JP7439084B2

JP7439084B2 - 吸入用乾燥粉末製剤のための新規担体粒子

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Publication number: JP7439084B2
Application number: JP2021528485A
Authority: JP
Inventors: トマソグイディ、; アムリットパウデル、; サラエリザベスゼルニッツ、; ピント、ジョアナフィリパフェルナンデステイシェイラ
Original assignee: シエシーファルマセウティチィソシエタペルアチオニ
Priority date: 2018-07-27
Filing date: 2019-07-24
Publication date: 2024-02-27
Anticipated expiration: 2039-07-24
Also published as: KR102784384B1; CA3105265A1; AU2019311268B2; WO2020020957A1; PL3829641T3; EP3829641B1; MA53324A; JP2021531948A; EP3829641A1; CN112469443A; US20210290540A1; KR20210040102A; US11813360B2; ES2981460T3; CN112469443B; AU2019311268A1; BR112021001402A2; MX2021000779A

Description

本発明は、吸入用の乾燥粉末製剤に使用する担体粒子及びその調製プロセスに関するものである。

乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）薬物療法は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、全身性疾患などの呼吸器疾患の治療に長年用いられてきた。
経口投与の場合と比較して、第一段階の代謝がバイパスされたり、著しく低下したりするため、比較的少量の投与で効果的な治療が可能となる。
このような少量投与により、体内での薬剤の曝露量を減らし、副作用を最小限に抑えることができる。また、肺への局所投与により、薬剤が直接作用部位に届くため、全身への副作用も軽減される。また、特に高価な治療薬が関係する場合には、投与量を減らすことでコストを大幅に削減することができる。

肺に効果的に送り込むためには、数マイクロメーター、一般的には１～５ミクロン（microns）の粒子径が必要とされる。
乾燥粉末製剤は、通常、薬物を粗い担体粒子と混合することによって処方され、微細化された活性粒子が吸入装置の中で担体粒子の表面に付着することで、秩序立った混合物が形成される。
担体は、微粉末の凝集力を弱めて流動性を向上させ、製造工程（注液（pouring）、充填（filling）、吐出（dosing）など）での取り扱いを容易にする。
さらに、薬物の治療用量がマイクログラムの範囲にあるとき、担体はバルク剤として作用する。

吸入中、薬剤粒子は担体粒子の表面から分離し、下肺に浸透するが、一方、より大きな担体粒子は大部分が中咽頭腔に沈着する。
薬剤粒子の担体表面からの剥離は、薬剤の肺への利用性を支配する最も重要な因子と見なされている。
これは、粉体混合物の機械的安定性、及びこれが、薬剤と担体との間の接着特性、及び付着粒子間に形成される非共有結合を壊すのに必要な外力に影響される方法に依存する。
付着粒子間の結合が強すぎると、実際に担体粒子の表面から微粉砕された薬剤粒子が分離するのを妨げる可能性がある。
薬剤粒子の担体粒子からの放出を促進し、結果、呼吸性画分（respirable fraction）を増加させるために、接着を調節することを目的とした様々なアプローチが当該技術分野で提案されている。

例えば、上記目的を満たすために、潤滑剤又は抗付着性を有する微細な賦形剤粒子及び/又は微細な添加剤(以下、微粒子と総称する)の添加が技術的課題の解決策として提案されている。
典型的には、前記微粒子は、５０ミクロン未満、好ましくは２０ミクロン未満のサイズを有する。
しかし、微粒子は流動性に乏しいため、微粒子の含有量が増加すると、関連する粉末製剤の流動性特性は悪化する傾向がある。

一方、吸入経路は、むしろ高い単回投与量で投与される活性成分にますます利用されている。
これは、用量、従って活性成分の濃度がより高くなるほど、粉末混合物中の薬剤の分布の良好な均一性を達成する可能性、従って、患者による吸入時の適切な脱凝集と同様に、用量の良好な精度を達成する可能性に有害である、不均等な凝集体（すなわち、強い凝集力によって結びついた微粉末化された薬剤粒子）を形成するリスクが高くなることがよく知られているため、困難な課題となりつつある。
さらに、用量、したがって有効成分の濃度が高いほど、十分な呼吸性画分を有するのに必要な微粒子数が多くなる可能性がある。

微粉化された活性成分及び／又は微細な賦形剤粒子が大量であると、関連する製剤の流動性に有害な影響を及ぼす可能性があり、その結果、吸入器の起動時に正しい用量を送達する装置の能力に影響を及ぼすであろう。
したがって、関連する粉末製剤の流動特性を損なうことなく、かなり多量の微粉化された薬剤を収容することができる担体粒子を提供することが有利であろう。
微細な賦形剤粒子及び／又は微細添加剤を使用せずに良好なエアロゾル性能を維持しながら、かなり多量の微粉化された薬物を収容できる担体粒子を提供することはさらに有利であろう。
本発明の担体粒子とそれを調製する方法により問題は解決される。

第１の態様では、本発明は、
吸入用乾燥粉末製剤の担体として使用されるマンニトールで作られた溶融噴霧固化（melt-spray solidified particles）（即ち、噴霧凝固（spray congealed)）粒子であって、前記粒子は、１０～３００μｍの範囲の質量直径を有し、前記粒子は０．８０～１．００の間、好ましくは０．９０～１．００の間、より好ましくは０．９５～１．００の間に含まれる形状係数（shape factor）で表される規則的形状（regular shape）を特徴とする、噴霧凝固粒子、に向けられている。

第２の態様では、本発明は、
以下のステップを含む方法によって得ることができる（obtainable by）、上記担体粒子:
ｉ）完全に融解するまでマンニトールを加熱するステップ、
ｉｉ）溶融マンニトールを適切な圧力ノズルにより噴霧凝固チャンバーに噴霧して液滴を得るステップ、
ｉｉｉ）液滴を冷却して凝固及び粒子形成を誘導するステップ、
ｉｖ）得られた粒子を分離するステップ、
ｖ）粒子をコンディショニング（conditioning）ステップに付すステップ、
に向けられている。

第３の態様では、本発明は、
以下のステップを含む方法によって得られた（obtained by）、上記担体粒子:
ｉ）完全に融解するまでマンニトールを加熱するステップ、
ｉｉ）溶融マンニトールを適切な圧力ノズルにより噴霧凝固チャンバーに噴霧して液滴を得るステップ、
ｉｉｉ）液滴を冷却して凝固及び粒子形成を誘導するステップ、
ｉｖ）得られた粒子を分離するステップ、
ｖ）粒子をコンディショニングステップに付すステップ、
に向けられている。

第４の態様では、本発明は、クレームされた噴霧凝固粒子を調製する方法であって、以下のステップを含む、方法：
ｉ）完全に融解するまでマンニトールを加熱するステップ、
ｉｉ）溶融マンニトールを適切な圧力ノズルにより噴霧凝固チャンバーに噴霧して液滴を得るステップ、
ｉｉｉ）液滴を冷却して凝固及び粒子形成を誘導するステップ、
ｉｖ）得られた粒子を分離するステップ、及び
ｖ）粒子をコンディショニングステップに付すステップ、
に向けられている。

第５の態様では、本発明は、
本発明の担体粒子及び１つ以上の活性成分を含む、吸入用乾燥粉末形態の医薬組成物に関する。

第６の態様では、本発明は、前述した乾燥粉末医薬組成物を充填した乾燥粉末吸入器に関する。

第７の態様では、本発明は、前述した医薬組成物を製造する方法であって、前記方法は、高剪断ミキサーにおいて、本発明の担体粒子を、１つ以上の活性成分と混合するステップを含む、方法に関する。

更なる態様では、本発明はまた、本発明に係る乾燥粉末製剤及び乾燥粉末吸入器を含むパッケージに向けられている。

定義
特に記載のない限り、「活性薬剤（active drug）」、「活性成分（active ingredien）」、「活性（active）」及び「活性物質（active substance）」、「活性化合物（active compound）」及び「治療薬（therapeutic agent）」の用語は同義語として使用する。
「ミクロン」という用語は、「マイクロメーター」の同義語として使用される。

一般に、粒子のサイズは、容積直径として知られる特徴的な等価球の直径をレーザー回折によって測定することによって定量化される。
粒子サイズはまた、ふるい分けなど、当業者に知られている適切な機器や技術を用いて質量直径を測定することでも、定量化することができる。
容積直径（ＶＤ）は粒子の密度によって質量直径（ＭＤ）と関係づけられる（サイズが粒子の密度から独立であると仮定）。
あるいは、粒子サイズを容積直径で表すこともできる。特に、粒子径分布は、ｉ）粒子の５０％重量パーセントの直径に相当する容積中央径（ＶＭＤ）、例えばｄ（ｖ０．５）、ｉｉ）粒子の１０％及び９０％マイクロン単位の容積直径（ＶＤ）、例えば、ｄ（ｖ０．１）及びｄ（ｖ０．９）で表すことができる。

「微粒子」という用語は、好ましくは２０ミクロン未満、より好ましくは１５ミクロン未満のメジアン容積直径を有する粒子であって、生理学的に許容される賦形剤から作製され、及び/又は潤滑剤もしくは抗付着特性を有する添加剤から作製された粒子、又はそれらの混合物を指す。

「良好な流動性（good flow properties）」という用語は、製造工程での取り扱いが容易で、治療上有効な用量を正確かつ再現性よく投与することができる製剤を指す。

流量特性（flow characteristics）はCarr指数を測定することにより評価できる;良好な流量特性を示すためには通常、Carr指数が２５未満となる。
あるいは、流量特性は、流量関数係数（flow function coefficient）（ｆｆｃ）を粉末レオメータの剪断セルモジュールで測定することによって評価することができる。
ｆｆｃ値により、粉末は硬化、（ｆｆｃ≦１）、大きく凝集（ｆｆｃ１～２）、凝集（ｆｆｃ２～４）、容易に流れる（ｆｆｃ４～１０）、及び自由に流れる（ｆｆｃ≧１０）に分類できる。
１０を上回る値をとると、通常、自由に流れる粉末であり、良好な流動特性を示すと考えられる。

「良好な均一性」という表現は、混合すると、相対標準偏差(ＲＳＤ)で表される活性成分の含量均一性（content uniformity）が５％未満である製剤を意味する。

「使用前に装置内で物理的に安定である」という表現は、使用前に乾燥粉末の製造中及びデリバリー装置内の両方において、活性粒子が担体粒子の表面から実質的に分離及び/又は剥離しない製剤を意味する。

「呼吸性画分」という表現は、患者の深部肺に到達するであろう活性成分粒子のパーセンテージの指標を意味する。

微粒子画分（ＦＰＦ）とも呼ばれる呼吸性画分は、一般的に、適切なin vitro装置、典型的には、多段階カスケードインパクター（Multistage Cascade Impactor）又は多段階液体インピンジャー(Multi Stage Liquid Impinger)(ＭＬＳＩ)、高速スクリーニングインパクター（Fast Screening Impactor）(ＦＳＩ)又は次世代インパクター（Next Generation Impactor）(ＮＧＩ)を用いて、共通の薬局方で報告されている手順に従って、評価される。これは、呼吸可能線量と照射(放出)線量との比によって計算される。

照射線量は装置段階での薬剤の累積沈着から計算されるが、呼吸可能線量(微粒子線量)は直径＜５．０ミクロンを有する粒子に相当する段階での沈着から計算される。
当業者は、一般薬局方に報告されているガイドラインに従って、吸気流量などの他のパラメータを調整しなければならない。
３０％を超える呼吸性画分は、良好な吸入性能の指標である。

「治療量（therapeutically amount）」という用語は、本明細書に記載される乾燥粉末製剤を介して肺に送達されたときに所望の生物学的効果を提供する活性成分の量を意味する。

「単回投与（Single dose）」とは、吸入器の作動に際して、一度に吸入により投与される活性成分の量を意味する。

「作動（actuation）」とは、単一の作動（single activation）(例えば、機械的又は呼気)によるデバイスからの活性成分の放出を意味する。

「かなり高い単一の治療有効量」という定義は、公称線量が８００マイクログラム（μｇ）と等しいかそれ以上であることを意味する。

「高剪断ミキサ」という用語は、回転子又はインペラが固定子として知られる静止成分とともに、混合される粉末を含む槽のいずれかに使用され、剪断を作り出すミキサを意味する。

「マンニトール」という用語は、マンニトールの３つの多形性形態：α、β及びδを意味する。β型は２０℃以上の熱力学的安定型である。
δ型はマンニトールの最も低い融解型である。δ型は熱力学的に不安定で、より熱力学的に安定なβ型に自発的に変換する。δからβへの多形性転移は、たとえば水分によって引き起こされる。

噴霧凝固装置の概略図である。マンニトール粒子のＳＥＭ写真である。６か月間にわたる噴霧凝固マンニトールのＷＡＸＳパターン(安定性試験)である。噴霧凝固マンニトールの調製後及びコンディショニング後のＷＡＸＳパターンである。噴霧凝固マンニトールの調製後及びコンディショニング後のＷＡＸＳパターンである（拡大図）。光学顕微鏡写真である。

発明の詳細な説明
本発明は、吸入用の乾燥粉末製剤のための担体として使用されるマンニトールで作られた噴霧凝固粒子に向けられている。
噴霧凝固は、噴霧冷却としても知られ、溶融物を明確な球状粒子に変換する無溶剤方法である。
噴霧-凝固装置の代表的な模式図を図１に報告する:
融解試料は、加熱された液体容器（１）から、加熱されたノズル（２）に供給され、試料は凝固チャンバー（３）に噴霧される。
加熱されたノズルと加熱された容器は、圧縮ガス供給ライン（４）及び（５）に接続されている。
空気は、熱交換器（７）とチラーユニット（８）に接続された入口ＨＥＰＡ(High Efficiency Particulate Air)フィルター（６）を介して凝固チャンバー（３）の上部に送られる。
チャンバ（３）からの空気は、出口ＨＥＰＡフィルタ（９）及びファン（１０）を介して排気出口（１１）に排出される。
乾燥粒子は、ガス供給ライン（１３）及び（１４）から供給される圧縮ガスが供給される出口導管（１２）を介して、凝固チャンバー（３）の底部から回収される。
同じ原理で働く他の類似した装置を用いることも可能である。

マンニトールは、ラクトースのような他の糖とは反対に、融解中に分解が起こらないという事実を考慮して利用される。

全ての粒子は、質量又は容積直径で表される粒子サイズが、１０～３００マイクロメーター、望ましくは２０～２８０マイクロメーター、更に望ましくは３０～２５０マイクロメーターの範囲にあるべきである。

本発明の好ましい実施態様において、容積直径として表される場合、担体粒子の粒子径分布は、以下のパラメータを満たす:
ｄ（ｖ，０．１）が２５～４５ミクロンの間に含まれ、ｄ（ｖ，０．５）が７０～１１０ミクロンの間に含まれ、及びｄ（ｖ，０．９）が１５０～２２０ミクロンの間に含まれる。

前記担体粒子の粒子径分布の幅は、スパン（span）で表すと、有利には１．３～２．２、好ましくは１．６～２．０の間に含まれ得る。
Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168によれば、前記スパンはｄ（ｖ，０．９）－ｄ（ｖ，０．１）／ｄ（ｖ，０．５）に相当する。

形状因子は、本発明の担体粒子の形状を特徴付けるために使用される。
したがって、本発明の担体粒子は、０．８０～１．００の間、好ましくは０．９０～１．００の間、より好ましくは０．９５～１．００の間に含まれる形状因子によって特徴付けられる。

形状因子は、Kumar S et al Curr Appl. Phys. Influence of metal powder shape on drag coefficient in a spray jet, 2009, 9, 678-682に報告されている以下の方程式により決定される。
ＳＦ＝１／ＲＮ
ここで、ＲＮは粒子の真円度を示し、次の式を適用して算出される。
ＲＮ＝ｐ^２／４πＡ
ここで、ｐ及びＡは、それぞれ、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像から測定された１０個の球状粒子の平均周囲及び面積の値である。

あるいは、平均周囲及び面積は、光学顕微鏡によって測定されてもよい。
Kumar S et alでは、円の形状因子（ＳＦ）が１．００であることを報告している。
また、１からの偏りは粒子の不規則性につながることが報告されているが、ＳＦ値が０．８を超える粒子は球形を有していると考えることができる。
典型的な実施形態において、生成された担体粒子は、Malvern Morphology G3 Ver 8.12 (Malvern Instruments Inc, Pennsylvania, USA)により測定された０．９８６の形状因子を示した。

走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）又は光学顕微鏡を用いて、粒子の形状及びその表面形態などの本発明の粉末微粒子の特性を定性的に評価することもできる。

本発明の担体粒子は、例えば、ＦＴ４粉末レオメーター（Freeman Technology, Tewkesbury, United Kingdom）で測定できる改善された流動性を示す。したがって、本発明の担体粒子は、１０を超える、典型的には１４～１６の間のｆｆｃ値によって特徴付けられる。

本発明の担体粒子の特性、例えば、真密度、見掛密度及びタップ密度、ならびに比表面積を決定するために、いくつかの他の方法を使用してもよい。
本発明の粒子の真密度は、以下の手順に従って、ヘリウム比重測定法(比重計: AccuPyc II 1340、Micromeritics、Norcross、GA、USA)によって測定することができる:
１９．５ｐｓｉで２０回のパージを行い、０．００５０ｐｓｉ／ｍｉｎの平衡化速度で１９．５ｐｓｉで５回の分析を行う。粒子の体積が測定され、粒子密度の算出が可能となる。
典型的には、真密度は、１．３～１．６ｇ／ｃｍ^３、好ましくは１．４～１．５ｇ／ｃｍ^３の間に含まれる。

見掛け密度とタップ密度は、既知の方法に従って決定することができる。
例えば、１０ｍＬのシリンダーにサンプルを７０～９０％の体積になるように挿入する（シリンダー内の正確な重量と高さを記録する）。
見掛けの嵩密度（ＡＢＤ）は、以下の式で求めた。
ＡＢＤ＝Ｍ／Ｖ０（単位：ｇ／ｍＬ）
ここで，Ｍは試料の重量，Ｖ０はシリンダー内の試料の初期体積である。
典型的には、見掛けの嵩密度は、０．５５～０．７５ｇ／ｍｌ、好ましくは０．６～０．７ｇ／ｍｌである。

１０、４０、５０、１００、３００、２５０、５００という段階的なタップ数を適用し、対応するタップ数の嵩体積を登録した。２５０回から５００回までのタップ数で高さに変化がなければ、合計１２５０回のタップで分析を終了した。変化が観測された場合は、平衡に達するまで１２５０回のタップを追加する。
タップ嵩密度（ＴＢＤ）は、以下の式を用いて測定した。
ＴＢＤ＝Ｍ／Ｖｔ（単位：ｇ／ｍＬ）
ここで、Ｍはサンプルの重量、Ｖｔはシリンダー内のサンプルの最終容量です。
典型的には、タップ嵩密度は０．７～０．９ｇ／ｍｌ、好ましくは０．７５～０．８５ｇ／ｍｌの間に含まれる。

ＩＢＤとＴＢＤから、以下の式を用いてCarr指数を算出することができる。
Carr指数＝１００×（ＴＢＤ－ＩＢＤ）／ＴＢＤ（単位：％）
典型的には、値は２５よりもはるかに低いことが判明し、本発明の担体粒子には良好な流動特性が付与されていることが示された。

比表面積は、既知の手順に従って、Brunauer-Emmett-Teller（ＢＥＴ）窒素吸着法によって決定することができる。
本発明の担体粒子の比表面積は、０．０９～０．２６ｍ^２／ｇ、好ましくは０．１０～０．２０ｍ^２／ｇの間に含まれる。

驚くべきことに、本発明の担体粒子を含む医薬製剤は、微細な賦形剤粒子や微細な添加剤を使用しなくても、良好なエアロゾル性能を発揮することができる。さらに、高剪断ミキサーで短い混合時間（２０分と同等かそれ以下）で混合を行う場合、前述の製剤は、有効成分の均一性が高く、例えば、吸入器の１回の噴射で８００マイクログラムというような、かなりの高用量を投与することができる。
しかし、従来のミキサーを用いてより長い混合時間に粉末をさらすことにより、良好な均一性が達成できた。
前記最適特性は、担体粒子を調製するために使用される方法の結果である。
したがって、本発明は、本発明の担体粒子を調製する方法であって、以下のステップを含む方法に向けられる:
ｉ）完全に融解するまでマンニトールを加熱するステップ、
ｉｉ）溶融マンニトールを圧力ノズル（２）により噴霧凝固チャンバー（３）に噴霧して液滴を得るステップ、
ｉｉｉ）液滴を冷却して凝固及び粒子形成を誘導するステップ、
ｉｖ）得られた粒子を分離するステップ、及び
ｖ）粒子をコンディショニングステップに付すステップ。

マンニトールは市販されており、その結晶多形（α形、β形、δ形）のそれぞれ、及びそれらの混合物、ならびに非晶質及び／又は結晶形、及びそれらの混合物を使用することができる。

噴霧凝固装置は、例えばProCepT(Zelzate, ベルギー)から市販されている。

有利には、ステップｉ）で、マンニトールは、真空下で最低１８５℃、好ましくは１９０～２００℃の温度に加熱される。

ステップii)では、適切なノズルとして、二流体ノズル（bi-fluid nozzle）を使用することができる。
あるいは、超音波噴霧器や回転式噴霧器のような他のタイプのノーズを有利に利用することができる。
また、ノズルの種類，内径，圧力，噴霧速度に関するパラメータは，バッチの大きさに応じて当業者が調整する。
典型的には、請求項に記載のような粒径を有する担体粒子を得るためには、二流体ノズルの内径は１．２ｍｍであり、噴霧速度は１８．３～２１．５ｇ／分の範囲に調節される。
ノズルエアは、０．４４ｂａｒの圧力に対応して５ｌ／ｍｉｎに調整される。

ステップ３）の液滴の冷却は、－１０～－２０℃以上の温度で噴霧中、周囲温度又は冷却空気を加えることにより達成できた。
いくつかの装置では、液滴を液体窒素中に注入することにより粒子の噴霧‐溶融凝固が達成できた。

ステップｉｖ）では、粒子を、例えばサイクロン及び／又はフィルターバッグで、ガス流から分離する。
固化中に、マンニトールの準安定なδ型の形成が起こるため、ステップv）の粒子は、準安定型を安定なβ型に変換するためのコンディショニングステップに付される。
好ましくは、コンディショニングステップは、密閉されたチャンバー内の室温で粉末を９０～９７％の相対湿度、好ましくは９３％に１２～４８時間、好ましくは２４時間曝露することによって行われる。
所望の湿度環境は、硫酸カリウム又は硝酸カリウム、好ましくは硝酸カリウムの飽和塩溶液で得ることができる。

δ型からβ型への移行は、当業者に知られている手順に従って、ＤＳＣやＷＡＸＳ分析によってモニターすることができる。
すべてのδ型がより安定な多型に変化すると、それ以上の変化は観察できない。

広角Ｘ線（ＷＡＸＳ）散乱法を用いて，粉末試料の結晶性と多形性形態を測定することができる。測定は，点集光カメラシステムＳ３－ＭＩＣＲＯカメラ(Bruker AXS GmbH, ドイツ)を用いて，室温で行う。試料は直径２ｍｍのガラスキャピラリーに充填し，一定の回転（９ｒｐｍ／ｍｉｎ）で６００秒間，３０カウント／ｓで分析する。
試料を直径２ｍｍのガラス毛細血管に充填し、３０カウント／秒で６００秒間一定回転（９ｒｐｍ／分）下で分析する。
コンディショニング後のＷＡＸＳの結果は、約２２°でのδ型の特徴的なブラッグピークの消失と、約２３°でのβ型の最も顕著なブラッグピークの出現を明らかにすることができる。
この場合、選択したコンディショニング手順が、希望するδからβへの多形性転移を生じるのに成功したと結論できる。

別の方法として、固体状態判定に以下の設定の微分スキャニングカロリメータ(DSC 204F1 Phoenix(R)、Netzsch GmbH, Selb, ドイツ)を用いることができる。
－１０～１２ｍｇの試料質量（ｎ＝３）
－蓋に穴の開いた密閉アルミニウム製パン
－純窒素を流量２０ｍＬ／分でパージングガスとして用い、加熱速度１０℃／分で２５℃から２００℃まで、加熱する。

マンニトール粒子は実質的に結晶形で存在する。
粒子の総重量に対する結晶粒子の重量％で表される結晶性の程度は９０％よりも高く、好ましくは９５％よりも高い。
結晶性及びその程度は、Ｘ線粉末回折、又は差分走査熱量測定（ＤＳＣ）、広角Ｘ線散乱（ＷＡＸＳ）又は微小熱量測定のような当業者に知られている他の技術を用いて決定され得る。

コンディショニング後の担体粒子は室温で少なくとも6か月間は物理的に安定であり、安定した製剤を提供できることが判明した。
したがって、本発明はまた、１つ以上の活性成分との物理的混合物中に本発明の担体粒子を含む、吸入用の乾燥粉末の形態の医薬組成物に向けられる。

活性成分は、乾燥した粉末の状態で吸入して投与することが可能な薬学的に活性のある化合物であれば、実質的に何でもよい。
すなわち、活性物質が吸入可能である、すなわち、終末及び呼吸気管支、肺胞の管及び嚢のような深部肺に通すことができるためには、平均粒子径（質量平均直径として測定される）が最大で約１０ミクロン、例えば１～１０ミクロン、好ましくは１～６ミクロンでなければならない。
このような微粉化粒子は、それ自体公知の様式で、例えば、微粉化、選択された溶媒からの制御された沈殿、噴霧乾燥、超臨界流体によって、又はＷＯ２００４／０７３８２７、ＷＯ２００８／１５５５７０、ＷＯ２００８／１１４０５２及びＷＯ２０１０／００７４４７に記載された方法に従って得ることができる。

活性物質の治療量は、活性物質の性質、治療対象の状態の種類及び重症度、並びに治療を必要とする患者の状態に応じて、広い範囲内で変動し得る。
典型的には、活性物質粒子は、公知の手順に従って、好ましくは高剪断ミキサー中で混合することによって、本発明の担体粒子に添加される。
代表的な高剪断ミキサーは、P100及びP300(Diosna GmbH, ドイツ)、Roto Mix(IMA, イタリア)及びCyclomixTM(Hosokawa Micron Group Ltd, 日本)である。
特に、ミキサーの回転速度及び混合時間は、製剤中の有効成分の分布の良好な均一性を得るために当業者が調整すべきである。

典型的には、少なくとも５分の混合時間と１００～５００ｒ．ｐ．ｍの速度、好ましくは１００～２５０ｒ．ｐ．ｍの速度で２０分間の混合時間を適用すると、活性成分の分布の優れた均一性が、高剪断ミキサーにおいて達成される。

一例として、活性成分は、テルブタリン、レプロテロール、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、オロダテロール、フェノテロール、クレンブテロール、バンブテロール、ブロキサテロール、エピネフリン、イソプレナリン又はヘキソプレナリン又はその塩及び/又は溶媒和物のような短時間作用型及び長時間作用型β２受容体拮抗薬；チオトロピウム、イプラトロピウム、オキシトロピウム、オキシブチニン、アクリジニウム、トロスピウム、グリコピロニウム、又はＧＳＫ５７３７１９及びＧＳＫ１１６０２７４のコードで知られる化合物、それらの塩及び／又は溶媒和物などの短時間作用型及び長時間作用型抗コリン剤；ＧＳＫ９６１０８１などの吸入用の二官能性ムスカリン性アンタゴニスト－β２アゴニスト（ＭＡＢＡ）化合物；ＯＮＯ－６８１８及びＭＫ３３９などの好中球エラスターゼ阻害薬；ＶＸ－７０２、ＳＢ－６８１３２３及びＧＷ－８５６５５３などのｐ３８マップキナーゼ阻害薬；ブチキソカルト、ロフレポニド、フルニソリドブデソニド、シクレソニド、モメタゾン及びそのエステル、すなわちフロエート、フルチカゾン及びそのエステル、すなわちプロピオン酸及びフロエート、ベクロメタゾン及びそのエステル、すなわちプロピオン酸、ロテプレドノール又はトリアムシノロンアセトニド並びにその溶媒和物のような短時間作用型及び長時間作用型コルチコステロイド;アンドロラスト、イルラスカスト、プランルカスト、イミトロダスト、セラトロダスト、ジロートン、ザフィルルカスト、モンテルカストなどのロイコトリエン拮抗薬、フィラミナスト、ピクラミラスト、ロフルミラストなどのホスホジエステラーゼ阻害薬;アパファント、ロラパファント又はイスラパファントなどのＰＡＦ－阻害薬;鎮痛剤、モルヒネ、フェンタニル、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ペチジン、チリジン、又はメサドンなどの鎮痛剤；シルデナフィル、アルプロスタジル又はフェントラミンなどの効力剤；又は前記化合物又は化合物のクラスのいずれかの薬学的に許容される誘導体もしくは塩；から選択されてもよい。

これらの化合物のいずれかがキラル中心を有する限り、化合物は光学的に純粋な形態で使用することができ、又はジアステレオマー混合物又はラセミ混合物として提供することができる。

乾燥粉末製剤はまた、活性成分として、シプロフロキサシン、レボフロキサシン及びコリスチン、トブラマイシン、アミカシン及びゲンタマイシンのような抗生物質；インシュリン及びα１－アンチトリプシンのような蛋白質；ザナミビル及びリバビリンのような抗ウイルス薬；イトラコナゾールのような抗真菌薬、及びシルデナフィル及びタダラフィルのようなホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）－５阻害剤を含有していてもよい。

好ましくは、本発明の担体粒子、及び二官能性ムスカリン性アンタゴニスト－β２アゴニスト（ＭＡＢＡ）化合物、好中球エラスターゼ阻害剤、ｐ３８マップキナーゼ阻害剤、短時間作用型及び長時間作用型コルチコステロイド、及びホスホジエステラーゼ阻害剤のクラスから選択される１つ以上の活性成分を含む吸入用の乾燥粉末製剤である。

粉末製剤中の活性成分の濃度は、吸入器の作動時に送達される製剤のショット重量に依存するであろう。
例えば、８００マイクログラムの予想される単一用量を考慮すると、吸入器の作動時に送達される製剤のショット重量が１０ｍｇであれば、これは８％ｗ／ｗの活性成分の濃度に相当するであろう。
同様に、ショット重量２０ｍｇの場合、活性成分の濃度は４％ｗ／ｖであろう。

好ましい実施形態において、本発明の担体粒子を含む乾燥粉末製剤は、８００マイクログラム～１ｍｇの範囲の、吸入器の作動当たりの単回用量で送達される活性成分の投与に特に有用である。

良好なエアロゾル性能を達成することは必須ではないが、粉末製剤は、さらに、容積直径の中央値が２０ミクロンよりも小さい、より有利には１５ミクロンよりも低く、好ましくは１０ミクロンよりも低い微細粒子の画分を含むことができる。

前記微粒子は、上記で定義した生理学的に許容される賦形剤で作られていてもよく、また、アミノ酸、例えば、ロイシンやイソロイシンなどの付着防止剤のクラスから、あるいはステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルアルコール、ステアリン酸、モノパルミチン酸スクロースなどの潤滑剤のクラスから選択された添加物で作られていてもよい。

特定の実施形態では、微粒子は、生理学的に許容される賦形剤の粒子及び任意の比率の添加剤の粒子から構成されてもよく、それらは、ＷＯ０１／７８６９５の教示に従って調製される。

別の実施形態では、微粒子は、α－ラクトース一水和物の粒子の９０～９９．５重量％及びステアリン酸マグネシウムの０．５～１０重量％の混合物から構成されてもよく、ここで、少なくとも９０％の粒子は１２ミクロンより低い容積直径を有し、前記粒子の容積中央径は４～６ミクロンに間に含まれる。

前記微粒子は、公知の方法に従って製剤に添加し、混合することができる。

本発明の担体粒子を含む吸入用乾燥粉末製剤は、任意の乾燥粉末吸入器で利用することができる。
乾燥粉末吸入器は、主に、ｉ）活性化合物の単回分割投与のための単回投与（single-dose）(単位投与) (unit-dose)吸入器、ｉｉ）より長い治療サイクルに十分な量の活性原理をあらかじめ負荷した前計量複数回投与吸入器（pre-metered multi-dose inhalers）又はリザーバー吸入器（reservoir inhalers）、に分けることができる。

乾燥粉末製剤は、単位投与量の形態で提供されてもよい。吸入による肺への局所的な送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器又は気腹器で使用するために、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジ、又は例えばラミネートされたアルミニウム箔のブリスターで提供されてもよい。

本発明に係る吸入用の乾燥粉末製剤は、特に、リザーバーを含む多用量乾燥粉末吸入器に適しており、そこから、機器の作動を介して個々の治療用量を需要に応じて引き抜くことができる。

好ましい多用量機器は、ＷＯ２００４／０１２８０１に記載されている吸入器であり、特に１頁の１行目から３９頁の最終行までである。
使用されてもよい他の複数回投入機器は、例えば、GlaxoSmithKlineのELLIPTA^TM 又は DISKUS^TM、AstraZenecaのTURBOHALER^TM、ScheringのTWISTHALERTM^TM及びInnovataのCLICKHALERTM^TMである。
単回投与装置の市販例として、GlaxoSmithKlineのROTOHALER^TM
とBoehringer IngelheimのHANDIHALER^TMが挙げられる。

以下の実施例により詳細に発明を説明する。
実施例１本発明のマンニトール担体粒子の調製
Mannitol Pearlitol 300DCをRoquette (フランス)から購入した。
ProCepT(ベルギー)から入手可能な噴霧凝固装置を用いた。
３つの異なる試料を調製した(６０ｇ、２ｘ５００ｇ、４回の１２５ｇ) (60 g, 2 x 500 g comprising of 4 times 125g)。
マンニトールを真空下２００℃で完全に融解するまで加熱し、内径１．２ｍｍの二流体ノズルから、－７℃～－１０℃のチャンバー内の冷却空気（温度設定チラー－２０℃）(temperature set point chiller -20°C)を吹き付けて固化チャンバーに入れた。得られた粒子（収率：約４５％）をサイクロン中でガス流から分離した。

噴霧凝固中のδマンニトールの生成により、最終粒子の安定性が懸念された。
事実、δ型は２種類の安定な多型（αとβ）をもつマンニトールの準安定な多形態である。
選択した噴霧凝固バッチの１ヵ月間安定性試験の結果、ＷＡＸＳ後に検出されたδ型は経時的に安定なβ型又はα型に変換していることが示された（図３）。
しかし、δ型は、噴霧凝固後のコンディショニングステップ（密閉チャンバー内で硝酸カリウムの飽和塩溶液で設定した９３％ＲＨで２４時間）により安定なβマンニトールにうまく変換できた（図４及び５）。
コンディション後の材料は６カ月まで安定している（図３）。

５ｋＶで作動する走査電子顕微鏡（ＳＥＭ） (Zeiss Ultra 55, Zeiss,Oberkochen, ドイツ)を用いて粒子の形態を調べた。
分析前に試料をカーボンテープに載せ、金-パラジウムをスパッターした（図２）。
形状因子分析は以下のように行った。
噴霧凝固粉末の試料を段階的なスパチュラ(試料１９ｍｍ^３）により単離し、アリコートをMorphology G3試料ホルダー(光学顕微鏡画像解析システム、Malvern Morphology G3 Ver. 8.12)に装填し、専用分散チャンバーを用いて制御圧(１ｂａｒ)付き専用スライドガラス上に分散させた。

画像解析は、測定された少なくとも２００００個の粒子を保証するために、選択された領域（半径２５ｍｍの円形領域）上の５×対物レンズを用いて行った。
測定パラメータは、形状分析のために個々の粒子を取得するように設定し、任意のサンプリング異常、すなわち、ソフトウェアフィルターによって複数の粒子を除去した。
丸み因子（ＲＮ）はＲＮ＝ｐ２／４πＡの式を用いて決定した。ここでpは前記周囲（the perimeter）、Ａは面積である。
粒子形状因子（ＰＳＦ）は、Morphologyソフトウェアにより、方程式１／ＲＮを用いて計算した(この因子はMalvern Morphologyの用語ではHS Circularityと呼ばれる)。
粉末は光学顕微鏡とＳＥＭ写真で示されたように均一な球形形態を示した（図２及び６）。
～４００００個の個々の粒子の画像解析により決定した粒子形状因子（ＰＳＦ）は０．９８６の平均値を与え、粒子の球形形態を確認した。

物理的状態を、点集束カメラシステムS3‐MICROカメラ(Bruker AXS GmbH、ドイツ)を用いて、室温でＷＡＸＳにより調べた。
試料を直径２ｍｍのガラス毛細血管に充填し、３０カウント／秒で６００秒間の一定回転（９ｒｐｍ／分）下で分析した。
ＷＡＸＳ結果は、コンディショニング後の試料のピークパターンが、αとβの多形の混合物（δマンニトールからβマンニトールが生じる）、主にα(Burger at al., Journal of Pharmaceutical Science, 2000, Energy/temperature diagram and compression behavior of the polymorphs of D-mannitol)に該当することがわかった。

それらのミクロメリティクス（micromeritics）特性を以下の方法に従って報告した。
Ｒ１レンズ(Sympatec HELOS)を用いたレーザ回折により粒子サイズを決定した。
粉末の試料を、空気圧をそれぞれ０．５及び３ｂａｒ(Sympatec RODOS)を用いて２つの測定条件で分散させ、温度及び湿度が制御された投与ユニット(Sympatec ASPIROS)から５ｍ／ｓの速度でサンプリングした。
３回の測定からｄ［ｖ，１０］、ｄ［ｖ，５０］、ｄ［ｖ，９０］の平均値を算出した。
スパン（Span）は以下の式を用いて算出した:
スパン＝［ｄ（ｖ，０．９）－ｄ（ｖ，０．１）］／ｄ（ｖ，０．５）
マンニトール粒子の比表面積をMicromeritics Tristar II 3020(Norcross, 米国)を用いて調べた。
全サンプルをMicromeritics VacPrep 061 degas unit (Norcross社、米国)を用いて、25℃で２日間減圧乾燥した。
測定は液体Ｎ_２（－１９６℃）の温度での窒素吸着及び脱離等温線を用いて行った。Brunauer、Emmett、and Teller (BET) (Emmett、1936)吸着理論を比表面積の計算に用いた。その際、吸着物の飽和圧に正規化した圧力範囲０．０５～０．３０を用いた。
粉末１．５ｇを使用した結果、ＢＥＴ相関係数が０．９９９以上となり、本法の適用性が示された。各測定は３回実施した。
真密度はヘリウム比重測定法(AccuPyc II 1340、AccuPyc II 1340, Micromeritics,米国)により測定した。
粉末試料は正確に重量を測定し、１９．５ｐｓｉで２０ガスパージを用い、平衡率は０．００５ｐｓｉ／ｍｉｎで、連続５回でその容積を測定した。
粒子密度は試料質量と容積の比として計算した。
ツリーバッチ（tree batches）の特徴を表１に報告する。

実施例２－本発明の担体粒子の調製
３－シクロプロピルメトキシ－４－［（メタンスルホニル）－アミノ］－安息香酸の１－［（Ｓ）－１－［（３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシ）フェニル］－２－［（３，５－ジクロロ－１－オキシ）－４－ピリジニル］エチルエステル化合物、以下、ＣＨＦ６００１として引用する、をＷＯ２０１０／０８９１０７に開示された方法に従って調製した。

実施例1で報告したようにマンニトール粒子を調製した。
４％ｗ／ｗ薬剤を含むＣＨＦ６００１製剤（サイズバッチ２５ｇ）を、１００ｒｐｍまたは２５０ｒｐｍで２０分間、高剪断ミキサー(Hosokawa Lab Cyclomix, 日本)中で混合して調製した。
調製した混合物の均一性は、混合手順の終了時に確認した。
各製剤について、粉末床の異なるスポットから１０個の試料（各２０～６０ｍｇ）を採取した。
各試料を適切な溶媒（ＣＨ_３ＣＮ／水６０：４０ｖ／ｖ溶液）５０ｍＬに溶解し、ＨＰＬＣ－ＵＶにより薬剤の定量を実施した。
均質性は、変動係数（１０回の測定の標準偏差と平均値の比のパーセンテージとして計算）が５％未満であると仮定した。
アッセイ（Assay）は、理論的含量の表示量に対する%で示される。
その結果を表２に報告する。

実施例３－in vitroの空気力学（Aerodynamic）性能
実施例３の粉末製剤は、ＷＯ２００４／０１２８０１に記載され、NEXThaler(R)として知られている多用量乾燥粉末吸入器に装填した後のエアロゾル性能の点で特徴付けられた。
平均製剤ショット重量は粉末の密度に依存し、この製剤については20mg前後である。
試験製剤の公称強度（４％ｗ／ｗ薬物負荷）は８００μｇ／２０ｍｇ／ショットに相当する。
In vitroの空気力学的評価は、ＵＳＰ誘導ポート、予備分離器、７つの埋伏段階および最終的なマイクロオリフィス収集器を装備した次世代インパクター(NGI, Copley Scientific, 英国)を用いて実施した。
組立完了後、ＮＧＩを真空ポンプに接続し、インパクターを通る流量を質量流量計で測定した。
試料採取流量６０ｍＬ／ｍｉｎで臨界流量（Ｐ_３／Ｐ_２比）≦０．５であった。
気密ゴム口を通して装置をインパクターに接続した後、Ph.Eur.8.0,2.9.18に従い、４Ｌの空気が装置を通して吸引されるよう、６０Ｌ／分の流量で４秒間真空ポンプを作動させた。
インパクターの各ステージに沈着した薬剤ＣＨＦ６００１を、導入ポート（マウスピース－５０ｍＬを含む）、プレセパレータ（１００ｍＬ）、および各ステージ（１０ｍＬ）に分注した溶媒ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（６０：４０％ｖ／ｖ）を用いてＮＧＩから回収した。すべての試料をＨＰＬＣ－ＵＶにより分析した。
空気力学的粒子径分布は、ＷＯ２００４／０１２８０１に記載されている多用量装置であるNEXThaler(R)からの２作動に基づいており、特に１頁の１行目から３９頁の最終行まで、それぞれ４リットルの空気（吸入時間４秒に相当）にサンプリングされた。
空力性能は計算により評価した:
－放出用量（ＥＤ）：μｇで表されたインパクタのすべての部分で回収された薬物の量の合計として得られ、公称用量に対するその割合を示す。
－微粒子質量（ＦＰＭ）：欧州薬局方（Ph.Eur.8.0, 2.9.18.）に従って内挿法で計算された、カットオフ直径が５μｍより小さい薬剤の量であり、単位はμｇである。
－ＥＤに対するＦＰＭの比率として計算され、パーセントで表される微粒子率（ＦＰＦ）。
－空気力学的直径に対する空気中の粒子質量の分布の中央値として計算される平均質量空気力学直径（ＭＭＡＤ）。
エアロゾルの性能の結果は、表３に報告されている。

認識できるように、すべての調製物で良好なエアロゾル性能が得られ、ＦＰＦは４０％よりも有意に高かった。
放出線量のパーセンテージに関する優れた値が得られた。
ＣＨＦ６００１を、同じショットの公称用量（８００ｇ／２０ｍｇ）のベクロメタゾンジプロピオン酸エステルに置き換えても、放出線量の割合について同様の結果が得られた。

Claims

１つ以上の活性成分と物理的に混合されたマンニトールからなる噴霧凝固担体粒子を含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、吸入用乾燥粉末形態であり、
前記医薬組成物は、１つ以上の活性成分が、使用中の吸入器の作動１回当たり８００マイクログラム～１ｍｇの範囲の単回用量で送達されるように処方され、
前記粒子は、３０～３００マイクロメーターの範囲の質量直径を有し、
前記粒子は、０．８０～１．１５の間に含まれる形状係数を有し、
前記粒子は、以下のステップを含む方法によって得ることができる、医薬組成物:
ｉ）完全に融解するまでマンニトールを加熱するステップ、
ｉｉ）溶融マンニトールを圧力ノズルにより噴霧凝固チャンバーに噴霧して液滴を得るステップ、
ｉｉｉ）液滴を冷却して凝固及び粒子形成を誘導するステップ、
ｉｖ）得られた粒子を分離するステップ、及び
ｖ）粒子をコンディショニングステップに付すステップ。
前記粒子は、形状係数が０．９０～１．１０の間に含まれる、請求項１記載の医薬組成物。
前記粒子は、形状係数が０．９５～１．０５の間に含まれる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
前記粒子は、質量直径が３０～２８０マイクロメーターの間に含まれる、請求項１～３のいずれか一項記載の医薬組成物。
前記粒子は、質量直径が３０～２５０マイクロメーターの間に含まれる、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記粒子は、０．０９～０．２６ｍ^２／ｇの間に含まれる比表面積を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記粒子は、１．３～１．６ｇ／ｃｍ^３の間に含まれる真密度を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記コンディショニングステップは、密閉されたチャンバー内で粉末を、室温で、９０～９７％の相対湿度に１２～４８時間曝露することによって実施される、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、前記方法は、高剪断ミキサーにおいて、噴霧凝固粒子を、１つ以上の活性成分と混合するステップを含む、方法。
請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物を充填した乾燥粉末吸入器。
請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物及び乾燥粉末吸入器を含むパッケージ。