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JP7442652B2 - アザビシクロ置換オキサスピロ環誘導体、その調製方法及び医学的使用 - Google Patents

アザビシクロ置換オキサスピロ環誘導体、その調製方法及び医学的使用 Download PDF

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JP7442652B2
JP7442652B2 JP2022543582A JP2022543582A JP7442652B2 JP 7442652 B2 JP7442652 B2 JP 7442652B2 JP 2022543582 A JP2022543582 A JP 2022543582A JP 2022543582 A JP2022543582 A JP 2022543582A JP 7442652 B2 JP7442652 B2 JP 7442652B2
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謝▲ジン▼
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石曉永
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Description

本発明はアザビシクロ置換オキサスピロ環誘導体、その調製方法及び該誘導体を含む医薬組成物、及び治療薬として、特にＭＯＲ受容体アゴニストとして、その疼痛及び疼痛等の関連疾患の治療及び予防のための医薬品の調製における使用に関する。
オピオイド受容体は、重要なＧタンパク質共役受容体（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＰＣＲ）であり、内因性オピオイドペプチド及びオピオイドのような医薬品の結合の標的であり、内因性オピオイドペプチドは哺乳類動物の体内で天然に生成するオピオイド活性物質であり、現在、知られた内因性オピオイドペプチドはエンケファリン、エンドルフィン、ダイノルフィン及びネオフィンに大別される。中枢神経系には対応するオピオイド受容体、即ちμ（ＭＯＲ）、δ（ＤＯＲ）、κ（ＫＯＲ）受容体等などが存在する。研究によると、内因性オピオイドペプチドの鎮痛効果の強さは、主にオピオイド受容体の発現に依存し、オピオイド受容体はオピオイド医薬品と内因性オピオイドペプチドの鎮痛効果の標的である。
現在の研究は、ＧＰＣＲが、主に、Ｇタンパク質経路とβ－ａｒｒｅｓｔｉｎ経路という２つの経路を介して生理学的機能を媒介及び調節すると考える。従来のＧＰＣＲアゴニストが受容体に結合した後、カルシウムイオンなどのセカンドメッセンジャーシステム、アデニルシクラーゼ（ａｄｅｎｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ、ＡＣ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ、ＭＡＰＫ）等を含むＧタンパク質シグナル経路を活性化し、β－ａｒｒｅｓｔｉｎ優先リガンドは主にβ－ａｒｒｅｓｔｉｎ経路を活性化する。β－ａｒｒｅｓｔｉｎによって媒介されたＧＰＣＲ反応には主に３つの側面があり、１）負の調節因子として、Ｇタンパク質共役受容体キナーゼ（ＧＲＫ）と作用し、ＧＰＣＲｓに受容体脱感作を発生させ、Ｇタンパク質シグナル伝達を中止し、２）足場タンパク質（ｓｃａｆｆｏｌｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）、エンドサイトーシスタンパク質を動員し、ＧＰＣＲエンドサイトーシスを誘導し、３）アダプタータンパク質として、ＧＰＣＲの下流のシグナル分子と複合体を形成し、Ｇタンパク質に依存しない方法でシグナル伝達分子、例えばＭＡＰＫ、Ｓｒｃプロテインチロシンキナーゼ及びＡｋｔ等を活性化する。リガンド刺激Ｇタンパク質シグナル及び／又はβ－ａｒｒｅｓｔｉｎシグナルの違いは、最終的にＧＰＣＲのリガンド特異的細胞生物学的効果を決定する。
ＭＯＲは内因性エンケファリン及びモルヒネ等のオピオイド鎮痛医薬品の作用標的である。以前の研究では、内因性エンケファリンとオピオイドエトルフィンがＧタンパク質を刺激し、受容体エンドサイトーシスを誘発できることが示されるが、モルヒネは受容体のエンドサイトーシスをまったく誘発しなく、これは、モルヒネがＭＯＲリン酸化を刺激する能力が弱すぎて、少量のβ－ａｒｒｅｓｔｉｎしか膜に動員できないため（Ｚｈａｎｇ等、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１９９８，９５（１２）：７１５７－７１６２）である。 このようなリガンドは、β－ａｒｒｅｓｔｉｎ経路ではなく、Ｇタンパク質シグナル経路を介して完全に生理学的機能を発揮する。研究によると、モルヒネをβ－ａｒｒｅｓｔｉｎ２ノックアウトマウスに注射した後、Ｇタンパク質シグナルによって媒介される鎮痛効果はより強く、より長く持続（Ｂｏｈｎ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年）する。予見できるように、このようなリガンドの負のβ－ａｒｒｅｓｔｉｎ優先度がより強く、ひいてはβ－ａｒｒｅｓｔｉｎによって媒介される受容体脱感作を回避することができ、Ｇタンパク質シグナル伝達時間が長くなり、より強力な鎮痛効果をもたらすことができる。
現在開示されたＭＯＲアゴニストの特許出願は、ＷＯ２０１７１０６５４７、ＷＯ２０１７０６３５０９、ＷＯ２０１２１２９４９５、ＷＯ２０１７１０６３０６等を含む。
オピオイドのような医薬品の長期使用は、呼吸阻害や便秘などの耐性と副作用を引き起こし、これらの副作用はβ－ａｒｒｅｓｔｉｎの機能と密接に関連していることが証明される。オピオイドのような医薬品の副作用を軽減するために、ＭＯＲの負のβ－ａｒｒｅｓｔｉｎ優先リガンドに基づいて医薬品を設計し、β－ａｒｒｅｓｔｉｎによって媒介される副作用を軽減し、治療効果を高めることができる。
本発明は、構造が新規なＭＯＲ受容体アゴニストとして使用することができる化合物を提供することを目的とする。
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグを提供し、
Figure 0007442652000001
 Ａ環はＣ６－１０芳香環または５または６員の単環式ヘテロアリール環であり、
（Ｒ０）ｎはＡ環の環原子の水素がｎ個のＲ０によって置換され、ｎは０、１、２、３または４であり、各Ｒ０は同じまたは異なり、それぞれ独立して水素、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル）、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、ニトロ、Ｃ６－１０アリール（好ましくはフェニル）、５または６員の単環式ヘテロアリール、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、－ＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－４アルキル）、－ＳＯ２Ｃ６－１０アリール（好ましくは－ＳＯ２Ｃ６アリール、例えば－ＳＯ２－フェニル）、－ＣＯＣ６－１０アリール（好ましくは－ＣＯＣ６アリール、例えば－ＣＯ－フェニル）、４～６員の飽和単複素環または３～６員の飽和単環式環であり、前記Ｃ６－１０アリール、５または６員の単環式ヘテロアリール、４～６員の飽和単複素環及び３～６員の飽和単環式環は非置換であるか、またはアセチル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１、２または３つの置換基によって置換され、
Ｙ１はＣＲ１またはＮであり、
Ｙ２は１つの結合、ＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２であり、
Ｙ３はＣＲ３またはＮであり、
Ｙ４はＣＲ４またはＮであり、
Ｙ２が１つの結合である場合、Ｙ１はＮに直接接続され、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、ハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、－ＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＣＯＣ１－４アルキル）、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＣＯＣ１－４アルキル）、－ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル）、－ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、－ＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＣＯＣ１－４アルキル）、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２または－ＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－４アルキル）であり、
ＷはＣＲｗ１Ｒｗ２、ＮＲｗ３、ＯまたはＣ＝Ｏであり、
Ｒｗ１、Ｒｗ２はそれぞれ独立して水素、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル）またはハロゲン化Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ）であり、またはＲｗ１、Ｒｗ２は接続された炭素原子とともに４～６員の飽和単複素環または３～６員の飽和単環式環を形成し、前記４～６員の飽和単複素環と３～６員の飽和単環式環は非置換であるか、または、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、ハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、－ＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＣＯＣ１－４アルキル）、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＣＯＣ１－４アルキル）、－ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル）、－ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキルから選ばれる１、２または３つの置換基によって置換され、
Ｒｗ３は水素、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）または、－ＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＣＯＣ１－４アルキル）であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは以下のように定義され、
（ｉ）Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、より好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピル）、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ）であり、またはＲａ、Ｒｂは接続された炭素原子とともに４～６員の飽和単複素環または３～６員の飽和単環式環を形成し（好ましくは３～５員の飽和単環式環、より好ましくはシクロプロピル環、シクロブチル環またはシクロペンチル環）、前記４～６員の飽和単複素環と３～６員の飽和単環式環は非置換であるか、またはシアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、ハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、－ＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＣＯＣ１－４アルキル）、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＣＯＣ１－４アルキル）、－ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル）、－ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキルから選ばれる１、２または３つの置換基によって置換され、
Ｒｃは水素、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル、より好ましくはメチル）、Ｃ２－１０アルケニル（好ましくはＣ２－６アルケニル、より好ましくはＣ２－４アルケニル）、Ｃ２－１０アルキニル（好ましくはＣ２－６アルキニル、より好ましくはＣ２－４アルキニル）、Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ、より好ましくはメトキシ）、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル、より好ましくはトリフルオロメチル）、ハロゲン化Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ）、－ＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＣＯＣ１－４アルキル）、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＣＯＣ１－４アルキル）、－ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル）、－ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－４アルキル）、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、４～６員の飽和単複素環、Ｃ６－１０アリールまたは５または６員の単環式ヘテロアリールであり、前記４～６員の飽和単複素環、Ｃ６－１０アリール及び５または６員の単環式ヘテロアリールは非置換であるか、または、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、ハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、－ＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＣＯＣ１－４アルキル）、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＣＯＣ１－４アルキル）、－ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル）、－ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキルから選ばれる１、２または３つの置換基によって置換され、
Ｒｄは水素またはＣ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）であり、或いは、
（ｉｉ）Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ）であり、
ＲｃはＲｄに接続して３～６員の飽和単環式環または４～６員の飽和単複素環を形成し、
Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル）、Ｃ３－６シクロアルキルまたは４～６員の飽和単複素環であり、または、Ｒ１１、Ｒ１２は接続された窒素原子とともに４～６員の飽和単複素環を形成し、前記４～６員の飽和単複素環は非置換であるか、または１、２または３つのＣ１－４アルキルによって置換され、
ｍは０または１である。
他の好ましい例では、Ａ環における前記５または６員の単環式ヘテロアリール環は、チオフェン、フラン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジンから選ばれる。
他の好ましい例では、Ａ環はベンゼン環またはピリジン環である。
他の好ましい例では、ＷはＣＲｗ１Ｒｗ２である。
他の好ましい例では、ＷはＣＨ２である。
他の好ましい例では、ＷはＮＲｗ３またはＯである。
他の好ましい例では、ＷはＣ＝Ｏである。
他の好ましい例では、Ｒｗ１、Ｒｗ２は接続された炭素原子とともに形成された４～６員の飽和単複素環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランから選ばれる。
他の好ましい例では、Ｒｗ１、Ｒｗ２は接続された炭素原子とともに形成した３～６員の飽和単環式環は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環から選ばれる。
他の好ましい例では、
Figure 0007442652000002
 は
Figure 0007442652000003
 である。
他の好ましい例では、ＲｃとＲｄが接続して形成された３～６員の飽和単環式環は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環から選ばれる。
他の好ましい例では、ＲｃとＲｄが接続して形成された４～６員の飽和単複素環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランから選ばれる。
本発明の第２の態様は、式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグを提供し、
Figure 0007442652000004
 ＺはＣＲ０１またはＮであり、
Ｒ０１は水素、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル）、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２であり、
（Ｒ０）ｎは６員環での水素がｎ個のＲ０によって置換されるものであり、ｎは０、１、２、３または４であり、各Ｒ０は同じまたは異なり、それぞれ独立して水素、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル）、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、ニトロ、Ｃ６－１０アリール（好ましくはフェニル）、５または６員の単環式ヘテロアリール、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－８アルキル（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－４アルキル）、－ＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－４アルキル）、－ＳＯ２Ｃ６－１０アリール（好ましくは－ＳＯ２Ｃ６アリール、例えば－ＳＯ２－フェニル）、－ＣＯＣ６－１０アリール（好ましくは－ＣＯＣ６アリール、例えば－ＣＯ－フェニル）、４～６員の飽和単複素環または３～６員の飽和単環式環であり、前記Ｃ６－１０アリール、５または６員の単環式ヘテロアリール、４～６員の飽和単複素環及び４～６員の飽和単環式環は非置換であるか、またはアセチル、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれる１、２または３つの置換基によって置換され、
Ｙ１はＣＲ１またはＮであり、
Ｙ２は１つの結合、ＮＲ２、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２であり、
Ｙ３はＣＲ３またはＮであり、
Ｙ４はＣＲ４またはＮであり、
Ｙ２が１つの結合である場合、Ｙ１はＮに直接接続され、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して水素、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、ハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、－ＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＣＯＣ１－４アルキル）、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＣＯＣ１－４アルキル）、－ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル）、－ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ２は水素、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、－ＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＣＯＣ１－４アルキル）、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２または－ＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－４アルキル）であり、
Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ）であり、またはＲａ、Ｒｂは接続された炭素原子とともに４～６員の飽和単複素環または３～６員の飽和単環式環を形成し、前記４～６員の飽和単複素環と３～６員の飽和単環式環は非置換であるか、または、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、ハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、－ＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＣＯＣ１－４アルキル）、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＣＯＣ１－４アルキル）、－ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル）、－ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキルから選ばれる１、２または３つの置換基によって置換され、
Ｒｃは水素、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、Ｃ２－１０アルケニル（好ましくはＣ２－６アルケニル、より好ましくはＣ２－４アルケニル）、Ｃ２－１０アルキニル（好ましくはＣ２－６アルキニル、より好ましくはＣ２－４アルキニル）、Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルコキシ）、－ＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＣＯＣ１－４アルキル）、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＣＯＣ１－４アルキル）、－ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル）、－ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキル、－ＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－４アルキル）、－ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、４～６員の飽和単複素環、Ｃ６－１０アリールまたは５または６員の単環式ヘテロアリールであり、前記４～６員の飽和単複素環、Ｃ６－１０アリール及び５または６員の単環式ヘテロアリールは非置換であるか、または、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、ハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、－ＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＣＯＣ１－４アルキル）、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＣＯＣ１－４アルキル）、－ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル）、－ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキルから選ばれる１、２または３つの置換基によって置換され、
Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル（好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキル）、Ｃ３－６シクロアルキルまたは４～６員の飽和単複素環であり、または Ｒ１１、Ｒ１２は接続された窒素原子とともに４～６員の飽和単複素環を形成し、前記４～６員の飽和単複素環は非置換であるか、または１、２または３つのＣ１－４アルキルによって置換され、
ｍは０または１である。
他の好ましい例では、Ｙ１はＮまたはＣＨである。
他の好ましい例では、Ｙ２は１つの結合であるか、またはＣ＝Ｏである。
他の好ましい例では、Ｙ３はＣＲ３である。
他の好ましい例では、Ｙ３はＣＨまたはＮである。
他の好ましい例では、Ｙ４はＣＲ４である。
他の好ましい例では、Ｙ４はＣＨまたはＮである。
他の好ましい例では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２は１つの結合であり、Ｙ３はＣＲ３またはＮであり、Ｙ４はＣＲ４またはＮであり、Ｒ３、Ｒ４は明細書に定義されるものである。
他の好ましい例では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２は１つの結合であり、Ｙ３はＣＲ３であり、Ｙ４はＣＲ４であり、Ｒ３、Ｒ４は明細書に定義されるものである。
他の好ましい例では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２は１つの結合であり、Ｙ３はＣＨであり、Ｙ４はＣＨである。
他の好ましい例では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣ＝Ｏであり、Ｙ３はＣＲ３またはＮであり、Ｙ４はＣＲ４またはＮであり、Ｒ３、Ｒ４は明細書に定義されるものである。
他の好ましい例では、Ｙ１はＣＲ１であり、Ｙ２は１つの結合であり、Ｙ３はＣＲ３またはＮであり、Ｙ４はＣＲ４またはＮであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は明細書に定義されるものである。
他の好ましい例では、ｍは１である。
他の好ましい例では、ＺはＮである。
他の好ましい例では、ＺはＣＲ０１であり、Ｒ０１は水素、シアノ、アセチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシまたはＣ３－６シクロアルキルである。
他の好ましい例では、ＺはＣＨである。
他の好ましい例では、式（ＩＩ）で表される化合物は式（ＩＩＩ）で表される構造
Figure 0007442652000005
 である。
他の好ましい例では、Ｒ０における前記５または６員の単環式ヘテロアリールは、チオフェン、フラン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジンから選ばれる。
他の好ましい例では、Ｒ０における前記４～６員の飽和単複素環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランから選ばれる。
他の好ましい例では、Ｒａ、Ｒｂは接続された炭素原子とともに形成した４～６員の飽和単複素環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランから選ばれる。
他の好ましい例では、Ｒａ、Ｒｂは接続された炭素原子とともに形成した３～６員の飽和単環式環は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環から選ばれる。
他の好ましい例では、Ｒｃにおける前記５または６員の単環式ヘテロアリールは、チオフェン、フラン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，２，５－トリアゾール、１，３，４－トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジンから選ばれる。
他の好ましい例では、Ｒｃにおける前記４～６員の飽和単複素環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランから選ばれる。
他の好ましい例では、Ｒ１１とＲ１２における前記４～６員の飽和単複素環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピランから選ばれる。
他の好ましい例では、Ｒ１１、Ｒ１２が接続された窒素原子と形成された４～６員の飽和単複素環は、アゼチジン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシドから選ばれる。
他の好ましい例では、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素またはＣ１－３アルキル（好ましくはメチル）であり、またはＲａ、Ｒｂは接続された炭素原子とともに３～６員の飽和単環式環（好ましくはシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環）を形成する。
他の好ましい例では、Ｒｃは水素、ハロゲン（好ましくはＦ）、Ｃ１－３アルキル（好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル）、Ｃ１－３アルコキシ（好ましくはメトキシ）、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル（好ましくはトリフルオロメチル）である。
他の好ましい例では、ｎは０である。
他の好ましい例では、前記４～６員の飽和単複素環は、
Figure 0007442652000006
 の構造から選ばれ、上記４～６員の飽和単複素環での水素原子は、任意選択で、それぞれ独立して、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、ハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、－ＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＣＯＣ１－４アルキル）、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＣＯＣ１－４アルキル）、－ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル）、－ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキルから選ばれる１、２または３つの置換基によって置換される。
他の好ましい例では、Ａ環、Ｒ０、Ｒｃにおける前記５～６の単環式ヘテロアリールはそれぞれ独立して、
Figure 0007442652000007
 の構造から選ばれ、上記５～６の単環式ヘテロアリールは、任意選択で、それぞれ独立してシアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、ハロゲン、Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはＣ１－４アルコキシ）、Ｃ１－８アルキル（好ましくはＣ１－４アルキル）、－ＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＣＯＣ１－４アルキル）、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＣＯＣ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＣＯＣ１－４アルキル）、－ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ１－８アルキル（好ましくは－ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキル）、－ＮＨＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＨＳＯ２Ｃ３－６シクロアルキルから選ばれる１、２または３つの置換基によって置換される。
他の好ましい例では、前記化合物は、
から選ばれる。
本発明の第３の態様は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は本発明の第１または第２の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む。
本発明の第４の態様は、本発明の第１または第２の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、または例えばＭＯＲ受容体アゴニストによって媒介される関連疾患を予防及び／又は治療するための医薬品の調製における本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
本発明の第５の態様は、本発明の第１または第２の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、または例えばＭＯＲ受容体を刺激または拮抗するための医薬品の調製における本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
本発明の第６の態様は、本発明の第１または第２の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、または例えば疼痛及び疼痛関連疾患を予防及び／又は治療するための医薬品の調製における本発明の第３の態様に記載の医薬組成物の使用を提供する。
他の好ましい例では、前記ＭＯＲ受容体アゴニストによって媒介される関連疾患は、疼痛、免疫機能障害、炎症、食道逆流、神経及び精神障害、泌尿及び生殖疾患、心血管疾患及び呼吸器疾患から選ばれ、好ましくは疼痛である。
他の好ましい例では、前記疼痛は、術後疼痛、癌による疼痛、神経障害性疼痛、外傷性疼痛及び炎症による疼痛から選ばれる。
他の好ましい例では、前記癌症は、乳腺癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、ファロピウス管腫瘍、卵巣腫瘍、血友病及び白血病から選ばれる。
本発明の第７の態様は、ＭＯＲ受容体アゴニストによって媒介される関連疾患を予防及び／又は治療する方法を提供し、治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の第１または第２の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、または例えば本発明の第３の態様に記載の医薬組成物を投与するステップを含む。
本発明の第８の態様は、疼痛及び疼痛関連疾患を予防及び／又は治療する方法を提供し、治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の第１または第２の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、または例えば本発明の第３の態様に記載の医薬組成物を投与するステップを含む。
他の好ましい例では、前記ＭＯＲ受容体アゴニストによって媒介される関連疾患は、疼痛、免疫機能障害、炎症、食道逆流、神経及び精神障害、泌尿及び生殖疾患、心血管疾患和呼吸器疾患、好ましくは疼痛から選ばれる。
他の好ましい例では、前記疼痛は術後疼痛、癌による疼痛、神経障害性疼痛、外傷性疼痛及び炎症による疼痛から選ばれる。
他の好ましい例では、前記癌症は、乳腺癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、ファロピウス管腫瘍、卵巣腫瘍、血友病及び白血病から選ばれる。
本発明の第９の態様は式（Ｉ）で表される化合物の調製方法を提供し、
式（Ｉ－１）で表される化合物と式（Ｉ－２）で表される化合物に対して還元的アミノ化反応を行い、
式（Ｉ）化合物を取得するステップを含み、各式の基は明細書に定義されるものである。
他の好ましい例では、式（Ｉ－１）で表される化合物は
Figure 0007442652000010
 である。
他の好ましい例では、式（Ｉ－２）で表される化合物は
Figure 0007442652000011
 である。
他の好ましい例では、前記還元的アミノ化反応は不活性溶媒、ルイス酸及び還元剤の反応系で行われる。
他の好ましい例では、前記不活性溶媒はＣ１－４アルキルアルコール、トルエン、キシレン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２－ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等、またはその組み合わせである。
他の好ましい例では、前記ルイス酸はチタン酸テトライソプロピルである。
他の好ましい例では、前記還元剤は、テトラブチルアミンボロヒドリド、マロニルオキシホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウ、ボランから選ばれる。
本発明の第１０の態様は式（Ｉ）で表される化合物の調製方法を提供し、
式（Ｉ－３）で表される化合物と式（Ｉ－４）で表される化合物に対して還元的アミノ化反応を行い、
式（Ｉ）の化合物を取得するステップを含み、各式の基は明細書に定義されるものである。
他の好ましい例では、式（Ｉ－３）で表される化合物は
Figure 0007442652000013
 である。
他の好ましい例では、式（Ｉ－４）で表される化合物は
Figure 0007442652000014
 である。
他の好ましい例では、前記還元的アミノ化反応は不活性溶媒と還元剤の反応系で行われる。
他の好ましい例では、前記不活性溶媒はＣ１－４アルキルアルコール、トルエン、キシレン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２－ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等、またはその組み合わせである。
他の好ましい例では、前記還元剤は、テトラブチルアミンボロヒドリド、マロニルオキシホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウ、ボランから選ばれる。
本発明の第１１の態様は、オキサスピロ置換ピロロピラゾール誘導体の中間体を提供し、その構造は式（Ｉ－２）に示され、
Figure 0007442652000015
 Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｗ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｍは本発明の第１の態様に定義されるものである。
いくつかの実施例では、式（Ｉ－２）で表される化合物は式（Ｉ－２ａ）で表される構造である。
Figure 0007442652000016
いくつかの実施例では、式（Ｉ－２）で表される化合物は式（Ｉ－２ｂ）で表される構造である。
Figure 0007442652000017
いくつかの実施例では、Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素またはＣ１－３アルキル（好ましくはメチル）であり、または、Ｒａ、Ｒｂは接続された炭素原子とともに３～６員の飽和単環式環（好ましくはシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環）を形成する。
いくつかの実施例では、Ｒｃは水素、ハロゲン（好ましくはＦ）、Ｃ１－３アルキル（好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル）、Ｃ１－３アルコキシ（好ましくはメトキシ）、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル（好ましくはトリフルオロメチル）である。
いくつかの実施例では、式（Ｉ－２）化合物は、
の構造から選ばれる。
本発明の第１２の態様は、本発明の第１１の態様に記載の式Ｉ－２ｂで表される化合物の調製方法を提供し、
式Ｉ－２ｂ５で表される化合物を環化反応させ、式Ｉ－２ｂで表される化合物を調製するステップＳ１を含む。
いくつかの実施例では、前記ステップＳ１はｎ－ブチルリチウム／ＴＨＦ溶液を採用して環化反応を行う。
いくつかの実施例では、前記式Ｉ－２ｂ５で表される化合物は既知の物（例えばＣＡＳ．ＮＯ．１３１０２４９－９６－７、ＣＡＳ．ＮＯ．２３０１０４８－７８－０）であり、または関連する公開された文献または当業者に知られている従来の反応によって調製されることもできる。
他のいくつかの実施例では、前記式Ｉ－２ｂ５で表される化合物の調製は、
Figure 0007442652000020
 式Ｉ－２ｂ４で表される化合物を加水分解反応させ、前記式Ｉ－２ｂ５で表される化合物を調製するステップＳ２を含む。
いくつかの実施例では、前記ステップＳ２は、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム）によって触媒され、溶媒（例えば、メタノール／水、ＴＨＦ／メタノール、ＴＨＦ／メタノール／水）中で加水分解反応が行われる。
いくつかの実施例では、前記式Ｉ－２ｂ４で表される化合物の調製は、
Figure 0007442652000021
 式Ｉ－２ｂ３で表される化合物とピラゾールを付加反応させ、前記式Ｉ－２ｂ４で表される化合物を調製するステップＳ３を含む。
いくつかの実施例では、前記ステップＳ３は、塩基性（例えばＤＢＵ、炭酸カリウム等）系の有機溶媒（例えばアセトニトリル、ＤＭＦ等）中で付加反応が行われる。
いくつかの実施例では、前記式Ｉ－２ｂ３で表される化合物は既知の物（例えば（Ｅ）－ブタ－２－エン酸エチルエステル、（Ｅ）－ヘキサ－２－エン酸エチルエステル等）であり、関連する公開された文献または当業者に知られている従来の反応によって調製されることもできる。
他のいくつかの実施例では、前記式Ｉ－２ｂ３で表される化合物は、
Figure 0007442652000022
 （ＲｅはＣ１－６アルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである）、
式Ｉ－２ｂ１で表される化合物と式Ｉ－２ｂ２で表される化合物を反応させ、前記式Ｉ－２ｂ３で表される化合物を調製するステップＳ４によって調製される。
いくつかの実施例では、前記ステップＳ４は、ＤＢＵ／塩化リチウムの条件下で、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ）中で反応が行われる。
いくつかの実施例では、前記式Ｉ－２ｂ１で表される化合物は既知の物（例えばシクロプロパンカルボキサルデヒド、シクロペンタナールカルボキサルデヒド、プロピオンアルデヒド、イソブチルアルデヒド、ピバルデヒド、３－メチルブタナール、シクロブタノン等）であり、関連する公開された文献または当業者に知られている従来の反応によって調製されることもできる。
いくつかの実施例では、前記式Ｉ－２ｂ２で表される化合物は既知の物（例えばトリエチルホスホリルアセテート）であり、関連する公開された文献または当業者に知られている従来の反応によって調製されることもできる。
理解すべきこととして、本発明の範囲内で、本発明の上記各技術的特徴と以下（例えば実施例）で具体的に説明される各技術的特徴との間に互いに組み合わせることができ、これにより新しいまたは好ましい技術的解決手段を構成する。本文のスペースの制限により、ここで一々に繰り返して説明しない。
本発明者らは、広範囲にわたる綿密な研究の結果、このようなアザビシクロ置換オキサスピロ環誘導体が、優れた鎮痛効果を有するだけでなく、良好なバイアスも有し、なお、本発明の化合物は、優れた薬物動態特性を備えることを予期せず発見した。このため、この一連の化合物は、疼痛及び疼痛関連疾患を治療及び予防するための医薬品として開発されることが期待されている。これに基づいて、本発明者らは本発明を完成させた。
用語の定義
本明細書で使用されるように、「アルキル」とは、直鎖及び分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指し、Ｃ１－１０アルキルは１～１０個の炭素原子を含むアルキルであり、好ましくはＣ１－８アルキルであり、比較的好ましくはＣ１－６アルキルであり、比較的好ましくはＣ１－４アルキルであり、より好ましくはＣ１－３アルキルであり、定義は類似し、アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシルを含むが、より好ましくはその様々な分枝鎖異性体等である。
本明細書で使用されるように、「アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖の炭素－炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を有する不飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは２－１０個（Ｃ２－１０）、比較的好ましくは２－６個（Ｃ２－６）、より好ましくは２－４個（Ｃ２－４）の炭素原子を有する。アルケニルの非限定的な実施例は、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等を含む。
本明細書で使用されるように、「アルキニル」とは、直鎖と分枝鎖の炭素－炭素三重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは２－１０個（Ｃ２－１０）、比較的好ましくは２－６個（Ｃ２－６）、より好ましくは２－４個（Ｃ２－４）の炭素原子を有する。アルキニルの非限定的な実施例は、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を含む。
本明細書で使用されるように、「シクロアルキル」と「シクロアルキル環」は交換可能に使用されることができ、両方とも飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式の環状炭化水素基を指し、「Ｃ３－８シクロアルキル」とは、３～８個の炭素原子を含む環状炭化水素基を指し、好ましくはＣ３－６シクロアルキルであり、定義は類似する。シクロアルキルの非限定的な実施例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等を含み、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキセニルである。
本明細書で使用されるように、「スピロ環」とは、単一の環間で１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）が共有される多環式基を指し、これらは、１つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない。環の数に応じて、スピロ環は二重スピロ環またはポリスピロ環に分類され、好ましくは二重スピロ環である。より好ましくは４員／５員、５員／５員または５員／６員の二重スピロ環である。例えば
Figure 0007442652000023
 である。
本明細書で使用されるように、「スピロ複素環」とは、単一の環間で１つの原子（スピロ原子と呼ばれる）が共有される多環式炭化水素を指し、ここで、１つまたは２つの環原子は窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０から２までの整数）のヘテロ原子から選ばれ、残りの環原子は炭素である。これらは、１つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない。環の数に応じて、スピロ複素環はビススピロ複素環またはポリスピロ複素環に分類され、好ましくはビススピロ複素環である。より好ましくは４員／５員、５員／５員または５員／６員のビススピロ複素環である。例えば
Figure 0007442652000024
 である。
本明細書で使用されるように、「架橋環」とは、２つまたは２つ以上の炭素原子を共有する多環式基を指し、共有される炭素原子は橋頭炭素と呼ばれ、２つの橋頭炭素の間は炭素鎖であってもよいし、１つの結合であってもよく、橋と呼ばれる。これらは、１つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない。好ましくは、二環式または三環式架橋環である。例えば
Figure 0007442652000025
 である。
本明細書で使用されるように、「架橋複素環」は、２つまたは２つ以上の原子を共有する多環式基を指し、１つまたは複数の環原子は窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０から２までの整数）のヘテロ原子から選ばれ、残りの環原子は炭素である。これらは、１つまたは複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役したπ電子系を持つ環はない。好ましくは二環式または三環式架橋複素環である。例えば
Figure 0007442652000026
 である。
本明細書で使用されるように、「８～１０員の二環式環」とは、８～１０個の環原子を含む２つの環を含む架橋環を指し、二環式環は、飽和全炭素二環式環または部分的に不飽和の全炭素二環式環であってもよく、８～１０員の二環式環の例は、
Figure 0007442652000027
 を含む（これらに制限されない）。
本明細書で使用されるように、「８～１０員の二重複素環」とは、８～１０個の環原子を含む２つの環を含む架橋複素環を指し、１、２、３、４または５個の環炭素原子は、窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子によって置換される。８～１０員の二重複素環の例はテトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロキノリン等を含む（これらに制限されない）。
本明細書で使用されるように、「Ｃ１－８アルコキシ」とは、－Ｏ－（Ｃ１－８アルキル）を指し、アルキルの定義は以上のとおりである。好ましくはＣ１－６アルコキシであり、好ましくはＣ１－４アルコキシであり、より好ましくはＣ１－３アルコキシである。アルコキシの非限定的な実施例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等を含む。
本明細書で使用されるように、「Ｃ３－８シクロアルコキシ」は、－Ｏ－（Ｃ３－８シクロアルキル）を指し、シクロアルキルの定義は以上のとおりである。好ましくはＣ３－６シクロアルコキシである。シクロアルコキシの非限定的な実施例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を含む。
本明細書で使用されるように、「Ｃ６－１０アリール」と「Ｃ６－１０芳香環」は交換可能に使用されることができ、両方とも共役したπ電子系を有する全炭素単環式または縮合多環式（つまり、隣接する炭素原子のペアを共有する環）基を指し、６～１０個の炭素原子を含むアリールを指し、好ましくはフェニルとナフチルであり、より好ましくはフェニルである。
本明細書で使用されるように、「１つの結合」とは、それによって接続された２つの基が１つの共有結合によって接続されることを指す。
本明細書で使用されるように、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
本明細書で使用されるように、「ハロゲン化」とは、基内の１つまたは複数の（例えば１、２、３、４または５個）水素がハロゲンによって置換されることを指す。
例えば、「ハロゲン化Ｃ１－１０アルキル」とは、アルキルが１つまたは複数の（例えば１、２、３、４または５個）ハロゲンによって置換されることを指し、アルキルの定義は以上のとおりである。好ましくはハロゲン化Ｃ１－８アルキルであり、比較的好ましくはハロゲン化Ｃ１－６アルキルであり、比較的好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルキルであり、より好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルキルである。ハロゲン化アルキルの例は、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノクロロエチル、１，２－ジクロロエチル、トリクロロエチル、モノブロモエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル等を含む（これらに制限されない）。
また例えば、「ハロゲン化Ｃ１－１０アルコキシ」とは、アルコキシが１つまたは複数の（例えば１、２、３、４または５個）ハロゲンによって置換されることを指し、アルコキシの定義は以上のとおりである。好ましくはハロゲン化Ｃ１－８アルコキシであり、比較的好ましくはハロゲン化Ｃ１－６アルコキシであり、比較的好ましくはハロゲン化Ｃ１－４アルコキシであり、より好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルコキシである。ハロゲン化アルコキシは、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ等を含む（これらに制限されない）。
また例えば、「ハロゲン化Ｃ３－８シクロアルキル」とは、シクロアルキルが１つまたは複数の（例えば１、２、３、４または５個）ハロゲンによって置換されることを指し、シクロアルキルの定義は以上のとおりである。好ましくはハロゲン化Ｃ３－６シクロアルキルである。ハロゲン化シクロアルキルは、トリフルオロシクロプロピル、モノフルオロシクロプロピル、モノフルオロシクロヘキシル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロヘキシル等を含む（これらに制限されない）。
本明細書で使用されるように、「重水素化Ｃ１－８アルキル」とは、アルキルが１つまたは複数の（例えば１、２、３、４または５個）重水素原子によって置換され、アルキルの定義は以上のとおりである。好ましくは重水素化Ｃ１－６アルキルであり、より好ましくは重水素化Ｃ１－３アルキルである。重水素化アルキルの例は、モノ重水素化メチル、モノ重水素化エチル、ジ重水素化メチル、ジ重水素化エチル、三重水素化メチル、三重水素化エチル等を含む（これらに制限されない）。
本明細書で使用されるように、「アミノ」とはＮＨ２、「シアノ」とはＣＮ、「ニトロ」とはＮＯ２、「ベンジル」とは－ＣＨ２－フェニル、「オキソ」とは ＝Ｏ、「カルボキシル」とは－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、「アセチル」とは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、「ヒドロキシメチル」とは－ＣＨ２ＯＨ、「ヒドロキシエチル」とは－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨＯＨＣＨ３、「ヒドロキシ」とは－ＯＨ、「チオール」とはＳＨ、「シクロプロピリデン」構造は
Figure 0007442652000028
 である。
本明細書で使用されるように、「ヘテロアリール環」と「ヘテロアリール」は交換可能に使用されることができ、５～１０個の環原子を有し、環配列内で６、１０または１４個のπ電子を共有し、且つ炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子の基を有することを指す。「ヘテロ原子」とは窒素、酸素または硫黄を指す。好ましくは５または６員の単環式ヘテロアリールまたは８～１０員の二環式環ヘテロアリールである。
本明細書で使用されるように、「３～７員（４～７員）飽和単環」とは、３～７個の環原子を含む飽和全炭素単環を指し、好ましくは３～６員の飽和単環式環である。飽和単環の例は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロヘプチル環、シクロオクチル環等を含む（これらに制限されない）。
本明細書で使用されるように、「３～７員（４～７員）飽和単複素環」とは、３～７員の飽和単環式環内の１、２または３個の炭素原子は窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｔ（ｔは０から２までの整数）から選ばれるヘテロ原子によって置換されるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－を含まない環部分を指し、残りの環原子は炭素であり、好ましくは４～６員の飽和単複素環であり、より好ましくは５～６の飽和単複素環である。飽和単複素環の例はプロピレンオキシド、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピロリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン等を含む（これらに制限されない）。
本明細書で使用されるように、「５または６員の単環式ヘテロアリール環」と「５または６員の単環式ヘテロアリール」は交換可能に使用されることができ、両方とも５～６個の環原子を含むモノヘテロアリール環を指し、例えばチオフェン環、フラン環、チアゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、１，２，３－トリアゾール環、１，２，４－トリアゾール環、１，２，５－トリアゾール環、１，３，４－トリアゾール環、テトラゾール環、イソオキサゾール環、オキサジアゾール環、１，２，３－オキサジアゾール環、１，２，４－オキサジアゾール環、１，２，５－オキサジアゾール環、１，３，４－オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環等を含む（これらに制限されない）。
本明細書で使用されるように、「８～１０員の二環式環ヘテロアリール環」と「８～１０員の二環式環ヘテロアリール」は交換可能に使用されることができ、両方とも８～１０個の環原子を含む二環式アリール環を指し、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、フタラジン、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、１，８－ナフチリジン、１，７－ナフチリジン、１，６－ナフチリジン、１，５－ナフチリジンを含む（これらに制限されない）。
本明細書で使用されるように、「置換された」とは、基中の１つまたは複数の水素原子、好ましくは１～５個の水素原子が互いに独立して対応する数の置換基によって置換され、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立して対応する数の置換基によって置換される。言うまでもなく、置換基は、それらの可能な化学的位置にのみあり、当業者は、過度の努力なしに（実験的または理論的に）可能なまたは不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノまたはヒドロキシは不飽和（例えばオレフィン）結合を有する炭素原子と結合するときに不安定になる可能性がある。
別途の定義がない限り、本発明に記載の「それぞれ独立して……から選ばれる置換基」とは、基での１つ以上の水素が置換基によって置換される場合、前記の置換基の種類は同じであっても異なっていてもよいことを指し、選ばれた置換基はそれぞれ独立した種類である。
別途の定義がない限り、本発明に記載の「……同じまたは異なり、且つそれぞれ独立して……である」とは、一般式に１つ以上の同一の置換基が複数ある場合、この基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立した種類である。例えばＬは（ＣＲ０１Ｒ０２）ｓであり、ｓが２である場合、Ｌは（ＣＲ０１Ｒ０２）－（ＣＲ０１Ｒ０２）であり、その中の２つのＲ０１またはＲ０２は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立した種類であり、例えばＬはＣ（ＣＨ３）（ＣＮ）－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＨ）、Ｃ（ＣＨ３）（ＣＮ）－Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）またはＣ（ＣＮ）（ＣＨ２ＣＨ３）－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＨ３）であってもよい。
別途の定義がない限り、本文のいずれかの基は置換または非置換であってもよい。上記基が置換される場合、置換基は好ましくは１～５個以下の基であり、独立してＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル（好ましくはＣ１－６アルキル、より好ましくはＣ１－３アルキル）、Ｃ１－１０アルコキシ（好ましくはＣ１－６アルコキシ、より好ましくはＣ１－３アルコキシ）、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル（好ましくはハロゲン化Ｃ１－６アルキル、より好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルキル）、Ｃ３－８シクロアルキル（好ましくはＣ３－６シクロアルキル）、ハロゲン化Ｃ１－８アルコキシ（好ましくはハロゲン化Ｃ１－６アルコキシ、より好ましくはハロゲン化Ｃ１－３アルコキシ）、Ｃ１－８アルキル置換アミン、アミン、ハロゲン化Ｃ１－８アルキル置換アミン、アセチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、ニトロ、Ｃ６－１０アリール（好ましくはフェニル）、Ｃ３－８シクロアルコキシ（好ましくはＣ３－６シクロアルコキシ）、Ｃ２－１０アルケニル（好ましくはＣ２－６アルケニル、より好ましくはＣ２－４アルケニル）、Ｃ２－１０アルキニル（好ましくはＣ２－６アルキニル、より好ましくはＣ２－４アルキニル）、－ＣＯＮＲａ０Ｒｂ０、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－１０アルキル（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル）、－ＣＨＯ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－１０アルキル（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－３アルキル）、－ＳＯ２Ｃ１－１０アルキル（好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、より好ましくは－ＳＯ２Ｃ１－３アルキル）、－ＳＯ２Ｃ６－１０アリール（好ましくは－ＳＯ２Ｃ６アリール、例えば－ＳＯ２－フェニル）、－ＣＯＣ６－１０アリール（好ましくは－ＣＯＣ６アリール、例えば－ＣＯ－フェニル）、４～６員飽和または不飽和単複素環、４～６員飽和または不飽和単環、５～６の単環式ヘテロアリール環、８～１０員二環式環ヘテロアリール環、スピロ環、スピロ複素環、架橋環または架橋複素環から選ばれ、Ｒａ０、Ｒｂ０はそれぞれ独立して水素またはＣ１－３アルキルである。
本文の以上で記載の様々な置換基は、それ自体が本文に記載の基によって置換されることができる。
本文に記載の４～６員（５～６員）の飽和単複素環が置換される場合、置換基の位置は、それらの可能な化学的位置にあることができ、例示的な単複素環の代表的な置換状況は以下のように示され、
Figure 0007442652000029
 であり、
であり、
であり、「Ｓｕｂ」は、本文に記載の様々な置換基を示し、
Figure 0007442652000032
 は他の原子への接続を指す。
別途の定義がない限り、本発明に記載の４～６員の飽和単複素環が置換基である場合、それ自体が置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－３アルキル、Ｏ＝、ＮＲａ０Ｒｂ０、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシル、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－３アルキル、アセチル、ハロゲン化Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピロール、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラン、チオフェン環、Ｎ－アルキルピロール環、フラン環、チアゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、イソオキサゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環から選ばれる１、２または３個の置換基によって置換されることができ、Ｒａ０、Ｒｂ０はそれぞれ独立して水素またはＣ１－３アルキルである。
前記「薬学的に許容される塩」は薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持する無機または有機酸と形成された塩を指す。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩等の無機塩基の塩を含むが、これらに制限されない。アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、リジン塩、アルギニン塩等の有機塩基の塩を含むが、これらに制限されない。
本発明で言及された「溶媒和物」とは、本発明の化合物と溶媒とによって形成される複合体を指す。それらは溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿または結晶化する。例えば、水と形成された複合体は「水合物」と呼ばれる。式（Ｉ）化合物の溶媒和物は本発明の範囲内に属する。
本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物は２つまたは２つ以上のキラル中心を含むことができ、異なる光学活性形態で存在する。本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物の立体異性体はエナンチオマーまたはジアステレオマーであってもよい。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物は分解された光学的に純粋な特定の立体異性体形態で存在することができ、例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在してもよいし、２種の立体異性体の混合物の形態で存在してもよく、例えばラセミ体混合物などのエナンチオマーの混合物、またはジアステレオマーの混合物、またはエナンチオマーとジアステレオマーの混合物の形態で存在する。エナンチオマーは本分野で知られている方法、例えば結晶化及びキラルクロマトグラフィー等の方法によって分解することができる。ジアステレオマーは本分野で知られている方法、例えば結晶化及び分取クロマトグラフィー等の方法によって分解することができる。本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー、及びこれらの立体異性体の混合物はいずれも本発明の保護範囲内にある。
本発明は上記化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは既知のアミノ保護基とカルボキシル保護基を含み、これらは生理学的条件下で水を加えて分解されるか、酵素反応を介して放出されて親化合物を生成する。具体的なプロドラッグ調製方法は（Ｓａｕｌｎｉｅｒ、Ｍ．Ｇ．、Ｆｒｅｎｎｅｓｓｏｎ、Ｄ．Ｂ．、Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ、Ｍ．Ｓ．、Ｈａｎｓｅｌ、Ｓ．Ｂ ａｎｄ Ｖｙｓａ、Ｄ．Ｍ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．ＣｈｅｍＬｅｔｔ．１９９４、４、１９８５－１９９０、及びＧｒｅｅｎｗａｌｄ、Ｒ．Ｂ．、Ｃｈｏｅ、Ｙ．Ｈ．、Ｃｏｎｏｖｅｒ、Ｃ．Ｄ．、Ｓｈｕｍ、Ｋ．、Ｗｕ、Ｄ．、Ｒｏｙｚｅｎ、Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、４７５．）を参照することができる。
通常、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグは１つまたは複数の薬学的に許容される担体とともに適切な剤形で投与することができる。これらの剤形は経口、直腸投与、局所投与、口内投与及び他の非経口投与（例えば、皮下、筋肉、静脈等）に適する。例えば、経口投与に適した剤形はカプセル、錠剤、顆粒剤及びシロップなどを含む。これらの製剤に含まれた本発明の化合物は固体粉末または顆粒、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、油中水型または水中油型のエマルジョン等であってもよい。上記剤形は活性化合物及び１つまたは複数の担体または補助材料から従来の薬局の方法によって調製されることができる。上記の担体は活性化合物またはその他補助材料と適合性である必要がある。固体製剤の場合、一般的に使用される非毒性担体は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロースなどを含むが、これらに制限されない。液体製剤用の担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース、エチレングリコール及びポリエチレングリコール等を含む。活性化合物は上記の担体と溶液または懸濁液を形成することができる。
本発明の組成物は、標準的な医療行為と一致する方法で調製、定量及び投与される。投与される化合物の「治療有効量」は、治療対象の具体的な病症、治療の個体、病症の原因、医薬品の標的及び投与方法等の要因によって決定される。
本明細書で使用されるように、「治療有効量」とは、個体において生物学的または医学的応答を誘発し、例えば酵素またはタンパク質活性の低下または阻害、または症状の改善、病症の緩和、または疾患の進行の遅延、または疾患等の予防の本発明の化合物の量を指す。
本発明の医薬組成物に含まれる本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体の治療有効量は、好ましくは０．１ｍｇ－５ｇ／ｋｇ（重さ）である。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される担体」とは、非毒性、不活性、固体、半固体の物質または液体充填機、希釈剤、包装材料または補助製剤または任意の種類の補助材料を指し、患者と適合性であり、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくは人であり、薬剤の活性を停止することなく、活性薬剤を目標標的に送達するのに適する。
本明細書で使用されるように、「患者」とは、動物を指し、好ましくは哺乳動物であり、より好ましく人である。用語「哺乳動物」とは、例えば、猫、イヌ、ウサギ、クマ、キツネ、オオカミ、サル、シロアシネズミ、ブタ、及びヒトを含む温血脊椎類哺乳動物を指す。
本明細書で使用されるように、「治療」とは、既存の疾患または病症（例えば癌）を軽減、進行遅延、減衰、予防、または維持することを指す。治療は、疾患または病症の１つまたは複数の症状の治癒、発症の予防またはある程度までの軽減も含む。
調製方法
以下の実施例では具体的な条件が付記されない実験方法について、通常、例えばＳａｍｂｒｏｏｋ等人、分子クローニング：実験室マニュアル（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｃｏｌｄ ＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９８９）に記載されている条件、または製造元が提案している条件の従来の条件に従う。
別途の定義がない限り、本文で使用される用語は当業者が良く知られている用語と同じ意味を有する。なお、記載された内容と類似または同等の任意の方法及び材料はいずれも本発明に適用できる。
本発明で使用される化合物の調製方法は以下の通りである。
本発明の式（Ｉ）と式（ＩＩ）で表される化合物は既知の方法、例えば、以下の方法、それと同等の方法または実施例に記載の方法によって調製されることができる。以下の調製方法では、原料化合物は塩の形態であってもよく、該塩は本発明の式（Ｉ）と式（ＩＩ）で表される化合物に例示される任意の薬学的に許容される塩であってもよい。
反応手段（ａ１）
Figure 0007442652000033
 （上記手段の各式では、すべての基の定義は、明細書に記載されているとおりである。）
具体的に、式（Ｉ）で表される化合物は以下の方法によって調製されることができる。式Ｉ－１で表される化合物と式Ｉ－２で表される化合物を還元的アミノ化反応させて式（Ｉ）で表される化合物を調製する。還元的アミノ化反応は、不活性溶媒中で、一定の温度（例えば－２０℃～８０℃、好ましくは０℃～６０℃、より好ましくは２０℃～６０℃）で、式（Ｉ－１）化合物、式（Ｉ－２）化合物をルイス酸と一定時間（例えば０．５時間～４８時間、好ましくは５時間～２４時間）反応させた後、該反応液に還元剤を加え、一定の温度（例えば－２０℃～８０℃、好ましくは０℃～６０℃、より好ましくは２０℃～６０℃）で一定の時間（例えば０．５時間～４８時間、好ましくは０．５時間～５時間）反応させ、これにより、式（Ｉ）の化合物を取得する。不活性溶媒及び還元剤は当該分野で知られている可能性があり、還元剤は、例えばテトラブチルアミンボロヒドリド、マロニルオキシホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウ、ボラン等から選ばれることができる。ルイス酸は、チタン酸テトライソプロピル等であってもよい。不活性溶媒は、例えばＣ１－４アルキルアルコール、トルエン、キシレン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２－ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等、またはその組み合わせから選ばれることができる。
反応手段（ｂ１）
Figure 0007442652000034
 （上記手段の各式では、すべての基の定義は、明細書に記載されているとおりである。）
具体的に、式（Ｉ）で表される化合物は以下の方法によって調製されることもできる。式Ｉ－３で表される化合物と式Ｉ－４で表される化合物を還元的アミノ化反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を調製する。還元的アミノ化反応は、不活性溶媒中で、一定の温度（例えば－２０℃～８０℃、好ましくは０℃～６０℃、より好ましくは２０℃～６０℃）で、式（Ｉ－３）化合物、式（Ｉ－４）化合物及び還元剤を一定の時間（例えば０．５時間～４８時間、好ましくは０．５時間～５時間）反応させ、これにより、式（Ｉ）の化合物を取得する。不活性溶媒和還元剤は当該分野で知られている可能性があり、還元剤は、例えばテトラブチルアミンボロヒドリド、マロニルオキシホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウ、ボラン等から選ばれることができる。不活性溶媒は、例えばＣ１－４アルキルアルコール、トルエン、キシレン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２－ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等、またはその組み合わせから選ばれることができる。
反応手段（ａ２）
Figure 0007442652000035
 （上記手段の各式では、すべての基の定義は、明細書に記載されているとおりである。）
具体的に、式（ＩＩ）で表される化合物は以下の方法によって調製されることができる。式ＩＩ－１で表される化合物と式ＩＩ－２で表される化合物を還元的アミノ化反応させて、式（ＩＩ）で表される化合物を調製する。還元的アミノ化反応は不活性溶媒中で、一定の温度（例えば－２０℃～８０℃、好ましくは０℃～６０℃、より好ましくは２０℃～６０℃）で、式（ＩＩ－１）化合物、式（ＩＩ－２）化合物をルイス酸と一定の時間（例えば０．５時間～４８時間、好ましくは５時間～２４時間）反応させた後、該反応液に還元剤を加え、一定の温度（例えば－２０℃～８０℃、好ましくは０℃～６０℃、より好ましくは２０℃～６０℃）で一定の時間（例えば０．５時間～４８時間、好ましくは０．５時間～５時間）反応させ、これにより、式（ＩＩ）化合物を取得する。不活性溶媒和還元剤は当該分野で知られている可能性があり、還元剤は、例えばテトラブチルアミンボロヒドリド、マロニルオキシホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウ、ボラン等から選ばれることができる。ルイス酸はチタン酸テトライソプロピル等であってもよい。不活性溶媒は、例えばＣ１－４アルキルアルコール、トルエン、キシレン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２－ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等、またはその組み合わせから選ばれることができる。
反応手段（ｂ２）
Figure 0007442652000036
 （上記手段の各式では、すべての基の定義は、明細書に記載されているとおりである。）
具体的に、式（ＩＩ）で表される化合物は以下の方法によって調製されることもできる。式ＩＩ－３で表される化合物と式ＩＩ－４で表される化合物を還元的アミノ化反応させて、式（ＩＩ）で表される化合物を調製する。還元的アミノ化反応は不活性溶媒中で、一定の温度（例えば－２０℃～８０℃、好ましくは０℃～６０℃、より好ましくは２０℃～６０℃）で、式（ＩＩ－３）化合物、式（ＩＩ－４）化合物を還元剤と一定の時間（例えば０．５時間～４８時間、好ましくは０．５時間～５時間）反応させ、これにより、式（ＩＩ）化合物を取得する。不活性溶媒和還元剤は当該分野で知られている可能性があり、還元剤は、例えばテトラブチルアミンボロヒドリド、マロニルオキシホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウ、ボラン等から選ばれることができる。不活性溶媒は、例えばＣ１－４アルキルアルコール、トルエン、キシレン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２－ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等、またはその組み合わせから選ばれることができる。
本発明で使用されるアミノ、カルボキシルまたはヒドロキシを有する化合物は、必要に応じて該基に一般的に使用される保護基によって保護された化合物を使用して調製することができ、上記反応手段の反応過程を経た後、既知の脱保護反応を実施することができる。
従来の技術と比べて、本発明の主な利点は、
一連の構造が新規なアザビシクロ置換オキサスピロ環誘導体を提供し、ｃＡＭＰに対して高い阻害活性（ＥＣ５０は１ｎＭ～１００ｎＭであり、より好ましくは１ｎＭ～５０ｎＭであり、最も好ましくは１ｎＭ～１０ｎＭである）、及び高いＥｍａｘ値（Ｅｍａｘが５０％より大きく、より好ましくはＥｍａｘが８０％より大きい）を有すると同時に、優れた鎮痛効果を有し、なお、本発明の化合物はβ－ａｒｒｅｓｔｉｎに対して低いＥｍａｘ値（Ｅｍａｘが５０％より小さく、より好ましくはＥｍａｘが３０％より小さく、最も好ましくはＥｍａｘが１０％より小さい）、バイアスがよい。このため、疼痛及び疼痛関連疾患を治療及び予防するための医薬品として開発されることができる。
以下、具体的な実施例を組み合わせて、本発明を更に説明する。理解すべきこととして、これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を制限するためのものではない。以下の実施例では、具体的な条件が付記されていない実験方法について、通常、従来の条件または製造元が提案している条件の従来の条件に従う。別途に説明されていない限り、パーセントと部は重量で計算する。別途の定義がない限り、本文で使用される用語は当業者でよく知られている用語と同じ意味を有する。なお、記載された内容と類似または同等の任意の方法及び材料はいずれも本発明に適用できる。
薬剤及び機器
１ＨＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴計、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、
ＬＣ－ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ／６１３０／６１５０ ＭＳ ＬＣ－ＭＳ質量分析計（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ）、カラムＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ／ＣＨＳ、５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ。
分取高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅ－ＨＰＬＣ）：ＧＸ－２８１（メーカー：ギルソン）。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）：１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ）本明細書で使用されるように、ＤＣＥは１，２－ジクロロエタンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＥＡは酢酸エチルであり、ＰＥは石油エーテルであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ｎ－ＢｕＬｉはｎ－ブチルリチウムであり、ＨＡＴＵは２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェートであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エンであり、ＤＩＢＡＬ－Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムであり、ＬｉＨＭＤｓはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
本明細書で使用されるように、室温とは、約２０－２５℃を指す。
中間体１ａ
Figure 0007442652000037
 （Ｒ）－２－（９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）アセトニトリル（１０ｇ，３９ｍｍｏｌ、上海予成医薬科技有限公司から購入し、ＣＡＳＮｏ．１４０１０３１－３８－６）とラネーニッケル（１ｇ）を２００ｍＬのエタノールと３０ｍＬのアンモニア水に加え、水素保護下で室温で１２時間撹拌する。ろ過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－２－（９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エタンアミン１ａ（１０ｇ，無色の油性液体）を取得する。収率は９９％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６１．２［Ｍ＋１］。
実施例１：Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－１）
ステップ１では、１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルエステル（１０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、アクリル酸エチル（１０．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。ＥＡ（４００ｍｌ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーを使用して溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で得られた残留物を精製し、化合物１－１（１．２ｇ）を取得し、収率は７％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．１［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物１－１（３００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍｌ）溶液に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で撹拌して１時間反応させる。濾液を減圧下で濃縮し、ＥＡ（３０ｍｌ）を加え、２Ｎ塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧下で濃縮し、化合物１－２（１３０ｍｇ）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９５．１［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物１－２（１３０ｍｇ）をメタノール（８ｍｌ）溶液に溶解し、塩化水素のメタノール溶液（４Ｍ、１ｍｌ）を加え、５０℃で撹拌して一晩反応させる。有機相を減圧下で濃縮し、化合物１－３（１００ｍｇ，粗生成物）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２３．１［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物１－３（１００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（８ｍｌ）溶液に溶解し、化合物１ａ（２１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）とチタン酸テトライソプロピル（１ｍｌ）を加え、６０℃に加熱して一晩反応させる。室温まで冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（９４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。水を加えて、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ、波長：２５４／２１４ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で得られた残留物を精製し、化合物Ｈ－１（２．１５ｍｇ）を取得し、収率は０．７％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３６７．１ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ８．５６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．９２－５．８９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．４３（ｍ，６Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２：６－（２－メトキシプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－２）
ステップ１では、４－クロロチオフェノール（４．３２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬメタノールに溶解し、クロロ酢酸メチル（３．８４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）と５．４Ｍのメタノールナトリウムのメタノール溶液（５．４ｍｌ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで昇温し、１時間撹拌する。反応液を濃縮し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製し、化合物２－１（５．０ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は７７％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１７．３［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物２－１（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を６０ｍＬ酢酸に溶解し、撹拌しながら、ゆっくりと３０％の過酸化水素（２．４５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌する。反応液を濃縮し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、化合物２－２（４．２ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は７９％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３３．３［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物２－２（４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）とピペリジン（１．８５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、撹拌しながら、イソブチルアルデヒド（１．５７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液をゆっくりと滴下する。反応液を６０℃まで昇温し、５時間撹拌する。反応液を濃縮し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、化合物２－３（１．６８ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は６５％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４５．２［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物２－３（１．６８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）とヨードメタン（２．４９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、撹拌しながら、ナトリウム水素（０．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。反応液を室温で３時間撹拌する。反応液をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製し、化合物２－４（１．５ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は８１％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５９．２［Ｍ＋１］。
ステップ５では、化合物２－４（１．５ｇ、９．５ｍｏｌ）とピラゾール（１．２９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を入れた密閉管にアセトニトリル溶液（４０ｍｌ）とＤＢＵ（２．８９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却させ、濃縮し、残留物をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で精製し、化合物２－５（１．２９ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は６０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．３［Ｍ＋１］。
ステップ６では、化合物２－５（１．２９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をメタノール／水（４０ｍｌ／１０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．４５６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、完全に反応させる。濃縮し、残留物を水（３０ｍｌ）で溶解し、２Ｍの塩酸でＰＨ＝３－４調整し、ＤＣＭ（４０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物２－６（０．９７ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は８０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１３．２［Ｍ＋１］。
ステップ７では、化合物２－６（０．９７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、窒素保護下で、－７０℃まで冷却し、２．５ＭのブチルリチウムのＴＨＦ溶液（４．５ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。滴下が完了し、反応液を徐々に－４０℃に昇温し、４５分間撹拌する。反応液を５ｍｌの水でクエンチし、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で精製し、化合物２－７（１７７ｍｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は２０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９５．３［Ｍ＋１］。
ステップ８では、化合物２－７（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と化合物１ａ（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＥに溶解し、１ｍＬのチタン酸テトライソプロピルを加え、４５℃で撹拌して１８時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、反応液に５ｍＬの水を加え、０．５分間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）を精製し、生成物であるＨ－２（３５ｍｇ、無色の油状）を取得し、収率は２５．７％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３９．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５１－８．４９（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０６－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６６－１．２８（ｍ，８Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．６１－０．５７（ｍ，１Ｈ）．
実施例３：６－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－３）
ステップ１では、シクロプロパンカルボキサルデヒド（３．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、トリエチルホスホリルアセテート（１１．８ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（２．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を加え、２－５℃まで冷却し、ＤＢＵ（７．５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１８時間反応させる。反応液を濃縮し、ＥＡ（１２０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、化合物３－１（４．９ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は７０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４１．２［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物３－１（４．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）とピラゾール（３．５７ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を入れた密閉管にアセトニトリル溶液（９０ｍｌ）とＤＢＵ（７．４６ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１２０℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却させ、濃縮し、残留物をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、水（６０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で精製し、化合物３－２（３．７８ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は５２％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．３［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物３－２（３．７８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をメタノール／水（５０ｍｌ／１０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．４６ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、完全に反応させる。濃縮し、残留物を水（６０ｍｌ）で溶解し、２Ｍの塩酸でＰＨ＝３－４調整し、ＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物３－３（２．２９ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は７０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８１．２［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物３－３（２．２９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解し、窒素保護下で、－７０℃まで冷却し、２．５ＭのブチルリチウムのＴＨＦ溶液（１２．７ｍｌ、３１．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。滴下が完了し、反応液を徐々に－４０℃に昇温し、４５分間撹拌する。反応液を１０ｍｌの水でクエンチし、ろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で精製し、化合物３－４（２２０ｍｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は１０．７％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６３．２［Ｍ＋１］。
ステップ５では、化合物３－４（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と化合物１ａ（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＥに溶解し、１ｍＬのチタン酸テトライソプロピルを加え、４５℃で撹拌して１８時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、反応液に５ｍＬの水を加え、０．５分間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）を精製し、生成物Ｈ－３（４１．３ｍｇ、白色の固体）を取得し、収率は３２．６％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０７．３［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．５９（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４１（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６６－１．２５（ｍ，８Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６５ －０．３４（ｍ，４Ｈ），０．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例４ ６－エチル－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デシル－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（ジアステレオマー混合物Ｈ－４－１及びジアステレオマー混合物Ｈ－４－２）
ステップ１では、プロピオンアルデヒド（２．９ｇ、０．０５ｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、トリエチルホスホリルアセテート（１１．８ｇ、０．０５２５ｍｏｌ）と塩化リチウム（２．２ｇ、０．０５２５ｍｏｌ）を加え、２－５℃まで冷却し、ＤＢＵ（７．５ｇ、０．０５２５ｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１８時間反応させる。反応液を濃縮し、ＥＡ（１２０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、化合物４－１（５．１２ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は８０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２９．２［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物４－１（５．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）とピラゾール（４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を入れた密閉管にアセトニトリル溶液（９０ｍｌ）とＤＢＵ（８．５２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却させ、濃縮し、残留物をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、水（６０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で精製し、化合物４－２（４．７ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は６０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９７．３［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物４－２（４．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）をメタノール／水（５０ｍｌ／１０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．９２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、完全に反応させる。濃縮し、残留物を水（６０ｍｌ）で溶解し、２Ｍの塩酸でＰＨ＝３－４調整し、ＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物４－３（２．６２ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は６５％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９．２［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物４－３（２．６２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解し、窒素保護下で、－７０℃まで冷却し、２．５ＭのブチルリチウムのＴＨＦ溶液（１５．６ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。滴下が完了し、反応液を徐々に－４０℃に昇温し、４５分間撹拌する。反応液を１０ｍｌの水でクエンチし、ろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で精製し、化合物４－４（３５０ｍｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は１５％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５１．２［Ｍ＋１］。
ステップ５では、化合物４－４（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と化合物１ａ（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＥに溶解し、１ｍＬのチタン酸テトライソプロピルを加え、４５℃で撹拌して１８時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、反応液に５ｍＬの水を加え、０．５分間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物Ｈ－４を取得する。
ステップ６では、化合物Ｈ－４を分取クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）により精製してそれぞれジアステレオマー混合物Ｈ－４－１（１５．１２ｍｇ、白色の固体）及びジアステレオマー混合物Ｈ－４－２（１．０ｍｇ、白色の固体）を取得し、前記ジアステレオマー混合物Ｈ－４－１は、収率が１１．６％であり、ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９５．２［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４ －８．４７（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１ －７．１３（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．７１－５．６３（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．００ － １．７１（ｍ，４Ｈ），１．７０ － １．２１（ｍ，１０Ｈ），０．９９ －０．８２（ｍ，４Ｈ），０．６０－０．５８（ｍ，１Ｈ）。前記ジアステレオマー混合物Ｈ－４－２は、収率が０．８％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９５．２［Ｍ＋１］。
実施例５、６－シクロペンチル－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－５）
ステップ１では、シクロペンタナールカルボキサルデヒド（４．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬアセトニトリルに溶解し、トリエチルホスホリルアセテート（１１．８ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（２．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を加え、２－５℃まで冷却し、ＤＢＵ（７．５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１８時間反応させる。反応液を濃縮し、ＥＡ（１２０ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、化合物５－１（６．３ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は７５％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９．２［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物５－１（６．３ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）とピラゾール（３．８ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を入れた密閉管にアセトニトリル溶液（９０ｍｌ）とＤＢＵ（８．５９ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却させ、濃縮し、残留物をＥＡ（１００ｍｌ）で希釈し、水（６０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で精製し、化合物５－２（４．８６ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は５５％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３７．３［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物５－２（４．８６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）をメタノール／水（６０ｍｌ／１５ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．６５ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、完全に反応させる。濃縮し、残留物を水（４０ｍｌ）で溶解し、２Ｍの塩酸でＰＨ＝３－４調整し、ＤＣＭ（６０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物５－３（３．２ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は７５％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．２［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物５－３（３．２ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解し、窒素保護下で、－７０℃まで冷却し、２．５ＭのブチルリチウムのＴＨＦ溶液（１５．４５ｍｌ、３８．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。滴下が完了し、反応液を徐々に－４０℃に昇温し、４５分間撹拌する。反応液を１０ｍｌの水でクエンチし、ろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で精製し、化合物５－４（２９３ｍｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は１０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９１．３［Ｍ＋１］。
ステップ５では、化合物５－４（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と化合物１ａ（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬＤＣＥに溶解し、１ｍＬのチタン酸テトライソプロピルを加え、４５℃で撹拌して１８時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、反応液に５ｍＬの水を加え、０．５分間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）により精製して、生成物Ｈ－５（３３ｍｇ、無色の油状）を取得し、収率は２５．４％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．１［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．７６ － ２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４４ － ２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９９ － １．１８（ｍ，２１Ｈ），０．９４（ｓ，１Ｈ），０．６０－０．５６（ｍ，１Ｈ）。
実施例６ ６－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－６）
ステップ１では、ピバルデヒド（１７．２ｇ、０．２ｍｏｌ）を４００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、トリエチルホスホリルアセテート（４８ｇ、０．２１ｍｏｌ）と塩化リチウム（８．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）を加え、２－５℃まで冷却し、ＤＢＵ（３０．４ｇ、０．２ｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１８時間反応させる。反応液を濃縮し、ＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、飽和食塩水（８０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、化合物６－１（２５．６ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は８２％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５７．２［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物６－１（７．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）とピラゾール（５．１ｇ、７５ｍｍｏｌ）を入れた密閉管にアセトニトリル溶液（８０ｍｌ）とＤＢＵ（１１．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４８時間撹拌し、室温まで冷却させ、濃縮し、残留物をＥＡ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（６０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で精製し、化合物６－２（８．９６ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は８０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．１［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物６－２（８．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）をメタノール／水（１００ｍｌ／２０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、完全に反応させる。濃縮し、残留物を水（７０ｍｌ）で溶解し、２Ｍの塩酸でＰＨ＝３－４調整し、ＤＣＭ（９０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物６－３（７ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は９０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９７．２［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物６－３（７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ（１２０ｍｌ）に溶解し、窒素保護下で、－７０℃まで冷却し、２．５ＭのブチルリチウムのＴＨＦ溶液（３５．７ｍｌ、８９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。滴下が完了し、反応液を徐々に－４０℃に昇温し、４５分間撹拌する。反応液を３ｍｌの水でクエンチし、ろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）で精製し、化合物６－４（４．７６ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は１５％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９．２［Ｍ＋１］。
ステップ５では、化合物６－４（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を５ｍＬＤＣＥに溶解し、化合物１ａ（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とチタン酸テトライソプロピル（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で撹拌して１２時間反応させる。水素化ホウ素ナトリウム（２６．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で続いて３時間撹拌する。反応液に２０ｍＬの水を加え、ろ過し、濾液をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮物を分取クロマトグラフィーにより精製し（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）、化合物Ｈ－６（１５．２１ｍｇ，収率は２５．７４％で、白色の液体である）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２３．２ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５５－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝２０．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，１２．３，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．３６（ｍ，８Ｈ），１．０９（ｓ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，９Ｈ），０．７７ －０．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例７：６－（２－フルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－７）
ステップ１では、２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オール（１ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのアセトニトリルと３ｍＬのＤＣＭに溶解し、ヨードベンゼンアセテート（３．６７ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）と２，２，６，６－テトラメチルピペリジン酸化物（８５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させ、化合物７－１（９７８ｍｇ）を取得する。
ステップ２では、塩化リチウム（６９０ｍｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトニトリルに加え、次に、順次にトリエチルホスホノアセテート（２．９２ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（５．３ｇ、３４．８１ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した後、化合物７－１（９７８ｍｇ）を滴下し、室温で一晩反応させる。５０ｍＬの水を加え、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ／ＥＡ＝１／０～１０／１）で得られた残留物を精製し、化合物７－２（７３４ｍｇ，無色の油性液体）を取得し、収率は４２％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６１．１［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物７－２（７３４ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）、ピラゾール（４６８ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに加え、６５℃で１８時間反応させる。室温まで冷却させ、３００ｍＬのＥＡを加え、水（３０ｍＬ）と飽和塩素化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ／ＥＡ＝１／０～１０／１）で得られた残留物を精製し、化合物７－３（１ｇ，無色の油性液体）を取得し、収率は９６％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２９．１［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物７－３（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦと５ｍＬのメタノールに溶解し、水酸化リチウム一水和物（３６８ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）と５ｍＬの水を加え、室温で撹拌して１時間反応させる。１Ｍの塩酸溶液で反応液のｐＨ値を３に調整し、減圧下で有機溶媒をスピンオフし、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取液体クロマトグラフィーにより化合物７－４（５８８ｍｇ，白色の固体）を取得し、収率は６７％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０１．０［Ｍ＋１］。
ステップ５では、化合物７－４（５８８ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＴＨＦに溶解し、－７８℃まで冷却し、２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（２．９ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、－６０℃で１時間反応させ、次に－２０℃まで昇温して１時間反応させる。１５ｍＬの水でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で得られた残留物を精製し、化合物７－５（３９ｍｇ，淡黄色の固体）を取得し。収率は７．３％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８３．０［Ｍ＋１］。
ステップ６では、化合物７－５（３９ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（６７ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、及びチタン酸テトライソプロピル（１ｍＬ）を１０ｍＬのＤＣＥに溶解し、５０℃で一晩反応させる。１ｍＬの水でクエンチし、室温で２０分間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を１０ｍＬのメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させる。減圧下で濃縮し、分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム；システム：１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ；波長：２５４／２１４ ｎｍ；グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で得られた残留物を精製し、生成物Ｈ－７（３５．２８ｍｇ，無色の油性液体）を取得する。収率は３９％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４２７．１ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５５－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．１８－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．１８（ｍ，１４Ｈ），１．１２－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例８ ６－イソブチル－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デシル－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－８）
ステップ１では、塩化リチウム（３．６９ｇ、８７．０５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのアセトニトリルに加え、次に、順次にトリエチルホスホノアセテート（１９．５ｇ、８６．９８ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１０．６ｇ、６９．６３ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した後、３－メチルブタナール（５ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩反応させる。１５０ｍＬの飽和塩素化ナトリウム溶液を加え、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ／ＥＡ＝１／０～１０／１）で得られた残留物を精製し、化合物８－１（６．３ｇ，無色の油性液体）を取得し、収率は７０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５７．０［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物８－１（１ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）、ピラゾール（８７０ｍｇ、 １２．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＭＦに加え、６５℃で１８時間反応させる。室温まで冷却させ、２００ｍＬのＥＡを加え、飽和塩素化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ／ＥＡ＝１／０～４／１）で得られた残留物を精製し、化合物８－２（１．２ｇ，無色の油性液体）を取得し、収率は８４％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．１［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物８－２（１．２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦと５ｍＬのメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム（４２８ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）と５ｍＬの水を加え、室温で撹拌して２時間反応させる。６Ｍの塩酸溶液で反応液のｐＨ値を４に調整し、減圧下で有機溶媒をスピンオフし、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物８－３（１ｇ，無色の油性液体）を取得し、収率は９６％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９７．１［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物８－３（１ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＴＨＦに溶解し、－７８℃まで冷却し、２．５のＭｎ－ブチルリチウム（４．７ｍＬ、１１．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、－７８℃で１時間反応させる。１ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより展開溶媒系（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で得られた残留物を精製し、化合物８－４（５７ｍｇ，無色の油性液体）を取得する。収率は６．３％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９．１［Ｍ＋１］。
ステップ５では、化合物８－４（５７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトライソプロピル（１ｍＬ）を１５ｍＬのＤＣＥに溶解し、５０℃で一晩反応させる。１．５ｍＬの水でクエンチし、室温で２０分間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残留物を１０ｍＬのメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間反応させる。減圧下で濃縮し、分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム；システム：１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ；波長：２５４／２１４ｎｍ；グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で得られた残留物を精製し、生成物Ｈ－８（２５．２６ｍｇ，淡黄色の油性液体）を取得する。収率は１９％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４２３．３ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５２－８．５１（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝２６．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．３５（ｍ，１１Ｈ），１．１２－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．７６－．０６７（ｍ，１Ｈ）．
実施例９：３－フルオロ－６－イソプロピル－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－９）
ステップ１では、６－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－オン１１－４（２５０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で１時間反応させる。１ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液システム（ＤＣＭ：メタノール：１／０～１０／１）で得られた残留物を精製し、化合物９－１（２４９ｍｇ，黄色の油性物）を取得し、収率は９８％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６７．１［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物９－１（２４９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのアセトニトリルに溶解し、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾビシクロ２．２．２オクタンビス（テトラフルオロボレート）塩（１．１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌して一晩反応させる。４０ｍＬの水を加え、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、５０ｍＬの飽和塩素化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物９－２（２７５ｍｇ、黄色の油性物）を取得し、収率は９９％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８５．１［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物９－２（２７５ｍｇ）を２０ｍＬのＤＣＭに加え、デス・マーチン酸化剤（１．２７ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させる。２ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてクエンチして反応させ、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーによりクロマトグラフィーシステム（ＰＥ／ＥＡ：３／１）で得られた残留物を精製し、化合物９－３（１１０ｍｇ、無色の油状物）を取得し、収率は４０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８３．１［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物９－３（５６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（８８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトライソプロピル（１ｍＬ）を１２ｍＬのＤＣＥに溶解する。５０℃で一晩反応させた後、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間反応を続ける。室温まで冷却させた後、２ｍＬの水を加え、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム；システム：１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ；波長：２５４／２１４ｎｍ；グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で得られた残留物を精製し、生成物Ｈ－９（１４．９２ｍｇ，白色の油性物）を取得し、収率は２５％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４２７．１ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ８．５４－８．４５（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２６－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．２９（ｍ，８Ｈ），１．１２－１．０６（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．８６（ｍ，３Ｈ），０．８１－０．５４（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０：６－（１－メチルシクロプロピル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－１０）
ステップ１では、１－メチルシクロプロパンカルボン酸（１０ｍｇ、０．１０ｍｏｌ）とＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）を８０ｍＬのＤＭＦに加え、次に、順次にＨＡＴＵ（４５．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）とＤＩＥＡ（５０ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させる。ＥＡ（５００ｍＬ）を加える。有機相を１Ｎの塩酸（１００ｍＬ×２）と飽和塩素化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液システム（ＰＥ／ＥＡ＝１／０～１／１）で得られた残留物を精製し、化合物１０－１（１１．３ｇ、淡黄色の油性物）を取得し、収率は７９％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４４．１［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物１０－１（１４．５ｇ，１０１ｍｍｏｌ）を９０ｍＬのエーテルに溶解し、－７８℃まで冷却し、１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（１５２ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。－７８℃で２時間反応した後、１ＭのＨＣｌ（１６ｍＬ）を加えてクエンチして反応し、０℃まで昇温してから１ＭのＨＣｌ（１６ｍＬ）を加える。無水硫酸ナトリウム（７０ｇ）で乾燥、ろ過し、化合物１０－２を取得する。
ステップ３では、塩化リチウム（６．５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのアセトニトリルに加え、次に、順次にトリエチルホスホノアセテート（２４．５ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１８．１ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した後、化合物１０－２（８．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩反応させる。１５０ｍＬの水を加え、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ／ＥＡ＝１／０～１０／１）で得られた残留物を精製し、化合物１０－３（１０．５ｇ，無色の油性液体）を取得し、収率は６８％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５５．０［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物１０－３（１０．５ｇ，０．０６８ｍｏｌ）、ピラゾール（９．３ｇ、０．１３７ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８．８ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに加え、６５℃で４５時間反応する。室温まで冷却させ、３００ｍＬのＥＡを加え、水（１００ｍＬ）と飽和塩素化ナトリウム溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ／ＥＡ＝１／０～５／１）で得られた残留物を精製し、化合物１０－４（１２．３ｇ，無色の油性液体）を取得し、収率は８２％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２３．１［Ｍ＋１］。
ステップ５では、化合物１０－４（１２．３ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦと２０ｍＬのメタノールに溶解し、水酸化リチウム一水和物（３．６ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）と３０ｍＬの水を加え、室温で撹拌して２時間反応させる。６Ｍの塩酸溶液で反応液のｐＨ値を３に調整し、減圧下で有機溶媒をスピンオフし、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取液体クロマトグラフィーにより化合物１０－５（９．２ｇ，無色の油性液体）を取得し、収率は８６％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９５．０［Ｍ＋１］。
ステップ６では、化合物１０－５（３．０５ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＴＨＦに溶解し、－７８℃まで冷却し、２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（１５．７ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、－７８℃で０．５時間反応させ、－４５℃で１時間反応させる。３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ／ＥＡ＝１／０～３／１）で得られた残留物を精製し、化合物１０－６（４６０ｍｇ，無色の油性液体）を取得する。収率は１６．７％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７７．０［Ｍ＋１］。
ステップ７では、化合物１０－６（５８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（８６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトライソプロピル（１ｍＬ）を１０ｍＬのＤＣＥに溶解し、５０℃で一晩反応させる。水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間反応させる。１ｍＬの水でクエンチし、室温で３０分間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム；システム：１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ；波長：２５４／２１４ｎｍ；グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で得られた残留物を精製し、化合物Ｈ－１０（５１．１４ｍｇ，無色の油性液体）を取得し、収率は３７％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４２１．１ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５５－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．３６（ｍ，８Ｈ），１．１２－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７７ －０．６６（ｍ，２Ｈ），０．６０ －０．５４（ｍ，１Ｈ），０．５０ －０．４３（ｍ，１Ｈ），０．３７ －０．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１ ６－（イソプロピル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－１１）
ステップ１では、３Ｌの一口フラスコにトリエチルホスホノアセテート（４７６ｍＬ，２．４ｍｏｌ）、ＤＢＵ（３６５ｇ、２．４ｍｏｌ）、塩化リチウム（１２７ｇ、３ｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．２Ｌ）を加え、アルゴン保護下で室温で２０分間撹拌する。０℃（内部温度）まで冷却し、イソブチルアルデヒド（１４４ｇ、２ｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。室温で１２時間撹拌する。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、ろ過し、フィルターケーキをＥＡ（１００ｍＬ×２）で洗浄する。水（１Ｌ）を加え、ＥＡ（１．５Ｌ×２）で抽出し、飽和塩素化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライして化合物１１－１（１７５ｇ、無色の液体）を取得する。
ステップ２では、化合物１１－１（３００ｇ，２．１ｍｏｌ）を入れた３Ｌの一口フラスコにＤＭＦ（１Ｌ）を加え、撹拌しながら、炭酸カリウム（５７９ｇ，４．２ｍｏｌ）及びピラゾール（２８７ｇ，４．２ｍｏｌ）を加え、６５℃で、１８時間撹拌し、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、直接スピンドライし、残留固体をアセトニトリル（１５０ｍｌ）でスラリー化し、ろ過して白色の固体を取得する。ろ過し、フィルターケーキをＥＡ（５００ｍＬ×２）で洗浄する。飽和食塩水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライ、カラムクロマトグラフィー（５％ＥＡを含むＰＥは移動相である）で精製し、化合物１１－２（２５８ｇ，収率：５８％、無色の液体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．１［Ｍ＋１］。
ステップ３では、水（２００ｍＬ）を水酸化カリウム（１３３ｇ、３．３２ｍｏｌ）に加えて溶解し、（５℃）に予冷する。３Ｌのフラスコに化合物１１－２（４６５ｇ、２．２１ｍｏｌ）、メタノール（０．５Ｌ）、ＴＨＦ（０．５Ｌ）を加え、さらに予冷された水酸化カリウム水溶液を加え、２時間撹拌し、濃塩酸のＰＨを約３に調整し、ＤＣＭ（８００ｍｌ×２）で抽出し、すべての有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、化合物１１－３（４１０．５ｇ，収率：１００％、白色の固体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８３．１［Ｍ＋１］。
ステップ４では、窒素保護下で、三口フラスコ（５００ｍＬ）に化合物１１－３（１０．２ｇ、０．０５５ｍｏｌ）、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、－７５℃まで降温させる。２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（５５ｍＬ，０．１３７ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をゆっくりと滴下し、滴下が完了し、－１０℃までゆっくりと昇温し、３時間撹拌し続く。飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水（１００ｍＬ）を加え、ＥＡ（４００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、茶色の液体を取得する。カラムクロマトグラフィー（３０％のＥＡを含むＰＥは移動相である）で精製し、化合物１１－４（４ｇ，収率：２２．２％、白色の固体）を取得し、ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６５．１［Ｍ＋１］。
ステップ５では、化合物１１－４（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＥに溶解し、化合物１ａ（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とチタン酸テトライソプロピル（０．５ｍＬ）を加え、４５℃で撹拌して１６時間反応させる。水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加える。４５℃で３時間撹拌し続く。反応液に２０ｍＬの水を加え、ろ過し、濾液をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮物を分取クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で精製し、生成物Ｈ－１１（２．９ｍｇ，収率：２．３７％、白色の固体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０９．２ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（ ８．５４（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．６４（ｍ，７Ｈ），１．６３－１．３２（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），０．７３（ｄ，３Ｈ），０．６４ －０．５１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２ ６－メチル－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（ジアステレオマー混合物Ｈ－１２－１及びジアステレオマー混合物Ｈ－１２－２）
ステップ１では、（Ｅ）－ブタ－２－エン酸エチルエステル（３．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬの一口フラスコにＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、撹拌しながら、炭酸カリウム（４．１４ｇ，３２ｍｍｏｌ）及びピラゾール（２．７３ｇ，３２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で、２０時間撹拌し、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示す。ろ過し、フィルターケーキをＥＡ（５０ｍＬ×２）で洗浄する。飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（５％ＥＡを含むＰＥは移動相である）で精製し、化合物１２－１（３．５ｇ，収率：６４％、黄色の液体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８３．１［Ｍ＋１］。
ステップ２では、水酸化ナトリウム（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を（５ｍＬ）水に加えて溶解し、（５℃）まで予冷する。１００ｍＬのフラスコに化合物１２－１（１．８２ｇ、１０ｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、さらに予冷された水酸化ナトリウム水溶液を加え、２時間撹拌し、濃塩酸のＰＨを約４に調整し、ＤＣＭ（１００ｍｌ×２）で抽出し、すべての有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、化合物１２－２（１．２ｇ，収率：７８％、黄色の固体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５５．１［Ｍ＋１］。
ステップ３では、窒素保護下で、（１００ｍＬ）三口フラスコに化合物１２－２（０．８ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、－７５℃まで降温する。２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（５．２ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ／Ｌ）のＴＨＦ溶液をゆっくりと滴下し、滴下が完了し、－７５℃で、３時間撹拌し続く。飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水（４０ｍＬ）を加え、ＥＡ（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、茶色の液体を取得する。カラムクロマトグラフィー（３０％のＥＡを含むＰＥは移動相である）で精製し、化合物１２－３（４５ｍｇ，収率：６．４％、無色の液体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３７．１［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物１２－３（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＥに溶解し、化合物１ａ（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とチタン酸テトライソプロピル（０．５ｍＬ）を加え、４５℃で撹拌して６時間反応させる。水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で３時間撹拌し続く。反応液に２０ｍＬの水を加え、ろ過し、濾液をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物Ｈ－１２を取得する。
ステップ５では、濃縮物粗生成物Ｈ－１２を分取クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で精製してそれぞれジアステレオマー混合物Ｈ－１２－１（２．０４ｍｇ，収率：２．６８％、白色の固体）及びジアステレオマー混合物Ｈ－１２－２（０．８３ｍｇ，収率：１．０９％、白色の固体）を取得する。前記ジアステレオマー混合物Ｈ－１２－１において、ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８１．３ ［Ｍ＋１］ 、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄｄ，Ｊ＝４５．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．９，１２．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．２９（ｍ，７Ｈ），１．１５－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．６２（ｍ，１Ｈ）とする。前記ジアステレオマー混合物Ｈ－１２－２において、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５９－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝４５．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．２７（ｍ，９Ｈ），１．１２－１．０５（ｍ，１Ｈ），０．７７ －０．６５（ｍ，１Ｈ）とする。
実施例１３ ６－（１－メチルシクロプロピル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（４－フルオロフェニル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－６－イソプロピル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－１３）
ステップ１では、一口フラスコにシクロペンタノン（１２６ｇ，１．５ｍｏｌ）、３－ブテン－１－オール（１０８ｇ、２．４ｍｏｌ）を加え、０度（内部温度）まで冷却し、７０％の硫酸（５００ｍＬ）をゆっくりと滴下する。室温で１２時間撹拌する。ＴＬＣ（ＰＥは２０％のＥＡを含む）は、反応が完了したことを示す。０度まで冷却し、１４００ｍＬの氷水を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で洗浄して抽出する。飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（１０％のメタノールを含むＤＣＭは移動相である）で精製し、化合物１３－１（１４２ｇ，収率：６０．９％、茶色の液体）を取得する。
ステップ２では、２Ｌの一口フラスコに化合物１３－１（５６ｇ，０．３５ｍｏｌ）、クロロクロム酸ピリジニウム（１００．５ｇ、０．４７ｍｏｌ）、シリカゲル（２２０ｇ）及びＤＣＭ（０．５Ｌ）を加え、アルゴン保護下で室温で１２時間撹拌する。ろ過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％のＥＡを含むＰＥは移動相である）で精製し、化合物１３－２（１１０ｇ，収率：９１．５％、白色油状液体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５５．１［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物１３－２（８５ｇ，０．５５ｍｏｌ）を入れた２Ｌの一口フラスコにトルエン（０．３５Ｌ）を加え、撹拌しながら、２－シアノ酢酸メチル（６５．６ｇ，０．６６ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１２．８ｇ，０．１７ｍｏｌ）、５．５ｍＬの酢酸を加える。１２０℃で、５時間撹拌し、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示す。冷却して、層を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で抽出し、すべての有機相を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、化合物１３－３（１０６ｇ，収率：８１．７％、黄色の液体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３６．１［Ｍ＋１］。
ステップ４では、窒素保護下で、０℃で三口フラスコ（５００ｍＬ）にＴＨＦ（２００ｍＬ）、（４－フルオロフェニル）臭化マグネシウム（７２ｍＬ、０．１４ｍｏｌ，２ｍｏｌ／Ｌ）、及びヨウ化第一銅（２．３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を加え、半時間撹拌する。化合物１３－３（２８．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、滴下が完了し、室温までゆっくりと昇温し、１２時間撹拌し続く。氷水（５００ｍＬ）に入れ、ＥＡ（６００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、茶色の液体を取得する。カラムクロマトグラフィー（１０％のＥＡを含むＰＥは移動相である）で精製し、化合物１３－４（２７ｇ，収率：６８％、黄色の固体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３２．１［Ｍ＋１］。
ステップ５では、三口フラスコ（５００ｍＬ）に化合物１３－４（１２ｇ、０．０３６ｍｏｌ）、水酸化カリウム（４．１ｇ，０．０７２ｍｏｌ）、エチレングリコール（８４ｍＬの）を加え、１２０℃で５時間撹拌する。氷水（３００ｍＬ）に入れ、ＥＡ（５００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、茶色の液体を取得する。カラムクロマトグラフィー（２０％のＥＡを含むＰＥは移動相である）で精製し、化合物１３－５（１９．４ｇ，収率：８２．６％、無色の液体）を取得する。
ステップ６では、化合物１３－５を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）のキラル分解によって調製することによって、（Ｒ）－２－（９－（４－フルオロフェニル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）アセトニトリル１３－６（８．５１ｇ，収率：４１％、無色の液体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４．１［Ｍ＋１］。
ステップ７では、一口フラスコ（１００ｍＬ）に化合物１３－６（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）、アンモニア水（０．６ｍＬ）、ラネーニッケル触媒（０．１ｇ）を加え、水素バルーン保護下で１６時間撹拌する。ろ過し、濾液を濃縮し、化合物１３－７（０．８３ｇ，収率：８２％、黄色の液体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７８．２［Ｍ＋１］。
ステップ８では、化合物１１－４（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＥに溶解し、化合物１３－７（１６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とチタン酸テトライソプロピル（１ｍＬ）を加え、６５℃で撹拌して１２時間反応させる。水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加える。６５℃で６時間撹拌し続く。反応液に２０ｍＬの水を加え、ろ過し、濾液をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮物を分取クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で精製し、化合物Ｈ－１３（３０．０１ｍｇ，収率：１１．８％、無色の液体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．１ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．３Ｈｚ，３Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝２１．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｑｄ，Ｊ＝１１．４，４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．４０（ｍ，５Ｈ），１．２８－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３ －０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７９ －０．６５（ｍ，３Ｈ）．
実施例１４ ６－プロピル－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－１４）
ステップ１では、（Ｅ）－ヘキサ－２－エン酸エチルエステル（６ｇ，４２ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬの一口フラスコにＤＭＦ（３０ｍＬ）を加え、撹拌しながら、炭酸カリウム（８．７ｇ，６３ｍｍｏｌ）、ピラゾール（４．３ｇ，６３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で、３６時間撹拌し、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示す。ろ過し、フィルターケーキをＥＡ（５０ｍＬ×２）で洗浄する。飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライし、カラムクロマトグラフィー（５％ＥＡを含むＰＥは移動相である）で精製し、化合物１４－１（５．５ｇ，収率：６２．３％、黄色の液体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．１［Ｍ＋１］。
ステップ２では、水酸化ナトリウム（１．５２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を（１０ｍＬ）水に加えて溶解し、（５℃）まで予冷する。１００ｍＬのフラスコに化合物１４－１（４ｇ、１９ｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、さらに予冷された水酸化ナトリウム水溶液を加え、２時間撹拌し、濃塩酸のＰＨを約４に調整し、ＤＣＭ（１００ｍｌ×２）で抽出し、すべての有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、化合物１４－２（３ｇ，収率：８６．７％、白色の固体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８３．１［Ｍ＋１］。
ステップ３では、窒素保護下で、（１００ｍＬ）の三口フラスコに化合物１４－２（１．８２ｇ，１０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、－７５℃まで降温する。２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム（１０ｍＬ，２５ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ／Ｌ）のＴＨＦ溶液をゆっくりと滴下し、滴下が完了し、－７５℃で、３時間撹拌し続く。飽和塩化アンモニウムでクエンチし、水（４０ｍＬ）を加え、ＥＡ（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、茶色の液体を取得する。カラムクロマトグラフィー（３０％のＥＡを含むＰＥは移動相である）で精製し、化合物１４－３（１００ｍｇ，収率：６％、黄色の液体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６５．１［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物１４－３（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＥに溶解し、化合物１ａ（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とチタン酸テトライソプロピル（０．８ｍＬ）を加え、５８℃で撹拌して１２時間反応させる。水素化ホウ素ナトリウム（４７．３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で３時間撹拌し続く。反応液に２０ｍＬの水を加え、ろ過し、濾液をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、濃縮物を分取クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で精製し、化合物Ｈ－１４（１５．０５ｍｇ，収率：１４．７％、白色の液体）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０９．２ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５５－８．４９（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，１．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．３０（ｍ，８Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．８８（ｍ，３Ｈ），０．７９－０．７１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５ ６－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－１５）
ステップ１では、ピラゾール（２．６５ｇ、３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）の溶液に溶解し、エチル（Ｅ）－４－メチルヘキサゴナール－２－エン酸（３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．０３ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌する。ＥＡ（１００ｍｌ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で得られた残留物を精製し、化合物１５－１（３ｇ）を取得し、収率は６８％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．１［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物１５－１（２．６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）と水（４ｍｌ）溶液に溶解し、水酸化リチウム（０．８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌する。溶液に塩酸（３Ｎ）溶液を加えてｐＨを２に調整し、ＤＣＭ／メタノール（１０／１）溶液で抽出し、有機相を減圧下で蒸留して、黄色の固体を取得する。固体を分取液体クロマトグラフィーで精製し、化合物１５－２（１．５ｇ）を取得し、収率６５％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９７．１［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物１５－２（５００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）の溶液に溶解し、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，２．３ｍｌ、５．６１ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌する。反応液に塩素化ナトリウム水溶液を加え、ＥＡ溶液で抽出し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で得られた残留物を精製し、化合物１５－３（１８０ｍｇ）を取得し、収率４０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９．１［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物１ａ（１１６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍｌ）溶液に溶解し、化合物１５－３（８０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）とチタン酸テトライソプロピル（１ｍｌ）を加え、６０℃に加熱して一晩反応させる。室温まで冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。水を加えて、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で得られた残留物を精製し、化合物Ｈ－１５（３４．９６ｍｇ）を取得し、収率１８％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４２３．１ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ８．５１－８．５０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．３０（ｍ，９Ｈ），１．１６－１．０８（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．７９－０．７７（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），０．６４－０．５４（ｍ，３Ｈ）．
実施例１６：６－（１－メチルシクロブチル）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デシル－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－１６）
ステップ１では、１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸（１．８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に溶解し、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．８５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温で一晩撹拌する。ＥＡ（１００ｍｌ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で得られた残留物を精製し、化合物１６－１（２．１ｇ）を取得し、収率は１００％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５８．１［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物１６－１（１．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に溶解し、０℃でリチウムアルミニウムテトラヒドロゲニド（０．８２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌する。硫酸ナトリウム十水和物を加え、３０分間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物１６－２を取得する。
ステップ３では、化合物１６－２（１．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に溶解し、ジエトキシホスフィニルカルボン酸エチルエステル（３．６３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．２８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（０．９１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌する。ＥＡ（１００ｍｌ）を加え、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で得られた残留物を精製し、化合物１６－３（５００ｍｇ）を取得し、収率は２８％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９．１［Ｍ＋１］。
ステップ４では、ピラゾール（３０３ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に溶解し、化合物１６－３（５００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８２２ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌する。ＥＡ（１００ｍｌ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で得られた残留物を精製し、化合物１６－４（４００ｍｇ）を取得し、収率は５７％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３７．１［Ｍ＋１］。
ステップ５では、化合物１６－４（４００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）と水（２ｍｌ）溶液に溶解し、水酸化リチウム（７８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。溶液に塩酸（３Ｎ）溶液を加えてｐＨを２に調整し、ＤＣＭ／メタノール（１０／１）溶液で抽出し、有機相を減圧下で蒸留し、分取液体クロマトグラフィーで得られた残留物を精製し、化合物１６－５（３３０ｍｇ）を取得し、収率９４％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．１［Ｍ＋１］。
ステップ６では、化合物１６－５（２７０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に溶解し、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，１．３ｍｌ、３．２５ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌する。反応液に塩素化ナトリウム水溶液を加え、ＥＡ溶液で抽出し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で得られた残留物を精製し、化合物１６－６（１００ｍｇ）を取得し、収率は４０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９１．１［Ｍ＋１］。
ステップ７では、化合物１ａ（１３６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍｌ）溶液に溶解し、化合物１６－６（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）とチタン酸テトライソプロピル（０．５ｍｌ）を加え、６０℃に加熱して一晩反応させる。室温まで冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。水を加えて、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で得られた残留物を精製し、化合物Ｈ－１６（１５．４ｍｇ）を取得し、収率は６．７％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４３５．１ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）： δ８．５０－８．４９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．４１－１．３０（ｍ，５Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１７ Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－６－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－１７）
ステップ１では、１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（６．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に溶解し、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．１４ｇ、５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５ｇ、６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３．３ｇ、１３２ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温で一晩撹拌する。ＥＡ（４００ｍｌ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で得られた残留物を精製し、化合物１７－１（８ｇ）を取得し、収率は９２％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９８．１［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物１７－１（８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に溶解し、－７８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．０Ｍ、６０ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１時間撹拌する。硫酸ナトリウム十水和物を加え、３０分間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物１７－２を取得する。
ステップ３では、化合物１７－２（５．６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に溶解し、ジエトキシホスフィニルカルボン酸エチルエステル（１３．６４ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１２．３４ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（３．４ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌する。ＥＡ（３００ｍｌ）を加え、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で得られた残留物を精製し、化合物１７－３（４ｇ）を取得し、収率は４７％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．１［Ｍ＋１］。
ステップ４では、ピラゾール（２．６１ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に溶解し、化合物１７－３（４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７．９５ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌する。ＥＡ（３００ｍｌ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で得られた残留物を精製し、化合物１７－４（３．３ｇ）を取得し、収率は６２％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７７．１［Ｍ＋１］。
ステップ５では、化合物１７－４（３．３ｇ，１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）溶液に溶解し、水酸化リチウム（０．５５ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。溶液に塩酸（３Ｎ）溶液を加えてｐＨを２に調整し、ＤＣＭ／メタノール（１０／１）溶液で抽出し、有機相を減圧下で蒸留し、分取液体クロマトグラフィーで得られた残留物を精製し、化合物１７－５（１．８ｇ）を取得し、収率６１％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４９．１［Ｍ＋１］。
ステップ６では、化合物１７－５（１．８ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に溶解し、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，７．３ｍｌ、１８．１ｍｍｏｌ）溶液を加え、－２０℃で３０分間撹拌する。反応液に塩素化ナトリウム水溶液を加え、ＥＡ溶液で抽出し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で得られた残留物を精製し、化合物１７－６（７００ｍｇ）を取得し、収率４２％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１．１［Ｍ＋１］。
ステップ７では、化合物１７－６（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（６２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びチタン酸テトライソプロピル（１ｍＬ）を１０ｍＬのＤＣＥに溶解し、５０℃で一晩反応させる。水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間反応する。１ｍＬの水でクエンチし、室温で３０分間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム；システム：１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ；波長：２５４／２１４ ｎｍ；グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で得られた残留物を精製し、化合物Ｈ－１７（３０．８９ｍｇ，無色の油性液体）を取得する。収率は３０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４７５．１ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２５－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．２４（ｍ，９Ｈ），１．１２－１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７６ －０．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８：Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－６－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－１８）
ステップ１では、３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジメチルプロパン酸（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に溶解し、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．７ｇ、９６ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温で一晩撹拌する。ＥＡ（４００ｍｌ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で得られた残留物を精製し、化合物１８－１（４．５ｇ）を取得し、収率は７０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２００．１［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物１８－１（４．３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に溶解し、０℃でリチウムアルミニウムテトラヒドロゲニド（１．６４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌する。硫酸ナトリウム十水和物を加え、３０分間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物１８－２を取得する。
ステップ３では、得られた化合物１８－２（３．０２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に溶解し、ジエトキシホスフィニルカルボン酸エチルエステル（７．２６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（６．５７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１．８１ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌する。ＥＡ（１００ｍｌ）を加え、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で得られた残留物を精製し、化合物１８－３（７００ｍｇ）を取得し、収率は１５％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．１［Ｍ＋１］。
ステップ４では、ピラゾール（３４０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に溶解し、得られた化合物１８－３（７００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９１９ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌する。ＥＡ（１００ｍｌ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で得られた残留物を精製し、化合物１８－４（８００ｍｇ）を取得し、収率は８６％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７９．１［Ｍ＋１］。
ステップ５では、化合物１８－４（８００ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）と水（２ｍｌ）溶液に溶解し、水酸化リチウム（０．１３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。溶液に塩酸（３Ｎ）溶液を加えてｐＨを２に調整し、ＤＣＭ／メタノール（１０／１）溶液で抽出し、有機相を減圧下で蒸留し、分取液体クロマトグラフィーで得られた残留物を精製し、化合物１８－５（０．５ｇ）を取得し、収率は６９％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５１．１［Ｍ＋１］。
ステップ６では、化合物１８－５（０．２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に溶解し、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，０．８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌する。反応液に塩素化ナトリウム水溶液を加え、ＥＡ溶液で抽出し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で得られた残留物を精製し、化合物１８－６（２０ｍｇ）を取得し、収率は１０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３３．１［Ｍ＋１］。
ステップ７では、化合物１ａ（２３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍｌ）溶液に溶解し、化合物１８－６（２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とチタン酸テトライソプロピル（０．３ｍｌ）を加え、６０℃に加熱して一晩反応させる。室温まで冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。水を加えて、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で得られた残留物を精製し、化合物Ｈ－１８（１．６５ｍｇ）を取得し、収率は３．９％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４７７．１ ［Ｍ＋１］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）： δ８．５３－８．５２（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７４２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．９１－４．８４（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．３１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１７－２．０３（ｍ，５Ｈ），１．９２－１．８９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．３９（ｍ，５Ｈ），１．０１－１．００（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９：Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－４’、５’－ジヒドロスピロ［シクロペンタン－１，６’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］－４’－アミン（Ｈ－１９）
ステップ１では、２－シクロペンチリデン酢酸エチル（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とピラゾール（１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を入れた密閉管にアセトニトリル溶液（６０ｍｌ）とＤＢＵ（２．２８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１００℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却させ、濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（６０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）、化合物１９－１（１．１１ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は５０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２３．１［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物１９－１（１．１１ｇ、５ｍｍｏｌ）をメタノール／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、完全に反応させる。濃縮し、残留物を水（２０ｍｌ）で溶解し、２Ｍの塩酸でＰＨ＝３－４調整し、ジクロロメタン（４０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物１９－２（０．７７ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は８０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９５．２［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物１９－２（０．７７ｇ、４ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、窒素保護下で、－７０℃まで冷却し、２．５Ｍのブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。滴下が完了し、反応液を－４０℃までゆっくりと昇温し、４５分間撹拌する。反応液を１０ｍｌの水でクエンチし、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）、化合物１９－３（８５ｍｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は１２％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７７．３［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物１９－３（５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と化合物１ａ（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，２－ジクロロエタンに溶解し、１ｍＬのチタン酸テトライソプロピルを加え、４５℃で１８時間撹拌して反応させる。室温まで冷却させ、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、反応液に５ｍＬの水を加え、０．５分間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で精製し、生成物Ｈ－１９（２６ｍｇ、無色の油状）を取得し、収率は２０．６％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２１．３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝２３．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝７．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２６（ｍ，５Ｈ），２．０９－１．２０（ｍ，１９Ｈ），１．００ －０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．５６（ｍ，１Ｈ）．
実施例２０：Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－２，３，４’、５，５’、６－ヘキサヒドロスピロ ［ピラン－４，６’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］－４’－アミン（Ｈ－２０）
ステップ１では、２－（ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４（３Ｈ）－アルキレン）酢酸エチル（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）とピラゾール（１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を入れた密閉管にアセトニトリル溶液（６０ｍｌ）とＤＢＵ（２．２８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１００℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却させ、濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（６０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）で精製し、化合物２０－１（１．０９ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は４６％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３９．１［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物２０－１（１．０９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をメタノール／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、完全に反応させる。濃縮し、残留物を水（２０ｍｌ）で溶解し、２Ｍの塩酸でＰＨ＝３－４調整し、ジクロロメタン（４０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物２０－２（０．７３ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は７６％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．２［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物２０－２（０．７３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、窒素保護下で、－７０℃まで冷却し、２．５Ｍのブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（３．５ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。滴下が完了し、反応液を－４０℃までゆっくりと昇温し、４５分間撹拌する。反応液を１０ｍｌの水でクエンチし、ろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）で精製し、化合物２０－３（１６８ｍｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は２５％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９３．３［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物２０－３（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と化合物１ａ（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，２－ジクロロエタンに溶解し、１ｍＬのチタン酸テトライソプロピルを加え、４５℃で１８時間撹拌して反応させる。室温まで冷却させ、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、反応液に５ｍＬの水を加え、０．５分間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で精製し、生成物Ｈ－２０（２０ｍｇ、無色の油状）を取得し、収率は２０．６％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７．２［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５２－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．７１（ｍ，７Ｈ），１．６６－１．２２（ｍ，９Ｈ），０．９９ －０．９０（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．５７（ｍ，１Ｈ）．
実施例２１：Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－４’、５’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，６’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］－４’－アミン（Ｈ－２１）
ステップ１では、シクロブタノン（３．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのアセトニトリルに溶解し、トリエチルホスホリルアセテート（１１．８ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（２．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を加え、２－５℃まで冷却し、ＤＢＵ（７．５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１８時間反応させる。反応液を濃縮し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、化合物２１－１（５．６ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は８０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４１．２［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物２１－１（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）とピラゾール（４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を入れた密閉管にアセトニトリル溶液（９０ｍｌ）とＤＢＵ（９．１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１００℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却させ、濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（６０ｍｌ×１）で洗浄し、飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）、化合物２１－２（５ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は６０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．１［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物２１－２（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）をメタノール／水（６０ｍｌ／１５ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．９２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、完全に反応させる。濃縮し、残留物を水（４０ｍｌ）で溶解し、２Ｍの塩酸でＰＨ＝３－４に調整し、ジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物２１－３（３．０ｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は７０％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８１．２［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物２１－３（３．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、窒素保護下で、－７０℃まで冷却し、２．５Ｍのブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１６．７ｍｌ、４１．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。滴下が完了し、反応液を－４０℃までゆっくりと昇温し、４５分間撹拌する。反応液を１０ｍｌの水でクエンチし、ろ過し、濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）、化合物２１－４（２４３ｍｇ、黄色の油性液体）を取得し、収率は９％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６３．３［Ｍ＋１］。
ステップ５では、化合物２１－４（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と化合物１ａ（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，２－ジクロロエタンに溶解し、１ｍＬのチタン酸テトライソプロピルを加え、４５℃で撹拌して１８時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液に水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、反応液に５ｍＬの水を加え、０．５分間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で精製し、生成物Ｈ－２１（８ｍｇ、無色の油状）を取得し、収率は６．６％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０７．３［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５１－８．４９（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．１８（ｍ，８Ｈ），０．９９ －０．８８（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．５５（ｍ，１Ｈ）．
実施例２２：６，６－ジメチル－Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロリジン［１，２－ｂ］ピラゾール－４－アミン（Ｈ－２２）
ステップ１では、１Ｈ－ピラゾール（２．６８ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に溶解し、３－メチル－２－エン酸エチルエステル（４．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌する。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で得られた残留物を精製し、化合物２２－１（１．２ｇ）を取得し、収率は１５％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９７．１［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物２２－１（１．２ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）溶液に溶解し、水酸化リチウム（０．４３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌する。溶液に塩酸（３Ｎ）溶液を加えてｐＨを２に調整し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）溶液で抽出し、有機相を減圧下で蒸留し、黄色の化合物２２－２（０．８ｇ）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９．１［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物２２－２（０．８ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に溶解し、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，４．２ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌する。反応液に塩素化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル溶液で抽出し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で得られた残留物を精製し、化合物２２－３（５０ｍｇ）を取得し、収率７％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５１．１［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物１ａ（８７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に溶解し、化合物２２－３（５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とチタン酸テトライソプロピル（０．５ｍｌ）を加え、６０℃に加熱して一晩反応させる。室温まで冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。水を加えて、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム、システム：１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３Ｈ２Ｏ波長：２５４／２１４ｎｍ、グラジエント：３０％－６０％アセトニトリル変化）で得られた残留物を精製し、生成物Ｈ－２２（２．２７ｍｇ）を取得し、収率１．７％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３９５．１ ［Ｍ＋１］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ８．５１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．６０（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．６４－１．４８（ｍ，５Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．３１－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．２０（ｍ，５Ｈ）．
実施例２３：Ｎ－（２－（（Ｒ）－９－（ピリジン－２－イル）－６－オキサスピロ［４．５］デカン－９－イル）エチル）－４’、５’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，６’－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール］－４’－アミン（Ｈ－２３）
ステップ１では、１Ｈ－ピラゾール（６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解し、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２１．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２０．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌する。酢酸エチル（４００ｍｌ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（石油エーテル：酢酸エチル＝３：２）で得られた残留物を精製し、化合物２３－１（７ｇ）を取得し、収率は３８％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８３．１［Ｍ＋１］。
ステップ２では、化合物２３－１（７ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に溶解し、－７８℃でＬｉＨＭＤｓ（１Ｍ、８５ｍｌ）溶液を加え、－７８℃で１時間撹拌し、１，３－ジオキシチオアルカン－２、２－ジオキシド（４．７７ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌する。反応液に塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチル溶液で抽出し、有機相を減圧下で濃縮して固体を取得し、固体に対して薄層クロマトグラフィーにより溶離液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で得られた残留物を精製し、化合物２３－２（５．４ｇ）を取得し、収率は６７．５％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９．１［Ｍ＋１］。
ステップ３では、化合物２３－２（５．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に溶解し、０℃でリチウムアルミニウムテトラヒドロゲニド（２．９６ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌する。１０水硫酸ナトリウムを加えて３０分間撹拌し、ろ過し、濾液を濃縮して固体を取得する。固体に対して薄層クロマトグラフィーにより溶離液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で得られた残留物を精製し、化合物２３－３（２．２ｇ）を取得し、収率６１％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３９．１［Ｍ＋１］。
ステップ４では、化合物２３－３（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に溶解し、０℃でトリエチルアミン（３．２３ｇ、３２ｍｍｏｌ）溶液とメタンスルホニルクロリド（２．７６ｇ、２４ｍｍｏｌ）溶液を加え、０℃で１時間撹拌する。ジクロロメタン溶液を加え、それぞれ塩酸（３Ｎ）溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物２３－４（黄色の固体、３ｇ）を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１７．１［Ｍ＋１］。
ステップ５では、化合物２３－４（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に溶解し、テトラブチルアンモニウムシアニド（１．８５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加える。反応液を１２０℃のマイクロ波条件下で３０分間加熱する。反応液を減圧下で濃縮し、薄層クロマトグラフィーにより溶離液（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で得られた残留物を精製し、化合物２３－５（８００ｍｇ）を取得し、収率７９％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４８．１［Ｍ＋１］。
ステップ６では、化合物２３－５（８００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍｌ）溶液に溶解し、水酸化カリウム（５０％、６ｍｌ）溶液を加え、１００℃で撹拌して一晩反応させる。溶液に塩酸（３Ｎ）溶液を加えてｐＨを２に調整し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）溶液で抽出し、有機相を減圧下で蒸留し、黄色の固体（５００ｍｇ）を取得する。固体を分取液体クロマトグラフィーで精製し、化合物２３－６（１５０ｍｇ）を取得し、収率は１８．５％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６７．１［Ｍ＋１］。
ステップ７では、化合物２３－６（１５０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に溶解し、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，０．８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌する。反応液に塩素化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル溶液で抽出し、有機相を減圧下で濃縮し、化合物２３－７を取得する。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４９．１［Ｍ＋１］。
ステップ８では、化合物１ａ（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（４ｍｌ）溶液に溶解し、化合物２３－７（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とチタン酸テトライソプロピル（０．２ｍｌ）を加え、６０℃に加熱して一晩反応させる。室温まで冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。水を加えて、ろ過し、濾液を減圧下で濃縮し、分取液体クロマトグラフィーで得られた残留物を精製し、生成物Ｈ－２３（０．４５ｍｇ）を取得し、収率０．８％である。ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９３．１［Ｍ＋１］。
物学的テスト
以下のテスト例で使用される細胞株はＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ(R) ＣＨＯ－Ｋ１ ＯＰＲＭ１ β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ ＣｅｌｌＬｉｎｅであり、ソース：ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、番号：９３－０２１３Ｃ２、バッチ番号：１３Ｋ０４０２。
使用される薬剤、そのサプライヤー、カタログ番号及び保管温度は以下のとおり、
Ａｓｓａｙ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ ＴＭＣｅｌｌＣｕｌｔｕｒｅ Ｋｉｔ １０７、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、９２－３１０７Ｇ、－２０℃；
ＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅＴＭ Ｔｈａｗｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、９２－４００２ＴＲ、－２０℃；
ＡｓｓａｙＣｏｍｐｌｅｔｅＴＭＣｅｌｌＤｅｔａｃｈｍｅｎｔ Ｒｅａｇｅｎｔ、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、９２－０００９、－２０℃；
Ａｓｓａｙ ＣｏｍｐｌｅｔｅＴＭ ＣｅｌｌＰｌａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、９３－０５６３Ｒ２、－２０℃；
ＰａｔｈｈｕｎｔｅｒＤｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、９３－０００１、－２０℃；
ＰＢＳ（１×）０．００６７Ｍ（ＰＯ４）、Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＨ３０２５６．０１、４℃；
ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ、Ｄ５８７９－１００ＭＬ、常温；
ＮＫＨ４７７、Ｓｉｇｍａ、１６０３、－２０℃；
ＩＢＭＸ、Ｔｏｃｒｉｓ、Ｉ５８７９、－２０℃。
使用される機器、その仕様及びサプライヤーは以下のとおりであり、
Ｃｏｕｎｔｓａｔｒ ＢｉｏＭｅｄ、ＩＭ１２００、ＡＬＩＴ；
Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、ＩＸ５１、ＯＬＹＭＰＵＳ；
Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ、５８０４、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ；
Ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｉｃ Ｗａｔｅｒ Ｂａｔｈ、ＤＫ－Ｓ４２０、ＳｈａｎｇｈａｉＳｈｅｎｘｉａｎ ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｉｃ ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒｙ；
ＣｅｌｌＩｎｃｕｂａｔｏｒ、３１１１、Ｔｈｅｒｍｏ；
ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＳａｆｅｔｙ Ｃａｂｉｎｅｔ、ＢＳＣ－１３００ＩＩＡ２、ＡＩＲＴＥＣＨ；
ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４Ｗｈｉｔｅ Ｏｐａｑｕｅ、６００７２９０、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；
Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ５、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；
Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｌａｔｅ－３８４ Ｗｈｉｔｅ Ｏｐａｑｕｅ，ＴＣ－ｔｒｅａｔｅｄ、６００７６８０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ。
テスト例１ ＨＴＲＦ－ｃＡＭＰ細胞実験
実験方法及びステップ
一、細胞の蘇生
１、蘇生液を４℃の冷蔵庫から取り出して３７℃のウォーターバスで１５分間予熱する。
２、液体窒素タンクからＰ６継代の細胞を取り出し、凍結した細胞凍結保存管をすばやく３７℃のウォーターバスに入れて、小さな氷の結晶が見えるか、または細胞が完全に溶けるまで、３０秒から１分間穏やかに振とうする。
３、７０％のアルコールで徹底的に消毒して乾かす。
４、遠心分離して凍結保存液を除去し、予め予熱された新鮮な蘇生液で細胞を再懸濁する。
ａ、３ｍｌの予め予熱された細胞蘇生液を吸い取って１５ｍｌの遠心チューブに入れる。
ｂ、１３００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
ｃ、上清の凍結保存液を除去し、予熱された４ｍｌの蘇生液で細胞を再懸濁する。
５、細胞懸濁液をＴ２５細胞培養フラスコに移して２４時間培養し、３７℃で、５％のＣＯ２である。
６、２４時間培養した後、細胞培養フラスコ内の蘇生液を予熱された細胞培養培地と交換する。
二、細胞の継代
１、Ｔ２５培養フラスコ内の細胞の成長密度が７０％を超える場合、細胞消化液で細胞を消化して継代培養する。
ａ、培養フラスコ内の培養培地を吸い出して、予め予熱された４ｍｌのＰＢＳを加え、穏やかに振って細胞をすすぎ、ＰＢＳを吸い取って捨てる。
ｂ、１ｍｌの細胞消化液を吸い取ってＴ２５培養フラスコを加える。
ｃ、消化液が徹底的に培養フラスコを覆うように培養フラスコを繰り返し振って、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターに入れて５分間放置する。
ｄ、細胞培養フラスコを取り出し、顕微鏡で細胞を観察し、細胞が分離されるかどうかを確認する。
ｅ、３ｍｌの予熱された細胞培養培地を加え、消化を終止する。
ｆ、細胞培養培地で培養フラスコを繰り返して洗い流し、細胞懸濁液を１５ｍｌの遠心チューブに収集する。
ｈ、３ｍｌの細胞培養培地で再懸濁する。
２、１：３の比で細胞の継代（各フラスコに１ｍｌの細胞再懸濁液＋３ｍｌの細胞培養培地を加え、Ｔ２５フラスコに送られる）を行う。
三、細胞種子プレート
１、細胞がＰ８継代に達するまで、ステップ２．２．１（ａ－ｈ）を繰り返す。細胞を数え、次に、２×／１ｍＭのＩＢＭＸ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ液で細胞を再懸濁し、細胞密度を１．２＊１０＾６／ｍｌにする。
２、マルチチャンネルピペットを使用し、１．２＊１０＾６／ｍｌの細胞溶液を、１ウェルあたり１０ｕｌの体積（即ち１ウェルあたり１２０００個の細胞）で３８４ウェルプレートに播種する。
四、ｃ－ＡＭＰ試験
１、関連する薬剤を準備し、医薬品の希釈構成表に従って化合物を準備する。
ａ、１×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ液、１ｍｌの５×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ保存液を取って４ｍｌの蒸留水に加え、均一に混合する。
ｂ、２×／１ｍＭＩＢＭＸ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ液５ｍｌ、１０ｕｌの５００ｍＭＩＢＭＸ保存液を４９９０ｕｌの細胞培養培地に加え、穏やかに吹いて叩いて均一に混合する。
ｃ、陽性薬物モルヒネのグラジエント希釈構成表
ｄ、化合物を希釈する前に、まず化合物をＤＭＳＯで溶解し、その保管濃度を１０ｍＭにする。
陽性薬物ＴＲＶ１３０及び各化合物の希釈構成表
ｅ、５０ｕＭのＮＫ４７７ １ｍｌ、１ｕｌの５０ｍＭのＮＫＨ４７７保存液を取って９９９ｕｌ１×Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ液に加え、振って均一に混合する。
ｆ、薬剤の検出
Ａ． ｃＡＭＰ－ Ｃｒｙｐｔａｔｅ（ｄｏｎｏｒ，ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）反応液、１ｍｌ５×ｃＡＭＰ－ Ｃｒｙｐｔａｔｅ保存液を取って４ｍｌの１×Ｌｙｓｉｓ ＆ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ液に加え、穏やかに均一に混合する。
Ｂ． Ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ－ｄ２（ａｃｃｅｐｔｏｒ，ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）反応液、１ｍｌ５×Ａｎｔｉ－ｃＡＭＰ－ｄ２保存液を取って４ｍｌの１×Ｌｙｓｉｓ ＆ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ液に加え、穏やかに均一に混合する。
２、ｃＡＭＰ試験ステップ
ａ、１ウェルあたり、１２０００個の細胞を１０μｌの２ｘＩＢＭＸ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ バッファ液に播種する。
ｂ、細胞の各ウェルに８μｌの化合物サンプル希釈液に加える。
ｃ、１ウェルあたりに調製された２μｌの１０ｘＮＫＨ４７７液を加える。
ｄ、３７℃で４５ｍｉｎｓインキュベートする。
ｅ、１０μｌのｃＡＭＰ－ｄ２と１０μｌの抗ｃＡＭＰ Ｃｒｙｐｔａｔｅ反応液を加える。
ｆ、室温で暗所で６０ｍｉｎｓインキュベートする。
ｇ、ＨＴＲＦプレート読み取り。
３、ＲＦＵ検出プレート読み取り
６０分間インキュベートした後、すべてのサンプルに対して均一な時間分解蛍光の方法によって検出プレート読み取りを行う。
データ分析
データを多機能プレートリーダーに接続されたコンピューターの対応するソフトウェアからエクスポートし、６６５ｎｍと６２０ｎｍの２つ信号値を含む。比率の計算式は、比率＝６６５ｎｍ信号値／６２０ｎｍ信号値×１００００である。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してデータを分析する。最適なフィット曲線にはｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅが使用される。コンピューター補助用量－反応曲線の非線形回帰分析方式によって、化合物のＥＣ５０値、ＰＥＣ５０＝－ｌｏｇＥＣ５０（ＥＣ５０値値の単位はモル）が決定され、％モルヒネの最大効果値＝（化合物サンプル比率－ブランクウェル比率）／ＴＯＰ×１００（備考：ＴＯＰ値は、モルヒネサンプル比率－ブランクウェル比率の後にソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ分析によってフィットされた曲線Ｔｏｐ値である）。結果を表１で表される。
表１ ｃＡＭＰに対する化合物の活性
テスト例２ β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ細胞実験
実験方法及びステップ
一、細胞の蘇生
１、蘇生液を４℃の冷蔵庫から取り出して３７℃のウォーターバスで１５分間予熱する。
２、液体窒素タンクからＰ６継代の細胞を取り出し、凍結した細胞凍結保存管をすばやく３７℃のウォーターバスに入れて、小さな氷の結晶が見えるか、または細胞が完全に溶けるまで、３０秒から１分間穏やかに振とうする。
３、７０％のアルコールで徹底的に消毒して乾かす。
４、遠心分離して凍結保存液を除去し、予め予熱された新鮮な蘇生液で細胞を再懸濁する。
ａ、３ｍｌの予め予熱された細胞蘇生液を吸い取って１５ｍｌの遠心チューブに入れる。
ｂ、１３００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
ｃ、上清の凍結保存液を除去し、予熱された４ｍｌの蘇生液で細胞を再懸濁する。
５、細胞懸濁液をＴ２５細胞培養フラスコに移して２４時間培養し、３７℃で、５％のＣＯ２である。
６、２４時間培養した後、細胞培養フラスコ内の蘇生液を予熱された細胞培養培地と交換する。
二、細胞の継代
１、Ｔ２５培養フラスコ内の細胞の成長密度が７０％を超える場合、細胞消化液で細胞を消化して継代培養する。
ａ、培養フラスコ内の培養培地を吸い出して、予め予熱された４ｍｌのＰＢＳを加え、穏やかに振って細胞をすすぎ、ＰＢＳを吸い取って捨てる。
ｂ、１ｍｌの細胞消化液を吸い取ってＴ２５培養フラスコに加える。
ｃ、消化液が徹底的に培養フラスコを覆うように培養フラスコを繰り返し振って、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターに入れて５分間放置する。
ｄ、細胞培養フラスコを取り出し、顕微鏡で細胞を観察し、細胞が分離されるかどうかを確認する。
ｅ、３ｍｌの予熱された細胞培養培地を加え、消化を終止する。
ｆ、細胞培養培地で培養フラスコを繰り返して洗い流し、最終に細胞懸濁液を１５ｍｌの遠心チューブに移る。
ｇ．１３００ｒｐｍで３分間遠心分離して、上清を除去する。
ｈ、３ｍｌの細胞培養培地で再懸濁する。
２、１：３の比で細胞の継代（各フラスコに１ｍｌの細胞再懸濁液＋３ｍｌの細胞培養培地を加え、Ｔ２５フラスコに送られる）を行う。
３、細胞がＰ８継代に達するまで、ステップ２．２．１（ａ－ｈ）を繰り返す。
三、細胞種子プレート
１、ピペットで２０ｕｌの細胞懸濁液を取って細胞カウンターで細胞数を測定する。
２、１３００ｒｐｍで３分間遠心分離して、細胞を沈殿する。
３、上清を除去し、対応する細胞メッキ液を加えて細胞濃度を２×１０＾５／ｍｌにする。
４、マルチチャンネルピペットを使用し、実験設計に従って、２×１０＾５／ｍｌの細胞溶液を、１ウェルあたり２０ｕｌの体積（即ち１ウェルあたり４０００個細胞）で３８４ウェルプレート内に播種する。
５、細胞を播種した３８４ウェルプレートを３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターに入れて２４ｈ培養する。
四、β－ａｒｒｅｓｔｉｎ試験
１、以下の希釈表に従って化合物を調製する。
ａ．陽性薬物モルヒネのグラジエント希釈構成表
ｂ．化合物を希釈する前に、まず化合物をＤＭＳＯで溶解し、保管濃度を１０ｍＭにする。
陽性薬物ＴＲＶ１３０及び各化合物の希釈構成表
２、上記で調製された５μｌの各化合物サンプル希釈液を取って３８４ウェルプレートに加える。
３、ローディング後、３８４ウェルプレートを３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターに戻させ９０分間培養する。
五、ＲＬＵ検出
１、化合物のインキュベートが終了する前に、以下の比でＷｏｒｋｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ溶液（光を避けるように注意する）を調製する。次に、１ウェルあたり１２．５μｌを加え、暗所で、常温で、シェーカーで１ｈインキュベートする。
Figure 0007442652000066
 ２、化合物のインキュベートが終了し、１ウェルあたり１２．５μｌの上記作動液を加え、暗所で、常温で、８０ｒｐｍでシェーカーに１ｈインキュベートする。
３、インキュベートが終了し、多機能プレートリーダーを使用してプレート読み取りを行う。
データ分析
データを多機能プレートリーダーに接続されたコンピューターの対応するソフトウェアからエクスポートし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してデータを分析する。最適なフィット曲線にはｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅが使用される。コンピューター補助用量－反応曲線の非線形回帰分析方式によって、化合物のＥＣ５０値、ＰＥＣ５０＝－ｌｏｇＥＣ５０（ＥＣ５０値の単位はモル）が決定され、％モルヒネの最大効果値＝（化合物サンプルのＲＬＵ値－ブランクウェルのＲＬＵ値）／ＴＯＰ×１００（備考：ＴＯＰ値は、モルヒネサンプルのＲＬＵ値－ブランクウェルのＲＬＵ値の後にソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ分析によってフィットされた曲線Ｔｏｐ値である）。結果を表２で表される。
表２ β－ａｒｒｅｓｔｉｎに対する化合物のテスト結果
Figure 0007442652000067
表１と表２から分かるように、本発明の代表的な化合物は、ｃＡＭＰに対して高い阻害活性、及び高いＥｍａｘ値を有する。なお、本発明の化合物は、β－ａｒｒｅｓｔｉｎに対して低いＥｍａｘ値を有し、バイアスがよい。
本発明で言及される文献は、各文献が参照として個別に援用されるように、いずれも参照として本願に援用される。なお、理解すべきなこととして、本発明の上記教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの等価形態は同様に本願の付いた請求の範囲によって限定される範囲にある。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物であって、
    Ａ環はピリジン－２－イルであり、
    （Ｒ０）ｎはＡ環の環原子での水素がｎ個のＲ０によって置換されるものであり、ｎは０であり、
    Ｙ １ はＮであり、
    Ｙ２は１つの結合であり、
    Ｙ３はＣＲ ３ であり、
    Ｙ４はＣＲ ４ であり、
    Ｙ １はＮに直接接続され、
    Ｒ ３、Ｒ４はそれぞれ独立して水素またはハロゲンであり、
    ＷはＣＨ ２ であり、
    Ｒ ａ 、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄの定義は以下のとおりであり、
    （ｉ）Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素またはＣ１－８アルキルであり、またはＲａ、Ｒｂは接続された炭素原子とともに３～６員の飽和単環式環を形成し、前記３～６員の飽和単環式環は非置換であり、
    Ｒｃは水素、ハロゲン、Ｃ１－８アルキル、Ｃ １－８アルコキシ、または、ハロゲン化Ｃ１－８アルキルであり、
    Ｒｄは水素またはＣ１－８アルキルであり、
    または
    （ｉｉ）Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素であり、
    ＲｃとＲｄは接続して３～６員の飽和単環式環または４～６員の飽和単複素環を形成し、前記４～６員の飽和単複素環に含まれるヘテロ原子は、酸素または窒素であり、
    ｍは０または１である、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物。
  2. が
    である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物。
  3. 前記式（Ｉ）で表される化合物は式（ＩＩ）で表される構造であり、
    ＺはＮであり、
    （Ｒ０）ｎは６員環での水素がｎ個のＲ０によって置換されるものであり、ｎは０であり、
    Ｙ １ はＮであり、
    Ｙ２は１つの結合であり、
    Ｙ３はＣＲ ３ であり、
    Ｙ４はＣＲ ４ であり、
    Ｙ １ はＮに直接接続され、
    Ｒ ３ およびＲ４はそれぞれ独立して水素またはハロゲンであり、
    Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素またはＣ １－４ アルキルであり、またはＲａ、Ｒｂは接続された炭素原子とともに３～６員の飽和単環式環を形成し、前記３～６員の飽和単環式環は非置換であり、
    Ｒｃは水素、ハロゲン、Ｃ１－４ アルキル、Ｃ１－４ アルコキシまたはハロゲン化Ｃ１－４ アルキルであり、
    ｍは０または１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物。
  4. Ｙ ３はＣＨであり、Ｙ４はＣＨである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物。
  5. ｍは１である、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物。
  6. 式（ＩＩ）化合物は式（ＩＩＩ）で表される構造
    である、ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物。
  7. Ｒａ、Ｒｂはそれぞれ独立して水素またはＣ１－３アルキルであり、またはＲａ、Ｒｂは接続された炭素原子とともに３～６員の飽和単環式環を形成する、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物。
  8. Ｒｃは水素、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシまたはハロゲン化Ｃ１－３アルキルである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物。
  9. 前記化合物は、
    から選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物。
  10. 請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  11. ＭＯＲ受容体アゴニストによって媒介される関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬品の調製における請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
  12. 疼痛及び疼痛関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬品の調製における請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
  13. ＭＯＲ受容体を刺激または拮抗する医薬品の調製における請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはそのエナンチオマー、またはそのジアステレオマー、またはそのラセミ体、またはそのジアステレオマー混合物、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
  14. 式（Ｉ－１）で表される化合物と式（Ｉ－２）で表される化合物に対して還元的アミノ化反応を行い、
    式（Ｉ）の化合物を取得するステップを含み、式（Ｉ－１）、式（Ｉ－２）及び式（Ｉ）化合物の基は請求項１に定義されるものである、式（Ｉ）で表される化合物の調製方法。
  15. 前記還元的アミノ化反応は不活性溶媒、ルイス酸及び還元剤の反応系で行われる、ことを特徴とする請求項１４に記載の調製方法。
  16. 前記ルイス酸はチタン酸テトライソプロピルである、ことを特徴とする請求項１５に記載の調製方法。
  17. 式（Ｉ－３）で表される化合物と式（Ｉ－４）で表される化合物に対して還元的アミノ化反応を行い、
    式（Ｉ）の化合物を取得するステップを含み、式（Ｉ－３）、式（Ｉ－４）及び式（Ｉ）化合物の基は請求項１に定義されるものである、式（Ｉ）で表される化合物の調製方法。
  18. 前記還元的アミノ化反応は不活性溶媒と還元剤の反応系で行われる、ことを特徴とする請求項１７に記載の調製方法。
  19. 前記不活性溶媒はＣ１－４アルキルアルコール、トルエン、キシレン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２－ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、またはその組み合わせである、ことを特徴とする請求項１５または１８に記載の調製方法。
  20. 前記還元剤は、テトラブチルアミンボロヒドリド、マロニルオキシホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウ及びボランから選ばれる、ことを特徴とする請求項１５または１８に記載の調製方法。
  21. 式（Ｉ－２ａ）で表される構造であり、
    Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ の定義は以下のとおりであり、
    Ｒ ａ 、Ｒ ｂ はそれぞれ独立して水素又はＣ １－８ アルキルであり、またはＲ ａ 、Ｒ ｂ は接続された炭素原子とともに３～６員の飽和単環式環を形成し、
    Ｒ ｃ は水素、ハロゲン、Ｃ １－８ アルキル、Ｃ １－８ アルコキシ、または、ハロゲン化Ｃ １－８ アルキルである
    ことを特徴とするオキサスピロ置換ピロロピラゾール誘導体の中間体。
  22. 式（Ｉ－２ａ）化合物は、
    の構造から選ばれる、ことを特徴とする請求項２１に記載の中間体。
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