Ｃ３アルキレンはメチレンである。ある実施形態では、－Ｌ－ヘテロアリールのヘテロアリールは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、またはピリダジニルである。一実施形態では、－Ｌ－ヘテロアリールのヘテロアリールはピリジルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は２つのＲ^４基で置換されるヘテロアリールであり、Ｒ^４基は独立して、２つの－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびアルコキシ、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびシクロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよびアミノ、２つのアルコキシ基、アルコキシおよびハロゲン、アルコキシおよびシアノ、ならびにアミノおよびハロアルキルから選択される。ある実施形態では、Ｒ^４は－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここで各Ｙ^１は単結合であり、各Ｃ１－Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、またはイソプロピルである。一実施形態では、シクロアルキルはシクロプロピルである。一実施形態では、アルコキシはメトキシである。一実施形態では、ハロゲンはフッ素または塩素である。一実施形態では、ハロアルキルは、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^１は、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルである。一実施形態では、Ｌは単結合であり、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。一実施形態では、Ｌはメチレンであり、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、または

である。ある実施形態では、ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、および－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される１つ以上のＲ^４で置換され、ここでＹは、単結合または－Ｃ（Ｏ）－である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^２は－Ｃ（Ｒ^５ａＲ^５ｂ）Ｒ^７である。ある実施形態では、Ｒ^５ａは水素であり、Ｒ^５ｂは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールである。他の実施形態では、Ｒ^５ａは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、Ｒ^５ｂは水素である。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^７は－ＯＲ^８ａである。一実施形態では、Ｒ^８ａは、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^７は－ＮＲ^８ａＲ^８ｂである。一実施形態では、Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、それぞれ水素である。別の実施形態では、Ｒ^８ａは水素であり、Ｒ７ｂは、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロスルホニルアルキル、シクロアルキル、またはアラルキルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^７は－ＮＲ^８ａＲ^８ｂであり、Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、それぞれが結合する窒素原子と一体となって、－Ｏ－、－Ｎ－、または－Ｓ－から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意選択で含有し、１つ以上のＲ^１０により任意選択で置換される、４～８員の飽和または部分飽和ヘテロシクリルを形成する。ある実施形態では、４～８員の飽和または部分飽和ヘテロシクリルは、アゼチジニルまたは３－ヒドロキシ－アゼチジニルである。

式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ^２はヘテロアリールである。ある実施形態では、ヘテロアリールは、テトラゾリル、オキサゾリル、またはオキシジアゾリルである。

一実施形態では、ｎは０である。一実施形態では、ｎは１であり、Ｒ^３はハロゲンである。ある実施形態では、ハロゲンはフッソまたは塩素である。一実施形態では、ハロゲンはフッ素である。

一実施形態では、Ｒ^６は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはヘテロアルキルである。ある実施形態では、Ｒ^６は水素である。他の実施形態では、Ｒ^６は、メチル、エチル、またはプロピルである。

一実施形態では、Ｒ^４基のシクリル部分は、１つのＲ^９基で置換される。ある実施形態では、Ｒ^９は、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。ある実施形態では、Ｒ^９はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｃ１－Ｃ３アルキルは、メチル、エチル、またはイソプロピルである。ある実施形態では、Ｒ^９はハロゲンであり、ハロゲンはフッ素または塩素である。ある実施形態では、Ｒ^９はオキソである。

一実施形態では、Ｒ^４基のシクリル部分は、２つのＲ^９基で置換される。ある実施形態では、２つのＲ^９基はそれぞれハロゲンであり、各ハロゲンはフッ素である。

一実施形態では、化合物は、以下である。

医薬組成物
別の態様では、本発明は、本発明によるＰＲＣ２阻害剤と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、当該技術分野で周知の方法により製剤化することができ、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻内、気管内、または直腸内を含むがこれらに限定されない経路による投与用に調製することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、院内環境で静脈内投与される。他の実施形態では、投与は、経口経路により行うのが好ましい場合がある。

担体の特徴は、投与経路に左右されることになる。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容可能な」という用語は、細胞、細胞培養物、組織、または生物体などの生物系と適合可能であるとともに、有効成分の生物活性の有効性に干渉しない非毒性材料を意味する。このため、本発明による組成物は、阻害剤以外に、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定化剤、可溶化剤、および当該技術分野で周知の他の材料を含有する場合がある。薬学的に許容可能な製剤の調製は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。

本明細書で使用するとき、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、上記で特定した化合物の所望の生物活性を保持するとともに、望ましくない毒物学的効果を最小限に呈するか全く呈さない塩を指す。このような塩の例として、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩、ならびに、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタリンスルホン酸、ナフタレン二スルホン酸、およびポリガラクツロン酸などの有機酸により形成される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。この化合物は、当業者に知られる薬学的に許容可能な第四級塩としても投与することができ、この塩は特異的に、式－－ＮＲ＋Ｚ－の第四級アンモニウム塩を含み、ここでＲは、水素、アルキル、またはベンジルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、－－Ｏ－アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、またはカルボキシレート（ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレアート、シトレート、タートレート、アスコルベート、ベンゾエート、シンナモエート、マンデロエート、ベンジロエート、およびジフェニルアセテートなど）を含むカウンターイオンである。

活性化合物は、処置される患者に重篤な毒性効果を生じさせることなく、治療上有効量で患者に送達するのに十分な量で薬学的に許容可能な担体または希釈剤に含まれる。上述の疾病すべてに対する活性化合物の投与量は、１日当たりレシピエントの体重１ｋｇにつき約０．０１～３００ｍｇ、好ましくは０．１～１００ｍｇ、より一般的には０．５～約２５ｍｇの範囲にある。典型的な局所用量の範囲は、適切な担体中で０．０１～５％ｗｔ／ｗｔとなる。薬学的に許容可能な誘導体の有効な用量範囲は、送達される親化合物の重量に基づき算出することができる。誘導体自体が活性を呈する場合、有効な用量は、誘導体の重量を用いて、または当業者に既知の他の手段により上記のように評価することができる。

本発明の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載の方法に使用することができる。

使用方法
また他の態様では、本発明は、細胞中のＰＲＣ２活性を阻害する方法を提供し、該方法は、ＰＲＣ２活性の阻害が望まれる細胞を、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物に接触させる工程を含む。

本明細書で提供される組成物および方法は特に、細胞中のＰＲＣ２活性を阻害するのに有用であると見なされる。一実施形態では、ＰＲＣ２活性の阻害が望まれる細胞は、ＰＲＣ２活性を負に調節するために、式（Ｉ）の化合物と治療上有効量で接触される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含有する治療上有効量の薬学的に許容可能な塩または医薬組成物が使用されてもよい。

ＰＲＣ２活性を負に調節することにより、特にＥＺＨ２酵素を過剰発現する細胞またはＥＺＨ２酵素を活性化する体細胞突然変異の場合に、前記方法は、細胞内のＰＲＣ２活性の増強から生じる望まれない細胞増殖を阻害するべく、例えばＨ３Ｋ２７のメチル化パターンを改質することにより正常な細胞転写発現パターンを修復するように設計される。この細胞は、望ましいＰＲＣ２の負の調節に影響を及ぼすために、特定の処置レジメンに従い単回用量または複数回用量で接触されてもよい。ヒストンＨ３Ｋ２７のモノメチル化およびジメチル化の程度は、処置の有効性を評価するために以下実施例Ａに記載のものを含む周知の方法を用いて細胞中でモニタリングすることができ、用量は参加する医療従事者により適宜調節することができる。

別の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を治療上有効量で癌患者に投与する工程を含む、癌を処置する方法が提供される。

本明細書で提供される組成物および方法は、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、子宮頚癌、睾丸癌などの腫瘍を含む多種多様な癌の処置に使用することができる。より具体的に、本発明の組成物および方法により処置することができる癌として、星状細胞、乳房、頚部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頚部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺、甲状腺の癌および肉腫といった腫瘍型が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに具体的には、これらの化合物は、心臓癌、すなわち肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫、肺癌、すなわち気管支原生癌（扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様の過誤腫、および中皮腫、胃腸癌、すなわち食道癌（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓癌（管状腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸癌（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、および大腸癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、尿生殖路癌、すなわち腎臓癌（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱・尿道癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）、および精巣癌（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、肝臓癌、すなわち肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、および血管腫、胆管癌：胆嚢癌腫、膨大部癌腫、および肝内胆管癌、骨癌、すなわち骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫（骨軟骨の外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫、神経系の癌、すなわち頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、希突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、および脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科系の癌、すなわち子宮癌（子宮内膜癌）、子宮頚部癌（子宮頚癌（前腫瘍子宮頚部異形成（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ））、卵巣癌（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類の癌腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部癌（扁平上皮癌、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣癌（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、および卵管癌（癌腫）、血液癌、すなわち血液癌（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、皮膚癌：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｎｅｖｉ）、脂肪腫、脈管腫、皮膚線維腫、ケロイド、および乾癬、ならびに副腎癌、すなわち神経芽細胞腫を処置するために使用することができる。ある実施形態では、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。

濃度、および患者への投与経路は、処置される癌に応じて変動する。化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはかかる化合物および塩を含む医薬組成物は、他の抗腫瘍形成の化合物、例えば化学療法薬と共投与されてもよく、あるいは、手術前もしくは手術後のアジュバントとして放射線または外科的介入などの他の処置と併用して使用することができる。ヒストンＨ３Ｋ２７のモノメチル化およびジメチル化の程度は、処置の有効性を評価するために、他の予後因子または生物学的因子とともに以下実施例Ａに記載のものを含む周知の方法を用いて患者を対象にモニタリングすることができ、用量は参加する医療従事者により適宜調節されてもよい。

一般反応スキーム、中間体、および実施例
一般反応スキーム
本発明の化合物は、本明細書に記載の合成法および反応スキームにおいて市販で入手可能な試薬および中間体を用いて調製するか、または当業者に周知の他の試薬および従来法を使用して調製することができる。

例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその中間体は、一般反応スキームＩ～Ｖに従い調製することができる：

一般反応スキームＩでは、Ｒ^２エステルで置換したイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジンＡを、求核置換により任意選択でＲ^３で置換した中間体アミンＢに結合させて、中間体Ｃを得る。ボロン酸誘導体（Ｙ）－Ｒ^１ Ｄを、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、Ｓｕｚｕｋｉ反応を介し、ハロゲンで置換した中間体Ｃに結合させ、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を介してＲ^２エステルをアルコールに変換して、中間体アルコールＥを生成する。適切な酸化剤、例えばデス・マーチン・ペルヨージナンを用いた酸化を介して、アルコールＥを対応するアルデヒドＦに変換し、次いで、グリニャール試薬などの有機金属試薬で処置することにより第２級アルコールへと変換させることにより、表題化合物であるアルコールＧを形成する。

一般反応スキームＩＩでは、Ｒ^２シアノで置換したイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジンＨを、求核置換により任意選択でＲ^３で置換した中間体アミンＢに結合させて、中間体Ｉを得る。ボロン酸誘導体（Ｙ）－Ｒ^１ Ｄを、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下、Ｓｕｚｕｋｉ反応を介し、ハロゲンで置換した中間体Ｉに結合させ、水素ガスとラネーニッケルなどの適切な金属とを用いた金属媒介型水素化を介してＲ^２シアノをアミンに変換して、表題化合物であるアミンＪを形成する。

一般的反応スキームＩＩＩでは、中間体Ｆに対して、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤を用いて、任意選択でＲ^８ａ８ｂで置換した中間体アミンＫでの還元アミノ化反応を行い、表題化合物Ｌを形成することができる。

一般反応スキームＩＶでは、アルキルマグネシウムハライドなどの有機金属試薬に対して、Ｒ^２－シアノイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジンＩの求核付加反応を行うことにより、Ｒ^１１で置換したアミン中間体Ｍを得る。結果生じるアミンＭを、適切な保護基、例えばｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルで保護して、中間体Ｎを得る。次いで、中間体Ｎを、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、Ｓｕｚｕｋｉ反応を介してボロン酸誘導体（Ｙ）－Ｒ^１ Ｄと結合させることができ、強い酸、例えばＴＦＡによる処置を介して生成物から保護基を取り除くことにより、所望の表題化合物Ｏを得る。

以下の中間体は、本発明の化合物を調製するために使用可能であるが、本発明の範囲を制限するようには意図されない様々な中間体を例示することを意図したものである。

例示的な中間体Ａ、中間体Ａ－１は、式（Ｉ）の化合物を合成するために使用されてもよい。６－アミノ－５－ブロモ－１Ｈ－ピリミジン－２－オン（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびエチル３－ブロモ－２－オキソ－プロパノエート（３．１２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、１．５２当量）をＤＭＦ（２０．０ｍＬ）に溶かした混合物を、８０℃で３時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮することにより残渣を得た。この残渣に水（５０．０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（８０．０ｍＬ×３）により抽出し、有機質層を真空内で濃縮した。粗製材料をメタノール（５．００ｍＬ）中で加熱し、固形物を濾過により取り除いた。濾液を減圧下で濃縮することにより、エチル８－ブロモ－５－オキソ－６Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、収率３３．２％）を黄色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

エチル８－ブロモ－５－オキソ－６Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（５６４ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、７６０ｕＬ、２．５０当量）をＰＯＣｌ_３（８．００ｍＬ）に溶かした混合物を、１２０℃で１５時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮することで粗製残留物を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～１／１）により精製して、エチル８－ブロモ－５－クロロ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を黄色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

第２の例示的な中間体Ａとして、中間体Ａ－１も、式（Ｉ）の化合物を合成するために使用することができる。エチル８－ブロモ－５－オキソ－６Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、３０．５ｍＬ、３．００当量）を加えた。結果生じる混合物を６０℃で１時間撹拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを４に調整し、その時点で沈殿物が生じた。固形物を濾過し、真空下で乾燥することにより、８－ブロモ－５－オキソ－６Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボン酸（２．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率９９．１％）を茶色固形物として得た。

８－ブロモ－５－オキソ－６Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボン酸（２．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（６０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（１．６２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＩＰＥＡ（１１．７ｇ、９０．７ｍｍｏｌ、１５．８ｍＬ、９．００当量）、およびＨＡＴＵ（５．７５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。この混合物を１５℃で１２時間撹拌し、続いて真空内で濃縮した。結果生じる残渣を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でトリチュレートした。沈殿物を水５０ｍＬで洗浄し、濾過し、濾液を真空内で濃縮することにより、８－ブロモ－５－オキソ－６Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキサミド（１．７８ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、収率６８．７％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：２５７．０。

８－ブロモ－５－オキソ－６Ｈ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキサミド（１．７０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰＯＣｌ_３（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．２７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、５．７６ｍＬ、５．００当量）を０℃で滴下した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製材料を得た。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～４／１）により精製して、８－ブロモ－５－クロロ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（９５０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収率５５．８％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：２５８．９。

代替的に、中間体Ａ－２を次のように大規模で調製してもよい。

シトシン（３００ｇ、２．７０ｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（１．５Ｌ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（４８０ｇ、２．７０ｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１０時間撹拌し、その時点で、粗製の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルより、反応の完了を認めた。反応混合物を濾過し、濾過ケークを水（１Ｌ×４）で洗浄した。固形物を集め、減圧下で乾燥することにより、５－ブロモシトシン（４８０ｇ、２．５３ｍｏｌ、収率９３．６％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１０．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．３６－１０．１６（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。

化合物５－ブロモシトシン（１５０ｇ、７８９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびエチル３－ブロモ－２－オキソ－プロパノエート（３８５ｇ、１．９７ｍｏｌ、２４７ｍＬ、２．５０当量）をＡｃＯＨ（１．５Ｌ）に溶かした混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。粗製の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルより、反応の完了を認めた。３つのバッチを濃縮して残渣を得て、これをＭＴＢＥ（３Ｌ）でトリチュレートし、濾過した。濾過ケークを水（１Ｌ×４）で洗浄し、乾燥することにより、エチル８－ブロモ－５－オキソ－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（３００ｇ、１．０５ｍｏｌ、収率４４．３％）を茶色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１２．４７－１１．６４（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

エチル８－ブロモ－５－オキソ－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１５０ｇ、５２４ｍｍｏｌ、１．００当量）をＭｅＯＨ（１．５Ｌ）に溶かした溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、７８６ｍＬ、３．００当量）を加えた。混合物を６５℃で２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳより反応の完了を認めた。反応混合物を濃縮して残渣を得て、これをＨＣｌ（２Ｍ）で酸性化してｐＨ＝２～３とした。固形物を濾過し、濾過ケークを水（８００ｍＬ×４）で洗浄した。固形物を集め、真空下で乾燥することにより、８－ブロモ－５－オキソ－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボン酸（１４０ｇ、５４３ｍｍｏｌ、収率５１．７％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：２５７．９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ１２．８６－１１．２８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）。

８－ブロモ－５－オキソ－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボン酸（１２０ｇ、４６５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＳＯＣｌ_２（７８７ｇ、６．６２ｍｏｌ、４８０ｍＬ、１４．２当量）に溶かした懸濁液に、ＤＭＦ（３４０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、３５８μＬ、０．０１当量）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮して残渣を得て、これをＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした。結果生じる混合物を濃縮水酸化アンモニウム（１．０９ｋｇ、９．３５ｍｏｌ、１．２０Ｌ、２０．１当量）に０℃で滴下し、続いて混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳより、反応の完了を認めた。混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、固形物を真空下で乾燥することにより、８－ブロモ－５－オキソ－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキサミド（１２０ｇ、粗製）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：２５７．０／２５９．０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

８－ブロモ－５－オキソ－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキサミド（２０．０ｇ、７７．８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＰＯＣｌ_３（３８８ｇ、２．５３ｍｏｌ、２３５ｍＬ、３２．５当量）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（５０．３ｇ、３８９ｍｍｏｌ、６７．８ｍＬ、５．００当量）を０℃で滴下した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物（組み合わせた同一の４つのバッチ）を室温に冷まし、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製して、８－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（１９．９ｇ、７６．１ｍｍｏｌ、収率２４．５％、純度９８．６％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３８８．０／３９０．０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）。

例示的な中間体Ｂとして中間体Ｂ－１を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、

は単結合である。３－ブロモフェノール（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－ブロモ－１，１－ジエトキシ－エタン（１３．７ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、１０．４ｍＬ、１．２０当量）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした混合物に、炭酸カリウム（２４．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。結果生じる混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を石油エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０．０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、残渣を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、１－ブロモ－３－（２，２－ジエトキシエトキシ）ベンゼン（１７．０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、収率８３．４％、純度８２．０％）を淡黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．１７－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。

ポリリン酸（２１．５ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、１．５０当量）をトルエン（８０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、１－ブロモ－３－（２，２－ジエトキシエトキシ）ベンゼン（１５．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を９０℃で加えた。この混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、４－ブロモベンゾフラン（５．２０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、収率３１．０％、純度５０．０％）を黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７３（ｍ，１Ｈ）。

４－ブロモベンゾフラン（５．２０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＡＣ（５０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、シアン化亜鉛（６．８５ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、４．４２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．５２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～０／１）により精製して、ベンゾフラン－４－カルボニトリル（１．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率７６．２％、純度９０．０％）を淡黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ）。

ベンゾフラン－４－カルボニトリル（７５０ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）をメチルアルコール（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．０９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ／Ｃ（４．７２ｍｍｏｌ、１０．０ｗ．％、１．００当量）を加えた。混合物を水素（５０．０ｐｓｉ）下、３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製材料を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イルメチル）カルバメート（１４０ｍｇ、５６２μｍｏｌ、収率１１．９％）を無色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イルメチル）カルバメート（１４０ｍｇ、５６２μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（６４０ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ、４１６μＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液（１０．０ｍＬ）に加えた。二相混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。有機質相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮することにより、２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イルメタンアミン（８０．０ｍｇ、４８３μｍｏｌ、収率８５．９％、純度９０．０％）を黄色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

第２の例示的な中間体Ｂとして中間体Ｂ－２を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣＲ^１１であり、

は二重結合であり、１つのＲ^３はフッ素である。５－フルオロベンゾフラン－４－カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＲａｎｅｙ－Ｎｉ（１２６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）をメチルアルコール（６．６０ｍＬ）に溶かした混合物に、水酸化アンモニウム（１．６０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素でパージし、水素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、（５－フルオロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（２２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率８１．３％、純度９０．０％）を茶色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．５４－３．７８（ｍ，２Ｈ）。

第３の例示的な中間体Ｂとして中間体Ｂ－３を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、

は単結合であり、１つのＲ^３は塩素である。ベンゾフラン－４－カルボン酸（９００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（９．００ｍＬ）に溶かした溶液に、パラジウム活性炭素（２０．０ｍｇ、５５５μｍｏｌ、１０．０ｗｔ％、０．１０当量）を窒素下で加えた。管の内部を排気し、水素で数回パージした。混合物を水素（５０．０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮することにより、２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボン酸（７５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率６５．９％、純度８０．０％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボン酸（７５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８２．１ｍｇ、３６６μｍｏｌ、０．１０当量）およびＮＣＳ（５８６ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過して真空内で濃縮し、結果生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボン酸（６００ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］１９８．９。

５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボン酸（６００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アンモニウム（２４２ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（２．３０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（１．１７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ、３．００当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、真空内で濃縮して粗製材料を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキサミド（７００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率９３．８％、純度８０．０％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＢＨ_３－ＤＭＳ（１０．０Ｍ、６０７μＬ、５．００当量）を滴下した。反応物を７０℃で２．５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）で急冷し、真空内で濃縮して残渣を得た。この残渣に水（２０．０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、（５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（２４０ｍｇ、粗製）を茶色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－１６］１６７．１。

第４の例示的な中間体Ｂとして中間体Ｂ－４を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、

は単結合であり、１つのＲ^３はフッ素である。３－ブロモ－４－フルオロ－フェノール（１００ｇ、５２４ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－ブロモ－１，１－ジエトキシ－エタン（１２４ｇ、６２８ｍｍｏｌ、９４．５ｍＬ、１．２０当量）をＤＭＦ（６００ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（２１７ｇ、１．５７ｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５００ｍｌ×５）で洗浄し、減圧下で濃縮することにより、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）により精製して、２－ブロモ－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－フルオロ－ベンゼン（１７１ｇ、５０１ｍｍｏｌ、収率９５．７％、純度９０．０％）を淡黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝３．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。

ＰＰＡ（２５４ｇ、７５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）をトルエン（１．３０Ｌ）に溶かした溶液に、２－ブロモ－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－フルオロ－ベンゼン（１７１ｇ、５０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を９０℃で加えた。この混合物を９５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、４－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾフラン（８７．３ｇ、２０３ｍｍｏｌ、収率４０．５％、純度５０．０％）を黄色の油として得た。４－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾフラン（８５．５ｇ、３９８ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾフラン（８５．５ｇ、３９８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＡＣ（１．５０Ｌ）に溶かした混合物に、シアン化亜鉛（３１．１ｇ、２６４ｍｍｏｌ、０．６７当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１．００Ｌ）で希釈し、濾過した。濾液をブライン（１．００Ｌ×３）で洗浄し、有機質層を減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）により精製して、４－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾフラン（７８ｇ、粗製）を白色固形物として得た。

４－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾフラン（８７．３ｇ、２０３ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＡＣ（６００ｍＬ）に溶かした溶液に、シアン化亜鉛（９４．６ｇ、８０５ｍｍｏｌ、３．９７当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４００ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）により精製して、５－フルオロベンゾフラン－４－カルボニトリル（２０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、収率５８．１％、純度９５．０％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，１Ｈ）。

５－フルオロベンゾフラン－４－カルボニトリル（１９．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ、１．００当量）をメチルアルコール（１．００Ｌ）に溶かした溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（７５．７ｇ、３４７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ／Ｃ １０ｗ．％（１．１６ｇ）を加えた。混合物を水素ガス雰囲気（５０．０ｐｓｉ）下、３５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］カルバメート（２２．０ｇ、７８．２ｍｍｏｌ、収率６７．７％、純度９５．０％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］カルバメート（２２．０ｇ、７８．２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（８９．２ｇ、７８２ｍｍｏｌ、５７．９ｍＬ、１０．０当量）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、続いて飽和炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）で急冷した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。有機質相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮することにより、（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（１３．０ｇ、７３．９ｍｍｏｌ、収率９４．５％、純度９５．０％）を淡黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝６．８５－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

代替的に、中間体Ｂ－４を次のように大規模で調製してもよい。

３－ブロモ－４－フルオロフェノール（１．００ｋｇ、５．２４ｍｏｌ、１．００当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．４１ｋｇ、１０．５ｍｏｌ、２．００当量）をＤＭＦ（５．００Ｌ）に溶かした溶液に、化合物２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（１．２４ｋｇ、６．２８ｍｏｌ、１．２０当量）を一度に加えた。懸濁液を１１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、Ｒｆ＝０．５０）より、反応の完了を認めた。反応混合物を濾過し、水（１５．０Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５．００Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、化合物２－ブロモ－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－フルオロベンゼン（１．６１ｋｇ、粗製）を黄色の油として得た。

２つの反応を同じ規模で並行して行い、ワークアップ中に組み合わせた。ポリリン酸（１．３０ｋｇ）をトルエン（２．４０Ｌ）に溶かした混合物に、２－ブロモ－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１－フルオロベンゼン（８００ｇ、２．６０ｍｏｌ、１．００当量）を９０℃で一度に加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．６）より、反応の完了を認めた。２つの反応物をワークアップ前に組み合わせた。この混合物を水（６．００Ｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（６．００Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５．００Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～１００／１）により精製して、４－ブロモ－５－フルオロベンゾフランおよび６－ブロモ－５－フルオロベンゾフラン（８００ｇ、３．７２ｍｏｌ、収率７１．４％）の最大１：１の混合物を茶色の油として得た。

２つの反応を同じ規模で並行して行い、ワークアップ中に組み合わせた。４－ブロモ－５－フルオロベンゾフラン（１５０ｇ、６９８ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－ブロモ－５－フルオロベンゾフラン（１５０ｇ、６９８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＡ（２．４０Ｌ）に溶かした混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（４９．２ｇ、４１９ｍｍｏｌ、０．６０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４０．３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ_２下、２５℃で一度に加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）より、不要な異性体（６－ブロモ－５－フルオロベンゾフラン）の消費を認めた。２つの反応物をワークアップ前に組み合わせた。混合物をＥｔＯＡｃ（５．００Ｌ）で希釈し、濾過した。この濾液を水（８．００Ｌ）に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３．００Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（４．００Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧化で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～５／１）により精製して、化合物４－ブロモ－５－フルオロベンゾフラン（３４０ｇ）を黄色の油として得た。

２つの反応を同じ規模で並行して行い、ワークアップ中に組み合わせた。化合物４－ブロモ－５－フルオロベンゾフラン（１７０ｇ、７９１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＡ（１．３０Ｌ）に溶かした混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（９２．８ｇ、７９１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９１．４ｇ、７９．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）をＮ_２下、２５℃で一度に加えた。結果生じる混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）より、反応の完了を認めた。２つの反応物をワークアップ前に組み合わせ、混合物を水（３．００Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（４．００Ｌ）へそそいで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２．００Ｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３．００Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～５０／１）により精製して、化合物５－フルオロベンゾフラン－４－カルボニトリル（１２０ｇ、７４５ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。

２つの反応を同じ規模で並行して行い、ワークアップ中に組み合わせた。化合物５－フルオロベンゾフラン－４－カルボニトリル（６０．０ｇ、３７２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＭｅＯＨ（１．５０Ｌ）に溶かした溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１２２ｇ、５５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＰｄ／Ｃ（１２．０ｇ、１０ｗｔ％）をＮ_２下で加えた。懸濁液を排気し、Ｈ２で数回パージし、混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）より、反応の完了を認めた。２つの反応物をワークアップ前に組み合わせて濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これを石油エーテル（５００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、真空下４５℃で乾燥することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１００ｇ、３７４ｍｍｏｌ、収率５０．２％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ６．７６－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。

２つの反応を同じ規模で並行して行い、ワークアップ中に組み合わせた。ｔｅｒｔ－ブチル（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（５０．０ｇ、１８７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶かした混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、４Ｍ）をＮ_２下、２５℃で一度に加えた。結果生じる混合物を４時間撹拌し、この時点で、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）より、反応の完了を認めた。２つの反応物をワークアップ前に組み合わせて濾過し、濾過ケークをＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）により洗浄した。濾過ケークを水（２００ｍＬ）に溶かし、飽和Ｋ_２ＣＯ_３により０℃でｐＨを９に調整してから、ＤＣＭ（２００ｍＬ×４）で抽出を行った。組み合わせた有機質相をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮することにより、（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（５０．０ｇ、２９９ｍｍｏｌ、収率７９．９％）を茶色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ８．５７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．３７－３．４２（ｍ，２Ｈ）。

第５の例示的な中間体Ｂとして中間体Ｂ－５を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＳであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、

は単結合であり、１つのＲ^３はフッ素である。３－ブロモ－４－フルオロ－ベンゼンチオール（４．５０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ブロモ－１，１－ジエトキシ－エタン（４．７１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ、１．１０当量）、および炭酸カリウム（３．６０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．２０当量）をＤＭＦ（５０．０ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージした。混合物を窒素雰囲気下、８０℃で０．５時間撹拌した。この混合物を真空内で濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１～５／１）により精製して、２－ブロモ－４－（２，２－ジエトキシエチルスルファニル）－１－フルオロ－ベンゼン（６．２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、収率８８．３％）を無色の液体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。

ポリリン酸（３９ｇ、７１０μＬ、１．００当量）をクロロベンゼン（７０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、２－ブロモ－４－（２，２－ジエトキシエチルスルファニル）－１－フルオロ－ベンゼン（５．９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、結果生じる混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して、残留物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、４－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾチオフェン（２．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率２９．８％、純度５０％）を無色の液体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。

４－ブロモ－５－フルオロ－ベンゾチオフェン（１．２５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＡＣ（１２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、シアン化亜鉛（９５３ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、５１５μＬ、１．５０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９３８ｍｇ、８１１μｍｏｌ、０．１５０当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。水（５０．０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（８０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を真空内で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、５－フルオロベンゾチオフェン－４－カルボニトリル（５３０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率２７．７％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。

５－フルオロベンゾチオフェン－４－カルボニトリル（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶かした混合物に、ＢＨ_３－Ｍｅ_２Ｓ（１０Ｍ、６７７μＬ、４．００当量）を０℃で加え、混合物を７５℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、エタノール（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨを３に調整した。混合物を真空内で濃縮して残渣を得て、これに水（２０．０ｍＬ）を加えた。混合物水溶液を酢酸エチル（４０．０ｍＬ×４）で抽出し、組み合わせた有機質層を濃縮することにより、（５－フルオロベンゾチオフェン－４－イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、８２８μｍｏｌ、収率４８．９％）を黄色固形物として得た。

第６の例示的な中間体Ｂとして中間体Ｂ－６を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは２であり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、

は単結合であり、１つのＲ^３はフッ素である。

２－ブロモ－６－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（０．３０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびエチル２－ジエトキシホスホリルアセテート（６６９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、５９２μＬ、２．００当量）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（１１９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で加えた。結果生じる混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、水（１０．０ｍＬ）でクエンチした。組み合わせた有機質相をブライン（３０．０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～４／１）により精製して、エチル（Ｅ）－３－（２－ブロモ－６－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エノエート（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率９２．０％、純度９８．０％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

エチル（Ｅ）－３－（２－ブロモ－６－ヒドロキシ－フェニル）プロプ－２－エノエート（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＯＡｃ（２２５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）および４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５１２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３０．０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製して、エチル３－（２－ブロモ－６－ヒドロキシ－フェニル）プロパノエート（３８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率９６．２％、純度９５．０％）を淡黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，３Ｈ）。

エチル３－（２－ブロモ－６－ヒドロキシ－フェニル）プロパノエート（０．１０ｇ、３４８μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬＡＨ（３９．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（０．５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で希釈した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗製の残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３－ブロモ－２－（３－ヒドロキシプロピル）フェノール（７０．０ｍｇ、２９７μｍｏｌ、収率８５．４％、純度９８．０％）を黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，２Ｈ）。

ヨウ素（３．３０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、２．６２ｍＬ、１．６５当量）を、イミダゾール（２．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、４．５０当量）およびＰＰｈ_３（３．７２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．８０当量）をＤＣＭ（４０．０ｍＬ）に溶かした溶液に０℃で加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、続いて３－ブロモ－２－（３－ヒドロキシプロピル）フェノール（１．８５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。反応混合物を光から保護し、室温で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０．０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１）により精製して、３－ブロモ－２－（３－ヨードプロピル）フェノール（２．１０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、収率７８．１％）を白色固形物として得た。

３－ブロモ－２－（３－ヨードプロピル）フェノール（２．１０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）をアセトン（５０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空内で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル）により精製して、５－ブロモクロマン（１．２０ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、収率９１．５％、純度１００％）を淡黄色の油として得た。

５－ブロモクロマン（０．１０ｇ、４６９μｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１１０ｍｇ、９３９μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８１．４ｍｇ、７０．４μｍｏｌ、０．１５当量）をＤＭＡＣ（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージした。混合物を１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５．０ｍＬ×３）で洗浄した。組み合わせた有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。粗製材料を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、クロマン－５－カルボニトリル（６０．０ｍｇ、３７７μｍｏｌ、収率８０．３％）を淡黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，２Ｈ）。

クロマン－５－カルボニトリル（６０．０ｍｇ、３７７μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬＡＨ（５７．２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１．００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮することにより、クロマン－５－イルメタンアミン（７０．０ｍｇ、粗製）を淡黄色の油として得た。

第７の例示的な中間体Ｂとして中間体Ｂ－７を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、

は単結合であり、１つのＲ^３はフッソであり、２つのメチレン水素（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎｓ）は重水素で置換される。

５－フルオロベンゾフラン－４－カルボニトリル（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）をジメチルスルホキシド（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、過酸化水素（７．０４ｇ、６２．１ｍｍｏｌ、５．９６ｍＬ、純度３０％、５．００当量）および炭酸カリウム（１．７２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。残渣を氷水（５．００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮することにより、５－フルオロベンゾフラン－４－カルボキサミド（１．８０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率８１．０％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。

５－フルオロベンゾフラン－４－カルボキサミド（１．８０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）をメチルアルコール（４．００ｍＬ）に溶かした溶液に、水素（５０ｐｓｉ）およびＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、純度５０％）を充填した。混合物を３５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮することにより、５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキサミド（１．６０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、収率８７．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：１８２．２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．８２－７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－カルボキサミド（１．６０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、重水素化アルミニウムリチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｕｍｄｅｕｔｅｒｉｄｅ）（６７０ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ、９１１μＬ、２．００当量）を０℃で加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１．６０ｍＬ）で急冷し（１５分間撹拌）、続いて水酸化ナトリウム（１．５０ｍＬ、１５％水溶液）（１５分）および水（４．８０ｍＬ）（３０分）で急冷した。懸濁液を濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基条件）により精製して、（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタン－ｄ２－アミン（０．８０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、収率５１．６％、純度９６．４％）を赤色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ） δ＝６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

第８の例示的な中間体Ｂとして中間体Ｂ－８を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、

は単結合であり、１つのＲ^３はフッソであり、ベンゾフラン環上の２つのメチレン水素と２つの水素は重水素で置換される。

５－フルオロベンゾフラン－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、６２０μｍｏｌ、１．００当量）をメタノール－ｄ_４（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１３５ｍｇ、６２０μｍｏｌ、１４３μＬ、１．００当量）およびパラジウム炭素（１００ｍｇ、１０．０ｗ％、０．０９当量）を加えた。混合物を重水素ガス雰囲気（１５ｐｓｉ）下、３５℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル－２，３－ｄ２）メチル－ｄ２）カルバメート（４５．０ｍｇ、１６６μｍｏｌ、収率２６．７％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．４１（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチル（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル－２，３－ｄ２）メチル－ｄ２）カルバメート（４０．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（１０９μＬ、１．４７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（２．００ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、ジジューテリオ－（２，３－ジジューテリオ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（２５．０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく使用した。

第９の例示的な中間体Ｂとして中間体Ｂ－９を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＯであり、

は単結合であり、１つのＲ^３はフッ素である。

５－フルオロ－１，３－ベンゾジオキソール（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、１．５７ｍＬ、１．１０当量）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（２３５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、２４７μＬ、０．９０当量）を滴下し、撹拌を－７８℃で０．５時間続けた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５．００ｍＬ）にそそぎ、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（６．００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（６．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、５－フルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－４－カルバルデヒド（３７０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ）。

５－フルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）をエチルアルコール（６．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ヒドロキシルアミン－塩酸塩（２４８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびトリエチルアミン（８２７μＬ、５．９５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を水（３．００ｍＬ×２）でトリチュレート、濾過し、濾過ケークを集めて減圧下で乾燥することにより、５－フルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－４－カルバルデヒドオキシム（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率９１．８％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ）。

５－フルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－４－カルバルデヒドオキシム（２８０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）をメチルアルコール（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．０７ｍｍｏｌ、純度１０％、１．００当量）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９０６ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、９５３μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－フルオロ－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル）メチル］カルバメート（３５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率８２．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－５５］：２１４．１。

ｔｅｒｔ－ブチル（（５－フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）カルバメート（８５．０ｍｇ、３１６μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液（５．００ｍＬ）により中和し、３０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（５．００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（５．００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、（５－フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタンアミン（４５．０ｍｇ、２６６μｍｏｌ、収率８４．３％）を黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝６．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ）。

例示的な中間体Ｃとして中間体Ｃ－１を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、

は単結合であり、１つのＲ^３はフッ素である。エチル８－ブロモ－５－クロロ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（２５０．３４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＤＩＥＡ（３２２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、４３４ｕＬ、２．００当量）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、８５℃で０．５時間した。この混合物に、水（１０．０ｍＬ）および酢酸エチル（８．００ｍＬ）を加えた。二相性混合物を濾過して固形不純物を取り除き、有機質層を真空内で濃縮することにより、エチル８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（４４３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率８１．５％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

第２の例示的な中間体Ｃとして中間体Ｃ－２を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣＲ^１１であり、

は二重結合であり、１つのＲ^３はフッ素である。８－ブロモ－５－クロロ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、５２５μｍｏｌ、１．００当量）、（５－フルオロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（１１６ｍｇ、６３０μｍｏｌ、１．２０当量）、およびＤＩＥＡ（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１８３ｕＬ、２．００当量）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、０／１～２／１）により精製して、エチル８－ブロモ－５－（（（５－フルオロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、収率７８．２％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３３．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．６３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

第３の例示的な中間体Ｃとして中間体Ｃ－３を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＯであり、

は単結合である。エチル８－ブロモ－５－クロロ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１０３ｍｇ、３２８μｍｏｌ、１．００当量）および１，３－ベンゾジオキソール－４－イルメタンアミン（５４．６ｍｇ、３６１μｍｏｌ、１．１０当量）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（４２．４ｍｇ、３２８μｍｏｌ、５７．２ｕＬ、１．００当量）を加えた。結果生じる混合物を８５℃で１時間撹拌し、続いて濃縮し、粗製材料を得た。残渣を水（３．００ｍＬ×２）で洗浄することにより、エチル５－（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）アミノ）－８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２８６．２４μｍｏｌ、収率８７．２％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］４２１．２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．７７（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６－４．３１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

第４の例示的な中間体Ｃとして中間体Ｃ－４を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、

は単結合であり、１つのＲ^３は塩素である。エチル８－ブロモ－５－クロロ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、７５５μｍｏｌ、１．００当量）および（５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（１１８ｍｇ、６４２μｍｏｌ、０．８５０当量）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（１９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２６３μＬ、２．００当量）を加え、反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。溶液を真空内で濃縮して粗製材料を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、エチル８－ブロモ－５－（（（５－クロロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋３］４５３．１。

別の中間体Ｃとして中間体Ｃ－４Ａを使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは２であり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、

は単結合である。エチル８－ブロモ－５－クロロ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、８０２μｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２７９μＬ、２．００当量）およびクロマン－５－イルメタンアミン（１７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。混合物を８５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固形物を真空下で乾燥することにより、エチル８－ブロモ－５－（（クロマン－５－イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、７４２μｍｏｌ、収率９２．５％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］４３３．３。

また別の例示的な中間体Ｃとして中間体Ｃ－４Ｂを使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＳであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、

は単結合であり、１つのＲ^３はフッ素である。（５－フルオロベンゾチオフェン－４－イル）メタンアミン（３９．４ｍｇ、２１８μｍｏｌ、１．４０当量）および８－ブロモ－５－クロロ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（４０．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（６０．２ｍｇ、４６６μｍｏｌ、８１．２μＬ、３．００当量）を加えた。反応混合物を８５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、残渣を得た。粗製材料を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、８－ブロモ－５－（（５－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（３５．０ｍｇ、８７．０μｍｏｌ、収率５６．０％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４０４．０。

第５の例示的な中間体Ｃとして中間体Ｃ－５を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、

は単結合であり、１つのＲ^３はフッ素である。エチル８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、３６７μｍｏｌ、１当量）および水酸化ナトリウム（１Ｍ、１．１０ｍＬ、３当量）をメタノール（３．３０ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素雰囲気下、５５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を真空内で濃縮し、残渣を水（１．００ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨをｐＨ＝２に調整し、固形物を濾過により集めた。結果生じる固形物を減圧下で乾燥することにより、８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボン酸（１２４ｍｇ、３０４μｍｏｌ、収率８２．８％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］４０８．８。

８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボン酸（１２４ｍｇ、３０４μｍｏｌ、１．００当量）、塩化アンモニウム（４８．８ｍｇ、９１３μｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、１．５０当量）、およびＤＩＥＡ（３１４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４２４ｕＬ、８当量）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素雰囲気下、３０℃で１時間撹拌した。続いて、混合物を真空内で濃縮した。粗製材料に水（１．００ｍＬ）を加え、結果生じる固形物を濾過により集めた。固形物を減圧下で乾燥することにより、８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ）を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく使用した。

８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２４６μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（４８４ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、６６６ｕＬ、１９．４当量）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶かした混合物に、ＴＦＡＡ（３０２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２００ｕＬ、５．８４当量）を０℃で添加した。続いて、混合物を窒素雰囲気下、０～３０℃で４０分間撹拌した。この混合物を濃縮して粗製残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５／１～０／１）により精製して、８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（１００ｍｇ、２４５μｍｏｌ、収率９９．７％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］３８７．８。

代替的に、中間体Ｃ－５を以下のように調製してもよい。

８－ブロモ－５－クロロ－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（３．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．００当量）および（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（２．１４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＤＭＦ（３０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（３．０１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、４．０６ｍＬ、２．００当量）を加えた。結果生じる混合物を８５℃で１時間撹拌し、室温に冷まし、次いで水（１００ｍＬ）へそそいだ。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製して、８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（４．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、収率８８．４％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３９０．１。

第６の例示的な中間体Ｃとして中間体Ｃ－６を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、

は単結合であり、１つのＲ^３はフッ素である。

エチル８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（２０４ｍｇ、４６０μｍｏｌ、１．００当量）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２０１ｍｇ、９１９μｍｏｌ、２．００当量）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（５６１ｕｇ、４．６０μｍｏｌ、０．０１当量）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、続いて窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（３．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗製材料を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル、３／１）により精製して、エチル８－ブロモ－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、１９８μｍｏｌ、収率４３．０％、純度６６。２％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：５３７．２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．６７－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．５４（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。

第７の例示的な中間体Ｃとして中間体Ｃ－７を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、

は単結合であり、１つのＲ^３はフッソであり、２つのメチレン水素は重水素で置換される。

（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタン－ｄ２－アミン（５０．０ｍｇ、２８４μｍｏｌ、１．００当量）および８－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（７３．１ｍｇ、２８４μｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶かした、ＤＩＥＡ（１１０ｍｇ、８５１μｍｏｌ、１４８μＬ、３．００当量）を加えた。混合物を８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３．００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル－ｄ２）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（２０．０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３９０．０。

第８の例示的な中間体Ｃとして中間体Ｃ－８を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＣ（Ｒ^１１）_２であり、

は単結合であり、１つのＲ^３はフッソであり、ベンゾフラン環上の２つのメチレン水素と２つの水素は重水素で置換される。

ジジューテリオ－（２，３－ジジューテリオ－５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（３１．９ｍｇ、１８６μｍｏｌ、１．２０当量）および８－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（４０．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（１０８ｕＬ、６２１μｍｏｌ、４．００当量）を加え、混合物を８５℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを水（３．００ｍＬ）へそそぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３．００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル－２，３－ｄ２）メチル－ｄ２）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（２５．０ｍｇ、６３．７μｍｏｌ、収率４１．０％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。

第９の例示的な中間体Ｃとして中間体Ｃ－９を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＺはＯであり、ｎは１であり、ＸはＯであり、

は単結合であり、１つのＲ^３はフッ素である。

８－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（４０．０ｍｇ、１５５μｍｏｌ、１．００当量）および（５－フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メタンアミン（３１．５ｍｇ、１８６μｍｏｌ、１．２０当量）をＤＭＦ（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（５４．１μＬ、３１０μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、８５℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（３．００ｍＬ）にそそぎ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３．００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３．００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、８－ブロモ－５－（（（５－フルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（５０．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、収率８２．５％）を黄色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）。

例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－１を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、二置換ヘテロアリールである。

３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３７０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ヨードプロパン（９０７ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、５３３ｕＬ、３．００当量）、および炭酸セシウム（２．３２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、４．００当量）をアセトニトリル（７．００ｍＬ）に溶かした混合物を窒素でパージし、続いて９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～３／１）により精製して、１－イソプロピル－３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１７０ｍｇ、収率３４．４％、純度９０．０％）および１－イソプロピル－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１７０ｍｇ、収率３４．４％、純度９０．０％）の混合物を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２５１．４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７３（ｓ，０．６Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．３１（ｓ，２２Ｈ）。

第２の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－２を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、２つのＲ^４置換基で置換したヘテロアリールである。５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－ピリジン（３５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．２０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、５．００当量）、酢酸カリウム（５２７ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、３．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２７ｍｇ、１７３μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（５．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、９０℃で３時間撹拌した残渣を酢酸エチル（３．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～２０／１）により精製して、２－メトキシ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１５０ｍｇ、５４６μｍｏｌ、収率３１．５％、純度９０．６％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．４７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。

第３の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－３を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、２つのＲ^４置換基で置換したヘテロアリールである。シクロプロパンカルボキサミジン－ＨＣｌ（５．００ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチル３－オキソブタノアート（７．７４ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、７．５１ｍＬ、１．００当量）、ナトリウムエトキシド（８．０９ｇ、１１９ｍｍｏｌ、２．００当量）をエタノール（５００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、続いて２５℃で１２時間撹拌した。残渣を水（２５．０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨを４以下に調整した。５℃に冷却した後、固形物を集め、減圧下で乾燥することにより、２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン－４－オール（４．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、収率４４．８％、純度１００％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：１５１．３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１２．４５（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９７（ｍ，４Ｈ）。

２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン－４－オール（４．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭素（４．３４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ、１．００当量）、水酸化カリウム（１．４９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．００当量）を水（３２．６ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。固形物を濾過することにより、５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン－４－オール（２．７６ｇ、９．３１ｍｍｏｌ、収率３５．０％、純度７７．３％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋３］：２３１．０。

５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン－４－オール（２．５０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジメチルホルムアミド（１．５４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ、２．５０当量）をトルエン（３６．９ｍＬ）に溶かした混合物を、オキシ塩化リン（１．５７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、９５１ｕＬ、１．２１当量）をトルエン（９．２０ｍＬ）に溶かした溶液に０℃で滴下した。続いて混合物を窒素雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。混合物を炭酸ナトリウム（１．００Ｍ、５５．２ｍＬ）へそそぎ、酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相を濃縮することにより、化合物５－ブロモ－４－クロロ－２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン（２．３１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、収率５３．５％、純度４８．４％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋３］：２４９．１。

５－ブロモ－４－クロロ－２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン（２．３１ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（５．９１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、３．４０当量）をクロロホルム（４．３０ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。固形物を濾過し、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）ですすぐことにより、Ｎ’－（５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン－４－イル）－４－メチル－ベンゼンスルホノヒドラジド（１．６０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、収率４３．１％、純度９９．８％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋３］：３９９．２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．０８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．８３（ｍ，１ Ｈ），１．０５－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．７５（ｍ，２Ｈ）。

Ｎ’－（５－ブロモ－２－シクロプロピル－６－メチル－ピリミジン－４－イル－４－メチル－ベンゼンスルホノヒドラジド（１．６０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸ナトリウム水溶液（０．５７Ｍ、９０．６ｍＬ、１２．８当量）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、有機質相を分離して濃縮することにより、５－ブロモ－２－シクロプロピル－４－メチル－ピリミジン（６２０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率６４．６％、純度８９．２％）を茶色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：２１３．２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．１９－０．９９（ｍ，４Ｈ）。

５－ブロモ－２－シクロプロピル－４－メチル－ピリミジン（５８０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８６３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．４０当量）、酢酸カリウム（７１５ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８８．８ｍｇ、１２１μｍｏｌ、０．０５当量）をジオキサン（５．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、続いて窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。残渣を水（３．００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１）により精製して、２－シクロプロピル－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１．００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率７９．２％、純度５０．０％）を黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．７３（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，２Ｈ）。

第４の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－４を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、２つのＲ^４置換基で置換したヘテロアリールである。ナトリウム（１１１ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（７７２ｍｇ、２４．１ｍｍｏｌ、９７５μＬ、５．００当量）に溶かした混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。この溶液に、５－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ピリミジン（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）の追加後に急冷した。水相を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機質相をブライン（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮することにより、５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－ピリミジン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率５１．１％）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］２０３．１。

５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチル－ピリミジン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８１３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．３０当量）、および酢酸カリウム（４８３ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８０ｍｇ、２４６μｍｏｌ、０．１０当量）を窒素下で加えた。結果生じる混合物を１０５℃で２時間撹拌した。この混合物を真空内で濃縮して粗製材料を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１：１）により精製して、２－メトキシ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１５０ｍｇ、５３９μｍｏｌ、収率２１．９％、純度９０．０％）を赤色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ＝８．６９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）。

第５の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－５を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、２つのＲ^４置換基で置換したヘテロアリールである。イソプロパノール（８６９ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、３．００当量）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＨ（５７８ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ、純度６０．０％、３．００当量）を０℃で少量ずつ加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。５－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ピリミジン（１．００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた後、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（２０．００ｍＬ）へそそぎ、水相を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、５－ブロモ－２－イソプロポキシ－４－メチル－ピリミジン（６００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を黄色の油として得た。

５－ブロモ－２－イソプロポキシ－４－メチル－ピリミジン（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４２９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．３０当量）、および酢酸カリウム（２５５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９５．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１０５℃で２時間撹拌した。この混合物を真空内で濃縮して粗製材料を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／１～ジクロロメタン：メタノール、１０／１）により精製して、２－イソプロポキシ－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（６０．０ｍｇ、２１６μｍｏｌ、収率１６．６％）を白色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］２７９．３。

第６の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－６を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、２つのＲ^４置換基で置換したアリールである。１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－ベンゼン（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＳＭｅ（８６９ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、有機質層をブライン（４０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、１－ブロモ－２－メチル－４－メチルスルファニル－ベンゼン（９００ｍｇ、粗製）を淡黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ＝７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。

１－ブロモ－２－メチル－４－メチルスルファニル－ベンゼン（９００ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（９．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．４３ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液（２０．０ｍＬ×３）、ブライン（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、有機質相を減圧下で濃縮して残渣を得た。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～３／１）により精製して、１－ブロモ－２－メチル－４－メチルスルホニル－ベンゼン（３７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率３４．０％、純度９５．０％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ＝７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。

１－ブロモ－２－メチル－４－メチルスルホニル－ベンゼン（１７０ｍｇ、６４８μｍｏｌ、１．００当量）、酢酸カリウム（１２７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４７．４ｍｇ、６４．８μｍｏｌ、０．１００当量）、および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル－１，３，２－ジオキサボロラン（２４７ｍｇ、９７２μｍｏｌ、１．５０当量）をジオキサン（３．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージした。結果生じる反応混合物を１０５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗製材料を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、５／１）により精製して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチル－４－メチルスルホニル－フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１０ｍｇ、３３８μｍｏｌ、収率５２．１％、純度９０．９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２９６．９。

第７の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－７を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、Ｒ^４置換基で置換したアリールである。１－（４－ブロモフェニル）エタノン（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびピロリジン（１．７９ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ、５．００当量）をメタノール（１６．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３４７ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。混合物を２０℃で２４時間撹拌した。混合物に水（４．００ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（５．００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２．００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、１－［１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピロリジン（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率７８．３％）を黄色の油として得た。

１－［１－（４－ブロモフェニル）エチル］ピロリジン（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７９９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、２．００当量）、および酢酸カリウム（３０８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１５ｍｇ、１５７μｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、１０５℃で２時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して、残渣を得た。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１／１）により精製して、１－［１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］ピロリジン（１１０ｍｇ）を赤色の油として得た。

第８の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－８を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、２つのＲ^４置換基で置換したヘテロアリールである。ｎ－ブチルリチウム（２．５０Ｍ、１．８０ｍＬ、１．００当量）の溶液に、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２．００Ｍ、１．１２ｍＬ、０．５００当量）を窒素雰囲気下、０℃で１分かけて滴下した。この混合物を０℃で５分間撹拌し、続いて５－ブロモ－４－クロロ－２－メトキシ－ピリジン（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、その後に混合物を０℃で４５分間撹拌した。この溶液に２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８３６ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、９１７ｕＬ、１．００当量）を加え、混合物をさらに１５分間撹拌してから、２０℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）を加えることにより反応混合物を２０℃でクエンチし、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、４－クロロ－２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、収率８２．５％）を灰色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．４７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）。

第９の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－９を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、３つのＲ^４置換基で置換したヘテロアリールである。３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、４５０μｍｏｌ、１．００当量）、ヨウ化イソプロピル（３０６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１８０ｕＬ、４．００当量）、および炭酸セシウム（５８７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、４．００当量）をアセトニトリル（３．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、続いて６５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、溶剤を真空内で取り除くことにより、１－イソプロピル－３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１００ｍｇ、３６８μｍｏｌ、収率８１．８％、純度９７．３％）を緑色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：２６５。

第１０の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－１０を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、２つのＲ^４置換基で置換したヘテロアリールである。３－ブロモ－６－フルオロ－２－メチル－ピリジン（１．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－メチルピペラジン（６８５ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、７５９μＬ、１．３０当量）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、１－（５－ブロモ－６－メチル－２－ピリジル）－４－メチル－ピペラジン（１．１０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率７７．４％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２７２．１。

１－（５－ブロモ－６－メチル－２－ピリジル）－４－メチル－ピペラジン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７５２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）、および酢酸カリウム（２９１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０８ｍｇ、１４８μｍｏｌ、０．１００当量）を加えた。反応物を窒素雰囲気下、１０５℃で２時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して、残渣を得た。粗製材料を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物１－メチル－４－（６－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン（２１０ｍｇ、６６２μｍｏｌ、収率４４．７％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３１８．３。

第１１の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－１１を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、３つのＲ^４置換基で置換したヘテロアリールである。３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、４５０μｍｏｌ、１．００当量）および（２Ｓ）－２－メチルオキシラン（３９２ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、４７３μＬ、１５．０当量）の溶液に、炭酸セシウム（２９．３ｍｇ、９０．１μｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、続いて真空下で濃縮して残渣を得た。この粗製残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、（２Ｓ）－１－［３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］プロパン－２－オール（５６．０ｍｇ、収率４４．４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２８１．３。

第１２の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－１２を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、２つのＲ^４置換基で置換したアリールである。４－ブロモ－３－クロロ－安息香酸（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（４９０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、６６０μＬ、３．００当量）、およびＮ，Ｎ－ジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．００Ｍ、１．２７ｍＬ、２．００当量）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（７２７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて水（１５．０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチした。混合物をジクロロメタン（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（３０．０ｍＬ）で洗浄して濃縮し、粗製の混合物を得た。結果生じる残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１）により精製して、４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（４３０ｍｇ、９８３μｍｏｌ、収率７７．０％、純度６０．０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２６４．０。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。

４－ブロモ－３－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ベンズアミド（１５０ｍｇ、３４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８７０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、１０．０当量）、および酢酸カリウム（６７．０ｍｇ、６８３μｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）２Ｃｌ２（２４．０ｍｇ、３４．２μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。管に窒素を流し、混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、セライトのパッドに通して濾過した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により、［２－クロロ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（２００ｍｇ）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２２８．０。

第１３の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－１３を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、２つのＲ^４置換基で置換したアリールである。４－ブロモ－３－メチル－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ，Ｎ－ジメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ、６．３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、５．００当量）をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶かした混合物を、４０℃で３０分間撹拌した。続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、混合物をさらに３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して残渣を得た。この粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、次いでジクロロメタン／メタノール＝２０／１～１０／１）により精製して、１－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（５７０ｍｇ）を茶色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。

１－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（４７０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（７８５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸カリウム（４０４ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５１ｍｇ、２０６μｍｏｌ、０．１００当量）をジオキサン（８．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、１０５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～１０／１）により精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタンアミン（７０．０ｍｇ、１８５μｍｏｌ、収率８．９９％、純度７２．８％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２７５．６。

第１４の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－１４を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、１つのＲ^４置換基で置換したアリールである。４－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２００ｍｇ、７８３μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、アンモニア（ＭｅＯＨ中で７Ｎ、２２４μＬ、１．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して残渣を得て、これを水（１０．０ｍＬ）へそそいだ。水相を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機質相をブライン（３．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、４－ブロモベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、７６２μｍｏｌ、収率９７．４％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．８２－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ）。

４－ブロモベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、４２４μｍｏｌ、１．００当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１２９ｍｇ、５０８μｍｏｌ、１．２０当量）をＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、酢酸カリウム（８３．１ｍｇ、８４７μｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１．０ｍｇ、４２．４μｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を８０℃で３時間撹拌し、続いて真空下で濃縮して残渣を得た。残渣を水（１０．０ｍＬ）へそそぎ、水相を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（５．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（９５．０ｍｇ、３３６μｍｏｌ、収率７９．２％）を赤色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．９６－７．８８（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

第１５の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－１５を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、単置換ヘテロアリールである。２－メトキシエタノール（２３６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、２４５μＬ、１．５０当量）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（９９．３ｍｇ、６０．０％、２．４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で少量ずつ加えた。混合物をこの温度で４５分間撹拌し、続いて５－ブロモ－２－クロロ－ピリミジン（４００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で滴下した。結果生じる反応混合物をさらに４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、５－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン（１５０ｍｇ、６４４μｍｏｌ、収率３１．１％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．５４（ｓ，２Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。

５－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン（１５０ｍｇ、６４４μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３２７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）、酢酸カリウム（１２６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４７．１ｍｇ、６４．４μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、１００℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、２－（２－メトキシエトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン（１３０ｍｇ、４６４μｍｏｌ、収率７２．１％）を黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．８３－８．７９（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。

第１６の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－１６を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、二置換ヘテロアリールである。エチレングリコール（３１０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、２８０μＬ、２．００当量）および５－ブロモ－４－メチル－ピリジン－２－カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）をトルエン（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（４７．６ｍｇ、２５０μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。この混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、続いて真空内で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５：１）により精製して、５－ブロモ－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチルピリジン（３２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率４９．６％）を無色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。

５－ブロモ－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチルピリジン（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）をジエチルエーテル（２０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、７３７μＬ、１．５０当量）を窒素雰囲気下、－７８℃で加えた。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、続いて２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４５７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、５０１μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を０℃に温め、さらに１．５時間撹拌した。混合物を水（１５．０ｍＬ）でクエンチし、結果生じる混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－４－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１５０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２９２．１５。

第１７の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－１７を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、単置換二環式ヘテロアリールである。パラホルムアルデヒド（３５０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、２．２０当量）をメタノール（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、６０℃で１時間撹拌し、次いで４０℃に冷ました。混合物にＡｃＯＨ（１滴）および６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、続いてＮａＣＮＢＨ_３（１１４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を４０℃で１時間撹拌し、続いて濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、６－ブロモ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（３６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率９６．５％）を黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。

６－ブロモ－２－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（２２０ｍｇ、９７３μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４９４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、２．００当量）、酢酸カリウム（１９１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７１．２ｍｇ、９７．３μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（３．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、続いて１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン（１５０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得た。

第１８の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－１８を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、Ｎ保護二環式ヘテロアリールである。６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（４００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（６１７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、およびジメチルアミノピリジン（４６．１ｍｇ、３７７μｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。この混合物を２５℃で３時間撹拌し、続いて濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～３／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４８０μｍｏｌ、収率２５．５％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１４０ｍｇ、４４８μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２２８ｍｇ、８９７μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３２．８ｍｇ、４４．８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、および酢酸カリウム（８８．０ｍｇ、８９７μｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、続いて１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、２７８μｍｏｌ、収率６２．１％）を黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．５８－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），１．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。

第１９の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－１９を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、単置換アリールである。パラホルムアルデヒド（１３３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１２２μＬ、１０．０当量）およびメチルアルコール（１．００ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで０℃に冷ました。この混合物に、酢酸（５２．５ｍｇ、８７４μｍｏｌ、０．０５ｍＬ、１．９８当量）および２－（４－ブロモフェニル）ピロリジン（１００ｍｇ、４４２μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌してから、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８３．４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、さらに１時間（ａｎ ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｈｏｕｒ）撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、２－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－ピロリジン（１００ｍｇ、４１３μｍｏｌ、収率９３．３％、純度９９．１％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：２４０．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，２Ｈ）。

２－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－ピロリジン（４８．０ｍｇ、２００μｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７６．１ｍｇ、３００μｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸カリウム（５８．９ｍｇ、６００ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４．６ｍｇ、２０．０μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、次いで９０℃で２時間撹拌した混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、１－メチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピロリジン（２３．０ｍｇ、７３．３μｍｏｌ、収率３６．７％、純度９１．５％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：２８８．０。

第２０の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－２０を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、単置換アリールである。２－（４－ブロモフェニル）ピロリジン（５０．０ｍｇ、２２１μｍｏｌ、１．００当量）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５７．９ｍｇ、２６５μｍｏｌ、１．２０当量）、およびジメチルアミノピリジン（２．７０ｍｇ、２２．１μｍｏｌ、０．１０当量）をテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、次いで２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。結果生じる残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５５．０ｍｇ、１６３μｍｏｌ、収率７３．６％、純度９６．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－５５］：２７２．１。

ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４６．６ｍｇ、１３８μｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５２．５ｍｇ、２０７μｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸カリウム（４０．６ｍｇ、４１４μｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０．１ｍｇ、１３．８μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、次いで９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４５．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ、収率７４．３％、純度８５．０％）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－５５］：３１８．２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９８－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｂｒ ｓ，１２Ｈ）。

第２１の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－２１を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、単置換ヘテロアリールである。１－（４－ブロモフェニル）－４－クロロ－ブタン－１－オン（１．００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（１３．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ_４（３００ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ、２．０７当量）を室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて水（１０．０ｍＬ）を加えることにより急冷した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、有機質層を水とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗製生成物１－（４－ブロモフェニル）－４－クロロ－ブタン－１－オール（１．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率９９．２％）を淡黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．０１－１．７２（ｍ，４Ｈ）。

１－（４－ブロモフェニル）－４－クロロ－ブタン－１－オール（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１．９０ｍＬ、１．００当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、エーテル（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、２－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロフラン（４２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率９７．５％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，１Ｈ）。

２－（４－ブロモフェニル）テトラヒドロフラン（１５０ｍｇ、６６１μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２５２ｍｇ、９９２μｍｏｌ、１．５０当量）、および酢酸カリウム（１９５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３．０１当量）をジオキサン（５．００ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４８．３ｍｇ、６６．０μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を１０５℃で１時間撹拌し、室温に冷まし、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－テトラヒドロフラン－２－イルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２４０ｍｇ、６３９μｍｏｌ、収率９６．８％、純度７３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２７５．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

第２２の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－２２を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、単置換アリールである。２－（４－ブロモフェニル）エタンアミン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１５５μＬ、１．００当量）をホルマリン（３００ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、２７５μＬ、１０．０当量）に溶かした冷却溶液に、ＨＣＯＯＨ（５．００ｍＬ）を加え、この溶液を窒素下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。この残渣にＨＣｌ（３Ｎ、１．００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＮａＯＨ（１０Ｎ、１．００ｍＬ）で塩基化してｐＨ＝１４とし、次いで酢酸エチル（３×１５．０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２×１５．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空内で濃縮することにより、２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（２００ｍｇ、８７７μｍｏｌ、収率８７．７％）を無色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）。

２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（１６０ｍｇ、７０１μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２６８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５１．２ｍｇ、７０．０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、および酢酸カリウム（２０６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、３．００当量）をジオキサン（８．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタンアミン（３５０ｍｇ、粗製）を黒色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２７６．２。

第２３の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－２３を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、単置換アリールである。１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（２００ｍｇ、７０７μｍｏｌ、１．００当量）および亜リン酸ジエチル（９７．６ｍｇ、７０７μｍｏｌ、９１．２μＬ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４．７６ｍｇ、２１．２μｍｏｌ、０．０３当量）、酢酸カリウム（９．０２ｍｇ、９１．９μｍｏｌ、０．１３当量）、ＤＰＰＦ（２３．５ｍｇ、４２．４μｍｏｌ、０．０６当量）、およびトリエチルアミン（１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１４７μＬ、１．５０当量）を加えた。管に窒素を流し、６８℃で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、１－ブロモ－４－ジエトキシホスホリル－ベンゼン（１１０ｍｇ、３４１μｍｏｌ、収率４８．２％、純度９０．８％）を赤色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋３］：２９４．９。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７３－７．５７（ｍ，４Ｈ），４．２２－３．９９（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。

１－ブロモ－４－ジエトキシホスホリル－ベンゼン（１００ｍｇ、３４１μｍｏｌ、１．００当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１０４ｍｇ、４０９μｍｏｌ、１．２０当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２４．９ｍｇ、３４．１μｍｏｌ、０．１０当量）および酢酸カリウム（６７．０ｍｇ、６８２ｕｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌し、続いて真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、２－（４－ジエトキシホスホリルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５５．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ、収率４７．４％）を赤色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．９３－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．０１（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。

第２４の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－２４を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、二置換アリールである。２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）ピロリジン（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．０５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ、２．３０当量）およびジメチルアミノピリジン（２５．４ｍｇ、２０８μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、続いて濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～２０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、収率８４．７％）を黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２４－１．１３（ｍ，６Ｈ）。

４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２６８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、８８２μｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６４．１ｍｇ、８８．２μｍｏｌ、０．１０当量）、および酢酸カリウム（１７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）をジオキサン（３．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、次いで混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、収率７６．１％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．９８－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９３－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｂｒ ｓ，１２Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ ３Ｈ），１．２１（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。

第２５の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－２５を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、二置換アリールである。４－ブロモ－３－メチル－ベンズアルデヒド（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）をトルエン（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｓＯＨ－Ｈ_２Ｏ（１９１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびエチレングリコール（１．２５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ、２．００当量）を加えた。混合物を１３０℃で１２時間撹拌してから、室温に冷ました。ｐＨをＤＭＡＰで９に調整し、次いで真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１）により精製して、２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－１，３－ジオキソラン（２．３０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、収率９４．２％）を黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。

２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－１，３－ジオキソラン（２．５０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｉｎ_２Ｂ_２（３．３９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＫＯＡｃ（２．０２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３７６ｍｇ、５１４ｕｍｏｌ、０．０５当量）をジオキサン（３０．０ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ_２でパージし、次いで１００℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（中性Ａｌ_２Ｏ_３、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５０／１）により精製して、２－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－メチル－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、収率８７．１％）を緑色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

第２６の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－２６を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、単置換ヘテロアリールである。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］カルバメート（１００ｍｇ、３４７μｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｉｎ_２Ｂ_２（１７６ｍｇ、６９４μｍｏｌ、２．００当量）、ＫＯＡｃ（６８．１ｍｇ、６９４μｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２５．４ｍｇ、３４．７μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ_２でパージし、次いで１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空内で濃縮することにより、［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］ピリミジン－５－イル］ボロン酸（１００ｍｇ、粗製）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－５５］：１９８．１。

第２７の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－２７を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、単置換二環式ヘテロアリールである。６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１５０ｍｇ、６６４μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２５３ｍｇ、９９６μｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４８．５５ｍｇ、６６．３５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、および酢酸カリウム（１９５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３．００当量）をジオキサン（５．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、次いで９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）により精製して、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１８０ｍｇ、６５９μｍｏｌ、収率９９．３２％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２７４．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝２．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）。

第２８の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－２８を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、二置換二環式ヘテロアリールである。ＮａＨ（７９．１ｍｇ、６０％、１．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に０℃で溶かした懸濁液に、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（２７０ｍｇ、９８９μｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦに溶かした溶液を滴下した。混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌してから、ＣＨ_３Ｉ（１．４０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、６１５μＬ、１０．０当量）を０℃で滴下した。混合物を室温に暖め、３時間撹拌した。水２０．０ｍＬを加えて反応物を急冷し、続いてジエチルエーテル（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（３００ｍｇ、粗製）を黒色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２８８．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３－ｄ） δ＝８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。

第２９の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－２９を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、二置換アリールである。５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、３６４μｍｏｌ、１．００当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１４１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１９０μＬ、３．００当量）、およびジメチルアミン（２．００Ｍ、１．８２ｍＬ、１０．０当量）をジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水５．００ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（３．００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、５－ブロモ－２－［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル（５０．０ｍｇ、２０９μｍｏｌ、収率５７．５％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：２３９．２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。

５－ブロモ－２－［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル（３０．０ｍｇ、１２５μｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６３．７ｍｇ、２５１μｍｏｌ、２．００当量）、酢酸カリウム（３６．９ｍｇ、３７６μｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．０７ｍｇ、３．７６μｍｏｌ、０．０３当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、次いで９０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、粗製生成物２－［（ジメチルアミノ）メチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（４０．０ｍｇ）を黒色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

第３０の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－３０を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、二置換ヘテロアリールである。Ｉｒ（ＣＯＤ）_２（ＯＭｅ）_２（５．００ｍｇ、７．５４μｍｏｌ、０．０２当量）および４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６８．５ｍｇ、５３５μｍｏｌ、７７．７μＬ、１．５０当量）をｎ－ペンタン（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液に、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（５．００ｍｇ、１８．６μｍｏｌ、０．０５当量）を加え、混合物を２５℃で２０分間撹拌した。この混合物に、メチル１－メチルピラゾール－３－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、３５７μｍｏｌ、１．００当量）をｎ－ペンタン（０．５０ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液を加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）と水（１０．０ｍＬ）とに分けた。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、粗製生成物メチル１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ、収率３１．６％、純度６０．０％）を黒色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．２８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

第３１の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－３１を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は二置換アリールであり、１つの置換基には重水素で置換した２つの水素がある。４－ブロモ－Ｎ，Ｎ，３－トリメチル－ベンズアミド（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、リチウムテトラジューテリオアルマニド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｔｅｔｒａｄｅｕｔｅｒｉｏａｌｕｍａｎｉｄｅ）（２３５ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この混合物を０℃で１．５時間撹拌し、続いて室温に温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）で希釈した。酸化重水素（０．２４ｍＬ）、０℃の酸化重水素（０．２４ｍＬ）に溶かした１５％ＮａＯＤ溶液、および最後に酸化重水素（０．７２ｍＬ）を滴下して、反応物を急冷した。混合物を室温で１０分間撹拌し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～２０／１）により精製して、１－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－１，１－ジジューテリオ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（２２０ｍｇ、粗製）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２３２．１。

第３２の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－３２を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、二置換アリールである。４－ブロモ－３－メチル－アニリン（４．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を濃硫酸（４０．０ｍＬ）および水（４０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．６２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．０９当量）を０℃で加え、混合物を９０分間撹拌した。続いて、水（１６．０ｍＬ）中のチオシアン酸カリウム（２．８２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ、２．８２ｍＬ、１．３５当量）およびチオシアナト銅（６．８０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ、２．６０当量）を、５℃で懸濁液に加えた。５℃で２時間撹拌した後、混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル）により精製して、（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）チオシアネート（２．００ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、収率４０．８％）を黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。

（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）チオシアネート（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、３．２１当量）、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．００Ｍ、７０１μＬ、０．３２当量）をテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル）により精製して、１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（４５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率７５．７％）を無色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゼン（４５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｍ－クロロ過安息香酸（２．０２ｇ、８５．０％、９．９６ｍｍｏｌ、６．００当量）をクロロホルム（１０．０ｍＬ）に溶かした混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を６０℃に加熱し、さらに１０時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（１５．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相を亜硫酸ナトリウム（５．００ｍＬ）およびブライン（５．００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、圧力下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル）により精製して、１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率７９．５％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ １Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。

１－ブロモ－２－メチル４－（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（１００ｍｇ、３３０μｍｏｌ、１．００当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６８ｍｇ、６６０μｍｏｌ、２．００当量）、酢酸カリウム（９７．１ｍｇ、９９０μｍｏｌ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２４．１ｍｇ、３３．０μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素でパージし、次いで９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、４，４，５，５－テトラメチル－２－［２－メチル－４－（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］－１，３，２－ジオキサボロラン（２００ｍｇ、粗製）を黒色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

第３３の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－３３を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、単置換ヘテロアリールである。ジイソプロピルアミン（２４３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３３９μＬ、１．３０当量）をＴＨＦ（４．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、９６１ｕＬ、１．３当量）を－７８℃で滴下し、次いで反応物を－７８℃で３０分間撹拌した。１－シクロプロピルピラゾール（２００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、反応物を－７８℃で１時間撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（６０２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、４９８ｕＬ、１．００当量）を滴下し、反応物を－７８℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（５．００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（５．００ｍＬ）とに分けた。有機質相を分離し、ブライン（５．００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、トリブチル－（２－シクロプロピルピラゾール－３－イル）スタンナン（１．００ｇ、粗製）を無色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．２１－１．１３（ｍ，６Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，１３Ｈ）。

第３４の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－３４を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、二置換ヘテロアリールである。４－クロロピリダジン－３－オール（３００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびヨウ化メチル（３．２６ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、１０．０当量）をジオキサン（６．００ｍＬ）に溶かした溶液に、酸化銀（５３３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、４－クロロ－２－メチル－ピラジン－３－オン（１１０ｍｇ、７６１μｍｏｌ、収率３３．１％）を黄色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。

４－クロロ－２－メチル－ピリダジン－３－オン（１１０ｍｇ、７６１μｍｏｌ、１．００当量）およびヘキサメチルジチン（９９８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、６３１μＬ、４．００当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８７．９３ｍｇ、７６．０９μｍｏｌ、０．１０当量）を窒素下で加えた。この混合物を１１０℃で２時間撹拌し、続いて濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、２－メチル－４－トリメチルスタニル－ピラジン－３－オン（１３０ｍｇ、４７６μｍｏｌ、収率６２．６％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），０．３２（ｓ，９Ｈ）。

第３５の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－３５を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、三置換ヘテロアリールである。２，５－ジブロモ－３－フルオロ－ピリジン（０．５０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、１．１８ｍＬ、１．５０当量）を－６５℃で滴下した。混合物を－６５℃で０．５時間撹拌し、続いてＮ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３９７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、５５４μＬ、２．００当量）を一度に加え、この温度でさらに３０分間撹拌した。この混合物にヨウ化メチル（３３４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１４７μＬ、１．２０当量）を加え、混合物を－６５℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０．０ｍＬ）を加えることにより反応混合物を急冷し、結果生じる混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水（ａｎｈ）硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（酸性条件）により精製して、２，５－ジブロモ－３－フルオロ－４－メチル－ピリジン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率５６．９％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２６９．７。

２，５－ジブロモ－３－フルオロ－４－メチル－ピリジン（０．８０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．１９ｍＬ、１．００当量）を－６５℃で加え、結果生じる混合物を０．５時間撹拌し、続いてＤＭＦ（３２６ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、３４３μＬ、１．５０当量）を滴下した。－６５℃でさらに３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５．００ｍＬ）でクエンチし、結果生じる混合物を酢酸エチル（３０．０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水（ａｎｈ）硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１）により精製して、５－ブロモ－３－フルオロ－４－メチル－ピリジン－２－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率４６．３％）を黄色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝１０．２０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。

５－ブロモ－３－フルオロ－４－メチル－ピリジン－２－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴｏｌ．（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴｓＯＨ－Ｈ_２Ｏ（２６．２ｍｇ、１３８μｍｏｌ、０．１０当量）およびエチレングリコール（１７１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１４μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１）により精製して、５－ブロモ－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－３－フルオロ－４－メチル－ピリジン（２５０ｍｇ、９５４ｍｍｏｌ、収率６９．３％）を無色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。

５－ブロモ－２－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－３－フルオロ－４－メチル－ピリジン（４５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＥｔ_２Ｏ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７５６μＬ、１．１０当量）を－７０℃で滴下した。この混合物を－７０℃で０．５時間撹拌し、続いて２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６３９ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、７０１μＬ、２．００当量）を加えた。混合物を－７０℃で１時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機質相をブライン（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより粗製固形物を得た。粗製材料を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、［６－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－５－フルオロ－４－メチル－３－ピリジル］ボロン酸（２２０ｍｇ、９４０μｍｏｌ、収率５４．８％、純度９７．０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：２２８．０。

第３６の例示的な中間体Ｄとして中間体Ｄ－３６を使用して式Ｉの化合物を合成することができ、ここでＲ^１は、単置換アリールである。３－フェニルモルホリン（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）をテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（５１２μＬ、３．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６６９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、７０４μＬ、１．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣（１．３０ｇ、粗製）を得て、これを次の工程に直接使用した。

ｔｅｒｔ－ブチル３－フェニルモルホリン－４－カルボキシレート（５８０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（６．００ｍＬ）に溶かした溶液に、フェニル－λ^３－ヨーダンジイル（ｉｏｄａｎｅｄｉｙｌ）ビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（１．０４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびヨウ素（５５９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、４４４ｕＬ、１．００当量）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヨードフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（２６０ｍｇ、６６８μｍｏｌ、収率３０．３％）を白色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヨードフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（２６０ｍｇ、６６８μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）、酢酸カリウム（１３１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４８．９ｍｇ、６６．８μｍｏｌ、０．１０当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶かした混合物を、パージし、続いて窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］モルホリン－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、２５７ｕｍｏｌ、収率３８．５％）を白色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３８（ｍ，９Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）。

以下の実施例は、本発明のさらに特定の実施形態を例示することを意図しているが、本発明の範囲を制限することを意図したものではない。

実施例１

（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）メタノール

エチル８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（０．１００ｇ、２３０μｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（８１．６ｍｇ、３６８μｍｏｌ、１．６０当量）、炭酸水素ナトリウム（７７．２ｍｇ、９１９μｍｏｌ、４．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６．８ｍｇ、２３．０μｍｏｌ、０．１００当量）をジオキサン（２．１０ｍＬ）および水（０．７００ｍＬ）に溶かした混合物を、窒素で３回パージした。続いて、混合物を窒素雰囲気下、１０５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空内で濃縮した。粗製材料を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝２：３）により精製して、エチル８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、収率４７．９％、純度８２．６％）をオレンジ色の固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５０．９。

エチル８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１０７μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化アルミニウムリチウム（８．０９ｍｇ、２１３μｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５．００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、次いで水（０．３０ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．３０ｍＬ）、続いて水（０．９０ｍＬ）を滴下することにより急冷した。懸濁液を無水Ｍｇ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０^＊２５ １０ｕ、移動相：［位相Ａ：水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）、位相Ｂ）：ＡＣＮ］）により精製し、凍結乾燥することにより、（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）メタノール（９．３７ｍｇ、収率２１．２％、純度９８．３％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４０９．４．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．３２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５８－４．５１（ｍ，４ Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。

実施例２

（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－８－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）メタノール

エチル８－ブロモ－５－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチルアミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２７５μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１００ｍｇ、３３２μｍｏｌ、１．２１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０．２ｍｇ、２７．６μｍｏｌ、０．１０当量）、および炭酸水素ナトリウム（６９．５ｍｇ、８２７μｍｏｌ、３２．２μＬ、３．００当量）をジオキサン（２．００ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）に溶かした混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、９５℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をメタノール（３．００ｍＬ）でトリチュレートし、懸濁液を濾過し、濾過ケークを集めて真空内で乾燥することにより、エチル５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－８－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率６８．４％、純度９９．０％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：５２５．０。

エチル５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－８－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、９４．４μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化アルミニウムリチウム（７．１６ｍｇ、１８８μｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．０１ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウム溶液（０．０１ｍＬ）を０℃で加え、続いて水（０．０３ｍＬ）を加えることにより急冷し、混合物を２５℃で１０分間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、残渣を得た。残渣をメタノール（２．００ｍＬ）でトリチュレートし、懸濁液を濾過し、濾過ケークを集めて真空内で乾燥することにより、（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－８－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）メタノール（１４．１ｍｇ、収率２９．３％、純度９４．５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４８３．４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．５０（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

本明細書に開示した一般反応スキーム、実施例１と２、および中間体の教示に従い、実施例３～６を表１に示すように調製した。

実施例７

１－（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）エタン－１－オール

（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）メタノール（１２０ｍｇ、２７６μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１７５ｍｇ、４１３μｍｏｌ、１２７μＬ、１．５０当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をメタノール（３．００ｍＬ）でトリチュレートし、懸濁液を濾過し、濾過ケークを集めて真空内で乾燥することにより、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルバルデヒド（１００ｍｇ、収率８３．７％、純度９３．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４０７．０。

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルバルデヒド（３０．０ｍｇ、６９．２μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液に、マグネシウムメチルブロミド（３．００Ｍ、７３．８μＬ、３．２０当量）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５．００ｍＬ）を加えることにより急冷し、酢酸エチル（５．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０^＊２５^＊１０μｍ、移動相：［位相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、位相Ｂ：ＡＣＮ］）により精製し、凍結乾燥することにより、１－（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）エタン－１－オール（８．７６ｍｇ、収率２９．１％、純度９７．２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２３．４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例８

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）（フェニル）メタノール

工程Ａ：１－フェニルプロパン－１，２－ジオン（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ、９０９μＬ、１．００当量）をＣＨＣｌ_３（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｂｒ_２（１．１９ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、３８３μＬ、１．１０当量）を７５℃で滴下し、混合物を７５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ５０ｍＬで希釈し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、分離した有機質相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１）により精製して、化合物３－ブロモ－１－フェニルプロパン－１，２－ジオン（１．４０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、収率６８．５％、純度７５．０％）を黄色の油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ＝８．０６－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ）。

工程Ｂ：６－アミノ－５－ブロモピリミジン－２（１Ｈ）－オン（０．６４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）をＡｃＯＨ（６．００ｍＬ）に溶かした溶液に、３－ブロモ－１－フェニルプロパン－１，２－ジオン（１．４０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１．４０当量）を加え、混合物を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮してＡｃＯＨを取り除き、残渣をＭＴＢＥ５０ｍＬ、次いで水（６０ｍＬ×３）でトリチュレートし、沈殿物を濾過し、蒸発させることにより、２－ベンゾイル－８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（１８０ｍｇ、３８８μｍｏｌ、収率１１．７％、純度６８．５％）を茶色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３１８．２。

工程Ｃ：２－ベンゾイル－８－ブロモイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５（６Ｈ）－オン（０．１８ｇ、３８８μｍｏｌ、１．００当量）をＰＯＣｌ_３（５．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２０３μＬ、３．００当量）を０℃で滴下し、混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、化合物（８－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）（フェニル）メタノン（４５．０ｍｇ、１３３μｍｏｌ、収率３４．２％、純度９９．２％）を赤色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３３８．０。

工程Ｄ：（８－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）（フェニル）メタノン（４５．０ｍｇ、１３３μｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４．３ｍｇ、２６５μｍｏｌ、４６．２μＬ、２．００当量）および（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メタンアミン（２８．０１ｍｇ、１５９．１６μｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を８５℃で３０分間撹拌し、次いで水２０ｍＬで希釈し、濾過した。沈殿物を真空内で乾燥して、化合物（８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）（フェニル）メタノン（５５．０ｍｇ、１１８μｍｏｌ、収率８８．７％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６７．１。

工程Ｅ：（８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）（フェニル）メタノン（６０．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４２．８ｍｇ、１９３μｍｏｌ、１．５．０当量）、ＮａＨＣＯ_３（３２．４ｍｇ、３８５μｍｏｌ、１５．０μＬ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４．１ｍｇ、１９．３μｍｏｌ、０．１５当量）をジオキサン（１．５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５０ｍＬ）に溶かした混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、化合物（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）（フェニル）メタノン（３３．３ｍｇ、６５．９μｍｏｌ、収率５１．３％、純度９５．３％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４８３．２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｆ：（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）（フェニル）メタノン（１９．０ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ_４（１．７０ｍｇ、４５．０μｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加え、混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（０．１ｍＬ）で急冷し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０^＊２５^＊１０μｍ、移動相：［位相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、位相Ｂ：ＡＣＮ］）により精製して、化合物（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）（フェニル）メタノール（７．００ｍｇ、１４．３μｍｏｌ、収率３８．２％、純度９９．１％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４８５．３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。

実施例９

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン

工程Ａ：（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）メタノール（１．５０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．００ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ、２．５０当量）およびＤＭＡＰ（４４．９ｍｇ、３６７μｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）－８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（２．１０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率９３．９％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６０９．１。

工程Ｂ：（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）－８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（４００ｍｇ、６５７μｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（６．００ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（１８２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空内で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール：１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、３９３μｍｏｌ、収率５９．８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５０９．３。

工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（８０．０ｍｇ、１５７μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（４．００ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（１２．６ｍｇ、３１５μｍｏｌ、純度６０．０％、２．００当量）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（４４．７ｍｇ、３１５μｍｏｌ、１９．６μＬ、２．００当量）を滴下した。反応混合物を２５℃に温め、３０分間撹拌した。反応物を水（１０．０ｍＬ）で急冷し、水相を酢酸エチル（１０．０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮することにより残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（７１．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、収率８１．５％、純度９４．４％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５２３．３。

工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（７１．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ、１．００当量）をＴＦＡ（０．３０ｍＬ）およびＤＣＭ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（５．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（５．００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮することにより、残渣を得た。残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝１／１（５．００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、濾過ケークを集めて真空内で乾燥することにより、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－（メトキシメチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（１５．９ｍｇ、３５．１μｍｏｌ、収率２７．４％、純度９３．４％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２３．３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。

実施例１０

２－（アミノメチル）－８－（１，３－ジメチルアミノ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン

工程Ａ：エチル８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、３６７μｍｏｌ、１当量）および水酸化ナトリウム（１Ｍ、１．１０ｍＬ、３当量）をメタノール（３．３０ｍＬ）に溶かした混合物を、Ｎ_２雰囲気下、５５℃で３０分間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して残渣を得て、これに水（１．００ｍＬ）を加え、ｐＨ＝２になるまでＨＣｌ（１Ｍ）を加え、濾過により固形物を集め、真空内で乾燥することにより、化合物８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１２４ｍｇ、３０４μｍｏｌ、収率８２．８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］４０８．８。

工程Ｂ：８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボン酸（１２４ｍｇ、３０４μｍｏｌ、１．００当量）、塩化アンモニウム（４８．８ｍｇ、９１３μｍｏｌ、３１．９μＬ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、４５６μｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（３１４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４２４μＬ、８当量）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶かした混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、３０℃で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残渣を得た。水（１．００ｍＬ）を残渣に加え、濾過により固形物を集めて真空内で乾燥することにより、化合物８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、粗製）を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

工程Ｃ：８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２４６μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（４８４ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、６６６μＬ、１９．４当量）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶かした混合物に、ＴＦＡＡ（３０２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２００μＬ、５．８４当量）を０℃で加え、次いで混合物を０～３０℃で４０分間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５／１～０／１）により精製して、化合物８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（１００ｍｇ、２４５μｍｏｌ、収率９９．７％、純度９５．３％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］３８７．８。

工程Ｄ：８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（９０．０ｍｇ、２３１μｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１０３ｍｇ、４６３μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６．９ｍｇ、２３．１μｍｏｌ、０．１００当量）、および炭酸水素ナトリウム（５８．４ｍｇ、６９５μｍｏｌ、２７．０μＬ、３当量）をジオキサン（６．００ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）に溶かした混合物を、脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。水（８．００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（８．００ｍＬ×３）で抽出した。有機質層を真空内で濃縮し、残渣を得た。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０^＊２５^＊１０μｍ、移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３３％～６３％、１３分）により精製して、化合物８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（５１．０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、収率５２．０％、純度９５．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］４０４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｅ：８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（８０．０ｍｇ、１９３μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）およびＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１４．０Ｍ、０．８０ｍＬ、５８．０当量）に溶かした溶液に、窒素下でラネーニッケル（１６．５３ｍｇ、１９２．９５μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、窒素で数回パージし、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をメタノール（３．００ｍＬ×２）でトリチュレートし、懸濁液を濾過し、濾過ケークを集めて真空内で乾燥することにより、２－（アミノメチル）－８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（３４．８ｍｇ、収率４１．５％、純度９４．０％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］４０８．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。

実施例１１＆１２

２－（１－アミノエチル）－８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン

工程Ａ：８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（３．５０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶かした溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３．００Ｍ、１８．０ｍＬ、６．００当量）を０℃で滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで反応物にメタノール（５．００ｍＬ）を加え、１５分後、混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１．３６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、４．００当量）を加え、０～２５℃で７時間撹拌した。反応物を氷水（１５．０ｍＬ）へそそぎ、１５分間撹拌し、水相を酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮することにより、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製して、２－（１－アミノエチル）－８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（３．００ｇ、粗製）を黄色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．２８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４３－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

工程Ｂ：２－（１－アミノエチル）－８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（３．００ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．２２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、３．３９ｍＬ、２．００当量）をＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（２．２４ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ、３．０８ｍＬ、３．００当量）およびＤＭＡＰ（９０．２ｍｇ、７３８μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）エチル）カルバメート（１．３０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率３４．８％）を黄色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４３－４．３５（ｍ，１２Ｈ）。

工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）エチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３９５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）に溶かした溶液に、窒素雰囲気下、炭酸水素ナトリウム（１９９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、９２．２μＬ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８６．７ｍｇ、１１８μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）エチル）カルバメート（５００ｍｇ、７６７μｍｏｌ、収率６４．７％、純度８０．０％）を赤色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－９９］：４２２．３。

工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）エチル）カルバメート（５００ｍｇ、７６７μｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（６．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を水酸化アンモニウムによりｐＨ＝８に調整し、真空内で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２２％～５２％、１１．５分）により精製して、２－（１－アミノエチル）－８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（２８０ｍｇ、６６１μｍｏｌ、収率８６．２％、純度９９．５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２２．３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．２３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

２－（１－アミノエチル）－８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミンのエナンチオマーをキラルＳＦＣにより分離して、鏡像異性的に純粋な化合物、実施例１１および実施例１２を得た。

実施例１１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ、移動相：ＣＯ_２では位相Ａ、ＩＰＡでは位相Ｂ（０．０５％のＤＥＡ）、勾配溶離：ＣＯ_２中のＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）で５％～４０％。流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３５℃、背圧：１００Ｂａｒ。ｔ_ｒ＝１．７４２分。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２２．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例１１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３ｕｍ、移動相：ＣＯ_２では位相Ａ、ＩＰＡでは位相Ｂ（０．０５％のＤＥＡ）、勾配溶離：ＣＯ_２中のＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）で５％～４０％。流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３５℃、背圧：１００Ｂａｒ。ｔ_ｒ＝１．７９６分。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２２．３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．２７－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１０－７．９９（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．６０（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，３Ｈ）。

実施例１３

２－（アミノメチル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン

工程Ａ：８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（１２１ｍｇ、３０２μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１５０ｍｇ、４５６μｍｏｌ、１．５０当量）、および炭酸水素ナトリウム（７６．０ｍｇ、９０５μｍｏｌ、３５．２μＬ、３．００当量）をジオキサン（１．７０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）の混合溶剤に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５．０ｍｇ、３０．６μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－８－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（８０．０ｍｇ、収率４９．４％、純度８９．０％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４７８．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－８－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（８０．０ｍｇ、１４９μｍｏｌ、１．００当量）およびラネーニッケル（１５．０ｍｇ）をメタノール（１．５０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（０．５０ｍＬ）に溶かした混合物を、脱気し、Ｈ_２で３回パージし、次いで混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０^＊２５^＊１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～４０％、１０分）により精製して、２－（アミノメチル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（２９．１ｍｇ、収率３７．５％、純度９９．４％、ＨＣｌ塩）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４８２．２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．８２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ ｓ，３Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

本明細書に開示した一般反応スキーム、実施例１０～１３、および中間体の教示に従い、実施例１４～２４を表２に示すように調製した。

実施例２５

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルバルデヒド（３０．０ｍｇ、６９．２μｍｏｌ、１．００当量）およびメチルアミン（ＴＨＦ中で２．００Ｍ、６９．１μＬ、２．００当量）をメタノール（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、酢酸（２．０８ｍｇ、３４．７μｍｏｌ、１．９８μＬ、０．５０当量）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４４．０ｍｇ、２０７μｍｏｌ、３．００当量）を一度に加え、４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をメタノール（３．００ｍＬ）でトリチュレートし、懸濁液を濾過し、濾過ケークを水（２．００ｍＬ）で洗浄し、これを集めて真空内で乾燥することにより、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－（（メチルアミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（８．０７ｍｇ、収率２７．１％、純度９７．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４２２．４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。

実施例２６

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン

２－（アミノメチル）－８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（１９．９ｍｇ、４５．８μｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（１．００ｍＬ）およびＤＣＥ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ホルムアルデヒド（７．４４ｍｇ、９１．６μｍｏｌ、６．８２μＬ、純度３７．０％、２．００当量）、ギ酸（２２０μｇ、４．５８μｍｏｌ、０．１０当量）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９．４ｍｇ、９１．６μｍｏｌ、２．００当量）を加え、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過して真空内で濃縮することにより残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ、移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～５０％、９分）により精製し、凍結乾燥することにより、２－［（ジメチルアミノ）メチル］－８－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－Ｎ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（７．８２ｍｇ、１４．１μｍｏｌ、収率３０．７％、純度９８．９％、トリフルオロ酢酸塩）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３６．２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

実施例２７

２－（（（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）メチル）アミノ）エタン－１－スルホニルフルオリド

２－（アミノメチル）－８－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－Ｎ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（２０．０ｍｇ、４９．１μｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液に、エテンスルホニルフルオリド（２．７０ｍｇ、２４．５μｍｏｌ、０．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ ５ｕ、移動相：［水（０．０７５％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１８％～４８％、９分）により精製して、２２－（（（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）メチル）アミノ）エタン－１－スルホニルフルオリド（８．００ｍｇ、１１．２μｍｏｌ、収率２２．９％、純度８８．６％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５１８．２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．５３－８．８６（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。

実施例２８

２，２’－（（（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）メチル）アザンジイル）ビス（エタン－１－スルホニルフルオリド）

２－（アミノメチル）－８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（３０．０ｍｇ、７３．６μｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液に、エテンスルホニルフルオリド（７．３０ｍｇ、６６．３μｍｏｌ、０．９０当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ ５μ、移動相：［水（０．０７５％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～６０％、９分）により精製して、２，２’－（（（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）メチル）アザンジイル）ビス（エタン－１－スルホニルフルオリド）（３０．０ｍｇ、４０．２μｍｏｌ、収率５４．６％、純度９９．３％、トリフルオロ酢酸塩）を白色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６２８．４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。

実施例２９

２－（アゼチジン－１－イルメチル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルバルデヒド（７０．０ｍｇ、１４１μｍｏｌ、１．００当量）、アゼチジンヒドロクロリド（４０．３ｍｇ、４３０μｍｏｌ、３．０５当量）、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）_４（１１９ｍｇ、４１９μｍｏｌ、１２４μＬ、２．９６当量）、および酢酸（１．０５ｍｇ、１７．５μｍｏｌ、１．００μＬ、０．１２当量）をＤＣＥ（２．５０ｍＬ）に溶かした溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．５ｍｇ、２７８μｍｏｌ、１．９７当量）を加え、反応物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（２０．０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル（３０．０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０^＊２５^＊１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～４０％）により精製して、２－（アゼチジン－１－イルメチル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（２５．６ｍｇ、４８．４μｍｏｌ、収率３４．３％、純度９１．５％、塩酸塩）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４８．２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４０－４．１７（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．４１（ｍ，５Ｈ）。

実施例３０

２（（シクロブチルアミノ）メチル）－８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルバルデヒド（３０．０ｍｇ、７３．８μｍｏｌ、１．００当量）およびシクロブチルアミン（１５．８ｍｇ、２２１μｍｏｌ、１９．０μＬ、３．００当量）をメタノール（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、酢酸（３９．４ｍｇ、６５６μｍｏｌ、３７．５μＬ、８．８８当量）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．２８ｍｇ、１４８μｍｏｌ、２．００当量）を反応混合物に２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０^＊２５^＊１０ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～４０％）により精製して、２－［（シクロブチルアミノ）メチル］－８－（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）－Ｎ－［（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（１７．１ｍｇ、３６．０μｍｏｌ、収率４８．８％、純度９６．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４６２．５。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，５Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，２Ｈ）。

本明細書に開示した一般反応スキーム、実施例２９～３０、および中間体の教示に従い、実施例３１～３３を表３に示すように調製した。

実施例３４

２－（１－アミノエチル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン

工程Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）エチル）カルバメート（７０．０ｍｇ、１３８μｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８１．９ｍｇ、２７６μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０．１ｍｇ、１３．８μｍｏｌ、０．１０当量）、および炭酸水素ナトリウム（３４．８ｍｇ、４１５μｍｏｌ、１６．１μＬ、３．００当量）を水（０．４０ｍＬ）およびジオキサン（２．００ｍＬ）の混合溶剤に溶かした混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－８－（２－メチル－４―（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）エチル）カルバメート（８０．０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５９６．１。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）－８－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）エチル）カルバメート（８０．０ｍｇ、１３４μｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（３．００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）の混合溶剤に溶かした溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２２％～５２％、１０分）により精製して、２－（１－アミノエチル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－８－（２－メチル－４－（メチルスルホニル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（２５．９ｍｇ、５０．０μｍｏｌ、収率３７．２％、純度９５．６％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４９６．３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

本明細書に開示した一般反応スキーム、実施例３４、および中間体の教示に従い、実施例３５～３９を表４に示すように調製した。

実施例４０
５－（２－（１－アミノエチル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル

工程Ａ：メチル１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２６３ｍｇ、９８８μｍｏｌ、２．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）エチル）カルバメート（２５０ｍｇ、４９４μｍｏｌ、１．００当量）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５０．５ｍｇ、９８．７μｍｏｌ、０．２０当量）、および炭酸カリウム（３４１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、５．００当量）をジオキサン（５．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）の混合溶剤に溶かした混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１０／１）により精製して、メチル５－（２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２７０ｍｇ、４３４μｍｏｌ、収率８８．０％、純度９１．０％）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５６６．６。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：メチル５－（２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、４０２μｍｏｌ、１．００当量）および水酸化ナトリウム（水中で１．００Ｍ、１．２１ｍＬ、３．００当量）をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶かした混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を塩酸水溶液（水中で１．００Ｍ）により酸性化してｐＨ＝７とした。この期間中、白色沈殿物が生じ、懸濁液を濾過し、濾過ケークを集めて真空内で乾燥して、５－（２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得て、これを直接使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．６６（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｃ：５－（２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（２３０ｍｇ、４１７μｍｏｌ、１．００当量）および塩化アンモニウム（６６．９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）をＤＭＦ（３．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１６２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２１８μＬ、３．００当量）およびＨＡＴＵ（２３８ｍｇ、６２５μｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（２０．０ｍＬ）でトリチュレートし、懸濁液を濾過し、濾過ケークを集めて減圧下で乾燥することにより、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（１－（８－（３－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）エチル）カルバメート（１４０ｍｇ、２５４μｍｏｌ、収率６１．０％）を白色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．４２（ｔ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（８－（３－カルバモイル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）エチル）カルバメート（１２０ｍｇ、２１８μｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（４４１ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、６０７μＬ、２０．０当量）を無水テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）に溶かした混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（４５８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、３０３μＬ、１０．０当量）を０℃で加え、結果生じる混合物を２５℃に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル（３０．０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（８－（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）エチル）カルバメート（１２０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得て、これを直接使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５３３．３。

工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（８－（３－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）エチル）カルバメート（１２０ｍｇ、２２５μｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（１．５０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）の混合溶剤に溶かした溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２２％～５２％、１０分）により精製して、５－（２－（１－アミノエチル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－８－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（４．７０ｍｇ、１０．６μｍｏｌ、収率４．７２％、純度９７．８％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４３３．３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例４１

２－（アミノ（シクロプロピル）メチル）－８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン

工程Ａ：８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（５０．０ｍｇ、１２９μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５０Ｍ、１．５５ｍＬ、６．００当量）を１５℃で滴下し、混合物を２５℃で５時間撹拌し、次いで反応混合物を－１０℃に冷却した。メタノール（０．５０ｍＬ）を反応混合物に加え、１５分後、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１９．５ｍｇ、５１５μｍｏｌ、４．００当量）を加え、０℃で２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することにより、２－（アミノ（シクロプロピル）メチル）－８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（５０．０ｍｇ、９５．０μｍｏｌ、収率７４．０％、純度８２．０％）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

工程Ｂ：２－（アミノ（シクロプロピル）メチル）－８－ブロモ－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（６１．０ｍｇ、１１６μｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（３５．１ｍｇ、３４７μｍｏｌ、４８．３μＬ、３．００当量）をＴＨＦ（２．００ｍＬ）に溶かした混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５０．５ｍｇ、２３１μｍｏｌ、５３．１μＬ、２．００当量）およびＤＭＡＰ（１．４１ｍｇ、１１．６μｍｏｌ、０．１０当量）を一度に、窒素雰囲気下、２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。水（３．００ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで酢酸エチル（３．００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（８．００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、最終生成物ｔｅｒｔ－ブチル（（８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート（４０．０ｍｇ、７５．１μｍｏｌ、収率６５．０％）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５３２．０。

工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（（８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート（４０．０ｍｇ、７５．１μｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２０．０ｍｇ、９０．２μｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５．５０ｍｇ、７．５１μｍｏｌ、０．１０当量）、および炭酸水素ナトリウム（１８．９ｍｇ、２２５μｍｏｌ、８．７７μＬ、３．００当量）をジオキサン（１．００ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）に溶かしたものを、脱気し、次いで窒素雰囲気下、１００℃で２時間加熱した。混合物を２０℃に冷まし、減圧下で濃縮した。水（１０．０ｍＬ）を反応混合物に加え、次いで酢酸エチル（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（シクロプロピル（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、３６．５μｍｏｌ、収率４８．６％）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５４８．４。

工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（シクロプロピル（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル）メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、３６．５μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＭ（０．５０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ、１８５当量）を一度に、窒素空気下、２０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶剤を減圧下で取り除いて残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３２％～６２％、１０分）により精製し、２－（アミノ（シクロプロピル）メチル）－８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（１０．０ｍｇ、２２．３μｍｏｌ、収率６１．１％、純度９９．９％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４８．４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．６２（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．３２（ｍ，２Ｈ）。

実施例４２

２－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）ピリド［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン

工程Ａ：８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルバルデヒド（８０．０ｍｇ、１９７μｍｏｌ、１．００当量）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４７．３ｍｇ、２１７μｍｏｌ、４９．７μＬ、１．１０当量）をＴＨＦ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＡＰ（２．４０ｍｇ、１９．７μｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。反応混合物を３５℃で１時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－ホルミルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（８５．０ｍｇ、１６８μｍｏｌ、収率８５．３％）を灰色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－ホルミルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（８５．０ｍｇ、１６８μｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（４６．４ｍｇ、３３６μｍｏｌ、２．００当量）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１９１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、８．００当量）を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を水（３．００ｍＬ）にそそぎ、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３．００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３．００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（８５．０ｍｇ、１４７μｍｏｌ、収率８７．９％）を灰色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（２２．０ｍｇ、３８．２μｍｏｌ、１．００当量）をＤＣＥ（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、二酸化マンガン（６．６０ｍｇ、７６．３μｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１６．０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

工程Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１２．０ｍｇ、２０．９μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（０．５０ｍＬ）に溶かした溶液に、アンモニア（７１１μｇ、４１．８μｍｏｌ、２．００当量）およびチタニウムイソプロポキシド（１１．９ｍｇ、４１．８μｍｏｌ、１２．３μＬ、２．００当量）を加え、混合物を酢酸（０．１０ｍＬ）によりｐＨ＝４に調整し、４０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．６３ｍｇ、４１．８μｍｏｌ、２．００当量）を加え、４０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（３．００ｍＬ）にそそぎ、１５分間撹拌した。水相をジクロロメタン（３．００ｍＬ×５）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３．００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１２．０ｍｇ、粗製）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５７６．５。

工程Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル）（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）カルバメート（１０．０ｍｇ、１７．４μｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２７％～５７％、１０分）により精製して、２－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル）－８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（６．００ｍｇ、１２．２μｍｏｌ、収率７０．０％、純度９６．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４７６．４。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６８－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。

実施例４３

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン

工程Ａ：８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（２５０ｍｇ、６４４μｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２１５ｍｇ、９６６μｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４７．１ｍｇ、６４．４μｍｏｌ、０．１０当量）、および炭酸水素ナトリウム（１６２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、７５．１μＬ、３．００当量）をジオキサン（１．７０ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）に溶かした混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下、９５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷却し、濾過し、真空内で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）により精製して、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（１７０ｍｇ、３７９μｍｏｌ、収率５８．９％、純度９０％）を黄色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０２－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニトリル（２０．０ｍｇ、４４．６μｍｏｌ、１．００当量）および塩化アンモニウム（２．５０ｍｇ、４６．７μｍｏｌ、１．０５当量）をＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶かした混合物に、アジ化ナトリウム（３．００ｍｇ、４６．１μｍｏｌ、１．０３当量）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を冷却して水（３．００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５．００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０^＊２５^＊１０μｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２０％～４０％）により精製して、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（１９．７ｍｇ、４３．１μｍｏｌ、収率９６．６％、純度９７．７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４７．１。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．０４－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。

実施例４４

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン

工程Ａ：エチル８－ブロモ－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（６１２ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＮａＨＣＯ_３（４６３ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、２１４μＬ、３．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３４ｍｇ、１８４μｍｏｌ、０．１０当量）を水（１．６０ｍＬ）およびジオキサン（８．００ｍＬ）に溶かした混合物を、脱気し、窒素で３回パージした。次いで、混合物を窒素雰囲気下、１０５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空内で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製して、エチル８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率９０．６％）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４５１．０。

工程Ｂ：エチル８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、８８８μｍｏｌ、１．００当量）をエタノール（４．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ヒドラジン水和物（１７８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１７３μＬ、４．００当量）を２５℃で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をメタノール（３．００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、濾過ケークを集めて乾燥することにより、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボヒドラジド（１９０ｍｇ、４３５μｍｏｌ、収率４９．０％）を白色固形物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｃ：８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボヒドラジド（５０．０ｍｇ、９７．４μｍｏｌ、１．００当量）をトリエトキシメタン（２．００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、塩化アンモニウム（２０．８ｍｇ、３９０μｍｏｌ、４．００当量）を加え、反応混合物を１３０℃で１時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０^＊２５ ５μＭ、移動相：［位相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、位相Ｂ：ＡＣＮ］）により精製し、凍結乾燥することにより、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－（１，３，４－オキザジアゾール－２－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（１０．３ｍｇ、２１．１μｍｏｌ、収率２１．７％、純度９１．４％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４７．３。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ＝９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。

実施例４５

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－（オキサゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン

８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルバルデヒド（８０．０ｍｇ、１９６μｍｏｌ、１．００当量）をメタノール（２．００ｍＬ）に溶かした溶液に、ｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（６４．０ｍｇ、３２８μｍｏｌ、１．６７当量）および炭酸カリウム（８１．６ｍｇ、５９０μｍｏｌ、３．００当量）を加えた。反応物を６５℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ケークを集めてメタノール（５．００ｍＬ）でトリチュレートし、次いで真空下で乾燥することにより、８－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（（５－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）メチル）－２－（オキサゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－アミン（３７．４ｍｇ、８０．２μｍｏｌ、収率４０．７％、純度９５．５％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：４４６．２。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。

本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有している可能性があり、その場合、立体異性混合物、すなわち空間中のそれらの原子配置が異なる同一構成の異性体として合成される。この化合物は混合物として使用されてもよく、または個々の構成部分／異性体は、市販の試薬、および例えば製造者の指示に従ってＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）またはＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｏｒｐ）のキラルのクロマトグラフィーＨＰＬＣカラムを使用する、従来から当業者に周知の立体異性体およびエナンチオマーの単離方法、ならびに本明細書に記載の方法、例えば実施例１１および１２を使用して分離されてもよい。代替的に本発明の化合物は、個々の異性体またはエナンチオマーを調製するために光学的に純粋でキラルの試薬および中間体を使用して合成されてもよい。特に指定のない限り、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）おならびにラセミ形態は、本発明の範囲内にある。

また本発明の範囲内では、１つ以上の水素原子が重水素と置き換えられている本発明の化合物の変異体も企図される。本明細書に例証されるように、中間体Ｂ－７、Ｂ－８、Ｃ－７、Ｃ－８、およびＤ－３１には、重水素と置き換えられる１つ以上の水素原子がある。本明細書で例証される中間体Ａ～Ｄの上で１つ以上の水素に代わり重水素を利用することにより、本発明の化合物の重水素化形態（ｖｅｒｓｉｏｎｓ）は、当該技術分野で周知の方法を用いて容易に生成できる。

実施例Ａ
本実施例は、本発明の例示的な化合物によるＰＲＣ２酵素活性の阻害を例証するものである。

Ｈｏｔ Ｓｐｏｔ ＨＭＴアッセイを用いて本発明の化合物の１０点用量反応曲線を求めた（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐ；Ｈｏｒｉｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ．（２０１３）４：２２７－２３６ ｄｏｉ：１０．１０８９／ａｄｔ．２０１２．４８０を参照）。本アッセイでは、Ｎ末端Ｈｉｓタグ付ＥＺＨ酵素、Ｎ末端Ｆｌａｇタグ付胚体外胚葉発達タンパク質（ＥＥＤ）、ゼステ１２のＮ末端Ｈｉｓタグ付サプレッサ（ＳＵＺ１２）、Ｎ末端Ｈｉｓタグ付ＡＥＢＰ２、およびＮ末端Ｈｉｓタグ付ＲｂＡｐ４８を含む、精製されたヒトＨｉｓタグ付ＰＲＣ２複合体を用いる。本アッセイでは、ＥＺＨ２による放射性標識Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）から精製コアヒストンタンパク質へのトリチウム化メチル基の移行を濾過後に定量化し、化合物の有無にかかわらずコアＰＲＣ２複合体の活性を判定する。

手短に言うと、本発明の化合物をＤＭＳＯの中で可溶化し、計１０の三倍系列希釈を１５％ＤＭＳＯ中で各化合物に対して作製した。各化合物の系列希釈に対する最初の出発濃度は１．０μＭであった。化合物、ＥＺＨ２酵素、または様々な反応要素を欠いた対照試料も調製し、被験化合物試料と並行して処理した。ＳＡＨ（Ｓ－（５－アデノシル）－Ｌ－ホモシステイン）を陽性対照として使用し、アッセイの検証を行った。

Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｅｃｈｏ ５５０，ＬａｂＣｙｔｅ）を使用して、反応緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．）、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、および１％ＤＭＳＯ）、１０ｎＭ精製ＰＲＣ２複合体、および０．０５ｍｇ／ｍｌコアヒストンＨ３を含有する被験化合物の各系列希釈の部分標本を、５μｌ体積で３８４ディープウェルプレートに加えた。この反応物を軽く混合し、次いで３０℃で２０分間あらかじめインキュベートした。１μＭ Ｓ－アデノシル－Ｌ－［メチル－^３Ｈ］メチオニンを加えることにより酵素反応を開始し、３０℃で１時間インキュベートした。１時間後、フィルタ結合法を使用して反応生成物を検出し、シンチレーションカウンターを使用してトリチウム化Ｈ３コアヒストンの量を定量化した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して各１０点用量反応曲線から各化合物のＩＣ_５０値を求め、例示的な式（Ｉ）の化合物に関する結果を表５に示す。Ｋｅｙ：Ａ＝≦２５０ｎＭ、Ｂ＝＞２５０ｎＭ～≦５００ｎＭ、Ｃ＝＞５００ｎＭ～≦２μＭ。

実施例Ｂ
本実施例は、本発明の例示的な化合物による、ＥＺＨ２活性化突然変異を包含するＰＲＣ２複合体を持つ腫瘍細胞の増殖阻害を例証するものである。

転移性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）患者への胸膜注入からＰｆｅｉｆｆｅｒ細胞株を確立した。この細胞株は、ＥＺＨ２活性を増強してヒストンＨ３ Ｌｙｓ２７のメチル化の増大を生じさせるＥＺＨ２酵素（Ａ６７７Ｇ）の突然変異体形態を発現する。ヒストンＨ３ Ｌｙｓ２７のトリメチル化の増大は、リンパ腫における腫瘍形成および臨床的な予後不良に関与すると考えられる（ＭｃＣａｂｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｎａｔｕｒｅ ４９２：１０８－１１２）。

式（Ｉ）の化合物によるＰＲＣ２媒介型ヒストンＨ３メチル化の阻害を、製造業者の指示に従いＴｒｉ－Ｍｅｔｈｙｌ Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｈ３（Ｌｙｓ２７）Ｓａｎｄｗｉｃｈ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈ ＃７８６６Ｃ）を使用してＥＬＩＳＡにより測定した。手短に言うと、９６ウェル培養プレートの中３７℃で、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン、および１％ストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ培地においてＰｆｅｉｆｆｅｒ細胞を培養して密度を８０００細胞／９０μｌ／ウェルとし、細胞を採取した。式（Ｉ）の各被験化合物の一連の三倍系列希釈をＲＰＭＩ培地に調製し、１μＭ～０．１５ｎＭの最終濃度で細胞に加えた。プレートを３７℃で９６時間インキュベートした。

インキュベーション後、１，１００ｒｐｍで１０分間、事前に冷やした４℃ローターの中で遠心分離を行うことにより、細胞をペレット状にし、上清を吸引して取り除いた。この細胞ペレットを溶解緩衝液（０．４Ｍ ＨＣｌ）５５μｌに再懸濁し、３０分間定期的に振盪させながら氷の上でインキュベートした。溶解した細胞を４，２００ｒｐｍ、４℃で１０分間の遠心分離にかけ、酸可溶性タンパク質を含有する上清を集め、残りは廃棄した。中和緩衝液（１Ｍリン酸ナトリウム、二塩基性（ｐＨ１２．５）、２．５ｍＭ ＤＴＴ、および１ｍＭ ＰＭＳＦ）２０μｌを加えることにより酸可溶性タンパク質のｐＨを中性にし、中和した溶解物をＥＬＩＳＡにより解析した。

各細胞溶解物の６５μｌ部分標本をマイクロウェルストリップのウェルに加え、このマイクロウェルをテープで密封し、３７℃で２時間または４℃で一晩インキュベートした。インキュベーション後、テープを外し、１Ｘ洗浄緩衝液２００μｌを使用してマイクロウェルを４回洗浄した。洗浄した各マイクロウェルに、抗トリメチルヒストンＨ３ Ｌｙｓ２７検出抗体溶液の１００μｌ部分標本を加え、マイクロウェルを３７℃で１時間インキュベートした。検出抗体溶液を吸引して取り除き、１Ｘ洗浄緩衝液２００μｌを使用して各ウェルを４回洗浄した。

ＨＲＰ結合二次抗体の１００μｌ部分標本を各ウェルに加え、ウェルをテープで密封し、３７℃で３０分間インキュベートした。ＨＲＰ結合二次抗体溶液を吸引により取り除き、１Ｘ洗浄緩衝液２００μｌを使用してウェルを４回洗浄した。ＴＭＢ基質の１００μｌ部分標本を各ウェルに加え、ウェルをテープで密封し、３７℃で１０分間または２５℃で３０分間インキュベートした。ＳＴＯＰ溶液の１００μｌ部分標本を加えることにより反応を止め、プレートを軽く振盪させた。４５０ｎｍで吸光度を測定し、次いでトリメチル化ヒストンＨ３の量を算出することによる分光光度の読み出しを使用して、ヒストンＨ３トリメチル化の程度を判定した。結果を表６に示す。Ｋｅｙ：Ａ＝≦２５０ｎＭ、Ｂ＝＞２５０ｎＭ～≦５００ｎＭ、およびＣ＝＞５００ｎＭ～≦５μＭ。

実施例Ｃ
本実施例は、野生型ＥＺＨ２と比較して、本発明の例示的な化合物が、ＥＺＨ２酵素の活性化突然変異形態を発現するＤＬＢＣＬ細胞株に対して高い効力を呈することを例証するものである。

Ｋａｒｐａｓ４２２細胞株は、ＤＬＢＣＬを抱える女性患者から確立させたヒトＢ細胞非ホジキンリンパ腫細胞株である。このＥＺＨ２ヘテロ接合体細胞株は、ヒストンＨ３メチル化を増大させるＥＺＨ２酵素の突然変異体形態（Ｙ６４１Ｎ）を発現するものであり、この突然変異はＤＬＢＣＬなどのリンパ腫の腫瘍形成に関係している。

Ｋａｒｐａｓ４２２細胞（ＰＨＥ ｃａｔ ｎｏ．０６１０１７０２）を、２０％ウシ胎仔血清および１％ペニシリン／１％ストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ培地において培養し、９６ウェル・ホワイト・アッセイ・プレートにおいて１０００細胞／９０μｌ／ウェルの密度で播種した。各ウェルにおいて様々な濃度の化合物のストック溶液の１０μｌ部分標本を同じ培地に加えることにより、三倍系列希釈を用いる１０μＭ～最終濃度１．５ｎＭの濃度範囲にわたり、本発明の化合物の用量反応曲線を求めた。所定期間、４日目、７日目、または１１日目に３７℃でプレートをインキュベートし、製造業者の指示に従い４日目と７日目にＣＴＧアッセイキット（Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｒｅ Ｇｌｏ；Ｐｒｏｍｅｇａ ｃａｔ．ｎｏ Ｇ７５７３）を使用して、細胞生存率を測定した。

１１日目のプレートの生存率の分析では、７日目にプレートを１１００ｒｐｍで５分間の遠心分離にかけ、上清を吸引して取り除いた。化合物を含まない適切な増殖培地の９０μｌ部分標本に細胞を再懸濁し、続いて同じ濃度で同化合物の１０Ｘストック１０μｌを加えた。製造業者の指示に従いＣＴＧアッセイキットを使用して１１日目の細胞生存率を測定した。Ｇｒａｐｈ ｐａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して各所定時点での各化合物のＩＣ_５０値を算出し、結果を表７に示す。Ｋｅｙ：Ａ＝≦２５０ｎＭ、Ｂ＝＞２５０ｎＭ～≦５００ｎＭ、Ｃ＝＞５００ｎＭ～≦５μＭ、Ｎ．Ｄ．＝判定されず。

本発明はその特異的な実施形態に関して記述されているが、本発明はさらなる修正が可能であることが理解されるであろう。本出願は、一般的に本発明の原理に従い、本発明が属する技術分野内の既知または慣例的な実行の範囲内にあり、前述の必須特徴に適用可能であり、かつ添付の特許請求の範囲に従うような本開示からの逸脱を含む、本発明のあらゆる変形、用途、または適応を包含するように意図されている。

Claims (26)

1. 式（Ｉ）の化合物
   またはその薬学的に許容可能な塩であって、
   式中、
   は単結合または二重結合を表し、
   ＺはＯまたはＳであり、
   Ｘは、Ｏ、ＣＲ^１１、ＣＲ^１１ＯＨ、またはＣ（Ｒ^１１）_２であり、ここで、
   ＸがＯであるとき、
   は単結合であり、
   ＸがＣ（Ｒ^１１）_２であるとき、
   は単結合であり、
   ＸがＣＲ^１１ＯＨであるとき、
   は単結合であり、または
   ＸがＣＲ^１１であるとき、
   は二重結合であり、
   Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、または－Ｌ－ヘテロシクリルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、ならびにＬ－シクロアルキルおよび－Ｌ－ヘテロシクリルのシクリル部分は、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換され、
   Ｒ^２は、－Ｃ（Ｒ^５ａＲ^５ｂ）Ｒ^７またはヘテロアリールであり、
   Ｒ^３は独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり、
   各Ｒ^４は独立して、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｙ^１－ヘテロシクリル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^１１）_２、または－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、ここで、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルの環は、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換され、
   Ｌは、単結合またはＣ１－Ｃ４アルキレンであり、
   Ｙ^１は、単結合、－Ｃ（Ｏ）－、または－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、
   Ｙ^２は、単結合、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、または－ＮＲ^１０ＳＯ_２－であり、
   Ｒ^５ａとＲ^５ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、ここで、Ｒ^５ａまたはＲ^５ｂのうち少なくとも１つは水素であり、
   Ｒ^６は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはヘテロアルキルであり、
   Ｒ^７は－ＮＲ^８ａＲ^８ｂであり、ここで、Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、それぞれが結合する窒素原子と一体となって、－Ｏ－、－Ｎ－、または－Ｓ－から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意選択で含有し、および１つ以上のＲ^１０により任意選択で置換される、４～８員の飽和または部分飽和ヘテロシクリルを形成し、または
   Ｒ^７は－ＯＲ^８ａまたは－ＮＨＲ^８ａであり、ここで、Ｒ^８ａは、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはハロスルホニルアルキルであり、
   各Ｒ^９は独立して、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、ここで、－Ｙ^１－ヘテロシクリルは１つ以上のＲ^１０により任意選択で置換され、
   各Ｒ^１０は独立して、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキルであり、
   各Ｒ^１１は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、ならびに
   ｎは１である
   化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
2. ＺがＯである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
3. ＸがＣ（Ｒ^１１）_２であり、
   が単結合である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
4. Ｒ^１が、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換されるフェニルであるか、または、
   Ｒ^１が、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換されるヘテロアリールである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
5. Ｒ^１がフェニルであり、
   前記フェニルが、１、２、または３つのＲ^４で置換され、および、
   前記１、２、または３つのＲ^４が、それぞれ独立してハロゲン、ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｙ^２－ハロアルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、－Ｌ－ヘテロシクリルおよび－Ｙ^１－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換される、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
6. ａ）Ｒ^４が－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｙ^１が単結合であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルが、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、またはペンチルであるか、
   ｂ）Ｒ^４が－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、Ｙ^２が－ＳＯ_２－であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルがメチルであるか、
   ｃ）Ｒ^４が－Ｙ^２－ハロアルキルであり、Ｙ^２が－Ｓ－または－ＳＯ_２－であり、前記ハロアルキルがトリフルオロメチルであるか、
   ｄ）Ｒ^４が－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、Ｌが単結合であり、各Ｒ^１１が水素であり、各Ｒ^１１がメチルであり、または１つのＲ^１１がメチルであり、１つのＲ^１１が水素であるか、
   ｅ）Ｒ^４が－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、Ｌがメチレンまたはエチレンであり、各Ｒ^１１が水素であり、各Ｒ^１１がメチルであり、または１つのＲ^１１がメチルであり、１つのＲ^１１が水素であるか、
   ｆ）Ｒ^４が－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、Ｙ^１が－Ｃ（Ｏ）－であり、各Ｒ^１１が独立して水素であり、各Ｒ^１１が独立してメチルであり、または１つのＲ^１１がメチルであり、１つのＲ^１１が水素であるか、
   ｇ）Ｒ^４が－Ｙ^２－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、Ｙ^２が－ＳＯ_２－であり、各Ｒ^１１が独立して水素であり、各Ｒ^１１がメチルであり、または１つのＲ^１１がメチルであり、１つのＲ^１１が独立して水素であるか、
   ｈ）Ｒ^４が－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、Ｙ^１が－Ｃ（Ｏ）－であり、－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分がピペラジニルまたは４－メチル－ピペラジニルであるか、または
   ｉ）Ｒ^４がヒドロキシアルキルである、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
7. Ｒ^１が、１つ以上のＲ^４により任意選択で置換されるヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
8. 前記ヘテロアリールが、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソインドリニル、ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、または５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリルであり、それぞれ１つ以上のＲ^４により任意選択で置換される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
9. 前記ヘテロアリールが１つ以上のＲ^４で置換され、各Ｒ^４が独立して、シアノ、ハロゲン、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｙ^２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－ヘテロシクリル、または－Ｙ^１－ヘテロシクリルであり、－Ｌ－ヘテロアリールのヘテロアリールならびに－Ｌ－ヘテロシクリルおよび－Ｙ^１－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
10. 前記ヘテロアリールが、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｌ－ヘテロシクリル、または－Ｌ－ヘテロアリールから独立して選択される１つのＲ^４により任意選択で置換されるピラゾリルであり、－Ｌ－ヘテロアリールのヘテロアリールおよび－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換されるか、または
    前記ヘテロアリールが、それぞれ独立してヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、および－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される２つのＲ^４基により任意選択で置換されるピラゾリルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
11. 前記ヘテロアリールが１つのＲ^４により任意選択で置換されるピラゾリルであり、
    ａ）Ｒ^４が－Ｌ－ヘテロアリールであり、Ｌがメチレンであり、ここで前記ヘテロアリールは、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換されるピリジルであるか、
    ｂ）Ｒ^４が１つ以上のＲ^９により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルであり、ここでＬは単結合であり、－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、または４－メチルピペラジニルであるか、
    ｃ）Ｒ^４が、１つ以上のＲ^９により任意選択で置換される－Ｌ－ヘテロシクリルであり、ここでＬはメチレンであり、－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリジノン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、または４－メチルピペラジニルであるか、
    ｄ）Ｒ^４が－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２であり、ここでＬはメチレンであり、
    各Ｒ^１１は独立して水素であり、
    各Ｒ^１１は独立してＣ１－Ｃ３アルキルであり、または
    １つのＲ^１１はＣ１－Ｃ３アルキルであり、１つのＲ^１１は水素であるか、あるいは
    ｅ）Ｒ^４が－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここでＹ^１は単結合であり、Ｃ１－Ｃ６アルキルはメチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
12. 前記ヘテロアリールが、シアノ、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、－Ｙ^１－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｙ^１－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－Ｌ－シクロアルキル、または－Ｌ－ヘテロシクリルから独立して選択される１つのＲ^４により任意選択で置換されるピリジルであり、ここで、－Ｌ－シクロアルキルおよび－Ｌ－ヘテロシクリルの環は、１つ以上のＲ ^９ により任意選択で置換される請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
13. Ｒ^２が－Ｃ（Ｒ^５ａＲ^５ｂ）Ｒ^７である、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
14. Ｒ^７が－ＯＲ^８ａである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
15. Ｒ^８ａが、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
16. Ｒ^７が－ＮＲ^８ａＲ^８ｂである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
17. Ｒ^８ａとＲ^８ｂは、それぞれが結合する窒素原子と一体となって、－Ｏ－、－Ｎ－、または－Ｓ－から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を任意選択で含有し、および１つ以上のＲ^１０により任意選択で置換される、４～８員の飽和または部分飽和ヘテロシクリルを形成し、および
    前記４～８員の飽和または部分飽和ヘテロシクリルが、アゼチジニルまたは３－ヒドロキシ－アゼチジニルである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
18. Ｒ^７が－ＮＨＲ^８ａであり、および
    ａ）Ｒ^８ａが水素であるか、または
    ｂ）Ｒ^８ａが、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ハロスルホニルアルキル、シクロアルキル、またはアラルキルである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
19. Ｒ^２がヘテロアリールである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
20. 前記ヘテロアリールが、テトラゾリル、オキサゾリル、またはオキシジアゾリルである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
21. 前記化合物が、
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
22. 請求項１から２１のいずれか一項に記載の治療上有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
23. 癌を処置するための方法において単独で、または薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて使用するための薬剤の製造における、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
24. 前記癌が、心臓癌、すなわち肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫、
    肺癌、すなわち気管支原生癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様の過誤腫、中皮腫、
    胃腸癌、すなわち食道癌、膵臓癌、小腸癌、大腸癌、
    尿生殖路癌、すなわち腎臓癌、膀胱・尿道癌、前立腺癌、精巣癌、
    肝臓癌、すなわち肝癌、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、
    胆管癌、すなわち胆嚢癌腫、膨大部癌腫、肝内胆管癌、
    骨癌、すなわち骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、巨細胞腫、
    神経系の癌、すなわち頭蓋骨の癌、髄膜の癌、脳の癌、
    婦人科系の癌、すなわち子宮癌、外陰部の癌、膣癌、卵管、
    血液癌、すなわち血液の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、
    皮膚癌、すなわち悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、脈管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、ならびに
    副腎癌、すなわち神経芽細胞からなる群から選択される、請求項２３に記載の使用。
25. 前記癌がＰＲＣ２関連癌である、請求項２３または２４に記載の使用。
26. 前記癌が、前立腺癌、乳癌、皮膚癌、膀胱癌、肝臓癌、膵臓癌、または頭頚部癌である、請求項２５に記載の使用。