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JP7522943B2 - Ｎａｖ１．８阻害薬としてのシクロアルキル ３－オキソピペラジンカルボキサミド類及びシクロヘテロアルキル ３－オキソピペラジンカルボキサミド類 - Google Patents

Ｎａｖ１．８阻害薬としてのシクロアルキル ３－オキソピペラジンカルボキサミド類及びシクロヘテロアルキル ３－オキソピペラジンカルボキサミド類 Download PDF

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Description

電位依存性ナトリウムチャンネル（ＶＧＳＣ）は、興奮性細胞へのナトリウムイオンの選択的流入に介在し、活動電位の開始と伝播において中心的な役割を果たす（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４：２０７ （２００３））。電位依存性ナトリウムチャンネルは、活動電位の開始と伝播において中心的な役割を果たす中枢神経系及び末梢神経系に遍在しており、並びに、活動電位が細胞収縮を引き起こす骨格筋及び心筋にも遍在している（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． １９９９ Ａｐｒ ３０； ８６８：３８－５０）。ＶＧＳＣの機能又はそれらの発現における変質は、正常な細胞の興奮性に大きな影響を及ぼし得る（「Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１３ Ａｕｇ ２８； ３３ （３５）：１４０８７－９７」、「Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１５ Ｍａｙ ２０； ３５（２０）：７６７４－８１」、「Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９」、及び、「Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４」）。
電位依存性ナトリウムチャンネルは、イオン伝導性の水性細孔を形成する１つのαサブユニットと、チャンネルゲーティングの動力学及び電位依存性を変更する少なくとも１つのβサブユニットによって特徴付けられる多量体複合体である。ＳＮＳ、ＰＮ３又はＮａｖ１．８としても知られているＮａｖ１．８を包含する９つの異なるαサブユニットが哺乳類の電位依存性ナトリウムチャンネルにおいて確認され、そして、特徴付けられている（Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ． ２０００ Ｎｏｖ； ２８ （２）：３６５－８）。
ナトリウムチャンネルの発現は、組織特異的であり得る。Ｎａｖ１．８電位依存性ナトリウムイオンチャンネルは、末梢（例えば、皮膚、筋肉及び関節）から脊髄を介して中枢神経系に情報を伝達することに関与している感覚ニューロンで主に発現される。末梢侵害受容器を活性化する有害刺激（熱的、機械的、及び、化学的）によって引き起こされる活動電位の開始及び伝播にはナトリウムチャンネル活性が必要であるので、ナトリウムチャンネルはこのプロセスに不可欠である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ． ２０１７ Ａｐｒ １３；１３（５）：４５５－４６３）。細胞表面でのＶＧＳＣタンパク質レベルにおける増大又はＶＧＳＣチャンネルの活性における変化は、片頭痛、虚血後の神経変性、癲癇並びに慢性の神経障害性及び炎症性の疼痛状態などの疾患状態を引き起こし得る。Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８及びＮａｖ１．９における機能突然変異の獲得は、患者が外部刺激の非存在下で自発的な痛みを経験するさまざまな疼痛症候群において顕在化する（「Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ． ２０１４ Ｊｕｎ；１３（６）：５８７－９９」、「Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７」、「Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９」、「Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１」、及び、「Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４」）。
Ｎａｖ１．８電位依存性ナトリウムイオンチャンネルは、神経障害性疼痛、慢性の痒み及び炎症性疼痛知覚を包含するさまざまな疾患において役割を果たすと考えられている（「Ｂｅｌｋｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． ２０１４ Ｍａｒ ７；１１：４５」、「Ｃｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ． ２０００ Ｍａｒ；８５（１－２）：４１－５０」、「Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２０００ Ｆｅｂ １１；４６７（２－３）：２４９－５２」、「Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ． ２００８ Ｄｅｃ；６４（６）：６４４－５３」、「Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１５ Ｍａｙ；１７２（１０）：２６５４－７０」、「Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ． ２０１０ Ｎｏｖ ４；６８（３）：５４３－５６」、及び、「Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ２０１３」）。
電位依存性ナトリウムイオンチャンネルの大部分は、さまざまなサブタイプ間で保存されており、従って、サブタイプ選択性を示さない治療薬を使用した場合、深刻な副作用を生じる可能性がある。従って、侵害受容、咳又は痒み障害の対処において使用するのに適している治療薬は、それらの作用における特異性を必要とし、例えば、Ｎａｖ１．５ナトリウムイオンチャンネルに対する作用（これは、心臓機能の調節に重要であると考えられている）とＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネルに対する作用（これは、炎症性侵害受容又は痒み及び機能不全に陥った及び／若しくは上方制御されたＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネルに起因する障害において重要であると考えられている）の間を識別することを必要とする。
従って、Ｎａｖ１．８電位依存性ナトリウムイオンチャンネル活性の阻害剤は、Ｎａｖ１．８受容体が関与する疾患、障害及び状態、並びに／又は、特に、Ｎａｖ１．８電位依存性ナトリウムイオンチャンネルの機能不全に起因する疾患、障害及び状態を、治療又は予防するのに有用であり得ると考えられており（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１４ Ｍａｙ；８５（５）：４９９－５０５）、そのような疾患、障害及び状態としては、限定するものではないが、片頭痛、虚血後の神経変性、癲癇、炎症性疼痛、自発痛、急性痛、術前疼痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、慢性痒み及び痒み障害などがある。
Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネルに対する選択的活性を有する強力なＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性阻害剤が依然として必要とされている。結果として、本開示の化合物は、Ｎａｖ１．８受容体及びＮａｖ１．８電位依存性ナトリウムイオンチャンネルが関与する疾患、障害及び状態を治療及び予防するのに有用である。
Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネルの役割については、下記において論じられている：「Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ， ２００１， １２（２）：４４７－４５９」、「Ｍｅｉｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ． ２０１８ Ｍａｙ； ５２（１０）：６４２－６５０」、「Ｌｅｇｒｏｕｘ－Ｃｒｅｓｐｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ２０１６ Ｆｅｂ ２；８６（５）：４７３－８３」、及び、「Ｆｌａｘｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ， ３８０：２１６３－２１９６ （２０１２）」。
Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネルに関連する状態を治療するのに有用な化合物は、下記において開示されている：「ＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１５， ６， ６５０」、「ＢＪＰ ２０１５， １７２， ２６５４」、「ＰＮＡＳ ２００７， １０４， ８５２０」、「Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， ５１， ４０７」、「ＪＰＥＴ ２００８， ３２４， １２０４」、及び、「Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０， ５９， ２０１」。
Ｎａｖ１．８化合物は、下記においても開示されている：ＷＯ２００９／０４９１８０、ＷＯ２００９／０４９１８１、ＷＯ２００９／０４９１８３、ＷＯ２０１４／１２０８０８、ＷＯ２０１４／１２０８１５、ＷＯ２０１４／１２０８２０、ＷＯ２０１５／０１００６５、及び、ＷＯ２０１５／０８９３６１、ＷＯ２０１７／２０９３２２、ＵＳ８，５１９，１３７、ＵＳ９，０５１，２７０、ＵＳ９，１０８，９０３、ＵＳ９，１６３，０４２、ＵＳ９，７８３，５０１、ＷＯ２０２０／０９２６６７、ＷＯ２０１９／０１４３５２、ＷＯ２０１８／２１３４２６、ＵＳ８，６２９，１４９、及び、ＷＯ２０１１／０２６２４０。
ＷＯ２００９／０４９１８０ ＷＯ２００９／０４９１８１ ＷＯ２００９／０４９１８３ ＷＯ２０１４／１２０８０８ ＷＯ２０１４／１２０８１５ ＷＯ２０１４／１２０８２０ ＷＯ２０１５／０１００６５ ＷＯ２０１５／０８９３６１ ＷＯ２０１７／２０９３２２ ＵＳ８，５１９，１３７ ＵＳ９，０５１，２７０ ＵＳ９，１０８，９０３ ＵＳ９，１６３，０４２ ＵＳ９，７８３，５０１ ＷＯ２０２０／０９２６６７ ＷＯ２０１９／０１４３５２ ＷＯ２０１８／２１３４２６ ＵＳ８，６２９，１４９ ＷＯ２０１１／０２６２４０
Ｙｕ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４：２０７ （２００３） Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． １９９９ Ａｐｒ ３０； ８６８：３８－５０ Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１３ Ａｕｇ ２８； ３３ （３５）：１４０８７－９７ Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１５ Ｍａｙ ２０； ３５（２０）：７６７４－８１ Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９ Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４ Ｇｏｌｄｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ． ２０００ Ｎｏｖ； ２８ （２）：３６５－８ Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ． ２０１７ Ａｐｒ １３；１３（５）：４５５－４６３ Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ． ２０１４ Ｊｕｎ；１３（６）：５８７－９９ Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７ Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９ Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１ Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４ Ｂｅｌｋｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ． ２０１４ Ｍａｒ ７；１１：４５ Ｃｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ． ２０００ Ｍａｒ；８５（１－２）：４１－５０ Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２０００ Ｆｅｂ １１；４６７（２－３）：２４９－５２ Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ． ２００８ Ｄｅｃ；６４（６）：６４４－５３ Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１５ Ｍａｙ；１７２（１０）：２６５４－７０ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ． ２０１０ Ｎｏｖ ４；６８（３）：５４３－５６ Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ２０１３ Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１４ Ｍａｙ；８５（５）：４９９－５０５ Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ， ２００１， １２（２）：４４７－４５９ Ｍｅｉｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ． ２０１８ Ｍａｙ； ５２（１０）：６４２－６５０ Ｌｅｇｒｏｕｘ－Ｃｒｅｓｐｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ２０１６ Ｆｅｂ ２；８６（５）：４７３－８３ Ｆｌａｘｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ， ３８０：２１６３－２１９６ （２０１２） ＡＣＳ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． ２０１５， ６， ６５０ ＢＪＰ ２０１５， １７２， ２６５４ ＰＮＡＳ ２００７， １０４， ８５２０ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００８， ５１， ４０７ ＪＰＥＴ ２００８， ３２４， １２０４ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０， ５９， ２０１
本開示は、構造式Ｉ：
Figure 0007522943000001
 で表される新規化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物に関する。構造式Ｉで表される化合物及びその実施形態は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性の阻害剤（又は、Ｎａｖ１．８阻害剤）であり、そして、侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性肢端紅痛症、多発性硬化症、喘息、痒み、アトピー、アレルギー性又は接触性の皮膚炎、腎不全、胆汁鬱帯、掻痒、急性痒み、慢性痒み、片頭痛、虚血後の神経変性、癲癇、疼痛、炎症性疼痛、自発痛、急性痛、骨折に起因する急性痛、筋骨格損傷、膵炎及び腎疝痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、坐骨神経痛、２°又は３°の火傷に起因する痛み、視神経炎、癌及び化学療法による痛み、慢性骨盤痛、疼痛症候群及び複合性局所疼痛症候群などの、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性が介在する疾患、障害及び状態を治療及び予防するのに有用であり得る。一実施形態では、該状態、疾患又は障害は、疼痛障害、急性疼痛障害又は慢性疼痛障害である。別の実施形態では、該状態、疾患又は障害は、急性疼痛障害である。
さらにまた、開示されているのは、構造式Ｉで表される本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物である。
さらに、開示されているのは、本開示の化合物及び医薬組成物を投与することによる、それを必要とする対象者におけるＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性の阻害に応答し得る障害、疾患及び状態の治療、管理、予防、緩和、改善、抑制又は制御のための方法である。
さらに、開示されているのは、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性の阻害に応答し得る疾患、障害及び状態の治療において有用な薬剤を製造するための、構造式Ｉで表される化合物の使用である。
さらにまた、開示されているのは、該疾患、障害及び状態を治療するのに有用であり得る治療有効量の別の薬剤と組み合わせて本開示の化合物を投与することによる、これらの疾患、障害及び状態の治療又は予防である。さらに、記載されているのは、本発明の化合物を調製する方法である。
提供されているのは、構造式Ｉ：
Figure 0007522943000002
 〔式中、
ＡとＢのうちの一方は、
（１）アリール、及び、
（２）ヘテロアリール
からなる群から独立して選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ＡとＢのうちのもう一方は、
（１）Ｃ３－１２シクロアルキル、
（２）Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、
（３）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルキル、
（４）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、
（５）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ３－１２シクロアルキル、及び、
（６）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ２－６アルケニル、
（４）－Ｃ２－６アルキニル、
（５）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（９）－（ＣＨ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１０）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１１）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
（１２）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１３）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１４）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
（１５）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
（１６）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）重水素、
（３）－Ｃ１－６アルキル、
（４）－Ｃ２－６アルケニル、
（５）－Ｃ２－６アルキニル、
（６）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（７）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（８）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、
（９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１０）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
（１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
（１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
（１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、及び、
（１８）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されており、
ここで、Ｒ２とＲ３及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができ、及び、
ここで、Ｒ２とＲ４及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）重水素、
（３）－Ｃ１－６アルキル、
（４）－Ｃ２－６アルケニル、
（５）－Ｃ２－６アルキニル、
（６）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（７）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（８）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、
（９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１０）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
（１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
（１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
（１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、及び、
（１８）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）重水素、
（３）－Ｃ１－６アルキル、
（４）－Ｃ２－６アルケニル、
（５）－Ｃ２－６アルキニル、
（６）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（７）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（８）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、
（９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１０）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
（１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
（１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
（１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、及び、
（１８）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ここで、Ｒ４とＲ５及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）重水素、
（３）－Ｃ１－６アルキル、
（４）－Ｃ２－６アルケニル、
（５）－Ｃ２－６アルキニル、
（６）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（７）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（８）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、
（９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１０）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
（１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
（１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
（１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、及び、
（１８）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ここで、Ｒ５とＲ７及びそれらが結合している炭素原子は、４員、５員又は６員の飽和環を形成することができ；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）重水素、
（３）－Ｃ１－６アルキル、
（４）－Ｃ２－６アルケニル、
（５）－Ｃ２－６アルキニル、
（６）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（７）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（８）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、
（９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１０）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
（１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
（１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
（１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、及び、
（１８）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ここで、Ｒ６とＲ７及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）重水素、
（３）－Ｃ１－６アルキル、
（４）－Ｃ２－６アルケニル、
（５）－Ｃ２－６アルキニル、
（６）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（７）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（８）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、
（９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１０）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
（１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
（１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
（１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、及び、
（１８）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ３－６シクロアルキル、及び、
（４）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ９は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ２－６アルケニル、及び、
（４）－Ｃ２－６アルキニル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されており；
各Ｒａは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、
（５）－Ｃ１－６アルキル、
（６）－Ｃ２－６アルケニル、
（７）－Ｃ２－６アルキニル、
（８）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（９）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）－Ｃ１－６アルキル－アリール、
（１３）－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール、
（１４）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（１５）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１６）－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（１７）－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１８）－Ｃ２－６アルケニル－アリール、
（１９）－Ｃ２－６アルケニル－ヘテロアリール、
（２０）－Ｃ２－６アルキニル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（２１）－Ｃ２－６アルキニルＣ２－６シクロヘテロアルキル、
（２２）－Ｃ２－６アルキニル－アリール、
（２３）－Ｃ２－６アルキニル－ヘテロアリール、
（２４）－ＯＨ、
（２５）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、
（２６）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル、
（２７）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ２－６アルキニル、
（２８）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、
（２９）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（３０）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－アリール、
（３１）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
（３２）－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（３３）－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（３４）－ＯＣ１－６アルキル－アリール、
（３５）－ＯＣ１－６アルキル－ヘテロアリール、
（３６）－Ｓ（Ｏ）ｒＲｈ、
（３７）－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲｈ、
（３８）－Ｎ（Ｒｋ）２、
（３９）－Ｃ（Ｏ）ＲＬ、及び、
（４０）－ＮＲｋＲＬ
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；
各Ｒｂは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、
（５）－Ｃ１－６アルキル、
（６）－Ｃ１－６アルケニル、
（７）－Ｃ２－６アルキニル、
（８）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（９）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）－Ｃ１－６アルキル－アリール、
（１３）－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール、
（１４）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（１５）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１６）－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（１７）－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１８）－Ｃ２－６アルケニル－アリール、
（１９）－Ｃ２－６アルケニル－ヘテロアリール、
（２０）－Ｃ２－６アルキニル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（２１）－Ｃ２－６アルキニル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（２２）－Ｃ２－６アルキニル－アリール、
（２３）－Ｃ２－６アルキニル－ヘテロアリール、
（２４）－ＯＨ、
（２５）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、
（２６）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル、
（２７）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ２－６アルキニル、
（２８）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、
（２９）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（３０）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－アリール、
（３１）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、
（３２）－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（３３）－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（３４）－ＯＣ１－６アルキル－アリール、
（３５）－ＯＣ１－６アルキル－ヘテロアリール、
（３６）－Ｓ（Ｏ）ｒＲｉ、
（３７）－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲｉ、
（３８）－Ｎ（Ｒｋ）２、
（３９）－Ｃ（Ｏ）ＲＬ、及び、
（４０）－ＮＲｋＲＬ
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；
Ｒｃは、
（１）－Ｃ１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒｄは、
（１）－Ｃ１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒｅは、
（１）水素、及び、
（２）Ｃ１－６アルキル
から選択され；
Ｒｆは、
（１）－Ｃ１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒｇは、
（１）－Ｃ１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒｈは、
（１）水素、
（２）Ｃ１－６アルキル、
（３）Ｃ３－６シクロアルキル、
（４）アリール、及び、
（５）ヘテロアリール
から選択され；
Ｒｉは、
（１）水素、
（２）Ｃ１－６アルキル、
（３）Ｃ３－６シクロアルキル、
（４）アリール、及び、
（５）ヘテロアリール
から選択され；
Ｒｊは、
（１）水素、
（２）Ｃ１－６アルキル、
（３）Ｃ３－６アルケニル、
（４）Ｃ３－６アルキニル、
（５）Ｃ３－６シクロアルキル、
（６）Ｃ２－５シクロヘテロアルキル、
（７）アリール、及び、
（８）ヘテロアリール
から選択され；
Ｒｋは、
（１）水素、及び、
（２）Ｃ１－６アルキル
から選択され；
ＲＬは、
（１）水素、
（２）Ｃ１－６アルキル、
（３）Ｃ３－６シクロアルキル、
（４）アリール、及び、
（５）ヘテロアリール
から選択され；
ｍは、０、１及び２から独立して選択され；
ｎは、２、３、４、５及び６から独立して選択され；
ｐは、０、１、２及び３から独立して選択され；
ｑは、０、１、２及び３から独立して選択され；
ｒは、０、１及び２から独立して選択され；
ｓは、０、１、２、３、４、５及び６から独立して選択され；及び、
ｔは、０、１、２、３、４、５及び６から独立して選択される〕
で表される新規化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本開示は、さらにまた、構造式Ｉ〔式中、
ＡとＢのうちの一方は、
（１）アリール、及び、
（２）ヘテロアリール
からなる群から独立して選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ＡとＢのうちのもう一方は、
（１）Ｃ３－１２シクロアルキル、
（２）Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、
（３）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルキル、
（４）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、
（５）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ３－１２シクロアルキル、及び、
（６）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ２－６アルケニル、
（４）－Ｃ２－６アルキニル、
（５）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（９）－（ＣＨ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１０）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１１）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
（１２）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１３）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１４）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
（１５）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
（１６）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ２－６アルケニル、
（４）－Ｃ２－６アルキニル、
（５）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１０）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
（１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
（１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
（１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されており、
ここで、Ｒ２とＲ３及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができ；及び、
ここで、Ｒ２とＲ４及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ２－６アルケニル、
（４）－Ｃ２－６アルキニル、
（５）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１０）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
（１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
（１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
（１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ２－６アルケニル、
（４）－Ｃ２－６アルキニル、
（５）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１０）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
（１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
（１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
（１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ここで、Ｒ４とＲ５及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ２－６アルケニル、
（４）－Ｃ２－６アルキニル、
（５）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１０）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
（１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
（１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
（１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ここで、Ｒ５とＲ７及びそれらが結合している炭素原子は、４員、５員又は６員の飽和環を形成することができ；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ２－６アルケニル、
（４）－Ｃ２－６アルキニル、
（５）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１０）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
（１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
（１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
（１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、
ここで、Ｒ６とＲ７及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができ；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ２－６アルケニル、
（４）－Ｃ２－６アルキニル、
（５）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（６）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（７）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、
（８）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（９）－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１０）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、
（１１）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、
（１２）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、
（１３）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、
（１４）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、
（１５）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、
（１６）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ、及び、
（１７）－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊ
からなる群から選択され、
ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ３－６シクロアルキル、及び、
（４）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ９は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ２－６アルケニル、及び、
（４）－Ｃ２－６アルキニル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されており；
各Ｒａは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、
（５）－Ｃ１－６アルキル、
（６）－Ｃ２－６アルケニル、
（７）－Ｃ２－６アルキニル、
（８）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（９）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）－Ｃ１－６アルキル－アリール、
（１３）－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール、
（１４）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（１５）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１６）－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（１７）－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１８）－Ｃ２－６アルケニル－アリール、
（１９）－Ｃ２－６アルケニル－ヘテロアリール、
（２０）－Ｃ２－６アルキニル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（２１）－Ｃ２－６アルキニルＣ２－６シクロヘテロアルキル、
（２２）－Ｃ２－６アルキニル－アリール、
（２３）－Ｃ２－６アルキニル－ヘテロアリール、
（２４）－ＯＨ、
（２５）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、
（２６）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル、
（２７）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ２－６アルキニル、
（２８）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、
（２９）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（３０）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－アリール、
（３１）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
（３２）－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（３３）－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（３４）－ＯＣ１－６アルキル－アリール、
（３５）－ＯＣ１－６アルキル－ヘテロアリール、
（３６）－Ｓ（Ｏ）ｒＲｈ、
（３７）－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲｈ、
（３８）－Ｎ（Ｒｋ）２、
（３９）－Ｃ（Ｏ）ＲＬ、及び、
（４０）－ＮＲｋＲＬ
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；
各Ｒｂは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、
（５）－Ｃ１－６アルキル、
（６）－Ｃ１－６アルケニル、
（７）－Ｃ２－６アルキニル、
（８）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（９）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）－Ｃ１－６アルキル－アリール、
（１３）－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール、
（１４）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（１５）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１６）－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（１７）－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１８）－Ｃ２－６アルケニル－アリール、
（１９）－Ｃ２－６アルケニル－ヘテロアリール、
（２０）－Ｃ２－６アルキニル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（２１）－Ｃ２－６アルキニル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（２２）－Ｃ２－６アルキニル－アリール、
（２３）－Ｃ２－６アルキニル－ヘテロアリール、
（２４）－ＯＨ、
（２５）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、
（２６）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル、
（２７）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ２－６アルキニル、
（２８）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、
（２９）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（３０）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－アリール、
（３１）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、
（３２）－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（３３）－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（３４）－ＯＣ１－６アルキル－アリール、
（３５）－ＯＣ１－６アルキル－ヘテロアリール、
（３６）－Ｓ（Ｏ）ｒＲｉ、
（３７）－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲｉ、
（３８）－Ｎ（Ｒｋ）２、
（３９）－Ｃ（Ｏ）ＲＬ、及び、
（４０）－ＮＲｋＲＬ
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；
Ｒｃは、
（１）－Ｃ１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒｄは、
（１）－Ｃ１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒｅは、
（１）水素、及び、
（２）Ｃ１－６アルキル
から選択され；
Ｒｆは、
（１）－Ｃ１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒｇは、
（１）－Ｃ１－６アルキル、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－ＯＣ１－６アルキル
から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されており；
Ｒｈは、
（１）水素、
（２）Ｃ１－６アルキル、
（３）Ｃ３－６シクロアルキル、
（４）アリール、及び、
（５）ヘテロアリール
から選択され；
Ｒｉは、
（１）水素、
（２）Ｃ１－６アルキル、
（３）Ｃ３－６シクロアルキル、
（４）アリール、及び、
（５）ヘテロアリール
から選択され；
Ｒｊは、
（１）水素、
（２）Ｃ１－６アルキル、
（３）Ｃ３－６アルケニル、
（４）Ｃ３－６アルキニル、
（５）Ｃ３－６シクロアルキル、
（６）Ｃ２－５シクロヘテロアルキル、
（７）アリール、及び、
（８）ヘテロアリール
から選択され；
Ｒｋは、
（１）水素、及び、
（２）Ｃ１－６アルキル
から選択され；
ＲＬは、
（１）水素、
（２）Ｃ１－６アルキル、
（３）Ｃ３－６シクロアルキル、
（４）アリール、及び、
（５）ヘテロアリール
から選択され；
ｍは、０、１及び２から独立して選択され；
ｎは、２、３、４、５及び６から独立して選択され；
ｐは、０、１、２及び３から独立して選択され；
ｑは、０、１、２及び３から独立して選択され；
ｒは、０、１及び２から独立して選択され；
ｓは、０、１、２、３、４、５及び６から独立して選択され；及び、
ｔは、０、１、２、３、４、５及び６から独立して選択される〕
で表される新規化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。
構造式Ｉで表される化合物は、多くの実施形態を有しており、それらは、以下で要約される。示されているままの化合物が包含され、並びに、同様に、その化合物の個々のジアステレオ異性体、エナンチオマー及びエピマー、並びに、それらのジアステレオ異性体及び／又はエナンチオマーの混合物（これは、ラセミ混合物を包含する）も包含される。
一実施形態では、ＡとＢのうちの一方は、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～５の置換基で置換されており、並びに、ＡとＢのうちのもう一方は、－Ｃ３－１２シクロアルキル、－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ３－１２シクロアルキル及び－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、ＡとＢのうちの一方は、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～５の置換基で置換されており、並びに、ＡとＢのうちのもう一方は、－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ２－９シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ３－１２シクロアルキル及び－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、ＡとＢのうちの一方は、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～５の置換基で置換されており、並びに、ＡとＢのうちのもう一方は、－Ｃ３－１２シクロアルキル及び－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、ＡとＢのうちの一方は、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～５の置換基で置換されており、並びに、ＡとＢのうちのもう一方は、－Ｃ３－１０シクロアルキル及び－Ｃ２－９シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、ＡとＢのうちの一方は、フェニル、ピリジン及びチアゾールからなる群から独立して選択され、ここで、フェニル、ピリジン及びチアゾールは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～５の置換基で置換されており、並びに、ＡとＢのうちのもう一方は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［３．２．１］－オクタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、スピロ［２．５］オクタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．２］ペンタン、ピペリジン、テトラヒドロピラン及びクロマンからなる群から独立して選択され、ここで、ＡとＢのうちのもう一方は、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、ＡとＢのうちの一方は、フェニル、ピリジン及びチアゾールからなる群から独立して選択され、ここで、フェニル、ピリジン及びチアゾールは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～５の置換基で置換されており、並びに、ＡとＢのうちのもう一方は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［３．２．１］－オクタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、スピロ［２．５］オクタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．２］ペンタン、ピペリジン及びテトラヒドロピランからなる群から独立して選択され、ここで、ＡとＢのうちのもう一方は、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、ＡとＢのうちの一方は、フェニル及びピリジンからなる群から独立して選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されており、並びに、ＡとＢのうちのもう一方は、シクロブタン、シクロヘキサン、テトラヒドロピラン及びクロマンからなる群から独立して選択され、ここで、シクロブタン、シクロヘキサン及びテトラヒドロピランは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、ＡとＢのうちの一方は、フェニル及びピリジンからなる群から独立して選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されており、並びに、ＡとＢのうちのもう一方は、シクロブタン、シクロヘキサン及びテトラヒドロピランからなる群から独立して選択され、ここで、シクロブタン、シクロヘキサン及びテトラヒドロピランは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
一実施形態では、Ａは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジン及びチアゾールからなる群から選択され、ここで、フェニル、ピリジン及びチアゾールは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ａは、フェニル及びピリジンからなる群から選択され、ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されている。
一実施形態では、Ｂは、－Ｃ３－１２シクロアルキル、－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ３－１２シクロアルキル及び－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、－Ｃ３－１０シクロアルキル、－Ｃ２－９シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ３－１２シクロアルキル及び－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、－Ｃ３－１２シクロアルキル及び－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、－Ｃ３－１０シクロアルキル及び－Ｃ２－９シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、スピロ［２．５］オクタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．２］ペンタン、ピペリジン、テトラヒドロピラン及びクロマンからなる群から独立して選択され、ここで、Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、スピロ［２．５］オクタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．２］ペンタン、ピペリジン及びテトラヒドロピランからなる群から独立して選択され、ここで、Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、シクロブタン、シクロヘキサン及びテトラヒドロピランからなる群から独立して選択され、ここで、シクロブタン、シクロヘキサン、テトラヒドロピラン及びクロマンは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｂは、シクロブタン、シクロヘキサン及びテトラヒドロピランからなる群から独立して選択され、ここで、シクロブタン、シクロヘキサン及びテトラヒドロピランは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されている。
一実施形態では、Ｒ１は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｔＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｔＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｎＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は、水素、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１は、水素、－ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１～３の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は、水素及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１は、水素及び－ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、－ＣＨ３は、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１～３の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、水素である。
別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ１は、－ＣＨ３であり、ここで、－ＣＨ３は、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１～３の置換基で置換されている。
一実施形態では、Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されており、ここで、Ｒ２とＲ３及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができ、及び、ここで、Ｒ２とＲ４及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されており、ここで、Ｒ２とＲ３及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができ、及び、ここで、Ｒ２とＲ４及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ２とＲ３及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ２とＲ３及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ２とＲ４及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ２とＲ４及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ２は、水素、重水素、－ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ２は、水素、－ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、重水素及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ２は、水素、重水素及び－ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、各－ＣＨ３は、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～３の置換基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、水素である。別の実施形態では、Ｒ２は、重水素である。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ２は、水素及び－ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、各－ＣＨ３は、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～３の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ２は、－ＣＨ３であり、ここで、－ＣＨ３は、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～３の置換基で置換されている。
一実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロ－ヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロ－ヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ３は、水素、重水素、－ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～３の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ３は、水素、－ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～３の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素、重水素及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ３は、水素、重水素及び－ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、ＣＨ３は、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～３の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３は、水素である。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３は、重水素である。
別の実施形態では、Ｒ３は、水素及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ３は、水素及び－ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、ＣＨ３は、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～３の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３は、水素である。
別の実施形態では、Ｒ３は、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ３は、－ＣＨ３であり、ここで、－ＣＨ３は、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～３の置換基で置換されている。
一実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ４とＲ５及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ４とＲ５及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ４は、水素、重水素、－ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、各－ＣＨ３及びシクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～３の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ４は、水素、－ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、各－ＣＨ３及びシクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～３の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ４は、水素、重水素及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ４は、水素である。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４は、重水素である。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、ここで、－ＣＨ３は、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～３の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ４は、水素及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ４は、水素である。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、ここで、－ＣＨ３は、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～３の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ４は、－ＣＨ３であり、ここで、－ＣＨ３は、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～３の置換基で置換されている。
一実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ５とＲ７及びそれらが結合している炭素原子は、４員、５員又は６員の飽和環を形成することができる。
別の実施形態では、Ｒ５は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ５とＲ７及びそれらが結合している炭素原子は、４員、５員又は６員の飽和環を形成することができる。
別の実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ５とＲ７及びそれらが結合している炭素原子は、５員飽和環を形成することができる。
別の実施形態では、Ｒ５は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ５とＲ７及びそれらが結合している炭素原子は、５員飽和環を形成することができる。
別の実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ５は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ１３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ５は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ５は、水素、－ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ３及びシクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～３の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ５は、水素、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ５は、水素、－ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ３及びシクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～３の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ５は、水素である。別の実施形態では、Ｒ５は、重水素である。
別の実施形態では、Ｒ５は、水素及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ５は、水素である。
別の実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ５は、－ＣＨ３であり、ここで、－ＣＨ３は、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～３の置換基で置換されている。
一実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ６とＲ７及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、Ｒ６は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されており、及び、ここで、Ｒ６とＲ７及びそれらが結合している炭素原子は、－Ｃ３－５シクロアルキル環を形成することができる。
別の実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ６は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ６は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ６は、水素、重水素、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＨ及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ６は、水素、重水素、－ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６は、水素、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ６は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ６は、水素、－ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ６は、水素、重水素、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ及び－ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ６は、水素及び－ＣＨ３からなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ６は、水素である。
別の実施形態では、Ｒ６は、水素及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ６は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ６は、水素及び－ＣＨ３からなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ６は、水素である。
別の実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ６は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＨ２Ｆからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ６は、－ＣＨ３である。
一実施形態では、Ｒ７は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ７は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＲｊ、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｅ）２、－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＳ（Ｏ）ｍＮＲｅＲｊ及び－（ＣＨ２）ｓＮＲｅＲｊからなる群から選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ７は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ７は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ７は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ７は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ７は、水素、重水素、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ７は、水素、重水素、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＯＨ及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ７は、水素、重水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ７は、水素、重水素、－ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ７は、水素である。別の実施形態では、Ｒ７は、重水素である。
別の実施形態では、Ｒ７は、水素、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｃ３－６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ７は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ７は、水素、－ＣＨ３及びシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ７は、水素である。
ここで、一実施形態では、Ｒ８は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ８は、水素及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されている。別の実施形態では、Ｒ８は、水素である。
別の実施形態では、Ｒ８は、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されている。
一実施形態では、Ｒ９は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル及び－Ｃ２－６アルキニルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル及びアルキニルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ９は、水素及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ９は、水素及びＣＨ３からなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ９は、水素である。
別の実施形態では、Ｒ９は、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒ９は、－Ｃ１－６アルキル、ＣＨ３である。
一実施形態では、各Ｒａは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－アリール、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル－アリール、－Ｃ２－６アルケニル－ヘテロアリール、－Ｃ２－６アルキニル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６アルキニルＣ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２－６アルキニル－アリール、－Ｃ２－６アルキニル－ヘテロアリール、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－アリール、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－ＯＣ１－６アルキル－アリール、－ＯＣ１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｒＲｈ、－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲｈ、－Ｎ（Ｒｋ）２、－Ｃ（Ｏ）ＲＬ及び－ＮＲｋＲＬからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－アリール、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－アリール及び－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル、－Ｏ－Ｃ２－６アルキニル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｏ－アリール及び－Ｏ－ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ２－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及びＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及びＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及びＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、各Ｒａは、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３及び－ＯＣＨ３から選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒａは、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２及び－ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２及び－ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２及び－ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される。
別の実施形態では、各Ｒａは、ハロゲン及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、各Ｒａは、ハロゲン及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３及び－ＯＣＨ３から選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒａは、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３及び－ＣＦ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３及び－ＣＦ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、－ＣＨ３及び－ＣＨＦ２からなる群から独立して選択される。
別の実施形態では、各Ｒａは、ハロゲンである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒａは、Ｆ又はＣｌである。別の実施形態では、Ｒａは、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３及び－ＯＣＨ３から選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒａは、－ＣＦ３、－ＣＨ３又は－ＣＨＦ２である。
一実施形態では、各Ｒｂは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－アリール、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２－６アルケニル－アリール、－Ｃ２－６アルケニル－ヘテロアリール、－Ｃ２－６アルキニル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６アルキニル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ２－６アルキニル－アリール、－Ｃ２－６アルキニル－ヘテロアリール、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－アリール、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－ＯＣ１－６アルキル－アリール、－ＯＣ１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）ｒＲｉ、－Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｒＲｉ、－Ｎ（Ｒｋ）２、－Ｃ（Ｏ）ＲＬ及び－ＮＲｋＲＬからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及びＯ－Ｃ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－アリール、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ２－６アルケニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－アリール、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－アリール、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、ＣＮ、オキソ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及びＯ－Ｃ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、ＣＮ、ハロゲン－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－ＯＣ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、各Ｒｂは、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルケニル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３から選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、＝ＣＨ２、シクロプロピル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ３及びＯ－ＣＨ３から選択される１～５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、＝ＣＨ２、シクロプロピル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から独立して選択され、ここで、シクロプロピルは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ３及びＯ－ＣＨ３から選択される１～５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｂは、ハロゲン及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、各Ｒｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及びＯ－Ｃ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、各Ｒｂは、ハロゲン及び－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３から選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３及び－ＣＦ２ＣＨ３からなる群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３及び－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３からなる群から独立して選択される。
別の実施形態では、各Ｒｂは、ハロゲンである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｂは、Ｆ又はＣｌである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｂは、Ｆである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｂは、Ｃｌである。
別の実施形態では、各Ｒｂは、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ３及び－ＯＣＨ３から選択される１～６の置換基で置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｂは、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３及び－ＣＦ２ＣＨ３から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｂは、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３及び－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｂは、－ＣＦ３である。
一実施形態では、Ｒｃは、－Ｃ１－６アルキル、ＯＨ、ハロゲン及び－ＯＣ１－６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。
別の実施形態では、Ｒｃは、－Ｃ１－６アルキル、ＯＨ及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｒｃは、Ｃ１－６アルキル及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｃは、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｃは、ハロゲンである。
一実施形態では、Ｒｄは、－Ｃ１－６アルキル、ＯＨ、ハロゲン及び－ＯＣ１－６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｒｄは、－Ｃ１－６アルキル、ＯＨ及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｒｄは、－Ｃ１－６アルキル及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｄは、－Ｃ１－６アルキル又はＦである。別の実施形態では、Ｒｄは、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｒｄは、ハロゲンであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｄは、Ｆである。
一実施形態では、Ｒｅは、水素及びＣ１－６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｅは、水素である。別の実施形態では、Ｒｅは、Ｃ１－６アルキルである。
一実施形態では、Ｒｆは、－Ｃ１－６アルキル、ＯＨ、ハロゲン及び－ＯＣ１－６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｒｆは、－Ｃ１－６アルキル、ＯＨ及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｒｆは、－Ｃ１－６アルキル及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｆは、－Ｃ１－６アルキル又はＦである。別の実施形態では、Ｒｆは、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｒｆは、ハロゲンであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｆは、Ｆである。
一実施形態では、Ｒｇは、－Ｃ１－６アルキル、ＯＨ、ハロゲン及び－ＯＣ１－６アルキルから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｒｇは、－Ｃ１－６アルキル、ＯＨ及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｒｇは、－Ｃ１－６アルキル及びハロゲンから選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｇは、－Ｃ１－６アルキル又はＦである。別の実施形態では、Ｒｇは、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｒｇは、ハロゲンである。この実施形態の１つのクラスでは、Ｒｇは、Ｆである。
一実施形態では、Ｒｈは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒｈは、水素、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｈは、水素及びＣ１－６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｈは、水素である。別の実施形態では、Ｒｈは、Ｃ１－６アルキルである。
一実施形態では、Ｒｉは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒｉは、水素、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｉは、水素及びＣ１－６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｉは、水素である。別の実施形態では、Ｒｉは、Ｃ１－６アルキルである。
一実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－５シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ２－５シクロヘテロアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル及びＣ２－５シクロヘテロアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素及びＣ１－６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｊは、水素である。別の実施形態では、Ｒｊは、Ｃ１－６アルキルである。
一実施形態では、Ｒｋは、水素及びＣ１－６アルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒｋは、水素である。別の実施形態では、Ｒｋは、Ｃ１－６アルキルである。
一実施形態では、ＲＬは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、ＲＬは、水素、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルから選択される。別の実施形態では、ＲＬは、水素及びＣ１－６アルキルから選択される。この実施形態の１つのクラスでは、ＲＬは、水素である。この実施形態の別のクラスでは、ＲＬは、Ｃ１－６アルキルである。
一実施形態では、ｍは、０、１又は２である。別の実施形態では、ｍは、０又は１である。別の実施形態では、ｍは、０又は２である。別の実施形態では、ｍは、０である。別の実施形態では、ｍは、１である。別の実施形態では、ｍは、２である。
一実施形態では、ｎは、２、３、４、５又は６である。別の実施形態では、ｎは、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｎは、２、３又は４である。別の実施形態では、ｎは、２又は３である。別の実施形態では、ｎは、２又は４である。別の実施形態では、ｎは、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｎは、３である。別の実施形態では、ｎは、４である。別の実施形態では、ｎは、５である。別の実施形態では、ｎは、６である。
一実施形態では、ｐは、０、１、２又は３である。別の実施形態では、ｐは、０、１又は２である。別の実施形態では、ｐは、０、１又は３である。別の実施形態では、ｐは、１、２又は３である。別の実施形態では、ｐは、１又は２である。別の実施形態では、ｐは、１又は３である。別の実施形態では、ｐは、０又は１である。別の実施形態では、ｐは、０又は２である。別の実施形態では、ｐは、０又は３である。別の実施形態では、ｐは、０である。別の実施形態では、ｐは、１である。別の実施形態では、ｐは、２である。別の実施形態では、ｐは、３である。
一実施形態では、ｑは、０、１、２又は３である。別の実施形態では、ｑは、０、１又は２である。別の実施形態では、ｑは、０、１又は３である。別の実施形態では、ｑは、１、２又は３である。別の実施形態では、ｑは、１又は２である。の実施形態では、ｑは、１又は３である。別の実施形態では、ｑは、０又は１である。別の実施形態では、ｑは、０又は２である。別の実施形態では、ｑは、０又は３である。別の実施形態では、ｑは、０である。別の実施形態では、ｑは、１である。別の実施形態では、ｑは、２である。別の実施形態では、ｑは、３である。
一実施形態では、ｒは、０、１又は２である。別の実施形態では、ｒは、０又は１である。別の実施形態では、ｒは、０又は２である。別の実施形態では、ｒは、０である。別の実施形態では、ｒは、１である。別の実施形態では、ｒは、２である。
一実施形態では、ｓは、０、１、２、３、４、５又は６である。別の実施形態では、ｓは、０、１、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｓは、１、２、３、４、５又は６である。別の実施形態では、ｓは、１、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｓは、０、１、２、３又は４である。別の実施形態では、ｓは、１、２、３又は４である。別の実施形態では、ｓは、０、１、２又は３である。別の実施形態では、ｓは、１、２又は３である。別の実施形態では、ｓは、０、１又は２である。別の実施形態では、ｓは、１又は２である。別の実施形態では、ｓは、０である。別の実施形態では、ｓは、１である。別の実施形態では、ｓは、２である。別の実施形態では、ｓは、３である。別の実施形態では、ｓは、４である。別の実施形態では、ｓは、５である。別の実施形態では、ｓは、６である。
一実施形態では、ｔは、０、１、２、３、４、５又は６である。別の実施形態では、ｔは、０、１、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｔは、１、２、３、４、５又は６である。別の実施形態では、ｔは、１、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｔは、０、１、２、３又は４である。別の実施形態では、ｔは、１、２、３又は４である。別の実施形態では、ｔは、０、１、２又は３である。別の実施形態では、ｔは、１、２又は３である。別の実施形態では、ｔは、０、１又は２である。別の実施形態では、ｔは、１又は２である。別の実施形態では、ｔは、０である。別の実施形態では、ｔは、１である。別の実施形態では、ｔは、２である。別の実施形態では、ｔは、３である。別の実施形態では、ｔは、４である。別の実施形態では、ｔは、５である。別の実施形態では、ｔは、６である。
別の実施形態では、構造式Ｉａ：
Figure 0007522943000003
 で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
別の実施形態では、構造式Ｉｂ：
Figure 0007522943000004
 で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
この実施形態の１つのクラスでは、該ピリジルは、
Figure 0007522943000005
 である。
この実施形態の別のクラスでは、該ピリジルは、
Figure 0007522943000006
 である。
この実施形態の別のクラスでは、該ピリジルは、
Figure 0007522943000007
 である。
別の実施形態では、構造式Ｉｃ：
Figure 0007522943000008
 で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
別の実施形態では、構造式Ｉｄ：
Figure 0007522943000009
 で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
別の実施形態では、構造式Ｉｅ：
Figure 0007522943000010
 で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
この実施形態の１つのクラスでは、該ピリジルは、
Figure 0007522943000011
 である。
この実施形態の別のクラスでは、該ピリジルは、
Figure 0007522943000012
 である。
この実施形態の別のクラスでは、該ピリジルは、
Figure 0007522943000013
 である。
別の実施形態では、構造式Ｉｆ：
Figure 0007522943000014
 で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
構造式Ｉで表される化合物は、構造式Ｉａ、構造式Ｉｂ、構造式Ｉｃ、構造式Ｉｄ、構造式Ｉｅ及び構造式Ｉｆで表される化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を包含する。
別の実施形態は、構造式Ｉ〔式中、
Ａは、
（１）アリール、及び、
（２）ヘテロアリール
からなる群から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｂは、
（１）－Ｃ３－１２シクロアルキル、
（２）－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、
（３）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルキル、
（４）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、
（５）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ３－１２シクロアルキル、及び、
（６）－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されており；及び、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、ＲＬ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、構造式Ｉ〔式中、
Ａは、
（１）フェニル、
（２）ピリジン、及び、
（３）チアゾール
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ピリジン及びチアゾールは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｂは、
（１）シクロプロパン、
（２）シクロブタン、
（３）シクロペンタン、
（４）シクロヘキサン、
（５）ビシクロ［３．２．１］オクタン、
（６）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
（７）ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（８）スピロ［２．５］オクタン、
（９）ビシクロ［１．１．１］ペンタン、
（１０）スピロ［３．３］ヘプタン、
（１１）スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．２］ペンタン
（１２）ピペリジン、
（１３）テトラヒドロピラン、及び、
（１４）クロマン
からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
（１）水素、及び、
（２）－Ｃ１－６アルキル
からなる群から選択され、及び、
ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）重水素、
（３）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（４）－Ｃ３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）重水素、
（３）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（４）－Ｃ３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）重水素、
（３）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（４）－Ｃ３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）重水素、
（３）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（４）－Ｃ３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ８は、
（１）水素、及び、
（２）－Ｃ１－６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ９は、
（１）水素、及び、
（２）－Ｃ１－６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒａは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、
（５）－Ｃ１－６アルキル、
（６）－Ｃ２－６アルケニル、
（７）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（８）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）－ＯＨ、
（１２）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、
（１３）－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、及び、
（１４）－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；及び、
各Ｒｂは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、
（５）－Ｃ１－６アルキル、
（６）－Ｃ１－６アルケニル、
（７）－Ｃ２－６アルキニル、
（８）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（９）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）－ＯＨ、
（１３）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、
（１４）－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、及び、
（１５）－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；及び、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、ＲＬ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、構造式Ｉ〔式中、
Ａは、
（１）フェニル、
（２）ピリジン、及び、
（３）チアゾール
からなる群から選択され、
ここで、フェニル、ピリジン及びチアゾールは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｂは、
（１）シクロプロパン，
（２）シクロブタン、
（３）シクロペンタン、
（４）シクロヘキサン、
（５）ビシクロ［３．２．１］オクタン、
（６）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
（７）ビシクロ［２．２．２］オクタン、
（８）スピロ［２．５］オクタン、
（９）ビシクロ［１．１．１］ペンタン、
（１０）スピロ［３．３］ヘプタン、
（１１）スピロ［２．３］ヘキサン、
（１２）スピロ［２．２］ペンタン
（１３）ピペリジン、及び、
（１４）テトラヒドロピラン
からなる群から独立して選択され、
ここで、Ｂは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されており；
Ｒ１は、
（１）水素、及び、
（２）－Ｃ１－６アルキル
からなる群から選択され、及び、
ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｆから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（３）－Ｃ３－６シクロアルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｇから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ８は、
（１）水素、及び、
（２）－Ｃ１－６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒ９は、
（１）水素、及び、
（２）－Ｃ１－６アルキル
からなる群から選択され、
ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲンから選択される１～５の置換基で置換されており；
Ｒａは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、
（５）－Ｃ１－６アルキル、
（６）－Ｃ２－６アルケニル、
（７）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（８）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）－ＯＨ、
（１２）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、
（１３）－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、及び、
（１４）－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；
各Ｒｂは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）ハロゲン、
（４）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、
（５）－Ｃ１－６アルキル、
（６）－Ｃ１－６アルケニル、
（７）－Ｃ２－６アルキニル、
（８）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（９）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）－ＯＨ、
（１３）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、
（１４）－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、及び、
（１５）－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；及び、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、ＲＬ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、構造式Ｉ〔式中、
Ａは、
（１）フェニル、及び、
（２）ピリジン
からなる群から選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されており；
Ｂは、
（１）－Ｃ３－１２シクロアルキル、及び、
（２）－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されており；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、重水素又は水素であり；
Ｒ６及びＲ７は、ＣＨ３又は水素であり；
Ｒ８及びＲ９は、水素であり；
各Ｒａは、
（１）ハロゲン、
（２）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（３）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；
各Ｒｂは、
（１）ハロゲン、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ１－６アルケニル、
（４）－Ｃ３－６シクロアルキル、及び、
（５）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；及び、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、ＲＬ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、構造式Ｉ〔式中、
Ａは、
（１）フェニル、及び、
（２）ピリジン
からなる群から選択され、
ここで、フェニル及びピリジンは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されており；
Ｂは、
（１）－Ｃ３－１２シクロアルキル、及び、
（２）－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１～６の置換基で置換されており；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素であり；
各Ｒａは、
（１）ハロゲン、
（２）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（３）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；
各Ｒｂは、
（１）ハロゲン、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ１－６アルケニル、
（４）－Ｃ３－６シクロアルキル、及び、
（５）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル
からなる群から独立して選択され、
ここで、各Ｒｂは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１～６の置換基で置換されており；及び、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、ＲＬ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔは、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
Ｎａｖ１．８チャンネル活性の阻害剤として有用な該化合物の例証的であるが非限定的である例は、以下の化合物である：
（１） Ｎ－（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２） Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（８，８－ジフルオロビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（８，８－ジフルオロビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（８，８－ジフルオロビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（８，８－ジフルオロビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７） Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８） Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９） Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２） （Ｒ）－２－メチル－３－オキソ－Ｎ－（（Ｒ）－（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）（３，４，５－トリフルオロフェニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３） （Ｒ）－２－メチル－３－オキソ－Ｎ－（（Ｓ）－（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）（３，４，５－トリフルオロフェニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，４－ジフルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２０） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２１） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２２） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２３） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－６，６－ジフルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２４） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２５） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３４） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３５） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（Ｒ）－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（Ｓ）－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（Ｒ）－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（Ｓ）－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４４） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４５） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４６） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４７） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－シクロプロピルシクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－シクロプロピルシクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－シクロプロピルシクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－シクロプロピルシクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－１，１－ジフルオロスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－１，１－ジフルオロスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－１，１－ジフルオロスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－１，１－ジフルオロスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６，６－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（６，６－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチレンシクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチレンシクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６２） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６３） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６４） （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７３） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７４） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３，３－ジメチルシクロブチル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３，３－ジメチルシクロブチル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，３－ジメチルシクロブチル）（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７７） Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７８） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）（シス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）（シス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル）（シス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル）（シス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－３－（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－３－（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－メトキシシクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－メトキシシクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－メトキシシクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１００） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－メトキシシクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｒ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（Ｒ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ）－スピロ［２．２］ペンタン－１－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｒ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｒ）－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ）－３，３－ジフルオロシクロペンチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１７） Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１８） Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロ－ヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（シス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（シス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）エチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－エチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－エチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－エチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロ－ブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロ－ブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３１） （（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロ－ブチル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロ－ブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロ－ブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）－シクロ－ブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３５） Ｎ－（（Ｒ）－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３６） Ｎ－（（Ｓ）－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３７） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４１） （２Ｒ）－２－メチル－３－オキソ－Ｎ－（（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）（（Ｒ）－２－（トリフルオロ－メチル）チアゾール－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４２） （２Ｒ）－２－メチル－３－オキソ－Ｎ－（（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）－２－（トリフルオロ－メチル）チアゾール－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４６） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４７） （２Ｒ）－Ｎ－（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４８） （２Ｒ）－Ｎ－（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４９） （２Ｒ）－Ｎ－（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５０） （２Ｒ）－Ｎ－（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１５３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；及び、
（１５４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩。
Ｎａｖ１．８チャンネル活性の阻害剤として有用な該化合物の例証的であるが非限定的である例は、以下の化合物である：
（１） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（１ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－５，５，６，６－ｄ４－１－カルボキサミド；
（２） （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（１ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－５，５，６，６－ｄ４－１－カルボキサミド；
（３） （２Ｒ）－Ｎ－（（１（Ｒ 又は Ｓ））－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－トランス－（６－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４） （２Ｒ）－Ｎ－（（１（Ｒ 又は Ｓ））－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－トランス－（６－（トリフルオロメチル）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５） （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（１ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－（フルオロメチル）－３－オキソピペラジン－２－ｄ－１－カルボキサミド；
（６） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｒ）－クロマン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；ｓ
（７） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｒ）－クロマン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ）－クロマン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ）－クロマン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（１ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１） （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（１ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキサミド；及び、
（１２） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（１ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩。
Ｎａｖ１．８チャンネル活性の阻害剤として有用な該化合物の例証的であるが非限定的である例は、以下の化合物である：
（１） Ｎ－（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２） Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（シス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（シス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；及び、
（１５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩。
Ｎａｖ１．８チャンネル活性の阻害剤として有用な該化合物の例証的であるが非限定的である例は、以下の化合物である：
（１） Ｎ－（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（２） Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（３） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（４） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（５） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（６） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（７） Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（８） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（シス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（９） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１０） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１１） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（シス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１２） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１３） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１４） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；及び、
（１５） （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド；
（１６） （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（１ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－５，５，６，６－ｄ４－１－カルボキサミド；及び、
（１７） （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（１ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－５，５，６，６－ｄ４－１－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容される塩。
上記で記載した特定の立体化学が好ましいが、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、エピマー及びこれらの混合物を包含する別の立体異性体も、Ｎａｖ１．８が介在する疾患の治療において有用性を有し得る。
上記化合物を製造するための合成方法は、以下に示されている実施例において開示されている。合成の詳細が実施例において提供されていない場合、該化合物は、本明細書中に提供されている合成情報を適用することにより、医薬品化学又は合成有機化学の当業者によって容易に製造される。立体化学中心が定義されていない場合、当該構造は、その中心での立体異性体の混合物を表している。そのような化合物の場合、エナンチオマー、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物を包含する個々の立体異性体もまた、構造式Ｉで表される化合物である。
定義
「Ａｃ」は、アセチルであり、これは、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）－である。
「アルキル」は、炭素鎖について別途定義されていない限り、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基も、炭素鎖について別途定義されていない限り、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
「アルケニル」は、別途定義されていない限り、少なくとも１の炭素－炭素二重結合を含んでいて、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１－プロペニル、２－ブテニル、２－メチル－２－ブテニルなどがある。特定の実施形態では、アルケニルは、－Ｃ１アルケニル又は＝ＣＨ２である。
「アルキニル」は、別途定義されていない限り、少なくとも１の炭素－炭素三重結合を含んでいて、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３－メチル－１－ペンチニル、２－ヘプチニルなどがある。
「シクロアルキル」は、指定されている数の炭素原子を有する、飽和の単環式、二環式、スピロ環式又は架橋式の炭素環を意味する。シクロアルキル環は、フェニル環に縮合していてもよい。Ｃ３－１２シクロアルキルは、３～１２個の炭素原子を有する飽和の単環式、二環式、スピロ環式又は架橋式の炭素環を意味する。Ｃ３－１２シクロアルキルは、フェニル環に縮合していてもよい。Ｃ３－１０シクロアルキルは、３～１０個の炭素原子を有する飽和の単環式、二環式、スピロ環式又は架橋式の炭素環を意味する。Ｃ３－１０シクロアルキルは、フェニル環に縮合していてもよい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。一実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピルである。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンから選択される。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．１．０］－ヘキサン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、スピロ［２．５］オクタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［２．３］ヘキサン及びスピロ［２．２］ペンタンから選択される。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロブタン及びシクロヘキサンから選択される。別の実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロパンである。
「シクロヘテロアルキル」は、指定されている数の炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯ及びＳＯ２を包含する）及びＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいる、飽和又は部分的不飽和の非芳香族の単環式、二環式、スピロ環式又は架橋式の環又は環系を意味する。シクロヘテロアルキル環は、フェニル環に縮合していてもよい。シクロヘテロアルキル環は、環炭素において及び／又は環窒素若しくは環硫黄において、置換されていてもよい。Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルは、２～１１個の炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯ及びＳＯ２を包含する）及びＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいる、飽和又は部分的不飽和の非芳香族の単環式、二環式、スピロ環式又は架橋式の環又は環系を意味する。シクロヘテロアルキル環は、環炭素において及び／又は環窒素若しくは環硫黄において、置換されていてもよい。Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルは、フェニル環に縮合していてもよい。Ｃ２－９シクロヘテロアルキルは、２～９個の炭素原子を有し、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯ及びＳＯ２を包含する）及びＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいる、飽和又は部分的不飽和の非芳香族の単環式、二環式、スピロ環式又は架橋式の環又は環系を意味する。シクロヘテロアルキル環は、環炭素において及び／又は環窒素若しくは環硫黄において、置換されていてもよい。Ｃ２－９シクロヘテロアルキルは、フェニル環に縮合していてもよい。シクロヘテロアルキルの例としては、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、オキセタン及びテトラヒドロピランなどがある。一実施形態では、シクロヘテロアルキルは、アゼチジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランから選択される。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、ピペリジン及びテトラヒドロピランから選択される。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、テトラヒドロピランである。別の実施形態では、シクロヘテロアルキルは、クロマンである。
「アリール」は、６～１４個の炭素原子を含んでいる単環式、二環式又は三環式の炭素環式芳香族環又は芳香族環系を意味し、ここで、該環のうちの少なくとも１は芳香族である。アリールの例としては、フェニル及びナフチルなどがある。一実施形態では、アリールは、フェニルである。別の実施形態では、アリールは、フェニル及びナフタレンから選択される。
「ヘテロアリール」は、５～１４個の環原子を含んでいて、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯ及びＳＯ２を包含する）及びＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいる、単環式、二環式又は三環式の環又は環系を意味し、ここで、ヘテロ原子を含んでいる環のうちの少なくとも１は芳香族である。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどがある。一実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン及びチアゾールから選択される。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジンである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、チアゾールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、インダゾール、イミダゾピリジン、チオフェン及びチアゾロピリジンから選択される。別の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジンである。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素、塩素（ｃｈｏｒｉｎｅ）又は臭素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素又は塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素又は臭素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは、塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは、臭素である。
「Ｍｅ」は、メチルを表す。
「オキソ」は、＝Ｏを表す。
「飽和」は、単結合のみを含んでいることを意味する。
「不飽和」は、少なくとも１の二重結合又は三重結合を含んでいることを意味する。一実施形態では、「不飽和」は、少なくとも１の二重結合を含んでいることを意味する。別の実施形態では、「不飽和」は、１の二重結合を含んでいることを意味する。別の実施形態では、「不飽和」は、少なくとも１の三重結合を含んでいることを意味する。別の実施形態では、「不飽和」は、１の三重結合を含んでいることを意味する。
可変部分（例えば、Ｒ１、Ｒａなど）がいずれかの構成要素又は構造式Ｉの中に２回以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義から独立している。さらにまた、置換基及び／又は可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基可変部分における結合を横切る波線は、結合点を表している。
本開示を通して使用されている標準的な命名法の下で、指定された側鎖の末端部分が最初に記載され、続いて、隣接する官能基が結合点に向かって記載される。例えば、Ｃ１－５アルキルカルボニルアミノＣ１－６アルキル置換基は、以下のものと同等である。
Figure 0007522943000015
 化合物の選択に際して、当業者は、様々な置換基（即ち、Ｒ１、Ｒ２など）は化学構造の結合性及び安定性に関してよく知られている原理に従って選択されるべきであることを認識する。
用語「置換された」は、指定された置換基による複数回の置換を包含すると見なされるべきである。複数の置換基部分が開示又は請求されている場合、その置換されている化合物は、開示又は請求されている置換基部分の１つ以上によって、単回又は複数回、独立して置換されることができる。独立して置換されるということは、当該（２つ以上の）置換基が同一であり得るか又は異なり得ることを意味する。
表現「薬学的に許容される」は、本明細書では、健全な医学的判断を使用し且つ適用可能な全ての政府規制に従う場合、安全であり、そして、ヒト及び動物への投与に適している、化合物、材料、組成物、塩及び／又は投与形態を示すために使用される。
構造式Ｉで表される化合物は、１以上の不斉中心を含み得る。従って、構造式Ｉで表される化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本開示は、構造式Ｉで表される化合物のそのような全ての異性体形態を包含することが意図されている。
光学異性体及びジアステレオ異性体の独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示されている方法論を適切に変更することにより、当技術分野で知られているように達成することができる。それらの絶対立体化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体（これらは、必要に応じて、絶対配置が知られている不斉中心を含んでいる試薬又は絶対帰属を行うのに充分に重い原子を含んでいる試薬で誘導体化される）のＸ線結晶学によって決定することができる。
必要に応じて、該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように、分離させることができる。当該分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性体混合物を形成させ、続いて、分別結晶化又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオ異性体を分離させるなど、当技術分野でよく知られている方法によって実施することができる。該カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用した塩の形成である。次いで、該ジアステレオマー誘導体を、添加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換させることができる。上記化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離させることも可能であり、この方法は当技術分野でよく知られている。
あるいは、化合物の任意のエナンチオマーは、立体配置が知られている光学的に純粋な出発物質又は試薬を当技術分野でよく知られている方法で使用する立体選択的合成によって得ることができる。
本明細書中に記載されている化合物の一部は、オレフィン二重結合を含んでおり、そして、別途特定されていない限り、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体を包含することが意図されている。
互変異性体は、当該化合物の１個原子から当該化合物の別の原子への急速なプロトンシフトを受ける化合物として定義される。本明細書中に記載されている化合物の一部は、水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。そのような例は、ケト－エノール互変異性体として知られる、ケトンとそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体及びそれらの混合物は、構造式Ｉで表される化合物に包含される。
一般構造式Ｉで表される化合物において、該原子は、それらの天然の同位体存在度を示し得るか、又は、該原子のうちの１以上は、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数は天然において主に見られる原子質量又は質量数とは異なっている特定の同位体において人工的に濃縮され得る。本開示は、構造式Ｉで表される化合物の全ての適切な同位体変種を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）及びトリチウム（３Ｈ）が包含される。プロチウムは、自然界で見られる主要な水素同位体である。重水素を濃縮すると、インビボでの半減期の延長や必要な投与量の低減などの特定の治療上の利点が得られる可能性があるか、又は、生物学的サンプルの特性評価のための標準として有用な化合物が提供される場合がある。トリチウムは放射性であり、従って、代謝的研究又は動態学的研究におけるトレーサーとして有用な放射性標識化合物を提供することができる。構造式Ｉの範囲内の同位体濃縮された化合物は、当業者にはよく知られている慣習的な技術によって、又は、適切な同位体濃縮された試薬及び／若しくは中間体を使用して本明細書のスキーム及び実施例に記載されている調製方法と同様の調製方法によって、過度の実験をすることなく、調製することができる。
さらに、化合物の結晶形態の一部は、多形として存在することができ、そして、それ自体、本開示に包含されることが意図されている。さらに、構造式Ｉで表される化合物の一部は、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本開示の範囲内に包含される。
化合物をエナンチオマー的に純粋な製剤として投与することが一般に好ましい。ラセミ混合物は、慣習的な多くの方法のいずれかによって、それらの個々のエナンチオマーに分離させることができる。これらの方法としては、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィー又は結晶化による分離、及び、ジアステレオマー塩の分別結晶化などがある。
塩
本明細書中で使用されている場合、化合物への言及は、薬学的に許容される塩も包含すること、及び、遊離化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩の前駆物質として又は別の合成操作において使用される場合における薬学的に許容されない塩も包含することが意図されていることは、理解される。
該化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を包含する薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を示している。用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般に当該遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによって調製される本開示の化合物の無毒性塩を示している。塩基性化合物の代表的な塩としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリフルオロ酢酸塩、及び、吉草酸塩。さらに、構造式Ｉで表される化合物が酸性部分を有している場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導された塩などがある。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩としては、以下のものの塩などがある：第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、環状アミン、及び、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど。
さらにまた、該化合物の中にカルボン酸（－ＣＯＯＨ）基又はアルコール基が存在している場合、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、又は、Ｏ－アセチル、Ｏ－ピバロイル、Ｏ－ベンゾイル及びＯ－アミノアシルなどのアルコールのアシル誘導体も、使用することができる。徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解性又は加水分解特性を改変するための当技術分野で知られているエステル及びアシル基が包含される。
用語「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解によって、インビボで親化合物に急速に変換される化合物（例えば、構造式Ｉで表されるプロドラッグから構造式Ｉで表される化合物又はその塩への変換）を意味する； 充分な議論は、「Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ」及び「Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７」（これらは、両方とも、参照により本明細書中に組み込まれる）に記載されている。本開示は、構造式Ｉで表される新規化合物のプロドラッグを包含する。
さらに、該化合物の溶媒和物及び特に水和物も、本開示に包含される。
有用性
該化合物は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性の選択的阻害剤であるか、又は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル遮断薬として選択的活性を有する。一実施形態では、該化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイシステムにおける各チャンネルに関する機能的効力（ＩＣ５０値）に基づいて、Ｎａｖ１．５ナトリウムチャンネルよりもＮａｖ１．８ナトリウムチャンネルに対して少なくとも１０倍の選択性を示し、一部の実施形態では、Ｎａｖ１．５ナトリウムチャンネルよりもＮａｖ１．８ナトリウムチャンネルに対して少なくとも１００倍の選択性を示す。該化合物は、Ｎａｖ１．８チャンネル活性の強力な阻害剤である。該化合物及びその薬学的に許容される塩は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性及び／又はＮａｖ１．８受容体の阻害が介在する、疾患、障害及び状態の治療において有効であり得る。
Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性及び／又はＮａｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態としては、限定するものではないが、侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性肢端紅痛症、多発性硬化症、喘息、掻痒、急性痒み、慢性痒み、片頭痛、虚血後の神経変性、癲癇、炎症性疼痛、自発痛、急性痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌及び化学療法による痛み、慢性骨盤痛、疼痛症候群、並びに、複合性局所疼痛症候群などがある。
これらの状態又は疾患のうちの１以上は、治療を必要とする患者に治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することによって、治療、管理、予防、軽減、緩和、改善又は制御することができる。さらにまた、該化合物は、これらの状態、疾患又は障害（侵害受容、変形性関節症、末梢神経障害、遺伝性肢端紅痛症、多発性硬化症、喘息、掻痒、急性痒み、慢性痒み、片頭痛、虚血後の神経変性、癲癇、炎症性疼痛、自発痛、急性痛、周術期疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌及び化学療法による痛み、慢性骨盤痛、疼痛症候群、並びに、複合性局所疼痛症候群）のうちの１以上を治療、予防、管理、緩和、改善又は制御するのに有用であり得る薬剤を製造するために使用することができる。
該化合物の好ましい使用は、治療を必要とする患者に治療有効量を投与することによる、以下の疾患のうちの１以上を治療するためであり得る。該化合物は、これらの疾患：
（１）疼痛状態、
（２）掻痒状態、及び、
（３）咳状態
のうちの１以上を治療するための薬剤を製造するために使用することができる。
一実施形態では、該疼痛状態は、急性疼痛障害又は慢性疼痛障害である。別の実施形態では、該疼痛状態は、急性疼痛障害である。
該化合物は、侵害受容の治療において有効であり得る。侵害受容又は痛みは、生存にとって不可欠であり、そして、多くの場合、保護的機能を果たす。しかしながら、その痛みを和らげるための外科的処置及び現在の治療に関連する痛みは、手術後の回復を遅らせ、入院期間を長くする可能性がある。外科患者の８０％が、組織の損傷と末梢神経の損傷及びそれに続く炎症に起因する術後の痛みを経験している。多くの場合、創傷が治癒すると神経損傷が持続する神経障害性疼痛をもたらすため、外科患者の約１０～５０％は手術後に慢性的な痛みを発症する。
構造式Ｉで表される化合物は、変形性関節症の治療において有効であり得る。変形性関節症は、関節内の炎症、破壊及び軟骨の最終的な喪失によって引き起こされるタイプの関節炎である。変形性関節症に関連する痛みの標準治療は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、セレコキシブ及びジクロフェナクである（「Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ， ２０１８」中で概説されている）。ＮＳＡＩＤ療法に反応しない患者は、典型的には、低用量のアヘン剤（例えば、ヒドロコドン）で治療される。上記治療法に対して抵抗性を示す患者は、通常、関節全置換術を選択する。
構造式Ｉで表される化合物は、末梢神経障害の治療において有効であり得る。末梢神経障害は、慢性的な高血糖及び糖尿病によって引き起こされる神経損傷である。それは、しびれ、感覚の喪失、及び、場合により、遠位肢（例えば、足、脚、又は、手）の痛みを引き起こす。それは、糖尿病の最も一般的な合併症である。有痛性糖尿病性神経障害の治療に関する標準治療は、ガバペンチノイド、例えば、ガバペンチン及びプレガバリンである。一部の患者はアミトリプチリンなどの三環系抗鬱薬によく反応するが、他の患者は、デュロキセチンなどのＳＲＩ／ＮＲＩ薬を使用して有意に緩和される（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４）。多くのオプションが利用可能であるが、その最大の可能性を制限する副作用（例えば、目眩、吐き気）が一般的である。
構造式Ｉで表される化合物は、遺伝性肢端紅痛症の治療において有効であり得る。遺伝性肢端紅痛症（ＩＥＭ）は、Ｎａｖ１．８を包含するいくつかの電位依存性ナトリウムチャンネルの変異に関連している慢性疼痛症候群である（Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１６ Ｓｅｐ ６； １１（９）：ｅ０１６１７８９）。患者は、手や足などの遠位領域に古典的な「手袋とストッキング」の発赤パターンを示し、これらは、典型的には、暖かい温度と運動でもたらされる。一部の患者は、冷水に浸すことにより、発赤に関連する灼熱痛から解放される。電位依存性ナトリウムチャンネルに影響を与える薬物療法（例えば、リドカイン及びメキシレチン）は有望であるが、ＩＥＭを治療するための現在の標準治療は存在しない。
構造式Ｉで表される化合物は、神経障害性疼痛の治療において有効であり得る。神経障害性疼痛は、体性感覚神経系に影響を与える損傷又は疾患によって引き起こされる痛みである。ヒト患者及び神経障害性疼痛の動物モデルにおいて、一次求心性感覚ニューロンへの損傷が、通常は無害である刺激に反応して誘発される活動に加えて、神経腫瘍の形成及び自発的な活動を引き起こし得るということが実証されている（Ｃｏｌｌｏｃａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｉｓ Ｐｒｉｍｅｒｓ． ２０１７ Ｆｅｂ １６；３：１７００２； Ｃｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｉｎ． ２０００ Ｍａｒ；８５（１－２）：４１－５０； Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ２０００ Ｆｅｂ １１；４６７（２－３）：２４９－５２； Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ． ２００１ Ｍａｙ；１２（２）：４４７－５９）。一部の神経損傷は、Ｎａｖ１．８の発現を増大させるが、これが、病理学的疼痛の根本的な機序であると考えられている（Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ． ２００８ Ｄｅｃ；６４（６）：６４４－５３； Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１５ Ｍａｙ；１７２（１０）：２６５４－７０）。末梢神経系の損傷は、多くの場合、最初の損傷が治癒した後も長く続く神経障害性疼痛をもたらす。神経障害性疼痛の例としては、限定するものではないが、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、腰椎神経根障害、幻肢痛、癌及び化学療法による痛み、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群及び関連する神経痛、並びに、Ｎａｖ１．８における機能獲得型変異により生じる疼痛状態などがある（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１３ Ａｕｇ ２８；３３（３５）：１４０８７－９７； Ｋｉｓｔ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１６ Ｓｅｐ ６；１１（９）：ｅ０１６１７８９； Ｅｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０１５ Ｍａｙ ２０；３５（２０）：７６７４－８１； ａｎｄ Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０１５ Ａｐｒ １５；６（３）：４３２－４４）。
通常は無活性である感覚ニューロンの異所性活性は、神経障害性疼痛の発生及び維持の一因となると考えられており、これは、一般に、損傷した神経におけるナトリウムチャンネル活性の増大に関連していると考えられる（Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００１ Ｆｅｂ； １（１）：１７－２１； Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２００１， ２２（１）： ２７－３１）。神経障害性疼痛に関する標準治療は、特定の状態に応じて大きく異なるが、一次治療は、典型的には、プレガバリン、ガバペンチン、三環系抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン）及びＳＲＩ／ＮＲＩ薬（例えば、デュロキセチン）である。これらの治療法に抵抗性を示す患者は、通常、低用量のアヘン剤（例えば、ヒドロコドン）を処方される。
構造式Ｉで表される化合物は、多発性硬化症の治療において有効であり得る。
最近の証拠は、多発性硬化症におけるＮａｖ１．８の潜在的な役割を示している。小脳におけるＮａｖ１．８の発現は、多発性硬化症の動物モデル（ＥＡＥモデル）から採取された組織内で、及び、多発性硬化症（ＭＳ）に罹患した患者の死後の脳内で、確認されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ． ２０１２ Ｆｅｂ； ７１（２）：１８６－９４； Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２０００ Ｏｃｔ １０；９７（２１）：１１５９８－６０２）。さらにまた、２種類のＳＣＮ１０Ａ多型は、ＭＳとの有意な関連性を示した（Ｒｏｏｓｔａｅｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ２０１６ Ｆｅｂ ２； ８６ （５）：４１０－７）。Ｎａｖ１．８を小脳内で過剰発現させた場合、マウスは運動失調に関連する運動障害を発症し、これは、選択的小分子Ｎａｖ１．８拮抗薬を経口送達することによって改善される（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１５ Ｍａｒ ６； １０（３））。これらの研究は、Ｎａｖ１．８拮抗薬が多発性硬化症に関連する症状を治療するための有用な治療法であり得ることを示唆している。
構造式Ｉで表される化合物は、喘息の治療において有効であり得る。喘息は、気道の炎症によって引き起こされ、ここで、ヒトの気道は、過敏になり、狭くなり、腫れ、それによって、呼吸が困難になる。これらの症状は、典型的には、アレルギー反応によって引き起こされる（Ｎａｉｒ Ｐ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ． ２０１７ Ｍａｙ－Ｊｕｎ； ５（３）：６４９－６５９）。喘息の前臨床モデルでは、Ｎａｖ１．８含有ニューロンを除去することによって、又は、神経繊維を小分子によって抑制することによって、気道の炎症及び免疫細胞の浸潤が軽減される（Ｔａｌｂｏｔ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ． ２０１５ Ｊｕｌ １５；８７（２）：３４１－５４）。選択的Ｎａｖ１．８拮抗薬は、免疫細胞浸潤によって引き起こされる気道過敏症を予防するための有用な治療法であり得る。
構造式Ｉで表される化合物は、掻痒症の治療において有効であり得る。一般に痒みとしても知られる掻痒症は、世界人口の約４％に影響を及ぼし、引っ掻くことへの欲求又は反射を誘発する不快な感覚であり、及び、痛みと密接に関連していると見なされる（Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ． ２０１５ Ｓｅｐ；７２ （１７）： ３２０１－２３）。痒みの起源に対する理論は、侵害受容器（痛みを感知するニューロン）の微妙な低周波の活性化を示唆している；しかしながら、一部の求心性神経は、痒みを誘発するヒスタミンに優先的に反応することが記載されている（Ｓｃｈｍｅｌｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １９９７ Ｏｃｔ １５； １７（２０）：８００３－８）。同時に、ヒスタミン応答性ニューロンが痛みを引き起こすカプサイシンにも応答することが見いだされた（ＭｃＭａｈｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９２， １５：４９７－５０１）。一過性受容器電位（ＴＲＰ）ファミリーのメンバー及び神経成長因子（ＮＧＦ）は、両方とも、痒みと痛みににおいて役割を果たすことが知られており、そして、臨床的には、両方の疾患は、ガバペンチン及び抗鬱薬などの治療薬で治療される。従って、痛みと痒みの根底にある機序は高度に織り交ぜられて複雑であり、汎選択的経路又は痒み選択的経路の区別はあいまいなままであるということが、引き続き受け入れられている（Ｉｋｏｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００６ Ｊｕｌ； ７（７）：５３５－４７）。掻痒症におけるＮａｖ１．８の役割は、構成的に活性な形態のセリン／スレオニンキナーゼＢＲＡＦを遺伝子組換え的に発現するマウスを使用して研究され、ここで、セリン／スレオニンキナーゼＢＲＡＦは、Ｎａｖ１．８を発現するニューロンで発現された。これにより、掻痒受容器の興奮性が高まり、誘発された自発的な引っ掻き行動が高まった（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ， ２０１３）。皮膚では、炎症中に、ケラチノサイト、リンパ球、肥満細胞及び好酸球からプルリトゲンが放出される。これらの分子は、Ｎａｖ１．８を発現する自由神経終末に直接作用して、痒みを誘発する（Ｒｉｏｌ－Ｂｌａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ． ２０１４ Ｊｕｎ ５； ５１０ （７５０３）：１５７－６１）。慢性及び急性の痒みは、多くの異なる傷害、疾患及び障害から生じる可能性があり、そして、皮膚若しくは掻痒受容性（ｐｒｕｒｉｃｅｐｔｉｖｅ）、神経性、神経障害性又は心因性として分類され得る；痒みは、全身性疾患、皮膚疾患、及び、真皮への物理的又は化学的損傷の両方から、生じ得る。病理学的には、乾燥肌、湿疹、乾癬、水痘帯状疱疹、蕁麻疹、疥癬、腎不全、肝硬変、リンパ腫、鉄欠乏、糖尿病、閉経、赤血球増加症、尿毒症及び甲状腺機能亢進症などの状態は、腫瘍、多発性硬化症、末梢神経障害、神経圧迫及び強迫性障害に関連する妄想などの神経系の疾患と同様に、痒みを引き起こし得る。オピオイド及びクロロキンなどの医薬も、痒みを引き起こし得る（Ｉｋｏｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００６ Ｊｕｌ；７（７）：５３５－４７）。火傷後の痒みも、治癒過程を妨げ、それによって、永続的な恐怖をもたらし、生活の質に悪影響を与えるため、非常に深刻な臨床的問題である（Ｖａｎ Ｌｏｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２００８ Ｊａｎ；１５８（１）：９５－１００）。
該化合物の薬学的に許容される塩、並びに、該化合物及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物も、同様に本開示の範囲内に包含される。
該化合物又はその薬学的に許容される塩は、疼痛状態、掻痒状態及び咳状態の治療において有用であり得る。
構造式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒト患者又は別の哺乳動物患者における疼痛状態、掻痒状態及び咳状態を治療するための薬剤の製造において使用することができる。
疼痛状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の構造式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩又は該化合物を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。掻痒状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の構造式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩又は該化合物を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。咳状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の構造式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩又は該化合物を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。構造式Ｉで表される化合物の他の医療用の使用は、本明細書中に記載されている。
本明細書中で使用されている用語「疼痛状態」は、限定するものではないが、以下のものを包含する：急性痛、周術期疼痛、術前疼痛、術後疼痛、神経障害性疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、外陰部痛、複合性局所疼痛症候群及び関連する神経痛、癌及び化学療法に関連する痛み、ＨＩＶに関連する痛み及びＨＩＶ治療によって誘発される神経障害、神経損傷、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、肢端紅痛症（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｅｌａｌｇｉａ）、発作性激痛症、小径線維ニューロパチー、口腔内灼熱症候群、中枢性疼痛症候群（神経系のあらゆるレベルの実質的に任意の病変によって引き起こされる可能性がある）、術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛）、骨痛及び関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）、周術期疼痛（一般手術、婦人科）、慢性痛、月経困難症、アンギナに関連する痛み、さまざまな原因の炎症性疼痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎及び痛風）、肩腱炎又は滑液包炎、痛風性関節炎、及び、リウマチ性多発筋痛症（ａｏｌｙｍｙａｌｇｉａ ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次異痛症、二次異痛症、又は、中枢性感作によって引き起こされる別の痛み、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連する神経痛、急性痛、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ ｈｅａｄａｃｈｅ）、頭痛（ｈｅａｄａｃｈｅ ｐａｉｎ）、群発頭痛、非血管性頭痛、外傷性神経損傷、神経圧迫又は神経絞扼、及び、神経腫痛。
本明細書中で使用されている用語「掻痒状態」又は「掻痒性障害」は、限定するものではないが、慢性痒みなどの、引っ掻くことへの欲求を誘発する不快な感覚を伴う状態を包含する。
本明細書中で使用されている用語「咳状態」又は「咳障害」は、限定するものではないが、慢性咳、神経障害性咳又は神経学的状態に起因する咳を包含する。
Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態の治療は、該疾患、障害又は状態を有する対象者への構造式Ｉで表される化合物の投与を意味する。治療の結果の１つは、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を軽減することであり得る。治療の別の結果は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を緩和することであり得る。治療の別の結果は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を改善することであり得る。治療の別の結果は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を抑制することであり得る。治療の別の結果は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を管理することであり得る。
治療の別の結果は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を予防することであり得る。
Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態の予防は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者への構造式Ｉで表される化合物の投与を意味する。予防の１つの結果は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者において、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を軽減することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者において、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を抑制することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者において、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を改善することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者において、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を緩和することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は状態のリスクがある対象者において、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性又はＮａｖ１．８受容体が介在する疾患、障害又は状態を管理することであり得る。
治療の１つの結果は、構造式Ｉで表される化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を低減させることであり得る。治療の別の結果は、構造式Ｉで表される化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を軽減することであり得る。治療の別の結果は、構造式Ｉで表される化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を改善することであり得る。治療の別の結果は、構造式Ｉで表される化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を抑制することであり得る。治療の別の結果は、構造式Ｉで表される化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を管理することであり得る。治療の別の結果は、構造式Ｉで表される化合物を投与する直前における対象者の痛みと比較して、その対象者が経験する痛みの量を改善することであり得る。
治療の別の結果は、構造式Ｉで表される化合物の投与後に対象者が経験するさらなる痛みを予防することであり得る。
疼痛の予防は、疼痛のリスクがある対象者の疼痛を軽減するために、構造式Ｉで表される化合物を投与することを意味する。予防は、限定するものではないが、手術又は別の予期される有痛性事象の前に対象者に投与することを包含する。予防の１つの結果は、痛みのリスクがある対象者における痛みを軽減することであり得る。予防の別の結果は、痛みのリスクがある対象者における痛みを抑制することであり得る。予防の別の結果は、痛みのリスクがある対象者における痛みを改善することであり得る。予防の別の結果は、痛みのリスクがある対象者における痛みを緩和することであり得る。予防の別の結果は、痛みのリスクがある対象者における痛みを管理することであり得る。
化合物の「投与」及び／又は化合物を「投与する」という用語は、治療を必要とする個体又は哺乳動物に構造式Ｉで表される化合物又はそのプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。
本治療方法を実施するための構造式Ｉで表される化合物の投与は、そのような治療又は予防を必要とする哺乳動物に有効量の構造式Ｉで表される化合物を投与することによって実施する。本明細書中に提供されている方法による予防的投与の必要性は、よく知られているリスク因子を使用することによって決定される。個々の化合物の有効量は、最終的な分析において、その症例を担当する医師又は獣医によって決定されるが、しかしながら、その有効量は、各種要因、例えば、治療対象の正確な疾患、その疾患の重症度及び当該患者が罹患している別の疾患又は状態、選択された投与経路、当該患者が同時に必要とし得る別の薬物及び治療、並びに、医師の判断における他の要因などに依存する。
これらの疾患又は障害における本化合物の有用性は、文献中で報告されている動物疾患モデルにおいて実証され得る。
投与及び投与量範囲
哺乳動物（特に、ヒト）に有効投与量の構造式Ｉで表される化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、静脈内、注入、皮下、経皮、筋肉内、皮内、経粘膜、粘膜内、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを使用することができる。投与形態としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは、構造式Ｉで表される化合物は経口投与される。
Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性の阻害を必要とする障害、疾患及び／又は状態の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．０００１～５００ｍｇであり、これは単回投与又は複数回投与で投与することができる。一実施形態では、適切な投与量レベルは、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１～５００ｍｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．００１～約２５０ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．０１～約２５０ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．１～５０ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．５～５ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約５～５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与の場合、該組成物は、治療対象の患者への投与量を症状によって調節するために、好ましくは、０．０１～１０００ｍｇの有効成分、特に、０．０１、０．０２５、０．０５、０．０７５、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１．０、２．５、５．０、７．５、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び、１０００．０ｍｇの有効成分を含んでいる錠剤の形態で供給される。該化合物は、１日当たり１～８回（好ましくは、１日当たり１～４回、さらに好ましくは、１日当たり１回又は２回）のレジメンで投与することができる。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節することができる。
しかしながら、任意の特定の患者に関する特定の投与量レベル及び投与頻度は、変更することが可能であり、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法及び投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度並びに治療を受けている受容者を包含する様々な要因に依存することは理解される。
構造式Ｉで表される化合物は、（ａ）該化合物又はその薬学的に許容される塩、及び、（ｂ）薬学的に許容される担体、を含んでいる医薬組成物において使用することができる。構造式Ｉで表される化合物は、１種類以上の別の活性医薬成分を含んでいる医薬組成物において使用することができる。本開示の化合物は、さらに、構造式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩が唯一の有効成分である医薬組成物においても使用することができる。
医薬組成物における用語「組成物」は、有効成分（１種類以上）と単体を構成する不活性成分（１種類以上）を含んでいる製品を包含することが意図されており、さらに、任意の２種類以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集から、又は、１種類以上の成分の解離から、又は、１種類以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含することが意図されている。従って、本明細書中に開示されている医薬組成物は、構造式Ｉで表される化合物と薬学的に許容される担体を混合させることによって製造された任意の組成物を包含する。
構造式Ｉで表される化合物は、構造式Ｉで表される化合物が有用である疾患又は状態の治療又は改善において同様に有用であり得る別の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような別の薬物は、それに関して一般的に使用される経路及び量で、構造式Ｉで表される化合物と同時に又は逐次的に、投与することができる。疼痛状態、掻痒状態及び咳状態を有する患者の治療においては、２種類以上の薬物が一般的に投与される。式Ｉで表される化合物は、一般に、これらの状態に対する１種類以上の別の薬物を既に摂取している患者に対して投与することができる。多くの場合、該化合物は、１種類以上の抗疼痛化合物で既に治療されている患者に対して、その患者の痛みが治療に適切に応答していない場合に、投与される。
併用療法は、さらに、構造式Ｉで表される化合物と１種類以上の別の薬物が重複する異なるスケジュールで投与される療法も包含する。１種類以上の別の有効成分と組み合わせて使用する場合、構造式Ｉで表される化合物及び該別の有効成分をそれぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用することができることも企図されている。従って、本明細書中に開示されている医薬組成物は、構造式Ｉで表される化合物に加えて１種類以上の別の有効成分を含んでいる医薬組成物を包含する。
構造式Ｉで表される化合物と組み合わせて投与することができ、そして、別々に又は同じ医薬組成物で投与することができる別の有効成分の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：
（ｉ）オピオイド作用薬；
（ｉｉ）オピオイド拮抗薬；
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬；
（ｉｖ）ＮＭＤＡ受容体作用薬；
（ｖ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；
（ｖｉ）ＣＯＸ－２選択的阻害薬；
（ｖｉｉ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；
（ｖｉｉｉ）鎮痛薬；
（ｉｘ）ナトリウムチャンネル阻害薬；
（ｘ）抗ＮＧＦ抗体；
（ｘｉ）Ｎａｖ１．７阻害薬；
（ｘｉｉ）ＨＣＮ阻害薬；
（ｘｉｉｉ）ＴＲＰＶ１拮抗薬；
（ｘｉｖ）Ｎａｖ１．７生物学的薬剤；及び、
（ｘｖ）Ｎａｖ１．８生物学的薬剤；及び、
それらの薬学的に許容される塩。
別の実施形態では、該医薬組成物は、以下のものを含んでいる：
（１）請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
（２）以下のものからなる群から選択される１種類以上の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（ｉ）オピオイド作用薬；
（ｉｉ）オピオイド拮抗薬；
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬；
（ｉｖ）ＮＭＤＡ受容体作用薬；
（ｖ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；
（ｖｉ）ＣＯＸ－２選択的阻害薬；
（ｖｉｉ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；
（ｖｉｉｉ）鎮痛薬；
（ｉｘ）ナトリウムチャンネル阻害薬；
（ｘ）抗ＮＧＦ抗体；
（ｘｉ）Ｎａｖ１．７阻害薬；
（ｘｉｉ）ＨＣＮ阻害薬；
（ｘｉｉｉ）ＴＲＰＶ１拮抗薬；
（ｘｉｖ）Ｎａｖ１．７生物学的薬剤；及び、
（ｘｖ）Ｎａｖ１．８生物学的薬剤；及び、
それらの薬学的に許容される塩；及び、
（３）薬学的に許容される担体。
Ｎａｖ１．７生物学的薬剤は、Ｎａｖ１．７チャンネルの機能を阻害するタンパク質（これは、限定するものではないが、抗体、ナノボディ及びペプチドを包含する）を意味する。Ｎａｖ１．８生物学的薬剤は、Ｎａｖ１．８チャンネルの機能を阻害するタンパク質（これは、限定するものではないが、抗体、ナノボディ及びペプチドを包含する）を意味する。
構造式Ｉで表される化合物と組み合わせて使用される特定の化合物としては、以下のものなどがある：ナトリウムチャンネル阻害薬（これは、限定するものではないが、リドカインパッチなどのリドカインを包含する）；三環系抗鬱薬（これは、限定するものではないが、アミトリプチリンを包含する）；及び、ＳＲＩ／ＮＲＩ薬（これは、限定するものではないが、デュロキセチンを包含する）。
適切なオピオイド作用薬としては、限定するものではないが、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン及びトラマドールなどがある。
適切なオピオイド拮抗薬としては、限定するものではないが、ナルトレキソン及びナロキソンなどがある。
適切なカルシウムチャンネル拮抗薬としては、限定するものではないが、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、ガバペンチン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、プレガバリン、ベラパミル及びジコニチドなどがある。
適切なＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、限定するものではないが、ケタミン、メサドン、メマンチン、アマンタジン及びデキストロメトルファンなどがある。
適切なＣＯＸ－２阻害薬としては、限定するものではないが、セレコキシブ、エトリコキシブ及びパレコキシブなどがある。
適切なＮＳＡＩＤ又は非ステロイド性抗炎症薬としては、限定するものではないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフィン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダック及びトルメチンなどがある。
適切な鎮痛薬としては、限定するものではないが、アセトアミノフェン及びデュロキセチンなどがある。
上記組み合わせには、構造式Ｉで表される化合物と、１種類の別の活性化合物との組合せのみではなく、２種類以上の別の活性化合物との組合せも包含される。非限定的な例としては、以下のものから選択される２種類以上の活性化合物との化合物の組み合わせなどを挙げることができる：オピオイド作用薬；オピオイド拮抗薬；カルシウムチャンネル拮抗薬；ＮＭＤＡ受容体作用薬；ＮＭＤＡ受容体拮抗薬；ＣＯＸ－２選択的阻害薬；ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）；及び、鎮痛薬。
構造式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、さらに、脊髄刺激療法及び皮膚刺激療法と組み合わせて使用することもできる。
さらに、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性が介在する疾患、障害又は状態を治療又は予防する方法も提供され、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者又はＮａｖ１．８ナトリウムが介在する疾患を発症するリスクのある患者に治療有効量のＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性阻害薬及び特定量の１種類以上の有効成分を投与し、それによって、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすことを含む。
さらなる態様において、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性阻害薬と１種類以上の有効成分を少なくとも１種類の薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでいる医薬組成物が提供される。
従って、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性が介在する疾患、障害又は状態を治療又は予防するための薬剤を製造するためのＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性阻害薬と１種類以上の有効成分の使用が提供される。従って、本開示のさらなる態様又は代替的な態様において、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性が介在する疾患、障害又は状態の治療又は予防において同時に、別個に又は逐次的に使用するための組み合わされた調製物としてＮａｖ１．８ナトリウムイオンチャンネル活性阻害薬と１種類以上の有効成分を含んでいる製品が提供される。そのような組み合わされた調製物は、例えば、ツインパックの形態にあり得る。
疼痛状態、掻痒状態及び咳状態を治療又は予防するために、構造式Ｉで表される化合物を、その疾患、障害又は状態を治療するのに有効な別の医薬品と併せて使用することができるということは理解される。
さらに、疼痛状態、掻痒状態及び咳状態を治療又は予防する方法も提供され、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に特定量の構造式Ｉで表される化合物及び特定量のその疾患、障害又は状態を治療するのに有効な別の医薬品を投与し、それによって、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすことを含む。
さらに、疼痛状態、掻痒状態及び咳状態を治療又は予防する方法も提供され、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、特定量の構造式Ｉで表される化合物及び特定量のその特定の状態、障害又は疾患の治療において有用な別の薬剤を投与し、それによって、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすことを含む。
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められている細胞、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な応答（これは、治療対象の障害の症状の緩和を包含する）を誘発する構造式Ｉで表される化合物の量を意味する。本明細書中で提供されている新規治療方法は、当業者には知られている障害のためのものである。用語「哺乳動物」は、ヒト及びコンパニオンアニマル（例えば、イヌ及びネコ）を包含する。
構造式Ｉで表される化合物と第２の有効成分の重量比は、変えることができ、そして、各成分の有効用量に依存する。一般的には、それぞれの有効な用量が使用される。従って、例えば、構造式Ｉで表される化合物がＣＯＸ－２阻害薬と組み合わされる場合、構造式Ｉで表される化合物とＣＯＸ－２阻害薬の重量比は、一般に、約１０００：１～約１：１０００の範囲内であり、好ましくは、約２００：１～約１：２００の範囲内である。構造式Ｉで表される化合物と別の有効成分との組み合わせも、一般に、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各有効成分の有効な用量を使用すべきである。
合成方法
以下の反応スキーム及び実施例は、本明細書中に記載されている構造式Ｉで表される化合物の合成に使用し得る方法について例証している。これらの反応スキーム及び実施例は、例証するために提供されており、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。全ての置換基は、別途示されていない限り、上記で定義されているとおりである。有機合成の文献中で知られている合成変換に基づくいくつかの戦略を、構造式Ｉで表される化合物の調製に使用することができる。
機器
逆相クロマトグラフィーは、以下のものから選択されるカラムを備えたＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１で実施した： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１５０ｍｍ?３０ｍｍ?４ミクロン）、ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｐｒｏ Ｃ１８（１５０ｍｍ?３０ｍｍ?５ミクロン）、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ?２５ｍｍ?５ミクロン）、Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ（１５０ｍｍ?３０ｍｍ?５ミクロン）、ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８ （１５０ｍｍ?３０ｍｍ?５ミクロン）、及び、Ｗａｔｅｒｓ ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１５０ｍｍ?３０ｍｍ?５ミクロン）。条件には、高ｐＨ（０．１％ｖ／ｖ１０ｍＭ ＮＨ４ＣＯ３又は０．０５％ＮＨ４ＯＨを含んでいる０－１００％アセトニトリル／水溶離液）又は低ｐＨ（０．１％ｖ／ｖＴＦＡを含んでいる０－９５％アセトニトリル／水溶離液）のいずれかが含まれており、そして、一部の実施例では、注記されている。
ＳＦＣキラル分割は、Ｓｅｐｉａｔｅ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００、Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ（ＭＧ ＩＩ）、ＴＨＡＲ８０ ｐｒｅｐ ＳＦＣ、又は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ（８０、２００、又は、３５０）で実施した。
ＬＣ／ＭＳ測定は、以下の条件のうちの１つを使用して、ＵＶ及びＭＳ検出器とＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ Ｃｌａｓｓｉｎｇ Ａｑｕｉｔｙ システム、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０１０若しくは２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＵＶ２５４及び２２０ｎＭ、又は、ＤＡＤ／ＥＬＳＤ及びＧ６１１０ ＭＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣで実施した： （１）Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８（３?５０ｍｍ） ２．７μｍカラム、 Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ、及び、Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡを含んでいる移動相を使用〔勾配 １．８ｍＬ／分の流量で、６分間かけて９０：１０（Ａ：Ｂ）→５：９５（Ａ：Ｂ）〕、ＵＶ検出 ２１０ｎｍ； （２）Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（１．０?５０ｍｍ） １．７μｍカラム、 Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ、及び、Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ＴＦＡを含んでいる移動相を使用〔勾配 ０．３ｍＬ／分の流量で、２分間かけて９０：１０（Ａ：Ｂ）→５：９５（Ａ：Ｂ）〕、ＵＶ検出 ２１５ｎｍ； （３）Ａｇｉｌｅｎｔ ＹＭＣ Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ Ｈ－８０（３?５０ｍｍ） ５μｍカラム、Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、及び、Ｂ：アセトニトリルを含んでいる移動相を使用〔勾配 １．４ｍＬ／分の流量で、３．６分間かけて９５：５（Ａ：Ｂ）→０：１００（Ａ：Ｂ）、及び、０．４分間０：１００（Ａ：Ｂ）〕、ＵＶ検出 ２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ、並びに、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００四重極質量分析計； （４）Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ－Ｃ１８（２．１?５０ｍｍ） ５μｍカラム、Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ、及び、Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡを含んでいる移動相を使用〔勾配 ０．８ｍＬ／分の流量で、０．４分間９０：１０（Ａ：Ｂ）から、３分間かけて９０：１０→０：１００（Ａ：Ｂ）、及び、０．６分間１０：９０（Ａ：Ｂ）〕、ＵＶ検出 ２５４ｎｍ及び２２０ｎｍ、並びに、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１１０四重極質量分析計。
プロトンＮＭＲ又は１Ｈ ＮＭＲは、別途特定されていない限り、標準的な分析技術に従って、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＡＴＢ ＰＦＧ ５ｍｍ、Ｎａｌｏｒａｃ ＤＢＧ ４００－５若しくはＮａｌｏｒａｃ ＩＤＧ ４００－５プローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ－Ｉｎｏｖａ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光計、Ａｕｔｏ Ｘ ＩＤ ＰＦＧ Ｐｒｏｂｅ ５ｍｍを備えたＶａｒｉａｎ－４００ＭＨｚ ＭＲ分光計、ＰＦＧ ４Ｎｕｃ Ｐｒｏｂｅ ５ｍｍを備えたＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ ＶＮＭＲＳ分光計、又は、ＰＡＢＢＯ Ｐｒｏｂｅ ５ｍｍを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅＩＩＩ ５００ＭＨｚ分光計を使用して取得した。スペクトル分析の結果が報告される。化学シフト（δ）値は、デルタ（δ）単位、百万分率１（ｐｐｍ）で報告される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルに関する化学シフトは、残留非重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３（δ７．２６ｐｐｍで参照される）、ＤＭＳＯ ｄ－６（δ２．５０ｐｐｍで参照される）、及び、ＣＤ３ＯＤ（δ３．３１ｐｐｍで参照される））のシグナルに対して相対的に与えられる。多重項は、以下の略語で報告される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｍ＝多重線又は非等価共鳴の重複。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
略語
ＡｃＯＨは、酢酸である； Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである； Ｃａｌｃ’ｄは、計算値である； ＣＤＩは、１，１’－カルボニルジイミダゾールである； ＤＡＳＴは、三フッ化ジエチルアミノ硫黄である； ＤＣＥは、ジクロロエタンである； ＤＣＭは、ジクロロメタンである； ＤＥＡは、ジエタノールアミンである； ＤＩＢＡＬ－Ｈは、水素化ジイソブチルアルミニウムである； ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである； ＤＭＡは、ジメチルアセトアミドである； ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである； ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである； ｄｐｐｆは、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである； ＥＤＣは、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである； ＥＤＣＩは、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである； Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルである； ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである； ＥｔＯＨは、エタノールである； Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンである； ｇは、グラムである； ｈ又はｈｒ（ｓ）は、時間（ｓ）である； ＨＡＴＵは、１－［ビス（ジメチルアミノ）－メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロ－ホスフェートである； Ｈｅｘは、ヘキサンである； ＨＯＡｔは、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールである； ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーである； ＩＰＡは、イソプロピルアルコールである； ｉＰｒＭｇＣｌ又はｉ－ＰｒＭｇＣｌは、イソプロピルマグネシウムクロリドである； ｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌは、イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体である； Ｌは、リットルである； ＬＡＨは、水素化アルミニウムリチウムである； ＬＣ／ＭＳは、液体クロマトグラフィー－質量分析である； ＬＲＭＳは、低分解能質量分析である； Ｍは、モルである； Ｍｅは、メチルである； ＭｅＯＨは、メタノールである； ＭｅＣＮは、アセトニトリルである； ＭｅＭｇＢｒは、メチルマグネシウムブロミドである； ｍｇは、ミリグラムである； ｍＬは、ミリリットルである； ｍｍｏｌは、ミリモルである； Ｍｓ－Ｃｌは、メタンスルホニルクロリドである； Ｎは、規定である； ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである； ＮＨ４ＯＡｃは、酢酸アンモニウムである； ＮＭＯは、４－メチルモルホリン Ｎ－オキシドである； ＮＭＰは、Ｎ－メチルピロリドンである； ｍＰａは、ミリパスカルである； ｍｏｌ％は、モル％である； ＰＣＣは、ピリジニウム クロロ－クロメートである； Ｐｄ／Ｃは、炭素担持パラジウムである； Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である； Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキス（トリフェニル－ホスフィン）－パラジウム（０）である； Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２は、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－パラジウム（０）である； Ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ又はＰＥは、石油エーテルである； ＰＧは、保護基である； ＰＰｈ３は、トリフェニル－ホスフィンである； ｐｐｍは、１リットル当たりのミリグラムである； Ｐｒｅｐ．又はｐｒｅｐは、分取である； ｐｓｉは、ポンド／平方インチである； ｒｔ又はＲＴは、室温である； ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーである； ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリドである； ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタン－スルホネートである； ＴＥＡは、トリエチルアミンである； ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である； ＴＨＦは、テトラヒドロフランである； Ｔｉ（ＯＥｔ）４は、チタン（ＩＶ）エトキシドである； Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４は、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドである； ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである； ＵＶは、紫外線である；及び、ｖ／ｖは、体積／体積である。
スキームＡに示されているように、構造式Ｉで表される化合物は、Ｔｉ（ＯＥｔ）４又はＴｉ（ＯｉＰｒ）４などの脱水剤を利用して、適切に官能基化されたアルデヒドＡ－１とｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドを縮合させて中間体Ａ－２を得ることによって、調製することが可能である。次いで、中間体Ａ－２を様々な有機金属求核試薬Ａ－３と反応させて、中間体Ａ－４を得ることが可能であり、これを、酸性条件下で脱保護して、式Ａ－５で表されるアミンを得ることができる。次いで、アミンＡ－５を、尿素カップリング条件（カップリング試薬としてトリホスゲン又はＣＤＩを使用）のもとでピペラジンＡ－６と結合させて、式Ａ－７で表される化合物を得ることができる。一部の実施形態では、保護基（例えば、Ｂｏｃ）は、合成の過程を通じて除去する必要があり得る。タイプＡ－１のアルデヒド及びタイプＡ－３の有機金属は、市販されているか、又は、適切な出発物質及び試薬から合成することができる。
スキームＡ
Figure 0007522943000016
 スキームＢに示されているように、構造式Ｉで表される化合物は、適切に官能基化されたカルボン酸Ｂ－１を（ＣＯＣｌ）２で活性化するか又はアミンＢ－２とアミドカップリングさせて中間体Ｂ－３を得ることによって、調製することができる。この中間体は、さまざまな有機金属求核試薬Ａ－３と反応させて中間体Ｂ－４を得るのに適している。次いで、中間体Ｂ－４は、アミン源及び還元剤の存在下で還元的アミノ化反応に付して、中間体Ａ－５を生成させることができる。場合により、ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドがアミン源として使用され、還元的アミノ化後に脱保護（酸性環境下で）が必要になる場合がある。次いで、アミンＡ－５を、尿素カップリング条件（カップリング試薬としてトリホスゲン又はＣＤＩを使用）のもとでピペラジンＡ－６と結合させて、式Ａ－７で表される化合物を得ることができる。一部の実施形態では、Ｂｏｃなどの保護基は、合成の過程を通じて除去する必要があり得る。タイプＢ－１のカルボン酸及びタイプＡ－３の有機金属は、市販されているか、又は、適切な出発物質及び試薬から合成することができる。
スキームＢ
Figure 0007522943000017
実施例
実施例１Ａ及び実施例１Ｂ
Ｎ－（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、Ｎ－（（Ｓ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000018
 段階１： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノン
トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（５７１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＤＣＭ中の塩化オキサリル（２Ｍ、３．６４ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを添加した。その混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌し、次いで、４０℃に加熱し、３０分間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮して、残渣が得られた。その残渣をＴＨＦに溶解させた（４ｍＬ、溶液Ａ）。別のフラスコの中で、シアン化銅（Ｉ）（６５２ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却し、続いて、ＴＨＦ中の３－クロロ－４－フルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、１１．６４ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、溶液Ａを添加し、その混合物を０℃で４時間撹拌した。その反応物を３０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 計算値 308.7 , 実測値 309.2.
段階２： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミン
マイクロ波管に、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノン（１２８１ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２５５９ｍｇ、３３．２ｍｍｏｌ）及びエタノール（１５ｍＬ）を装入した。その混合物を電子レンジで１３０℃で２０分間加熱し、室温まで冷却し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８７ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を電子レンジで１２５℃で２０分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。その反応物を、１０％水性Ｋ２ＣＯ３（３０ｍＬ）を添加することでクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 計算値 413.9, 実測値 414.4.
段階３： 実施例１Ａ及び実施例１Ｂ
（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロ－メチル）シクロヘキシル）メタンアミン（３３３ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．７４９ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（３１９ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ピペラジン－２－オン（２１５ｍｇ、２．１５０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、その反応物を室温まで昇温させ、室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＳＦＣ（ＯＤ－Ｈ カラム、２５％ＥｔＯＨ＋０．２５％ＤＩＰＥＡ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例１Ａ（２番目に溶出した画分）及び実施例１Ｂ（最初に溶出した画分）が得られた。
実施例１Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 435.8, 実測値 436.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 8.01 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 ? 7.27 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.96 ? 3.77 (m, 2H), 3.54 ? 3.41 (m, 2H), 3.14 (td, J = 5.3, 2.6 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.65 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 1.28 ? 0.87 (m, 5H).
実施例１Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 435.8, 実測値 436.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 8.01 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.38 ? 7.26 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.44 ? 4.31 (m, 1H), 4.00 ? 3.80 (m, 2H), 3.57 ? 3.42 (m, 2H), 2.51 (p, J = 1.8 Hz, 2H), 2.25 ? 2.13 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.93 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.83 ? 1.74 (m, 1H), 1.71 ? 1.57 (m, 1H), 1.27 ? 0.94 (m, 5H).
表１： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例１Ａ及び実施例１Ｂに関する合成手順に準じて調製した。
Figure 0007522943000019
Figure 0007522943000020
Figure 0007522943000021
Figure 0007522943000022
実施例１５Ａ及び実施例１５Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000023
 段階１： １－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボニトリル
４－シアノピペリジン（５１７ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタン－スルホネート（０．７４４ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．８５０ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。その分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 192.2 , 実測値 193.1.
段階２： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン
マイクロ波管に、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（３８０ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中の０．５Ｍ ３－クロロ－４－フルオロフェニルマグネシウムブロミド（５．９３ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）を装入した。その混合物を電子レンジで１００℃で１５分間加熱し、室温まで冷却し、続いて、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＮａＢＨ４（２２４ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 324.7, 実測値 325.2.
段階３： 実施例１５Ａ及び実施例１５Ｂ
（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（２，２，２－トリフルオロ－エチル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．３２２ｍＬ、２．３０９ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（１３７ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（１０５ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、その反応物を１時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、混合物が得られた。その混合物をＳＦＣ（ＯＤ－Ｈ カラム、２５％ＥｔＯＨ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例１５Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例１５Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。
実施例１５Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 464.9, 実測値 465.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.31 (s, 1H), 7.15 ? 7.10 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.16 ? 3.08 (m, 1H), 3.05 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.97 (q, J = 9.6 Hz, 3H), 2.30 (td, J = 11.2, 3.3 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 25.0 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例１５Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 464.9, 実測値 465.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.16 ? 7.09 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.61 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 11.5, 4.1 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.19 ? 3.11 (m, 1H), 2.99 (tt, J = 23.4, 12.5 Hz, 4H), 2.41 ? 2.26 (m, 2H), 1.82 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 21.0 Hz, 4H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
表２： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例１５Ａ及び実施例１５Ｂに関する合成手順に準じて調製した。
Figure 0007522943000024
 実施例１８Ａ、実施例１８Ｂ、実施例１８Ｃ及び実施例１８Ｄ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（Ｒ）－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（Ｓ）－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（Ｒ）－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（Ｓ）－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000025
 段階１： ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－クロロ－４－フルオロベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５４２ｍｇ、１．９９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＴＨＦ中の３－クロロ－４－フルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、７．９６ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２時間室温まで昇温させた。次いで、その反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。その分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 341.8 , 実測値 342.4.
段階２： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－クロロ－４－フルオロベンゾイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６８０ｍｇ、１．９８９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）とＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 241.7, 実測値 242.2.
段階３： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノン
（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（ピペリジン－４－イル）メタノン塩酸塩をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル トリフルオロメタンスルホネート（６３６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．１０８ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２０時間５０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。その分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 337.7, 実測値 338.3.
段階４： （Ｓ）－Ｎ－（（Ｚ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
マイクロ波管に、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタノン（１８８ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（－）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１３５ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を装入した。その混合物を電子レンジで１２０℃で３０分間加熱した。次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び３０ｍＬの酢酸エチル（３０ｍＬ）。その混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。その分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 440.9, 実測値 441.4.
段階５： （Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ａ及び異性体Ｂ）
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｚ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１７４ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（５００μＬ）に溶解させた溶液にＮａＢＨ４（５９．７ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。その有機層を分離し、次いで、ブラインで洗浄した。その分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
異性体Ａ（最初に溶出した画分）： LRMS m/z (M+H): 計算値 442.9, 実測値 443.4;
及び、
異性体Ｂ（２番目に溶出した画分）： LRMS m/z (M+H): 計算値 442.9, 実測値 443.4.
段階６： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン塩酸塩
（Ｓ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ａ、４８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）とＭｅＯＨ（５００μＬ）に溶解させた溶液に１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾過して溶媒を除去し、減圧下で脱水して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 338.8, 実測値 339.3.
段階７： 実施例１８Ａ及び実施例１８Ｂ
（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メタンアミン ＨＣｌ（４１．５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．０９２ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（３２．８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（１８．９４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、その反応物を１時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、混合物が得られた。その混合物をＳＦＣ（ＯＪ－Ｈ カラム、２０％（ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＩＰＥＡ） 共溶媒）で分離させて、実施例１８Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例１８Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。
実施例１８Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 478.9, 実測値 479.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.31 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.24 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.57 ? 3.46 (m, 1H), 3.31 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.23 ? 3.07 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 2H), 1.23 (s, 3H).
実施例１８Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 478.9, 実測値 479.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.30 (s, 1H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.24 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.23 ? 3.08 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.79 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 2H), 1.24 (s, 3H).
段階８： 実施例１８Ｃ及び実施例１８Ｄ
実施例１８Ｃ及び実施例１８Ｄは、段階５からの異性体Ｂを使用し、実施例１８Ａ及び実施例１８Ｂに関する合成手順に準じて調製した。実施例１８Ｃ（最初に溶出した画分）及び実施例１８Ｄ（２番目に溶出した画分）は、ＳＦＣ（ＯＤ－Ｈ カラム、１５％（ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＩＰＥＡ） 共溶媒）で分離させた。
実施例１８Ｃ： LRMS m/z (M+H): 計算値 478.9, 実測値 479.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.40 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.19 ? 7.13 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 3.33 ? 3.25 (m, 1H), 3.21 ? 3.09 (m, 2H), 2.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.83 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 ? 1.30 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
実施例Ｄ： LRMS m/z (M+H): 計算値 478.9, 実測値 479.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.19 ? 7.13 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.34 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.46 (dt, J = 11.4, 5.8 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.22 ? 3.10 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.39 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.73 ? 1.57 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例１９Ａ、実施例１９Ｂ、実施例１９Ｃ及び実施例１９Ｄ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000026
 段階１： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン
１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸（３１８ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＤＣＭ中の（ＣＯＣｌ）２（２Ｍ、１．６７２ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを添加した。その混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌し、続いて、３０分間４０℃に加熱した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）に再度溶解させて、溶液Ａを調製した。別の反応フラスコの中で、シアン化銅（Ｉ）（３７４ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却し、続いて、ＴＨＦ中の（３－クロロ－４－フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（０．５Ｍ、６．６９ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、溶液Ａに添加し、０℃で２時間撹拌し、次いで、２時間室温まで昇温させた。その反応混合物を酢酸エチルと飽和水性ＮＨ４Ｃｌの間で分配させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。その分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 302.7 , 実測値 302.9.
段階２： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタンアミン塩酸塩
マイクロ波管に、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタノン（５０６ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１０３１ｍｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）を装入した。その混合物を電子レンジで１２５℃で１５分間加熱し、室温まで冷却し、続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、２．００６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を電子レンジで１２５℃で１５分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、３０ｍＬの１０％水性Ｋ２ＣＯ３でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル中のＨＣｌ（２Ｍ、２ｍＬ）で処理し、生じた固体を濾去して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 303.7, 実測値 304.0.
段階３： 実施例１９Ａ、実施例１９Ｂ、実施例１９Ｃ及び実施例１９Ｄ
（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（１，１－ジフルオロスピロ［２．５］オクタン－６－イル）メタンアミン塩酸塩（１６０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、０℃で、トリホスゲン（１５６ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３６７ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（９０ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、混合物が得られた。その混合物をＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ カラム、２０％（ＥｔＯＨ＋０．２％ＤＩＰＥＡ） 共溶媒）で分離させて、実施例１９Ａ（最初に溶出した画分）、実施例１９Ｂ（２番目に溶出した画分）、実施例１９Ｃ（３番目に溶出した画分）及び実施例１９Ｄ（４番目に溶出した画分）が得られた。
実施例１９Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 443.9, 実測値 444.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 ? 7.11 (m, 2H), 6.19 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.64 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.22 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.37 ? 3.29 (m, 1H), 3.14 (ddd, J = 14.4, 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.02 ? 1.93 (m, 1H), 1.72 ? 1.60 (m, 4H), 1.48 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 3H), 1.29 ? 1.18 (m, 3H), 1.07 (dt, J = 20.4, 7.7 Hz, 3H).
実施例１９Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 443.9, 実測値 444.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.16 ? 7.11 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.56 ? 3.47 (m, 1H), 3.36 ? 3.29 (m, 1H), 3.15 (ddd, J = 14.5, 11.2, 3.7 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.73 ? 1.59 (m, 4H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.29 ? 1.21 (m, 4H), 0.99 (td, J = 7.9, 3.8 Hz, 2H).
実施例１９Ｃ： LRMS m/z (M+H): 計算値 443.9, 実測値 444.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.18 ? 7.05 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 14.5, 11.3, 3.7 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.77 ? 1.58 (m, 4H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.30 ? 1.08 (m, 3H), 1.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
実施例１９Ｄ： LRMS m/z (M+H): 計算値 443.9, 実測値 444.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.38 (s, 1H), 7.19 ? 7.09 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.29 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.80 ? 1.58 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 ? 1.20 (m, 4H), 0.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H).
実施例２０Ａ、実施例２０Ｂ、実施例２０Ｃ及び実施例２０Ｄ
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（２０Ａ）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（２０Ｂ）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（２０Ｃ）、及び、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（２０Ｄ）
Figure 0007522943000027
 段階１： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン
３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボン酸（１．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＤＣＭ中の（ＣＯＣｌ）２（２Ｍ、３．５７ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを添加した。その混合物を室温まで昇温させ、室温で４時間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）に再度溶解させて、溶液Ａを調製した。別のフラスコの中で、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（２．４４９ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、－２０℃まで冷却し、続いて、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、６．８６ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を－２０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃まで昇温させ、続いて、シアン化銅（Ｉ）（１．０６６ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、溶液Ａを添加した。その反応物を０℃で２時間維持し、１時間室温まで昇温させ、次いで、酢酸エチルと飽和水性ＮＨ４Ｃｌの間で分配させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。その分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 298.6 , 実測値 299.1.
段階２： （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
マイクロ波管に、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン（１．７ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１．０３５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（１０．４６ｍＬ、１１．３９ｍｍｏｌ）を装入した。その反応混合物を電子レンジで１０５℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）と５０ｍＬの酢酸エチル（５０ｍＬ）の中に注ぎ入れた。その混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。その分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 401.8, 実測値 402.3.
段階３： （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ａ）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ｂ－１）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ｂ－２）、及び、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロ－メチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ｃ）
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．２０７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１時間室温まで昇温させ、酢酸エチルと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。その分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、混合物が得られた。その混合物をＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ カラム、１０％ＭｅＯＨ 共溶媒）で分離させて、異性体Ａ（最初に溶出した画分）、異性体Ｂ（２番目に溶出した画分）及び異性体Ｃ（３番目に溶出した画分）が得られた。異性体ＢをＳＦＣ（ＩＦ－Ｈ カラム、３０％ＥｔＯＨ＋０．２５％ＤＩＰＥＡ 共溶媒）でさらに分離させて、異性体Ｂ－１（最初に溶出した画分）及び異性体Ｂ－２（２番目に溶出した画分）が得られた。
段階４： （Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン塩酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）－メチル）－２－メチル プロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ａ、１２５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃まで冷却し、続いて、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、濾過して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 299.7, 実測値 300.2.
段階５： 実施例２０Ａ
（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロ－メチル）シクロブチル）メタンアミン塩酸塩（５９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、０℃で、トリホスゲン（５８．４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０８２ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（２９．２ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、実施例２０Ａが得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 439.8, 実測値 440.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.22 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 28.5 Hz, 1H), 5.37 ? 5.21 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 10.7, 8.4 Hz, 1H), 4.56 ? 4.43 (m, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.54 ? 3.43 (m, 1H), 3.32 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.20 ? 3.08 (m, 1H), 3.00 ? 2.82 (m, 2H), 2.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.28 ? 2.17 (m, 1H), 2.09 (q, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 1.97 ? 1.88 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
段階６： 実施例２０Ｂ、実施例２０Ｃ及び実施例２０Ｄ
実施例２０Ｂ、実施例２０Ｃ及び実施例２０Ｄは、段階３において得られた異なる異性体を出発物質として使用して、実施例２０Ａに関する合成手順に準じて調製した。
実施例２０Ｂ（異性体Ｃから得られた）： LRMS m/z (M+H): 計算値 439.8, 実測値 440.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.22 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 28.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 10.9, 8.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.21 ? 3.11 (m, 1H), 3.00 ? 2.84 (m, 2H), 2.37 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 2.28 ? 2.18 (m, 1H), 2.11 (q, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H), 1.99 ? 1.88 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例２０Ｃ（異性体Ｂ－１から得られた）： LRMS m/z (M+H): 計算値 439.8, 実測値 440.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.21 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 7.02 ? 6.92 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.94 ? 4.87 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.32 (dq, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 14.2, 11.1, 3.6 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 17.6, 8.8 Hz, 1H), 2.72 (p, J = 8.9 Hz, 1H), 2.35 (dtd, J = 11.9, 8.3, 3.7 Hz, 1H), 2.16 ? 2.06 (m, 1H), 2.06 ? 1.98 (m, 1H), 1.93 ? 1.85 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例２０Ｄ（異性体Ｂ－２から得られた）： LRMS m/z (M+H): 計算値 439.8, 実測値 440.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.25 ? 7.19 (m, 1H), 7.00 ? 6.93 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 3.34 ? 3.27 (m, 1H), 3.16 (ddd, J = 14.3, 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 17.6, 8.8 Hz, 1H), 2.74 (p, J = 9.0 Hz, 1H), 2.31 (dtd, J = 11.9, 8.2, 3.8 Hz, 1H), 2.16 ? 2.09 (m, 1H), 2.04 (ddd, J = 12.0, 8.1, 3.8 Hz, 1H), 1.97 ? 1.88 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
表３： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例２０Ａ、実施例２０Ｂ、実施例２０Ｃ及び実施例２０Ｄに関する合成手順に準じて調製した。
Figure 0007522943000028
Figure 0007522943000029
Figure 0007522943000030
実施例２６
Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000031
 （Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．１１６ｍＬ、０．８３３ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（６１．８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、ピペラジン－２－オン（２７．１ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、１時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、実施例２６が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 425.8 , 実測値 426.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.22 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.04 ? 2.84 (m, 2H), 2.37 (q, J = 9.7, 6.5 Hz, 1H), 2.28 ? 2.18 (m, 1H), 2.09 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.00 ? 1.83 (m, 2H).
実施例２７Ａ及び実施例２７Ｂ
（Ｒ 又は Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（Ｓ 又は Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－シクロプロピル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000032
 （Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン塩酸塩（９５．８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．１９９ｍＬ、１．４２５ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（８５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、３－シクロプロピルピペラジン－２－オン（５１．９ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、その反応物を１時間室温まで昇温させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＳＦＣ（ＯＤ－Ｈ カラム、３０％ＭｅＯＨ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例２７Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例２７Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。
実施例２７Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 465.8, 実測値 466.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.21 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.03 ? 4.96 (m, 1H), 4.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.51 ? 3.43 (m, 1H), 3.42 ? 3.30 (m, 2H), 2.94 (dq, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 16.5, 8.5 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.28 ? 2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.94 ? 1.84 (m, 1H), 1.27 ? 1.21 (m, 1H), 0.66 (dt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 0.57 (ddt, J = 12.9, 8.5, 4.9 Hz, 2H), 0.47 (q, J = 7.4, 5.3 Hz, 1H).
実施例２７Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 465.8, 実測値 466.4. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.20 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 7.01 ? 6.92 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 4.18 ? 4.08 (m, 2H), 3.47 ? 3.39 (m, 1H), 3.38 ? 3.31 (m, 2H), 2.95 (ddt, J = 14.7, 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 16.7, 8.7 Hz, 1H), 2.36 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 2.29 ? 2.20 (m, 1H), 2.11 (dq, J = 13.4, 7.0, 6.2 Hz, 1H), 1.99 ? 1.88 (m, 1H), 1.32 ? 1.27 (m, 1H), 0.74 ? 0.67 (m, 1H), 0.61 (ddt, J = 21.8, 8.3, 4.3 Hz, 2H), 0.51 (dq, J = 10.1, 5.1 Hz, 1H).
実施例２８Ａ及び実施例２８Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000033
 実施例２８Ａ： （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
ヘキサン中のジエチル亜鉛（１Ｍ、２．２１５ｍＬ、２．２１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた０℃の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）の中のＴＦＡ（０．１７１ｍＬ、２．２１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を１時間撹拌し、次いで、ジヨードメタン（０．１７９ｍＬ、２．２１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４０分間経過した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の中の（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－メチレン－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（実施例２５Ａ、１７０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。その分離された有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製して、実施例２８Ａが得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 397.9 , 実測値 398.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.21 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.00 (dq, J = 15.4, 7.6 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.56 ? 3.45 (m, 1H), 3.35 ? 3.27 (m, 1H), 3.14 (ddd, J = 14.2, 11.2, 3.6 Hz, 1H), 2.86 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 2.28 ? 2.15 (m, 1H), 2.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.01 ? 1.94 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 11.5, 6.6 Hz, 1H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.53 ? 0.35 (m, 4H).
実施例２８Ｂ： （２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
実施例２８Ｂは、実施例２５Ｂを出発物質として使用し、実施例２８Ａに関する合成手順に準じて調製した。
LRMS m/z (M+H): 計算値 397.9 , 実測値 398.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.25 ? 7.19 (m, 1H), 6.95 (q, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.07 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 3.31 ? 3.26 (m, 1H), 3.19 ? 3.12 (m, 1H), 2.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.24 ? 2.17 (m, 1H), 2.13 ? 2.07 (m, 1H), 2.02 ? 1.94 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.44 (t, J = 9.5 Hz, 4H).
実施例２９Ａ及び実施例２９Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000034
 段階１： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）メタノン
３－（ジフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボン酸（１．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２中の（ＣＯＣｌ）２（２Ｍ、３．６６ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）及び１滴のＤＭＦを添加した。その混合物を４時間室温まで昇温させ、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させて、溶液Ａを調製した。別のフラスコの中で、２－クロロ－１，３－ジフルオロ－４－ヨードベンゼン（２．７４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液を－２０℃まで冷却し、続いて、ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、７．６９ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－２０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃まで昇温させ、続いて、シアン化銅（Ｉ）（１．１９３ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて、溶液Ａを添加した。その反応物を２時間０℃で維持し、次いで、１時間室温まで昇温させ、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、トランス／シス混合物が得られた。その混合物をＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ カラム、１０％ＭｅＯＨ 共溶媒）で分離させて、標題化合物（トランス異性体、ＳＦＣから２番目に溶出した画分）が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 280.6, 実測値 281.3.
段階２： （Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
マイクロ波管に、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）メタノン（１８０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチル－２ プロパンスルフィンアミド（１１７ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、テトラエトキシチタン（０．４０３ｍＬ、１．９２４ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．５ｍＬ）を装入した。その混合物を電子レンジで１０５℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、続いて、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。その混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。その分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 383.8, 実測値 384.3.
段階３： （Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｅ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２４６ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）と水（２００μＬ）に溶解させた溶液に、－７８℃で、ＮａＢＨ４（７２．７ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を－７８℃で３時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと昇温させ、酢酸エチルと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。その分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 385.8, 実測値 386.4.
段階４： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン塩酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロ－メチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１６７ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（２×８ｍＬ）で洗浄し、濾過して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 281.7, 実測値 282.3.
段階５： 実施例２９Ａ及び実施例２９Ｂ
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（ジフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．２５７ｍＬ、１．８４６ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（１３７ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（５２．７ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１時間かけて室温まで昇温させ、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、異性体の混合物が得られた。その混合物をＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ カラム、２０％ＥｔＯＨ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例２９Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例２９Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。
実施例２９Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 421.8, 実測値 422.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 7.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.86 (td, J = 57.1, 3.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.20 ? 4.15 (m, 1H), 3.51 (td, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 3.36 ? 3.29 (m, 1H), 3.16 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 40.6 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.19 ? 2.09 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.90 ? 1.78 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例２９Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 421.8, 実測値 422.5. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, DMSO-d6): 7.21 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.86 (td, J = 57.1, 3.7 Hz, 1H), 5.05 ? 4.99 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.22 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.54 ? 3.41 (m, 1H), 3.30 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.87 ? 2.63 (m, 2H), 2.28 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 2.12 (dd, J = 17.8, 10.9 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.90 ? 1.81 (m, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例３０Ａ及び実施例３０Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000035
 段階１： Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド
ＤＣＭ（１２ｍＬ）の中の３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（３００ｍｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、ＣＤＩ（５４０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その混合物を、Ｎ２下、２５℃で１時間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４４ｍｇ、２．４９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６９６ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、Ｎ２下、２５℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 １０－５０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.67 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.48-2.07 (m, 6H).
段階２： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン
ＴＨＦ（２ｍＬ）の中の１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（８５６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、イソプロピルマグネシウムクロリド（２．９０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ、１．３Ｍ トルエン溶液）を０℃で２時間かけて添加した。次いで、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（２８０ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その反応物を、Ｎ２下、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させた。その有機層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で逆抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.67 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 2.41 (s, 6H).
段階３： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンアミン
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）の中の（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノン（１２０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（４４７ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６．４ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その反応物を、マイクロ波下、１３０℃で１０分間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮して大部分のＥｔＯＨを除去し、ｐＨ＞１０になるまで２Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M-16): 計算値 311.1, 実測値 294.9.
段階４： 実施例３０Ａ及び実施例３０Ｂ
ＤＣＭ（２ｍＬ）の中のＣＤＩ（６２．４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）と（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンアミン（１００ｍｇ 粗製）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（４７．６ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、その混合物を逆相ＨＰＬＣ（７５：２５ → ４５：５５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ カラム、５％－４０％ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例３０Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例３０Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。
実施例３０Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.0. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.27-7.42 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 6.66-6.68 (m, 1H), 5.34-5.36 (m, 1H), 4.65 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.94-4.14 (m, 1H), 3.20-3.42 (m, 3H), 1.89 (s, 6H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例３０Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.0. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.24-7.41 (m, 1H), 7.14 (t, J=8.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.42-4.69 (m, 1H), 3.90-4.13 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
表４： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例３０Ａ及び実施例３０Ｂに関する合成手順に準じて調製した。
Figure 0007522943000036
Figure 0007522943000037
実施例３６Ａ、実施例３６Ｂ、実施例３６Ｃ及び実施例３６Ｄ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）（シス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）（シス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）－メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000038
 段階１： Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
ＤＭＦ（４０ｍＬ）の中の４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸 １（４ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１１．６３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、水（３００ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し。その有機層を合してブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 １３％石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 339.1, 実測値 240.1.
段階２： （４－フルオロ－３－メチルフェニル）（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノン
ＴＨＦ（３ｍＬ）の中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（５００ｍｇ、２．０９０ｍｍｏｌ）の混合物に（４－フルオロ－３－メチルフェニル）マグネシウムブロミド（１３．７９ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で１８時間撹拌した。次いで、水（１５ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（２×８ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ４％石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 288.1, 実測値 289.1.
段階３： （４－フルオロ－３－メチルフェニル）（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミン
ＮＨ４ＯＡｃ（８０２ｍｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６５．４ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器内で、（４－フルオロ－３－メチルフェニル）（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノン（２００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。その反応混合物を、マイクロ波反応器内で、１３０℃で１５分間、撹拌及び加熱した。次いで、その反応混合物を濃縮して大部分のＥｔＯＨを除去し、ｐＨ＞１０になるまで２Ｎ ＮａＯＨで処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 289.1, 実測値 290.1.
段階４： 実施例３６Ａ、実施例３６Ｂ、実施例３６Ｃ及び実施例３６Ｄ
ＤＭＦ（１ｍＬ）の中の（４－フルオロ－３－メチルフェニル）（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミン（１５０ｍｇ 粗製）とＣＤＩ（１６８ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．２７２ｍＬ、１．５５５ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌し、続いて、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の中の（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（７１．０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で １時間撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（５３：４７ → ３３：６７；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製し、続いて、凍結乾燥させて、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＳＦＣ（ＯＤ－Ｈ カラム、４０％ＥｔＯＨ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例３６Ａ（最初に溶出した画分）、実施例３６Ｂ（２番目に溶出した画分）、実施例３６Ｃ（３番目の画分）及び実施例３６Ｄ（４番目に溶出した画分）が得られた。
実施例３６Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 429.2, 実測値 430.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.89 (br s, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.46 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J=9.6 Hz, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 2.93-3.15 (m, 3H), 2.19 (m, 4H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.59-1.63 (m, 1H), 0.82-1.26 (m, 8H).
実施例３６Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 429.2, 実測値 430.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.19-7.24 (m, 1H), 7.18 (t, J=6.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.83-4.89 (m, 2H), 4.56 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.01-4.61 (m, 1H), 3.17-3.32 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.23 (m, 1H), 2.10 (td, J=4.5, 11.5 Hz, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.42 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.26 (dd, J=4.5, 13.5 Hz, 1H).
実施例３６Ｃ： LRMS m/z (M+H): 計算値 429.2, 実測値 430.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.19-7.24 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.00 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.84-4.89 (m, 2H), 4.54 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 4H).
実施例３６Ｄ： LRMS m/z (M+H): 計算値 429.2, 実測値 430.3. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.86 (t, J=9.0 Hz, 1H), 4.43 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.88-3.96 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.05-3.16 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04-2.08 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.25 (d, J=7.0 Hz, 5H), 0.93-1.14 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 1H)
表５： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例３６Ａ、実施例３６Ｂ、実施例３６Ｃ及び実施例３６Ｄに関する合成手順に準じて調製した。
Figure 0007522943000039
Figure 0007522943000040
Figure 0007522943000041
Figure 0007522943000042
Figure 0007522943000043
実施例４４Ａ、実施例４４Ｂ、実施例４４Ｃ及び実施例４４Ｄ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（４４Ａ）、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（４４Ｂ）、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（４４Ｃ）、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（４４Ｄ）
Figure 0007522943000044
 段階１： ベンジル ３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート
ＮａＨ（０．３８９ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液にベンジル ３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシレート（１．６７ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間で添加した。次いで、２，２，２－トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート（１．２３１ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２０℃で１６時間撹拌した。その反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０、ｖ／ｖ）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.38 (m, 5H), 5.14-5.16 (m, 2H), 4.34 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.70-3.78 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 2H), 2.29-2.38 (m, 2H).
段階２： ３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸
ベンジル ３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．９０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（２０３ｍｇ）を添加した。その反応混合物を脱ガスし、Ｈ２を戻し充填し（３回）、その反応物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。次いで、その触媒を濾去し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.05 (br s, 1H), 4.35 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.66-3.85 (m, 2H), 3.01-3.17 (m, 1H), 2.56-2.64 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 2H).
段階３： Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブタン－１－カルボキサミド
３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（３７０ｍｇ、１．８６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた溶液にＣＤＩ（３０３ｍｇ、１．８６７ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その混合物を１時間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（０．５２１ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１８２ｍｇ、１．８６７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０℃で さらに１２時間撹拌し、続いて、水（１０ｍＬ）を添加した。その反応混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M-16) : 計算値 241.1, 実測値 242.1.
段階４： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）メタノン
４－ブロモ－２－クロロ－１－フルオロベンゼンをＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液にＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ、１．７４１ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、続いて、ＴＨＦ（１ｍＬ）の中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－シクロブタン－１－カルボキサミド（４２０ｍｇ 粗製）の混合物を添加した。その反応物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ４％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-8.08 (m, 1H), 7.88-7.96 (m, 1H), 7.37 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.09-4.24 (m, 1H), 3.96-4.09 (m, 1H), 3.86 (q, J=9.2 Hz, 2H), 2.56-2.64 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 2H).
段階５： （３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）メタンアミン
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）の中の（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）メタノン（２５０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）とＮＨ４ＯＡｃ（９３０ｍｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（７６ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その混合物を、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下、１３０℃で１０分間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮して大部分のＥｔＯＨを除去し、ｐＨ＞１２になるまで２Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 311.1, 実測値 312.0.
段階６： （２Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（異性体Ａ）、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（異性体Ｂ）
ＤＭＦ（３ｍＬ）の中のＣＤＩ（２６０ｍｇ、１．６０４ｍｍｏｌ）と（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）メタンアミン（２５０ｍｇ 粗製）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（１０１ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、その固体を濾去し、その濾液を逆相ＨＰＬＣ（５８：４２ → ２８：７２；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、２種類の異性体が得られた。
最初に溶出した異性体：（２Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（シス－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（異性体Ａ）。
LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.2.
２番目に溶出した異性体：（２Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（異性体Ｂ）。
LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.2.
段階７： 実施例４４Ａ、実施例４４Ｂ、実施例４４Ｃ及び実施例４４Ｄ
異性体Ａ（１５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＡＳ－Ｈ カラム、３０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ） 共溶媒）で分割して、実施例４４Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例４４Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。
実施例４４Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.40-7.46 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 2H), 3.82 (q, J=9.0 Hz, 2H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 2H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.36-1.42 (m, 3H).
実施例４４Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.40-7.46 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.17 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.62-4.68 (m, 1H), 4.56 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 1H), 3.82 (q, J=9.0 Hz, 2H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.17-3.27 (m, 2H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 1H), 1.37-1.43 (m, 3H).
異性体Ｂ（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＯＪ－Ｈ カラム、２０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ） 共溶媒）で分割して、実施例４４Ｃ（最初に溶出した画分）及び実施例４４Ｄ（２番目に溶出した画分）が得られた。
実施例４４Ｃ： LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): δ 7.42-7.48 (m, 1H), 7.24-7.62 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 4.64-4.70 (m, 1H), 4.54 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.27 (q, J=6.0 Hz, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.82 (q, J=9.0 Hz, 2H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.21 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 1.36-1.42 (m, 3H).
実施例４４Ｄ： LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 452.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): δ 7.41-7.47 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.26 (q, J=6.0 Hz, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.81 (q, J=9.0 Hz, 2H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.15-3.27 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.21 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.34-1.40 (m, 3H).
実施例４５Ａ及び実施例４５Ｂ
Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド及びＮ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000045
 段階１： ３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－６－ビニルピリジン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）と水（３ｍＬ）の中の３，６－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）とカリウム トリフルオロ（ビニル）ボレート（１．８６１ｇ、１３．８９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２．５６ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３３９ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、水（３ｍＬ）を添加し、その混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 207.5, 実測値 208.0.
段階２： ５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の中の３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－６－ビニルピリジン（１．９２２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）とＮＭＯ（２．１６９ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）とＯｓＯ４（４．６３ｍＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、ＮａＩＯ４（５．９４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２０℃でさらに２時間撹拌した。次いで、水（６０ｍＬ）を添加し、その混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 209.6, 実測値 210.0.
段階３： （５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノン
５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（６００ｍｇ 粗製）、４－メチル－Ｎ’－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（１９１５ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液にＣｓ２ＣＯ３（１８６６ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。次いで、その反応物を１２時間１００℃まで加熱し、濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 １０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.18 (m, 1H), 7.98-8.04 (m, 1H), 4.02 (t, J=3.6 Hz, 1H), 2.06-2.20 (m, 5H), 1.72-1.77 (m, 4H).
段階４： （５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミン
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）の中の（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノン（１３０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）とＮＨ４ＯＡｃ（４１７．８９ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（３４．０７ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その反応混合物を、マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下、１３０℃で１０分間撹拌し、次いで、濃縮して大部分のＥｔＯＨを除去し、ｐＨ＞１２になるまで２Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 360.1, 実測値 361.1.
段階５： Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）の中のＣＤＩ（９０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）と（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミン（１００ｍｇ 粗製）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、ピペラジン－２－オン（３０．５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、その固体を濾去し、その濾液をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（５３：４７ → ２３：６７；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、２種類の異性体が得られた。
最初に溶出した異性体：Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（トランス－異性体）。
LRMS m/z (M+H): 計算値 486.1, 実測値 487.2.
２番目に溶出した異性体：Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（シス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキサミド（シス－異性体）。
LRMS m/z (M+H): 計算値 486.1, 実測値 487.1.
段階６： 実施例４５Ａ及び実施例４５Ｂ
Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌ－ＳＦＣ（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、３０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ） 共溶媒）で分割して、実施例４５Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例４５Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。
実施例４５Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 486.1, 実測値 487.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.99-8.05 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.57-3.66 (m, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 3H), 1.28-1.40 (m, 2H), 1.06-1.27 (m, 3H).
実施例４５Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 486.1, 実測値 487.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD-d4): 7.99-8.05 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.57-3.66 (m, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 3H), 1.27-1.41 (m, 2H), 1.06-1.26 (m, 3H).
表６： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例４５Ａ及び実施例４５Ｂに関する合成手順に準じて調製した。
Figure 0007522943000046
 実施例４７Ａ、実施例４７Ｂ、実施例４７Ｃ及び実施例４７Ｄ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（シス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（４７Ａ）、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（４７Ｂ）、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（４７Ｃ）、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（シス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（４７Ｄ）
Figure 0007522943000047
 段階１： ６－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）と臭化銅（ＩＩ）（３．４１ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０９９ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ０～８％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.76 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H).
段階２： （５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン
６－ブロモ－３－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５５５ｍｇ、２．１３１ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ２下、ＴＨＦ中のブチルリチウム（２．５Ｍ、０．７９６ｍＬ、１．９８９ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。その混合物を－７０℃で１時間撹拌し、次いで、トルエン（３ｍＬ）の中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボキサミド（３００ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を０℃まで昇温させ、１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ０～５％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.23 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 4.19-4.47 (m, 1H), 2.96-3.10 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 4H).
段階３： （Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－ピリジン－２－イル）（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン（４００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解させた溶液に、テトラエトキシチタン（３６９ｍｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１９６ｍｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を電子レンジ内で１０５℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。その反応混合物は、それ以上精製することなく、そのまま次の段階で使用した。
LRMS m/z (M+H): 計算値 434.1, 実測値 435.1.
段階４： （Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
トルエン（６ｍＬ）の中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、粗製）をＴＨＦ（６ｍＬ）と水（０．０５ｍＬ）で稀釈した。次いで、ＮａＢＨ４（１３１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を－７０℃で１時間撹拌した。その反応混合物をゆっくりと２７℃まで昇温させ、１５時間撹拌した。次いで、その混合物を水（１０ｍＬ）で稀釈し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 436.1, 実測値 437.1.
段階５： （５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン塩酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－（トリフルオロ－メチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた溶液にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、３ｍＬ）を添加した。その混合物を２７℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 332.1, 実測値 333.1.
段階６： 実施例４７Ａ、実施例４７Ｂ、実施例４７Ｃ及び実施例４７Ｄ
（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン塩酸塩（１８０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解させた溶液にジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１４０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２７℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（５１．９ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２７℃で２時間撹拌し、次いで、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で稀釈し、分取ＨＰＬＣ（６２：３８ → ３２：６８；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＳＦＣ（ＯＪ－Ｈ カラム、３０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ） 共溶媒）で分離させて、最初に溶出した異性体、実施例４７Ｃ（２番目に溶出した画分）及び実施例４７Ｄ（３番目に溶出した画分）が得られた。最初に溶出した異性体を２回目のＳＦＣ（ＯＪ－Ｈ カラム、１０－３０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ） 共溶媒））でさらに分離させて、実施例４７Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例４７Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。
実施例４７Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.0. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, クロロホルム-d): 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 3.95-4.12 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 2H), 2.75- 2.99 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 1H), 1.96-2.13 (m, 3H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例４７Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.1 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, クロロホルム-d): 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.04-4.07 (m, 1H), 3.31-3.34 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 2H), 2.96-3.26 (m, 2H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例４７Ｃ： LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.0 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, クロロホルム-d): 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 3.95-4.12 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 2H), 2.75- 2.99 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 1H), 1.96-2.13 (m, 3H), 1.43 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例４７Ｄ： LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.0 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, クロロホルム-d): 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.51-4.56 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 2.87-3.08(m, 2H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例４８Ａ、実施例４８Ｂ、実施例４８Ｃ及び実施例４８Ｄ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）エチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（４８Ａ）、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）エチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（４８Ｂ）、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）エチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（４８Ｃ）、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）エチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（４８Ｄ）
Figure 0007522943000048
 段階１： １－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）エタン－１－オール
ＭｅＭｇＢｒ（６８．０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を、（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン（２０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、－７８℃で添加した。得られた混合物をゆっくりと２５℃まで昇温させ、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、その反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×８ｍＬ）で抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, J=2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 1H), 2.85-2.87 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.41-2.43 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 3H).
段階２： ２－クロロ－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）エチル）アセトアミド
２－クロロアセトニトリル（１５３ｍｇ、２．０２２ｍｍｏｌ）を、１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）エタン－１－オール（６０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.39 (m, 1H), 7.37 (t, J=2.4, 6.4 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.11-7.19 (m, 1H), 3.92-4.08 (m, 2H), 2.65-3.08 (m, 2H), 1.93-2.31 (m, 4H), 1.62-1.68 (m, 3H).
段階３： １－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）エタン－１－アミン
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．４００ｍＬ）の中の２－クロロ－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）エチル）アセトアミド（５５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）とチオ尿素（１３．５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、その混合物を濃縮し、得られた残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（５０：５０ → ２０：８０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 295.1, 実測値 296.1.
段階４： （２Ｒ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）エチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
トリホスゲン（２５．０７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた溶液にＤＩＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）エタン－１－アミン（７０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（３２．４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（８０：２０ → ５０：５０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 435.1, 実測値 436.1.
段階５： 実施例４８Ａ、実施例４８Ｂ、実施例４８Ｃ及び実施例４８Ｄ
（２Ｒ）－Ｎ－（１－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）エチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ（カラム：（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ；５％→４０％のＩＰＡ＋０．０５％ＤＥＡ 共溶媒）で分離させて、実施例４８Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例４８Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。３番目に溶出した画分を２回目のＳＦＣ（カラム：ＯＤ－３、５－４０％ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例４８Ｃ（最初に溶出した画分）及び実施例４８Ｄ（２番目に溶出した画分）が得られた。
実施例４８Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 435.1, 実測値 436.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.38 (dd, J=2.5, 7.0 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 1H), 4.53-4.65 (m, 1H), 3.95 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.13-3.15 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 1H), 2.12-2.34 (m, 3H), 2.06-2.08 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例４８Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 435.1, 実測値 436.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.37 (dd, J=2.5, 7.0 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 1H), 4.55-4.58 (m, 1H), 3.96-3.98 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 2H), 2.94-3.05 (m, 1H), 2.75-2.89 (m, 1H), 1.98-2.14 (m, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例４８Ｃ： LRMS m/z (M+H): 計算値 435.1, 実測値 436.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.37 (dd, J=2.5, 7.0 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 4.53-4.55 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.15 - 3.28 (m, 3H), 2.67-2.69 (m, 1H), 2.14-2.32 (m, 3H), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例４８Ｄ： LRMS m/z (M+H): 計算値 435.1, 実測値 436.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, クロロホルム-d): 7.36 (dd, J=2.5, 7.0 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 4.54-4.56 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 1H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.05-3.08 (m, 1H), 2.84-2.86 (m, 1H), 1.93-2.05 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.42 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例４９Ａ及び実施例４９Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000049
 段階１： （３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン
ＴＨＦ（２ｍＬ）の中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の混合物に（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）マグネシウムブロミド（１３４ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を、Ｎ２下、０℃で２時間撹拌した。次いで、その反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500MHz, CD3CN) δ 7.73-7.77 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.04-2.79 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H).
段階２： （３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノール
ＤＭＦ（１ｍＬ）の中のＴＥＡ（０．１４７ｍＬ、１．０５３ｍｍｏｌ）を、ＨＣＯＯＨ（２７．０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、２０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）の中の（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン（６０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（Ｓ，Ｓ）－ノヨリ触媒（１．０９８ｍｇ、１．７２６μｍｏｌ）を添加した。その反応物を２０℃で１６時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を合してブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮し、得られた残渣をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.23 (m, 1H), 7.18 (td, J=1.6, 10.8 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 2.67 (qd, J=7.6, 15.2 Hz, 1H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 3H).
段階３： （３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル メタンスルホネート
（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノール（５５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を氷浴内で冷却し、それに、Ｍｓ－Ｃｌ（０．２７９ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２０℃で２．５時間撹拌し、次いで、ブライン（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
段階４： ４－（アジド（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－フルオロ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
ＮａＮ３（１３０ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）を、（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル メタンスルホネート（６０ｍｇ、粗製）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、添加した。その反応物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）で抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を合してブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
段階５： Ｎ－（（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－１，１，１－トリフェニル－ｌ５－ホスファンイミン
ＰＰｈ３（６２．４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、４－（アジド（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－フルオロ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５０ｍｇ、粗製）をＴＨＦ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、添加した。その反応混合物６５℃で１６時間を撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 591.2, 実測値 592.1.
段階６： （３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン
ＮａＯＨ（４７．７ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の中のＮ－（（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－１，１，１－トリフェニル－ｌ５－ホスファンイミン（７０．５ｍｇ 粗製）の混合物に、添加した。その反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣に水（１０ｍＬ）を添加し、その混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ、１０：１）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮し、得られた残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（７０：３０ → ４０：６０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H-17): 計算値 331.1, 実測値 315.0.
段階７： 実施例４９Ａ及び実施例４９Ｂ
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の中のＣＤＩ（３４．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）と（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン（３５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（１４．４７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（５１：４９ → ３１：６９；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＳＦＣ（ＡＤ－Ｈ カラム、１０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例４９Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例４９Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。
実施例４９Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 471.1, 実測値 472.2. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3CN): 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.53-5.61 (m, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.32 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 1H), 2.72-2.81 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.96-2.02 (m, 2H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例４９Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 471.1, 実測値 472.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3CN): 7.36 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.53-5.61 (m, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 2H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.71-2.83 (m, 1H), 2.27-2.37 (m, 1H), 2.12-2.16 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.31 (d, J=7.0 Hz, 3H).
表７： 以下の実施例は、適切な出発物質及び試薬を使用し、実施例４９Ａ及び実施例４９Ｂに関する合成手順に準じて調製した。
Figure 0007522943000050
Figure 0007522943000051
実施例５５Ａ及び実施例５５Ｂ
（２Ｒ）－２－メチル－３－オキソ－Ｎ－（（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－２－メチル－３－オキソ－Ｎ－（（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000052
 段階１： ２－ブロモチアゾール－４－カルバルデヒド
エチル ２－ブロモチアゾール－４－カルボキシレート（３．４ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、３０ｍＬ）に溶解させた溶液にトルエン中のＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、４３．２ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、温度－７８℃を維持した。－７８℃で５時間経過した後、その反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を冷ＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）の中に注ぎ入れた。その水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階２： （２－ブロモチアゾール－４－イル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノン
２－ブロモチアゾール－４－カルバルデヒド（０．６８９ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４６２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及び４－メチル－Ｎ’－（４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシリデン）ベンゼン－スルホノヒドラジド（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１１０℃で２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、標題化合物（最初に溶出した異性体）が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.01-2.04 (m, 2H), 1.59-1.72 (m, 6H).
段階３： （トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メタノン
ＤＭＦ（１ｍＬ）の中の（２－ブロモチアゾール－４－イル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）とメチル ２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（３３．７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２．７８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を１０時間１００℃で加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.07-2.18 (m, 3H), 1.47-1.57 (m, 6H).
段階４： （Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｅ）－（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド
マイクロ波管に、（トランス－４－（トリフルオロ－メチル）シクロヘキシル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２７５ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍＬ）を装入した。その反応混合物を電子レンジで１１０℃で６０分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、続いて、水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を１０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。その分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H-17): 計算値 434.1, 実測値 435.0.
段階５： （Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）プロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｅ）－（トランス－４－（トリフルオロメチル）－シクロヘキシル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（１９０ｍｇ 粗製）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）と水（０．０１ｍＬ）に溶解させた溶液を－７８℃まで冷却し、続いて、ＮａＢＨ４（８．２７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を－７８℃で５分間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H-17): 計算値 436.1, 実測値 437.0.
段階６： （トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メタンアミン塩酸塩
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メチル）プロパン－２－スルフィンアミド（１１０ｍｇ 粗製）をＨＣｌ－ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を２０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H-17): 計算値 332.1, 実測値 333.0
段階７： 実施例５５Ａ及び実施例５５Ｂ
ＤＭＦ（１ｍＬ）の中のＣＤＩ（２９．３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）と（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）メタンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（１１．３４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（５０：５０ → ３０：７０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＳＦＣ（（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１、３０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例５５Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例５５Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。
実施例５５Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 7.71 (s, 1H), 4.81 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.05 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.91 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.39-1.41 (m, 4H), 1.18-1.30 (m, 2H), 1.11-1.18 (m, 1H), 1.01-1.10 (m, 1H).
実施例５５Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 472.1, 実測値 473.1. 1H NMR δ (ppm) (500 MHz, CD3OD): 7.70 (s, 1H), 4.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.51-4.59 (m, 1H), 4.04 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.32-3.33 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 1H), 1.42 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.34-1.39 (m, 3H), 1.28-1.34 (m, 1H), 1.20-1.28 (m, 1H), 1.10-1.18 (m, 1H), 1.01-1.10 (m, 1H).
実施例５６Ａ、実施例５６Ｂ、実施例５６Ｃ及び実施例５６Ｄ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000053
 段階１： Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド
６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ－ジメチル ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４８ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＨＡＴＵ（８６４ｍｇ、２．２７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で稀釈し、水（２×２０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その分離された有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をｐｒｅ－ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-4.27 (m, 2H), 3.57-3.78 (m, 4H), 3.07-3.29 (m, 3H), 2.74-2.86 (m, 0.4H), 2.42-2.55 (m, 0.6H), 2.09-2.23 (m, 1H), 1.54-1.89 (m, 3H).
段階２： ６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルバルデヒド
Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキサミド（３００ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、トルエン中のＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、２．４８７ｍＬ、２．４８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。その混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で稀釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その分離された有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、その濾液を０℃で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階３： （Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｅ）－（トランス－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチレン）－プロパン－２－スルフィンアミド
６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルバルデヒド（１４０ｍｇ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１２１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、テトラエトキシチタン（８７７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで、ブライン（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で稀釈した。その混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、その濾液をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣が得られた。その残渣をを分取－ＴＬＣ（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 285.1, 実測値 286.0.
段階４： （Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｅ）－（トランス－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（８０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）マグネシウムブロミド（０．７０１ｍＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 433.1, 実測値 434.0.
段階６： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミン塩酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１２０ｍｇ、粗製）とＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１Ｍ、３ｍＬ）の混合物を２０℃で５時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 329.1, 実測値 329.9.
段階７： 実施例５６Ａ、実施例５６Ｂ、実施例５６Ｃ及び実施例５６Ｄ
（３－クロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル（ｈｅｎｙｌ））（トランス－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、ＣＤＩ（８７ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。添加が終了した後、その反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、続いて、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（３６．０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（６２：３８ → ４２：５８；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、異性体Ａ（最初に溶出した画分）及び異性体Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。異性体ＡをＳＦＣ（ＯＪ－Ｈ カラム、２５％ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例５６Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例５６Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。異性体ＢをＳＦＣ（ＯＪ－Ｈ カラム、２５％ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例５６Ｃ（最初に溶出した画分）及び実施例５６Ｄ（２番目に溶出した画分）が得られた。
実施例５６Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 469.1, 実測値 470.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 7.36 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.75-4.81 (m, 1H), 4.47-4.63 (m, 2H) ,4.00 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.47 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.26 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 1H), 1.34-1.48 (m, 4H).
実施例５６Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 469.1, 実測値 470.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 7.29-7.38 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.48 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.47 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.34 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 2.28 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.89 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.52-1.63 (m, 1H) 1.28-1.48 (m, 4H).
実施例５６Ｃ： LRMS m/z (M+H): 計算値 469.1, 実測値 470.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 7.33-7.40 (m, 1H), 7.08-7.17 (m, 1H), 4.81 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.32 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.77-3.86 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 1H), 1.79 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.25-1.55 (m, 6H).
実施例５６Ｄ： LRMS m/z (M+H): 計算値 469.1, 実測値 470.2. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CD3OD): 7.29-7.38 (m, 1H), 7.11 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.46 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.74-3.85 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 1H), 1.77 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.15-1.59 (m, 6H).
実施例５７Ａ、実施例５７Ｂ、実施例５７Ｃ及び実施例５７Ｄ
（２Ｒ）－Ｎ－（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、（２Ｒ）－Ｎ－（Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、（２Ｒ）－Ｎ－（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000054
 段階１： （Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルブタ－２－エンアミド
（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸（５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１８．７０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．２７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシル－アミン塩酸塩（５．２２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０℃で１５時間撹拌し、次いで、水（６０ｍＬ）で稀釈し、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＨＣｌ（２Ｎ、２０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その分離された有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J=12.4 Hz, 1H), 6.78-6.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
段階２： トランス－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
トリメチルスルホキソニウムヨージド（１０．０９ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６０ｍＬ）に溶解させた溶液に水素化ナトリウム（１．８３５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、続いて、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）の中の（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルブタ－２－エンアミド（６ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ０～３０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ 勾配）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.77 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.34-1.38 (m, 1H), 0.84-0.88 (m, 1H).
段階３： （（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノン
イソプロピルマグネシウムクロリド（２４．２５ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４．２５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（１３．２４ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）の中のトランス－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４．５ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）を添加し、その混合物を水（２０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ０～２％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73-7.77 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 1H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.47-1.51 (m, 1H).
段階４： （Ｒ）－Ｎ－（（Ｚ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノン（１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．６３９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（１．２０２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を電子レンジ内で１０５℃で３０分間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で稀釈し、濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73-7.77 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.39-2.43 (m, 1H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.47-1.51 (m, 1H). LRMS m/z (M+H): 計算値 387.1, 実測値 388.0.
段階５： （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ａ）、及び、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ｂ）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｚ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）－シクロプロピル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１ｇ、粗製）をＴＨＦ（１５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させた溶液にＮａＢＨ４（０．２９３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。その反応混合物を－７０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ０～５０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、異性体Ａ（最初に溶出した画分）及び異性体Ｂ（第２の画分）が得られた。
異性体Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 389.1, 実測値 390.0.
異性体Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 389.1, 実測値 390.0.
段階６： （（Ｓ 又は Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（異性体Ｃ）
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（異性体Ａ、２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｎ、３ｍＬ）に溶解させた溶液を２９℃で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 285.0, 実測値 285.9.
段階７： 実施例５７Ａ、実施例５７Ｂ、実施例５７Ｃ及び実施例５７Ｄ
（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－（トランス－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（異性体Ｃ、１００ｍｇ 粗製）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、トリエチルアミン（７０．９ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）及びジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１１４ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２９℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（４０．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２９℃で１時間撹拌した。次いで、その混合物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）で稀釈し、Ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（７０：３０ → ４０：６０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＳＦＣ（ＯＪ＿Ｈ カラム、３０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ 共溶媒）でさらに分離させて、実施例５７Ａ（最初に溶出した画分）及び実施例５７Ｂ（２番目に溶出した画分）が得られた。実施例５７Ｃ及び実施例５７Ｄは、段階６において異性体Ｂを使用し、実施例５７Ａ及び実施例５７Ｂに関する合成手順に準じて調製した。実施例５７Ｃ（最初に溶出した画分）及び実施例５７Ｄ（２番目に溶出した画分）は、ＳＦＣ（ＯＪ－Ｈ カラム、３０％ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ 共溶媒）で分離させた。
実施例５７Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 425.1, 実測値 426.0. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.45-7.49 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.40 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.01-1.04 (m, 1H), 0.93-1.00 (m, 1H).
実施例５７Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 425.1, 実測値 426.0. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 77.48-7.52 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 4.55-4.62 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 1H), 3.34-3.36 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.43 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.03-1.06 (m, 1H), 0.96-1.02 (m, 1H).
実施例５７Ｃ： LRMS m/z (M+H): 計算値 425.1, 実測値 426.0. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.43-7.46 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 2H), 4.00-4.03 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.06-1.14 (m, 2H).
実施例５７Ｄ： LRMS m/z (M+H): 計算値 425.1, 実測値 426.0. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.42-7.45 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 4.50-4.56 (m, 2H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.07-1.14 (m, 2H).
実施例５８Ａ、実施例５８Ｂ、実施例５８Ｃ及び実施例５８Ｄ
（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（５８Ａ）、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（５８Ｂ）、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（５８Ｃ）、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（５８Ｄ）
Figure 0007522943000055
 段階１： Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－カルボキサミド
ＣＤＩ（１６０２ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に３－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－カルボン酸（９００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。その混合物を１時間撹拌した。次いで、ＤＩＥＡ（２．５９ｍＬ、１４．８２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５７８ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃でさらに２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、その混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機画分を合してブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ２４％石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.12-3.23 (m, 4H), 2.51-2.69 (m, 1H), 1.89-2.16 (m, 4H).
段階２： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メタノン
１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（３．２８ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（６．３５ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（６ｍＬ）の中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメチル）シクロペンタン－１－カルボキサミド（１．３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を０℃で１２時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 １％石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.76-7.83 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.92-2.05 (m, 3H), 1.83-1.91 (m, 1H).
段階３： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メタノール
ＤＭＦ（５ｍＬ）の中のＥｔ３Ｎ（２．１４０ｍＬ、１５．３５ｍｍｏｌ）を、ギ酸（０．３３８ｍＬ、８．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、その混合物にＤＭＦ（５．００ｍＬ）の中の（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メタノン（１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、（ｓ，ｓ）－ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ－シメン）ルテニウム（ｉｉ）（０．０１６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、水（６ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×６ｍＬ）で抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ； 溶離液 ３４％石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42-7.54 (m, 1H), 7.30 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.54-5.68 (m, 1H), 4.54-4.81 (m, 1H), 2.70-2.95 (m, 1H), 2.21-2.23 (m, 1H), 1.27-1.94 (m, 6H).
段階４： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル メタンスルホネート
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メタノール（８００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．７０９ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解させた溶液を氷浴内で冷却し、それに、Ｍｓ－Ｃｌ（０．２９７ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１５℃で２時間撹拌し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.30-7.40 (m, 1H), 7.01-7.13 (m, 1H), 5.58-5.67 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.85-2.87 (m, 3H), 2.48-2.78 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.31-1.49 (m, 1H).
段階５： １－（アジド（３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン
アジ化ナトリウム（９９ｍｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）を、（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル メタンスルホネート（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。その反応物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。そのＥｔＯＡｃ層を合してブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23-7.32 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 2.54-2.76 (m, 1H), 2.27-2.43 (m, 1H), 1.91-2.07 (m, 1H), 1.46-1.84 (m, 4H), 1.29-1.45 (m, 1H).
段階６： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メタンアミン
ＰＰｈ３（１７４ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を、１－（アジド（３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メチル）－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。その反応物を６５℃で１６時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、続いて、水（２０ｍＬ）を添加した。その混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（７５：２５ → ５５：４５；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製し、続いて、凍結乾燥させて、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 313.1, 実測値 314.1.
段階７： 実施例５８Ａ、実施例５８Ｂ、実施例５８Ｃ及び実施例５８Ｄ
ＤＭＦ（１ｍＬ）の中の（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロペンチル）メタンアミン（８０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（４１．４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の中の（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（２９．１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（５０：５０ → ２０：８０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ））で精製し、続いて、凍結乾燥させて、４つの画分が得られた： 最初に溶出した画分から、実施例５８Ａが得られた； ２番目に溶出した画分をＳＦＣ（ＡＳ－Ｈ カラム、１５－３５％（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＥｔＯＨ） 共溶媒として）でさらに分離させて、実施例５８Ｂが得られた； ３番目に溶出した画分から、実施例５８Ｃが得られた； ４番目に溶出した画分をＳＦＣ（ＡＳ－Ｈ カラム、１５－３５％（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＥｔＯＨ） 共溶媒として）でさらに分離させて、実施例５８Ｄが得られた。
実施例５８Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 453.1, 実測値 454.1. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.30-7.42 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 3.99-4.01 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 2H), 2.63-2.79 (m, 1H), 2.42-2.58 (m, 1H), 1.99-2.11 (m, 1H), 1.80-1.97 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.21-1.33 (m, 1H).
実施例５８Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 453.1, 実測値 454.1. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.29-7.43 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 1H), 4.84-4.86 (m, 1H), 4.49 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.0-4.03 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.15-3.28 (m, 2H), 2.69-2.86 (m, 1H), 2.41-2.56 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 1H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.27-1.53 (m, 6H).
実施例５８Ｃ： LRMS m/z (M+H): 計算値 453.1, 実測値 454.1. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.33-7.40 (m, 1H), 7.11 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 3.34-3.36 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 2.74-2.88 (m, 1H), 2.47-2.61 (m, 1H), 2.00-2.16 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 3H), 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例５８Ｄ： LRMS m/z (M+H): 計算値 453.1, 実測値 454.1. 1H NMR δ (ppm) (400MHz, CD3OD): 7.29-7.42 (m, 1H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.49 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.99-4.02 (m 1H), 3.32-3.38 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 1H), 2.52-2.54 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.57-1.70 (m, 1H), 1.45 (br s, 1H), 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (br s, 1H).
中間体１
（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン塩酸塩
Figure 0007522943000056
 段階１： （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８．０ｇ、２０ｍｍｏｌ； 実施例２０Ａ－実施例２０Ｄの段階２における調製を参照されたい）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させた溶液に、Ｎ２の不活性雰囲気下、－７８℃で、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴下して加えた。その反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの水溶液（５０ｍＬ）を－７８℃で添加し、次いで、その混合物を４０℃まで昇温させた。２０分間経過した後、その混合物ＣｅｌｉｔｅＴＭのパッドで濾過し、その濾液を酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で濯ぎ洗った。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１－１７％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
段階２： （Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン塩酸塩
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）－メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６３ｇ、０．１６ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．６３Ｌ）に溶解させた溶液に、０℃で、酢酸エチル中のＨＣｌ（４Ｍ、０．２６Ｌ、３．１ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）で処理し、２５℃で２０分間撹拌し、濾過して、標題化合物が得られた。
中間体２
（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン
Figure 0007522943000057
 （Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン
遊離塩基（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）－メタンアミンは、（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メタンアミン塩酸塩を有機溶媒（例えば、酢酸エチル）に溶解させた溶液を塩基性水溶液（例えば、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム）で洗浄することによって、形成させる。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）メタンアミンが得られる。
中間体３
（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン オキサレート
Figure 0007522943000058
 （Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－メタンアミン（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、２５℃で、シュウ酸（０．１５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。１２時間経過した後、得られた混合物を濾過して、標題化合物が得られた。
実施例５９Ａ及び実施例５９Ｂ
（Ｒ 又は Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－５，５，６，６－ｄ４－１－カルボキサミド（５９Ａ）、及び、（Ｓ 又は Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－５，５，６，６－ｄ４－１－カルボキサミド（５９Ｂ）
Figure 0007522943000059
 段階１： メチル （Ｓ）－２－ブロモプロパノエート
（Ｓ）－２－ブロモプロパン酸（４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、１５℃で、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（４５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.39 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.84 (d, J=7.0 Hz, 3H).
段階２： ３－メチルピペラジン－２－オン－５，５，６，６－ｄ４
エタン－ｄ４－１，２－ジアミン（０．３０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、１５℃で、炭酸水素ナトリウム（０．５９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－ブロモプロパノエート（０．３９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで、５０℃で２４時間撹拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液 １０／１／０．１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3.40-3.42 (m, 1H), 1.33-13.35 (m, 3H).
段階３： 実施例５９
ＤＭＦ（４ｍＬ）の中のＣＤＩ（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン オキサレート（中間体３、０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で５分間撹拌し、次いで、３－メチルピペラジン－２－オン－５，５，６，６－ｄ４（０．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ カラム、６５：３５ → ３５：６５；水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３含有）：アセトニトリル）で精製して、残渣が得られた。その残渣をＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ カラム、２０％ＩＰＡ 共溶媒として）でさらに分離させて、実施例５９Ａ（最初に溶出したピーク）及び実施例５９Ｂ（２番目に溶出したピーク）が得られた。
実施例５９Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 444.1, 実測値 444.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.29-7.35 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 5.08 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.46-4.52 (m, 1H), 3.01-3.05 (m, 1H), 2.90 (s, 1H),2.24-2.38 (m, 1H), 2.20-2.22 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 2H), 1.37 (d, J=8.8 Hz, 3H).
実施例５９Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 444.1, 実測値 444.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.31-7.35 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 5.10 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.52 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例６０Ａ及び実施例６０Ｂ
（２Ｒ）－Ｎ－（（１（Ｒ 又は Ｓ））－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－トランス－（６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（６０Ａ）、及び、（２Ｒ）－Ｎ－（（１（Ｒ 又は Ｓ））－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－トランス－（６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（６０Ｂ）
Figure 0007522943000060
 段階１： （Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
６－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）－ピリジン（０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ｉＰｒＭｇＣｌ（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を０℃で２５分間撹拌し、次いで、（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｅ）－（６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミド（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させた０℃の溶液の中に滴下して入れた。得られた混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、次いで、１８時間撹拌した。次いで、水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製残渣を逆相ＨＰＬＣ（８５：１５ → ５：９５；水（０．１％ＴＦＡ含有）：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 451.1, 実測値 451.3.
段階２： （５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－トランス－（６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミン塩酸塩
トランス混合物（Ｒ）－Ｎ－（（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、２０℃で、ＨＣｌ（２．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗製残渣を逆相ＨＰＬＣ（９０：１０ → ５：９５；水（０．１％ＴＦＡ含有）：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 347.1, 実測値 347.3.
段階３： 実施例６０Ａ及び実施例６０Ｂ
（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタンアミン塩酸塩（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、２０℃で、ＣＤＩ（７．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（４．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（９５：５ → ５：９５；水（０．１％ＴＦＡ含有）：アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有））で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＪ カラム、３ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ、１０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＠８０ｇ／分、及び、１００Ｂａｒ）でさらに分離させて、実施例６０Ａ（最初に溶出したピーク）及び実施例６０Ｂ（２番目に溶出したピーク）が得られた。
実施例６０Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 486.4, 実測値 487.4. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ (ppm): 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 6.7, 6.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.78 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 4H).
実施例６０Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 486.4, 実測値 487.4. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ (ppm): 7.87 - 7.76 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.15 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.58 (qd, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 1.46 (td, J = 12.5, 3.6 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例６１
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－（フルオロメチル）－３－オキソピペラジン－２－ｄ－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000061
 （Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）－シクロブチル）－メタンアミン オキサレート（中間体３、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、２５℃で、ＣＤＩ（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）－３－（フルオロメチル）ピペラジン－２－オン－３－ｄ（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ カラム、（５８：４２ → ２８：７２；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ）で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+Na): 計算値 481.1, 実測値 481.0. 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, クロロホルム-d): 7.28-7.32 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 5.08 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.91 (dd, J=48.0, 9.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=48.0, 10.0 Hz, 1H), 4.03-4.07 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 1H), 2.85-2.87 (m, 1H), 2.37-2.38 (m, 1H), 2.23-2.24 (m, 1H), 2.02-2.04 (m, 1H), 1.94-1.98 (m, 2H).
実施例６２Ａ、実施例６２Ｂ、実施例６２Ｃ、実施例６２Ｄ
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｒ 又は Ｓ）－クロマン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（６２Ａ）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ 又は Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ 又は Ｒ）－クロマン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（６２Ｂ）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｒ 又は Ｓ）－クロマン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（６２Ｃ）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ 又は Ｒ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（Ｓ 又は Ｒ）－クロマン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド（６２Ｄ）
Figure 0007522943000062
 段階１： Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルクロマン－３－カルボキサミド
クロマン－３－カルボン酸（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ＤＩＥＡ（２．９ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。その有機層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 222.1, 実測値 222.3.
段階２： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（クロマン－３－イル）メタノン
１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（０．９９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、２．０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１８℃まで昇温させ、２時間撹拌した。その反応混合物に、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルクロマン－３－カルボキサミド（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた溶液に１８℃で添加した。その反応物を１８℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を合してブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 309.0, 実測値 309.2.
段階３： （３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（クロマン－３－イル）メタンアミン
酢酸アンモニウム（０．６４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内で、（３－クロロ－２，４－ジフルオロ－フェニル）（クロマン－３－イル）メタノン（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）と酢酸（０．６ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。その反応混合物を、マイクロ波反応器内で、１３０℃で１０分間撹拌及び加熱した。その反応混合物を濃縮して大部分のＥｔＯＨを除去し、ｐＨ＞１０になるまで２Ｎ ＮａＯＨで処理した。次いで、その混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 310.1, 実測値 310.2.
段階４： 実施例６２Ａ、実施例６２Ｂ、実施例６２Ｃ、実施例６２Ｄ
（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（クロマン－３－イル）メタンアミン（０．１５ｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、１８℃で、ＣＤＩ（１５７ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８℃で１０分間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－メチルピペラジン－２－オン（６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を１８℃で１時間撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ、（７０：３０ → ４０：６０；水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ）で精製して、２つのピークが得られた。これらを逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、５７：４３ → ３７：６３； 水（０．１％ＴＦＡ）：ＭｅＣＮ）でさらに精製して、標題化合物が得られた。
実施例６２Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 450.1, 実測値 450.1. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 7.38-7.44 (m, 1H), 7.02-7.18 (m, 4H), 6.80-6.85 (m, 1H), 6.72 (d, J=8.09 Hz, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.52 (q, J=7.02 Hz, 1H), 4.02 (br d, J=13.58 Hz, 1H), 3.88 (br d, J=9.61 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=7.48, 10.83 Hz, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.10 (br dd, J=5.19, 16.33 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=7.40, 16.40 Hz, 1H), 2.59 (dt, J=2.75, 7.63 Hz, 1H), 1.38 (d, J=7.02 Hz, 3H).
実施例６２Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 450.1, 実測値 450.2. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 7.35-7.41 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.04 (t, J=7.78 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.48 Hz, 1H), 6.73-6.81 (m, 2H), 5.00 (dd, J=8.16, 10.76 Hz, 1H), 4.56 (q, J=7.07 Hz, 1H), 4.40 (br d, J=10.83 Hz, 1H), 3.97-4.08 (m, 2H), 3.34 (br d, J=3.51 Hz, 1H), 3.19-3.29 (m, 3H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 1.40 (d, J=7.02 Hz, 3H).
実施例６２Ｃ： LRMS m/z (M+H): 計算値 450.1, 実測値 450.1. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 7.35 (dt, J=6.18, 8.20 Hz, 1H), 7.13 (dt, J=1.53, 8.62 Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.63 Hz, 1H), 6.89 (br d, J=7.17 Hz, 1H), 6.73-6.81 (m, 2H), 4.98 (br d, J=10.99 Hz, 1H), 4.50 (q, J=6.97 Hz, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.16-3.28 (m, 3H), 2.61 (br d, J=2.44 Hz, 1H), 2.47-2.53 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 1.38 (d, J=7.02 Hz, 3H)
実施例６２Ｄ： LRMS m/z (M+H): 計算値 450.1, 実測値 450.2. 1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ (ppm): 7.42 (dt, J=6.10, 8.24 Hz, 1H), 7.14 (dt, J=1.53, 8.62 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6.83 (dt, J=0.99, 7.44 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.09 Hz, 1H), 4.98 (d, J=10.83 Hz, 1H), 4.55 (q, J=7.02 Hz, 1H), 3.98-4.07 (m, 1H), 3.89 (dd, J=1.37, 10.99 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=7.55, 10.91 Hz, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.09 (dd, J=5.19, 16.33 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=7.48, 16.33 Hz, 1H), 2.52-2.63 (m, 1H), 1.42 (d, J=7.02 Hz, 3H).
実施例６３Ａ及び実施例６３Ｂ
（Ｒ 又は Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキサミド（６３Ａ）、及び、（Ｓ 又は Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキサミド（６３Ｂ）
Figure 0007522943000063
 段階１： エチル ２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，３，３－トリフルオロプロパノエート
エチル ２－アミノ－３，３，３－トリフルオロプロパノエート塩酸塩（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（０．３７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、クロロギ酸ベンジル（０．４１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで、その混合物を水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を合して水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 306.1, 実測値 306.2.
段階２： ベンジル （３－（（２，２－ジメトキシエチル）アミノ）－１，１，１－トリフルオロ－３－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
２，２－ジメトキシエタン－１－アミン（０．５２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．５ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、トリメチルアルミニウム（２．５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、エチル ２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，３，３－トリフルオロプロパノエート（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．５ｍＬ）に溶解させた溶液を添加した。その反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合してで無水Ｎａ２ＳＯ４脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M-OCH3): 計算値 333.1, 実測値 333.2.
段階３： ベンジル ３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピラジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ＴＦＡ（３．５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の溶液に、５℃で、ベンジル （３－（（２，２－ジメトキシエチル）アミノ）－１，１，１－トリフルオロ－３－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．６０ｇ）を添加した。その反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、その混合物を、撹拌しながら冷却させた（５℃）飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）にゆっくりと添加して、ｐＨ＞８を維持した。次いで、その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル；１／１ → ０／１で溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.30-7.44 (m, 5H), 6.32-6.43 (m, 1H), 5.55-5.74 (m, 1H), 5.14-5.28 (m, 2H), 4.66-4.76 (m, 1H), 3.68-3.85 (m, 2H).
段階４： ３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－２－オン
ベンジル ３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロピラジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．１６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解させた溶液を、ポンプで、５ｍｏｌ％Ｐｄ／Ｃ触媒カラムが取り付けられているＨ－ＣｕｂｅＴＭフロー水素化装置（３０℃、１ＭＰａ）に１ｍＬ／分の流速で通した。その溶出した相を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 4.03-4.08 (m, 2H), 3.07-3.09 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H).
段階５： 実施例６３Ａ及び実施例６３Ｂ
（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン オキサレート（中間体３、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、２０℃で、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで、３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－２－オン（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（５９：４１ → ３９：６１；水（０．１％ＴＦＡ含有）：アセトニトリル）で精製して、異性体の混合物が得られた。その異性体の混合物をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ、２０％ＩＰＡ）でさらに分離させて、実施例６３Ａ（最初に溶出したピーク）及び実施例６３Ｂ（２番目に溶出したピーク）が得られた。
実施例６３Ａ： LRMS m/z (M+H): 計算値 494.1, 実測値 494.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.25-7.38 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30 (q, J=8.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.32-3.45 (m, 3H), 2.97-3.14 (m, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 1.89-2.11 (m, 2H).
実施例６３Ｂ： LRMS m/z (M+H): 計算値 494.1, 実測値 494.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.29-7.37 (m, 1H), 7.22 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.04-7.16 (m, 1H), 5.26-5.38 (m, 1H), 5.03-5.12 (m, 1H), 4.06 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.31-3.43 (m, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.15-2.27 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 2H).
実施例６４
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミド
Figure 0007522943000064
 段階１： ベンジル （Ｒ）－（１－（（２，２－ジメトキシエチル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート
（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｄ－セリン（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、２，２－ジメトキシエタンアミン（２．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（２．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、１５℃で、プロピルホスホン酸無水物（１６ｇ、２５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液）を添加した。その反応混合物を１５℃で３０分間撹拌し、次いで、その反応混合物をブライン（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を合して水性ＨＣｌ（２０ｍＬ、１Ｎ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく、次の段階で使用した。
段階２： ベンジル （Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート
ＴＦＡ（７．０ｍＬ）と水（３．０ｍＬ）の混合物に、５℃で、ベンジル （Ｒ）－（１－（（２，２－ジメトキシ－エチル）アミノ）－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１．５ｇ）を添加した。その反応物を１５℃で１２時間撹拌し、次いで、その反応混合物を、撹拌しながら冷却させた（５℃）飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）にゆっくりと添加して、ｐＨ＞８を維持した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。その有機層を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０－１００％酢酸エチル／石油エーテル（勾配）で溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.25-7.47 (m, 5H), 6.28-6.44 (m, 1H), 5.54-5.77 (m, 1H), 5.18-5.28 (m, 2H), 4.65-4.77 (m, 1H), 3.68-3.86 (m, 2H).
段階３： （Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－２－オン
ベンジル （Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解させた溶液を、ポンプで、５ｍｏｌ％Ｐｄ／Ｃ触媒カラムが取り付けられているＨ－ＣｕｂｅＴＭフロー水素化装置（３０℃、１ＭＰａ）に１ｍＬ／分の流速で通した。その溶出した相を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3.89-3.97 (m, 1H), 3.77-3.86 (m, 1H), 3.47 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.28 (t, J=3.6 Hz, 1H), 3.19 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.90-3.12 (m, 1H).
段階４： 実施例６４
（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（１ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタンアミン オキサレート（中間体３、３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、２０℃で、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで、（Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－２－オン（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８； 溶離液 ６０：４０ → ４０：６０；水（０．１％ＴＦＡ含有）：アセトニトリル）で精製して、標題化合物が得られた。
LRMS m/z (M+H): 計算値 456.1, 実測値 456.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.32 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.32-3.44 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 1H), 2.92-3.11 (m, 1H), 2.78-2.91 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 1H), 1.90-2.12 (m, 2H).
医薬組成物の実施例
経口医薬組成物の特定の実施形態として、１００ｍｇの効力の錠剤は、１００ｍｇのいずれか１の実施例、２６８ｍｇの微結晶性セルロース、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム及び４ｍｇのステアリン酸マグネシウムで構成される。活性物質、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースは、最初にブレンドする。次いで、その混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑し、圧縮して錠剤とする。
生物学的アッセイ
Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイの実験手順
化合物を、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞で安定的に発現されるヒトＮａｖ１．８及びＮａｖ１．５チャンネルに対して試験した。Ｑｕｂｅ（登録商標）でのナトリウム電流の測定は以下のように実施した：Ｑｕｂｅ（登録商標）プラットフォーム（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）での自動３８４ウェルパッチクランプアッセイを使用して、ヒトＮａｖ１．８及びＮａｖ１．５チャンネルを通るナトリウム流の阻害を測定した。全細胞電位固定記録は、ＱＣｈｉｐｓ（登録商標）（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で室温で実施した。Ｑｕｂｅ（登録商標）でのＮａｖ１．８電流測定値は、以下のようにして得られた：－９０ミリボルト（ｍＶ）の保持電位からの１０秒の１ヘルツ（Ｈｚ）パルス列でＮａｖ１．８電流を誘発し、その電流を、対照条件（ＤＭＳＯのみ）において及び化合物添加後に、１分に１回、細胞に送達させた。１ヘルツパルス列刺激は、２０ミリ秒（ｍｓ）間の１０ミリボルト（ｍＶ）までの１０個のテストパルスで構成され、各テストパルスの後に、－６７ミリボルトまでの９８０ミリ秒の再分極が続いた。１０秒のパルス列刺激の終わりに、－１００ミリボルト（ｍＶ）までの５秒間の過分極段階を使用して、Ｎａｖ１．８を急速不活性化から回復させた。１番目と１０番目のテストパルスによって誘発されたピーク電流を使用して、静止状態阻害及び不活性化状態阻害に関するＩＣ５０値を決定した。Ｑｕｂｅ（登録商標）でのＮａｖ１．５電流測定値は、以下のようにして得られた：対照条件（ＤＭＳＯのみ）において及び化合物添加後に、２０秒の３ヘルツパルス列でＮａｖ１．５電流を誘発した。そのパルス列は、－８０ミリボルト（ｍＶ）の保持電位からの０ミリボルトまでの６０個の２０ミリ秒テストパルスで構成されていた。最後の３つのテストパルスによって誘発された平均ピーク電流を使用して、Ｎａｖ１．５阻害に関するＩＣ５０値を決定した。
Ｑｕｂｅ（登録商標）記録に関して、以下の緩衝液を使用した。Ｎａｖ１．８Ｑｕｂｅ（登録商標）記録に関する外部緩衝液：１５０ ＮａＣｌ、２ ＣａＣｌ２、５ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、１２ デキストロース；Ｑｕｂｅ（登録商標）Ｎａｖ１．５記録に関する外部緩衝液：１２０ Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、４０ ＮａＣｌ、１ ＫＣｌ、２．７ ＣａＣｌ２、５ ＨＥＰＥＳ、０．５ ＭｇＣｌ２；及び、 Ｑｕｂｅ（登録商標）記録に関する内部緩衝液：１２０ ＣｓＦ、３０ ＣｓＣｌ、１０ ＥＧＴＡ、５ ＨＥＰＥＳ、５ ＮａＦ、２ＭｇＣｌ２。
全てのＱｕｂｅ（登録商標）実験では、オフライン分析を使用して、薬物濃度の関数として阻害（％）を求めた。ＩＣ５０値は、ヒルの式に当てはめることによって決定した。 構造式Ｉで表される化合物は、Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイにおいて、５マイクロモル未満のＮａｖ１．８ ＩＣ５０値を有する。Ｑｕｂｅ（登録商標）アッセイにおける実施例１Ａ－実施例５８Ｄの化合物の具体的なＩＣ５０値を表Ｉに記載する。
Figure 0007522943000065
Figure 0007522943000066
「特許請求の範囲」の範囲は、上記実施例に記載された好ましい実施形態によって限定されるべきではなく、全体としての説明と一致する最も広い解釈が与えられるべきである。
本発明について、その特定の特別な実施形態を参照して説明及び例証してきたが、本発明の範囲から逸脱することなく手順及びプロトコルの様々な適合、変更、修正、置換、削除又は追加を行うことができることを当業者は理解するであろう。例えば、上記で記載した特定の投与量以外の有効な投与量は、当該適応症のいずれかに対して上記で示されている構造式Ｉで表される化合物で治療される哺乳動物の応答性の変動の結果として適用可能であり得る。観察される特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、又は、薬学的担体の存在の有無、並びに、使用される製剤のタイプ及び投与方法に、従って及び応じて、変動し得る。当該結果におけるそのような予期される変動又は差異は、構造式Ｉの目的及び実施に従って意図される。

Claims (8)

  1. 化合物（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  2. 化合物（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－５，５，６，６－ｄ４－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  3. 化合物（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（トランス）－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－５，５，６，６－ｄ４－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  4. 化合物Ｎ－（（Ｒ）－３－クロロ－４－フルオロフェニル）（トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  5. 化合物Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  6. 化合物（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  7. 化合物（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－（５－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）（トランス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  8. 化合物（２Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）（（３Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メチル）－２－メチル－３－オキソピペラジン－１－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
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