JP7320638B2 - 眼科組成物による眼への刺激を緩和する方法、眼科組成物中のメントールの芳香性を持続させる方法、及び、眼科組成物によるソフトコンタクトレンズの変質を抑制する方法 - Google Patents

Description

本発明は、眼科組成物による眼への刺激を緩和する方法、眼科組成物中のメントールの芳香性を持続させる方法、及び、眼科組成物によるソフトコンタクトレンズの変質を抑制する方法に関する。

角膜は、眼球最表面に構成された組織である。角膜の知覚は人体の疼痛知覚の中でも最も鋭敏な知覚の一つとされている。そのため角膜は、乾燥又は細菌感染等の外的要因、涙液の組成の変化等の内的要因の影響を、自覚無自覚問わず敏感に察知する。また、眼の様々な症状の治療又は改善のために使用する眼科組成物に含有される成分も、外的要因の一つとして眼に刺激を与える場合がある。したがって眼科組成物は、各症状の改善だけでなく、使用者に苦痛又は負荷を与えないものが求められている。ポリソルベート８０又は清涼化剤による刺激感の対策として、デキストラン、メントール及び界面活性剤を含有する眼科用組成物が見出されている（特許文献１）。しかし、ポリソルベート８０の特定の性質による影響については、これまで一切報告されていない。

特開２００９－０４６４８０号公報

ポリソルベート８０又は清涼化成分（清涼化剤等）は、眼に刺激等の様々な影響を及ぼす場合があることが知られていた。つまり、眼球表面への影響を制御することは、不定愁訴を取り除き、クオリティ・オブ・ライフを向上させる観点からも重要となる。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、眼への刺激を緩和することが可能な眼科組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、眼科組成物中の多分散度が比較的高いポリソルベート８０と、清涼化剤とを共存させるとリン脂質への吸着速度が抑制されることを新たに確認した。すなわち、（Ａ）ポリソルベート８０（以下、「（Ａ）成分」という場合がある。）と（Ｂ）清涼化剤（以下、「（Ｂ）成分」という場合がある。）とを含有する眼科組成物であって、上記眼科組成物中の（Ａ）成分の多分散度が１．２７～１．６３である眼科組成物は、リン脂質への吸着速度を抑制することを見出した。リン脂質への吸着速度への影響について、眼科組成物中のポリソルベート８０の多分散度に着目したのは本発明者らが初めてである。本発明者らは更に検討を進めたところ、上記構成を備える眼科組成物は、眼科組成物中の芳香性を持続できること、及びコンタクトレンズの変質を抑制できることも見出した。これらの知見に基づいて、本発明者らは本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記の態様の眼科組成物を提供する。ポリソルベート８０の多分散度を下記範囲にすることによる、リン脂質への吸着速度の制御メカニズム等の詳細は明らかにされていないが、多分散度の違いによってポリソルベート８０と清涼化剤とのミセル構造がわずかに異なり、リン脂質との親和性に影響することも一因として考えられる。リン脂質の親和性は、組成物中の成分の細胞への吸着性に影響し、刺激感とも関与している可能性が考えられる。

すなわち、本発明は以下の［１］～［１０］を提供する。
［１］ポリソルベート８０と、
清涼化剤と、
を含有する、眼科組成物であって、
上記眼科組成物中の上記ポリソルベート８０の多分散度（Ｍ_ｚ／Ｍ_ｗ）が１．２７～１．６３である、眼科組成物。
［２］ポリビニルアルコール、グリセリン、パンテノール、スルファメトキサゾール及びその塩、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、並びに、マンニトールからなる群から選択される少なくとも１種を更に含む、上記［１］に記載の眼科組成物。
［３］上記眼科組成物に含まれる上記ポリソルベート８０の含有量１質量部に対して、上記清涼化剤の総含有量が、０．０００１～１００質量部である、上記［１］又は［２］に記載の眼科組成物。
［４］ｐＨが４．０～９．５である、上記［１］～［３］のいずれかに記載の眼科組成物。
［５］ポリソルベート８０と、清涼化剤とを含有する、眼細胞への吸着速度抑制剤であって、
上記吸着速度抑制剤中の上記ポリソルベート８０の多分散度（Ｍ_ｚ／Ｍ_ｗ）が１．２７～１．６３である、眼細胞への吸着速度抑制剤。
［６］ポリソルベート８０と、清涼化剤とを含有する、眼科組成物用の芳香性持続剤であって、上記芳香性持続剤中の上記ポリソルベート８０の多分散度（Ｍ_ｚ／Ｍ_ｗ）が１．２７～１．６３である、芳香性持続剤。
［７］ポリソルベート８０と、清涼化剤とを含有する、ソフトコンタクトレンズの変質抑制剤であって、上記ソフトコンタクトレンズの変質抑制剤中の上記ポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．６３である、ソフトコンタクトレンズの変質抑制剤。
［８］眼科組成物に、ポリソルベート８０と、清涼化剤と、を配合することを含む、上記眼科組成物にリン脂質への吸着速度抑制作用を付与する方法であって、
上記眼科組成物中の上記ポリソルベート８０の多分散度（Ｍ_ｚ／Ｍ_ｗ）が１．２７～１．６３である、方法。
［９］眼科組成物に、ポリソルベート８０と、清涼化剤と、を配合することを含む、上記眼科組成物に上記清涼化剤の芳香性を持続する作用を付与する方法であって、
上記眼科組成物中の上記ポリソルベート８０の多分散度（Ｍ_ｚ／Ｍ_ｗ）が１．２７～１．６３である、方法。
［１０］眼科組成物に、ポリソルベート８０と、清涼化剤と、を配合することを含む、上記眼科組成物にソフトコンタクトレンズの変質を抑制する作用を付与する方法であって、
上記眼科組成物中の上記ポリソルベート８０の多分散度（Ｍ_ｚ／Ｍ_ｗ）が１．２７～１．６３である、方法。

本発明によれば、眼への刺激を緩和することが可能な眼科組成物を提供することが可能になる。
また、本発明によれば、リン脂質への吸着速度を制御することが可能な眼科組成物を提供することが可能になる。具体的には、リン脂質へのポリソルベート８０又は清涼化剤の吸着速度を抑制させ、眼細胞に対する刺激又は毒性を緩和する眼科組成物を提供することが可能になる。

以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。本明細書において含有量の単位「％」とは、「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。

本明細書において、眼に対する刺激とは、眼障害のみならず、眼の乾燥、コンタクトレンズの使用、又はアレルギー性結膜炎を発端として引き起こされる眼の自覚症状のみならず無自覚症状も含む。したがって、本発明者らは、眼への刺激又は不快感を緩和させるために、眼細胞への吸着速度を制御すること、及び自覚症状自体を改善することに着目した。特に、（Ａ）成分又は（Ｂ）成分の吸着速度を抑制することは、眼細胞への障害又は不快感を抑制する効果を示す。

本実施形態に係る眼科組成物（以下、単に「眼科組成物」という場合がある。）は
、（Ａ）ポリソルベート８０と、（Ｂ）清涼化剤とを含有し、上記眼科組成物中の上記ポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．６３である。

（眼科組成物）
（Ａ）成分
本実施形態に係るポリソルベート８０（以下、単に「ポリソルベート８０」という場合がある。）は、多分散度が１．２７～１．６３であれば特に制限されない。上記ポリソルベート８０は、市販品として得たポリソルベート８０を後述する測定方法にて測定し、多分散度が１．２７～１．６３であるポリソルベート８０を選択することで入手できる。

または、市販品として得たポリソルベート８０を、公知の方法で更に分画又は精製することによって、多分散度が１．２７～１．６３であるポリソルベート８０を入手できる。上記ポリソルベート８０の分画又は精製方法は特に制限されないが、イオン交換樹脂、活性炭若しくは吸着剤を使用した精製処理、水蒸気脱臭処理、脱色処理、脱水脱溶剤、フィルター濾過、ケーク濾過、遠心分離、沈降除去等の方法、又は、これらを２種以上組み合わせた方法を用いることができる。これらの分画又は精製方法は、多分散度の測定誤差等への悪影響を除く必要があれば行うことができる。上記ポリソルベート８０のその他の分画方法としては、例えば、膜ろ過法、蒸留による手法、有機溶剤による抽出法若しくは洗浄、再沈澱法、液／液分離法等の手法、又は、これらを２種以上組み合わせた方法が挙げられる。具体例としては以下の膜ろ過法が挙げられる。市販品として得たポリソルベート８０の分子量及び多分散度を後述するサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）法で測定し、阻止率９０％に近く且つ透過流束が得られる適切な限外ろ過膜を選択する。ろ過膜は市販のものが使用できる（例えばＵＦディスク ＰＬＢＣ ウルトラセル ＲＣ ３Ｋ ＮＭＷＬ （分子量カットオフ３ＫＤａ、セルロース膜）（ミリポア（株）社製））。ろ過膜の限度圧に従い、０．５～２００Ｐａの圧をかける。重量平均分子量及びＺ平均分子量に基づいて分画して多分散度が１．２７～１．６３であるポリソルベート８０を入手することができる。
上記ポリソルベート８０のその他の精製方法としては、例えば、晶析、樹脂クロマト、反応液をそのままスプレードライヤーで乾燥し粉末化する方法、水蒸気蒸留を行って除去する方法、有機溶媒と水とを用いた液液抽出法などが挙げられる。上記精製方法の具体例としては、例えば、以下の方法が挙げられる。まず、ポリソルベート８０をメタノールに溶解して光散乱法によって臨界ミセル濃度における分子量を測定し、限外ろ過膜の分画分子量を決定する。次に、膜ろ過は０．５～１０ｍｌ／分の流速、０．１～２０ｂａｒの圧力の条件で行う。

または、上記ポリソルベート８０の製造方法は特に制限されないが、以下の方法で多分散度が１．２７～１．６３であるポリソルベート８０を入手できる。主としてオレイン酸からなる脂肪酸でソルビトール及び／又は無水ソルビトールを部分エステル化した混合物に、エチレンオキシドを付加させて製造する。エステル反応は、ソルビタンと脂肪酸とを、塩基性触媒下、不活性ガス気流下、常圧又は減圧下、通常１５０～２８０℃の温度で行うことができる。反応後、塩基性触媒を失活させるために十分な少量の酸を加えて中和を行う。原料のソルビトールは、グルコースを高圧水素還元することによって得ることができるし、市販のものを使用してもよい（例えば、ソルビットＤ－７０（東和化成工業（株）社製）、ソルビトールＳ（日研化学（株）社製）などが挙げられる。）。ソルビタンは、ソルビトールを脱水環化することによって得ることができるし、市販のものを使用してもよい（例えば当栄ケミカル（株）社製等が挙げられる。）。あるいは、市販品のソルビタンオレイン酸エステルを用いることもできる。ソルビタン脂肪酸エステルにエチレンオキシドを付加させる工程は、アルカリ金属触媒及び脂肪酸石鹸類等の触媒を使用する。製造したポリソルベート８０は、ろ過を行うことができる。なお、エステル反応における塩基性触媒は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルカリ土類金属酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、その他の金属、その酸化物、並びに、これらの混合物等のアルカリ性化合物と、亜リン酸（塩）及び／又は次亜リン酸（塩）との併用である。また、使用される不活性ガスは、例えば、窒素又はアルゴンを用いることができる。エステル反応後の生成物にエチレンオキシドを付加させる金属触媒は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート等が挙げられる。このようにして得られたポリソルベート８０を公知の方法で更に分画又は精製することによって、多分散度が１．２７～１．６３であるポリソルベート８０を入手できる。

さらに、多分散度が異なる２種以上のポリソルベート８０を混合することによって、多分散度が１．２７～１．６３であるポリソルベート８０を調製することもできる。

本実施形態に係る眼科組成物は、市販品として得た多分散度が１．２７～１．６３であるポリソルベート８０、市販品を上記の精製方法で精製して得た多分散度が１．２７～１．６３であるポリソルベート８０、又は上記の製造方法で製造した多分散度が１．２７～１．６３であるポリソルベート８０と、清涼化剤とを配合する工程を含む方法によって製造してもよい。また、異なる方法によって入手した２種以上のポリソルベート８０と、清涼化剤とを配合する工程を含む方法によって製造してもよい。このような方法で製造することによって、眼科組成物中のポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．６３であるようにできる。

ポリソルベート８０の多分散度は、１．２７～１．６３であり、１．２９～１．６３であることが好ましく、１．３４～１．６３であることがより好ましく、１．２７～１．５０であることが更により好ましく、１．２９～１．５０であることが更により一層好ましい。上記多分散度をこのような範囲にすることで、眼細胞への吸着速度の制御又は眼の不快感の緩和という本発明の効果をより顕著に発揮できる。

ポリソルベート８０の重量平均分子量は特に制限されないが、好ましくは１２００～３２００、より好ましくは１３００～３０００の範囲である。また、ポリソルベート８０のＺ平均分子量は特に制限されないが、好ましくは１３００～３５００、より好ましくは１４００～３３００の範囲である。
ポリソルベート８０の重量平均分子量、Ｚ平均分子量を上述のような範囲にすることで、眼細胞への吸着速度の制御又は眼の不快感の緩和という本発明の効果をより顕著に発揮できる。
なお、重量平均分子量、Ｚ平均分子量及び多分散度の測定方法及び算出方法は、後述の通りである。

ポリソルベート８０の多分散度はＭ_ｚ／Ｍ_ｗとして定義される。Ｍ_ｚはＺ平均分子量を示し、Ｍ_ｗは重量平均分子量を示す。

分子量の測定方法は、液体クロマトグラフィー、超遠心法、光散乱法及び極限粘度法など多種の分子量測定方法が知られている。測定方法の違いによって、重量平均分子量、Ｚ平均分子量等の得られる平均分子量の種類又は、測定可能な分子量範囲が異なる。本願発明の定義する重量平均分子量、Ｚ平均分子量及び多分散度は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）法によって測定したものである。ＳＥＣ法は重量平均分子量、Ｚ平均分子量及び多分散度を測定することができ、操作が容易であるため、高分子化合物やオリゴマー等の測定に最も広く利用される。

ＳＥＣ法は細孔があるゲルを充てん剤としたカラムを使用し、試料溶液中の分子サイズによってカラム中の移動距離に差が生ずることで溶出する時間が異なることにより分離する機構をもつ。Ｍ_ｚ及びＭ_ｗ等の平均分子量は、分子量既知の標準物質によって作成した検量線に基づいて計算される。このようにＳＥＣ法で得られるＺ平均分子量、重量平均分子量及び多分散度は、標準物質を用いて分子量較正を行うことによる相対値であることから、同一の標準物質を用いて実施することでのみ得られる。そこで、本願発明のＳＥＣ法は、後述の通り、標準物質としてポリエチレンオキシド及びポリエチレングリコールを用いるものと定義する。また相対値であるため、被検成分の分離及び検量線の作成における条件設定もまた重要である。本発明者らは、これらのＳＥＣ法の特性を鑑みて、ポリソルベート８０のＺ平均分子量、重量平均分子量及び多分散度の算出の精度を高めるべく、ＳＥＣ法の測定条件を鋭意検討した。

本実施形態において、眼科組成物中のポリソルベート８０の重量平均分子量、Ｚ平均分子量及び多分散度は、以下の様にして測定される。
（検量線溶液の調製）
１．分子量数十万から数百のポリエチレンオキシド（東ソー株式会社）及びポリエチレングリコール（和光純薬株式会社）を標準物質とする。標準物質としてのポリエチレンオキシドとポリエチレングリコールは、分子量が数十万であるものを３種、分子量が数万であるものを２種、分子量が数千であるものを２種、分子量が数百であるものを１種、使用することが好ましい。さらに好ましくは、分子量５８００００、２５５０００、１４６０００、４４９００、２７０００のポリエチレンオキシド及び分子量８０００、１０００、６００のポリエチレングリコールを使用し、分子量５８００００、１４６０００、２７０００、１０００及び分子量２５５０００、４４９００、８０００、６００に分け、溶出位置が重複しないように組み合わせる。
２．標準物質の濃度が０．１ｗ／ｖ％となる水溶液を調製し、標準液とする。標準物質の濃度を０．１ｗ／ｖ％とすることは、Ｚ平均分子量、重量平均分子量、多分散度の相対標準偏差を抑制するために非常に重要である。
３．標準液１．０ｍＬを正確に取り、メタノール４．０ｍＬを正確に加えた液を検量線溶液とする。
（試料溶液の調製）
４．試験液１．０ｍＬを正確に取り、メタノール４．０ｍＬを正確に加えた液を試料溶液とする。
（液体クロマトグラフによる測定）
５．各検量線溶液及び試料溶液を高速液体クロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）により測定する。
６．カラムは東ソー株式会社製であり、親水性ビニルポリマーを充てんしたＴＳＫ－Ｇｅｌα－４０００（排除限界分子量約４０万）及びＴＳＫ－Ｇｅｌα－２５００（排除限界分子量約５０００）（両カラムともに内径７．８ｍｍ、長さ３００ｍｍ）をこの順番に１本ずつ連結して設置する。カラム温度は４０．０℃とする。４０．０℃を一定に保つことは、Ｚ平均分子量、重量平均分子量、多分散度の相対標準偏差を抑制するために非常に重要である。
７．溶離液は、０．１０ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム水溶液に対してメタノールの体積が４．０倍となる混合液を測定毎に調製して使用する。試料分子間あるいは試料分子と充てん剤との相互作用を抑制するため溶離液に塩化ナトリウムを含むことは、Ｚ平均分子量、重量平均分子量、多分散度の相対標準偏差を抑制するために非常に重要である。
８．流量は０．５ｍＬ／ｍｉｎである。
９．注入量は５０μＬである。注入の前に０．４５μｍのフィルターによりろ過する。
１０．検量線溶液、試料溶液の順番に測定し、分析周期は検量線溶液が６０分間で、試料溶液は９０分間である。測定を中断せずに検量線溶液と試料溶液を連続して測定することは、Ｚ平均分子量、重量平均分子量、多分散度の相対標準偏差を抑制するために非常に重要である。
１１．検出器は示差屈折率検出器で検出器温度は３５．０℃である。
（Ｚ平均分子量、重量平均分子量及び多分散度の算出）
１２．得られたクロマトグラムをＳＥＣ解析装置で解析処理を行い、クロマトグラム曲線とベースラインに挟まれた範囲を対象としてＺ平均分子量及び重量平均分子量を計算する。検量線溶液から各ピークの溶出時間及び分子量値をプロットし、１次式による近似を行い検量線とし、相関係数は０．９９以上とする。さらに、クロマトグラムの解析処理上の誤差を軽減するために、得られたピークを0.1分以上0.001分未満の間隔で垂直分割し平均分子量の計算を行う。
１３．Ｍ_ｚ／Ｍ_ｗの式より多分散度を算出する。上記４．で示される工程の試料溶液を３回測定し、それぞれで求められたＺ平均分子量、重量平均分子量又は多分散度の平均値をそれぞれ、本願のＺ平均分子量、重量平均分子量又は多分散度として採用する。

一般に知られているＳＥＣ法での平均分子量の相対標準偏差は下記式Ａ及び式Ｂで計算され、約４～５％である。上述のＳＥＣ測定条件では多分散度の相対標準偏差が５％未満であることから、妥当な測定条件といえる。本願における多分散度は、相対標準偏差が５％未満となるように測定し、算出するものとする。上述した試薬、カラム、液体クロマトグラフ等が入手できない場合、これらと同等の代替品を用いて測定を行うことができる。ただし、多分散度の相対標準偏差が５％未満となるように測定する必要がある。５％以上の相対標準偏差となる場合は、通常実施する測定条件の検討範囲で相対標準偏差を抑制する必要がある。本発明者らの検討において相対標準偏差を抑制するために、標準物質の濃度、カラム温度、溶離液の組成及び検量線溶液と試料溶液の分析周期について、上述の条件を満たすことが重要であった。

本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分の含有量は特に限定されず、併用する（Ｂ）成分の種類及び含有量等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分の含有量としては、例えば、眼科組成物の総量を基準として、０．０００１～８ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００１～４ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００５～２ｗ／ｖ％であることがさらに好ましく、０．００１～１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。上記（Ａ）成分の含有量は、眼細胞への吸着速度の制御又は眼の不快感の緩和という効果の観点から好適である。

（Ｂ）成分
（Ｂ）成分は清涼化剤である。（Ｂ）成分は１種を単独で使用してもよく、又は、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本実施形態に係る眼科組成物に用いられる清涼化剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。清涼化剤としては、例えば、テルペノイド、テルペノイドを含有する精油（例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ローズ油、ケイヒ油、スペアミント油、樟脳油、クールミント及びハッカ油）等が挙げられる。テルペノイドとしては、例えば、メントール、メントン、カンフル（「ショウノウ」又は「樟脳」ともいう。）、ボルネオール（「リュウノウ」又は「竜脳」ともいう。）、ゲラニオール、ネロール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール及び酢酸リナリルが挙げられる。テルペノイドはｄ体、ｌ体及びｄｌ体のいずれであってもよく、ｌ－メントール、ｄ－メントール、ｄｌ－メントール、ｄｌ－カンフル、ｄ－カンフル、ｄｌ－ボルネオール及びｄ－ボルネオールが例示される。ただし、ゲラニオール、ネロール及びシネオール等のようにテルペノイドによっては光学異性体が存在しない場合がある。眼細胞への吸着速度の制御又は眼の不快感の緩和という効果の観点から、上記清涼化剤は、メントール、カンフル、ボルネオール及びゲラニオールからなる群から選択される少なくとも１種を含むことが好適であり、ｌ－メントール、ｄｌ－カンフル、ｄ－カンフル及びｄ－ボルネオールからなる群から選択される少なくとも１種を含むことが特に好適である。

本実施形態に係る眼科組成物における清涼化剤の含有量は特に限定されず、清涼化剤の種類、併用する（Ａ）成分の種類及び含有量等に応じて適宜設定される。清涼化剤の含有量としては、テルペノイドとして測定することができ、例えば、眼科組成物の総量を基準として、清涼化剤（テルペノイドとして）の総含有量が、０．００００５～０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００１～０．３ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００５～０．２ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００１～０．１ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。上記清涼化剤の含有量は、眼細胞への吸着速度の制御又は眼の不快感の緩和という効果の観点から好適である。

本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する清涼化剤の含有比率は特に限定されず、清涼化剤の種類等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する清涼化剤の含有比率としては、例えば、眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の含有量１質量部に対して、清涼化剤の総含有量が、０．０００１～１００質量部であることが好ましく、０．００１～８０質量部であることがより好ましく、０．００５～６０質量部であることが更に好ましく、０．０１～５０質量部であることが特に好ましい。上記（Ａ）成分に対する清涼化剤の含有比率は、眼細胞への吸着速度の制御又は眼の不快感の緩和という効果の観点から好適である。

（Ｃ）成分
本実施形態に係る眼科組成物は後述する（Ｃ）成分を更に含んでもよい。（Ｃ）成分はポリビニルアルコール（完全ケン化物又は部分ケン化物）、グリセリン、パンテノール、スルファメトキサゾール及びその塩、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、並びに、マンニトールからなる群から選択される少なくとも１種である。（Ｃ）成分は１種を単独で使用してもよく、又は、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。（Ｃ）成分を併用することによって、本発明の効果をより一層顕著に発揮できる。特に（Ｃ）成分を併用することによって、眼科組成物に含まれる清涼化剤の芳香性を更に持続できる。（Ｃ）成分を併用することによる、リン脂質への吸着速度の制御メカニズム等の詳細は明らかにされていないが、（Ｃ）成分を併用することによってポリソルベート８０と清涼化剤とのミセル構造がわずかに異なり、リン脂質との親和性に影響することも一因として考えられる。

本実施形態に係る眼科組成物に用いられる（Ｃ）成分は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。

本実施形態に係る眼科組成物に用いられる（Ｃ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｃ）成分の種類、併用する（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類及び含有量等に応じて適宜設定される。（Ｃ）成分の含有量としては、例えば、眼科組成物の総量を基準として、総含有量が、０．００００５～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００１～８ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００５～６ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００１～５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。上記（Ｃ）成分の含有量は、眼細胞への吸着速度の制御又は眼の不快感の緩和という効果の観点から好適である。

（Ｄ）成分
本実施形態に係る眼科組成物は後述する（Ｄ）成分を更に含んでもよい。（Ｄ）成分はタウリン、プロピレングリコール、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸及びその塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、トロメタモール、並びに、イプシロン－アミノカプロン酸からなる群から選択される少なくとも１種である。（Ｄ）成分は１種を単独で使用してもよく、又は、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。（Ｄ）成分を併用することによって、本発明の効果をより一層顕著に発揮できる。特に（Ｄ）成分を併用することによって、コンタクトレンズの変質を更に抑制できる。（Ｄ）成分を併用することによる、リン脂質への吸着速度の制御メカニズム等の詳細は明らかにされていないが、（Ｄ）成分を併用することによってポリソルベート８０と清涼化剤とのミセル構造がわずかに異なり、リン脂質との親和性に影響することも一因として考えられる。

本実施形態に係る眼科組成物に用いられる（Ｄ）成分は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。

本実施形態に係る眼科組成物に用いられる（Ｄ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｄ）成分の種類、併用する（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類及び含有量等に応じて適宜設定される。（Ｄ）成分の含有量としては、例えば、眼科組成物の総量を基準として、総含有量が、０．００００５～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００１～８ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００５～６ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００１～５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。上記（Ｄ）成分の含有量は、眼細胞への吸着速度の制御又は眼の不快感の緩和という効果の観点から好適である。

本実施形態に係る眼科組成物は、緩衝剤をさらに含有することが好ましい。これによって、眼科組成物のｐＨを調整でき、本発明の効果をより一層顕著に発揮できる。

緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、エデト酸塩等が挙げられる。これらの緩衝剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸又はその塩（ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸又はその塩（リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸又はその塩（炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸又はその塩（クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）；クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等）；アスパラギン酸又はその塩（アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム等）等が例示できる。これらの緩衝剤の中でも、ホウ酸緩衝剤（例えば、ホウ酸とホウ砂との組合せ等）又はリン酸緩衝剤（例えば、リン酸水素二ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムとの組合せ等）が好ましく、ホウ酸緩衝剤がさらに好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物に緩衝剤を配合する場合、その含有量は、該緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。緩衝剤の含有量としては、例えば、眼科組成物の総量を基準として、該緩衝剤の総含有量が、０．００１～１５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１～１０ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０５～７．５ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．１～５ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物は、キレート剤を更に含有することが好ましい。これによって、眼科組成物を長期間安定に使用でき、本発明の効果をより一層顕著に発揮できる。

キレート剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。キレート剤としては、例えば、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、エチレンジアミン三酢酸、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸、ＥＤＴＡ）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等が例示できる。これらのキレート剤の中でもエチレンジアミン四酢酸が好ましい。これらのキレート剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本実施形態に係る眼科組成物にキレート剤を配合する場合、その含有量は、キレート剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、該眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。キレート剤の含有量としては、例えば、眼科組成物の総量を基準として、キレート剤の総含有量が、０．０００１～２ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００４～１．５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０００８～１ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．００１～０．８ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されない。眼科組成物のｐＨは、４．０～９．５、好ましくは４．５～９．０、より好ましくは、５．０～８．５となる範囲が挙げられる。ｐＨが上記範囲であると、眼科組成物を使用した際の眼に対する刺激が少なく、眼細胞への吸着速度を更に制御し、眼の不快感をより緩和できる傾向にある。

本実施形態に係る眼科組成物は、等張化剤をさらに含有することが好ましい。これによって、眼科組成物の浸透圧を調整でき、本発明の効果をより一層顕著に発揮できる。等張化剤としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。等張化剤としては、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、ソルビトール等が挙げられる。これらの等張化剤の中でも、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム、又は塩化マグネシウムが好ましく、塩化ナトリウム、塩化カリウム又はポリエチレングリコールがさらに好ましく、塩化ナトリウムが特に好ましい。これらの等張化剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本実施形態に係る眼科組成物が等張化剤を含有する場合、その含有量は、等張化剤の種類、他の含有成分の種類及び含有量等に応じて適宜設定される。等張化剤の含有量としては、例えば、眼科組成物の総量を基準として、等張化剤の総含有量が、０．００１～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０１～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．０５～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物の浸透圧は、生体に許容される範囲内であれば、特に制限されない。眼科組成物の浸透圧比としては、例えば、０．５～５．０であることが好ましく、０．６～３．０であることがより好ましく、０．７～２．０であることが更に好ましく、０．８～１．６であることが特に好ましい。浸透圧の調整は、無機塩、多価アルコール、糖アルコール又は糖を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）については、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。

本実施形態に係る眼科組成物は、粘稠剤をさらに含有することが好ましい。これによって、眼科組成物の粘度を調整でき、本発明の効果をより一層顕著に発揮できる。

粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン（Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ９０等）、カルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体［メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０等）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロース又はそれらの塩等］、ポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アラビアゴム、ジェランガム、トラガント、デキストラン（４０、７０等）、ブドウ糖、ソルビトールなどが例示でき、好ましくはポリビニルピロリドン（Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ９０）、カルボキシビニルポリマー、セルロース誘導体［メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）、カルボキシメチルセルロース又はそれらの塩等］、ポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等）又はデキストラン（７０）であり、さらに好ましくはポリビニルピロリドン（Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ９０）、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（２２０８、２９０６、２９１０）、カルボキシメチルセルロース又はその塩、ポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００）又はデキストラン（７０）である。眼細胞への吸着速度の制御又は眼の不快感の緩和という効果の観点から、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースがさらに好適であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが特に好適である。これらの粘稠剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本実施形態に係る眼科組成物が粘稠剤を含有する場合、その含有量は、粘稠剤の種類、他の含有成分の種類及び含有量等に応じて適宜設定される。粘稠剤の含有量としては、例えば、眼科組成物の総量を基準として、粘稠剤の総含有量が、０．０００１～８ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００５～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１～４ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．０１～３ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物の粘度については、生体に許容される範囲内であれば特に制限されない。回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター：１°３４’ｘＲ２４）で測定した２５℃における粘度が、例えば、０．１～１０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、０．５～１００ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１～５０ｍＰａ・ｓであることが更に好ましい。

本実施形態に係る眼科組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分又は生理活性成分を組み合わせて適当量含有していてもよい。かかる成分は特に制限されず、例えば、一般用医薬品製造販売承認基準２０１２年版（一般社団法人 レギュラトリーサイエンス学会監修）に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。具体的には、眼科用薬において用いられる成分としては、次のような成分が挙げられる。
抗アレルギー剤：クロモグリク酸塩、アンレキサノクス、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラストカリウム、トラニラスト、オロパタジン塩酸塩、レボカバスチン塩酸塩及びアシタザノラスト等。
抗ヒスタミン剤：クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩及びケトチフェンフマル酸塩等。
血管収縮剤（充血除去剤）：塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン及びｄｌ－塩酸メチルエフェドリン等。
抗炎症剤：プラノプロフェン、グリチルリチン酸、アラントイン、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、アズレンスルホン酸、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム、サリチル酸、トラネキサム酸、甘草及びこれらの塩等。
眼筋調節薬剤：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン及び硫酸アトロピン等。
殺菌剤：アクリノール、セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド及び塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等。
アミノ酸類：グリシン、アラニン、γ－アミノ酪酸、アスパラギン酸、Ｌ－アスパラギン酸カリウム、グルタミン酸、アルギニン、リジン、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム及びアルギン酸等。
ビタミン類：ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム）、ナイアシン（ニコチン酸及びニコチン酸アミド）、パントテン酸、ビタミンＢ_６（ピリドキシン、ピリドキサール及びピリドキサミン）、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ_１２（シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン及びアデノシルコバラミン）、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール及び酢酸トコフェロール等。

本実施形態に係る眼科組成物には、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途又は製剤形態に応じて、常法に従い、様々な添加物を適宜選択し、１種又はそれ以上を併用して適当量含有していてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。
担体：例えば、水、含水エタノール等の水性担体。
糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリン等。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール等。これらはｄ体、ｌ体及びｄｌ体のいずれでもよい。
非イオン性界面活性剤：モノウラリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）及びトリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル；ＰＯＥ（１０）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油１０）及びＰＯＥ（３５）ヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３５）等のＰＯＥヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル等のＰＯＥ－ＰＯＰアルキルエーテル；ＰＯＥ（５４）ＰＯＰ（３９）グリコール、ＰＯＥ（１２０）ＰＯＰ（４０）グリコール、ＰＯＥ（１６０）ＰＯＰ（３０）グリコール、ＰＯＥ（１９６）ＰＯＰ（６７）グリコール（ポロクサマー４０７、プルロニックＦ１２７）及びＰＯＥ（２００）ＰＯＰ（７０）グリコール等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ステアリン酸ポリオキシル４０等のモノステアリン酸ポリエチレングリコール等。なお、上記で例示する化合物において、括弧内の数字は付加モル数を示す。
両性界面活性剤：Ｎ－［２－［［２－（アルキルアミノ）エチル］アミノ］エチル］グリシン及びその塩（アルキルジアミノエチルグリシン又はアルキルポリアミノエチルグリシンとも呼ばれる）等。
陰性イオン界面活性剤：アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、α－スルホ脂肪酸エステル塩、α－オレフィンスルホン酸等。
陽性イオン界面活性剤：塩化ベンゼトニウム等。
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、塩化亜鉛、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニド、塩酸ポリヘキサニド等）、グローキル（ローディア社製 商品名）等。
安定化剤：ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウム等。
基剤：例えば、オクチルドデカノール、酸化チタン、臭化カリウム、パラフィン、プラスチベース、ラノリン等。

本実施形態に係る眼科組成物は、上記（Ａ）成分及び（Ｂ）成分、並びに必要に応じて他の含有成分を所望の含有量となるように担体に添加することによって調製される。具体的には、例えば、精製水で上記成分を溶解又は懸濁させ、所定のｐＨ及び浸透圧に調整し、濾過滅菌等によって滅菌処理することで調製できる。

本実施形態に係る眼科組成物における水の含有量は、眼科組成物の総量に対して、８５ｗ／ｖ％以上であることが好ましく、９０ｗ／ｖ％以上であることがより好ましく、９２ｗ／ｖ％以上であることが更に好ましく、９４ｗ／ｖ％以上であることが更により好ましく、９６ｗ／ｖ％以上であることが特に好ましい。眼科組成物に用いられる水としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される水を使用すればよく、このような水として、具体的には、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等が例示される。

本実施形態に係る眼科組成物は、任意の容器に収容して提供される。眼科組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンナフタレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリイミド、ポリメチルペンテン及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれらの材質を含む２種以上を混合したものが挙げられる。好ましくは、ポリエチレンテレフタレートである。また、眼科組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。好ましくは透明容器である。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。眼科組成物は、例えば、有色透明のプラスチック製容器等に、繰り返し使用可能なマルチドーズの形態で収容して使用してもよく、１回使いきりの形態で収容して使用してもよい。

本実施形態に係る眼科組成物は医薬品又は医薬部外品の製剤として使用でき、いわゆる点眼剤［但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。］の他に、人工涙液、洗眼剤［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。］、コンタクトレンズ用組成物［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用組成物（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）等］などが含まれる。本発明の好適な一例として、点眼剤、人工涙液、洗眼剤、コンタクトレンズ装着液が挙げられ、特に好適な例として点眼剤、人工涙液が挙げられる。なお、上記眼科組成物をコンタクトレンズ用組成物として用いる場合には、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに適用可能であり、上記コンタクトレンズに対して装用した状態で適用することも可能である。本実施形態に係る眼科組成物は、コンタクトレンズ装用による眼細胞への負担等による眼細胞への吸着速度の制御又は眼の不快感の緩和という効果の観点からも、コンタクトレンズへの適用に好適である。

上記眼科組成物は、公知のコンタクトレンズであればどのようなコンタクトレンズであっても適用可能である。レンズの直径が大きく、眼部との接触面積が大きい観点から、特に好ましくはソフトコンタクトレンズに適用される。ソフトコンタクトレンズ（ＳＣＬ）は、例えば、ＩＳＯ１８３６９－１：２００６及びＩＳＯ１８３６９－１：ＡＭＥＮＤＭＥＮＴ１に記載の方法で分類される。

本実施形態に係る眼科組成物は、眼の刺激又は毒性を緩和させるために、症状そのものを改善するだけでなく、粘膜細胞への吸着速度を制御することもできる。症状とは、例えば、コロコロ又はチクチクとした眼の自覚症状（違和感、刺激感）のみならず無自覚症状をも含み、眼の乾燥、コンタクトレンズの使用、又はアレルギー性結膜炎を発端として引き起こされることがある。本実施形態に係る眼科組成物は、様々な症状に対する予防、改善又は治療を目的として適用することができる。眼の刺激又は毒性を制御できるという観点から、アレルギー性結膜炎、コンタクトレンズ装用、眼のかわき等によって引き起こされる不快感に対して好適である。すなわち、上記眼科組成物は、不快感緩和剤として好適に用いられる。言い換えると、上記不快感緩和剤は、上記眼科組成物を含むものである。

本実施形態に係る眼科組成物は、別の観点から、眼科組成物中に含まれる清涼化剤の芳香性を持続することもできるため、眼科組成物用の芳香性持続剤として好適に用いられる。

本実施形態に係る眼科組成物は、さらに別の観点から、コンタクトレンズの変質を抑制することもできるため、ソフトコンタクトレンズの変質抑制剤として好適に用いられる。

（不快感の緩和作用を付与する方法）
本発明の他の実施形態では、眼科組成物に、（Ａ）ポリソルベート８０と、（Ｂ）清涼化剤と、を配合することを含む、上記眼科組成物に眼の不快感の緩和作用を付与する方法であって、
上記眼科組成物中の上記ポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．６３である、方法を提供するものである。
また、本発明の別の他の実施形態では、（Ａ）ポリソルベート８０と、（Ｂ）清涼化剤と、を含有する眼科組成物を眼に適用する工程を含む、眼科組成物の適用による眼の不快感を緩和する方法であって、
上記眼科組成物中の上記ポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．６３である、方法を提供するものである。

本実施形態に係る眼科組成物によれば、眼科組成物中の多分散度が１．２７～１．６３であるポリソルベート８０と、清涼化剤とを組み合わせることによって、眼細胞への吸着速度を制御することで、眼の不快感をより緩和することが可能である。

（芳香性を持続する作用を付与する方法）
本発明の他の実施形態では、眼科組成物に、（Ａ）ポリソルベート８０と、（Ｂ）清涼化剤と、を配合することを含む、上記眼科組成物に上記清涼化剤の芳香性を持続する作用を付与する方法であって、
上記眼科組成物中の上記ポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．６３である、方法を提供するものである。
また、本発明の別の他の実施形態では、眼科組成物に、（Ａ）ポリソルベート８０と、（Ｂ）清涼化剤と、を配合することによって、眼科組成物に含まれる清涼化剤の芳香性を持続させる方法であって、
上記眼科組成物中の上記ポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．６３である、方法を提供するものである。

本実施形態に係る眼科組成物によれば、眼科組成物中の多分散度が１．２７～１．６３であるポリソルベート８０と、清涼化剤とを組み合わせることによって、眼科組成物に含まれる清涼化剤の芳香性を持続することが可能である。

（ソフトコンタクトレンズの変質を抑制する作用を付与する方法）
本発明の他の実施形態では、眼科組成物に、（Ａ）ポリソルベート８０と、（Ｂ）清涼化剤と、を配合することを含む、上記眼科組成物にソフトコンタクトレンズの変質を抑制する作用を付与する方法であって、
上記眼科組成物中の上記ポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．６３である、方法を提供するものである。
また、本発明の別の他の実施形態では、（Ａ）ポリソルベート８０と、（Ｂ）清涼化剤と、を含有する眼科組成物をソフトコンタクトレンズに接触させる工程を含む、眼科組成物中のソフトコンタクトレンズの変質を抑制する方法であって、
上記眼科組成物中の上記ポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．６３である、方法を提供するものである。ここで、「眼科組成物をソフトコンタクトレンズに接触させる工程」は、例えば、ソフトコンタクトレンズを保存液中で保存すること、ソフトコンタクトレンズを洗浄液で洗浄すること、ソフトコンタクトレンズの装用中に点眼剤を眼に適用すること等が挙げられる。

本実施形態に係る眼科組成物によれば、眼科組成物中の多分散度が１．２７～１．６３であるポリソルベート８０と、清涼化剤とを組み合わせることによって、ソフトコンタクトレンズの変質を抑制することが可能である。

（製造方法）
本実施形態に係る眼科組成物の製造においては、眼科組成物中で多分散度が１．２７～１．６３であるポリソルベート８０と清涼化剤とを配合することによって、眼細胞への吸着速度の制御効果（制御作用）が維持又は向上した製剤の提供に貢献できると示唆される。

以下に、実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

試験例１．リン脂質への吸着速度の測定
（１）試験方法
表１に記載の、それぞれ異なる多分散度を有するポリソルベート８０を使用して、表２及び表３に記載の眼科組成物である試験液Ａ（比較例１－Ａ、比較例２－Ａ、実施例１－Ａ、実施例２－Ａ、実施例３－Ａ）及び試験液Ｂ（比較例１－Ｂ、比較例２－Ｂ、実施例１－Ｂ、実施例２－Ｂ、実施例３－Ｂ）を調製し、各試験液中のポリソルベート８０の多分散度を測定した。次に、ＱＣＭ（Ｑｕａｒｔｚ Ｃｒｙｓｔａｌ Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ）装置を用いて、水晶センサーに固定したリン脂質に対する各試験液の吸着量に応じて変動する振動数をリアルタイムに測定した。その後、対応する番号の試験液Ａと試験液Ｂの吸着速度定数を用いて、後述する式１に基いて吸着速度の抑制率を計算した。対応する番号の試験液Ａと試験液Ｂとは、例えば、比較例１－Ａと比較例１－Ｂである。

生体分子間相互作用定量ＱＣＭ装置 ＡＦＦＩＮＩＸ Ｑ（株式会社イニシアム社製）に付属のガラスセルに、付属の撹拌子とＰＢＳ（コージンバイオ株式会社）７ｍＬとを入れた。上記ガラスセルをＱＣＭ装置にセットした。温度は２５℃、撹拌速度は１０００ｒｐｍとして一定に保った。次に、水晶センサーにリン脂質を固定した。具体的には、１％ＳＤＳ水溶液を含ませた綿棒を使用して水晶センサーの金電極部分に傷をつけないようにこすり洗いし、超純水ですすいだ。その後、濃硫酸：３０％過酸化水素水を３：１で混合して調製したピランハ溶液を電極部分に５μＬ添加し、５分静置した。超純水でピランハ溶液をすすぎ、電極表面に残った水分はエアーを吹き付けて除去した。水晶センサーをＱＣＭ装置に取り付けて平均振動数が２７００００００±１０００００Ｈｚの範囲内かつ、１分間あたりの平均振動数変移、振動幅共に３Ｈｚ以内に安定するまで静置した。次に、ＱＣＭ装置から電極を外し、リン脂質（１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）（Ｓｉｇｍａ社製）を１ｍｇ／ｍＬとなるようにクロロホルムに溶解し、電極上に２μＬ滴下し、風乾させた。電極が乾いたことを確認した後、６０℃で３０分間湯浴した。その後、水晶センサーの電極上に固定されずに残っている余分なリン脂質（１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）を超純水で水洗し、電極の周辺の水分を紙製ウエスで除去した。このようにリン脂質を固定した水晶センサーをＱＣＭ装置にセットしてＰＢＳが入ったガラスセル中に沈めた。振動数が安定するまで待ち、そのときの振動数を初期値とした。次に試験液７μＬをガラスセルに添加し、水晶センサー上のリン脂質に対する試験液の吸着挙動により、変動する振動数をモニタリングした。モニタリングは、振動数が安定するまで継続した。

初期値から試験液を添加してから１分後までの振動数を選択し、解析ソフトＡＱＵＡ（株式会社イニシアム社）を用いて、指数関数へのフィッティングを行い、見かけの吸着速度定数Ｋ_ｏｂｓを算出した。また、リン脂質（１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン）水晶センサー上に固定後の振動数にドリフト（傾斜）が一定に現れている場合はスロープ補正を行った。

得られたＫ_ｏｂｓから、式（１）に基づいて、吸着速度の抑制率として算出した。抑制率とは低減した割合のことである。
吸着速度の抑制率（％）＝［｛（清涼化剤を含有しない試験液のＫ_ｏｂｓ）－（清涼化剤を含有する試験液のＫ_ｏｂｓ）｝／（清涼化剤を含有する試験液のＫ_ｏｂｓ）］×１００ （式１）

（２）試験結果
結果を表４に示す。多分散度が異なる各種（Ａ）成分と、（Ｂ）成分とを組み合わせることによって、試験液中の多分散度が１．２１以下である（Ａ）成分においては吸着速度の抑制効果が低下するが（比較例１～２）、試験液中の多分散度が１．２７以上である（Ａ）成分においては吸着速度の抑制効果が向上することが示された（実施例１～３）。

試験例２．官能試験（１）
（１）試験方法
下記表５、表６に従って常法に準じて、眼科組成物である各試験液を調製し、各試験液中のポリソルベート８０の多分散度を測定した。各試験液は、１０ｍＬ容量の透明ガラスバイアル（セプタムキャップ）に９ｍＬずつ充填した。恒温槽にて６０℃、２４時間静置する熱処理を行った。調製直後の各試験液と熱処理後の各試験液とを、腕に３０μＬ滴下し、指で直径約２ｃｍの円状に広げて臭いを嗅ぎ、ＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ）法により評価した。すなわち、「爽快な清涼感のある香り」「良い香り」について、１０ｃｍの直線の両端において、「全く感じない」を０ｍｍ、「とても感じる」を１００ｍｍとし、各試験液の匂いの大きさに相当する直線上の一点を被験者に示させた。０ｍｍの点からの距離（ｍｍ）を測定して、官能の点数とした。匂いに敏感な被験者を選び、５名で行い、点数の平均値を算出した。

（２）試験結果
調製直後の各試験液の芳香性の点数の平均値を表５、熱処理後の各試験液の芳香性の点数の平均値を表６に示す。（Ａ）ポリソルベート８０及び（Ｂ）ｌ－メントール、ｄ－カンフル又はｄ－ボルネオールを含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．３４である試験液２－２、２－３、２－５、２－６、２－８、２－１０は、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．２７未満である試験液２－１、２－４、２－７、２－９と比べて、調製直後に顕著に高い芳香性を示すことが確認された。さらに、熱処理後の試験液も、（Ａ）ポリソルベート８０及び（Ｂ）ｌ－メントール、ｄ－カンフル又はｄ－ボルネオールを含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．６３である試験液２－２、２－３、２－５、２－６、２－８、２－１０、２－１１、２－１２は、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．２７未満である試験液２－１、２－４、２－７、２－９と比べて、顕著に高い芳香性を示すことから、眼科組成物の長期使用中又は保管中にも、芳香性が持続することが確認された。

試験例３．官能試験（２）
（１）試験方法
下記表７及び表８に従って常法に準じて、眼科組成物である各試験液を調製したことを除いて、試験例２と同様の方法によって、熱処理後の芳香性の評価を行った。匂いに敏感な被験者を選び、５名で行い、点数の平均値を算出した。

（２）試験結果
芳香性の点数の平均値を表７、表８及び表９に示す。（Ａ）ポリソルベート８０、（Ｂ）清涼化剤（ｌ－メントール）を含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．３４である試験液２－３に比べ、（Ａ）ポリソルベート８０、（Ｂ）清涼化剤（ｌ－メントール）及び（Ｃ）ポリビニルアルコール、グリセリン、パンテノール、スルファメトキサゾール、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム又はＤ－マンニトールを含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．３４である試験液３－１～３－８は熱処理後に顕著に高い芳香性を示すことから、眼科組成物の長期使用中又は保管中に、芳香性が持続することが確認された。また、（Ａ）ポリソルベート８０、（Ｂ）清涼化剤（ｄ－ボルネオール）を含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．３４である試験液２－５、２－６に比べ、（Ａ）ポリソルベート８０、（Ｂ）清涼化剤（ｄ－ボルネオール）及び（Ｃ）ポリビニルアルコール又はグリセリンを含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．３４である試験液３－９～３－１２は熱処理後に顕著に高い芳香性を示すことから、眼科組成物の長期使用中又は保管中に、芳香性が持続することが確認された。更に、（Ａ）ポリソルベート８０、（Ｂ）清涼化剤（ｄ－カンフル）を含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．３４である試験液２－１０、２－１１に比べ、（Ａ）ポリソルベート８０、（Ｂ）清涼化剤（ｄ－カンフル）及び（Ｃ）グリセリンを含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．３４である試験液３－１４、３－１５は熱処理後に顕著に高い芳香性を示すことから、眼科組成物の長期使用中又は保管中に、芳香性が持続することが確認された。また、（Ａ）ポリソルベート８０、（Ｂ）清涼化剤（ｄ－ボルネオール）を含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．１９である試験液２－１に比べ、（Ａ）ポリソルベート８０、（Ｂ）清涼化剤（ｄ－ボルネオール）及び（Ｃ）ポリビニルアルコールを含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．１９である試験液３－１３は、熱処理後に芳香性が低下した。

試験例４．コンタクトレンズの評価（１）
（１）試験方法
下記表１０、表１１に従って常法に準じて各試験液を調製し、各試験液中のポリソルベート８０の多分散度を測定した。
生理食塩液１０ｍＬ中にソフトコンタクトレンズ（ＵＳＡＮ名 ：ＥｔａｆｉｌｃｏｎＡ；含水率５８．０％、ＰＯＷＥＲ－３．００、Ｂ．Ｃ．８．５、ＤＩＡ１４．２ｍｍ）各１枚を浸漬し、４時間以上２５℃で静置した。各試験液を１０ｍＬ容量の透明ガラスバイアル（セプタムキャップ）に５ｍＬずつ充填し、生理食塩液処理を行ったソフトコンタクトレンズを１枚ずつ浸漬した。恒温槽にて２５℃２４時間又は６０℃２４時間静置する熱処理を行った。熱処理後、ガラスバイアルを室温に１時間静置し、試験液とコンタクトレンズを室温と同じ温度にした。ガラスバイアルからコンタクトレンズを取り出し、水分を拭き取り、凸形状を下向きにして目盛り付きスライドグラス上に静かに置いた。このときコンタクトレンズとスライドグラスとの接面が歪みのない円形となるように注意した。設置後５秒後に、顕微鏡で接面円の直径を測定した。その後直ちに、熱処理を行ったガラスバイアルの試験液の中へコンタクトレンズを戻し入れた。コンタクトレンズの乾燥を避けるため、ガラスバイアルから取り出してから測定まで、速やかに行った。１つの試験液についてコンタクトレンズ３枚を用い、１枚のコンタクトレンズを３回測定して平均値を算出した。

同じ試験条件で、生理食塩液（塩化ナトリウム０．９ｗ／ｖ％、ｐＨ７．０）にコンタクトレンズを浸漬し、コンタクトレンズとスライドグラスとの接面円の直径を測定し、平均値を算出した。生理食塩液処理後の平均値と、２５℃又は６０℃の熱処理を行った各試験液浸漬後の平均値を下記式２にあてはめて、ソフトコンタクトレンズの変質率を算出した。ソフトコンタクトレンズの変質とは、ソフトコンタクトレンズとスライドグラスとの接面円の直径変化のことである。すなわち変質率の絶対値が０に近いほど変質が小さいことを示す。変質率（％）＝［｛（生理食塩液処理後の接面円の直径）－（試験液処理後の接面円の直径）｝／生理食塩液処理後の接面円の直径］×１００（式２）

（２）試験結果
結果を表１０及び表１１に示す。（Ａ）ポリソルベート８０及び（Ｂ）ｌ－メントール、ｄ－カンフル又はｄ－ボルネオールを含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．６３である試験液４－２、４－３、４－４、４－６、４－７、４－８、４－１０、４－１１は、多分散度が１．１９である試験液４－１、４－５、４－９と比べて、変質率の絶対値が小さいことが確認された。すなわち、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．６３である試験液は、２５℃においてコンタクトレンズに及ぼす変質を抑制することが分かった。また、（Ａ）ポリソルベート８０及び（Ｂ）ｄ－カンフルを含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．６３である試験液４－１３、４－１４、４－１５は、多分散度が１．１９である試験液４－１２と比べて、６０℃処理後の変質率の絶対値が小さいことが確認された。つまり、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．２７～１．６３である試験液は、熱処理後もコンタクトレンズに及ぼす変質を抑制することが分かった。したがって、コンタクトレンズの長期使用中又は保管中においても変質を抑制することが分かった。

試験例５．コンタクトレンズの評価（２）
（１）試験方法
下記表１２に従って常法に準じて各試験液を調製したこと以外は、試験例４と同様の方法によって、コンタクトレンズの評価を行った。

（２）試験結果
結果を表１２に示す。（Ａ）ポリソルベート８０、（Ｂ）清涼化剤（ｌ－メントール）及び（Ｄ）タウリン、プロピレングリコール、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸カリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、トロメタモール又はイプシロン－アミノカプロン酸を含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．３４である試験液５－１、５－２、５－３、５－４、５－５、５－６は、（Ａ）ポリソルベート８０、（Ｂ）清涼化剤（ｌ－メントール）を含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．３４である試験液４－３と比べて、６０℃処理後の変質率の絶対値が小さいことが確認された。つまり、コンタクトレンズの長期使用中又は保管中においても変質を抑制することが分かった。また、（Ａ）ポリソルベート８０、（Ｂ）清涼化剤（ｌ－メントール）及び（Ｄ）トロメタモール又はイプシロン－アミノカプロン酸を含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．６３である試験液５－７、５－８は、（Ａ）ポリソルベート８０、（Ｂ）清涼化剤（ｌ－メントール）を含有し、試験液中のポリソルベート８０の多分散度が１．６３である試験液４－４と比べて、６０℃処理後の変質率の絶対値が小さいことが確認された。つまり、コンタクトレンズの長期使用中又は保管中においても変質を抑制することが分かった。

Claims (7)

1. ポリソルベート８０及びメントールを含有する眼科組成物におけるポリソルベート８０による眼への刺激を緩和する方法であって、
   眼科組成物に、多分散度（Ｍ_ｚ／Ｍ_ｗ）が１．２７～１．６３であるポリソルベート８０と、メントールと、を配合することを含む、
   方法。
2. ポリソルベート８０及びメントールを含有する眼科組成物におけるポリソルベート８０によるソフトコンタクトレンズの変質を抑制する方法であって、
   眼科組成物に、多分散度（Ｍ_ｚ／Ｍ_ｗ）が１．２７～１．６３であるポリソルベート８０と、メントールと、を配合することを含む、
   方法。
3. 前記眼科組成物に含まれる前記ポリソルベート８０の重量平均分子量が１２００～３２００である、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記眼科組成物に含まれる前記ポリソルベート８０のＺ平均分子量が１３００～３５００である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記眼科組成物に含まれる前記ポリソルベート８０の含有量が０．０００１～８ｗ／ｖ％であり、前記眼科組成物に含まれる前記メントールの含有量が０．００００５～０．５ｗ／ｖ％である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記眼科組成物に含まれる前記ポリソルベート８０の含有量１質量部に対して、前記メントールの総含有量が、０．０００１～１００質量部である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. ポリビニルアルコール、グリセリン、パンテノール、スルファメトキサゾール及びその塩、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、マンニトール、タウリン、プロピレングリコール、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸及びその塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、トロメタモール、並びに、イプシロン－アミノカプロン酸からなる群から選択される少なくとも１種を更に含み、その含有量が０．００００５～１０ｗ／ｖ％である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。