JP7274228B2

JP7274228B2 - 病気の治療のためのポリペプチド

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Description

本発明は、ポリペプチド、特にその治療的使用、並びに本発明のペプチドの製造方法に関する。

［発明の背景］
細胞が体内で動き、成長し、分化するとき、いわゆるケモカイン（誘引物質）が関与する。これらは、表面のケモカイン受容体（レセプター）を介して細胞に影響を与える。これらの受容体の１つであるＣＸＣケモカイン受容体４（ＣＸＣＲ４）は、がん細胞の急速な成長及び移動を活性化して、全身を通して、選択的に肺、骨、及び肝臓に転移を形成する。受容体がアップレギュレートされるならば、ほとんどのタイプの癌はケモカイン受容体を介してより攻撃的になる。

ＣＸＣＲ４は、間質細胞由来因子－１（ＳＤＦ－１又はＣＸＣＬ１２）が唯一の発表されたリガンドであるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ＣＸＣＲ４は、幹細胞のホーミング（Ｍｏｈｌｅ及びＤｒｏｓｔ、２０１２年）及び免疫細胞の遊走（Ｃａｍｐｂｅｌｌら、２００３年）を含む複数の発生学的プロセス及び生理学的プロセスに関与する。ＣＸＣＲ４－ＣＸＣＬ１２軸は、自然免疫及び適応免疫、並びに癌細胞の転移、白血病細胞遊走、関節リウマチ、肺線維症のようなさまざまな疾患プロセスでも役割を果たす（Ｎａｇａｓａｗａら、１９９６；Ｚｏｕら、１９９８；Ｔａｃｈｉｂａｎａら、１９９８；Ｆｕｒｚｅら、２００８）。人工ＣＸＣＲ４アンタゴニストは造血幹細胞（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｓｃｅｌｌｓ）（ＨＳＣｓ）を動員することができ、臓器移植又は化学療法後の免疫再構成に利用される（Ｒａｔａｊｃｚａｋ及びＫｉｍ、２０１２；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ及びＤｉＰｅｒｓｉｏ、２０１２）。更に、ＣＸＣＲ４は、ＨＩＶ－１が標的細胞に侵入するための主要なコレセプター（ｃｏ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ）でもある（Ｆｅｎｇら、１９９６；Ｂｌｅｕｌら、１９９６）。ＣＸＣＲ４のコレセプター利用は非常に効果的であり、ＣＤ４＋Ｔ細胞の大部分がインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）のリンパ組織内でこのＧＰＣＲを発現する。それにもかかわらず、Ｃ－Ｃケモカイン・レセプター５（Ｃ－Ｃｃｈｅｍｏｋｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｐｅ５）（ＣＣＲ５）を利用するほぼすべてのＨＩＶ－１変異体は、慢性ＨＩＶ－１感染症中に伝染及び発見される（Ａｌｋｈａｔｉｂら、１９９６；Ｄｅｎｇら、１９９６；Ｄｒａｇｉｃら、１９９６）。複数の要因がＣＸＣＲ４指向性（ＣＸＣＲ４－ｔｒｏｐｉｃ）（Ｘ４）ＨＩＶ－１株の非効率的な伝播（感染）に寄与することが提案されてきた（Ｍａｒｇｏｌｉｓ及びＳｈａｔｔｏｃｋ、２００６）。しかしながら、免疫適格者のＸ４ＨＩＶ－１の効果的制御の基礎となるメカニズムはよく理解されていないままである。

ＣＸＣＲ４アンタゴニストに関する研究は近年、多種多様な適応により、大規模な研究分野となっている。特に、癌細胞の増殖、分化、及び転移に介入する戦略を発見しようとする努力は、臨床研究において、まだ予想されるほど成功していなかった。化合物グループの１つ、即ちＡＭＤ３１００というＣＸＣＲ４アンタゴニスト（ｂｉｃｙｃｌａｍｅ化合物：Ｈｅｎｄｒｉｘ及びＦｌｅｘｎｅｒ２０００）の開発は、毒性副作用のため、長期の処置に対して中止されなければならなかった。ＡＭＤ３１００は、幹細胞動員における短期間の単回投与対して登録されているが、それにもかかわらず、標的ＣＸＣＲ４に対する適切なアンタゴニストを見つけることは挑戦である。

Ｔｅｒｊｅｅ，Ｓ．らは、癌におけるＣＸＣＲ４の役割について、ＡｄｖＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１４；１２４：３１－８２において、レビューした。

ＷＯ２００９／００４０５４Ａ２公報は、アミノ酸配列Ｚ１－ＬＶＲＹＴＫＫＶＰＱＶＳＴＰＴＬ－Ｚ２（ＡＬＢ－４０８）、及び、その生物学的に活性な断片（ｆｒａｇｍｅｎｔｓ）及び／又は変異体（ｖａｒｉａｎｔｓ）及び／又は誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、特にアミド化、アセチル化、硫酸化、リン酸化及び／又はグリコシル化誘導体（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を有するペプチドを開示し、そして、ＡＬＢ４０８－４２３の生物活性を有する多重合成により得られるペプチドを開示するが、式中、Ｚは０から１０個のアミノ酸残基の数を表す。

ＷＯ２０１４／１９８８３４Ａ１公報は、５０μＭ未満のＩＣ５０値で、ＣＸＣケモカイン・レセプター４（ＣＸＣＲ４）媒介ＨＩＶ－１ＮＬ４－３（Ｘ４－指向性（ｔｒｏｐｉｃ））感染を遮断するのに有効なペプチド、特に二量体を開示する。

本発明の目的は、癌細胞の増殖、転移を阻害し、異なるアナログ（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔａｎａｌｏｇｓ）及び抗炎症性アレルギー反応の反応にもよって対処される癌のタイプを示すペプチドを提供することである。

本発明の目的は、ＣＸＣＲ４の受容体（レセプター）活性を低下させることができる化合物を提供することである。

本発明の別の目的は、癌細胞の増殖に影響を与えることができる化合物を提供することである。

本発明の別の目的は、癌細胞の遊走（移動）又はホーミングに影響を与えることができる化合物を提供することである。

本発明の更なる目的は、転移の形成に影響を与えることができる化合物を提供することである。

本発明の別の目的は、癌がかなり抑制されるか又は慢性疾患になるように、高浸潤性腫瘍（ｈｉｇｈｌｙａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｔｕｍｏｒｓ）を治療することができる化合物を提供することである。

本発明の更に別の目的は、免疫及びアレルギー疾患、組織成長及び神経系調節のような様々な疾患を調節及び治療することができる化合物を提供することである。

［発明の概要］
本発明の目的は、本発明のポリペプチドのいずれによっても解決される。

本発明のポリペプチドは、一般的なアミノ酸配列（一文字コードで書かれている）を含む。
Ｚ^１ＩＸ^２ＲＷＸ^５Ｘ^６ＫＸ^８ＰＸ^１０Ｘ^１１ＳＺ^３、
ここで
Ｘ^２＝Ｖ、Ｍ、又はＬであり、特にＬであり、
Ｘ^５＝Ｓ又はＴであり、
Ｘ^６＝Ｋ又はＲであり、特にＲであり、
Ｘ^８＝Ｖ、Ｍ、Ｌ、又はＦであり、特にＭであり、
Ｘ^１０＝Ｑ又はＣであり、特にＣであり、及び
Ｘ^１１＝Ｖ、Ｍ、又はＦであり、特にＶであり；
Ｚ^１＝０、Ｚ^２、又は＜Ｅであり、
ここで、Ｚ^２＝０又はペプチド鎖のＮ末端窒素原子の修飾（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）であり、その修飾は、ペプチドのＮ末端アミノ酸のアミノ基とともに、構造－ＮＲ^２Ｒ^３を有する部分（ｍｏｉｅｔｙ）を形成し、ここで、Ｒ^２及び／又はＲ^３は、互いに独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換アシルアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基であり、
Ｚ^３＝０、又はＺ^４であり、ここで、
Ｚ^４＝０又はペプチド鎖のＣ末端カルボキシル基の修飾（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）であり、その修飾は、ペプチドのＣ末端アミノ酸のカルボキシル基とともに、構造－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^２Ｒ^３を有する部分（ｍｏｉｅｔｙ）を形成し、ここで、Ｒ^１は、置換又は非置換アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基であり；そして、
更なる略語は、以下のように、
Ｃａｐ＝カプロン酸（Ｃ_６カルボン酸）、Ａｃａ＝アミノカプロン酸、＜Ｅ＝ピログルタミン酸（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｅ）、Ｖａｌ＝バレリアン酸（Ｃ_５カルボン酸）、及びＳｕｌ＝スルホンアミノ酸（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｎｏａｃｉｄｓ）
を意味している。

本発明の一実施例において、本発明のペプチドは、以下のアミノ酸配列の少なくとも１つを含むが、それらは、
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＱＶＳ、ＩＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ、ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ、ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ、ＩＬＲＷＴＲＫＭＰＣＶＳ、ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＭＳ、ＩＬＲＷＳＲＫＦＰＣＶＳ、ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＦＳ、ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＱＦＳ、及びＩＶＲＷＳＫＫＭＰＱＶＳ
である。

本発明によれば、配列中の単一又は幾つかのアミノ酸残基は、交換され得、欠失され得、又は付加され得、或いは、前記ポリペプチドの単一アミノ酸の化学的修飾は導入され得、その結果、本発明の非修飾ポリペプチドの改善された生物学的又は薬理学的活性となる。修飾（物）のためのそれぞれの方法は、当業者に知られている。

更に、前記ポリペプチドのアミノ酸の少なくとも１つの側鎖は、化学的に修飾され得るが、特にリン酸化、アミド化、アセチル化、グリコシル化、ペグ化（ＰＥＧｙｌａｔｅｄ）、ヘシル化（ＨＥＳｙｌａｔｅｄ）、又はそれらの組み合わせの化学的修飾がされ得る。

ＰＥＧ誘導体に適した官能基の選択は、ＰＥＧに結合されるであろう分子上の利用可能な反応基のタイプに基づく。タンパク質に対して、典型的な反応性アミノ酸は、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、チロシンを含む。Ｎ末端アミノ基及びＣ末端カルボン酸は、アルデヒド官能性ポリマー（ａｌｄｅｈｙｄｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｐｏｌｙｍｅｒｓ）との結合（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）により特定サイトとしても使用できる。

本発明によれば、本発明のポリペプチドは、少なくとも１つのＤ－アミノ酸を含んでもよい。特に、本発明のポリペプチドは、本発明のポリペプチドの鎖（ｃｈａｉｎ）のレトロインベルソ配置（ｒｅｔｒｏ－ｉｎｖｅｒｓｏｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）におけるＤ－アミノ酸の鎖（ｃｈａｉｎ）により構成されてもよい。

本発明のさらなる主題は、少なくとも１つの本発明のポリペプチド及び薬学的に許容される担体を含む薬剤である。本発明のポリペプチドの最も単純な実施例の１つにおいて、点滴用の水、生理食塩水、又は緩衝水溶液で投与することができる。また、例えば２０から２．０００ｎｍ迄のような様々なサイズのナノ粒子を形成するリポソーム内にカプセル化するなど、他の製剤も可能である。

典型的には、本発明のペプチドは、腫瘍成長を停止するのに十分な期間、１０～１，０００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。投与期間は２から１０週間である。本発明の薬剤は、好ましくは、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、皮下投与、くも膜下腔内投与に適するか、又は、経肺投与及び鼻腔内投与に適するエアロゾルの形態で存在し、特に、リポソーム内にカプセル化され、或いは、水溶液若しくはリポソームパッケージ化（ｌｉｐｏｓｏａｍａｌｐａｃｋａｇｉｎｇ）での使用に適する。

本発明の主題はまた、本発明のポリペプチド及び／又はその断片（ｆｒａｇｍｅｎｔｓ）、変異体（ｖａｒｉａｎｔｓ）、誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）及びアナログ（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）をコードするポリヌクレオチドである。本発明のポリヌクレオチドは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、又はＰＮＡで構成されていてもよい。また、本発明のポリペプチドをコードする本発明のポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドもまた、本発明の主題である。

本発明の更なる主題はまた、本発明によるベクターを含む遺伝子操作された宿主細胞であるだけでなく、本発明によるポリヌクレオチドを含むベクターでもある。

本発明のなお更なる主題は、本発明の少なくとも１つのポリペプチドに対する抗体である。

本発明の更に別の主題は、本発明によるポリペプチドに対するアンタゴニスト／阻害化合物である。

本発明の主題はまた、神経疾患、特に脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症の治療に使用するための本発明のペプチドでもあり；特に、ＷＨＩｍ－症候群、エリテマトーデス、及び関節リウマチの治療のための免疫学の分野におけるものであり；肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、又は乳癌のようなＣＲＣＸ受容体（レセプター）を示す特定の癌において、特に癌の治療のための腫瘍学の分野におけるものであり；ＣＴＬ／ＰＤ－１のような免疫芽細胞のサポートだけでなく、Ｔ細胞活性化、幹細胞の移動、増殖、及び動員の欠如の治療のためのものであり；火傷により引き起こされる傷の治療におけるものであり；抗線維症の治療のためのものであり；傷跡の予防又は治療のためのものであり；心疾患、特に心不全の治療のためのものであり；代謝障害、特に糖尿病の治療のためのものであり；ウイルス性疾患、特にＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス（１型及び２型）、水痘帯状ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎及びＢ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、エプスタイン・バール・ウイルスの感染症の治療のためのものであり；及び細菌及び真菌、特にシュードモナス、カンジダ、黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症の治療のためのものであり；感染過程、異常な感染過程の治療のためのものであり；成長障害の治療、神経疾患の治療、血液凝固カスケード及び造血の障害、血管疾患、免疫系の疾患、並びに、創傷及び骨の治癒、肺障害、及びアレルギーの改善のためのものである。

本発明によるポリペプチドの製造のための別のプロセスは、保護アミノ酸を使用する当業者に既知の方法による液相合成又はメリフィールド合成に関する固相合成、及びその精製である。

本発明によるポリペプチドの製造のための更に別のプロセスは、一般的なバイオテクノロジーのベクターを使用し、そして必要に応じて、その後の翻訳後修飾の又は化学的な修飾を使用して、当業者に既知の異種発現の方法を用いることができる。

本発明の主題は、本発明によるポリクローナル又はモノクローナル抗体を含むか、又は、本発明によるポリペプチドをコードするｍＲＮＡ又は核酸を含む、診断用薬である。

本発明の更なる主題は、ＲＰ－ＨＰＬＣ、タンパク質沈殿、及び／又は固相抽出によるサンプル調製に関連して、ＭＡＬＤＩ－ＭＳ又はＥＳＩ－ＭＳのような質量分析法により、この物質の組織、血漿、尿及び脳脊髄液のレベルをアッセイするための、本発明のポリペプチドを検出するテストシステム、診断用薬、及び、この物質の、組織、血漿、尿、及び脳脊髄液のレベルをアッセイするためのテストシステム、のための本発明のポリヌクレオチド又は本発明のポリペプチドを含む診断用薬である。好ましくは、質量分析の方法は、フェムトモル量又はアトモル量の範囲内の微量の分子の検出のために使用される。

また、診断用薬は、他と同様に骨疾患におけるマーカとして、及び、エリテマトーデス、ＷＨＩｍ症候群（ＷＨＩｍ－ｓｙｎｄｒｏｍ）、免疫系の疾患、成長障害、腫瘍性疾患、撹乱された炎症反応（ｄｉｓｔｕｒｂｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、炎症プロセスにおけるマーカとして、並びに、炎症プロセス及び腫瘍形成プロセス、細菌及び真菌感染、ウイルス性疾患に対するマーカとして、本発明のポリペプチドを含む本発明の主題である。

本発明は、本発明のペプチドの典型的な代表として、ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＱＶＳ（配列番号１）及びＩＬＲＷＳＲＫＭＰＱＦＳ（配列番号９）を使用して更に詳細に説明される。

実験例
ペプチド
配列番号１及び配列番号９のペプチド及びそれらの様々な誘導体は、Ｆｍｏｃ化学を使用するペプチド合成機９０５０（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）上での従来の固相合成により合成された。ペプチドはＲＰクロマトグラフィーによって精製され、その同一性及び純度は分析ＲＰ－ＨＰＬＣ及びＭＡＬＤＩ－ＭＳ及びＬＣ－ＥＳＩ－ＭＳによって確立された。

癌細胞浸潤アッセイ（Ｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｉｎｖａｓｉｏｎａｓｓａｙ）
癌細胞浸潤アッセイは、ヒト化ラットで実施された（Ｅｙｏｌ，Ｅ．らＯｎｃｏｌｏｇｙＲｅｐｏｒｔｓ，２８：２１７７－２１８７，２０１２）。膵臓癌細胞が移植された。成功した移植は、ＣＸＣＲ４発現の増加だけでなく、発光イメージングによっても観測された。

癌細胞の移植が成功した後、ラットは、それぞれ配列番号１及び配列番号９によるペプチドで処理された。治療１週間後（治療の１ｗ）、治療２週間後（治療の２ｗ）、及び治療終了後２週間の結果は、以下の表に記述される。

治療なしのラットは、腫瘍移植後数日以内に死亡した。

本発明のペプチドを使用した治療を受けたラットは、少なくとも２週間生存した。腫瘍の成長は停止し、濃度に応じて、腫瘍の部分的又は完全な寛解さえ観測された。ペプチドの毒性効果は観測されなかった。

（１）
以下の一文字コードで書かれた一般的なアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、
Ｚ ^１ＩＸ ^２ＲＷＸ ^５Ｘ ^６ＫＸ ^８ＰＸ ^１０Ｘ ^１１ＳＺ ^３、
ここで、Ｘ ^２＝Ｖ、Ｍ、又はＬであり、特にＬであり、
Ｘ ^５＝Ｓ又はＴであり、
Ｘ ^６＝Ｋ又はＲであり、特にＲであり、
Ｘ ^８＝Ｖ、Ｍ、Ｌ、又はＦであり、特にＭであり、
Ｘ ^１０＝Ｑ又はＣであり、特にＣであり、
Ｘ ^１１＝Ｖ、Ｍ、又はＦであり、特にＶであり、
Ｚ ^１＝０、Ｚ ^２、又はピログルタミン酸であり、ここで、Ｚ ^２＝は、ペプチド鎖のＮ末端窒素原子の修飾であり、その修飾は、ペプチドのＮ末端アミノ酸のアミノ基と共に構造－ＮＲ ^２Ｒ ^３を有する部分を形成し、ここで、Ｒ ^２及び／又はＲ ^３は、互いに独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換アシル、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｚ ^３＝０又はＺ ^４であり、
ここで、Ｚ ^４＝は、ペプチド鎖のＣ末端カルボキシル基の修飾であり、その修飾は、ペプチドのＣ末端アミノ酸のカルボキシル基と共に、構造－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ ^１又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ^２Ｒ ^３を有する部分（ｍｏｉｅｔｙ）を形成し、ここで、Ｒ ^１は、置換若しくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基であり、並びに、Ｒ ^２及びＲ ^３は、上述のように規定される、ポリペプチド。
（２）
上記（１）のポリペプチドであって、
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＱＶＳ、ＩＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ、ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ、ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ、
ＩＬＲＷＴＲＫＭＰＣＶＳ、ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＭＳ、ＩＬＲＷＳＲＫＦＰＣＶＳ、ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＦＳ、
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＱＦＳ、及びＩＶＲＷＳＫＫＭＰＱＶＳ、特にＩＶＲＷＳＫＫＶＰＱＶＳ
上記のアミノ酸配列からなる又はアミノ酸配列を有するポリペプチドからなるグループより選択される、ポリペプチド。
（３）
上記（１）又は（２）のポリペプチドであって、その配列内の単一又は幾つかのアミノ酸残基が交換され、欠失され、又は付加された、或いは、前記ポリペプチドの単一アミノ酸の化学修飾が導入された、その結果として、上記（１）又は（２）の非修飾ポリペプチドの改善された生物学的又は薬理学的活性を生じさせる、ポリペプチド。
（４）
上記（１）から（３）の何れか１のポリペプチドであって、前記ポリペプチドのアミノ酸の少なくとも１つの側鎖は、化学的に修飾され、特に、リン酸化、アミド化、アセチル化、グリコシル化、ペグ化、ヘシル化、又はそれらの組み合わせの化学的修飾がなされる、ポリペプチド。
（５）
上記（１）から（４）の何れか１のポリペプチドであって、そのポリペプチドは、少なくとも１つのＤ－アミノ酸を含む、ポリペプチド。
（６）
上記（５）のポリペプチドであって、前記ポリペプチドのアミノ酸の鎖は、上記（１）から（４）の何れか１のポリペプチドのレトロインベルソ鎖である、ポリペプチド。
（７）
上記（１）から（６）の何れか１のポリペプチドの少なくとも１つを含む薬剤及び薬学的に許容可能な担体。
（８）
上記（７）の薬剤であって、経口、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、くも膜下腔内投与に適する、又は、経肺投与に適するエアロゾルの形態で、特に、リポソーム内にカプセル化された形態で、或いは、水溶液若しくはリポソームパッケージ化での使用に適する、薬剤。
（９）
上記（１）から（６）の何れか１のポリペプチド及び／又はその断片、変異体、誘導体、及びアナログをコードするポリヌクレオチド。
（１０）
上記（９）のポリヌクレオチドであって、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、又はＰＮＡから構成されることを特徴とする、ポリヌクレオチド。
（１１）
上記（９）のポリヌクレオチドを含むベクター。
（１２）
上記（１１）のベクターを含む遺伝子操作された宿主細胞。
（１３）
上記（９）のポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチド。
（１４）
上記（１）から（６）の何れか１のポリペプチドに対する抗体。
（１５）
上記（１）から（６）の何れか１のポリペプチドに対するアンタゴニスト／阻害剤。
（１６）
上記（１）から（６）の何れか項のポリペプチドであって、神経疾患、特に脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症の治療に使用するためのものであり；特に、ＷＨＩｍ症候群、エリテマトーデス、及び関節リウマチの治療のための免疫学の分野におけるものであり；肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、又は乳癌のようなＣＲＣＸ受容体を示す特定の癌において、特に癌の治療のための腫瘍学の分野におけるものであり；ＣＴＬ／ＰＤ－１のような免疫芽細胞のサポートだけでなく、Ｔ細胞活性化、幹細胞の移動、増殖、及び動員の欠如の治療のためのものであり；火傷により引き起こされる傷の治療におけるものであり；抗線維症の治療のためのものであり；傷跡の予防又は治療のためのものであり；心疾患、特に心不全の治療のためのものであり；代謝障害、特に糖尿病の治療のためのものであり；ウイルス性疾患、特にＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス（１型及び２型）、水痘帯状ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎及びＢ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、エプスタイン・バール・ウイルスの感染症の治療のためのものであり；及び細菌及び真菌、特にシュードモナス、カンジダ、黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症の治療のためのものであり；感染過程、異常な感染過程の治療のためのものであり；成長障害の治療、神経疾患の治療、血液凝固カスケード及び造血の障害、血管疾患、免疫系の疾患、及び、創傷及び骨の治癒の改善のためのものである、ポリペプチド。
（１７）
吸着された物質の溶出（ｅｌｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｄｓｏｒｂｅｄｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）、ペプチドを含む抽出物の置き換えられたカチオン交換クロマトグラフィー（ｒｅｎｅｗｅｄｃａｔｉｏｎ－ｅｘｃｈａｎｇｅｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｏｆｔｈｅｅｘｔｒａｃｔｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅｐｅｐｔｉｄｅｓ）、及び、断片の逆相クロマトグラフィー（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌｒｅｖｅｒｓｅ－ｐｈａｓｅｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）が後に続く、カチオン交換抽出（ｃａｔｉｏｎ－ｅｘｃｈａｎｇｅｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）による血液ろ過物（ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｅ）からの抽出による、上記（１）のポリペプチドの調製のためのプロセス。
（１８）
上記（１）から（６）の何れか１のポリペプチドの調製のためのプロセスであって、保護アミノ酸を用いて、当業者に既知の方法による液相合成法、又は、メリフィールド合成に関する固相合成法によるポリペプチドの調製、及び、その精製のためのプロセス。
（１９）
上記（１）から（６）の何れか１のポリペプチドの調製のためのプロセスであって、バイオテクノロジーのベクターを使用して異種発現の方法による、及び、必要に応じて、後に続く翻訳後の又は化学的な修飾による、ポリペプチドの調製のためのプロセス。
（２０）
上記（１４）のポリクローナル又はモノクローナル抗体を含む、又は、上記（１）から（６）の何れか１のポリペプチドをコードするｍＲＮＡ又は核酸を含む、診断用薬。
（２１）
上記（１）から（６）の何れか１のポリペプチド、又は、上記（９）のポリヌクレオチドを含む、この物質の脳脊髄液レベル、尿、血漿、及び組織をアッセイするためのテストシステムのための診断用薬。
（２２）
上記（１）から（６）の何れか１のポリペプチドを検出するテストシステム及び診断用薬であって、ＲＰ－ＨＰＬＣ、タンパク質沈殿、及び／又は固相抽出によるサンプル調製に関連して、ＭＡＬＤＩ－ＭＳ又はＥＳＩ－ＭＳのような、質量分析法によるこの物質の脳脊髄液レベル、尿、血漿、及び組織をアッセイするためのテストシステム及び診断用薬。
（２３）
上記（１）から（６）の何れか１のポリペプチドを含む診断用薬であって、ウイルス性疾患、細菌及び真菌感染、炎症プロセス及び腫瘍形成プロセスのためのマーカとして、及び、炎症プロセス、撹乱された炎症反応、腫瘍性疾患、成長障害、免疫系の疾患におけるマーカとして、及び、骨疾患におけるマーカとしてである、診断用薬。

Claims

以下の一文字コードで書かれたアミノ酸配列を有するポリペプチドであって、
Ｚ^１ＩＸ^２ＲＷＸ^５Ｘ^６ＫＸ^８ＰＸ^１０Ｘ^１１ＳＺ^３、
ここで、Ｘ^２＝Ｖ、Ｍ、又はＬであり、
Ｘ^５＝Ｓであり、
Ｘ^６＝Ｋ又はＲであり、
Ｘ^８＝Ｖ、Ｍ、Ｌ、又はＦであり、
Ｘ^１０＝Ｑであり、
Ｘ^１１＝Ｖ、Ｍ、又はＦであり、
Ｚ^１＝０、Ｚ^２、又はピログルタミン酸（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍａｔｅ）であり、ここで、Ｚ ^２は、ペプチド鎖のＮ末端窒素原子の修飾であり、その修飾は、ペプチドのＮ末端アミノ酸のアミノ基と共に構造－ＮＲ^２Ｒ^３を有する部分（ｍｏｉｅｔｙ）を形成し、ここで、Ｒ^２及び／又はＲ^３は、互いに独立して、Ｈ又は置換若しくは非置換アシル、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基であり；
Ｚ^３＝０又はＺ^４であり、
ここで、Ｚ ^４は、ペプチド鎖のＣ末端カルボキシル基の修飾であり、その修飾は、ペプチドのＣ末端アミノ酸のカルボキシル基と共に、構造－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１又は－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^２Ｒ^３を有する部分（ｍｏｉｅｔｙ）を形成し、ここで、Ｒ^１は、置換若しくは非置換アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基であり、並びに、Ｒ^２及びＲ^３は、上述のように規定され、
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＱＶＳ（配列番号１）、及びＩＬＲＷＳＲＫＭＰＱＦＳ（配列番号９）
から選択されるアミノ酸配列を有する、ポリペプチド。
請求項１のポリペプチドであって、前記ポリペプチドのアミノ酸の少なくとも1つの側鎖は、リン酸化、アミド化、アセチル化、グリコシル化、ペグ化（ＰＥＧｙｌａｔｅｄ）、ヘシル化（ＨＥＳｙｌａｔｅｄ）、又はそれらの組み合わせの化学的修飾がなされる、ポリペプチド。
請求項１又は２のポリペプチドであって、そのポリペプチドは、少なくとも１つのＤ－アミノ酸を含む、ポリペプチド。
請求項３のポリペプチドであって、前記ポリペプチドのアミノ酸の鎖は、請求項１又は２のポリペプチドのレトロインベルソ鎖である、ポリペプチド。
請求項１から４の何れか１項のポリペプチドの少なくとも１つ及び薬学的に許容可能な担体を含む薬剤。
請求項５の薬剤であって、経口、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、くも膜下腔内投与に適する、又は、エアロゾルの形態で、リポソーム内にカプセル化された形態で、或いは、水溶液若しくはリポソームパッケージ化の形態で経肺投与に適する、薬剤。
請求項１から４の何れか１項のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
請求項７のポリヌクレオチドであって、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、又はＰＮＡから構成されることを特徴とする、ポリヌクレオチド。
請求項７のポリヌクレオチドを含むベクター。
請求項９のベクターを含む遺伝子操作された宿主細胞。
請求項７のポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチド。
請求項１から４の何れか１項のポリペプチドに対する抗体。
請求項１から４の何れか１項のポリペプチドに対するアンタゴニスト／阻害剤。
請求項１から４の何れか１項のポリペプチドであって、
神経疾患、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症の治療に使用するためのものであり；
ＷＨＩｍ症候群、エリテマトーデス、及び関節リウマチの治療のための免疫学の分野におけるものであり；
肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、又は乳癌を含むＣＲＣＸ受容体を示す癌において、癌の治療のための腫瘍学の分野におけるものであり；
ＣＴＬ／ＰＤ－１を含む免疫芽細胞のサポートだけでなく、Ｔ細胞活性化、幹細胞の移動、増殖、及び動員の欠如の治療のためのものであり；
火傷により引き起こされる傷の治療におけるものであり；
抗線維症の治療のためのものであり；
傷跡の予防又は治療のためのものであり；
心疾患、心不全の治療のためのものであり；
代謝障害、糖尿病の治療のためのものであり；
ウイルス性疾患、ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス（１型及び２型）、水痘帯状ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎及びＢ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、エプスタイン・バール・ウイルスの感染症の治療のためのものであり；
細菌及び真菌、シュードモナス、カンジダ、黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染症の治療のためのものであり；
感染過程、異常な感染過程の治療のためのものであり；又は
成長障害の治療、神経疾患、血液凝固カスケード及び造血の障害、血管疾患、免疫系の疾患の治療、及び、創傷及び骨の治癒の改善のためのものである、ポリペプチド。
吸着された物質の溶出（ｅｌｕｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｄｓｏｒｂｅｄｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）、ペプチドを含む抽出物の置き換えられたカチオン交換クロマトグラフィー（ｒｅｎｅｗｅｄｃａｔｉｏｎ－ｅｘｃｈａｎｇｅｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｏｆｔｈｅｅｘｔｒａｃｔｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅｐｅｐｔｉｄｅｓ）、及び、断片の逆相クロマトグラフィー（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌｒｅｖｅｒｓｅ－ｐｈａｓｅｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）が後に続く、カチオン交換抽出（ｃａｔｉｏｎ－ｅｘｃｈａｎｇｅｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）による血液ろ過物（ｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｅ）からの抽出による、請求項１のポリペプチドの調製のためのプロセス。
請求項１から４の何れか１項のポリペプチドの調製のためのプロセスであって、保護アミノ酸を用いる方法による液相合成法、又は、メリフィールド合成に関する固相合成法によるポリペプチドの調製、及び、その精製のためのプロセス。
請求項１から４の何れか１項のポリペプチドの調製のためのプロセスであって、請求項９に規定のベクターを使用したラットによる異種発現による、ポリペプチドの調製のためのプロセス。
請求項１２の抗体を含み、前記抗体はポリクローナル又はモノクローナル抗体である、診断用薬。
請求項１から４の何れか１項のポリペプチド、又は、請求項７のポリヌクレオチドを含む、ポリペプチド又はポリヌクレオチドの脳脊髄液、尿、血漿、及び組織レベルをアッセイするためのテストシステムのための診断用薬。
請求項１から４の何れか１項のポリペプチドを検出する診断用薬であって、ＲＰ－ＨＰＬＣ、タンパク質沈殿、及び／又は固相抽出によるサンプル調製に関連して、ＭＡＬＤＩ－ＭＳ又はＥＳＩ－ＭＳを含む質量分析法によるポリペプチドの脳脊髄液、尿、血漿、及び組織レベルをアッセイするための診断用薬。
請求項１から４の何れか１項のポリペプチドを含む診断用薬であって、ウイルス性疾患、細菌及び真菌感染、炎症プロセス及び腫瘍形成プロセスのためのマーカとして、又は、炎症プロセス、撹乱された炎症反応、腫瘍性疾患、成長障害、免疫系の疾患におけるマーカとして、又は、骨疾患におけるマーカとしてである、診断用薬。