JP7288207B2 - 低分子化合物探索方法、プログラム、装置、およびシステム - Google Patents

Description

本開示は、低分子化合物探索方法、プログラム、装置、およびシステムに関する。

従来、目的の機能、特性、物性を達成する材料を探索するためには、実験者が、実験者の知識や経験をもとに実験を行なわなければならなかった。しかし、このような材料探索の手法では、材料探索の成功の可否は、実験者の知識や経験に影響されてしまう。

そのため、昨今では、マテリアルズ・インフォマティクスと呼ばれる、目的の機能、特性、物性を達成する材料を情報科学で探索する手法が知られている（特許文献１）。

特開２０２０－７１８２７号公報

しかしながら、特許文献１では、ポリマー（高分子化合物）を対象としており、低分子化合物を対象としていない。本開示では、所望の物性を有する可能性の高い低分子化合物を探索することを目的とする。

本開示の第１の態様による方法は、
コンピュータが実行する方法であって、
複数の低分子化合物の化学構造を取得するステップと、
回帰モデルを用いて、前記取得された各低分子化合物の化学構造から、前記各低分子化合物の物性値の推定値および前記推定値のばらつきを算出するステップと、
前記物性値の推定値および前記推定値のばらつきから、獲得関数を算出するステップと、を含む。

本開示の第１の態様によれば、所望の物性を有する可能性の高い低分子化合物を探索することができる。

また、本開示の第２の態様は、第１の態様に記載の方法であって、
前記獲得関数が期待改善度（Expected Improvement）である場合、期待改善度が最大となる低分子化合物を決定するステップをさらに含む。

本開示の第２の態様によれば、期待改善度が最大となる低分子化合物を探索することができる。

また、本開示の第３の態様は、第１の態様または第２の態様に記載の方法であって、
前記複数の低分子化合物のうちの一部の低分子化合物を選択するステップと、
前記選択された一部の低分子化合物の化学構造と、前記選択された一部の低分子化合物の物性値の実測値と、を用いて前記回帰モデルを生成するステップと
をさらに含む。

本開示の第３の態様によれば、事前に実験を行って回帰モデルを生成しておかなくてもよい。

また、本開示の第４の態様は、第１の態様または第２の態様に記載の方法であって、
前記複数の低分子化合物の化学構造を、複数の種類の記述子に置き換えるステップと、
前記複数の種類の記述子をもとに、前記複数の低分子化合物のうちの一部の低分子化合物を選択するステップと、
前記選択された一部の低分子化合物の化学構造と、前記選択された一部の低分子化合物の物性値の実測値と、を用いて前記回帰モデルを生成するステップと
をさらに含む。

本開示の第４の態様によれば、事前に実験を行って回帰モデルを生成しておかなくてもよく、かつ、複数の種類の記述子をもとに選択された一部の低分子化合物により生成された回帰モデルを用いることができる。

また、本開示の第５の態様は、第４の態様に記載の方法であって、
前記複数の低分子化合物の化学構造を文字列にするステップをさらに含む。

本開示の第５の態様によれば、文字列で表記された化学構造を扱うことができる。

また、本開示の第６の態様は、第４の態様に記載の方法であって、
前記複数の低分子化合物の化学構造を複数の種類のRDKit2D記述子に置き換えるステップをさらに含む。

本開示の第６の態様によれば、化学構造を数値化して扱うことができる。

また、本開示の第７の態様は、第１の態様から第６の態様のいずれかに記載の方法であって、
前記推定値は、確率分布の平均値であり、前記ばらつきは、前記確率分布の標準偏差である。

本開示の第７の態様によれば、物性値の平均値と標準偏差を考慮して、所望の低分子化合物を探索することができる。

また、本開示の第８の態様は、第１の態様から第７の態様のいずれかに記載の方法であって、
前記複数の低分子化合物は、人によって選択された化合物と、データベースから抽出された化合物と、特定のアルゴリズムによって設計された化合物と、のうちの少なくとも１つを含む。

本開示の第８の態様によれば、種々の手法により、候補化合物を取得することができる。

また、本開示の第９の態様は、第１の態様から第８の態様のいずれかに記載の方法であって、
前記回帰モデルは、ガウス過程回帰モデルである。

本開示の第９の態様によれば、物性値の推定の不確実性を把握することができる。

また、本開示の第１０の態様は、第１の態様から第９の態様のいずれかに記載の方法であって、
前記物性値の推定値を修正するステップと、
前記物性値の推定値を修正された低分子化合物の化学構造と、前記修正された物性値の推定値と、を用いて前記回帰モデルを生成するステップと
をさらに含む。

本開示の第１０の態様によれば、１つの低分子化合物ごとではなく、複数の低分子化合物を用いて一度に実験を行うことができる。

本開示の第１１の態様による方法は、
コンピュータが実行する方法であって、
複数の低分子化合物の化学構造を、複数の種類の記述子に置き換えるステップと、
前記複数の種類の記述子についてdet(X^TX)が最大になる組み合わせを選択することで、前記複数の低分子化合物のうち、最も多様な化合物群を選択するステップと、を含む。

本開示の第１１の態様によれば、複数の低分子化合物の中から多様性に富む化合物群を選択することができる。

また、本開示の第１２の態様は、第１１の態様に記載の方法であって、
前記複数の種類の記述子について、相関性の高い記述子のうちの一部を選択するステップをさらに含み、
前記最も多様な化合物群は、選択された一部の記述子を用いて選択され、
選択された一部の記述子の数が前記最も多様な化合物群を形成する低分子化合物の数以下である。

本開示の第１２の態様によれば、情報量が多い記述子を残すことができる。

また、本開示の第１３の態様は、第１１の態様に記載の方法であって、
前記最も多様な化合物群は、遺伝的アルゴリズムを用いて選択される。

本開示の第１３の態様によれば、多大な計算量に対応することができる。

また、本開示の第１４の態様は、第１１の態様に記載の方法であって、
前記最も多様な化合物群を形成する低分子化合物の化学構造と、前記最も多様な化合物群を形成する低分子化合物の物性値の実測値と、を用いて回帰モデルを生成するステップと
をさらに含む。

本開示の第１４の態様によれば、回帰モデルの適用範囲を広げることができる。

本開示の第１５の態様によるプログラムは、
コンピュータに
複数の低分子化合物の化学構造を取得する手順、
回帰モデルを用いて、前記取得された各低分子化合物の化学構造から、前記各低分子化合物の物性値の推定値および前記推定値のばらつきを算出する手順、
前記物性値の推定値および前記推定値のばらつきから、獲得関数を算出する手順、を実行させる。

本開示の第１６の態様による装置は、
制御部を備えた装置であって、
前記制御部は、
複数の低分子化合物の化学構造を取得し、
回帰モデルを用いて、前記取得された各低分子化合物の化学構造から、前記各低分子化合物の物性値の推定値および前記推定値のばらつきを算出し、
前記物性値の推定値および前記推定値のばらつきから、獲得関数を算出する。

本開示の第１７の態様によるシステムは、
サーバとユーザ端末とを含むシステムであって、
前記サーバの制御部は、
複数の低分子化合物の化学構造を取得し、
回帰モデルを用いて、前記取得された各低分子化合物の化学構造から、前記各低分子化合物の物性値の推定値および前記推定値のばらつきを算出し、
前記物性値の推定値および前記推定値のばらつきから、獲得関数を算出し、
前記獲得関数を、前記ユーザ端末に提示する。

本開示の一実施形態に係る全体の構成を示す図である。 本開示の一実施形態に係る化合物探索装置のハードウェア構成を示す図である。 本開示の一実施形態に係る全体の流れを説明するための図である。 本開示の一実施形態に係る全体の流れを説明するための図である。 本開示の一実施形態に係る化学構造から複数の種類の記述子への置き換えについて説明するための図である。 本開示の一実施形態に係る最も多様な化合物群の選択について説明するための図である。

以下、図面に基づいて本開示の実施の形態を説明する。

＜用語＞
本明細書において、「低分子化合物」とは、分子量１万以下の化合物である。

＜全体の構成＞
図１は、本開示の一実施形態に係る全体の構成を示す図である。以下、実施例１と実施例２に分けて説明する。

＜実施例１＞
図１の上部で示されるように、実施例１では、ユーザ３０は、化合物探索装置１０を操作して、化合物探索装置１０に化合物を探索させることができる。

化合物探索装置１０は、化合物の探索の処理を行う。具体的には、化合物探索装置１０は、ユーザ３０が入力した指示を受け付けて、化合物の探索の処理を行い、探索の処理の結果を提示する。化合物探索装置１０は、例えば、パーソナルコンピュータ、タブレット、スマートフォン等である。

＜実施例２＞
図１の下部で示されるように、実施例２では、ユーザ３０は、ユーザ端末２０を操作して、化合物探索装置１０（例えば、サーバ）に化合物を探索させることができる。化合物探索システム１は、化合物探索装置（例えば、サーバ）１０と、ユーザ端末２０と、を含む。

化合物探索装置（例えば、サーバ）１０は、化合物の探索の処理を行う。具体的には、化合物探索装置（例えば、サーバ）１０は、ユーザ端末２０からの要求に応じて、化合物の探索の処理を行い、探索の処理の結果をユーザ端末２０に提示させる。化合物探索装置（例えば、サーバ）１０は、１つまたは複数のコンピュータから構成される。化合物探索装置（例えば、サーバ）１０は、任意のネットワークを介して、ユーザ端末２０とデータを送受信することができる。

ユーザ端末２０は、化合物探索装置（例えば、サーバ）１０に化合物の探索の処理を要求して、探索の処理の結果を提示する。具体的には、ユーザ端末２０は、ユーザ３０が入力した指示を化合物探索装置（例えば、サーバ）１０へ送信する。また、ユーザ端末２０は、化合物の探索の処理の結果を、化合物探索装置（例えば、サーバ）１０から受信して提示する。ユーザ端末２０は、例えば、パーソナルコンピュータ、タブレット、スマートフォン等である。ユーザ端末２０は、任意のネットワークを介して、化合物探索装置（例えば、サーバ）１０とデータを送受信することができる。

＜ハードウェア構成＞
図２は、本開示の一実施形態に係る化合物探索装置１０のハードウェア構成を示す図である。なお、ユーザ端末２０についても同様である。

化合物探索装置１０は、制御部１０１、ＲＯＭ（Read Only Memory）１０２、ＲＡＭ（Random Access Memory）１０３を有する。制御部１０１、ＲＯＭ１０２、ＲＡＭ１０３は、いわゆるコンピュータを形成する。また、化合物探索装置１０は、補助記憶装置１０４、表示装置１０５、操作装置１０６、Ｉ／Ｆ（Interface）装置１０７、ドライブ装置１０８を有することができる。なお、化合物探索装置１０の各ハードウェアは、バス１０９を介して相互に接続されている。

制御部（例えば、ＣＰＵ）１０１は、補助記憶装置１０４にインストールされている各種プログラムを実行する演算デバイスである。制御部１０１がプログラムを実行することによって、本明細書に記載の各処理が行われる。

ＲＯＭ１０２は、不揮発性メモリである。ＲＯＭ１０２は、補助記憶装置１０４にインストールされている各種プログラムを制御部１０１が実行するために必要な各種プログラム、データ等を格納する主記憶デバイスとして機能する。具体的には、ＲＯＭ１０２はＢＩＯＳ（Basic Input/Output System）やＥＦＩ（Extensible Firmware Interface）等のブートプログラム等を格納する、主記憶デバイスとして機能する。

ＲＡＭ１０３は、ＤＲＡＭ（Dynamic Random Access Memory）やＳＲＡＭ（Static Random Access Memory）等の揮発性メモリである。ＲＡＭ１０３は、補助記憶装置１０４にインストールされている各種プログラムが制御部１０１によって実行される際に展開される作業領域を提供する、主記憶デバイスとして機能する。

補助記憶装置１０４は、各種プログラムや、各種プログラムが実行される際に用いられる情報を格納する補助記憶デバイスである。

表示装置１０５は、化合物探索装置１０の内部状態等を表示する表示デバイスである。

操作装置１０６は、化合物探索装置１０の操作者が化合物探索装置１０に対して各種指示を入力する入力デバイスである。

Ｉ／Ｆ装置１０７は、ネットワークに接続し、他のデバイスと通信を行うための通信デバイスである。

ドライブ装置１０８は記憶媒体１１０をセットするためのデバイスである。ここでいう記憶媒体１１０には、ＣＤ－ＲＯＭ、フレキシブルディスク、光磁気ディスク等のように情報を光学的、電気的あるいは磁気的に記録する媒体が含まれる。また、記憶媒体１１０には、ＲＯＭ、フラッシュメモリ等のように情報を電気的に記録する半導体メモリ等が含まれていてもよい。

なお、補助記憶装置１０４にインストールされる各種プログラムは、例えば、配布された記憶媒体１１０がドライブ装置１０８にセットされ、該記憶媒体１１０に記録された各種プログラムがドライブ装置１０８により読み出されることでインストールされる。あるいは、補助記憶装置１０４にインストールされる各種プログラムは、Ｉ／Ｆ装置１０７を介して、ネットワークよりダウンロードされることでインストールされてもよい。

以下、制御部１０１が実行する処理について説明する。図３を参照しながら、全体の流れを説明した後に、各処理の詳細を説明する。

＜全体の概要＞
図３は、本開示の一実施形態に係る全体の流れを説明するための図である。なお、化合物探索装置１０は、低分子化合物の物性値の目標値（例えば、実験者等が入力した目標値）を取得しておくものとする。

ステップ１（Ｓ１）において、化合物探索装置１０は、複数の低分子化合物の化学構造を取得する。つまり、化合物探索装置１０は、候補となる化合物である候補化合物を取得する。

ステップ２（Ｓ２）において、化合物探索装置１０は、Ｓ１で取得された複数の低分子化合物の化学構造を、複数の種類の記述子（例えば、RDKit2D記述子）に置き換える。

ステップ３（Ｓ３）において、化合物探索装置１０は、Ｓ２の複数の種類の記述子をもとに、Ｓ１で取得された複数の低分子化合物のうちの一部の低分子化合物（例えば、最も多様な化合物群）を選択する。具体的には、化合物探索装置１０は、Ｄ最適化の手法を用いて、最も多様な化合物群を選択する。

ステップ４（Ｓ４）において、実験者は、Ｓ３で選択された最も多様な化合物群を用いて実験を行う。実験の結果、目的を達成した場合（物性値の実測値が物性値の目標値を満たす場合）には処理を終了し、目的を達成しなかった場合にはステップ５へ進む。

ステップ５（Ｓ５）において、化合物探索装置１０は、Ｓ３で選択された最も多様な化合物群を用いて回帰モデル（具体的には、ガウス過程回帰モデル）を生成する。具体的には、化合物探索装置１０は、Ｓ３で選択された低分子化合物の化学構造と、Ｓ３で選択された低分子化合物の物性値の実測値（Ｓ４の実験により得られた値）と、を用いて回帰モデルを生成する。回帰モデルは、入力が"低分子化合物の化学構造"であり、出力が"物性値"であるモデル（つまり、"低分子化合物の化学構造"から"物性値"を推定するモデル）である。

以下、ステップ６およびステップ７において、化合物探索装置１０は、ベイズ最適化の手法を用いて、獲得関数を算出する。

ステップ６（Ｓ６）において、化合物探索装置１０は、Ｓ５で生成された回帰モデル（具体的には、ガウス過程回帰モデル）を用いて、Ｓ１で取得された複数の低分子化合物のうちＳ３の最も多様な化合物群以外の低分子化合物の化学構造から、物性値の推定値および該推定値のばらつきを算出する。

ステップ７（Ｓ７）において、化合物探索装置１０は、Ｓ６で算出された物性値の推定値および該推定値のばらつきから、獲得関数を算出する。その後、化合物探索装置１０は、獲得関数が最大または最小となる低分子化合物（例えば、獲得関数が期待改善度（Expected Improvement）である場合には、期待改善度が最大となる低分子化合物）を決定する。そして、化合物探索装置１０あるいはユーザ端末２０に、獲得関数が最大または最小となる低分子化合物の化学構造が表示される。

ステップ８（Ｓ８）において、実験者は、Ｓ７で算出された獲得関数をもとに決定された低分子化合物（例えば、獲得関数が期待改善度（Expected Improvement）である場合には、期待改善度が最大となる低分子化合物）を用いて実験を行う。実験の結果、目的を達成した場合（物性値の実測値が物性値の目標値を満たす場合）には処理を終了し、目的を達成しなかった場合にはステップ５へ戻り、Ｓ８の実験により得られた値を追加して回帰モデルを生成し直す（つまり、化合物探索装置１０は、Ｓ８で実験を行われた低分子化合物の化学構造と、Ｓ８で実験を行われた低分子化合物の物性値の実測値（Ｓ８の実験により得られた値）と、を機械学習用のデータセットに追加して再学習する）。

以下、各処理の詳細を説明する。

＜＜複数の低分子化合物の取得（図３のＳ１）＞＞
まず、複数の低分子化合物の取得について説明する。化合物探索装置１０は、複数の低分子化合物（候補となる化合物である候補化合物）の化学構造を取得する。以下、［人によって選択された化合物］と、［データベースから抽出された化合物］と、［特定のアルゴリズムによって設計された化合物］と、に分けて説明する。

［人によって選択された化合物］
例えば、化合物探索装置１０は、人（例えば、実験者）によって選択された複数の低分子化合物を、候補化合物として取得する。この場合、人（例えば、実験者）の知見を活かした化合物を候補化合物とすることができる。

［データベースから抽出された化合物］
例えば、化合物探索装置１０は、任意の化合物データベースから抽出された複数の低分子化合物を、候補化合物として取得する。この場合、化合物データベース内の種々の化合物を候補化合物とすることができる。

［特定のアルゴリズムによって設計された化合物］
例えば、化合物探索装置１０は、特定のアルゴリズムによって設計された複数の低分子化合物を、候補化合物として取得する。例えば、アルゴリズムは、分子を部分構造にフラグメント化するアルゴリズムであってもよいし、分子を部分構造にフラグメント化した後にそれらの部分構造をつなぐアルゴリズムであってもよいし、任意の部分構造を列挙した後にそれらの部分構造をつなぐアルゴリズムであってもよい。

＜＜化学構造から記述子への置き換え（図３のＳ２）＞＞
次に、化学構造から記述子への置き換えについて説明する。化合物探索装置１０は、低分子化合物の化学構造を、複数の種類の記述子に置き換える。なお、化合物の化学構造の記述子とは、化合物の特徴を数値化したものである。図５を参照しながら詳細に説明する。

図５は、本開示の一実施形態に係る化学構造から複数の種類の記述子への置き換えについて説明するための図である。

例えば、化合物探索装置１０は、低分子化合物の化学構造を文字列（例えば、ＳＭＩＬＥＳ（simplified molecular input line entry system）の文字列）にして、その文字列を、複数の種類の記述子に置き換えることができる。なお、化学構造の表記方法は、ＳＭＩＬＥＳに限られず、他の表記方法（例えば、ＭＯＬファイル）であってもよい。

例えば、化合物探索装置１０は、複数の低分子化合物の化学構造を複数の種類のRDKit2D記述子に置き換えることができる。

＜＜最も多様な化合物群の選択（図３のＳ３）＞＞
次に、最も多様な化合物群の選択について説明する。機械学習用のデータセットは、多様な化合物群のデータセットであることが好ましい。もし、機械学習用のデータセットの化合物が同じような（つまり、記述子が似通っている）化合物ばかりであったとすると、機械学習により生成されたモデルの適用範囲が狭くなってしまう（つまり、特定の化合物のみを用いてモデルを生成すると、それ以外の化合物を推定することができない）。そのため、化合物探索装置１０は、Ｄ最適化の手法を用いて、複数の種類の記述子をもとに、複数の低分子化合物のうち最も多様な化合物群を選択する。図６を参照しながら詳細に説明する。

図６は、本開示の一実施形態に係る最も多様な化合物群の選択について説明するための図である。複数の低分子化合物（図６の低分子化合物１、低分子化合物２、低分子化合物３、低分子化合物４、低分子化合物５、低分子化合物６、低分子化合物７、低分子化合物８、低分子化合物９、低分子化合物１０、・・・、低分子化合物Ｎ）のそれぞれが、複数の種類の記述子（図６の記述子１、記述子２、記述子３、記述子４、記述子５、・・・、記述子Ｌ）に置き換えられたとする。なお、Ｎ個の低分子化合物（Ｎ個の候補化合物）から、Ｍ個の低分子化合物（Ｍ個の最も多様な化合物群）を選択するとする。また、複数の種類の記述子の個数がＬ個であったとする。

化合物探索装置１０は、複数の種類の記述子についてdet(X^TX)が最大になる組み合わせを選択することで、複数の低分子化合物のうち、最も多様な化合物群を選択することができる。det(X^TX)は、Ｄ最適化基準である（行列式：det(X^TX)は、X^TX（下記の式（１）は、X^TXの行列である）から計算される値である）。

・・・式（１）

ここで、det(X^TX)＝０となるのを防ぐためには、最も多様な化合物群の個数（Ｍ個）≧記述子の個数であることが必須である。そのため、化合物探索装置１０は、記述子の個数をＭ個まで絞り込む。そうすると、Ｎ×Ｍの行列ができることとなる。化合物探索装置１０は、_ＮＣ_M通りのdet(X^TX)の中で、det(X^TX)の値が最大になる組み合わせを選択する。例えば、化合物探索装置１０は、遺伝的アルゴリズムを用いて、_ＮＣ_M通りのdet(X^TX)の中で、det(X^TX)の値が最大になる組み合わせを選択することができる。

＜＜情報量が多い記述子の絞り込み＞＞
記述子の絞り込みにおいて、情報量が多い記述子が残ることが好ましい。そのため、化合物探索装置１０は、以下の手法を用いて、記述子を絞り込む。以下、［同じ値である割合が高い記述子の削除］と、［相関性の高い記述子のうちの一部の選択］と、に分けて説明する。

［同じ値である割合が高い記述子の削除］
化合物探索装置１０は、同じ値である割合が高い記述子（例えば、図６の記述子１）を削除する。具体的には、化合物探索装置１０は、同じ値である低分子化合物の全体に対する割合が閾値よりも大きい記述子を削除する。

［相関性の高い記述子のうちの一部の選択］
化合物探索装置１０は、複数の種類の記述子について、相関性の高い記述子のうちの一部を選択（例えば、相関性の高い記述子の組（図６の記述子３と記述子４）のうちの１つの記述子（記述子４）を削除）する。具体的には、化合物探索装置１０は、相関性の高い記述子の組のそれぞれの記述子において、その他の全ての記述子との相関係数を計算して絶対値に変換し、全ての絶対値を足し合わせた値が大きい方の記述子を削除する。

ここで、記述子について説明する。例えば、記述子は、分子量、水素原子以外の原子で計算された分子量、価電子の数、水素原子以外の数、窒素原子と「窒素原子と結合した水素」と水酸基の合計値、窒素原子と酸素原子の合計値、水素原子と「炭素原子以外の原子」の数、回転可能な結合の数、環の数、ラジカルの数、オクタノール/水分配係数、スピロ原子の数、橋頭位原子の数、脂肪族炭素環の数、脂肪族複素環の数、脂肪族環の数、芳香族炭素の数、芳香族複素環の数、芳香環の数、水素受容基の数、水素供与基の数、飽和炭素環の数、飽和複素環の数、飽和環の数、環の数、脂肪族カルボン酸の数、脂肪族ヒドロキシル基の数、芳香族化合物に結合した窒素官能基の数、芳香族カルボン酸の数、芳香族窒素の数、芳香族アミンの数、芳香族ヒドロキシル基の数、カルボン酸の数、エステル基の数、カルボニル基の数、カルボン酸を除くカルボニル基の数、チオカルボニル基の数、イミンの数、第三級アミンの数、第二級アミンの数、第一級アミンの数、ヒドロキシルアミノ基の数、ピロール構造の数、チオール基の数、アルデヒドの数、カルバミン酸アルキルの数、ハロゲン化アルキルの数、アミドの数、アミジンの数、アニリンの数、アジド基の数、バルビツール酸構造の数、ベンゼン環の数、二環構造の数、ジアゾ基の数、ジヒドロピリジンの数、エポキシド環の数、エステルの数、エーテル酸素の数、フラン環の数、グアニジン基の数、ハロゲンの数、ヒドラジン基の数、イミダゾール環の数、イミド基の数、イソシアネートの数、イソチオシアネートの数、ケトンの数、ベータラクタムの数、環状エステルの数、メトキシ基の数、モルホリン環の数、ニトリルの数、ニトロ基の数、ニトロベンゼン構造の数、非オルトニトロベンゼン構造の数、オキサゾール環の数、フェノール構造の数、リン酸基の数、リン酸エステル基の数、ピペリジン環の数、ピペルジン環の数、第一級アミドの数、ピリジン環の数、四級窒素の数、チオエーテルの数、スルホンアミドの数、スルホン基の数、末端アセチレンの数、テトラゾール環の数、チアゾール環の数、チオフェン環の数、尿素構造の数のうちの少なくとも１つを含む。

＜＜物性値の推定値およびばらつきの算出（図３のＳ６）＞＞
次に、物性値の推定値および該推定値のばらつきの算出について説明する。

化合物探索装置１０は、回帰モデル（具体的には、ガウス過程回帰モデル）を用いて、各低分子化合物の化学構造から、各低分子化合物の物性値の推定値および該推定値のばらつきを算出する。つまり、化合物探索装置１０は、物性値の確率分布を出力する（推定値は、確率分布の平均値であり、該推定値のばらつきは、確率分布の標準偏差である）。

＜＜獲得関数の算出（図３のＳ７）＞＞
次に、獲得関数の算出について説明する。化合物探索装置１０は、物性値の推定値および該推定値のばらつきから、獲得関数を算出する。化合物探索装置１０は、獲得関数が最大または最小となる低分子化合物を決定することができる。

例えば、獲得関数は、期待改善度（ＥＩ（Expected Improvement））である。化合物探索装置１０は、獲得関数が期待改善度（ＥＩ）である場合、期待改善度（ＥＩ）が最大となる低分子化合物を決定することにより、所望の物性を満たす可能性の高い化合物を選択ことができる。なお、獲得関数は、期待改善度（ＥＩ）に限られない。以下、獲得関数の種類について説明する。

［獲得関数］
獲得関数は、下記の４つのいずれかであってもよい。なお、ＥＩは期待改善度、ＰＩは改善確率、ＵＣＢは信頼上限、ＬＣＢは信頼下限を指標とする。獲得関数がＥＩ、ＰＩ、ＵＣＢの場合は、ＥＩ、ＰＩ、ＵＣＢが最大となる低分子化合物を決定する。獲得関数がＬＣＢの場合は、ＬＣＢが最小となる低分子化合物を決定する。ＥＩ、ＰＩ、ＵＣＢ、ＬＣＢは、以下の数式により算出される。

１．ＥＩ（Expected Improvement）
ＥＩ（ｘ）＝（μ（ｘ）－ｙ_max）Φ（Ｚ）＋σ（ｘ）φ（Ｚ） ifσ（ｘ）＞０
ＥＩ（ｘ）＝０ ifσ（ｘ）＝０
なお、Φは累積密度関数（確率密度関数を－∞から特定の値まで積分した値）であり、φは確率密度関数であり、Ｚは（ｙ_max－μ）／σ（ｘ）を示す。μは平均値であり、σは標準偏差である。

２．ＰＩ（Probability of Improvement）
ＰＩ（ｘ）＝∫^∞ _ｙmaxＮ（ｆ｜μ（ｘ²），σ（ｘ））ｄｆ
なお、ｆ～Ｎ（ｆ｜μ，σ^２）がガウス過程による推定結果であり、ｆ～Ｎ（ｆ｜μ，σ^２）で確率変数ｆが平均値μ、分散σ^２の正規分布にしたがうことを示す。μは平均値であり、σは標準偏差である。

３．ＵＣＢ（Upper Confidence Bound）
ＵＣＢ（ｘ）＝μ（ｘ）＋ｋσ（ｘ）
なお、μ（ｘ）が活用に対応する項であり、σ（ｘ）が探索に対応する項である。ｋは探索を重視する程度を示す。μは平均値であり、σは標準偏差である。

４．ＬＣＢ（Lower Confidence Bound）
ＬＣＢ（ｘ）＝μ（ｘ）－ｋσ（ｘ）
なお、μ（ｘ）が活用に対応する項であり、σ（ｘ）が探索に対応する項である。ｋは探索を重視する程度を示す。μは平均値であり、σは標準偏差である。

このように、化合物探索装置１０は、ベイズ最適化の手法を用いることにより、所望の物性を満たす可能性の高い化合物を選択ことができる。

＜その他の実施形態＞
以下、複数の化合物の同時実験に適用したベイズ最適化について説明する。

図４は、本開示の一実施形態に係る全体の流れを説明するための図である。なお、化合物探索装置１０は、低分子化合物の物性値の目標値（例えば、実験者等が入力した目標値）を取得しておくものとする。

ステップ１０１（Ｓ１０１）において、化合物探索装置１０は、複数の低分子化合物の化学構造を取得する。つまり、化合物探索装置１０は、候補となる化合物である候補化合物を取得する。

ステップ１０２（Ｓ１０２）において、化合物探索装置１０は、Ｓ１０１で取得された複数の低分子化合物の化学構造を、複数の種類の記述子（例えば、RDKit2D記述子）に置き換える。

ステップ１０３（Ｓ１０３）において、化合物探索装置１０は、Ｓ１０２の複数の種類の記述子をもとに、Ｓ１０１で取得された複数の低分子化合物のうちの一部の低分子化合物（例えば、最も多様な化合物群）を選択する。具体的には、化合物探索装置１０は、Ｄ最適化の手法を用いて、最も多様な化合物群を選択する。

ステップ１０４（Ｓ１０４）において、実験者は、Ｓ１０３で選択された最も多様な化合物群を用いて実験を行う。実験の結果、目的を達成した場合（物性値の実測値が物性値の目標値を満たす場合）には処理を終了し、目的を達成しなかった場合にはステップ１０５へ進む。

ステップ１０５（Ｓ１０５）において、化合物探索装置１０は、Ｓ１０３で選択された最も多様な化合物群を用いて回帰モデル（具体的には、ガウス過程回帰モデル）を生成する。具体的には、化合物探索装置１０は、Ｓ１０３で選択された低分子化合物の化学構造と、Ｓ１０３で選択された低分子化合物の物性値の実測値（Ｓ１０４の実験により得られた値）と、を用いて回帰モデルを生成する。回帰モデルは、入力が"低分子化合物の化学構造"であり、出力が"物性値"であるモデル（つまり、"低分子化合物の化学構造"から"物性値"を推定するモデル）である。

以下、ステップ１０６およびステップ１０７において、化合物探索装置１０は、ベイズ最適化の手法を用いて、獲得関数を算出する。

ステップ１０６（Ｓ１０６）において、化合物探索装置１０は、Ｓ１０５で生成された回帰モデル（具体的には、ガウス過程回帰モデル）を用いて、Ｓ１０１で取得された複数の低分子化合物のうちＳ１０３の最も多様な化合物群以外の低分子化合物の化学構造から、物性値の推定値および該推定値のばらつきを算出する。

ステップ１０７（Ｓ１０７）において、化合物探索装置１０は、Ｓ１０６で算出された物性値の推定値および該推定値のばらつきから、獲得関数を算出する。その後、化合物探索装置１０は、獲得関数が最大または最小となる低分子化合物（例えば、獲得関数が期待改善度（Expected Improvement）である場合には、期待改善度が最大となる低分子化合物）を決定する。そして、化合物探索装置１０あるいはユーザ端末２０に、獲得関数が最大または最小となる低分子化合物の化学構造が表示される。

ステップ１０８（Ｓ１０８）において、化合物探索装置１０は、Ｓ１０７で決定された低分子化合物のＳ１０６で算出された物性値の推定値を修正（具体的には、推定値を増減）する。例えば、化合物探索装置１０は、人（例えば、実験者）が入力した修正の指示にしたがって、物性値の推定値を修正する。例えば、化合物探索装置１０は、所定のルールをもとに、物性値の推定値を修正する。

ステップ１０９（Ｓ１０９）において、化合物探索装置１０は、Ｓ１０８で修正された推定値を追加して回帰モデルを生成し直す（つまり、化合物探索装置１０は、Ｓ１０８で推定値を修正された低分子化合物の化学構造と、Ｓ１０８で修正された推定値（修正後の推定値）と、を機械学習用のデータセットに追加して再学習する）。

ステップ１１０（Ｓ１１０）において、化合物探索装置１０は、Ｓ１０９で再学習された回帰モデル（具体的には、ガウス過程回帰モデル）を用いて、Ｓ１０１で取得された複数の低分子化合物のうちＳ１０３の最も多様な化合物群以外の低分子化合物の化学構造から、物性値の推定値および該推定値のばらつきを算出する。

ステップ１１１（Ｓ１１１）において、化合物探索装置１０は、Ｓ１１０で算出された物性値の推定値および該推定値のばらつきから、獲得関数を算出する。その後、化合物探索装置１０は、獲得関数が最大または最小となる低分子化合物（例えば、獲得関数が期待改善度（Expected Improvement）である場合には、期待改善度が最大となる低分子化合物）を決定する。そして、化合物探索装置１０あるいはユーザ端末２０に、獲得関数が最大または最小となる低分子化合物の化学構造が表示される。

本実施形態では、実験者は、Ｓ１０７で決定された低分子化合物とＳ１１１で決定された低分子化合物を用いて実験を行う。つまり、Ｓ１０８～Ｓ１１２を繰り返すことで、実験を行う低分子化合物を追加していく。

ステップ１１２（Ｓ１１２）において、化合物探索装置１０は、所定の個数（つまり、実験を行う低分子化合物の個数）の低分子化合物を追加したか否かを判定する。追加した場合にはステップ１１３へ進み、追加していない場合にはステップ１０８へ戻り、ステップ１１１で決定された低分子化合物のＳ１１０で算出された物性値の推定値を修正（具体的には、推定値を増減）する。

ステップ１１３（Ｓ１１３）において、実験者は、Ｓ１０７で決定された低分子化合物とＳ１１１で決定された低分子化合物を用いて実験を行う。実験の結果、目的を達成した場合（物性値の実測値が物性値の目標値を満たす場合）には処理を終了し、目的を達成しなかった場合にはステップ１０９へ戻り、Ｓ１１３の実験により得られた値を追加して回帰モデルを生成し直す（つまり、化合物探索装置１０は、Ｓ１１３で実験を行われた低分子化合物の化学構造と、Ｓ１１３で実験を行われた低分子化合物の物性値の実測値（Ｓ１１３の実験により得られた値）と、を機械学習用のデータセットに追加して再学習する）。

以上、実施形態を説明したが、特許請求の範囲の趣旨及び範囲から逸脱することなく、形態や詳細の多様な変更が可能なことが理解されるであろう。

１ 化合物探索システム
１０ 化合物探索装置
２０ ユーザ端末
３０ ユーザ
１０１ 制御部
１０２ ＲＯＭ
１０３ ＲＡＭ
１０４ 補助記憶装置
１０５ 表示装置
１０６ 操作装置
１０７ Ｉ／Ｆ装置
１０８ ドライブ装置
１０９ バス
１１０ 記憶媒体

Claims (17)

1. コンピュータが実行する方法であって、
   複数の低分子化合物の化学構造を取得するステップと、
   低分子化合物の化学構造と当該低分子化合物の物性値の実測値とを用いて生成された回帰モデルに、前記取得された各低分子化合物の化学構造を入力することで、前記各低分子化合物の物性値の推定値および前記推定値のばらつきを算出するステップと、
   前記物性値の推定値および前記推定値のばらつきから、獲得関数を算出するステップと、を含む方法。
2. 前記獲得関数が期待改善度（Expected Improvement）である場合、期待改善度が最大となる低分子化合物を決定するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
3. 前記複数の低分子化合物のうちの一部の低分子化合物を選択するステップと、
   前記選択された一部の低分子化合物の化学構造と、前記選択された一部の低分子化合物の物性値の実測値と、を用いて前記回帰モデルを生成するステップと
   をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記複数の低分子化合物の化学構造を、複数の種類の記述子に置き換えるステップと、
   前記複数の種類の記述子をもとに、前記複数の低分子化合物のうちの一部の低分子化合物を選択するステップと、
   前記選択された一部の低分子化合物の化学構造と、前記選択された一部の低分子化合物の物性値の実測値と、を用いて前記回帰モデルを生成するステップと
   をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
5. 前記複数の低分子化合物の化学構造を文字列にするステップをさらに含む請求項４に記載の方法。
6. 前記複数の低分子化合物の化学構造を複数の種類のRDKit2D記述子に置き換えるステップをさらに含む請求項４に記載の方法。
7. 前記推定値は、確率分布の平均値であり、前記ばらつきは、前記確率分布の標準偏差である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記複数の低分子化合物は、人によって選択された化合物と、データベースから抽出された化合物と、特定のアルゴリズムによって設計された化合物と、のうちの少なくとも１つを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記回帰モデルは、ガウス過程回帰モデルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記物性値の推定値を修正するステップと、
    前記物性値の推定値を修正された低分子化合物の化学構造と、前記修正された物性値の推定値と、を用いて前記回帰モデルを生成するステップと
    をさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記複数の低分子化合物の化学構造を、複数の種類の記述子に置き換えるステップと、
    前記複数の種類の記述子についてdet(X^TX)が最大になる組み合わせを選択することで、前記複数の低分子化合物のうち、最も多様な化合物群を選択するステップと、
    をさらに含む請求項１に記載の方法。
12. 前記複数の種類の記述子について、相関性の高い記述子のうちの一部を選択するステップをさらに含み、
    前記最も多様な化合物群は、選択された一部の記述子を用いて選択され、
    選択された一部の記述子の数が前記最も多様な化合物群を形成する低分子化合物の数以下である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記最も多様な化合物群は、遺伝的アルゴリズムを用いて選択される請求項１１に記載の方法。
14. 前記最も多様な化合物群を形成する低分子化合物の化学構造と、前記最も多様な化合物群を形成する低分子化合物の物性値の実測値と、を用いて回帰モデルを生成するステップと
    をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
15. コンピュータに
    複数の低分子化合物の化学構造を取得する手順、
    低分子化合物の化学構造と当該低分子化合物の物性値の実測値とを用いて生成された回帰モデルに、前記取得された各低分子化合物の化学構造を入力することで、前記各低分子化合物の物性値の推定値および前記推定値のばらつきを算出する手順、
    前記物性値の推定値および前記推定値のばらつきから、獲得関数を算出する手順、を実行させるためのプログラム。
16. 制御部を備えた装置であって、
    前記制御部は、
    複数の低分子化合物の化学構造を取得し、
    低分子化合物の化学構造と当該低分子化合物の物性値の実測値とを用いて生成された回帰モデルに、前記取得された各低分子化合物の化学構造を入力することで、前記各低分子化合物の物性値の推定値および前記推定値のばらつきを算出し、
    前記物性値の推定値および前記推定値のばらつきから、獲得関数を算出する、装置。
17. サーバとユーザ端末とを含むシステムであって、
    前記サーバの制御部は、
    複数の低分子化合物の化学構造を取得し、
    低分子化合物の化学構造と当該低分子化合物の物性値の実測値とを用いて生成された回帰モデルに、前記取得された各低分子化合物の化学構造を入力することで、前記各低分子化合物の物性値の推定値および前記推定値のばらつきを算出し、
    前記物性値の推定値および前記推定値のばらつきから、獲得関数を算出し、
    前記獲得関数を、前記ユーザ端末に提示する、システム。

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