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JP7515510B2 - （３ｒ，４ｒ）－１－ベンジル－ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩の製造方法、およびそれを使用したトファシチニブの製造方法 - Google Patents

（３ｒ，４ｒ）－１－ベンジル－ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩の製造方法、およびそれを使用したトファシチニブの製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、トファシチニブの製造に有用な中間体である（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩の新規な製造方法に関する。また、本発明は、前記製造方法で使用される新規な中間体、および前記製造方法で得られる新規な塩に関する。さらに、本発明は、前記製造方法を使用して、トファシチニブまたはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法に関する。
トファシチニブは、その化学名が３－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－３－［メチル（｛７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝）アミノ］ピペリジン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリルであり、以下の化学式１で示されるクエン酸塩の形態で使用される。トファシチニブは、ヤヌスキナーゼ阻害剤であり、関節リウマチ、活動性乾癬性関節炎、および重度の潰瘍性大腸炎の治療に有用である。
Figure 0007515510000001
トファシチニブまたはそのクエン酸塩の製造方法は、ＷＯ２００１／０４２２４６やＷＯ２００２／０９６９０９などに開示されている。この製造方法は、中間体（すなわち、１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン）をその安定な形態（すなわち、その塩酸塩）に転換する工程、およびＬ－酒石酸もしくはその誘導体または（＋）－フェンシホス（（Ｓ）－（＋）２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－４－フェニル－１，３，２－ジオキサホスホリナン－２－オキシド）などの分割剤で分割を行う工程を含む。しかし、ラセミ体の１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンをその塩酸塩に転換する工程は、収率が極めて低い（６２％）。また、（＋）－フェンシホスは、非常に高価な分割試薬であることから、工業的な大量生産には適さないという問題がある。
ＷＯ２０１４／１０２８２６では、トファシチニブの改良された製造方法が開示されている。また、ＷＯ２０１４／１０２８２６では、トファシチニブの製造に有用な光学的に活性な中間体の製造方法が開示されており、この製造方法は、ラセミ体のメチル（４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートを、ラセミ体のメチル（１－トリチル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートに転換する工程、ラセミ体の前記メチル（１－トリチル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートを、ラセミ体の１－トリチル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン塩酸塩に転換する工程、およびラセミ体の前記１－トリチル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン塩酸塩を分割する工程を含む。しかしながら、ＷＯ２０１４／１０２８２６に開示されているこの製造方法は、トリチル基を導入する工程をさらに実施する必要があるという欠点がある。
ＥＰ３０７８６６５では、トファシチニブの製造方法が開示されており、この製造方法は、トファシチニブの最終中間体（すなわち、Ｎ－メチル－Ｎ－（４－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン）を分割する工程、および分割した前記中間体をシアノ酢酸と反応させる工程を含む。しかしながら、トファシチニブの合成のほぼ最終段階で分割が行われるため、製造コストが高くなるという問題がある。
ＥＰ３４２１４５５では、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン塩酸塩の製造方法が開示されており、この製造方法は、フェロセン配位子を有するロジウム触媒などのキラル触媒を用いて、ラセミ体のメチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートを不斉水素化し、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートを調製する工程、ならびに還元反応および塩酸塩への転換反応を実施する工程を含む。しかしながら、不斉水素化により得られるメチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートの光学純度は非常に低い（８２.３％ｅｅ）。また、この方法で製造される（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン塩酸塩の光学純度も非常に低い（９７.３％ｅｅ）。また、この不斉水素化で使用されるキラル触媒は高価なロジウム錯体であるため、製造コストが高くなるという欠点がある。さらに、前記塩酸塩を製造する工程の収率は非常に低い（６０％）という欠点もある。
本発明者らは、工業的大量生産に適した、トファシチニブの改良された製造方法を開発するために様々な研究を行った。特に、本発明者らは、トファシニブの製造に有用な中間体である（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩を製造するための改良された方法を開発するために様々な研究を行った。
本発明者らは、ラセミ体のメチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートを特定の溶媒中で直接分割して特定の溶媒和物を調製する工程を行った後、その遊離塩基へと転換する工程、およびその遊離塩基を還元する工程を行うことによって、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩を高収率かつ高光学純度で調製することができることを見出した。さらに、本発明者らは、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンを特定の塩の形態（すなわち、酢酸塩の形態）で単離すると、その生成物（すなわち、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩）が高い光学純度で単離され、優れた安定性（貯蔵安定性など）を有することを見出した。
したがって、本発明は、トファシニブの製造に有用な中間体である（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩の新規な製造方法を提供する。
また、本発明は、前記製造方法で使用される新規な中間体を提供する。
また、本発明は、貯蔵安定性などの優れた安定性を有する（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩を提供する。
また、本発明は、前記方法を使用したトファシチニブまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
本発明の一態様によれば、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩の製造方法であって、
（ａ）イソプロパノール、イソプロパノール水溶液、およびイソプロパノールと有機溶媒の混合溶媒からなる群から選択される溶媒中において、ラセミ体のメチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートをジベンゾイル－Ｌ－酒石酸と還流下で加熱して反応させた後、冷却して、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物を調製する工程；ならびに
（ｂ）工程（ａ）で得られたメチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物を塩基と反応させて、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートに転換した後、該メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートを還元して、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンを調製する工程
を含む方法が提供される。
一実施形態において、工程（ｂ）は、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンを酢酸と反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩を調製する工程［すなわち、工程（ｃ）］をさらに含んでいてもよい。
本発明の別の一態様によれば、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物が提供される。
本発明のさらに別の一態様によれば、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩が提供される。
本発明のさらに別の一態様によれば、トファシチニブまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法であって、
（ｉ）前記製造方法に従って、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩を調製する工程；
（ii）前記（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩を、２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンと反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）－（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミンを調製する工程；
（iii）前記（３Ｒ，４Ｒ）－（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミンを脱ベンジル化して、（３Ｒ，４Ｒ）－（４－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミンを調製する工程；および
（iv）前記（３Ｒ，４Ｒ）－（４－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミンをシアノ酢酸エチルと反応させて、トファシチニブを調製する工程
を含む方法が提供される。
本発明の方法によれば、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩を高収率かつ高光学純度で提供することができる。また、本発明により得られる特定の塩、すなわち、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩は、優れた安定性（貯蔵安定性など）を有することから、トファシチニブの製造のための中間体として有用に適用することができる。特に、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンを酢酸塩の形態で単離する場合、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩の光学純度を増加させることができ、例えば、そのキラル純度を９５.２％～９９.８％に増加させることができる。
実施例２で製造したメチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物のＰＸＲＤスペクトルを示す。 実施例２で製造したメチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物のＦＴ－ＩＲスペクトルを示す。 実施例６で製造した（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩のＰＸＲＤスペクトルを示す。 実施例６で製造した（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。 実施例６で製造した（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩のＦＴ－ＩＲスペクトルを示す。 実施例７で製造した（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩を長期保存条件下で６ヶ月間にわたり保存した際の安定性試験の結果（外観）を示す写真である（開始：開始時、６ヶ月：６ヶ月後）。 （３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン塩酸塩を長期保存条件下で６ヶ月間にわたり保存した際の安定性試験の結果（外観）を示す写真である（開始：開始時、６ヶ月：６ヶ月後）。 実施例７で製造した（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩を、安定性試験の開始時に測定したＤＳＣサーモグラムを示す。 実施例７で製造した（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩を長期保存条件下で６ヶ月間にわたり保存した後に測定したＤＳＣサーモグラムを示す。 （３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン塩酸塩を、安定性試験の開始時に測定したＤＳＣサーモグラムを示す。 （３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン塩酸塩を長期保存条件下で６ヶ月間にわたり保存した後に測定したＤＳＣサーモグラムを示す。
本発明は、トファシニブの製造に有用な中間体である（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩の新規な製造方法を提供する。具体的には、本発明は、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩の製造方法であって、
（ａ）イソプロパノール、イソプロパノール水溶液、およびイソプロパノールと有機溶媒の混合溶媒からなる群から選択される溶媒中において、ラセミ体のメチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートをジベンゾイル－Ｌ－酒石酸と還流下で加熱して反応させた後、冷却して、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物を調製する工程；ならびに
（ｂ）工程（ａ）で得られたメチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物を塩基と反応させて、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートに転換した後、該メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートを還元して、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンを調製する工程
を含む方法を提供する。
本発明の製造方法において、ラセミ体のメチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートは公知の化合物であり、市販されている。必要に応じて、ラセミ体のメチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート塩酸塩などの酸付加塩を、炭酸カリウムなどの塩基で処理することにより、ラセミ体のメチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートに転換して、本発明の製造方法で使用してもよい。
工程（ａ）の反応は、イソプロパノール、イソプロパノール水溶液、およびイソプロパノールと有機溶媒の混合溶媒からなる群から選択される溶媒中で行われる。前記イソプロパノールと有機溶媒の混合溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択される有機溶媒とイソプロパノールの混合溶媒であってもよい。好ましくは、工程（ａ）の反応は、イソプロパノール、イソプロパノール水溶液、イソプロパノールとメタノールの混合溶媒、イソプロパノールとエタノールの混合溶媒、またはイソプロパノールとｎ－プロパノールの混合溶媒中で実施してもよい。前記イソプロパノール水溶液またはイソプロパノールと有機溶媒の前記混合溶媒におけるイソプロパノールと水または有機溶媒の体積比は、６０：１～３０：１であってもよい。
工程（ａ）において、分割剤として使用されるジベンゾイル－Ｌ－酒石酸は、ラセミ体のメチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート１当量に対して、０．５～２．０当量、好ましくは０．７～１．１当量の比率で使用してもよい。ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸は、ラセミ体のメチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートの溶液に直接加えてもよい。あるいは、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸は、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を含む溶液の形態で、ラセミ体のメチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートの溶液に加えてもよい。ラセミ体のメチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートとジベンゾイル－Ｌ－酒石酸の反応は、還流下で加熱することにより実施される。還流下での加熱は、使用する溶媒に応じて、例えば、５５～１００℃の温度で実施してもよい。還流加熱後の冷却は、０～５５℃の温度になるように実施してもよい。この冷却によって、立体特異的なエナンチオマーが沈殿する。この冷却／沈殿工程は、例えば、１～２４時間、好ましくは２～５時間、より好ましくは約３時間にわたり実施してもよいが、これらに限定されない。得られた沈殿物は、濾過、洗浄、乾燥などの方法によって単離してもよい。例えば、乾燥は、３０～６０℃、好ましくは４０～５０℃で実施してもよいが、これらに限定されない。
工程（ａ）で得られる生成物は、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物の形態であることが本発明により見出された。このイソプロパノール溶媒和物は、下記の化学式３で示される。すなわち、工程（ａ）で得られる生成物は、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートと、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸と、イソプロパノールとが、１：１：１の当量比で組み合わさった溶媒和物の形態である。続いて、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物を、炭酸塩や水酸化物などの塩基と反応させて、遊離塩基の形態に転換してもよく、これにより、次の反応工程を効率的に実施できる。本発明の製造方法は、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物を経由して進行することから、公知の方法と比較して、より早い段階でキラル分割が実施され、これにより、製造コストを下げ、高い光学純度を有する生成物を提供することが可能である。
Figure 0007515510000002
また、工程（ａ）で調製されたメチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物を、特定の溶媒中で再結晶化すると、そのキラル純度を９９％以上、より好ましくは９９．５％以上、さらにより好ましくは９９．８％以上、特により好ましくは９９．９％以上に増加できることが本発明により見出された。したがって、工程（ａ）は、再結晶化工程をさらに含んでいてもよい。具体的には、工程（ａ）は、イソプロパノールとメタノールの混合溶媒またはイソプロパノールとエタノールの混合溶媒中において、前記工程で得られたメチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物を再結晶化させる工程をさらに含んでいてもよい。この再結晶化は、例えば、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物と、イソプロパノールとメタノールの混合溶媒またはイソプロパノールとエタノールの混合溶媒との混合物を還流下で加熱した後、５～１５℃の温度に冷却して沈殿させることにより実施してもよい。得られた沈殿物は、濾過、洗浄、乾燥などの方法によって単離してもよい。例えば、乾燥は、３０～６０℃、好ましくは４０～５０℃で実施してもよいが、これらに限定されない。
本発明の製造方法は、前記工程で調製されたメチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物を塩基と反応させて、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートに転換した後、該メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートを還元して、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンを調製する工程［すなわち、工程（ｂ）］を含む。
メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートへの転換（すなわち、遊離塩基の形態への転換）に使用する塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの従来の無機塩基であってもよく、好ましくは炭酸カリウムであってもよい。前記塩基は、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物１当量に対して、１.０～５.０当量の比率で使用してもよいが、これに限定されない。メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物と塩基の反応は、メチルｔ－ブチルエーテルなどの従来の有機溶媒中で実施してもよい。
（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンの形成に使用する還元剤は、例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムリチウム、水素化ナトリウムなどであってもよく、好ましくは水素化アルミニウムリチウムであってもよい。前記還元剤は、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート１当量に対して、１．０～５．０当量の比率で使用してもよいが、これに限定されない。前記還元は、テトラヒドロフランなどの従来の有機溶媒中で実施してもよい。
（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンを特定の塩の形態（すなわち、酢酸塩の形態）に転換すると、これにより得られる（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩を高い光学純度（９９％ｅｅ以上）で単離することができ、この酢酸塩は、優れた安定性（保存安定性など）を有することが本発明により見出された。したがって、本発明の製造方法は、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンをその酢酸塩に転換する工程をさらに含んでいてもよい。具体的には、本発明の製造方法は、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンを酢酸と反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩を調製する工程［工程（ｃ）］をさらに含んでいてもよい。
酢酸は、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン１当量に対して、０．８～１．５当量、好ましくは０．９～１．１当量の比率で使用してもよい。（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンと酢酸の反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびそれらの混合溶媒からなる群から選択される溶媒中で行ってもよい。好ましくは、この反応は、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、またはそれらの混合溶媒中で実施してもよい。また、この反応は、３０～５０℃、好ましくは３０～４０℃の温度で１～３時間にわたり実施してもよい。得られた生成物は、冷却、沈殿物の濾過、洗浄、乾燥などの方法によって単離してもよい。例えば、冷却は、－５～１０℃、好ましくは０～５℃で実施してもよく、乾燥は、２０～５０℃、好ましくは３５～４５℃で実施してもよいが、これらに限定されない。
また、本発明は、前記製造方法の中間体として使用され、化学式３で示される新規な溶媒和物、すなわち、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物を、その範囲内に含む。
また、本発明は、トファシチニブの製造に有用な中間体としての新規な立体異性体、すなわち、化学式４で示される（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩を、その範囲内に含む。
Figure 0007515510000003
また、本発明は、トファシチニブまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法であって、前記製造方法に従って製造された（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩（好ましくは、酢酸塩）をトファシチニブに転換する工程を含む方法を、その範囲内に含む。具体的には、本発明は、トファシチニブまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法であって、
（ｉ）前記製造方法に従って、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩を調製する工程；
（ii）前記（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその塩を、２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンと反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）－（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミンを調製する工程；
（iii）前記（３Ｒ，４Ｒ）－（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミンを脱ベンジル化して、（３Ｒ，４Ｒ）－（４－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミンを調製する工程；および
（iv）前記（３Ｒ，４Ｒ）－（４－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミンをシアノ酢酸エチルと反応させて、トファシチニブを調製する工程
を含む方法を提供する。
前記製造方法において、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンの塩は、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩であってもよい。
工程（ii）～（iv）は、本発明に従って調製された（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンまたはその酢酸塩を使用すること以外は、公知の方法（例えば、WO2002/096909、J. Heterocyclic. Chem, 53, 1259(2016), Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1714などに開示されている方法）に従って実施してもよい。
本発明の製造方法の全体的な反応式は、以下の反応式１で表される。
Figure 0007515510000004
以下、実施例を参照することにより本発明をさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を一例として説明するためのものであり、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されない。
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８アドバンスＸ線粉末回折計（Ｘ線源：ＣｕＫα、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、発散スリット：０.３°、散乱スリット：０.３°）で測定した。ＦＴ－ＩＲスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃａｒｙ ６３０ ＦＴ－ＩＲ分光計で測定した。サンプルをＡＴＲプリズムの表面に密着させた後、４０００～６５０ｃｍ－１の波数で反射スペクトルを測定した。質量の測定は、Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５ ＱＤａ 質量分析計（ＱＤａ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ｅ２６９５セパレーションモジュール）（キャピラリー電圧：０.８ｋＶ、プローブ温度：６００℃、コーン電圧：１０Ｖ、イオン源：エレクトロスプレー、分析モード：ポジティブモード、およびスキャン範囲：５０～１０００Ｄａ）で行った。融点（Ｍ.Ｐ）の測定は、メトラー・トレドＭＰ８０ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ（開始温度：１２０℃、終了温度：２００℃、加熱速度：１℃／分）を使用して行った。旋光度の測定は、Ｊａｓｃｏ Ｐ－２０００シリーズ旋光計（波長：５８９ｎｍ、光路長：１００ｍｍ、２０℃においてＣＨＣｌ３１００ｍＬ中１ｇ）を使用して行った。示差走査熱量（ＤＳＣ）の測定は、メトラー・トレドＤＳＣ １ ＳＴＡＲ示差走査熱量計（サンプル容器：密閉アルミニウムパン、９９％窒素条件、開始温度：３０℃、終了温度：３００℃、加熱速度：１０℃／分）を使用して行った。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル分析は、Ｂｒｕｋｅｒ分光計（４００ＭＨｚ）を使用して行い、化学シフトはｐｐｍ単位で分析した。
実施例１：メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物の製造
ラセミ体のメチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート塩酸塩（８４０ｇ）、メチルｔ－ブチルエーテル（８.４Ｌ）、および炭酸カリウム溶液（４２７ｇを精製水３.４Ｌに溶解）の混合物を、室温で約１５分間撹拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。イソプロパノール（１.７Ｌ）を前記濃縮物に加え、得られた混合物を減圧下でさらに濃縮した。イソプロパノール（３.４Ｌ）を前記濃縮物に加え、得られた混合物を約１５分間撹拌した。ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸（１.０ｋｇ）のイソプロパノール（１０.０Ｌ）溶液を、ラセミ体の前記メチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートのイソプロパノール溶液に徐々に加えた。反応混合物を還流下で３時間加熱し、約５０℃に冷却した後、５０±５℃で約３時間撹拌した。生成物を濾過した後、イソプロパノール（０.８Ｌ）で洗浄した。得られた湿潤ケーキを約４５℃で真空乾燥して、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物８９７.５ｇを得た（収率：４６.９％）。
キラル純度：９８.０％
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.69(m, 2H), 7.55(m, 4H), 7.30-7.38(m, 5H), 7.09(m, 1H), 5.79(d, 2H), 3.74-3.89(m, 4H), 3.46(s, 3H), 2.81-2.91(m, 2H), 2.62(m, 2H), 1.73(b, 1H), 1.41-1.53(m, 2H), 1.03(d, 6H), 0.73(d, 3H)
実施例２：メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物の精製
実施例１で製造したメチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物（１００ｇ、キラル純度：９８．０％）、イソプロパノール（２．７Ｌ）、およびメタノール（０．３Ｌ）の混合物を、還流下で約３時間加熱し、約１０℃に冷却した後、１０±５℃で約３時間撹拌した。生成物を濾過した後、イソプロパノールとメタノールの混合溶媒（０．２Ｌ、２７：３（ｖ／ｖ））で洗浄した。得られた湿潤ケーキを約４５℃で真空乾燥して、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物９４.２ｇを得た（収率：９４.２％）。
キラル純度：９９.９０％
Ｍ.Ｐ：１３４.５～１３６.５℃
MS m/z 263(M++H)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.69(m, 2H), 7.55(m, 4H), 7.30-7.38(m, 5H), 7.09(m, 1H), 5.79(d, 2H), 3.74-3.89(m, 4H), 3.46(s, 3H), 2.81-2.91(m, 2H), 2.62(m, 2H), 1.73(b, 1H), 1.41-1.53(m, 2H), 1.03(d, 6H), 0.73(d, 3H).
旋光度：８.９３°～１０.０２°
得られたメチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物のＰＸＲＤスペクトルを図１に示す。図１に示すように、回折ピークは、２θ角で、5.18±0.2°、10.34±0.2°、15.52±0.2°、20.73±0.2°、22.53±0.2°、および36.66±0.2°に存在する。
また、得られたメチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物のＦＴ－ＩＲスペクトルを図２に示す。図２に示すように、赤外線吸収周波数は、3287cm-1、2970cm-1、1732cm-1、1713cm-1、1697cm-1、1557cm-1、1498cm-1、1450cm-1、1373cm-1、1354cm-1、1307cm-1、1265cm-1、1247cm-1、1221cm-1、1172cm-1、1107cm-1、1070cm-1、1050cm-1、1015cm-1、976cm-1、927cm-1、895cm-1、847cm-1、811cm-1、752cm-1、723cm-1、705cm-1、664cm-1、649cm-1、592cm-1、563cm-1、515cm-1、および497cm-1である。
実施例３：メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物の精製
実施例１で製造したメチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物（１００ｇ、キラル純度：９８．０％）、イソプロパノール（２．７Ｌ）、および無水エタノール（０．３Ｌ）の混合物を、還流下で約３時間加熱し、約１０℃に冷却した後、１０±５℃で約３時間撹拌した。生成物を濾過した後、イソプロパノールと無水エタノールの混合溶媒（０．２Ｌ、２７：３（ｖ／ｖ））で洗浄した。得られた湿潤ケーキを約４５℃で真空乾燥して、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物９５.４ｇを得た（収率：９５.４％）。
キラル純度：９９.８６％
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.69(m, 2H), 7.55(m, 4H), 7.30-7.38(m, 5H), 7.09(m, 1H), 5.79(d, 2H), 3.74-3.89(m, 4H), 3.46(s, 3H), 2.81-2.91(m, 2H), 2.62(m, 2H), 1.73(b, 1H), 1.41-1.53(m, 2H), 1.03(d, 6H), 0.73(d, 3H)
実施例４：メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物の製造
ラセミ体のメチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート塩酸塩（１０ｇ）、メチルｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）、および炭酸カリウム溶液（５ｇを精製水４０ｍＬに溶解）の混合物を、室温で約１５分間撹拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。イソプロパノール（２０ｍＬ）を前記濃縮物に加え、得られた混合物を減圧下でさらに濃縮した。イソプロパノール（２８５ｍＬ）および精製水（１５ｍＬ）を前記濃縮物に加え、得られた混合物を約１５分間撹拌した。ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸（１２.０ｇ）を前記溶液に加えた。反応混合物を還流下で１時間加熱し、約５０℃に冷却した後、５０±５℃で約３時間撹拌した。生成物を濾過した後、イソプロパノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた湿潤ケーキを約４５℃で真空乾燥して、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物８.３ｇを得た（収率：３６.５％）。
キラル純度：９６.５４％
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.69(m, 2H), 7.55(m, 4H), 7.30-7.38(m, 5H), 7.09(m, 1H), 5.79(d, 2H), 3.74-3.89(m, 4H), 3.46(s, 3H), 2.81-2.91(m, 2H), 2.62(m, 2H), 1.73(b, 1H), 1.41-1.53(m, 2H), 1.03(d, 6H), 0.73(d, 3H)
実施例５：メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物の製造
ラセミ体のメチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメート塩酸塩（３.０ｋｇ）、メチルｔ－ブチルエーテル（３０.０Ｌ）、および炭酸カリウム溶液（１.５ｋｇを精製水１２Ｌに溶解）の混合物を、室温で約１５分間撹拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。イソプロパノール（６.０Ｌ）を前記濃縮物に加え、得られた混合物を減圧下でさらに濃縮した。イソプロパノール（６.０Ｌ）を前記濃縮物に加え、得られた混合物を約１５分間撹拌した。ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸（２．５ｋｇ）のイソプロパノール（３０．０Ｌ）溶液を、ラセミ体の前記メチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートのイソプロパノール溶液に徐々に加えた。反応混合物を還流下で３時間加熱し、約５０℃に冷却した後、５０±５℃で約３時間撹拌した。生成物を濾過した後、イソプロパノール（３.０Ｌ）で洗浄した。得られた湿潤ケーキ、イソプロパノール（８５.４Ｌ）、およびメタノール（１０.２Ｌ）の混合物を還流下で３時間加熱し、約１０℃に冷却した後、１０±５℃で約３時間撹拌した。生成物を濾過した後、イソプロパノールとメタノールの混合溶媒（６.８Ｌ、２７：３（ｖ／ｖ））で洗浄した。得られた湿潤ケーキを約４５℃で真空乾燥して、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物３.０ｋｇを得た（収率：４３.９％）。
キラル純度：９９.９３％
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.69(m, 2H), 7.55(m, 4H), 7.30-7.38(m, 5H), 7.09(m, 1H), 5.79(d, 2H), 3.74-3.89(m, 4H), 3.46(s, 3H), 2.81-2.91(m, 2H), 2.62(m, 2H), 1.73(b, 1H), 1.41-1.53(m, 2H), 1.03(d, 6H), 0.73(d, 3H)
実施例６：（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩の製造
メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物（１：１：１、キラル純度：９９.９３％）（２.５ｋｇ）およびメチルｔ－ブチルエーテル（２５.０Ｌ）の混合物を１０℃以下に冷却した後、１０％炭酸カリウム溶液（１５.０Ｌ）を加えた。反応混合物を約３０分間撹拌した。有機層を分離し、精製水（２.５Ｌ）で洗浄した後、減圧濃縮した。テトラヒドロフラン（３.５Ｌ）を前記濃縮物に加え、得られた混合物を減圧下でさらに濃縮した。テトラヒドロフラン（１６.３Ｌ）を前記濃縮物に加え、得られた混合物を約１５分間撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（１８１.６ｇ）を３回に分けて前記溶液に加えた。反応混合物を還流下で３時間加熱し、－１０～－５℃に冷却した。内部温度を０℃以下に維持しながら、テトラヒドロフラン水溶液（１．８Ｌ、ＴＨＦ：精製水＝５：２（ｖ／ｖ））を徐々に加えた。反応混合物の温度を室温に上げた後、約３０分間撹拌し、濾過した。湿潤ケーキをテトラヒドロフラン（５.０Ｌ）で洗浄した。濾液および前記洗浄した溶液を合わせた後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。酢酸イソプロピル（５.０Ｌ）を前記濃縮物に加え、得られた混合物を減圧下でさらに濃縮した。メチルエチルケトン（１２.５Ｌ）を前記濃縮物に加え、得られた混合物を３５±５℃で約１５分間撹拌した。酢酸（２２０.５ｇ）を前記得られた溶液に加えた。反応混合物を約３０分間撹拌し、約５℃に冷却した後、０～５℃で約１時間撹拌した。生成物を濾過した後、冷メチルエチルケトン（２.５Ｌ）で洗浄した。得られた湿潤ケーキを約４０℃で真空乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩８８９.３ｇを得た（収率：８７.０％）。
化学的純度：９９.９９％
キラル純度：１００％
Ｍ.Ｐ：１１６.５～１１８.５℃
MS m/z 219(M++H)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.31(m, 4H), 7.25(m, 2H), 3.61(d, 1H), 3.40(d, 1H), 2.76(b, 3H), 2.35(s, 3H), 2.21(b, 2H), 1.99(s, 3H), 1.83(b, 1H), 1.50(b, 2H), 1.04(d, 3H)
旋光度：２６.９°～２８.２°
得られた（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩のＰＸＲＤスペクトルを図３に示す。図３に示すように、回折ピークは、２θ角で、7.60±0.2°、10.49±0.2°、13.53±0.2°、14.44±0.2°、14.99±0.2°、15.27±0.2°、16.37±0.2°、16.89±0.2°、17.49±0.2°、18.47±0.2°、20.47±0.2°、22.08±0.2°、23.00±0.2°、24.07±0.2°、24.63±0.2°、26.67±0.2°、27.24±0.2°、27.87±0.2°、29.12±0.2°、31.84±0.2°、35.55±0.2°、および37.42±0.2°に存在する。
また、得られた（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩のＤＳＣサーモグラムを図４に示し、ＦＴ－ＩＲスペクトルを図５に示す。図５に示すように、赤外線吸収周波数は、2944cm-1、2917cm-1、1546cm-1、1477cm-1、1395cm-1、1332cm-1、1262cm-1、1211cm-1、1162cm-1、1124cm-1、1099cm-1、1073cm-1、1057cm-1、1006cm-1、961cm-1、930cm-1、911cm-1、815cm-1、784cm-1、746cm-1、702cm-1、652cm-1、616cm-1、485cm-1、448cm-1、および403cm-1である。
実施例７：（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩の製造
メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物（１：１：１、キラル純度：９７.２０％）（２５.０ｇ）およびメチルｔ－ブチルエーテル（２５０ｍＬ）の混合物を１０℃以下に冷却した後、１０％炭酸カリウム溶液（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を約３０分間撹拌した。有機層を分離し、精製水（２５ｍＬ）で洗浄した後、減圧濃縮した。テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）を前記濃縮物に加え、得られた混合物を減圧下でさらに濃縮した。テトラヒドロフラン（１６３ｍＬ）を前記濃縮物に加え、得られた混合物を約１５分間撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（１.９９ｇ）を前記溶液に加えた。反応混合物を還流下で３時間加熱し、－１０～－５℃に冷却した。内部温度を０℃以下に維持しながら、テトラヒドロフラン水溶液（１８ｍＬ、ＴＨＦ：精製水＝５：２（ｖ／ｖ））を徐々に加えた。反応混合物の温度を室温まで上げた後、反応混合物を約３０分間撹拌し、濾過した。湿潤ケーキをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液および前記洗浄した溶液を合わせた後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。メチルエチルケトン（１２５ｍＬ）を前記濃縮物に加え、得られた混合物を３５±５℃で約１５分間撹拌した。前記得られた溶液に酢酸（２.２１ｇ）を加えた。反応混合物を約３０分間撹拌し、約５℃に冷却した後、０～５℃で約１時間撹拌した。生成物を濾過した後、冷メチルエチルケトン（２５ｍＬ）で洗浄した。得られた湿潤ケーキを約４０℃で真空乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩８.４５ｇを得た（収率：８２.７％）。
化学的純度：１００％
キラル純度：９９.９１％
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.31(m, 4H), 7.25(m, 2H), 3.61(d, 1H), 3.40(d, 1H), 2.76(b, 3H), 2.35(s, 3H), 2.21(b, 2H), 1.99(s, 3H), 1.83(b, 1H), 1.50(b, 2H), 1.04(d, 3H)
実施例８：（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩の製造
メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物（１：１：１、キラル純度：９５.２０％）（２５.０ｇ）およびメチルｔ－ブチルエーテル（２５０ｍＬ）の混合物を１０℃以下に冷却した後、１０％炭酸カリウム溶液（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を約３０分間撹拌した。有機層を分離し、精製水（２５ｍＬ）で洗浄した後、減圧濃縮した。テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）を前記濃縮物に加え、得られた混合物を減圧下でさらに濃縮した。テトラヒドロフラン（１６３ｍＬ）を前記濃縮物に加え、得られた混合物を約１５分間撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（１.９９ｇ）を前記溶液に加えた。反応混合物を還流下で３時間加熱し、－１０～－５℃に冷却した。内部温度を０℃以下に維持しながら、テトラヒドロフラン水溶液（１８ｍＬ、ＴＨＦ：精製水＝５：２（ｖ／ｖ））を徐々に加えた。反応混合物の温度を室温まで上げた後、反応混合物を約３０分間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。湿潤ケーキをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液および前記洗浄した溶液を合わせた後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。メチルエチルケトン（１２５ｍＬ）を濃縮物に加え、得られた混合物を３５±５℃で約１５分間撹拌した。前記得られた溶液に酢酸（２.２１ｇ）を加えた。反応混合物を約３０分間撹拌し、約５℃に冷却した後、０～５℃で約１時間撹拌した。生成物を濾過した後、冷メチルエチルケトン（２５ｍＬ）で洗浄した。得られた湿潤ケーキを約４０℃で真空乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩８.０６ｇを得た（収率：７８.９％）。
化学的純度：１００％
キラル純度：９９.８７％
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.0(m, 4H), 7.31(m, 4H), 7.25(m, 2H), 3.61(d, 1H), 3.40(d, 1H), 2.76(b, 3H), 2.35(s, 3H), 2.21(b, 2H), 1.99(s, 3H), 1.83(b, 1H), 1.50(b, 2H), 1.04(d, 3H)
実施例９：（３Ｒ，４Ｒ）－（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミンの製造
（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩（キラル純度：９９.９８％）（５０.０ｇ）および５％炭酸水素ナトリウム溶液（１.５Ｌ）の混合物を約３０分間撹拌した。２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３３.８ｇ）を反応混合物に加えた後、１００±５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、約１時間撹拌した後、濾過した。得られた生成物を精製水（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた湿潤ケーキを約５０℃で真空乾燥して、（３Ｒ，４Ｒ）－（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミン６４.１ｇを得た（収率：９７％）。
化学的純度：９８％
キラル純度：９９.９８％
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.80(s, 1H), 7.31(m, 4H), 7.21 - 7.25(m, 1H), 7.12(s, 1H), 6.58(b, 1H), 4.99(b, 1H), 3.38 - 3.50(m, 5H), 2.77 - 2.81(m, 1H), 2.64(b, 1H), 2.53 - 2.55(m, 1H), 2.24(b, 1H), 2.18(b, 1H), 1.60 - 1.63(m, 2H), 0.87(d, 3H)
実施例１０：（３Ｒ，４Ｒ）－（４－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミンの製造
（３Ｒ，４Ｒ）－（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミン（化学的純度：９９.７％、キラル純度：９９.９８％）（４５０.０ｇ）および精製水（４.５Ｌ）を水添反応器に加えた。炭素担持１０％水酸化パラジウム触媒（２０.５ｇ）および塩酸溶液（５３ｍＬ）を加えた。水添反応器に水素を充填し、３０ｐｓｉに加圧した後、７０±５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、窒素で置換して水素ガスを除去した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。湿潤ケーキを精製水（０.９Ｌ）で洗浄した。濾液および前記洗浄した溶液を合わせたものにジクロロメタン（４.５Ｌ）を加えた後、約３０分間撹拌した。５０％水酸化ナトリウム溶液を使用して、反応混合物のｐＨを約１０～１２に調整した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ）－（４－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミン２８７ｇを得た（収率：９６％）。
化学的純度：９９.８％
キラル純度：９９.９８％
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.61(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.11(d, 1H), 6.52(d, 1H), 4.78(s, 1H), 3.31(s, 3H), 3.09 - 3.14(m, 1H), 2.78 - 2.84(m, 2H), 2.74(m, 1H), 2.29 - 2.32(m, 1H), 1.70 - 1.76(m, 1H), 1.44 - 1.48(m, 1H), 0.96(d, 3H)
実施例１１：トファシチニブの製造
（３Ｒ，４Ｒ）－（４－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミン（化学的純度：９９.８％、キラル純度：９９.９８％）（２７０.０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２.７Ｌ）の混合物に、シアノ酢酸エチル（１８７ｇ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１６８ｇ）を加えた。反応温度を２０～３０℃に維持しながら、反応混合物を２４時間撹拌した。反応混合物に精製水（５．４Ｌ）を加え、２０％塩酸溶液でｐＨを７～８に調整した。反応混合物を１２時間撹拌した後、濾過した。得られた生成物を３３％テトラヒドロフラン水溶液（０.８Ｌ）で洗浄した。得られた湿潤ケーキを約６０℃で乾燥して、トファシチニブ２６７ｇを得た（収率：７８％）。
化学的純度：９９.２％
キラル純度：９９.９８％
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.67(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.14(s, 1H), 6.56(s, 1H), 4.85(s, 1H), 3.62 - 4.15(m, 4.5H), 3.37 - 3.43(m, 1.5H), 3.25(s, 3H), 2.38 - 2.42(m, 1H), 1.68 - 1.72(m, 1H), 1.53 - 1.59(m, 1H), 0.99 - 1.03(m, 3H)
試験例：安定性試験
以下の表１に示す長期保存条件下で、実施例７で製造した（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩と、公知の方法に従って製造した（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン塩酸塩の安定性試験を実施した。
Figure 0007515510000005
長期保存条件下での安定性試験の結果を図６～図１１に示す。表２は、その結果をまとめたものである。
Figure 0007515510000006
この安定性試験の結果から分かるように、本発明に従って製造された（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩は、試験の開始時と終了時とで、外観、化学的純度、キラル純度、およびＤＳＣピーク温度に有意な変化は認められなかった。

Claims (10)

  1. （３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩の製造方法であって、
    （ａ）イソプロパノール、イソプロパノール水溶液、およびイソプロパノールと有機溶媒の混合溶媒からなる群から選択される溶媒中において、ラセミ体のメチル（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートをジベンゾイル－Ｌ－酒石酸と還流下で加熱して反応させた後、冷却して、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物を調製する工程；ならびに
    （ｂ）工程（ａ）で得られたメチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物を塩基と反応させて、メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートに転換した後、該メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートを還元して、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンを調製した後、該（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンを酢酸と反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩を調製する工程
    を含む方法。
  2. 前記イソプロパノールと有機溶媒の混合溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択される有機溶媒とイソプロパノールの混合溶媒である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 工程（ａ）が、イソプロパノールとメタノールの混合溶媒またはイソプロパノールとエタノールの混合溶媒中において、前記メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物を再結晶化させる工程をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
  4. 工程（ａ）における冷却が、０～５５℃の範囲の温度に冷却することにより行われる、請求項１に記載の製造方法。
  5. 工程（ｂ）で使用される塩基が、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムからなる群から選択される１つ以上の塩基である、請求項１に記載の製造方法。
  6. 工程（ｂ）の還元工程が、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムリチウムおよび水素化ナトリウムからなる群から選択される１つ以上の還元剤を使用することにより行われる、請求項１に記載の製造方法。
  7. （３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミンと酢酸の前記反応が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびそれらの混合溶媒からなる群から選択される溶媒中で行われる、請求項１に記載の製造方法。
  8. メチル（（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）カルバメートジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩のイソプロパノール溶媒和物。
  9. （３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩。
  10. トファシチニブまたはその薬学的に許容可能な塩の製造方法であって、
    （i）請求項１～７のいずれか１項に記載の製造方法に従って、（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩を調製する工程；
    （ii）前記（３Ｒ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ，４－ジメチルピペリジン－３－アミン酢酸塩を、２，４－ジクロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンと反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）－（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミンを調製する工程；
    （iii）前記（３Ｒ，４Ｒ）－（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミンを脱ベンジル化して、（３Ｒ，４Ｒ）－（４－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミンを調製する工程；および
    （iv）前記（３Ｒ，４Ｒ）－（４－メチルピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－アミンをシアノ酢酸エチルと反応させて、トファシチニブを調製する工程
    を含む方法。
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