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JP7215758B2 - 置換イミダゾールカルボン酸エステル系誘導体およびその使用 - Google Patents

置換イミダゾールカルボン酸エステル系誘導体およびその使用 Download PDF

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JP7215758B2 JP2020542264A JP2020542264A JP7215758B2 JP 7215758 B2 JP7215758 B2 JP 7215758B2 JP 2020542264 A JP2020542264 A JP 2020542264A JP 2020542264 A JP2020542264 A JP 2020542264A JP 7215758 B2 JP7215758 B2 JP 7215758B2
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Description

本発明は、薬物化学の分野に関し、具体的に、新規な構造の置換イミダゾールカルボン酸エステル系誘導体、および鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物の製造ならびにてんかん重積状態を抑えられる薬物の製造における当該化合物の使用に関する。
イミダゾール系誘導体であるエトミデートは、化学名がR-(+)-1-(1-フェニルエチル)-1-ヒドロイミダゾール-5-カルボン酸エチルで、催眠性静脈全身麻酔薬で、安全性の範囲が広く、麻酔誘導によく使用される薬物の一つであった。当該イミダゾール系誘導体の臨床使用はすでに30年の歴史がある（Br J Anaesth. 1976; 48(3): 213-6. PubMed: 1259887； Arch Int Pharmacodyn Ther. 1975; 214(1): 92 -132. PubMed: 1156027；Acad Emerg Med. 2006; 13(4): 378-83. PubMed: 16531603）。エトミデートは非バルビタール系静脈鎮静薬で、その作用強度がそれぞれバルビタールナトリウムの4倍とチオペンタールの12倍で、かつ全身麻酔の誘導が速く、投与後の覚醒、回復も速く、患者は覚醒後に眠気、目眩およびほかの不良反応がなく、そしてある程度の抗嘔吐作用があるため、幅広く使用されていた。その構造式が下記図の通りで、分子式がC14H16N2O2で、分子量が244.29である。当該イミダゾール系誘導体は、水に不溶で、中性溶液において不安定である。
Figure 0007215758000001
ヤンセンファーマは、最初、前世紀70年代にエトミデートを臨床に導入し始めた。最も重要な研究開発者として、Janssen PAらは、1965年に発表した研究の報告では、エトミデートを合成する主なプロセスを記録し、かつどのようにエトミデートを42個の類似する化合物からスクリーニングした経緯を記述した。明らかに麻酔作用のある11種類の化合物のうち、エトミデートはラット体内において最も優れた安全性（すなわち、最高の治療指数TI）を示した。また、科学研究者は、エトミデートの鎮静・催眠作用は立体選択性を有し、R配置の薬物の効果がS配置の薬物の効果よりも十倍高いことを見出した（J Med Chem. 1965; 8: 220-3. PubMed: 14332665；Anesthesiology. 1998; 88(3): 708-17. PubMed: 9523815）。当該イミダゾール系誘導体は、利点がとても突出しており、たとえば既存の全身麻酔薬の中で治療域が比較的に広く、循環系に対する抑制が比較的に小さく、このような特徴は特に高齢者、冠動脈性心疾患および高血圧患者、危篤な患者に適する。かつて麻酔誘導の標準薬物で、全静脈麻酔の薬物としても使用されていた。
しかし、前世紀八十年代以来、臨床で長く使用されているうちに、エトミデートの一部の欠点（たとえば覚醒がもう一つの全身麻酔薬物であるプロポフォールよりもやや劣る）、特に副腎皮質機能に対する抑制が生じるという不良反応が見出されてきた。ある文献では、エトミデートが副腎皮質ホルモンの合成を抑制することで、危篤な患者の生存率を低下させることが報告された（Lancet. 1983; 1(8339): 1434. PubMed: 6134189；Crit Care. 2007; 11(3): 145. PubMed: 17610749；Anesthesiology. 2011; 114(3): 695-707. PubMed: 21263301）。さらに、一部の研究では、単回の迅速導入でエトミデートを使用すると、入院患者の死亡率が上昇することが示された（Crit Care Med. 2012; 40(11): 2945-53. PubMed: 22971586；Anesth Analg. 2013; 117(6): 1329-37. PubMed: 24257383）。多くの研究者によってこのような高死亡率の発生がエトミデートによる副腎皮質ホルモンの合成に対する抑制に関連すると推測された（Cochrane Database Syst Rev. 2015; 1: CD010225. PubMed: 25568981）。同時に、もう一つの現在臨床でよく使用される静脈全身麻酔薬であるプロポフォールは、比較的に狭い治療域以外、麻酔導入過程において血圧を顕著に低下させる不良反応があり（Crit Care. 2015;19:45. PubMed: 25887642）、心血管不良の発生が増えることが多い。そのため、エトミデートの循環安定性の優良な特徴を残しながら、副腎皮質ホルモンの合成を抑制することもないように、新規な化合物を設計することには、非常な重要な臨床的意義および広い応用の将来性がある。
文献では、エトミデートが副腎皮質ホルモンの合成を抑制する部位は主に11-β-ヒドロキシラーゼおよびコレステロール側鎖切断酵素で、これらの酵素は副腎皮質のコルチコステロン、コルチゾールなどの合成経路における鍵酵素である（N Engl J Med. 1984; 310(22): 1415-21. PubMed: 6325910）。Atuchaら（Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19(15): 4284-7. PubMed: 19497738）によって、エトミデートの脂質側鎖はGABA受容体（エトミデートが麻酔効果を果たす主な部位）のみならず、副腎皮質ホルモンの合成にもに影響する。また、エトミデートの主な代謝物であるエトミデート酸にはほとんど11-β-ヒドロキシラーゼを抑制する効果が見られない（Anesthesiology. 2016; 125(5): 943-951. PubMed: 27541316）。エトミデートの構造に対して修飾することによって化合物自身の副腎皮質の機能に対する抑制を減少または解消し、かつ化合物の代謝物も副腎皮質の機能に影響しないようにさせることができれば、薬物の副腎皮質の機能に対する抑制作用を減少または解消することができる。後続のエトミデートの構造に基づいた研究は、主にエトミデートの臨床使用における利点を残しながら、どのように薬物の副腎皮質の機能に対する抑制作用を減少または解消するかということに集中している。
WO 2009/146024A1では、薬物動態学的性能および薬効学的性能を向上させるエトミデート類似体および麻酔剤としてのその使用、そして当該化合物はMOC-(R)-エトミデートでもよいということが公開された。
WO 2011/005969A2では、薬物動態学的性能および薬効学的性能を向上させるエトミデート類似体および麻酔剤としてのその使用、そして当該化合物はMOC-カルボエトミダートでもよいということが公開された。
CN201380014062では、薬物動態学・薬効学的性質を向上させるメトミデートおよびエトミデート類似体、そして当該化合物はシクロプロピルMOC-メトミデートでもよいということが公開された。
科学者らの後続のエトミデートの構造に基づいた研究は、主にエトミデートの臨床使用における利点を残しながら、どのように薬物の副腎皮質の機能に対する抑制作用を減少または解消するかということに集中している。そして、たとえばジメチルメトキシカルボニルメトミデート（dimethylmethoxycarbonyl metomidate、DMMM）およびシクロプロピルメトキシカルボニルメトミデート（cyclopropyl methoxycarbonyl metomidate、CPMM）などエトミデート類似体が発見されたが、エトミデートの独特な利点（たとえば高効率、安全）を残しながら、その副腎皮質の機能に対する抑制効果を解消する化合物はいまだに見つかっていない。
そのため、エトミデートの循環安定性の優良な特徴を残しながら、副腎皮質ホルモンの合成を抑制することもないように、新規な化合物を設計することには、非常な重要な臨床的意義および広い応用の将来性がある。
同時に、臨床においても、鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物ならびにてんかん重積状態を抑えられる薬物を製造するために、より安全なイミダゾール系誘導体が切望されている。
上記問題を解決するために、本発明は新規な構造の置換イミダゾールカルボン酸エステル系誘導体を提供する。
また、本発明は、中枢神経系の抑制作用を有する当該置換イミダゾールカルボン酸エステル系誘導体を提供し、そして鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物の製造ならびにてんかん重積状態を抑えられる薬物の製造における当該置換イミダゾールカルボン酸エステル系誘導体の使用に関する。
本発明は、式Iで表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体を提供する。
Figure 0007215758000002
 （XはO、SまたはNR30から選ばれ、ここで、R30は水素、重水素またはC1-8アルキル基から選ばれる。
YはNである。
R1はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR32、-C（O）R32、-CO2R32、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC（O）R32、-SO2R32、置換または無置換の3～8員複素環基、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれる。
ここで、R32はそれぞれ独立に水素、重水素、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換の3～8員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基から選ばれ、前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
nは0～5の整数である。
R2は水素、重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-8アルキル基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-8アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、プロパジエニル基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
Figure 0007215758000003
 置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R33、C3-8シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N(R33)2から選ばれるか、あるいは、R5は-C（O）R33、-C（S）R33、-S（O）R33、-CON(R33)2、-SO2R33から選ばれるか、あるいは、R5は置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれる。
ここで、R33はそれぞれ独立に水素、重水素、メチルスルホニル基、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基、-L31-COO-L32、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換の3～8員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、-S-C1-8アルキル基から選ばれ、L31は置換または無置換のC1-8アルキレン基から選ばれ、L32は置換または無置換のC1-8アルキル基から選ばれる。
上記R5、R33における前記の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-S-C1-4アルキル基、=R39、置換または無置換のC2-8アルケニル基またはC2-8アルキニル基で、ここで、R39はO、S、NR40またはC（R40）2から選ばれ、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれ、前記C2-8アルケニル基またはC2-8アルキニル基における置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれる。
A環はなしであるか、あるいは、A環は0～4個のR34で置換された3～6員飽和炭素環、3～6員不飽和炭素環、3～6員飽和複素環または3～6員不飽和複素環から選ばれる。
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、ニトロ基、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-OC(O) R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2、-L33-R36あるいは=R37から選ばれる。
L33はC1-4アルキレン基から選ばれる。
R36はシアノ基、ニトロ基、-OC(O) R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2から選ばれる。
R35はそれぞれ独立にC1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。
R37はO、S、N(R38)、C(R38)2から選ばれ、R38はHまたはC1-4アルキル基から選ばれる。
ここで、R5がHで、L2がなしである時、A環は3～6員飽和複素環ではない。
A環がなしである時、L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-8アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1-8アルキル基またはハロゲンで、R5はC(O)R41またはS(O)Rで、R41はC1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体である。
A環が0個のR34で置換された3員飽和炭素環である時、L1およびL2がなしである場合、R5は水素、エトキシ基ではなく、L1がなしで、L2がメチレン基である場合、R5はメトキシ基ではなく、L1がメチレン基で、L2がなしまたはメチレン基である場合、R5はメトキシ基ではない。
A環が0個のR34で置換された4～6員飽和複素環である時、L2がなしである場合、R5はHではなく、R5がHである場合、L2はなしではない。
nが0で、R2がメチル基で、YがNで、R3、R4が水素で、XがOで、L1がメチレン基で、A環がなしで、L2がなしである場合、R5はビニル基、エチニル基またはプロペニル基ではない。）
さらに、
YはNで、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-8アルキル基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-8アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体で、
あるいは、XはOまたはSから選ばれ、
あるいは、R1はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-OR32、-C（O）R32、-CO2R32、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC（O）R32、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基から選ばれ、
ここで、R32はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基から選ばれ、
あるいは、nは0～2の整数で、
あるいは、R2は水素、重水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれる。
さらに、
前記化合物は式IIで表され、
Figure 0007215758000004
 YはNで、
XはOまたはSから選ばれ、
R5は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、プロパジエニル基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
Figure 0007215758000005
 置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R33、C3-8シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N(R33)2から選ばれるか、あるいは、R5は-C（O）R33、-C（S）R33、-S（O）R33、-CON(R33)2、-SO2R33から選ばれるか、あるいは、R5は置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれ、ここで、R33はそれぞれ独立に水素、重水素、メチルスルホニル基、置換または無置換のC1-8アルキル基、置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基、置換または無置換のC3-8シクロアルキル基、置換または無置換の3～8員複素環基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基から選ばれ、
上記R5、R33における前記の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-8シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～8員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-S-C1-4アルキル基、=R39、置換または無置換のC2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基で、ここで、R39はO、S、NR40またはC（R40）2から選ばれ、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれ、前記C2-6アルケニル基またはC2-6アルキニル基における置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれ、
A環はなしであるか、あるいは、A環は0～4個のR34で置換された3～6員飽和炭素環、3～6員不飽和炭素環、3～6員飽和複素環または3～6員不飽和複素環から選ばれ、
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、ニトロ基、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-OC(O) R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2、-L33-R36あるいは=R37から選ばれ、
L33はC1-4アルキレン基から選ばれ、
R36はシアノ基、ニトロ基、-OC(O) R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2から選ばれ、
R35はそれぞれ独立にC1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれ、
R37はO、S、N(R38)から選ばれ、R38はHまたはC1-4アルキル基から選ばれる。
さらに、
YはNで、
XはOまたはSから選ばれ、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-4アルキル基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-6シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～6員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体で、
あるいは、R5は水素、重水素、ハロゲン、プロパジエニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
Figure 0007215758000006
 置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R33、C3-8シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N(R33)2から選ばれるか、あるいは、R5は-C（O）R33、-C（S）R33、-S（O）R33、-CON(R33)2、-SO2R33から選ばれるか、あるいは、R5は置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれ、
ここで、R33はそれぞれ独立に水素、重水素、メチルスルホニル基、置換または無置換のC1-4アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、
上記R5、R33における前記の置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-6シクロアルキル基、3～6員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-S-C1-4アルキル基、=R39、置換または無置換のC2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基で、ここで、R39はO、S、NR40またはC（R40）2から選ばれ、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれ、前記C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基における置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基から選ばれ、
あるいは、L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-4アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-4アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-5シクロアルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、3～5員複素環基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、アリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、ヘテロアリール基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体で、
あるいは、A環はなしであるか、あるいは、A環は0～4個のR34で置換された3～6員飽和炭素環、3～6員不飽和炭素環、3～6員飽和複素環または3～6員不飽和複素環から選ばれ、
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-4アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-4アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、=R37から選ばれ、
R37はOまたはSから選ばれる。
さらに、
YはNで、
XはOまたはSから選ばれ、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のC1-2アルキル基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-2アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-2アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体で、
あるいは、R5は水素、重水素、ハロゲン、プロパジエニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
Figure 0007215758000007
 置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R33、C3-8シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N(R33)2から選ばれるか、あるいは、R5は-C（O）R33、-C（S）R33、-S（O）R33、-CON(R33)2、-SO2R33から選ばれるか、あるいは、R5は置換または無置換のC2-8アルケニル基、置換または無置換のC2-8アルキニル基から選ばれ、
ここで、R33はそれぞれ独立に水素、重水素、メチルスルホニル基、置換または無置換のC1-2アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3～6員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれ、
上記R5、R33における前記の置換基は重水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-3アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C3-6シクロアルキル基、3～6員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-S-C1-2アルキル基、=R39、置換または無置換のC2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基で、ここで、R39はO、S、NR40またはC（R40）2から選ばれ、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体から選ばれ、前記C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基における置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-3アルキル基から選ばれ、
あるいは、L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-3アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-3アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C1-3アルコキシ基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体で、
あるいは、A環はなしであるか、あるいは、A環は0～4個のR34で置換された3～6員飽和炭素環、3～6員不飽和複素環または3～6員飽和複素環から選ばれ、
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、C1-3アルキル基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、=R37から選ばれ、
R37はOまたはSから選ばれる。
さらに、
YはNで、
XはOまたはSから選ばれ、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、
あるいは、R5は水素、重水素、ハロゲン、プロパジエニル基、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
Figure 0007215758000008
 置換または無置換のC1-8アルキル基、-OR33、-SR33、-OC（O）R33、C3-8シクロアルキル基、3～8員複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-N(R33)2から選ばれるか、あるいは、R5は-C（O）R33、-C（S）R33、-S（O）R33、-CON(R33)2、-SO2R33から選ばれるか、あるいは、R5は置換または無置換のC2-6アルケニル基、置換または無置換のC2-6アルキニル基から選ばれ、
ここで、R33は水素、重水素、メチルスルホニル基、アセチル基、C1-2アルキル基から選ばれ、
上記R5、R33における前記の置換基は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-2アルキル基、3～5員複素環基、アリール基、-S-CH3、=R39、置換または無置換のC2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基で、ここで、R39はO、S、NR40またはC（R40）2から選ばれ、R40は水素、重水素、ハロゲン、C1-3アルキル基から選ばれ、前記C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基における置換基は重水素、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、C1-2アルキル基から選ばれ、
あるいは、L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、ハロゲン、C1-2アルキル基で、
あるいは、A環はなしであるか、あるいは、A環は0～2個のR34で置換された3～6員飽和炭素環、3～6員不飽和複素環または3～6員飽和複素環から選ばれ、
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、C2-3アルケニル基、C2-3アルキニル基、C1-2アルキル基、=R37から選ばれ、
R37はOまたはSから選ばれる。
さらに、
前記化合物は式IIAAで表されるか、
Figure 0007215758000009
 （ここで、YはNから選ばれる。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素または重水素から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になしまたはメチレン基から選ばれる。
R33は水素、重水素、C1-2アルキル基、-L31-COO-L32、6員複素環基から選ばれ、L31はメチレン基から選ばれ、L32メチル基から選ばれる。
A環は3～4員飽和炭素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIABで表されるか、
Figure 0007215758000010
 （ここで、YはNから選ばれる。
XはOまたはSから選ばれる。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素または重水素から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、F、メチル基である。
R5は水素、重水素、ハロゲン、置換または無置換のメチル基、-OC（O）R33、3員複素環基から選ばれる。
ここで、R33はメチル基から選ばれ、前記置換基は重水素、フッ素、C1-2アルキル基、3員複素環基である。
A環は0～2個のR34で置換された3～6員飽和炭素環から選ばれ、ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、フッ素または=R37から選ばれ、R37はOから選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIACで表されるか、
Figure 0007215758000011
 （ここで、XはOまたはSから選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になしまたはメチレン基から選ばれる。
R33はC1-2アルキル基、-S-CH3から選ばれる。
A環は3～4員飽和炭素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIADで表されるか、
Figure 0007215758000012
 （ここで、YはNから選ばれる。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素または重水素から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になしまたはメチレン基から選ばれる。
R33は水素、重水素、C1-2アルキル基、-L31-COO-L32、6員複素環基から選ばれ、L31はメチレン基から選ばれ、L32メチル基から選ばれる。
A環は3～4員飽和炭素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIBAで表されるか、
Figure 0007215758000013
 （L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、メチル基である。
R33は水素、重水素、メチルスルホニル基、アセチル基、メチル基から選ばれる。
A環は4員飽和複素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIBBで表されるか、
Figure 0007215758000014
 （YはNから選ばれる。
XはOまたはSから選ばれる。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素または重水素から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、F、Cl、C1-2アルキル基である。
R5は水素、重水素、F、Cl、置換または無置換のC1-2アルキル基、3員複素環基から選ばれる。
前記置換基は重水素、F、Cl、C1-2アルキル基、3員複素環基、-S-CH3である。
A環は0～2個のR34で置換された3～4員飽和複素環から選ばれ、ここで、R34はそれぞれ独立に重水素またはメチル基から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIBCで表されるか、
Figure 0007215758000015
 （L1はなしまたはメチレン基から選ばれる。
A環は1個のR34で置換された4～5員飽和複素環または5員不飽和複素環から選ばれ、ここで、R34は=R37から選ばれ、R37はOから選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IICAで表されるか、
Figure 0007215758000016
 （式中において、
XはOまたはSから選ばれる。
YはNである。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれ、前記置換の置換基は重水素、メチル基である。
R33は水素、重水素、C１-2アルキル基から選ばれる。
A環はなしであるか、あるいは、A環は3～6員飽和炭素環または4員飽和複素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IICBで表されるか、
Figure 0007215758000017
 （式中において、
L1およびL2はそれぞれ独立になし、C1-2アルキレン基から選ばれる。
R33はメチル基から選ばれる。
A環はなしである。）
あるいは、
前記化合物は式IICCで表されるか、
Figure 0007215758000018
 （式中において、
XはOまたはSから選ばれる。
YはNである。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、C1-2アルキレン基から選ばれる。
R33はメチル基から選ばれる。
A環はなしである。）
あるいは、
前記化合物は式IICDで表されるか、
Figure 0007215758000019
 （式中において、
XはOまたはSである。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-4アルキレン基から選ばれ、前記置換基はC1-4アルキル基またはC1-4アルコキシ基である。
A環はなしである。
R5はHである。）
あるいは、
前記化合物は式IIDAで表されるか、
Figure 0007215758000020
 （YはNから選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のC1-2アルキレン基から選ばれ、前記置換の置換基は重水素、C1-2アルキル基である。
R、R'はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基、置換または無置換のC2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、前記置換基はヒドロキシ基、C1-2アルキル基から選ばれる。
A環はなしであるか、あるいは、A環は3～6員飽和炭素環または4～6員飽和複素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIDBで表されるか、
Figure 0007215758000021
 （XはOまたはSから選ばれる。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換の置換基は重水素、C1-2アルキル基である。
R''は水素、重水素、C1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基、置換または無置換のC2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、前記置換基はヒドロキシ基、C1-2アルキル基から選ばれる。
A環はなしであるか、あるいは、A環は3～6員飽和炭素環または4～6員飽和複素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIDCで表されるか、
Figure 0007215758000022
 （XはOまたはSから選ばれる。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素から選ばれる。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換の置換基は重水素、C1-2アルキル基である。
R5'はSまたはCH2から選ばれる。
A環はなしであるか、あるいは、A環は3～6員飽和炭素環または4～6員飽和複素環から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIEAで表されるか、
Figure 0007215758000023
 （YはNから選ばれる。
XはOまたはSから選ばれる。
A環は0～2個のR34で置換された3～6員飽和炭素環から選ばれる。
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソチオシアノ基から選ばれる。
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、かつR3およびR4が同時に水素または重水素であることはない。
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、C1-4アルキル基である。
R5は水素、重水素、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
Figure 0007215758000024
 C1-2アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-C（O）R33から選ばれる。
ここで、R33はそれぞれ独立にC1-2アルキル基から選ばれ、R5における前記置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はS、CH2から選ばれる。）
あるいは、
前記化合物は式IIEAで表され、YはNから選ばれ、
XはOまたはSから選ばれ、
A環は0～2個のR34で置換された3～6員飽和複素環から選ばれ、
ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、イソチオシアノ基から選ばれ、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、かつR3およびR4が同時に水素または重水素であることはなく、
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、C1-4アルキル基で、
R5は水素、重水素、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
Figure 0007215758000025
 C1-2アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-C（O）R33から選ばれ、
ここで、R33はそれぞれ独立にC1-2アルキル基から選ばれ、R5における前記置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はS、CH2から選ばれるか、
あるいは、
前記化合物は式IIEAで表され、YはNから選ばれ、
XはOまたはSから選ばれ、
A環はなしで、
R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、かつR3およびR4が同時に水素または重水素であることはなく、
L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、C1-4アルキル基で、
R5は水素、重水素、シアノ基、イソシアノ基、イソチオシアノ基、
Figure 0007215758000026
 C1-2アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-C（O）R33から選ばれ、
ここで、R33はそれぞれ独立にC1-2アルキル基から選ばれ、R5における前記置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はS、CH2から選ばれる。
さらに、
前記化合物は、
前記化合物は、
Figure 0007215758000027
Figure 0007215758000028
Figure 0007215758000029
Figure 0007215758000030
Figure 0007215758000031
Figure 0007215758000032
Figure 0007215758000033
Figure 0007215758000034
Figure 0007215758000035
Figure 0007215758000036
Figure 0007215758000037
Figure 0007215758000038
Figure 0007215758000039
Figure 0007215758000040
Figure 0007215758000041
Figure 0007215758000042
Figure 0007215758000043
Figure 0007215758000044
Figure 0007215758000045
Figure 0007215758000046
Figure 0007215758000047
 である。
また、本発明は、上記いずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体、あるいはその組成物に、薬学的に許容される補助剤を加えてなる製剤である薬物を提供する。
また、本発明は、鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物、ならびに/あるいはてんかん重積状態を抑えるために使用可能な薬物の製造における、上記化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体、あるいはその組成物の使用を提供する。
鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物の製造における、前記化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物の使用。
本発明に記載の「鎮静を有する薬物」とは、有効に睡眠を補助し、かつ有効に睡眠を改善する薬物である。つまり、不眠の人体に対する深刻な危害を防ぎ、不眠症を治療し、睡眠の品質を向上させることができる。
本発明に記載の「催眠を有する薬物」とは、眠気を誘導し、睡眠を促進する薬物である。つまり、中枢神経系に抑制作用を有し、低投与量でも鎮静を起こし、過剰量では全身麻酔になる。
本発明に記載の「麻酔を有する薬物」とは、薬物によって中枢神経および（または）末梢神経系の可逆的な機能の抑制が生じ、このような抑制の特徴は主に感覚、特に痛覚の喪失であることである。
好ましくは、前記麻酔は全身麻酔である。
本発明に記載の「全身麻酔」とは、全麻とも略され、麻酔薬が体内に入った後の中枢神経系に対する一時的な抑制で、臨床所見は意識喪失、全身痛覚喪失、反射抑制および骨格筋弛緩である。
てんかん重積状態を抑えられる薬物の製造における、前記化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物の使用。
本発明に記載の「てんかん重積状態」とは、てんかんの連続発作の間、意識が完全に回復しないうちに頻繁に再発するか、あるいは発作が30分間以上持続して自ら止まらないことである。てんかん発作が長時間続き、すぐに治療しないと、高熱、循環不全またはニューロンの興奮毒性損傷によって不可逆な脳損傷が生じ、障害率と病死率が高いため、てんかん状態は内科でよく見られる急症である。
本発明は、前記の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、またはその代謝物、またはその重水素置換誘導体に、薬学的に許容される補助剤を加えてなる製剤である薬物を提供する。
本発明で提供される化合物および誘導体は、IUPAC(国際純正・応用化学連盟)またはCAS(ケミカル・アブストラクツ・サービス、Columbus、OH)の命名システムによって命名することができる。
本発明で使用される用語の定義について：別途に説明しない限り、本明細書における基または用語について提供される元の定義は明細書全体の当該基または用語に適用される。
本明細書で具体的に定義されていない用語について、公開内容および前後文から、当業者はそれらの定義を与えることができる。
「置換」とは、分子における水素原子がほかの異なる原子または分子で置き換えられることである。
本発明で記載された化合物の構造とはいずれも安定して存在できる構造である。
「重水素」とは、水素（H）の同位体で、デューテリウムとも呼ばれ、元素記号は通常Dまたは2Hである。
本発明における置換基「-C（O）R32」の構造式は、
Figure 0007215758000048
 である。
本発明における置換基「-CO2R32」の構造式は、
Figure 0007215758000049
 である。
本発明における置換基「-CON(R32)2」の構造式は、
Figure 0007215758000050
 である。
本発明における置換基「-N(R32)2」の構造式は、
Figure 0007215758000051
 である。
本発明における置換基「-OC（O）R32」の構造式は、
Figure 0007215758000052
 である。
本発明における置換基「-SO2R32」の構造式は、
Figure 0007215758000053
 である。
本発明における置換基「-C（S）R33」の構造式は、
Figure 0007215758000054
 である。
本発明における置換基「-S（O）R33」の構造式は、
Figure 0007215758000055
 である。
炭化水素基における炭素原子の含有量の最小値と最大値は、接頭辞で表され、たとえば、接頭辞（Ca～Cb）アルキル基は任意の「a」から「b」個の炭素原子を含むアルキル基を表す。そのため、たとえば、C1～C8アルキル基とは、1～8個の炭素原子を含むアルキル基である。C1～C8アルキル基とは、1個～8個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖である。
「アルキル基」はアルカン分子から1個の水素原子が減ってなる炭化水素基で、たとえば、メチル基-CH3、エチル基-CH3CH2などが挙げられる。
「アルキル基」はアルカン分子から1個の水素原子が減ってなる炭化水素基で、たとえば、メチル基-CH2、エチル基-CH2CH2などが挙げられる。「C1-8アルキレン基」とは、1個～8個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖である。
「置換または無置換のC1-8アルキル基」とは、C1-8アルキル基は置換されてもよく、置換されていなくてもよいということである。
本発明に記載の「A環は3～6員飽和炭素環」における「3～6員飽和炭素環」とは、3～6個の炭素原子からなる炭素環で、ここで、当該炭素環に二重結合がない。たとえば：
Figure 0007215758000056
本発明に記載の「A環は3～6員不飽和炭素環」における「3～6員不飽和炭素環」とは、3～6個の炭素原子からなる炭素環で、ここで、当該炭素環に二重結合が含まれる。たとえば：
Figure 0007215758000057
 本発明に記載の「A環は3～6員飽和複素環」における「3～6員飽和複素環」とは、二重結合のない飽和の複素環で、ここで、当該複素環には、少なくとも1個のO、Sまたは置換の窒素原子から選ばれるものがあり、残りの環原子は炭素である。たとえば：
Figure 0007215758000058
 本発明に記載の「A環は3～6員不飽和複素環」における「3～6員不飽和複素環」とは、二重結合のある飽和の複素環で、ここで、当該複素環には、少なくとも1個のO、Sまたは置換の窒素原子から選ばれるものがあり、残りの環原子は炭素である。たとえば：
Figure 0007215758000059
 「アルキニル基」とは、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基である。前記のアルキニル基は直鎖または分岐鎖のものでもよい。アルキニル基の前に炭素原子数の限定がある（たとえばC2-8アルキニル基）場合、たとえば、用語「C2-8アルキニル基」とは、2～8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基である。
「アルケニル基」とは、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素基である。前記のアルケニル基は直鎖または分岐鎖のものでもよい。アルケニル基の前に炭素原子数の限定がある（たとえばC2-8アルケニル基）場合、たとえば、用語「C2-8アルケニル基」とは、2～8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素まはたヨウ素である。
「アリール基」とは共役のπ電子系を有する、全炭素の単環または縮合多環（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）基で、たとえばフェニル基やナフチル基が挙げられる。前記アリール基の環はほかの環状基に縮合してもよいが（飽和および不飽和の環を含む）、窒素、酸素、または硫黄のようなヘテロ原子を含有せず、同時に母体と連結する部位は共役のπ電子系を有する環における炭素原子でなければならない。アリール基は置換のものでも無置換のものでもよい。
「ヘテロアリール基」とは1個または複数個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基をいう。ここでいうヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素を含む。たとえば、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などが挙げられる。前記ヘテロアリール環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール環である。ヘテロアリール基は任意に置換のものまたは無置換のものでもよい。
「シクロアルキル基」とは、飽和または不飽和の環状炭化水素置換基で、環状炭化水素は単環でも多環でもよい。たとえば、「C3-8シクロアルキル基」とは、炭素原子数が3～8のシクロアルキル基である。
「3～8員複素環基」とは、飽和または不飽和の環状炭化水素置換基で、環状炭化水素は単環でも多環でもよく、かつ少なくとも1個のO、Sまたは置換の窒素原子から選ばれるものを持つシクロアルキル基で、残りの環原子は炭素である。
本発明の化合物における「A環」にある1個の炭素原子はL1およびL2と直接連結している。たとえば：
Figure 0007215758000060
 A環はなしまたは「0～4個のR34で置換された」3～6員飽和炭素環、3～6員不飽和炭素環、3～6員飽和複素環または3～6員不飽和複素環で、ここで、R34は重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-8アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルケニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、C2-8アルキニル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体、-OC(O)R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2、-L33-R36あるいは=R37から選ばれる。
ここで、「置換基R34」と連結している炭素原子はL1またはL2と直接連結している炭素原子ではない。たとえば：
Figure 0007215758000061
 「C1-4アルキル基またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体」とは、C1-4アルキル基、ハロゲンまたは重水素で置換されたC1-4アルキル基である。ほかの「またはそのハロゲン置換体もしくは重水素置換体」に関するものは類似する定義を有する。
本発明のすべての化合物において、各キラル炭素原子（キラル中心）は任意にR配置またはS配置でもよく、あるいはR配置とS配置の混合物でもよい。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(たとえばツイン（登録商標）)、湿潤剤(たとえばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物と薬学的に許容される無機酸および有機酸で形成した塩で、対象（たとえば、ヒト）の組織との接触に適し、不適度な副作用が生じない塩である。中でも、好適な無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸を含むが、これらに限定されない。また、好適な有機酸は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン二酸、ナフタレンジスルホン酸（1,5）、アシアチン酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ペンタン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ピメリン酸、アジピン酸、マレイン酸、リンゴ酸、アミノスルホン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、およびアミノ酸を含むが、これらに限定されない。
用語「薬学的に許容される溶媒和物」とは、本発明の化合物と薬学的に許容される溶媒で形成される溶媒和物で、中でも、前記薬学的に許容される溶媒は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレンを含むが、これらに限定されない。
ここで用いられるように、用語「薬学的に許容される立体異性体」とは、本発明の化合物に係るキラル炭素原子は、R配置でもよく、S配置でもよく、またはこれらの組み合わせでもよい。
本発明の化合物またはその組成物および使用方法：
本発明の化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物、は鎮静、催眠および/または全身麻酔を実施するために使用することができる。本発明の化合物は、てんかん重積状態などを抑えることに有用である。
本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体と含む。
本発明の化合物または薬物組成物の使用様態は、胃内、腸内、胃腸外(静脈内、筋肉内または皮下)投与、経口投与および様々な局所投与を含むが、これらに限定されない。
胃腸外(静脈内、筋肉内または皮下)注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(または担体)、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、あるいは、(a)フィラーまたは相溶剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、たとえば、グリセリン、(d)崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、たとえばパラフィン、(f)吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、たとえば、カオリン、また(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
固体剤形、たとえば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、たとえば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
局所投与のための本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理学的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要よって駆出剤と一緒に混合される。
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、あるいは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で安全でかつ効果があるとされる投与量である。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1～2000mg、好ましくは5～500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
本発明に記載の「室温」は、25±5℃である。
本発明に記載の「一晩」は、12±1時間である。
本発明に記載の「1NのHCl」は、1 mol/LのHClである。
また、本発明は、式Iで表される化合物を提供し、当該化合物は新規な構造の置換イミダゾールカルボン酸エステル系誘導体で、中枢神経系に対して良い抑制作用を有し、鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物の製造、ならびにてんかん重積状態を抑えられる薬物の製造に有用で、臨床において鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物ならびにてんかん重積状態などを抑えられる薬物のスクリーニングおよび/または製造に新たな選択を提供する。
もちろん、本発明の上記内容から、本分野の通常の技術知識および通常の手段により、本発明の上記基本の技術思想から逸脱しない前提において、ほかの様々な様態の改変、代替または変更を行ってもよい。
以下、実施例という形の具体的な実施形態により、本発明の上記内容をさらに詳しく説明する。しかし、本発明の主旨の範囲は以下の実例に限定されると理解されることはない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術はいずれも本発明の範囲に属する。
本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（実測値）である。 本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（変化率）である。 本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（実測値）である。 本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（変化率）である。 本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（実測値）である。 本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（変化率）である。 本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（実測値）である。 本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（変化率）である。 本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（実測値）である。 本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（変化率）である。 本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（実測値）である。 本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（変化率）である。 本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（実測値）である。 本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（変化率）である。 本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（実測値）である。 本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（変化率）である。 本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（実測値）である。 本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（変化率）である。 本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（実測値）である。 本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（変化率）である。
図1、5、9、13、17は、本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（実測値）である。
備考：
1．すべての試験動物はいずれも投与終了後1 min内で立ち直り反射がなくなった。
2．図における横座標の0 minは投与終了を表す。
3．各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s(10.75min)；ETO：440s(7.33min)；化合物A7：110s(1.83min)；化合物A8：129s(2.15min) ；化合物A11：225s(3.75min)；化合物A12：254s(4.23min)；化合物A15：193s(3.22min)；化合物A16：167s(2.78min)；化合物A17：327s(5.45min)；化合物A18：273s（4.55min）；化合物A27：126s（2.10min）；化合物A28：435s（7.25min）；化合物A29：255s（4.25min）；化合物A45：200s（3.33min）；B5：255s(4.25min)；化合物B9：109s(1.82min) ；化合物B10：81s(1.35min)；化合物B18：279s(4.65min)；化合物B19：125s(2.08min)；化合物B20：161s(2.68min)；化合物B29：112s(1.87min)；化合物C1：130s（2.17min）；化合物C2：182s（3.03min）；化合物C3：75s(1.25min)；化合物C6：120s(2.0min) ；化合物C7：112s(1.87min)；化合物C8：170s(2.83min)；化合物C18：115s(1.92min)；化合物C20：243s(4.05min)；化合物C22：93s(1.55min)；化合物C23：206s(3.43min)；化合物C24：135s(2.25min)；化合物C25：125s(2.08min)；化合物C26：137s(2.28min)；化合物C27：186s(3.1min)；化合物D1：785s(13.08min) ；化合物D2：355s（5.92min）化合物D3：76s(1.27min)；化合物D7：410s（6.83min）；化合物D10：605s(10.08min)；化合物D13：109s(1.82min)；化合物D14：210s（3.5min）；化合物D15：225s（3.75min）；化合物D18：317s（5.28min）；化合物D21：360s（6.0min）；化合物D22：50s(0.83min)；化合物D34：170s（2.83min）；化合物D35：200s（3.33min）；化合物D36：143s(2.38min)；化合物D37：165s（2.75min）；化合物D38：193s（3.22min）；化合物D39：375s（6.25min）；化合物D40：441s(7.35min)；化合物D41：355s（5.92min）；化合物D42：323s（5.38min）；化合物D43：117s(1.95min)；化合物E2：129s(2.15min)；化合物E6：174s(2.90min) ；化合物E8：120s(2.00min)；化合物E9：77s(1.28min)；化合物E10：162s(2.70min)；化合物E11：93s(1.55min)；化合物E12：214s(3.57min)；化合物E15：72s(1.20min)；化合物E16：200s（3.33min）；化合物E17：196s（3.27min）；化合物E18：158s（2.63min）；化合物E19：56s（0.93min）；化合物E20：51s（0.85min）；化合物E21：155s（2.58min）；化合物E22：66s（1.10min）；化合物E23：92s（1.53min）；化合物E24：75s（1.25min）；化合物E25：134s（2.23min）；化合物E26：94s（1.57min）；化合物E27：246s（4.10min）；化合物E28：150s（2.5min）；化合物E29：165s（2.75min）；化合物E30：80s（1.33min）；化合物E31：105s（1.75min）；化合物E32：219s（3.65min）；化合物E33：247s（4.12min）；化合物E35：151s（2.52min）；化合物E37：100s（1.67min）；化合物E38：122s（2.03min）；化合物E64：149s（2.48min）；化合物E90：85s（1.42min）；化合物E100：110s（1.83min）；化合物E102：288s（4.80min）；化合物E116：92s（1.53min）；化合物E121：184s（3.07min）；化合物E129：52s（0.87min）；化合物E133：138s（2.30min）；化合物E146：201s（3.35min）；化合物E148：58s（0.97min）；化合物E157：182s（3.03min）；化合物E160：65s（1.08min）；化合物E161：140s（2.33min）；化合物E163：95s（1.58min）；化合物E164：77s（1.28min）である。
図2、6、10、14、18は、本発明の化合物の平均動脈壓（MAP）に対する影響（変化率）である。
備考：
1．すべての試験動物はいずれも投与終了後1 min内で立ち直り反射がなくなった。
2．図における横座標の0 minは投与終了を表す。
3．各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s(10.75min)；ETO：440s(7.33min)；化合物A7：110s(1.83min)；化合物A8：129s(2.15min) ；化合物A11：225s(3.75min)；化合物A12：254s(4.23min)；化合物A15：193s(3.22min)；化合物A16：167s(2.78min)；化合物A17：327s(5.45min)；化合物A18：273s（4.55min）；化合物A27：126s（2.10min）；化合物A28：435s（7.25min）；化合物A29：255s（4.25min）；化合物A45：200s（3.33min）；化合物B5：255s(4.25min)；化合物B9：109s(1.82min) ；化合物B10：81s(1.35min)；化合物B18：279s(4.65min)；化合物B19：125s(2.08min)；化合物B20：161s(2.68min)；化合物B29：112s(1.87min)；化合物C1：130s（2.17min）；化合物C2：182s（3.03min）；化合物C3：75s(1.25min)；化合物C6：120s(2.0min) ；化合物C7：112s(1.87min)；化合物C8：170s(2.83min)；化合物C18：115s(1.92min)；化合物C20：243s(4.05min)；化合物C22：93s(1.55min)；化合物C23：206s(3.43min)；化合物C24：135s(2.25min)；化合物C25：125s(2.08min)；化合物C26：137s(2.28min)；化合物C27：186s(3.1min)；化合物D1：785s(13.08min) ；化合物D2：355s（5.92min）化合物D3：76s(1.27min)；化合物D7：410s（6.83min）；化合物D10：605s(10.08min)；化合物D13：109s(1.82min)；化合物D14：210s（3.5min）；化合物D15：225s（3.75min）；化合物D18：317s（5.28min）；化合物D21：360s（6.0min）；化合物D22：50s(0.83min)；化合物D34：170s（2.83min）；化合物D35：200s（3.33min）；化合物D36：143s(2.38min)；化合物D37：165s（2.75min）；化合物D38：193s（3.22min）；化合物D39：375s（6.25min）；化合物D40：441s(7.35min)；化合物D41：355s（5.92min）；化合物D42：323s（5.38min）；化合物D43：117s(1.95min)；化合物E2：129s(2.15min)；化合物E6：174s(2.90min) ；化合物E8：120s(2.00min)；化合物E9：77s(1.28min)；化合物E10：162s(2.70min)；化合物E11：93s(1.55min)；化合物E12：214s(3.57min)；化合物E15：72s(1.20min)；化合物E16：200s（3.33min）；化合物E17：196s（3.27min）；化合物E18：158s（2.63min）；化合物E19：56s（0.93min）；化合物E20：51s（0.85min）；化合物E21：155s（2.58min）；化合物E22：66s（1.10min）；化合物E23：92s（1.53min）；化合物E24：75s（1.25min）；化合物E25：134s（2.23min）；化合物E26：94s（1.57min）；化合物E27：246s（4.10min）；化合物E28：150s（2.5min）；化合物E29：165s（2.75min）；化合物E30：80s（1.33min）；化合物E31：105s（1.75min）；化合物E32：219s（3.65min）；化合物E33：247s（4.12min）；化合物E35：151s（2.52min）；化合物E37：100s（1.67min）；化合物E38：122s（2.03min）；化合物E64：149s（2.48min）；化合物E90：85s（1.42min）；化合物E100：110s（1.83min）；化合物E102：288s（4.80min）；化合物E116：92s（1.53min）；化合物E121：184s（3.07min）；化合物E129：52s（0.87min）；化合物E133：138s（2.30min）；化合物E146：201s（3.35min）；化合物E148：58s（0.97min）；化合物E157：182s（3.03min）；化合物E160：65s（1.08min）；化合物E161：140s（2.33min）；化合物E163：95s（1.58min）；化合物E164：77s（1.28min）である。
図3、7、11、15、19は、本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（実測値）である。
備考：
1．すべての試験動物はいずれも投与終了後1 min内で立ち直り反射がなくなった。
2．図における横座標の0 minは投与終了を表す。
3．各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s(10.75min)；ETO：440s(7.33min)；化合物A7：110s(1.83min)；化合物A8：129s(2.15min) ；化合物A11：225s(3.75min)；化合物A12：254s(4.23min)；化合物A15：193s(3.22min)；化合物A16：167s(2.78min)；化合物A17：327s(5.45min)；化合物A18：273s（4.55min）；化合物A27：126s（2.10min）；化合物A28：435s（7.25min）；化合物A29：255s（4.25min）；化合物A45：200s（3.33min）；化合物B5：255s(4.25min)；化合物B9：109s(1.82min) ；化合物B10：81s(1.35min)；化合物B18：279s(4.65min)；化合物B19：125s(2.08min)；化合物B20：161s(2.68min)；化合物B29：112s(1.87min)；化合物C1：130s（2.17min）；化合物C2：182s（3.03min）；化合物C3：75s(1.25min)；化合物C6：120s(2.0min) ；化合物C7：112s(1.87min)；化合物C8：170s(2.83min)；化合物C18：115s(1.92min)；化合物C20：243s(4.05min)；化合物C22：93s(1.55min)；化合物C23：206s(3.43min)；化合物C24：135s(2.25min)；化合物C25：125s(2.08min)；化合物C26：137s(2.28min)；化合物C27：186s(3.1min)；化合物D1：785s(13.08min) ；化合物D2：355s（5.92min）化合物D3：76s(1.27min)；化合物D7：410s（6.83min）；化合物D10：605s(10.08min)；化合物D13：109s(1.82min)；化合物D14：210s（3.5min）；化合物D15：225s（3.75min）；化合物D18：317s（5.28min）；化合物D21：360s（6.0min）；化合物D22：50s(0.83min)；化合物D34：170s（2.83min）；化合物D35：200s（3.33min）；化合物D36：143s(2.38min)；化合物D37：165s（2.75min）；化合物D38：193s（3.22min）；化合物D39：375s（6.25min）；化合物D40：441s(7.35min)；化合物D41：355s（5.92min）；化合物D42：323s（5.38min）；化合物D43：117s(1.95min)；化合物E2：129s(2.15min)；化合物E6：174s(2.90min) ；化合物E8：120s(2.00min)；化合物E9：77s(1.28min)；化合物E10：162s(2.70min)；化合物E11：93s(1.55min)；化合物E12：214s(3.57min)；化合物E15：72s(1.20min)；化合物E16：200s（3.33min）；化合物E17：196s（3.27min）；化合物E18：158s（2.63min）；化合物E19：56s（0.93min）；化合物E20：51s（0.85min）；化合物E21：155s（2.58min）；化合物E22：66s（1.10min）；化合物E23：92s（1.53min）；化合物E24：75s（1.25min）；化合物E25：134s（2.23min）；化合物E26：94s（1.57min）；化合物E27：246s（4.10min）；化合物E28：150s（2.5min）；化合物E29：165s（2.75min）；化合物E30：80s（1.33min）；化合物E31：105s（1.75min）；化合物E32：219s（3.65min）；化合物E33：247s（4.12min）；化合物E35：151s（2.52min）；化合物E37：100s（1.67min）；化合物E38：122s（2.03min）；化合物E64：149s（2.48min）；化合物E90：85s（1.42min）；化合物E100：110s（1.83min）；化合物E102：288s（4.80min）；化合物E116：92s（1.53min）；化合物E121：184s（3.07min）；化合物E129：52s（0.87min）；化合物E133：138s（2.30min）；化合物E146：201s（3.35min）；化合物E148：58s（0.97min）；化合物E157：182s（3.03min）；化合物E160：65s（1.08min）；化合物E161：140s（2.33min）；化合物E163：95s（1.58min）；化合物E164：77s（1.28min）である。
図4、8、12、16、20は、本発明の化合物の心拍数（HR）に対する影響（変化率）である。
備考：
1．すべての試験動物はいずれも投与終了後1 min内で立ち直り反射がなくなった。
2．図における横座標の0 minは投与終了を表す。
3．各化合物または薬物の立ち直り反射が回復する時間は、それぞれPRO：645s(10.75min)；ETO：440s(7.33min)；化合物A7：110s(1.83min)；化合物A8：129s(2.15min) ；化合物A11：225s(3.75min)；化合物A12：254s(4.23min)；化合物A15：193s(3.22min)；化合物A16：167s(2.78min)；化合物A17：327s(5.45min)；化合物A18：273s（4.55min）；化合物A27：126s（2.10min）；化合物A28：435s（7.25min）；化合物A29：255s（4.25min）；化合物A45：200s（3.33min）；化合物B5：255s(4.25min)；化合物B9：109s(1.82min) ；化合物B10：81s(1.35min)；化合物B18：279s(4.65min)；化合物B19：125s(2.08min)；化合物B20：161s(2.68min)；化合物B29：112s(1.87min)；化合物C1：130s（2.17min）；化合物C2：182s（3.03min）；化合物C3：75s(1.25min)；化合物C6：120s(2.0min) ；化合物C7：112s(1.87min)；化合物C8：170s(2.83min)；化合物C18：115s(1.92min)；化合物C20：243s(4.05min)；化合物C22：93s(1.55min)；化合物C23：206s(3.43min)；化合物C24：135s(2.25min)；化合物C25：125s(2.08min)；化合物C26：137s(2.28min)；化合物C27：186s(3.1min)；化合物D1：785s(13.08min) ；化合物D2：355s（5.92min）化合物D3：76s(1.27min)；化合物D7：410s（6.83min）；化合物D10：605s(10.08min)；化合物D13：109s(1.82min)；化合物D14：210s（3.5min）；化合物D15：225s（3.75min）；化合物D18：317s（5.28min）；化合物D21：360s（6.0min）；化合物D22：50s(0.83min)；化合物D34：170s（2.83min）；化合物D35：200s（3.33min）；化合物D36：143s(2.38min)；化合物D37：165s（2.75min）；化合物D38：193s（3.22min）；化合物D39：375s（6.25min）；化合物D40：441s(7.35min)；化合物D41：355s（5.92min）；化合物D42：323s（5.38min）；化合物D43：117s(1.95min)；化合物E2：129s(2.15min)；化合物E6：174s(2.90min) ；化合物E8：120s(2.00min)；化合物E9：77s(1.28min)；化合物E10：162s(2.70min)；化合物E11：93s(1.55min)；化合物E12：214s(3.57min)；化合物E15：72s(1.20min)；化合物E16：200s（3.33min）；化合物E17：196s（3.27min）；化合物E18：158s（2.63min）；化合物E19：56s（0.93min）；化合物E20：51s（0.85min）；化合物E21：155s（2.58min）；化合物E22：66s（1.10min）；化合物E23：92s（1.53min）；化合物E24：75s（1.25min）；化合物E25：134s（2.23min）；化合物E26：94s（1.57min）；化合物E27：246s（4.10min）；化合物E28：150s（2.5min）；化合物E29：165s（2.75min）；化合物E30：80s（1.33min）；化合物E31：105s（1.75min）；化合物E32：219s（3.65min）；化合物E33：247s（4.12min）；化合物E35：151s（2.52min）；化合物E37：100s（1.67min）；化合物E38：122s（2.03min）；化合物E64：149s（2.48min）；化合物E90：85s（1.42min）；化合物E100：110s（1.83min）；化合物E102：288s（4.80min）；化合物E116：92s（1.53min）；化合物E121：184s（3.07min）；化合物E129：52s（0.87min）；化合物E133：138s（2.30min）；化合物E146：201s（3.35min）；化合物E148：58s（0.97min）；化合物E157：182s（3.03min）；化合物E160：65s（1.08min）；化合物E161：140s（2.33min）；化合物E163：95s（1.58min）；化合物E164：77s（1.28min）である。
本発明の具体的な実施形態で使用された原料、装置はいずれも既知の製品で、市販品として購入された。
化合物の構造は核磁気共鳴（NMR）および/または質量分析（MS）によって確認された。NMRのシフト(δ)は10-6(ppm)の単位で示す。NMRの測定は、核磁気共鳴装置（Bruker Avance III 400）が使用され、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（d6-DMSO）または重水素化クロロホルム（CDCl3）で、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）であった。
LCMSの測定は、(Agilent LCMS 1260-6110) （ESI）、カラム: Waters X-Bridge C18 (50 mm x 4.6 mm x 3.5 μm)が使用された。カラム温度: 40℃; 流速: 2.0 mL/min; 移動相: 3分間内で95％ [水 + 0.05％ TFA]および5％ [CH3CN + 0.05％ TFA]から0％ [水 + 0.05％ TFA]および100% [CH3CN + 0.05％ TFA]の勾配にし、この条件下において1分間維持し、さらに0.05分間内で95％ [水 + 0.05％ TFA]および5％ [CH3CN + 0.05％ TFA]の勾配にし、さらにこの条件を0.7分間維持した。
1）薬材と試薬
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは煙台新諾化工有限公司のHSGF254シリカゲルプレートが使用され、厚さは1 mmである。
薄層クロマトグラフィー(TLC)は煙台江友シリカゲル開発有限公司の製品が使用され、その規格は0.2±0.03 mmである。
カラムクロマトグラフィーは一般的に乳山市太陽乾燥剤有限公司（山東、威海）の100～200メッシュまたは200～300メッシュのシリカゲルが担体として使用された。
2）主な装置
JA2003N電子天秤（上海佑科儀器儀表有限公司）、
98-2マグネチックスターラー（上海司楽儀器有限公司）、
接触電圧レギュレータ（浙江天正電器株式有限公司）、
温調計（上海禄霖電器有限公司）、
ZF-2スリーウェイUV装置（上海安亭電子儀器厰）、
R-201ロータリーエバポレーター（上海市申順生物科技有限公司）、
W201D高温水浴器（上海市申順生物科技有限公司）、
SHB-III循環水式真空ポンプ（鄭州匯成科工貿有限公司）、
SHB-B95移動式水ポンプ（鄭州匯成科工貿有限公司）、
低温冷却循環ポンプ（▼キョウ▲義市予華儀器有限公司）、
回転式真空ポンプ（臨海市永昊真空設備有限公司）、
紫外線高圧水銀灯（北京天脈恒輝光源電器有限公司）。
共通の操作A：
室温において、R-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸の関連誘導体であるカルボン酸（1 eq）、DCC（1.5 eq）およびDMAP（1.5 eq）をジクロロメタンに溶解させ、室温で5分間撹拌し、さらに注射器でアルコールまたはチオール(1 eq)をゆっくり反応系に入れ、室温で一晩撹拌する。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、減圧で濃縮して溶媒を除去し、メチル-t-ブチルエーテルを入れて撹拌し、吸引ろ過し、ケーキをメチル-t-ブチルエーテルで洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して純粋な製品を得る。
共通の操作B：
0℃の氷水浴において、NaH(鉱油における60％、1.2 eq)をゆっくり分けてエトミデートの関連アルコール誘導体のTHF溶液に入れ、添加完了後、0℃で続いて30分間撹拌する。注射器でヨードメタン(1.2 eq)、ヨードエタン(1.2 eq)またはブロモ酢酸メチル(1.2 eq)のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり反応系に入れ、0℃でTLCによるモニタリングで完全に反応するまで反応させ、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（20 mL）で停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得、分取TLCまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して目的の化合物を得る。
共通の操作C：
氷水浴において、アルコール（1 eq）、トリエチルアミン（1.5 eq）をジクロロメタンに溶解させ、さらに温度を0℃以下に維持しながら、注射器でメタンスルホニルクロリド（1.5 eq）を0.5 mmol/minの速度で反応系に滴下し、同温度で続いて1時間撹拌する。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、1N HClで反応を停止させてpHを5～6にし、有機相を分離し、順に飽和NaHCO3および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品のメタンスルホン酸エステルを得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用する。
氷水浴において、メタンスルホン酸エステルを（1 eq）を乾燥DMFに溶解させ、さらに温度を0℃以下に維持しながら、NaHS（1.5 eq）を0.5 mmol/minの速度で分けて反応系に滴下し、同温度で続いて1時間撹拌する。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品のチオールを得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用する。
実施例A1 本発明の化合物A1および化合物A3の製造
Figure 0007215758000062
 1．1-1 (2-((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)酢酸エチル)(1-2)の製造
Figure 0007215758000063
 0℃の氷水浴において、t-ブチルジフェニルクロロシラン(29.1 g, 0.106 mol)を1滴ずつグリコール酸エチル(1-1)(10.0 g, 96.1 mmol)、トリエチルアミン(29.1 g, 0.288 mol)およびDMAP (1.17 g, 9.61 mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液に滴下し、30分間で添加が完了した後、自然昇温させ、室温で撹拌しながら4時間反応させた。反応液に水を入れて停止させた後、有機相を分離し、順に1N HCl、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル：石油エーテル(v/v)を1/100～1/50の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/10）で検出し、Rf = 0.6～0.7の画分を収集し、無色油状の化合物1-2（34.0 g、収率100％）を得た。ESI[M + H]+ = 365.2
2．1-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロパン-1-オール(1-3)の製造
Figure 0007215758000064
 -10℃において、テトライソプロピルチタネート(1.17 g, 4.12 mmol)を注射器でゆっくり化合物1-2 (6.50 g, 19.0 mmol)のTHF（100 mL）溶液に入れ、5分間で添加が完了した後、温度を0℃以下に維持しながら、エチルマグネシウムブロミド(45 mL, 1 mol/L in THF, 45 mmol)を1 mL/minの速度で反応系に滴下し、反応系を室温で撹拌しながら4時間反応させた後、TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水を入れて停止させ、n-ヘキサン(3×50 mL)で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル：石油エーテル(v/v)を1/3～1/1.5の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）で検出し、Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物1-3（1.34 g、収率22％）を得た。ESI[M + Na]+ = 349.3
3．1-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル(R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(1-4)の製造
Figure 0007215758000065
 化合物1-4の製造は、化合物1b-2(910 mg, 4.21 mmol)および化合物1-3(1.30 g, 3.98 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)は1/10～1/1の範囲内の任意の比率である）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）で検出し、Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物1-4（1.50 g、収率72％）を得た。ESI[M + H]+ = 525.3
4．目的の化合物A1の製造
Figure 0007215758000066
 室温において、TBAF(2.86 mL, THFにおける1 mol/L, 2.86 mmol)を一括で化合物1-4 (1.5 g, 2.86 mmol)のTHFに入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)は1/3～1/1の範囲内の任意の比率である）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物A1（778 mg、収率95％）を得た。ESI[M + H]+ = 287.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.35 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 35.4, 12.0 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 2H).
5．目的の化合物A3の製造
Figure 0007215758000067
 化合物A3の製造は、化合物A1(181 mg, 0.63 mmol)およびブロモ酢酸メチル(115 mg, 0.75 mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A3（80 mg、収率35％）を得た。ESI[M + H]+ = 359.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.39 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 - 0.96 (m, 2H), 0.82 - 0.62 (m, 2H).
実施例A2 本発明の化合物A2、化合物A4および化合物A6の製造
Figure 0007215758000068
 1．1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパノール(2-2)の製造
Figure 0007215758000069
 -10℃の氷塩浴において、LiAlH4(3.72 g, 98.0 mmol)を10 mmol/minで計10回に分けて化合物2-1(5.00 g, 49.0 mmol)のTHF(50 mL)溶液に入れ、添加終了後、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、氷塩浴において、Na2SO4.10H2O(10 g)を1 g/minで計10回に分けて反応系に入れ、吸引ろ過し、ろ液を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離し（メタノール/クロロメタン(v/v)は1/50～1/10の範囲内の任意の比率である）、TLC（メタノール/ジクロロメタン(v/v) = 1/20）で検出し、Rf = 0.2～0.3の画分を収集し、無色油状物の化合物2-2（1 g、収率23％）を得た。
2．(R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(1b-2)の製造
Figure 0007215758000070
 室温において、LiOH(980 mg, 41.0 mmol)を一括で化合物1b-1(5.00 g,20.5 mmol)のMeOH/THF/H2O(60 mL,1/1/1)溶液に入れ、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮して水(50 mL)に注ぎ、1Nの塩酸でpHを4～5に調整した後、ジクロロメタン(3×15 mL)で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して白色固体の化合物1b-2（4.10 g、収率31％）を得た。
3．(R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボニルクロリド(1b)の製造
Figure 0007215758000071
 0℃の氷水浴において、注射器で(COCl)2(2 mL)を1 mL/minの速度でゆっくり化合物1b-2(3.00 g, 13.9 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に入れ、室温で1時間反応させた。反応液を減圧で濃縮して白色固体の化合物1b(3.10 g、粗製品)を得た。
4．目的の化合物A2の製造
Figure 0007215758000072
 0℃の氷水浴において、化合物1b(3.10 g、粗製品)を化合物2-2(1.22 g, 13.9 mmol)およびトリエチルアミン(2.81 g, 27.8 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に入れ、添加終了後、続いて1時間反応させた。反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)は1/8～1/1の範囲内の任意の比率である）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）でモニタリングし、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物A2（1.80 g、2ステップ反応の収率45％）を得た。ESI[M + H]+ = 287.2
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.31 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 6.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 1.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.72 - 0.58 (m, 2H), 0.60 - 0.50 (m, 2H).
5．目的の化合物A4の製造
Figure 0007215758000073
 化合物A4の製造は、化合物2(1.10 g, 3.84 mmol)およびブロモ酢酸メチル(609 mg, 3.98 mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A4（190 mg、収率14％）を得た。ESI[M + H]+ = 359.3
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.33 (s, 1H), 7.69 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 6.25 - 6.24 (m, 1H), 4.30 - 4.29 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 - 0.87 (m, 2H), 0.69 - 0.64 (m, 2H).
6．目的の化合物A6の製造
Figure 0007215758000074
 室温において、注射器で塩化アセチル(151 mg, 1.92 mmol)を1 mmol/minの速度で化合物A2(550 mg, 1.92 mmol)およびトリエチルアミン(388 mg, 3.84 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に入れ、室温で30分間反応させた。反応液を減圧で濃縮した後、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)は1/8～1/1の範囲内の任意の比率である）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）で検出し、Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A6（250 mg、収率40％）を得た。ESI[M + H]+ = 329.2
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 6.30 - 6.26 (m, 1H), 4.52 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 3H), 1.86 (s, 3H), 0.92 - 0.86 (m, 4H).
実施例A3 本発明の化合物A5の製造
Figure 0007215758000075
 1．1-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)シクロプロパノール(5-1)の製造
Figure 0007215758000076
 室温において、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(478 mg, 5.68 mmol)、化合物2-2(500 mg, 5.68 mmol)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(70.4 mg, 0.28 mmol)をジクロロメタン(10 mL)溶液に入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)は1/10～1/1の範囲内の任意の比率である）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物5-1（510 mg、収率52％）を得た。
2．目的の化合物A5の製造
Figure 0007215758000077
 室温において、化合物5-1(510 mg, 2.96 mmol)、化合物1b-2(640 mg, 2.96 mmol)、EDCI(567 mg, 2.96 mmol)、HOBT(400 mg, 2.96 mmol)およびDIEA(765 mg, 5.92 mmol)をDMF(5 mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を水で停止させ、酢酸エチル（3×15 mL）で抽出した。有機相を合併して食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の化合物A5(50 mg、収率5％)を得た。ESI[M + H]+ = 371.2
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.33 - 8.30 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 2H), 6.27 - 6.25 (m, 1H), 4.80 - 4.13 (m, 2H), 3.78 - 3.51 (m, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 1H), 1.86 - 1.82 (m, 3H), 1.70 - 1.32 (m, 6H), 0.85 - 0.66 (m, 4H).
実施例A4 本発明の化合物A7の製造
Figure 0007215758000078
 化合物A7の製造は、化合物1b-2(200 mg, 0.92 mmol)および1,1-シクロプロパンジメタノール(94 mg, 0.92 mmol)を原料として使用し、塩化アシルを経て化合物2を製造する操作方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.2～0.3の画分を収集し、無色油状の化合物A7（223 mg、2ステップ反応の収率81％）を得た。ESI[M + H]+ = 301.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.18 - 7.17 (m, 2H), 6.35 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.64 - 0.51 (m, 4H).
実施例A5 本発明の化合物A8の製造
Figure 0007215758000079
 化合物A8の合成は、化合物1b-2(324 mg, 1.50 mmol)およびシクロブタンメタノール(80.0 mg, 0.93 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A8（136 mg、収率52％）を得た。ESI[M + H]+ = 285.3
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.23 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.23 - 3.99 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 5H), 1.76 - 1.69 (m, 2H).
実施例A6 本発明の化合物A9の製造
Figure 0007215758000080
 化合物A9の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および(1-エチルシクロプロピル)メタノール(100.0 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A9（56 mg、収率19％）を得た。ESI[M + H]+ = 299.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.30 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.10 - 0.96 (m, 3H), 0.64 - 0.51 (m, 4H).
実施例A7 本発明の化合物A10および化合物A11の製造
Figure 0007215758000081
 1．シクロブタン-1,1-ジイルジメタノール(10-2)の製造
Figure 0007215758000082
 0℃の氷水浴において、LAH(2.28 g, 0.06 mol)を10 mmol/minで計6回に分けて1,1-シクロブタンジカルボン酸（10-1）(4.32 g, 0.03 mol)のTHF(80 mL)に入れ、添加終了後、続いて2時間反応させた。0℃において、Na2SO4.10H2O(20 g)を5 g/minで計4回に分けて反応系に入れ、吸引ろ過し、ケーキをTHF（150 mL）で洗浄し、ろ液を減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離・精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）で検出し、Rf = 0.2～0.3の画分を収集し、無色油状の化合物10-2（3.02 g、収率87％）を得た。ESI[M + H]+ =116.1
2．目的の化合物A10の製造
Figure 0007215758000083
 化合物10の製造は、化合物1b-2(432 mg, 2.00 mmol)および化合物10-2(648 mg, 5.58 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製し（メタノール/ジクロロメタン(v/v)は1/100～1/10の範囲内の任意の比率である）、TLC（メタノール/ジクロロメタン(v/v) = 1/50）で検出し、Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A10（340 mg、収率54％）を得た。ESI[M + H]+ = 315.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.36 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 3.52 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 4H).
3．目的の化合物A11の製造
Figure 0007215758000084
 化合物A11の製造は、化合物A10(157 mg, 0.50 mmol)およびヨードメタン(85 mg, 0.60 mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A11（15 mg、収率9％）を得た。ESI[M + H]+ = 329.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.41 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 6H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例A8 本発明の化合物A12の製造
Figure 0007215758000085
 化合物A12の製造は、化合物1b-2(177 mg, 0.82 mmol)および(3,3-ジフルオロシクロブチル)メタノール(100 mg, 0.82 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A12（142 mg、収率54％）を得た。ESI[M + H]+ = 321.2.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.21 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.30 - 3.93 (m, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 3H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例A9 本発明の化合物A13の製造
Figure 0007215758000086
 1．1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロパンカルボン酸(13-2)の製造
Figure 0007215758000087
 室温において、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(823 mg, 9.79 mmol)、化合物13-1(1.00 g, 9.79 mmol)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(123 mg, 0.49 mmol)をジクロロメタン(10 mL)溶液に溶解させ、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/5）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、白色固体の化合物13-2（1.20 g、収率66％）を得た。
2．N-メトキシ-N-メチル-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)シクロプロパンカルボキサミド(13-3)の製造
Figure 0007215758000088
 室温において、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(628 mg, 6.44 mmol)、化合物13-2(1.20 g, 6.44 mmol)、HATU(2.45 g, 6.44 mmol)およびDIEA(1.67 g, 12.9 mmol)をDMF(10 mL)溶液に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水で停止させ、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル：石油エーテル(v/v) = 1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/5）で検出し、Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物13-3（1.20 g、収率81％）を得た。
3．2-ヒドロキシ-2-メチルシクロブタン-1-オン(13-4)の製造
Figure 0007215758000089
 室温において、メチルマグネシウムブロミド(1MのTHF溶液，6.54 mL,6.54 mmol)を注射器で1 mL/minの速度で化合物13-3(750 mg, 3.27 mmol)のTHF(10 mL)溶液に入れ、室温で30分間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水で停止させ、酢酸エチル（3×15 mL）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル：石油エーテル(v/v) = 1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/7）でモニタリングし、Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物13-4（80 mg、収率24％）を得た。
4．目的の化合物A13の製造
Figure 0007215758000090
 室温において、塩酸ジオキサン溶液(4M，0.15 mL)を一括で化合物13-4(150 mg，0.81 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に入れ、室温で5分間反応させた後、化合物1b(190 mg, 0.81 mmol)を入れ、続いて2時間反応させた。反応系を減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCに精製し（メタノール/ジクロロメタン(v/v) = 1/10）、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物A13（35 mg、収率14％）を得た。ESI[M + H]+ = 299.1
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.15 - 6.11 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 5.8 Hz, 3H).
実施例A10 本発明の化合物A14の製造
Figure 0007215758000091
 化合物A14の製造は、化合物A10(157 mg, 0.50 mmol)およびヨードメタン(94 mg, 0.60 mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物14（35 mg、収率20％）を得た。ESI[M + H]+ = 343.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.39 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.47- 3.45 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 6H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 - 1.10 (m, 3H)
実施例A11 本発明の化合物A15の製造
Figure 0007215758000092
 化合物A15の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)およびヒドロキシメチルシクロプロパン(33 mg, 0.46 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A15（83 mg、収率66％）を得た。ESI[M + H]+ = 271.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.38 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 (qd, J = 11.4, 7.3 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17 - 1.14 (m, 1H), 0.66 - 0.43 (m, 2H), 0.42 - 0.18 (m, 2H).
実施例A12 本発明の化合物A16の製造
Figure 0007215758000093
 化合物A16の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および1-シクロプロピルエタノール(39.6 mg, 0.46 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A16（96 mg、収率73％）を得た。ESI[M + H]+ = 285.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.43 - 6.29 (m, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 1H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 1.12 - 0.95 (m, 1H), 0.64 - 0.18 (m, 4H).
実施例A13 本発明の化合物A17の製造
Figure 0007215758000094
 化合物A17の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)およびシクロブタノール(33.2 mg, 0.46 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、白色固体の化合物A17（66 mg、収率53％）を得た。ESI[M + H]+ = 271.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.36 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.19 - 5.02 (m, 1H), 2.50 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 1H).
実施例A14 本発明の化合物A18の製造
Figure 0007215758000095
 1．2-シクロブチルエタノール(18-2)の製造
Figure 0007215758000096
 室温において、LiAlH4(133 mg, 3.50 mmol)を1 mmol/minで計4回に分けてシクロブチル酢酸（18-1）(200 mg, 1.75 mmol)のTHF(10 mL)溶液に入れ、室温で2時間反応させた。反応系をNa2SO4.10H2Oで停止させ、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して無色油状の化合物18-2（120 mg，収率68％）を得た。ESI[M + H]+ =100.1.
2．目的の化合物A18の製造
Figure 0007215758000097
 化合物A18の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および2-シクロブチルエタノール（18-2）(46.1 mg, 0.46 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A18（84 mg、収率61％）を得た。ESI[M + H]+ = 299.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 3H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 6.37(q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.26 - 3.88 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 7H), 1.68 - 1.64 (m, 2H).
実施例A15 本発明の化合物A19の製造
Figure 0007215758000098
 1．(1-(ジフルオロメチル)シクロブチル)メタノール(19-3)の製造
Figure 0007215758000099
 室温において、注射器でDAST(484 mg, 3.0 mmol)を化合物19-1(705 mg, 2.0 mmol)のCH2Cl2（10 mL）溶液に1 mmol/minで入れ、3分間で添加が完了し、室温で5時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水で停止させ、酢酸エチル（3×15 mL）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品19-2を得た。粗製品をTHF（10 mL）に溶解させ、一括でTBAF(6.0 mL, THFにおける1 mol/L, 6 mmol)を入れ、室温で2時間反応させた。反応液を減圧で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v)は1/3～1/1の範囲内の任意の比率である）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物19-3（83 mg、収率30％）を得た。ESI[M + H]+ = 137.2
2．目的の化合物A19の製造
Figure 0007215758000100
 化合物A19の製造は、化合物1b-2(127 mg, 0.59 mmol)および化合物19-3(80 mg, 0.59 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物A19（35 mg、収率18％）を得た。ESI[M + H]+ = 335.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.40 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 57.6 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 6H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例A16 本発明の化合物A20の製造
Figure 0007215758000101
 1．1-(オキシラン-2-イル)シクロブタン-1-オール(20-2)の製造
Figure 0007215758000102
 室温において、m-CPBA(777 mg, 4.5 mmol)を分けて化合物20-1(294 mg, 3.0 mmol)のCH2Cl2（10 mL）溶液に1 mmol/minで入れ、3分間で添加が完了し、室温で48時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水で停止させ、CH2Cl2（3×15 mL）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品20-2を得た。粗製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物A20の製造
Figure 0007215758000103
 化合物A20の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および上記工程の粗製品20-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A20（78 mg、収率25％）を得た。ESI[M + H]+ = 313.3
実施例A17 本発明の化合物A21の製造
Figure 0007215758000104
 化合物21-1は、化合物20-2に類似する方法によって製造して粗製品を得た。
化合物A21の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品21-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A21（56 mg、収率17％）を得た。ESI[M + H]+ = 327.3
実施例A18 本発明の化合物A22の製造
Figure 0007215758000105
 1．1-(オキシラン-2-イルメチル)シクロブタン-1-オール(22-2)の製造
Figure 0007215758000106
 氷水浴において、化合物シクロブタノン(500 mg, 7.13 mmol)をTHF（15 mL）に溶解させ、温度を0℃以下に維持しながら、注射器でアリルマグネシウムブロミド（28.5 mL, 14.27 mmol, 0.5 mol/L）を2 mL/minの速度で反応系に滴下し、同温度で続いて30分間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品22-1（486 mg，61％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+ = 113.1
氷浴において、粗製品の化合物22-1（486 mg，4.33 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解させ、分けてm-クロロ過安息香酸（1.12 g，6.49 mmol）を入れ、5分間で添加が完了した。ゆっくり室温に昇温させ、続いて2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和炭酸水素ナトリウムで反応を停止させ、ジクロロメタン（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品22-2（80 mg，14％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+ = 129.1
2．目的の化合物A22の製造
Figure 0007215758000107
 化合物A22の製造は、化合物1b-2(43 mg, 0.20 mmol)および粗製品22-2(80 mg, 0.62 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A22（10 mg、収率15％）を得た。ESI[M + H]+ = 327.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.60 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.31 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.49 - 2.09 (m, 7H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 1H).
実施例A19 本発明の化合物A23の製造
Figure 0007215758000108
 1．(1-ヒドロキシシクロブチル)メチル (R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(23-1)の製造
Figure 0007215758000109
 化合物23-1の製造は、化合物1b-2(432 mg, 2.0 mmol)および1-(ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-オール(204 mg, 2.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製し（メタノール/ジクロロメタン(v/v)は1/100～1/10の範囲内の任意の比率である）、TLC（メタノール/ジクロロメタン(v/v) = 1/50）で検出し、Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物23-1（281 mg、収率47％）を得た。ESI[M + H]+ = 301.3
2．目的の化合物A23の製造
Figure 0007215758000110
 化合物A23の製造は、化合物23-1(150 mg, 0.50 mmol)およびヨードメタン(85 mg, 0.60 mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A23（35 mg、収率22％）を得た。ESI[M + H]+ = 315.2
実施例A20 本発明の化合物A24の製造
Figure 0007215758000111
 1．(1-ヒドロキシメチル)シクロブチル (R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(24-1)の製造
Figure 0007215758000112
 化合物24-1の製造は、化合物1b-2(632 mg, 3.0 mmol)および1-(ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-オール(306 mg, 3.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって精製し（メタノール/ジクロロメタン(v/v)は1/100～1/10の範囲内の任意の比率である）、TLC（メタノール/ジクロロメタン(v/v) = 1/50）で検出し、Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物24-1（147 mg、収率16%）を得た。ESI[M + H]+ = 301.3
2．目的の化合物A24の製造
Figure 0007215758000113
 化合物A24の製造は、化合物24-1(102 mg, 0.34 mmol)およびヨードメタン(48 mg, 0.34 mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A24（15 mg、収率14％）を得た。ESI[M + H]+ = 315.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.41 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.10 - 1.85 (m, 6H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例A21 本発明の化合物A25の製造
Figure 0007215758000114
 化合物A25の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および1-エチルシクロブタンメタノール(114 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A25（189 mg、収率60％）を得た。ESI[M + H]+ = 313.3
実施例A22 本発明の化合物A26の製造
Figure 0007215758000115
 化合物A26の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および3-(ヒドロキシメチル)シクロブタノン(100 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A26（102 mg、収率34％）を得た。ESI[M + H]+ = 299.3.
実施例A23 本発明の化合物A27の製造
Figure 0007215758000116
 1．シクロブチルメタンチオール(27-3)の製造
Figure 0007215758000117
化合物A23の製造は、化合物27-1(200 mg, 2.32 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の粗製品27-3（130 mg）を得た。ESI[M + H]+ = 103.1
2．目的の化合物A27の製造
Figure 0007215758000118
 化合物A27の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および化合物27-3(130 mg, 1.27 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A27（22 mg、収率16％）を得た。ESI[M + H]+ = 301.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.27 - 2.97 (m, 2H), 2.51 (dt, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 19.7, 9.8, 5.7 Hz, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 5H), 1.70 (dd, J = 20.2, 8.8 Hz, 2H).
実施例A24 本発明の化合物A28の製造
Figure 0007215758000119
 1．(1-(メトキシメチル)シクロブチル)メタンチオール(28-3)の製造
Figure 0007215758000120
 化合物28-3の製造は、化合物28-1(200 mg, 1.54 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の粗製品28-3（156 mg）を得た。ESI[M + H]+ = 147.1
2．目的の化合物A28の製造
Figure 0007215758000121
 化合物A28の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および化合物28-3(156 mg, 1.07 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A28（44 mg、収率13％）を得た。ESI[M + H]+ = 345.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.94 - 1.73 (m, 9H).
実施例A25 本発明の化合物A29の製造
Figure 0007215758000122
 1．(1-(メトキシメチル)シクロブチル)メタンチオール(29-3)の製造
Figure 0007215758000123
 化合物29-3の製造は、化合物29-1(200 mg, 2.77 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の粗製品29-3（94 mg）を得た。ESI[M + H]+ = 89.1
2．目的の化合物A29の製造
Figure 0007215758000124
 化合物A29の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および化合物29-3(94 mg, 1.07 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A29（24 mg、収率18％）を得た。ESI[M + H]+ = 287.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.28 (q, J = 6.9 Hz,1H), 5.87 - 5.71 (m, 1H), 5.16 - 5.00 (m, 2H), 3.16 - 2.89 (m, 2H), 2.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例A26 本発明の化合物A30の製造
Figure 0007215758000125
 化合物A30の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および1-メチルシクロプロパノール(50 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A30（93 mg、収率75％）を得た。ESI[M + H]+ = 271.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.27 (q, J = 7.0 Hz,1H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.00 - 0.82 (m, 2H), 0.76 - 0.60 (m, 2H).
実施例A27 本発明の化合物A31の製造
Figure 0007215758000126
 化合物A31の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および1-メチルシクロブタノール(59 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A31（101 mg、収率77％）を得た。ESI[M + H]+ = 285.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 6.38 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.45 - 2.00 (m, 4H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.80 - 1.45 (m, 2H), 1.49 (s, 3H).
実施例A28 本発明の化合物A32の製造
Figure 0007215758000127
 化合物A32の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および1-エチルシクロブタノール(69 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A31（113 mg、収率82％）を得た。ESI[M + H]+ = 299.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.39 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.80 - 1.45 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例A29 本発明の化合物A33の製造
Figure 0007215758000128
 化合物A33の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および(1-メチルシクロブチル)メタノール(69 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A33（108 mg、収率79％）を得た。ESI[M + H]+ = 299.1
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.27 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20 - 3.85 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.80 - 1.54 (m, 5H), 1.65 -1.40 (m, 2H).
実施例A30 本発明の化合物A34の製造
Figure 0007215758000129
 化合物A34の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および1-シクロブチル-1-エタノール(69 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A34（99 mg、収率72％）を得た。ESI[M + H]+ = 299.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.39 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.86 - 1.54 (m, 6H), 1.34 (t, J = 6.2 Hz, 3H).
実施例A31 本発明の化合物A35の製造
Figure 0007215758000130
 化合物A35の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)およびシクロパンタノール(59 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A35（113 mg、収率86％）を得た。ESI[M + H]+ = 285.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.26 (q, J = 7.0 Hz,1H), 5.25 - 5.01 (m, 1H), 1.98-2.02 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H), , 1.95-1.61 (m, 6H).
実施例A32 本発明の化合物A36の製造
Figure 0007215758000131
 化合物A36の製造は、化合物1b-2(108 mg, 0.5 mmol)および1-(オキシラン-2-イル)シクロペンタン-1-オール(64 mg, 0.5 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A36（75 mg、収率46％）を得た。ESI[M + H]+ = 327.3
実施例A33 本発明の化合物A37の製造
Figure 0007215758000132
 化合物A37の製造は、化合物1b-2(108 mg, 0.5 mmol)および1-(オキシラン-2-イル)シクロヘキサン-1-オール(71 mg, 0.5 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A37（78 mg、収率46％）を得た。ESI[M + H]+ = 341.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 4H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 6.50 - 6.39 (m, 1H), 3.37 - 3.31(m, 1H), 2.83 - 2.71(m, 2H), 2.29 - 2.11(m, 2H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64 - 1.32 (m, 8H).
実施例A34 本発明の化合物A38の製造
Figure 0007215758000133
 化合物A38の製造は、化合物1b-2(108 mg, 0.5 mmol)および1-(オキシラン-2-イルメチル)シクロペンタン-1-オール(71 mg, 0.5 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A38（89 mg、収率52％）を得た。ESI[M + H]+ = 341.2
実施例A35 本発明の化合物A39の製造
Figure 0007215758000134
 化合物A39の製造は、化合物1b-2(108 mg, 0.5 mmol)および1-(オキシラン-2-イルメチル)シクロヘキサン-1-オール(78 mg, 0.5 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A39（76 mg、収率43％）を得た。ESI[M + H]+ = 355.2
実施例A36 本発明の化合物A40の製造
Figure 0007215758000135
 1．(1-((メチルチオ)メチル)シクロブチル)メタノール(40-3)の製造
Figure 0007215758000136
 化合物40-3の製造は、化合物40-1(1.0 g, 3.0 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物40-2（631 mg）を得た。ESI[M + H]+ = 385.3
室温において、粗製品の化合物40-2(631 mg, 1.5 mmol)をTHF（10 mL）に溶解させ、一括でTBAF(6.0 mL, THFにおける1 mol/L, 6.0 mmol)を入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品40-3（221 mg，3ステップの収率50％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+ = 147.1
2．目的の化合物A40の製造
Figure 0007215758000137
 化合物A40の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および化合物40-3(146 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A40（75 mg、収率22％）を得た。ESI[M + H]+ = 345.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.40 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.14(m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 6H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例A37 本発明の化合物A41の製造
Figure 0007215758000138
 1．(1-((メチルジスルファニル)メチル)シクロブチル)メタノール(41-3)の製造
Figure 0007215758000139
 化合物41-2の製造は、化合物41-1(1.0 g, 3.0 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物41-2（631 mg）を得た。ESI[M + H]+ = 417.3
室温において、粗製品の化合物41-2(631 mg, 1.5 mmol)をTHF（10 mL）に溶解させ、一括でTBAF(6.0 mL, THFにおける1 mol/L, 6.0 mmol)を入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品41-3（221 mg，3ステップの収率41％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+ = 179.1
2．(1-((メチルジスルファニル)メチル)シクロブチル)メタンチオール(41-4)の製造
Figure 0007215758000140
 化合物41-4の製造は、化合物41-3(221 mg, 1.2 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物41-4（95 mg, 収率40％）を得た。ESI[M + H]+ = 195.0
3．目的の化合物A41の製造
Figure 0007215758000141
 化合物A41の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および化合物41-4(95 mg, 0.49 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A41（104 mg、収率58％）を得た。ESI[M + H]+ = 393.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.36 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.45 - 3.98 (m,4H), 2.95 (s, 3H), 2.09 - 1.90 (m, 6H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例A38 本発明の化合物A42の製造
Figure 0007215758000142
 1．(1-((エチルチオ)メチル)シクロブチル)メタノール(42-3)の製造
Figure 0007215758000143
 化合物42-2の製造は、化合物42-1(1.4 g, 4.0 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の粗製品42-2（758 mg）を得た。ESI[M + H]+ = 399.3
室温において、粗製品の化合物42-2(758 mg, 1.9 mmol)をTHF（10 mL）に溶解させ、一括でTBAF(7.6 mL, THFにおける1 mol/L, 7.6 mmol)を入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品42-3（214 mg，3ステップ反応の収率33％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+ = 161.2
2．目的の化合物A42の製造
Figure 0007215758000144
 化合物A42の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および化合物42-3(192 mg, 1.2 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A42（88 mg、収率25％）を得た。ESI[M + H]+ = 359.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.37 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.12(m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 4H), 1.95 - 1.88 (m, 6H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例A39 本発明の化合物A43の製造
Figure 0007215758000145
 1．(1-(メチルチオ)シクロプロピル)メタノール(43-3)の製造
Figure 0007215758000146
 化合物43-2の製造は、化合物43-1(689 mg, 4.0 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物43-2（402 mg）を得た。ESI[M + H]+ = 203.3
室温において、粗製品の化合物43-2(402 mg, 1.99 mmol)をCH2Cl2（5 mL）に溶解させ、一括でHCl/ジオキサン(0.5 mL, THFにおける4 mol/L, 2 mmol)を入れ、室温で5分間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、反応系を何らの処理もせずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+ = 119.1
2．目的の化合物A43の製造
Figure 0007215758000147
 化合物A43の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および上記工程の反応系43-3を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A43（47 mg、収率15％）を得た。ESI[M + H]+ = 317.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.39 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.68 - 0.52 (m, 4H).
実施例A40 本発明の化合物A44の製造
Figure 0007215758000148
 1．(1-((メチルチオ)メチル)シクロプロピル)メタノール(44-3)の製造
Figure 0007215758000149
 化合物44-2の製造は、化合物44-1(1.70 g, 5.0 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物44-2（871 mg）を得た。ESI[M + H]+ = 371.3
室温において、粗製品の化合物44-2(871 mg, 2.35 mmol)をTHF（10 mL）に溶解させ、一括でTBAF(9.4 mL, THFにおける1 mol/L, 9.4 mmol)を入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品44-3（165 mg，3ステップの収率25％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+ = 133.2
2．目的の化合物A44の製造
Figure 0007215758000150
 化合物A44の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および化合物44-3(160 mg, 1.2 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A44（247 mg、収率82％）を得た。ESI[M + H]+ = 331.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.37 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 2.60 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.66 - 0.52 (m, 4H).
実施例A41 本発明の化合物A45の製造
Figure 0007215758000151
 化合物45の製造は、化合物45-1(244 mg, 2.0 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物45-2（171 mg, 2ステップ反応の収率621％）を得た。ESI[M + H]+ = 139.1
化合物A45の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および化合物45-2(166 mg, 1.2 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物A45（45 mg、収率14％）を得た。ESI[M + H]+ = 313.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6.22 (q, J = 7.1 Hz,1H), 3.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例A42 本発明の化合物A46の製造
Figure 0007215758000152
 1．(1-((メチルチオ)メチル)シクロブチル)メタノール(46-3)の製造
Figure 0007215758000153
 化合物46-2の製造は、化合物46-1(1.77 g, 5.0 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の粗製品46-2（1.3 g）を得た。ESI[M + H]+ = 385.3
室温において、粗製品の化合物46-2(1.3 g, 3.4 mmol)をTHF（10 mL）に溶解させ、一括でTBAF(13.6 mL, THFにおける1 mol/L, 13.6 mmol)を入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品46-3（438 mg，3ステップ反応の収率60％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+ = 147.2
2．目的の化合物A46の製造
Figure 0007215758000154
 化合物46-4の製造は、化合物46-3(438 mg, 3.0 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物46-4（197 mg, 2ステップ反応の収率35％）を得た。ESI[M + H]+ = 163.1
化合物A46の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および化合物46-2(194 mg, 1.2 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物A46（120 mg、収率33％）を得た。ESI[M + H]+ = 361.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.18 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.90 - 1.85 (m, 6H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例B1 本発明の化合物B1の製造
Figure 0007215758000155
 1．(R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボニルクロリド(1b)の製造
Figure 0007215758000156
 0℃の氷水浴において、注射器で(COCl)2(2 mL)を1 mL/minの速度でゆっくり化合物1b-2(200 mg, 0.92 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に入れ、室温で1時間反応させた。反応液を減圧で濃縮して白色固体の化合物1b(220 mg、粗製品)を得た。
2．目的の化合物B1の製造
Figure 0007215758000157
 0℃の氷水浴において、上記工程で製造された化合物1bを(S)-5-ヒドロキシメチルジヒドロフラン-2-オン(107 mg, 0.92 mmol)およびトリエチルアミン(2.81 g, 27.8 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に入れ、添加終了後、続いて1時間反応させた。反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10～1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物B1（75 mg、合計収率26％）を得た。ESI[M + H]+ = 315.3
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 2H), 6.23 - 6.21 (m, 1H), 4.80 - 4.78 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 2H), 2.26 - 2.25 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例B2 本発明の化合物B2の製造
Figure 0007215758000158
 0℃の氷水浴において、工程1で製造された化合物1bを(S)-(-)-4-ヒドロキシメチル-2(5H)-フラノン(65 mg, 0.56 mmol)およびトリエチルアミン(113 mg, 1.12 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に入れ、添加終了後、続いて1時間反応させた。反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10～1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）で検出し、Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物B2（20 mg、2ステップ反応の収率12％）を得た。ESI[M + H]+ = 313.2
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.34 (s, 1H), 7.73 - 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 2H), 6.24 - 6.22 (m, 1H), 6.18 - 6.16 (m, 1H), 5.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例B3 本発明の化合物B3の製造
Figure 0007215758000159
 化合物B3の製造は、化合物1b(234 mg, 1. 0 mmol)および(S)-3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトン(102 mg, 1.0 mmol)を原料とし、実施例B1の方法に従って化合物B3を合成した。ESI[M + H]+ = 301.2
実施例B4 本発明の化合物B4の製造
Figure 0007215758000160
 化合物B4の製造は、化合物1b(234 mg, 1. 0 mmol)および(R)-4-ヒドロキシオキセタン-2-オン(88 mg, 1.0 mmol)を原料とし、実施例B1の方法に従って化合物B4を合成した。ESI[M + H]+ = 287.2
実施例B5 本発明の化合物B5の製造
Figure 0007215758000161
 0℃の氷水浴において、化合物1bを3-ヒドロキシメチル-3-メチル-1-オキセタン(102 mg, 1.00 mmol)およびピリジン(79.1 mg, 1.00 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に入れ、添加終了後、続いて1時間反応させた。反応液を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10～1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物B5（170 mg、2ステップ反応の収率57％）を得た。ESI[M + H]+ = 301.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.39 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 6.1, 2.0 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 6.1, 1.5 Hz, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H).
実施例B6 本発明の化合物B6の製造
Figure 0007215758000162
 化合物B6の製造は、化合物1b(234 mg, 1. 0 mmol)および(3-メトキシオキセタン-3-イル)メタノール(118 mg, 1.0 mmol)を原料とし、実施例B1の方法に従って化合物B6を合成した。ESI[M + H]+ = 317.2
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.24 - 6.22 (m, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 6H), 3.75 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例B7 本発明の化合物B7の製造
Figure 0007215758000163
 化合物B7の製造は、化合物1b(234 mg, 1. 0 mmol)および(3-フルオロオキセタン-3-イル)メタノール(106 mg, 1.0 mmol)を原料とし、実施例B1の方法に従って化合物B7を合成した。ESI[M + H]+ = 305.2
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.33 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 6.24 - 6.22 (m, 1H), 4.70 - 4.51 (m, 6H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例B8 本発明の化合物B8の製造
Figure 0007215758000164
 1．(3-メチルチエタン-3-イル)メタノール(8-2)の製造
Figure 0007215758000165
 Na(2.4 mg, 0.104 mmol)を2-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1,3-プロピレングリコール(8-1)(3.6 g, 0.03 mol)および炭酸ジエチル(3.54 g, 0.03 mol)の混合溶液に入れ、120℃で1時間反応させた後、減圧で濃縮して乾燥しておいたKSCN(3.54 g, 0.03 mol)を入れ、180℃で続いて1時間反応させた。反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10 mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/30～1/5の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/5）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の混合物8-2（1.3 g、収率37％）を得た。
2．目的の化合物B8の製造
Figure 0007215758000166
 化合物B8の製造は、化合物1b-2(324 mg, 1.50 mmol)および混合物8-2(306 mg, 2.59 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B8（300 mg、収率63％）を得た。ESI[M + H]+ = 317.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 9.4, 1.1 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H).
実施例B9 本発明の化合物B9の製造
Figure 0007215758000167
 化合物B9の製造は、化合物1b-2(200 mg, 0.93 mmol)および3-エチル-3-オキセタンメタノール(107 mg, 0.93 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物B9（210 mg、収率72％）を得た。ESI[M + H]+ = 315.3
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.33 (s, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.23 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 6H), 1.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 3H).
実施例B10 本発明の化合物B10の製造
Figure 0007215758000168
 1．2-(ヒドロキシメチル)-2-プロピルプロパン-1,3-ジオール(10-2)の製造
Figure 0007215758000169
 室温において、ペンタナール(10-1)(8.0 g, 0.093 mol)を1 mL/minの速度でゆっくりアセトニトリル(470 mg, 2.57 mmol)、パラホルムアルデヒド(470 mg, 2.57 mmol)およびNaOH (470 mg, 2.57 mmol)の混合系に滴下し、滴下終了後、80℃で1時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和塩化アンモニウム溶液（20 mL）で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル：石油エーテル(v/v)を1/1～10/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル）で検出し、Rf = 0.2～0.3の画分を収集し、無色油状の化合物10-2（7.2 g、収率52％）を得た。
2．(3-プロピルオキセタン-3-イル)メタノール(10-3)の製造
Figure 0007215758000170
 化合物10-2(1.0 g, 6.75 mmol)、炭酸ジエチル(797 mg, 6.75 mmol)およびK2CO3(7.7 mg, 0.056 mmol)の混合系を125℃で3時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（20 mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル：石油エーテル(v/v)を1/10～1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物10-3（338 mg、収率38％）を得た。
3．目的の化合物B10の製造
Figure 0007215758000171
 化合物B10の製造は、化合物1b-2(324 mg, 1.50 mmol)および化合物10-3(338 mg, 2.60 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B10（130 mg、収率26％）を得た。ESI[M + H]+ = 329.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 6H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.39 - 1.22 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例B11 本発明の化合物B11、B12、B13、B14、B15の製造
Figure 0007215758000172
 1．目的の化合物B11の製造
Figure 0007215758000173
 化合物B11の製造は、化合物1b-2(200 mg, 0.93 mmol)および3,3-ジヒドロキシメチル-1-オキセタン(161 mg, 1.36 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物B11（170 mg、収率41％）を得た。ESI[M + H]+ = 317.2
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.25 - 6.23 (m, 1H), 4.98 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 6H), 3.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
2．目的の化合物B12の製造
Figure 0007215758000174
 化合物B12の製造は、化合物B11(70.0 mg, 0.22 mmol)およびヨードメタン(565 mg, 3.98 mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物B12（8.0 mg、収率11％）を得た。ESI[M + H]+ = 331.3
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40 - 7.40 (m, 3H), 7.26 - 7.25 (m, 2H), 6.47 (brs, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.94 - 1.93 (m, 3H).
3．目的の化合物B13の製造
Figure 0007215758000175
 室温において、注射器で塩化アセチル(17.3 mg, 0.22 mmol)を1 mL/minの速度でゆっくり化合物B11(70.0 mg, 0.22 mmol)およびトリエチルアミン(45 mg, 0.44 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に入れ、室温で30分間反応させた。反応液を減圧で濃縮した後、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/3）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B13（39.0 mg、収率49％）を得た。ESI[M + H]+ = 359.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 6.34 - 6.32 (m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 6H), 4.33 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
4．目的の化合物B14の製造
Figure 0007215758000176
 化合物B11(316 mg、1.0 mmol)を塩化チオニル(10 mL)に溶解させ、60℃で1時間反応させた。反応液を減圧で濃縮した後、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B14（39.0 mg、収率12％）を得た。ESI[M + H]+ = 335.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 6.34 - 6.32 (m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 6H), 3.95 (s, 2H), 1.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
5．目的の化合物B15の製造
Figure 0007215758000177
 0℃の氷水浴において、メタンスルホニルクロリド(25.2 mg, 0.22 mmol)を化合物B11(70.0 mg, 0.22 mmol)およびEt3N(44.4 mg, 0.44 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に入れ、室温で一晩反応させた。反応液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10～1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物B15（54.0 mg、収率62％）を得た。ESI[M + H]+ = 395.2
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.33 (s, 1H), 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.26 - 6.17 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 8H), 3.22 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例B12 本発明の化合物B16の製造
Figure 0007215758000178
 1．(R)-(3-ホルミルオキセタン-3-イル)メチル 1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(16-1)の製造
Figure 0007215758000179
 0℃の氷水浴において、デス・マーチン(848 mg, 2.0 mmol)を0.2 mmol/10 minの速度で、計10回に分けて化合物B11(316 mg, 1.0 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に入れ、反応系を室温で2時間反応させた。反応液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10～1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物16-1（151 mg、収率48％）を得た。ESI[M + H]+ = 315.2
2．目的の化合物B16の製造
Figure 0007215758000180
 DAST(77 mg, 0.48 mmol)を化合物16-1(151 mg, 0.48 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に入れ、反応系を室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を減圧で濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10～1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物B16（32 mg、収率20％）を得た。ESI[M + H]+ = 337.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.30 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 57.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.22 (m, 6H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例B13 本発明の化合物B17の製造
Figure 0007215758000181
 1．t-ブチル((3-(1-メトキシエチル)オキセタン-3-イル)メトキシ)ジフェニルシラン(17-2)の製造
Figure 0007215758000182
 化合物17-2の製造は、化合物17-1(200 mg, 0.54 mmol)およびヨードメタン(77 mg, 0.54 mmol)を原料として使用し、共通の操作Bの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/5）Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物17-2（180 mg、収率87％）を得た。
2．(3-(1-メトキシエチル)オキセタン-3-イル)メタノール(17-3)の製造
Figure 0007215758000183
 TBAF(1M，2.34 mL, 2.34 mmol)を化合物17-2(180 mg, 0.47 mmol)のTHF溶液に入れ、室温で30分間反応させた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10～1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物17-3（40 mg、収率58％）を得た。
3．目的の化合物B17の製造
Figure 0007215758000184
 化合物B17の製造は、化合物1b-2(59 mg, 0.27 mmol)および化合物17-3(40 mg, 0.27 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B17（61 mg、収率65％）を得た。ESI[M + H]+ = 345.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.38 - 6.36 (m, 1H), 4.62 - 4.34 (m, 6H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.34 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19(t, J = 6.2 Hz, 3H).
実施例B14 本発明の化合物B18の製造
Figure 0007215758000185
 1．3-エチルオキセタン-3-オール(18-1)の製造
Figure 0007215758000186
 氷水浴において、化合物3-オキセタノン(360 mg, 5 mmol)をTHF（5 mL）に溶解させ、温度を0℃以下に維持しながら、注射器でエチルマグネシウムブロミド（6.0 mL, 6 mmol, 1.0 mol/L）を1 mL/minの速度で反応系に滴下し、同温度で続いて30分間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品18-1（455 mg，89％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+ = 103.1
2．目的の化合物B18の製造
Figure 0007215758000187
 化合物B18の製造は、化合物1b-2(200 mg, 0.92 mmol)および化合物18-1(153 mg, 1.5 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B18（143 mg、収率52％）を得た。ESI[M + H]+ = 301.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 3H), 7.26 - 7.08 (m, 2H), 6.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 24.8, 7.5 Hz, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 2.24 - 2.05 (m, 2H), 1.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例B15 本発明の化合物B19の製造
Figure 0007215758000188
 1．3-エチルオキセタン-3-オール(19-1)の製造
Figure 0007215758000189
 氷水浴において、化合物3-オキセタノン(360 mg, 5 mmol)をTHF（5 mL）に溶解させ、温度を0℃以下に維持しながら、注射器でプロピルマグネシウムブロミド（6.0 mL, 6 mmol, 1.0 mol/L）を1 mL/minの速度で反応系に滴下し、同温度で続いて30分間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品19-1（486 mg，84％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+ = 117.1
2．目的の化合物B19の製造
Figure 0007215758000190
 化合物B19の製造は、化合物1b-2(200 mg, 0.92 mmol)および化合物19-1(174 mg, 1.5 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B19（120 mg、収率41％）を得た。ESI[M + H]+ = 315.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 7.1, 3.0 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例B16 本発明の化合物B20の製造
Figure 0007215758000191
 1．1-(オキシラン-2-イル)エタン-1-オール(20-1)の製造
Figure 0007215758000192
 0℃の氷浴において、化合物m-クロロ過安息香酸(518 mg, 3 mmol)を分けて3-ブテン-2-オール（144 mg, 2 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に入れ、2分間で添加が完了し、室温で4時間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和炭酸ナトリウムで反応を停止させ、ジクロロメタン（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品20-1（98 mg，56％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物B20の製造
Figure 0007215758000193
 化合物B20の製造は、化合物1b-2(43 mg, 0.20 mmol)および化合物20-1(35 mg, 0.40 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B20（20 mg、収率35％）を得た。ESI[M + H]+ = 287.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.29 - 6.23 (m, 1H), 5.18 - 4.96 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42 - 1.39 (m, 3H)
実施例B17 本発明の化合物B21の製造
Figure 0007215758000194
 室温において、m-CPBA(117 mg, 0.68 mmol)を化合物21-1(100 mg, 0.34 mmol)のジクロロメタン（10 mL）溶液に0.2 mmol/minで入れ、4分間で添加が完了した後、室温で48時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応液を減圧で濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10～1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル = 1/1）で検出し、Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物B21（20 mg、収率19％）を得た。ESI[M + H]+ = 315.2
実施例B18 本発明の化合物B22の製造
Figure 0007215758000195
 1．3-(オキシラン-2-イルメチル)オキセタン-3-オール(22-2)の製造
Figure 0007215758000196
 室温において、m-CPBA(777 mg, 4.5 mmol)を分けて化合物22-1(342 mg, 3.0 mmol)のCH2Cl2（10 mL）溶液に1 mmol/minで入れ、3分間で添加が完了し、室温で48時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、水で停止させ、CH2Cl2（3×15 mL）で抽出した。有機相を合併して飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品22-2を得た。粗製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物B22の製造
Figure 0007215758000197
 化合物B22の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および上記工程の粗製品22-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物B22（66 mg、収率20％）を得た。ESI[M + H]+ = 329.2
実施例B19 本発明の化合物B23の製造
Figure 0007215758000198
 化合物B23の合成は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)およびチエタン-3-イルメタノール(104 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物B23（180 mg、収率60％）を得た。ESI[M + H]+ = 303.2
実施例B20 本発明の化合物B24の製造
Figure 0007215758000199
 化合物B24の合成は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および((3-メトキシメチル)チエタン-3-イル)メタノール(148 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物B24（150 mg、収率43％）を得た。ESI[M + H]+ = 347.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.20 - 6.15 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.08 - 2.93 (m, 4H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例B21 本発明の化合物B25の製造
Figure 0007215758000200
 化合物B25の製造は、化合物1b(108 mg, 0.5 mmol)および2-(3,3-ジメチルオキシラン-2-イル)プロパン-2-オール(65 mg, 0.5 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B25（62 mg、収率38％）を得た。ESI[M + H]+ = 329.2
実施例B22 本発明の化合物B26の製造
Figure 0007215758000201
 化合物B26の製造は、化合物1b(108 mg, 0.5 mmol)および3-(オキシラン-2-イル)ペンタン-3-オール(65 mg, 0.5 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物B26（63 mg、収率38％）を得た。ESI[M + H]+ = 329.3
実施例B23 本発明の化合物B27の製造
Figure 0007215758000202
 化合物B27の製造は、化合物1b(108 mg, 0.5 mmol)および2-メチル-1-(オキシラン-2-イル)プロパン-2-オール(58 mg, 0.5 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B27（89 mg、収率57％）を得た。ESI[M + H]+ = 315.2
実施例B24 本発明の化合物B28の製造
Figure 0007215758000203
 1．3-メチルオキセタン-3-オール(28-1)の製造
Figure 0007215758000204
 氷水浴において、化合物3-オキセタノン(360 mg, 5 mmol)をTHF（5 mL）に溶解させ、温度を0℃以下に維持しながら、注射器でメチルマグネシウムブロミド（6.0 mL, 6 mmol, 1.0 mol/L）を1 mL/minの速度で反応系に滴下し、同温度で続いて30分間撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品28-1（352 mg，80％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+ = 89.1
2．目的の化合物B28の製造
Figure 0007215758000205
 化合物B28の製造は、化合物1b-2(200 mg, 0.92 mmol)および化合物28-1(132 mg, 1.5 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B28（150 mg、収率57％）を得た。ESI[M + H]+ = 287.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.27 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 26.3, 7.2 Hz, 2H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H).
実施例B25 本発明の化合物B29の製造
Figure 0007215758000206
 化合物29-2の製造は、化合物29-1(264 mg, 3.0 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物6-1-1-2（134 mg, 2ステップ反応の収率43％）を得た。ESI[M + H]+ = 105.1
目的の化合物B29の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および化合物29-2(134 mg, 1.3 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B29（109 mg、収率36％）を得た。ESI[M + H]+ = 303.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 3H), 7.19 - 7.17 (m, 2H), 6.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 2H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 3.31 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 1.87 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例B26 本発明の化合物B30の製造
Figure 0007215758000207
 化合物30-2の製造は、化合物30-1(306 mg, 3.0 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物30-2（142 mg, 2ステップ反応の収率40％）を得た。ESI[M + H]+ = 119.1
目的の化合物B30の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および化合物30-2(142 mg, 1.2 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B30（291 mg、収率92％）を得た。ESI[M + H]+ = 317.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.17 - 7.16 (m, 2H), 6.25 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.38 (m, 2H), 4.36 - 4.33 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H).
実施例B27 本発明の化合物B31の製造
Figure 0007215758000208
 1．(3-((メチルチオ)メチル)オキセタン-3-イル)メタノール(31-3)の製造
Figure 0007215758000209
 化合物31-2の製造は、化合物31-1(1.1 g, 3.1 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の粗製品31-2（540 mg）を得た。ESI[M + H]+ = 387.3
室温において、粗製品の化合物31-2(540 mg, 1.4 mmol)をTHF（10 mL）に溶解させ、一括でTBAF(5.6 mL, THFにおける1 mol/L, 5.6 mmol)を入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和食塩水を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品31-3（165 mg，3ステップ反応の収率36％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+ = 149.2
2．目的の化合物B31の製造
Figure 0007215758000210
 化合物B31の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および化合物31-3(148 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物B31（125 mg、収率36％）を得た。ESI[M + H]+ = 347.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.15 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.68 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例C1 本発明の化合物C1の製造
Figure 0007215758000211
 室温において、塩酸ジオキサン溶液(4M，0.15 mL)を1 mL/minの速度で化合物1-1(150 mg，0.81 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に滴下し、室温で5分間反応させた後、化合物1b(190 mg, 0.81 mmol)を入れ、続いて室温で2時間反応させた。反応系を減圧で濃縮し、分取TLCに精製し（メタノール/ジクロロメタン(v/v) = 1/10）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C1（15 mg、収率6％）を得た。ESI[M + H]+ = 299.2
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.38 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.15 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.35 - 1.10 (m, 2H).
実施例C2 本発明の化合物C2の製造
Figure 0007215758000212
 1．1-(1-エトキシビニル)シクロブタン-1-オール(2-2)の製造
Figure 0007215758000213
 ビニルエチルエーテル(2-1)(3.60 g, 50.0 mmol)を無水THF(20 mL)に溶解させ、反応系を窒素ガスで置換し、そして窒素ガスの保護下においてドライアイス-アセトンで-78℃に降温させ、注射器でt-ブチルリチウム(20 mL, ペンタンにおける1.0 mol/L, 20 mmol)を1 mL/minの速度でゆっくり反応系に入れ、仕込みの過程において温度を-70℃以下に維持した。t-ブチルリチウムの添加が完了した後、続いて-78℃に維持して15分間反応させた後、ドライアイス-アセトン浴の代わりにドライアイス浴を使用し、続いて15分間反応させ、さらにドライアイス-アセトン浴で-78℃に降温させ、シクロブタノン(700.9 mg, 10.0 mmol)の無水THF(20 mL)溶液を1 mL/minの速度でゆっくり反応系に入れた。反応系を室温まで自然昇温させ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（30 mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/100）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/10）で検出し、Rf = 0.6～0.7の画分を収集し、無色油状の混合物2-2（1.98 g；ジクロロメタンを多く含んでいたが、製品は減圧で蒸留で除去されやすいため、回転乾燥しなかった）を得た。
2．1-(1-ヒドロキシシクロブチル)エタン-1-オン(2-3)の製造
Figure 0007215758000214
 室温において、HCl(0.1 mol/L) (45 mL)を一括で混合物2-2(288 mg,2 mmol)のTHF/H2O(45 mL, 4/1)溶液に入れた。反応系を室温で15分間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系をジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の混合物2-3を得、製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
3．目的の化合物C2の製造
Figure 0007215758000215
 化合物C2の製造は、化合物1b-2(324 mg, 1.50 mmol)および混合物2-3を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C2（115 mg、収率25％）を得た。ESI[M + H]+ = 313.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.25 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 1H).
実施例C3 本発明の化合物C3の製造
Figure 0007215758000216
 1．1-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)エタン-1-オン(3-2)の製造
Figure 0007215758000217
 室温において、HCl(0.1 mol/L) (45 mL)を一括で化合物3-1(288 mg, 2 mmol)のTHF/H2O(45 mL, 4/1)溶液に入れた。反応系を室温で15分間撹拌し、TLCによるモニタリングで完全に反応したら、ジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の混合物3-2を得、製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物C3の製造
Figure 0007215758000218
 化合物C3の製造は、化合物1b-2(324 mg, 1.50 mmol)および混合物3-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、白色固体状の化合物C3（26 mg、収率5.5％）を得た。ESI[M + H]+ = 315.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.19 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例C4 本発明の化合物C4の製造
Figure 0007215758000219
 化合物C4の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)エチルケトン(114 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物C4（98 mg、収率31％）を得た。ESI[M + H]+ = 313.2
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.11 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.30 - 1.11 (m, 2H).
実施例C5 本発明の化合物C5の製造
Figure 0007215758000220
 1．1-(3-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)オキセタン-3-イル)エタン-1-オール(5-2)の製造
Figure 0007215758000221
 室温において、化合物5-1(500 mg, 1.41 mmol)を無水THF(20 mL)に溶解させ、反応系を窒素ガスで置換し、そして窒素ガスの保護下においてドライアイス-アセトン浴で-78℃に降温させ、注射器でメチルマグネシウムブロミド(１ＭのTHF溶液, 6.54 mL, 6.54 mmol)を1 mL/minの速度でゆっくり反応系に入れ、同温度で30分間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和塩化アンモニウム溶液（10 mL）で反応を停止させた。反応系を酢酸エチルで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル：石油エーテル(v/v) = 1/1）、Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物5-2（345 mg、収率24％）を得た。
2．1-(3-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)オキセタン-3-イル)エタン-1-オン(5-3)の製造
Figure 0007215758000222
 0℃の氷水浴において、デス・マーチン(339 mg, 0.8 mmol)を計8回に分けて化合物5-2(145 mg, 0.4 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に0.1 mmol/minで入れ、添加終了後、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を吸引ろ過し、ジクロロメタン（50 mL）でケーキを洗浄し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウムでアルカリ化させ、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品5-3（200 mg）を得た。
3．1-(3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)エタン-1-オン(5-4)の製造
Figure 0007215758000223
 室温において、TBAF(1.0 mL, THFにおける1 mol/L, 1.0 mmol)を一括で粗製品5-3(200 mg, 0.54 mmol)のTHF (10 mL)溶液に入れ、反応系を室温で20分間撹拌し、TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/10）を溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物5-4（80 mg）を得た。
4．目的の化合物C5の製造
Figure 0007215758000224
 化合物C5の製造は、化合物1b-2(130 mg, 0.6 mmol)および化合物5-4（80 mg）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1.5）Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物C5（40 mg、収率20％）を得た。ESI[M + H]+ = 329.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.69 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 2.30 (s, 4H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例C6 本発明の化合物C6の製造
Figure 0007215758000225
 化合物C6の製造は、化合物1b-2(230 mg, 1.06 mmol)および1-ヒドロキシ-2-アセトン(78.8 mg, 1.06 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物C6（95 mg、収率33％）を得た。ESI[M + H]+ = 273.4
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 7.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.20 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例C7 本発明の化合物C7の製造
Figure 0007215758000226
 化合物C7の製造は、化合物1b-2(230 mg, 1.06 mmol)および4-ヒドロキシ-2-ブタノン(93.4 mg, 1.06 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C7（28 mg、収率9％）を得た。ESI[M + H]+ = 287.4
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.21 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例C8 本発明の化合物C8の製造
Figure 0007215758000227
 化合物C8の製造は、化合物1b-2(324 mg, 1.50 mmol)および3-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブタノン(153 mg, 1.50 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C8（25 mg、収率8％）を得た。ESI[M + H]+ = 301.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.29 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).
実施例C9 本発明の化合物C9の製造
Figure 0007215758000228
 室温において、NaIO4(90 mg, 0.50 mmol)を一括で化合物4-12-8A(90 mg, 0.33 mmol)のMeOH/H2O(20 mL, v/v = 1/1)溶液に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（20 mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（メタノール/ジクロロメタン（v/v） = 1/20）、Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物C9（83 mg、収率86％）を得た。ESI[M + H]+ = 293.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.32 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.40 - 5.17 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 49.9, 10.5 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例C10 本発明の化合物C10の製造
Figure 0007215758000229
 室温において、NaIO4(199 mg, 0.93 mmol)を一括で化合物C27(180 mg, 0.62 mmol)のMeOH/H2O(20 mL, v/v = 1/1)溶液に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（20 mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（メタノール/ジクロロメタン（v/v） = 1/20）、Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物C10（149 mg、収率78％）を得た。ESI[M + H]+ = 307.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.48 (m, 2H), 3.26 - 2.84 (m, 2H), 2.64 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例C11 本発明の化合物C11の製造
Figure 0007215758000230
 化合物C11の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)エチルケトン(128 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C11（108 mg、収率33％）を得た。ESI[M + H]+ = 327.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 6.30 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 27.4, 11.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05 - 1.88 (m,4H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例C12 本発明の化合物C12の製造
Figure 0007215758000231
 0℃の氷水浴において、デス・マーチン(848 mg, 2.0 mmol)を0.5 mmol/minで化合物12-1(316 mg, 1.0 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に入れ、4分間で添加が完了した後、室温で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を吸引ろ過し、ジクロロメタン（50 mL）でケーキを洗浄し、ろ液を飽和NaHCO3でアルカリ化させ、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製し（酢酸エチル：石油エーテル(v/v) = 1/1）、Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物C12（75 mg、収率24％）を得た。ESI[M + H]+ = 315.2
実施例C13 本発明の化合物C13の製造
Figure 0007215758000232
 化合物C13の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および4-メチル-4-ヒドロキシ-2-ペンタノン(116 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C13（115 mg、収率37％）を得た。ESI[M + H]+ = 315.3
実施例C14 本発明の化合物C14の製造
Figure 0007215758000233
 化合物C14の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および3,3-ジメチル-4-ヒドロキシ-2-ブタノン(116 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物C14（180 mg、収率57％）を得た。ESI[M + H]+ = 315.3
実施例C15 本発明の化合物C15の製造
Figure 0007215758000234
 化合物C15の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および2-ヒドロキシ-2-メチルペンタン-3-オン(116 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物C15（110 mg、収率35％）を得た。ESI[M + H]+ = 315.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例C16 本発明の化合物C16の製造
Figure 0007215758000235
 化合物C16の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および1-(1-ヒドロキシシクロプロピル)プロパン-1-オン(114 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.3～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物C16（46 mg、収率15％）を得た。ESI[M + H]+ = 313.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 3H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 - 1.41 (m, 5H), 1.30 - 1.11 (m, 2H).
実施例C17 本発明の化合物C17の製造
Figure 0007215758000236
 1．1-(ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-カルバルデヒド(17-2)の製造
Figure 0007215758000237
 室温において、TBAF(3.0 mL, THFにおける1 mol/L, 3.0 mmol)を一括で粗製品17-1(460 mg, 1.3 mmol)のTHF (15 mL)溶液に入れた後、室温で2時間撹拌し、TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/20～1/5）を溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル = 1/10）でモニタリングし、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物17-2（92 mg, 収率62％）を得た。
2．目的の化合物C17の製造
Figure 0007215758000238
 化合物C17の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および化合物17-2（92 mg，0.81 mmol）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1.5）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、白色固体の化合物C17（97 mg、収率31％）を得た。ESI[M + H]+ = 313.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.32 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 29.6, 11.4 Hz, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 3H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例C18 本発明の化合物C18の製造
Figure 0007215758000239
 化合物C18の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)およびt-ブタノール(82 mg, 1.1 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C18（220 mg、収率81％）を得た。ESI[M + H]+ = 273.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.37 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H).
実施例C19 本発明の化合物C19の製造
Figure 0007215758000240
 化合物C19の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および2-メチル-2-ブタノール(61 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C19（143 mg、収率52％）を得た。ESI[M + H]+ = 287.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 6.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 5H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例C20 本発明の化合物C20の製造
Figure 0007215758000241
 化合物C20の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および4-ヘプタノール(64 mg, 0.55 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C20（133.1 mg、収率92％）を得た。ESI[M + H]+ = 315.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.39 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.69 - 1.52 (m, 4H), 1.38 - 1.17 (m, 4H), 0.94 - 0.81 (m, 6H).
実施例C21 本発明の化合物C21の製造
Figure 0007215758000242
 1．1,3-ジメトキシ-2-プロパノール（21-1）の製造
Figure 0007215758000243
 室温において、1,3-ジクロロプロパノール(645 mg, 5.0 mmol)およびナトリウムメトキシド(810 mg, 15.0 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、吸引ろ過し、母液を回転乾燥して無色油状の粗製品21-1（200.6 mg）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+ = 121.1
2．目的の化合物C21の製造
Figure 0007215758000244
 化合物C21の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品21-1(180 mg, 1.5 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C21（269 mg、収率84％）を得た。ESI[M + H]+ = 319.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.36 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.29 (p, J = 5.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例C22 本発明の化合物C22の製造
Figure 0007215758000245
 化合物22-2の製造は、化合物22-1(306 mg, 3.0 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物22-2（124 mg, 2ステップ反応の収率35％）を得た。ESI[M + H]+ = 119.1
化合物C22の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および化合物22-2(124 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C22（169 mg、収率53％）を得た。ESI[M + H]+ = 317.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.17 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.82 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
実施例C23 本発明の化合物C23の製造
Figure 0007215758000246
 化合物23の製造は、化合物23-1(264 mg, 3.0 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物23-2（165 mg, 2ステップ反応の収率53％）を得た。ESI[M + H]+ = 105.1
化合物C23の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および化合物23-2(125 mg, 1.2 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物C23（247 mg、収率82％）を得た。ESI[M + H]+ = 303.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.25 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例C24 本発明の化合物C24の製造
Figure 0007215758000247
 化合物C24の製造は、化合物1b-2(108 mg, 0.50 mmol)および3-ペンタノール(53 mg, 0.60 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C24（98 mg、収率68％）を得た。ESI[M + H]+ = 287.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.37 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70 - 1.52 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例C25 本発明の化合物C25の製造
Figure 0007215758000248
 化合物C25の製造は、化合物1b-2(108 mg, 0.50 mmol)および5-ノナノール(87 mg, 0.60 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、白色粉状の化合物C25（132 mg、収率77％）を得た。ESI[M + H]+ = 343.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.38 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 4H), 1.38 - 1.13 (m, 8H), 0.95 - 0.77 (m, 6H).
実施例C26 本発明の化合物C26の製造
Figure 0007215758000249
 1．(メチルチオ)メタノール(26-2)の製造
Figure 0007215758000250
 室温において、化合物26-1(721 mg, 6.0 mmol)をH2O(10 mL)に溶解させ、加熱して10分間還流させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、室温に降温させ、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品26-2（454 mg）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物C26の製造
化合物C26の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品26-2(78.0 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C26（152 mg、収率55%）を得た。ESI[M + H]+ = 277.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 6.37 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例C27 本発明の化合物C27の製造
Figure 0007215758000251
 化合物C27の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および2-メチルチオエタノール(92.0 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C27（100 mg、収率34％）を得た。ESI[M + H]+ = 291.2
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (qd, J = 11.2, 4.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例C28 本発明の化合物C28の製造
Figure 0007215758000252
 1．1-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)エタン-1-オン(28-2)の製造
Figure 0007215758000253
 室温において、化合物28-1(300 mg, 2.42 mmol)および硫酸水銀/硫酸/シリカゲル(1 g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、飽和炭酸水素ナトリウムで反応系を中和し、ジクロロメタン（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品28-2（123 mg）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。ESI[M + H]+ = 143.1
2．目的の化合物C28の製造
Figure 0007215758000254
 化合物C28の製造は、化合物1b-2(43 mg, 0.20 mmol)および粗製品28-2(123 mg, 1.1 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C28（22 mg、収率32％）を得た。ESI[M + H]+ = 341.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.17 - 1.95 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.87 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80 - 1.41 (m, 7H), 1.39 - 1.18 (m, 1H).
実施例C29 本発明の化合物C29の製造
Figure 0007215758000255
 1．(メチルチオ)メタノール(29-2)の製造
Figure 0007215758000256
 室温において、化合物29-1(721 mg, 6.0 mmol)をH2O(10 mL)に溶解させ、加熱して10分間還流させた。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、室温に降温させ、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品29-2（454 mg）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．(メチルチオ)メタンチオール(29-3)の製造
Figure 0007215758000257
 化合物29-3の合成は、化合物29-2(454 mg, 5.8 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の粗製品29-3（214 mg, 3ステップ反応の収率39％）を得、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
3．目的の化合物C29の製造
Figure 0007215758000258
 化合物C29の合成は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品29-3(79 mg, 1.2 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C29（76 mg、収率26％）を得た。ESI[M + H]+ = 293.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 6.07 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 1H), 4.06 - 3.84 (m, 1H), 1.93 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
実施例C30 本発明の化合物C30の製造
Figure 0007215758000259
 化合物30-2の製造は、化合物30-1(276 mg, 3.0 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物30-2（123 mg, 2ステップ反応の収率38％）を得た。ESI[M + H]+ = 109.1
化合物C30の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品30-2(123 mg, 1.1 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物C30（89 mg、収率29％）を得た。ESI[M + H]+ = 307.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H),3.37 - 2.95 (m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例D1 本発明の化合物D1の製造
Figure 0007215758000260
 1．1-エチニルシクロブタノール(1-2)の製造
Figure 0007215758000261
 シクロブタノン(1-1)(700.6 mg, 10.0 mmol)を無水THF(10 mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で0℃に降温させた。0℃において、注射器でプロパギルマグネシウムブロミド(26 mL, THFにおける1.3 mol/L, 13 mmol)を25分間でゆっくり反応系に入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（30 mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品1-2を得、製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物D1の製造
Figure 0007215758000262
 化合物D1の製造は、化合物1b-2(432 mg, 2.0 mmol)および粗製品1-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、白色粉状固体の化合物D1（519 mg、収率88％）を得た。ESI[M + H]+ = 295.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.36 (q, = 7.2 Hz, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.57 - 2.35 (m, 2H), 2.11 - 1.89 (m, 2H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例D2 本発明の化合物D2の製造
Figure 0007215758000263
 1．3-(1-エトキシビニル)オキセタン-3-オール(2-2)の製造
Figure 0007215758000264
 ビニルエチルエーテル(2-1)(3.60 g, 50.0 mmol)を無水THF(20 mL)に溶解させ、反応系を窒素ガスで置換し、そして窒素ガスの保護下においてドライアイス-アセトンで-78 ℃に降温させ、注射器でt-ブチルリチウム(20 mL, ペンタンにおける1.0 mol/L, 20 mmol)を5分間でゆっくり反応系に入れ、仕込みの過程において温度を-70 ℃以下に維持した。t-ブチルリチウムの添加が完了した後、続いて-78 ℃に維持して15分間反応させた後、ドライアイス-アセトン浴の代わりにドライアイス浴を使用し、続いて15分間反応させ、さらにドライアイス-アセトン浴で-78 ℃に降温させ、3-オキセタノン(720.6 mg, 10.0 mmol)の無水THF(20 mL)溶液を10分間でゆっくり反応系に入れた。反応系を室温まで自然昇温させ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（30 mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/5～1/3の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/3）で検出し、Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の混合物2-2（545 mg、収率8％）を得た。
2．目的の化合物D2の製造
Figure 0007215758000265
 化合物D2の製造は、化合物1b-2(324 mg, 1.50 mmol)および混合物2-2（545 mg）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、白色固体の化合物D2（98 mg、収率19％）を得た。ESI[M + H]+ = 343.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.27 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 12.1, 7.5 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例D3 本発明の化合物D3の製造
Figure 0007215758000266
 1．3-エチニルオキセタン-3-オール(3-2)の製造
Figure 0007215758000267
 ビニルエチルエーテル(3-1)(3.60 g, 50.0 mmol)を無水THF(20 mL)に溶解させ、反応系を窒素ガスで置換し、そして窒素ガスの保護下においてドライアイス-アセトンで-78 ℃に降温させ、注射器でt-ブチルリチウム(20 mL, ペンタンにおける1.0 mol/L, 20 mmol)を5分間でゆっくり反応系に入れ、仕込みの過程において温度を-70 ℃以下に維持した。t-ブチルリチウムの添加が完了した後、続いて-78 ℃に維持して15分間反応させた後、ドライアイス-アセトン浴の代わりにドライアイス浴を使用し、続いて15分間反応させ、さらにドライアイス-アセトン浴で-78 ℃に降温させ、3-オキセタノン(720.6 mg, 10.0 mmol)の無水THF(20 mL)溶液を10分間でゆっくり反応系に入れた。反応系を室温まで自然昇温させ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（30 mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/5～1/3の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/3）で検出し、Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の混合物3-2（365 mg、収率8％）を得た。
2．目的の化合物D3の製造
Figure 0007215758000268
 化合物D3の製造は、化合物1b-2(324 mg, 1.50 mmol)および混合物3-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、白色固体の化合物D3（27 mg、収率8.3％）を得た。ESI[M + H]+ = 297.3。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.35 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 7.5, 3.9 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例D4 本発明の化合物D4の製造
Figure 0007215758000269
 化合物D4の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および1-エチルシクロプロパン-1-オール（82 mg, 1.0 mmol）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、白色固体の化合物D4（87 mg、収率31％）を得た。ESI[M + H]+ = 281.2。
実施例D5 本発明の化合物D5の製造
Figure 0007215758000270
 1．1-(1-エトキシビニル)シクロブタン-1-オール(5-2)の製造
Figure 0007215758000271
 化合物5-2の製造は、シクロブタノン(700.9 mg, 10.0 mmol)を原料として使用して化合物2-2に類似する方法によって製造した。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/5～1/3の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/3）で検出し、Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物5-2（415 mg、収率29％）を得た。
2．目的の化合物D5の製造
Figure 0007215758000272
 化合物D5の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および化合物5-2（142 mg, 1.0 mmol）を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物D5（18 mg、収率5％）を得た。ESI[M + H]+ = 341.3。
実施例D6 本発明の化合物D6の製造
Figure 0007215758000273
 1．3-ビニル-3-ヒドロキシ-1-シクロブタン(6-2)の製造
Figure 0007215758000274
 シクロブタノン(6-1)(140 mg, 2.0 mmol)を無水THF(10 mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で0℃に降温させた。反応温度を0℃に維持しながら、注射器でビニルマグネシウムブロミド(2.0 mL, THFにおける1.3 mol/L, 2.6 mmol)を5分間でゆっくり反応系に入れ、室温で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10 mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品6-2を得、製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物D6の製造
Figure 0007215758000275
 化合物D6の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品6-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D6（54 mg、2ステップ反応の収率18％）を得た。ESI[M + H]+ = 297.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.34 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.13 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 4H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 1H).
実施例D7 本発明の化合物D7の製造
Figure 0007215758000276
 1．3-ビニル-3-ヒドロキシ-1-オキセタン(7-2)の製造
Figure 0007215758000277
 3-オキセタノン(7-1)(144 mg, 2.0 mmol)を無水THF(10 mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で0℃に降温させた。反応温度を0℃に維持しながら、注射器でビニルマグネシウムブロミド(2.0 mL, THFにおける1.3 mol/L, 2.6 mmol)を15分間でゆっくり反応系に入れ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10 mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品7-2を得、製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物D7の製造
Figure 0007215758000278
 化合物D7の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品7-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D7（61 mg、収率20％）を得た。ESI[M + H]+ = 299.2
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.36 - 8.32 (m, 1H), 7.81 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.14 - 7.13 (m, 2H), 6.28 - 5.98 (m, 2H), 5.18 (t, J = 14.5 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 3H), 1.84 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例D8 本発明の化合物D8の製造
Figure 0007215758000279
 1．t-ブチル((3-エチニルオキセタン-3-イル)メトキシ)ジフェニルシラン(8-2)の製造
Figure 0007215758000280
 0℃の氷水浴において、化合物8-1(300 mg, 0.85 mmol)、(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(211 mg, 1.1 mmol)およびK2CO3(470 mg, 3.4 mmol)をMeOH(30 mL)に溶解さえ、反応系を室温で20分間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を吸引ろ過し、酢酸エチル（20 mL）でケーキを洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/20～1/10の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/10）で検出し、Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、精製後、無色油状の化合物8-2（280 mg、収率94.0％）を得た。
2．(3-エチニルオキセタン-3-イル)メタノール(8-3)の製造
Figure 0007215758000281
 室温において、TBAF(1.60 mL, THFにおける1 mol/L, 1.60 mmol)を一括で化合物8-2(280 mg, 0.80 mmol)のTHF (10 mL)溶液に入れ、反応系を室温で20分間撹拌し、TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮して粗製品8-3（350 mg）を得、粗製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
3．目的の化合物D8の製造
Figure 0007215758000282
 化合物D8の製造は、化合物1b-2(324 mg, 1.5 mmol)および粗製品8-3を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D8（153 mg、収率33％）を得た。ESI[M + H]+ = 311.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.34 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 5.9, 3.5 Hz, 2H), 4.54 - 4.51 (m, 4H), 2.39 (s, 1H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例D9 本発明の化合物D9の製造
Figure 0007215758000283
 化合物D8(93 mg, 0.3 mmol)およびリンドラー触媒(9 mg)をメタノール(10 mL)に溶解させ、水素ガスで反応系を3回置換し、反応系を水素ガスの雰囲気において室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D9（63 mg、収率67％）を得た。ESI[M + H]+ = 313.2
実施例D10 本発明の化合物D10の製造
Figure 0007215758000284
 1．1-(((t-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)シクロブタン-1-カルバルデヒド(10-2)の製造
Figure 0007215758000285
 0℃の氷水浴において、デス・マーチン(12.72 g, 30.0 mmol)を5 mmol/minで、計6回に分けて化合物10-1(5.31 g, 15.0 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液に入れ、反応系を0℃で1時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を吸引ろ過し、ジクロロメタン（50 mL）でケーキを洗浄し、ろ液を飽和NaHCO3でアルカリ化させ、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/20～1/10の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/10）で検出し、Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物10-2（4.58 g、収率87％）を得た。
2．t-ブチル((1-エチニルシクロブチル)メトキシ)ジフェニルシラン(10-3)の製造
Figure 0007215758000286
 0℃の氷水浴において、化合物10-2(528 mg, 1.5 mmol)、(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(384 mg, 2.0 mmol)およびK2CO3(829 mg, 6.0 mmol)をMeOH(50 mL)に溶解さえ、反応系を室温で20分間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を吸引ろ過し、酢酸エチル（30 mL）でケーキを洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品10-3を得、粗製品をさらに精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
3．(1-エチニルシクロブチル)メタノール(10-4)の製造
Figure 0007215758000287
 室温において、TBAF(3.0 mL, THFにおける1 mol/L, 3.0 mmol)を粗製品10-3のTHF (15 mL)溶液に入れ、反応系を室温で2時間撹拌し、TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/5～1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）で検出し、Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物10-4（85 mg, 2ステップ反応の収率51％）を得た。
4．目的の化合物D10の製造
Figure 0007215758000288
 化合物D10の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および化合物10-4(85 mg, 0.77 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D10（183 mg、収率59％）を得た。ESI[M + H]+ = 309.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.37 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.14 (m, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例D11 本発明の化合物D11の製造
Figure 0007215758000289
 化合物D10(93 mg, 0.3 mmol)およびリンドラー触媒(9 mg)をメタノール(10 mL)に溶解させ、水素ガスで反応系を3回置換し、反応系を水素ガスの雰囲気において室温で1時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、減圧で濃縮して粗製品を得、分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D11（48 mg、収率52％）を得た。ESI[M + H]+ = 311.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.34 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 10.5 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 1.5 Hz, J =1.3 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 1.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.05-1.82 (m, 6H) , 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例D12 本発明の化合物D12の製造
Figure 0007215758000290
 化合物12-2の製造は、シクロブタノン（12-1）(210.3 mg, 3.0 mmol)およびアリルマグネシウムクロリドを原料として使用して化合物6-2に類似する方法によって製造した。
化合物D12の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および化合物12-2(112 mg, 0.77 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D12（183 mg、収率59％）を得た。ESI[M + H]+ = 311.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.39 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.95-5.84 (m, 1H), 5.23-5.21 (m, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 2.40 - 2.38 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 4H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.65-1.46 (m, 1H).
実施例D13 本発明の化合物D13の製造
Figure 0007215758000291
 化合物13-2の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、シクロブタノンを出発原料として使用した。
化合物D13の製造は、化合物1b-2(50 mg, 0.23 mmol)および化合物13-2(39 mg, 0.35 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D13（18 mg、収率25％）を得た。ESI[M + H]+ = 309.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.35 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.61 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.82 (m, 2H), 2.53 - 2.34 (m, 4H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.77 - 1.60 (m, 1H).
実施例D14 本発明の化合物D14の製造
Figure 0007215758000292
 化合物D14の製造は、化合物1b-2(108 mg, 0.50 mmol)および3-ブチン-2-オール(35 mg, 0.50 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、白色粉状の化合物D14（71 mg、収率53％）を得た。ESI[M + H]+ = 269.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 6.43 - 6.31 (m, 1H), 5.64 - 5.47 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.57 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 3H).
実施例D15 本発明の化合物D15の製造
Figure 0007215758000293
 化合物D15の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および3-メチル-1-ブチン-3-オール(39 mg, 0.46 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、白色粉状の化合物D15（95 mg、収率73％）を得た。ESI[M + H]+ = 283.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.38 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
実施例D16 本発明の化合物D16の製造
Figure 0007215758000294
 1．2-((2-メチル-3-ブチン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(16-2)の製造
Figure 0007215758000295
 室温において、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(420.6 mg, 5.0 mmol)、化合物16-1(420.6 mg, 5.0 mmol)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(63 mg, 0.25 mmol)をジクロロメタン(20 mL)溶液に入れ、室温で2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/15～1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物16-2（546 mg、収率65％）を得た。
2．2-((2-メチル-3-ブチン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(16-3)の製造
Figure 0007215758000296
 化合物16-2(532 mg, 3.2 mmol)を無水THF(10 mL)に溶解させ、反応系を窒素ガスで置換し、そして窒素ガスの保護下においてドライアイス-アセトンで-78 ℃に降温させ、注射器でt-ブチルリチウム(5.8 mL, ペンタンにおける1.0 mol/L, 5.8 mmol)を5分間でゆっくり反応系に入れ、仕込みの過程において温度を-70 ℃以下に維持した。t-ブチルリチウムの添加が完了した後、続いて-78℃に維持しながら2時間撹拌した。その後、D2O（2 mL）で反応を停止させ、反応系をエチルエーテルで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品16-3を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
3．2-メチル-3-ブチン-2-オール-4-d(16-4)の製造
Figure 0007215758000297
 室温において、化合物16-3(3.2 mmol)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(402 mg, 1.6 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解させ、室温で12時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10～1/1の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物16-4（143 mg、2ステップ反応の収率52％）を得た。
4．目的の化合物D16の製造
Figure 0007215758000298
 化合物D16の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および化合物16-4(126 mg, 1.5 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D16（53 mg、収率19％）を得た。ESI[M + H]+ = 284.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.39 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
実施例D17 本発明の化合物D17の製造
Figure 0007215758000299
 化合物D17の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および3-エチル-1-ペンチン-3-オール(52 mg, 0.46 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D17（53 mg、収率37％）を得た。ESI[M + H]+ = 311.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.40 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例D18 本発明の化合物D18の製造
Figure 0007215758000300
 化合物D18の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および2-ブチン-1-オール(32 mg, 0.46 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D18（95 mg、収率73％）を得た。ESI[M + H]+ = 269.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.34 (q, J = 7.1Hz, 1H), 4.78 (qq, J = 15.2, 2.3 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.86 (d, J = 3.2 Hz, 3H).
実施例D19 本発明の化合物D19の製造
Figure 0007215758000301
 化合物D19の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および1-エチニルシクロヘキサノール(57 mg, 0.46 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D19（86 mg、収率58％）を得た。ESI[M + H]+ = 323.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.40 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.72 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H).
実施例D20 本発明の化合物D20の製造
Figure 0007215758000302
 化合物D20の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および(E)-1-(1-プロペン-1-イル)シクロブタン-1-オール(112.2 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D20（105 mg、収率34％）を得た。ESI[M + H]+ = 311.3
実施例D21 本発明の化合物D21の製造
Figure 0007215758000303
 1．3-エチニルオキセタン-3-オール(21-1)の製造
Figure 0007215758000304
 3-オキセタノン(300 mg, 4.16 mmol)を無水THF(10 mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で-10℃に降温させた。反応温度を-10℃に維持しながら、注射器でエチニルマグネシウムブロミド(8.32 mL, THFにおける0.5 mol/L, 4.16 mmol)を15分間でゆっくり反応系に入れ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10 mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10～1/5の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、精製後、無色油状の化合物21-1（498 mg、収率73.2％）を得た。
2．3-(プロパ-1,2-ジエン-1-イル)オキセタン-3-オール(21-2)の製造
Figure 0007215758000305
 化合物21-1(498 mg, 5.08 mmol)、ジシクロヘキシルアミン(1.66 g, 9.14 mmol)、CuI(483 mg, 2.54 mmol)および(HCHO)n(381 mg, 12.7 mmol)をジオキサン(10 mL)溶液に溶解させ、すべての原料の添加が完了した後、反応液を90℃で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を冷却して吸引ろ過し、ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品21-2を得、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10～1/5の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、精製後、無色油状の化合物21-2（120 mg、収率21％）を得た。
3．目的の化合物D21の製造
Figure 0007215758000306
 化合物D21の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品21-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D21（30.0 mg、収率10％）を得た。ESI[M + H]+ = 311.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.32 - 6.20 (m, 1H), 5.63 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 2H), 4.82 - 4.80 (m, 1H), 4.78 - 4.74 (m, 2H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例D22 本発明の化合物D22の製造
Figure 0007215758000307
 1．ペンタ-3,4-ジエン-2-オール(22-1)の製造
Figure 0007215758000308
 3-ブチン-2-オール(350 mg, 4.99 mmol)、ジイソプロピルアミン(909 mg, 8.98 mmol)、CuI(476 mg, 2.50 mmol)および(HCHO)n(375 mg, 12.5 mmol)をジオキサン(10 mL)溶液に溶解させ、すべての原料の添加が完了した後、反応液を90℃で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を冷却して吸引ろ過し、ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して塩酸（50 mL，6 N）で洗浄し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品21-2を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物D22の製造
Figure 0007215758000309
 化合物D22の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品22-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D22（80.0 mg、収率28％）を得た。ESI[M + H]+ = 283.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.36 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 1H), 5.51 - 5.48 (m, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.90 - 4.87 (m, 1H), 4.85 - 4.79 (m, 1H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 3H).
実施例D23 本発明の化合物D23の製造
Figure 0007215758000310
 1．4-エチニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(23-2)の製造
Figure 0007215758000311
 テトラヒドロピラン-4-オン(600 mg, 5.99 mmol)を無水THF(10 mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で-10℃に降温させた。反応温度を-10℃に維持しながら、注射器でエチニルマグネシウムブロミド(12.0 mL, THFにおける0.5 mol/L, 5.99 mmol)を15分間でゆっくり反応系に入れ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10 mL）で停止させ、ジクロロメタンで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品21-1を得、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/石油エーテル(v/v)を1/10～1/5の範囲内の任意の比率で溶離剤とし、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）で検出し、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、精製後、無色油状の化合物21-1（313 mg、収率41％）を得た。
2．目的の化合物D23の製造
Figure 0007215758000312
 化合物D23の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品23-2を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D23（194 mg、収率60％）を得た。ESI[M + H]+ = 325.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.37 (q, J = 6.9 Hz, 1H),3.99 - 3.65 (m, 4H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 2H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例D24 本発明の化合物D24の製造
Figure 0007215758000313
 化合物D24の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および3-エチル-1-ペンテン-3-オール(114 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D24（110 mg、収率35％）を得た。ESI[M + H]+ = 313.3
実施例D25 本発明の化合物D25の製造
Figure 0007215758000314
 化合物D25の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および3-エチル-5-メチル-5-ヘキセン-3-オール(142 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.3～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D25（88 mg、収率26％）を得た。ESI[M + H]+ = 341.3
実施例D26 本発明の化合物D26の製造
Figure 0007215758000315
 化合物D26の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および1-(2-メチルアリル)シクロブタノール(126 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D26（35 mg、収率11％）を得た。ESI[M + H]+ = 325.3
実施例D27 本発明の化合物D27の製造
Figure 0007215758000316
 3-エチニルチエタン-3-オールの製造は、化合物3-チエタノンおよびエチニルマグネシウムブロミドを反応させて得た。
化合物D27の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および3-エチニルチエタン-3-オール(114 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物D27（78 mg、収率25％）を得た。ESI[M + H]+ = 311.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.31 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.87 (m, 4H), 2.81 (s, 1H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例D28 本発明の化合物D28の製造
Figure 0007215758000317
 化合物28-2の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、3-チエタノンを出発原料として使用した。
化合物D28の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および3-(プロパ-1,2-ジエン-1-イル)チエタン-3-オール(1286 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.3～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D28（42 mg、収率13％）を得た。ESI[M + H]+ = 326.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.39 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.15 - 4.91 (m, 2H), 3.887 - 3.61 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例D29 本発明の化合物D29の製造
Figure 0007215758000318
 化合物D29の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および3-(1-プロピニル)チエタン-3-オール(128 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.3～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D29（21 mg、収率6.4％）を得た。ESI[M + H]+ = 327.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.31 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 2H), 4.10 - 3.87 (m, 4H), 2.81 (s, 1H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例D30 本発明の化合物D30の製造
Figure 0007215758000319
 化合物D30の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および3-(1-プロピニル)テトラヒドロチエン-3-オール(140 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D30（79 mg、収率24％）を得た。ESI[M + H]+ = 341.1
実施例D31 本発明の化合物D31の製造
Figure 0007215758000320
 化合物D31の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および2-メチル-3-ペンチン-2-オール(98 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D31（35 mg、収率12％）を得た。ESI[M + H]+ = 297.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.31 (q, J = 7.1Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).
実施例D32 本発明の化合物D32の製造
Figure 0007215758000321
 化合物D32の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および3-ペンチン-2-オール(84 mg, 1.0 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.3～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D32（45 mg、収率16％）を得た。ESI[M + H]+ = 283.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.47 - 6.25 (m, 1H), 5.64 - 5.32 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 6H), 1.55 - 1.43 (m, 3H).
実施例D33 本発明の化合物D33の製造
Figure 0007215758000322
 化合物33の製造は、化合物33-1(294 mg, 3.0 mmol)を出発原料として使用し、共通の操作Cの方法によって合成し、無色油状の化合物33-2（140 mg, 2ステップ反応の収率41％）を得た。ESI[M + H]+ = 115.1
化合物33-3の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、化合物33-2を原料として使用した。
化合物D33の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および粗製品33-3(88 mg, 10.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D33（45 mg、収率30％）を得た。ESI[M + H]+ = 327.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.35 - 6.25 (m, 1H), 5.68 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.50 -4.84 (m, 6H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例D34 本発明の化合物D34の製造
Figure 0007215758000323
 1．4-(プロパ-1,2-ジエン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(34-1)の製造
Figure 0007215758000324
 化合物23-2(213 mg, 1.69 mmol)、ジシクロヘキシルアミン(551 mg, 3.04 mmol)、CuI(162 mg, 0.85 mmol)および(HCHO)n(127 mg, 4.23 mmol)をジオキサン(10 mL)溶液に溶解させ、すべての原料の添加が完了した後、反応液を90℃で2時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を冷却して吸引ろ過し、ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して塩酸（50 mL，6 N）で洗浄し、飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品34-1を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物D34の製造
Figure 0007215758000325
 化合物D34の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品34-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物D34（59.0 mg、収率18％）を得た。ESI[M + H]+ = 339.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 6.45 (d, J = 6.6 Hz,1H), 5.65 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.87 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 22.4, 4.7 Hz, 4H), 2.18 (d, J = 12.3 Hz,2H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
実施例D35 本発明の化合物D35の製造
Figure 0007215758000326
 1．1-ビニルシクロヘキサン-1-オール(35-1)の製造
Figure 0007215758000327
 1-エチニルシクロヘキサノール(1.0 g, 8.05 mmol)をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解させ、リンドラー触媒(100 mg)を入れた。すべての原料の添加が完了した後、反応液を2時間水素化反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を冷却して吸引ろ過し、ろ液を減圧で濃縮して無色油状の粗製品35-1を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物D35の製造
Figure 0007215758000328
 化合物D35の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品35-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D35（59.0 mg、収率18％）を得た。ESI[M + H]+ = 325.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.18 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.36 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 17.6, 11.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.22 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 - 1.40 (m, 7H), 1.30 - 1.25 (m, 1H).
実施例D36 本発明の化合物D36の製造
Figure 0007215758000329
 化合物D36の製造は、化合物1b-2(108 mg, 0.5 mmol)および3-ヘキシン-2-オール(49.1 mg, 0.5 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D36（105 mg、収率53％）を得た。ESI[M + H]+ = 297.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.45 - 6.32 (m,1H), 5.62 - 5.48 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 3H), 1.55 - 1.45 (m, 3H), 1.17 - 1.03 (m, 3H).
実施例D37 本発明の化合物D37および化合物D38の製造
Figure 0007215758000330
 1．2-メチル-5-ヘキセン-3-イン-2-オール(37-1)および2,7-ジメチルオクタ-3,5-ジイン-2,7-ジオール(37-2)の製造
Figure 0007215758000331
 室温において、2-メチル-3-ブチン-2-オール(253 mg, 3.0 mmol)、ヨウ化第一銅(229 mg, 1.2 mmol)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド(421 mg, 0.6 mmol)およびジイソプロピルアミン(607 mg, 6 mmol)を無水THF(10 mL)に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、注射器でブロモエテン(15 mL, THFにおける1 M, 15 mmol)を一括で反応系に入れ、室温で一晩撹拌した。反応系を水（30 mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得た。粗製品を分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/8）、無色油状の化合物37-1（139 mg、収率42％）および化合物37-2（98 mg、収率20％）を得た。
2．目的の化合物D37の製造
Figure 0007215758000332
 化合物D37の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および化合物37-1(76 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D37（101 mg、収率71％）を得た。ESI[M + H]+ = 309.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.39 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.88 - 5.73 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 17.6, 2.2 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 11.1, 2.2 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
3．目的の化合物D38の製造
Figure 0007215758000333
 化合物D38の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および化合物37-2(95 mg, 0.57 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D38（83 mg、収率50％）を得た。ESI[M + H]+ = 365.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.39 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.53 (s, 6H).
実施例D38 本発明の化合物D39の製造
Figure 0007215758000334
 1．3-(1-プロピン-1-イル)オキセタン-3-オール(39-1)の製造
Figure 0007215758000335
 オキセタノン(181 mg, 2.51 mmol)を無水THF(10 mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で-10℃に降温させた。反応温度を-10℃に維持しながら、注射器でプロパギルマグネシウムブロミド(5.0 mL, THFにおける0.5 mol/L, 2.51 mmol)を15分間でゆっくり反応系に入れ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10 mL）で停止させ、酢酸エチルで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して無色油状の粗製品39-1を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物D39の製造
Figure 0007215758000336
 化合物D39の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品39-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D39（220 mg、収率68％）を得た。ESI[M + H]+ = 311.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.31 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99- 4.82 (m, 3H), 4.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例D39 本発明の化合物D40の製造
Figure 0007215758000337
 1．1-(1-プロピン-1-イル)シクロヘキサン-1-オール(40-1)の製造
Figure 0007215758000338
 シクロヘキサノン(181 mg, 1.85 mmol)を無水THF(10 mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で-10℃に降温させた。反応温度を-10℃に維持しながら、注射器でプロパギルマグネシウムブロミド(3.69 mL, THFにおける0.5 mol/L, 1.85 mmol)を15分間でゆっくり反応系に入れ、続いて2時間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10 mL）で停止させ、酢酸エチルで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して無色油状の粗製品40-1を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物D40の製造
Figure 0007215758000339
 化合物D40の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品40-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D40（225 mg、収率67％）を得た。ESI[M + H]+ = 337.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.42 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.17 -2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.87 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 4H), 1.54 - 1.29 (m, 2H).
実施例D40 本発明の化合物D41の製造
Figure 0007215758000340
 1．3-アリルオキセタン-3-オール(41-1)の製造
Figure 0007215758000341
 3-オキセタノン(360 mg, 4.99 mmol)を無水THF(10 mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で0℃に降温させた。反応温度を0℃に維持しながら、注射器でアリルマグネシウムクロリド(4.99 mL, THFにおける1.0 mol/L, 4.99 mmol)を15分間でゆっくり反応系に入れ、続いて30分間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10 mL）で停止させ、酢酸エチルで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して無色油状の粗製品41-1を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物D41の製造
Figure 0007215758000342
 化合物D41の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品41-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D41（80 mg、収率26％）を得た。ESI[M + H]+ = 313.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.25 (q, J = 7.1 Hz,1H), 5.72 (ddt, J = 17.3, 10.3, 7.1 Hz, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 2H), 4.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.4Hz, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 2H), 2.86 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例D41 本発明の化合物D42の製造
Figure 0007215758000343
 1．(E)-3-(1-プロペン-1-イル)オキセタン-3-オール(42-1)の製造
Figure 0007215758000344
 3-オキセタノン(360 mg, 4.99 mmol)を無水THF(10 mL)溶液に溶解させ、窒素ガスで反応系を置換し、そして氷水浴で0℃に降温させた。反応温度を0℃に維持しながら、注射器で1-プロペニルマグネシウムクロリド(4.99 mL, THFにおける1.0 mol/L, 4.99 mmol)を15分間でゆっくり反応系に入れ、続いて30分間反応させた。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10 mL）で停止させ、酢酸エチルで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、減圧で濃縮して無色油状の粗製品42-1を得た。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物D42の製造
Figure 0007215758000345
 化合物D42の製造は、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および粗製品42-1を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D42（80 mg、収率26%）を得た。ESI[M + H]+ = 313.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 9.8, 3.9 Hz, 2H), 6.29 (dd, J = 7.1, 3.8 Hz, 1H), 5.95 (ddd, J = 17.1, 13.3, 1.5 Hz, 1H), 5.80 - 5.64 (m, 1H), 5.02 - 4.77 (m,3H), 4.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 7.1, 2.9 Hz, 3H), 1.73 (dd, J = 6.3, 1.4 Hz, 1.34H), 1.60 (dd, J= 7.2, 1.7 Hz, 1.67H).
実施例D42 本発明の化合物D43の製造
Figure 0007215758000346
 化合物43-2の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、シクロヘキサノンを出発原料として使用した。
化合物D43の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および化合物43-2(95 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/2）Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D43（124 mg、収率80％）を得た。ESI[M + H]+ = 337.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.63 - 1.50 (m, 6H).
実施例D43 本発明の化合物D44の製造
Figure 0007215758000347
 室温で窒素ガスの保護下において、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)、酢酸銀(13 mg, 1.0 mmol)、(トリフェニルホスフィン)金クロリド(25 mg, 0.05 mmol)、2-ペンチン(82 mg, 1.2 mmol)を水(3.0 mL)に溶解させ、反応系を密封管において60℃で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで反応が不完全で、反応系を飽和塩化アンモニウム溶液（10 mL）で停止させ、酢酸エチルで抽出し（3×10 mL）、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得、粗製品を分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v） = 1/1）、Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D44（15 mg、収率5％）を得た。ESI[M + H]+ = 285.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.35 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.09 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例D44 本発明の化合物D45の製造
Figure 0007215758000348
 化合物D45の製造は、化合物D44と同様で、化合物1b-2(216 mg, 1.0 mmol)および3-ヘプチン(99 mg, 1.2 mmol)を原料として使用し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D45（7 mg、収率2％）を得た。ESI[M + H]+ = 299.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.31 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例D45 本発明の化合物D46の製造
Figure 0007215758000349
 化合物D46の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および1-アリルシクロプロパノール(68 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D46（45 mg、収率14％）を得た。ESI[M + H]+ = 297.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.36 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.75 - 5. 36 (m, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 2H), 2.69 -2.54 (m, 2H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 - 0.61 (m, 4H).
実施例D46 本発明の化合物D47の製造
Figure 0007215758000350
 化合物47-1の製造は、3-オキセタノンおよびエチニルマグネシウムブロミドを反応させて製造し、化合物47-2は化合物47-1をn-ブチルリチウムと反応した後、硫黄粉と反応させて製造した。
化合物D47の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および化合物47-2(90 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D47（18 mg、収率12％）を得た。ESI[M + H]+ = 329.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.35 - 6.27 (m, 1H), 5.63 - 4.89 (m, 5H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例D47 本発明の化合物D48の製造
Figure 0007215758000351
 化合物D48の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および1-プロパギルシクロプロパノール(66 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物D48（56 mg、収率41％）を得た。ESI[M + H]+ = 295.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.35 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 0.85 - 0.61 (m, 4H).
実施例D48 本発明の化合物D49の製造
Figure 0007215758000352
 化合物D49の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および1-(プロパ-1,2-ジエン-1-イル)シクロプロパン-1-オール(66 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D49（26 mg、収率19％）を得た。ESI[M + H]+ = 295.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.30 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.65 - 5.60 (m, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 2H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 - 0.60 (m, 4H).
実施例D49 本発明の化合物D50の製造
Figure 0007215758000353
 化合物D50の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および1-アリルシクロペンタン-1-オール(87 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D50（96 mg、収率64％）を得た。ESI[M + H]+ = 325.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.29 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.75 - 5.67 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 2H), 2.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.81 - 1.30 (m, 6H).
実施例D50 本発明の化合物D51の製造
Figure 0007215758000354
 化合物D51の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および1-エチニルシクロペンタノール(76 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D51（116 mg、収率82％）を得た。ESI[M + H]+ = 309.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.37 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.83 - 1.34 (m, 6H).
実施例D51 本発明の化合物D52の製造
Figure 0007215758000355
 化合物D52の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および1-プロパギルシクロペンタノール(86 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D52（80 mg、収率54％）を得た。ESI[M + H]+ = 323.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.83 - 1.34 (m, 6H).
実施例D52 本発明の化合物D53の製造
Figure 0007215758000356
 化合物53-1の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、1-エチニルシクロペンタノールを原料として使用した。
化合物D53の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および化合物53-1(86 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D53（43 mg、収率29％）を得た。ESI[M + H]+ = 323.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.38 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.67 - 5.61 (m, 1H), 5.05 - 4.87 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.85 - 1.34 (m, 6H).
実施例D53 本発明の化合物D54の製造
Figure 0007215758000357
 化合物54-1の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、3-メチルブチノールを原料として使用した。
化合物D54の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および化合物54-1(68 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D54（28 mg、収率21％）を得た。ESI[M + H]+ = 297.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 6.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.17 - 5.55 (m, 1H), 5.45 - 4.69 (m, 2H), 2.06 - 1.85 (m, 6H), 1.82 - 1.59 (m, 3H).
実施例D54 本発明の化合物D55の製造
Figure 0007215758000358
 化合物55-1の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、プロチノールを原料として使用した。
化合物D55の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および化合物55-1(48 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D55（79 mg、収率64％）を得た。ESI[M + H]+ = 269.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.39 - 6.25 (m, 1H), 5.50 - 5.25 (m, 3H), 4.89 - 4.73 (m, 2H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例D55 本発明の化合物D56の製造
Figure 0007215758000359
 化合物56-1の製造方法は化合物21-2を製造する方法と同様で、1-ペンチン-3-オールを原料として使用した。
化合物D56の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および化合物56-1(48 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D56（98 mg、収率72％）を得た。ESI[M + H]+ = 297.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 6.35 - 6.21 (m, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 2H), 4.92 - 4.74 (m, 2H), 1.82 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70 - 1.68 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例D56 本発明の化合物D57の製造
Figure 0007215758000360
 化合物D57の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および4-ヘプチン-3-オール(78 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D57（113 mg、収率79％）を得た。ESI[M + H]+ = 311.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.75 (m, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 6.44 - 6.31 (m, 1H), 5.65 - 5.41 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 4H), 1.95 - 1.80 (m, 3H), 1.16 - 1.02 (m, 3H), 0.95 - 0.79 (m, 3H).
実施例D57 本発明の化合物D58の製造
Figure 0007215758000361
 化合物D58の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および4-ヘキシン-3-オール(68 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D58（100 mg、収率73％）を得た。ESI[M + H]+ = 297.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 6.49 - 6.25 (m, 1H), 5.60 - 5.35 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 5H), 1.55 - 1.43 (m, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 3H).
実施例D58 本発明の化合物D59の製造
Figure 0007215758000362
 化合物59-1の製造方法は化合物37-1を製造する方法と同様で、3-ブチン-2-オールおよびブロモエテンを原料として使用した。
化合物D59の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および化合物59-1(66 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D59（98 mg、収率72％）を得た。ESI[M + H]+ = 295.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 6.38 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.85 - 5.72 (m, 1H), 5.63 - 5.48 (m, 3H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H).
実施例D59 本発明の化合物D60の製造
Figure 0007215758000363
 化合物60-1の製造方法は化合物37-1を製造する方法と同様で、1-ペンチン-3-オールおよびブロモエテンを原料として使用した。
化合物D60の製造は、化合物1b-2(100 mg, 0.46 mmol)および化合物60-1(76 mg, 0.69 mmol)を原料として使用し、共通の操作Aの方法によって合成し、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物D60（76 mg、収率54％）を得た。ESI[M + H]+ = 309.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 6.38 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.84 - 5.77 (m, 1H), 5.64 - 5.59 (m, 2H), 5.50 - 5.46 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例E1 本発明の化合物E1の製造
Figure 0007215758000364
 1．4-アミノ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(1-1)の製造
Figure 0007215758000365
 室温において、5-アミノ-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(3.0 g, 23.8 mmol)、エタノール（30 mL）およびメタンスルホン酸（6 mL）を順に200 mLの密封管に入れ、120℃で10時間反応させた。反応液を濃縮した後、飽和NaHCO3の水溶液でpH=8になるように調整し、酢酸エチル（3×150 mL）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し（100 mL）、乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して白色固体の化合物1-1（3.0 g，収率81％）を得た。
2．4-フルオロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(1-2)の製造
Figure 0007215758000366
 -10℃の氷塩浴において、化合物1-1(250 mg, 1.61 mmol)を40％のHBF4に溶解させ、NaNO2(117 mg, 1.69 mmol)の水溶液(0.15 mL)を入れ、水銀灯（254 nm）の照射下で2時間反応させた。完全に反応したら、氷水浴において1 NのNaOH水溶液でpH=7になるように調整し、水層を酢酸エチル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）でモニタリングし、Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物1-2（100 mg、収率39％）を得た。
3．4-フルオロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(1-3)の製造
Figure 0007215758000367
 室温において、NaOH(50 mg, 1.26 mmol)を化合物1-2(100 mg, 0.63 mmol)のエタノール/水(5 mL, v/v = 1/1)溶液に入れ、室温で5時間反応させた。完全に反応したら、濃縮し、降温させ、1 NのHClでpHを5に調整し、酢酸エチルで抽出し（3×5 mL）、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して灰色固体の化合物1-3（74 mg，合計収率90％）を得た。ESI[M + H]+ = 131.0
4．(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル 4-フルオロ-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(1-4)の製造
Figure 0007215758000368
 室温において、化合物1-3 (74 mg, 0.57 mmol)、DCC（173 mg, 0.84 mmol）およびDMAP（103 mg, 0.84 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解させ、室温で5分間撹拌し、さらに注射器で(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノール(86 mg, 0.84 mmol)をゆっくり反応系に入れ、室温で一晩撹拌した。TLCによるモニタリングで反応系が完全に反応したら、減圧で濃縮して溶媒を除去し、メチル-t-ブチルエーテルを入れて撹拌し、吸引ろ過し、ケーキをメチル-ｔ-ブチルエーテルで洗浄し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/3）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）でモニタリングし、Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、精製後、無色油状の化合物1-4（109 mg、収率89％）を得た。ESI[M + H]+ = 215.1
5．目的の化合物E1の製造
Figure 0007215758000369
 0℃の氷水浴において、化合物1-4(109 mg, 0.51 mmol)、S-フェニルエタノール(94 mg, 0.77 mmol)およびPPh3(202 mg, 0.77 mmol)をTHF(10 mL)溶液に溶解させた後、注射器でDEAD(230 mg, 1.32 mmol)をゆっくり上記反応系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて5時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、飽和食塩水（10 mL）を反応系に入れ、酢酸エチル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品を分取TLCによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル（v/v） = 1/1）、Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物E1（102 mg、収率63％）を得た。ESI[M + H]+ = 319.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.26 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 6.1, 1.5 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H).
以下に示された化合物の製造方法は、化合物E1に類似し、2-フルオロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸（4-フルオロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸または2,4-ジフルオロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸）と相応するアルコールで相応するイミダゾール-5-カルボン酸エステル中間体を製造し、さらにS-フェニルエタノールと実施例E1の化合物E1の方法に従って相応する目的の化合物を製造した。
化合物E2：50 mg，ESI[M + H]+ = 347.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 6.30 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 25.0, 10.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 6H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E3：50 mg，ESI[M + H]+ = 339.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.47 - 7.21 (m, 5H), 6.26 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29-4.14 (m, 2H), 2.77-2.60 (m, 2H), 2.59-2.30 (m, 3H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E4：51 mg，ESI[M + H]+ = 315.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.78 (s, 1H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物 E5：40 mg， ESI[M + H]+ = 305.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 5H), 6.13 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.35 (m, 2H), 2.77 (td, J = 6.3, 2.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E6：32 mg，ESI[M + H]+ = 305.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 13.7, 6.2 Hz, 3H), 7.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.17 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
化合物 E7：50 mg，ESI[M + H]+ = 303.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.45 - 7.19 (m, 5H), 6.25 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 2.75 - 2.56 (m, 1H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.71 (m, 4H), 1.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E8：83 mg，ESI[M + H]+ = 289.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19 - 3.92 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 - 1.11 (m, 1H), 0.65 - 0.49 (m, 2H), 0.39 - 0.20 (m, 2H).
化合物E9：63 mg，ESI[M + H]+ = 289.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.26 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.31 - 4.92 (m, 1H), 2.49 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H).
化合物E10：93 mg，ESI[M + H]+ = 291.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 4H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.18 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.56 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.78 (m, 2H), 4.76 - 4.57 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E11：33 mg，ESI[M + H]+ = 307.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.28 (m, 4H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 6.19 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.75 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.43 (m, 2H), 3.42 - 3.16 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E12：63 mg，ESI[M + H]+ = 291.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.27 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 0.85 - 0.61 (m, 4H).
化合物E13：29 mg，ESI[M + H]+ = 333.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.03 (m, 2H), 6.21 - 5.97 (m, 1H), 5.10 - 4.57 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E14：63 mg，ESI[M + H]+ = 317.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.01 (m, 2H), 6.20 - 5.96 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 - 0.85 (m, 4H).
化合物E15：104 mg，ESI[M + H]+ = 329.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.29 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.21 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.79 (m, 3H), 4.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E16：88 mg，ESI[M + H]+ = 301.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.37 - 6.17 (m, 1H), 5.61 - 5.37 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 6H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
化合物E17：56 mg，ESI[M + H]+ = 315.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.30 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 1.70 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
化合物E18：36 mg，ESI[M + H]+ = 301.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.29 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.34 - 6.22 (m, 1H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 5.37 - 5.23 (m, 1H), 4.95 - 4.73 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 - 1.31 (m, 3H).
化合物E19：39 mg，ESI[M + H]+ = 315.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.37 - 6.17 (m, 1H), 6.00 - 5.59 (m, 1H), 5.46 - 4.71 (m, 2H), 2.01 - 1.65 (m, 6H), 1.59 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
化合物E20：94 mg，ESI[M + H]+ = 313.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.09 (m, 2H), 6.38 - 6.16 (m, 1H), 5.90 - 5.73 (m, 1H), 5.73 - 5.58 (m, 2H), 5.56 - 5.37 (m, 1H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
化合物E21：88 mg，ESI[M + H]+ = 327.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.30 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.88 - 5.74 (m, 1H), 5.67 - 5.57 (m, 1H), 5.50 - 5.41 (m, 1H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.71 (s, 3H).
化合物E22：87 mg，ESI[M + H]+ = 305.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.28 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.90 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
化合物E23：36 mg，ESI[M + H]+ = 373.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.44 - 7.15 (m, 6H), 6.27 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 2.49 - 2.08 (m, 4H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.68 - 1.44 (m, 6H).
化合物E24：62 mg，ESI[M + H]+ = 277.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.28 (m, 4H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.35 - 6.19 (m, 1H), 5.28 - 5.03 (m, 1H), 1.85 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.34 - 1.26 (m, 6H).
化合物E25：48 mg，ESI[M + H]+ = 301.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.18 (m, 6H), 6.30 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 1H), 1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).
化合物E26：73 mg，ESI[M + H]+ = 305.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.30 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 31.2, 10.4 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H).
化合物E27：48 mg，ESI[M + H]+ = 303.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.28 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.33 - 6.18 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.56 (s, 3H).
化合物E28：27 mg ESI[M + H]+ = 305.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.27 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 5H), 1.49 (s, 1H), 1.47 (s, 3H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
化合物E29：28 mg，ESI[M + H]+ = 319.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.27 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.41 - 1.20 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
化合物E30：16 mg，ESI[M + H]+ = 319.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.27 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 0.84 (td, J = 7.5, 5.0 Hz, 6H).
化合物E31：14 mg，ESI[M + H]+ = 343.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.24 - 6.13 (m, 1H), 2.82 - 2.52 (m, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.03 - 1.74 (m, 6H).
化合物 E32：40 mg，ESI[M + H]+ = 303.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.27 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 48.6, 14.2 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.57 (s, 6H).
化合物 E33：36 mg，ESI[M + H]+ = 303.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.40 - 6.04 (m, 1H), 1.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.37 - 1.24 (m, 2H), 0.99 - 0.82 (m, 1H), 0.74 - 0.61 (m, 1H).
化合物 E34：70 mg，ESI[M + H]+ = 275.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.26 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.86 - 0.60 (m, 4H).
化合物 E35：72 mg，ESI[M + H]+ = 287.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.89 - 4.68 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 6H).
化合物 E36：48 mg ESI[M + H]+ = 355.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.61 - 5.51 (m, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 2H), 2.46 - 2.08 (m, 4H), 1.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 6H).
化合物 E37：680 mg，ESI[M + H]+ = 329.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.18 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.03 - 4.86 (m, 3H), 4.84 - 4.71 (m, 3H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物 E38：55 mg，ESI[M + H]+ = 305.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.29 (m, 4H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.17 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 28.1, 7.2 Hz, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, H), 1.73 (s, 3H).
化合物E39：58 mg，ESI[M + H]+ = 317.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.21 (m, 4H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.85 - 1.56 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
化合物E40：52 mg，ESI[M + H]+ = 331.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.20 (m, 4H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 6.20 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.28 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.80 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.85 - 1.56 (m, 4H), 1.41 - 1.20 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
化合物E41：44 mg，ESI[M + H]+ = 303.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.25 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.56-1.40 (m, 3H), 1.24 - 1.11 (m, 1H), 0.65 - 0.49 (m, 2H), 0.39 - 0.20 (m, 2H).
化合物E43：56 mg，ESI[M + H]+ = 319.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.27 (q, J = 7.0 Hz, 1H),
4.87-4.72 (m, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 2.24 - 2.05 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
化合物E44：24 mg，ESI[M + H]+ = 333.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.15 (m, 6H), 6.26 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 4H), 2.10 (td, J = 7.1, 3.0 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 - 1.21 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
化合物E45：32 mg，ESI[M + H]+ = 321.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.28 (m, 4H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.25 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.00 - 4.78 (m, 2H), 4.76 - 4.57 (m, 2H), 1.80 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H).
化合物E46：39 mg，ESI[M + H]+ = 333.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.25 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物E47：46 mg，ESI[M + H]+ = 347.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.03 (m, 2H), 6.21 - 5.97 (m, 1H), 5.10 - 4.57 (m, 4H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物E48：54 mg，ESI[M + H]+ = 361.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.20 (m, 4H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.23 (q, J = 7.0 Hz, 1H),
3.80 - 3.66 (m, 4H), 2.19 - 1.90 (m, 7H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E49：39 mg，ESI[M + H]+ = 331.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.21 (m, 4H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.24 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.61 - 2.40 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 2H).
化合物E50：54 mg，ESI[M + H]+ = 345.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.21 (m, 4H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.24 (q, J = 7.0 Hz, 1H),
2.75 - 2.49 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.89- 1.53 (m, 7H).
化合物E51：50 mg，ESI[M + H]+ = 359.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45- 7.20 (m, 4H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.22 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.49 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.89- 1.53 (m, 9H).
化合物E54：42 mg，ESI[M + H]+ = 343.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.24 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.23 (q, J = 7.1 Hz, 1H),
3.98- 3.65 (m, 4H), 2.72 (s, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E55：59 mg，ESI[M + H]+ = 341.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.20 (m, 4H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.23 (q, J = 7.1 Hz, 1H),
2.66 (s, 1H), 2.25 - 1.90 (m, 4H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.72 - 1.32 (m, 6H).
化合物E56：38 mg，ESI[M + H]+ = 327.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.15 (m, 6H), 6.27 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.36 - 1.90 (m, 4H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.85- 1.55 (m, 4H).
化合物E57：36 mg，ESI[M + H]+ = 313.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.22 (m, 4H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.24 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.56 - 2.36 (m, 2H), 2.08 - 1.88 (m, 2H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E58：24 mg，ESI[M + H]+ = 357.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.20 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.96- 3.65 (m, 4H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H).
化合物E59：40 mg，ESI[M + H]+ = 355.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.20 (m, 4H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.26 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.15 - 1.90 (m, 4H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.69 - 1.29 (m, 6H).
化合物E60：47 mg，ESI[M + H]+ = 341.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.21 (m, 4H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.22 (q, J = 7.0 Hz, 1H),
2.50 - 2.10 (m, 4H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.61 (s, 3H)..
化合物E61：27 mg，ESI[M + H]+ = 327.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.23 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.10 (m, 4H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 3H).
化合物E62：34 mg，ESI[M + H]+ = 357.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.23 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.68 - 5.63 (m, 1H), 5.03 - 4.87 (m, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 2.22 - 2.01 (m, 4H), 1.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物E63：46 mg，ESI[M + H]+ = 341.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.20 (m, 4H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 6.24 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.67 - 5.64 (m, 1H), 5.04 - 4.86 (m, 2H), 2.74 - 2.00 (m, 4H), 1.89- 1.55 (m, 7H).
化合物 E64：24 mg，ESI[M + H]+ = 327.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.28 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.25 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.01 - 4.80 (m, 2H), 2.51 - 2.33 (m, 4H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.79 - 1.66 (m, 2H).
化合物E65：41 mg，ESI[M + H]+ = 343.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.14 (m, 6H), 6.23 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.99 - 4.74 (m, 4H), 2.45 - 2.25 (m, 2H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E66：45 mg，ESI[M + H]+ = 315.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.22 (m, 4H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.27 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.64 - 5.32 (m, 1H), 2.45 - 1.25 (m, 2H), 1.94 - 1.74 (m, 6H), 1.36 - 1.14 (m, 3H).
化合物E67：52 mg， ESI[M + H]+ = 329.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.15 (m, 6H), 6.30 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.36 - 1.14 (m, 3H).
化合物E68：43 mg，ESI[M + H]+ = 329.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.38 - 6.17 (m, 1H), 5.61 - 5.37 (m, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 4H), 1.36 - 1.14 (m, 6H).
化合物E69：25 mg，ESI[M + H]+ = 327.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.09 (m, 2H), 6.38 - 6.16 (m, 1H), 5.90 - 5.73 (m, 1H), 5.73 - 5.58 (m, 2H), 5.56 - 5.37 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 - 1.14 (m, 3H).
化合物E70：48 mg，ESI[M + H]+ = 315.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.16 (m, 6H), 6.35 - 6.17 (m, 1H), 5.61 - 5.37 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 6H), 1.37 - 1.14 (m, 3H).
化合物E71：33 mg，ESI[M + H]+ = 363.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.29 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.19 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 2H), 3.91 - 3.75 (m, 2H), 3.65 - 3.39 (m, 2H), 1.84 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E72：41 mg，ESI[M + H]+ = 345.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.15 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 6.27 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.43 (m, 4H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 2H).
化合物E73：45 mg，ESI[M + H]+ = 359.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.15 (m, 6H), 6.54 (s, 1H), 6.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.84 - 1.55 (m, 11H).
化合物E74：18 mg，ESI[M + H]+ = 375.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.21 (m, 4H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.21 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 2.25 - 2.00 (m, 4H), 1.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
化合物E75：28 mg，ESI[M + H]+ = 333.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.38 - 6.16 (m, 1H), 2.06 - 1.65 (m, 6H), 1.60 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
化合物E76：20 mg，ESI[M + H]+ = 319.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.28 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.33 - 6.19 (m, 1H), 5.37 - 5.23 (m, 1H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 - 1.29 (m, 3H).
化合物 E77：32 mg，ESI[M + H]+ = 315.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.29 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.34 - 6.22 (m, 1H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 5.37 - 5.23 (m, 1H), 4.95 - 4.73 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 5H), 1.17 - 0.97 (m, 3H).
化合物E78：24 mg，ESI[M + H]+ = 348.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.20 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.33 - 5.00 (m, 4H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物 E79：21 mg，ESI[M + H]+ = 346.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.29 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.20 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.23 - 4.71 (m, 4H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E80：19 mg，ESI[M + H]+ = 329.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.15 (m, 6H), 6.20 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.53 - 4.70 (m, 6H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E81：33 mg，ESI[M + H]+ = 371.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.45 - 7.15 (m, 6H), 6.30 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.90 - 5.75 (m, 1H), 5.25 - 5.00 (m, 2H), 2.76 - 2.28 (m, 4H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68 - 1.41 (m, 6H).
化合物E82：30 mg，ESI[M + H]+ = 373.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.14 (m, 6H), 6.21 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.70 - 5.63 (m, 1H), 5.23 - 4.96 (m, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 4H), 2.42 - 2.16 (m, 2H), 2.33 - 2.00 (m, 2H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E83：ESI[M + H]+ = 2357.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.15 (m, 6H), 6.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 1H), 5.24 - 4.98 (m, 2H), 2.84 - 1.55 (m, 11H).
化合物E84：23 mg，ESI[M + H]+ = 289.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.15 (m, 6H), 6.23 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.61 - 4.85 (m, 2H), 2.65 - 2.32 (m, 4H), 1.80 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.85 - 1.64 (m, 2H).
化合物E85：34 mg，ESI[M + H]+ = 345.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.29 (m, 4H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.24 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.30 - 4.64 (m, 4H), 1.91 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E86：38 mg，ESI[M + H]+ = 303.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.29 (m, 4H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.31 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.70 (m, 2H), 2.05 - 1.75 (m, 6H).
化合物E87：47 mg，ESI[M + H]+ = 331.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.16 (m, 6H), 6.30 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.14 (m, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 8 Hz, 3H)
化合物E88：51 mg，ESI[M + H]+ = 331.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
化合物E89：56 mg，ESI[M + H]+ = 319.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.16 (m, 6H), 6.29 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.08 - 5.15 (m, 3H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65 (s, 6H).
化合物 E90：16 mg，ESI[M + H]+ = 329.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.30 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.18 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 23.0, 10.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物 E91：25 mg，ESI[M + H]+ = 345.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.25 (m, 4H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 6.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.74 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E92：19 mg，ESI[M + H]+ = 346.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.15 (m, 6H), 6.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.02 - 2.62 (m, 4H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.95 - 1.67 (m, 2H).
化合物E93：34 mg，ESI[M + H]+ = 373.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.42 -7.15 (m, 6H), 6.24 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.71 - 5.62 (m, 1H), 5.14 - 5.00 (m, 2H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.85 - 1.34 (m, 10H).
化合物E94：39 mg，ESI[M + H]+ = 287.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.08 (m, 6H), 6.18 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.55 (m, 2H), 1.98 - 1.73 (m, 6H).
化合物E95：18 mg，ESI[M + H]+ =329.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.09 (m, 6H), 6.20 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.69(t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.08(d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.84 - 4.70 (m, 4H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E96：21 mg，ESI[M + H]+ =348.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.06 (m, 6H), 6.19 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.30 - 4.96 (m, 4H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E97：56 mg，ESI[M + H]+ =316.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.01 (m, 6H), 6.21 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.52 - 5.01 (m, 4H), 1.87 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E98：56 mg，ESI[M + H]+ = 305.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.10 (m, 5H), 6.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.65 (m, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 6H).
化合物E99：31 mg，ESI[M + H]+ =347.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.10 (m, 5H), 6.62 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.89 - 4.72 (m, 4H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例E2 本発明の化合物E100、化合物E128および化合物E129の製造
Figure 0007215758000370
 1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(1 eq)およびNCS(2 eq)をアセトニトリル(10 mL/mmol)に溶液に溶解させ、還流させながら3時間撹拌した。TLCによるモニタリングで完全に反応したら、反応系を室温に降温させ、水（100 mL）を入れ、酢酸エチル（3×20 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/100）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/30）でモニタリングし、収集して中間体100-1を得た。化合物100-1、化合物128-1および化合物129-1はそれぞれS-フェニルエタノールと化合物E1を製造する方法に従ってそれぞれ目的の化合物E100、化合物E128および化合物E129を製造した。
化合物E100、1.56 g、無色油状の液体、収率39％、ESI[M + H]+ = 279.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.73 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E128、1.54 g、無色油状の液体、収率39％、ESI[M + H]+ = 279.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.33 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.22 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E129、1.10 g、無色油状の液体、収率39％、ESI[M + H - 104]+ = 209.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.65 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 1.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例E3 本発明の化合物E116および化合物E125の製造
Figure 0007215758000371
 室温において、LiOH・H2O(2 eq)を化合物100-1(1 eq)のメタノール/テトラヒドロフラン/水(10 mL/mmol, V/V/V = 1/1/1.5)溶液に入れ、室温で3時間反応させた。完全に反応したら、濃縮し、降温させ、1 NのHClでpHを20に調整し、酢酸エチル（3×20 mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して白色固体の化合物100-2を得た。化合物100-2とアルコールを縮合反応させてカルボン酸エステル中間体116-1を得、さらにS-フェニルエタノールと化合物E1を製造する方法に従って化合物E116を製造し、TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/3）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物E116（52 mg）を得た。ESI[M + H]+ = 317.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.79 - 6.62 (m, 1H), 5.61 - 5.45 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 3H), 1.53 (t, J = 6.2 Hz, 3H).
化合物E125の製造方法は、化合物E116に類似し、4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸と相応するアルコールで4-クロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エステル中間体を製造し、さらにS-フェニルエタノールと反応させて目的の化合物E125(53 mg)を得た。ESI[M + H]+ = 379.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.41 - 7.10 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.89 - 4.40 (m, 4H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
以下の化合物の製造方法は実施例E3の化合物E116に類似した。
化合物E52：55 mg，ESI[M + H]+ = 363.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.40 - 7.11 (m, 5H), 6.58 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.99 - 4.64 (m, 4H), 2.73 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物E101：28 mg，ESI[M + H]+ = 335.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.36 - 6.34 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 6.0, 1.3 Hz, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 4H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H).
化合物E102：150 mg，ESI[M + H]+ = 363.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.34 (dt, J = 13.5, 6.9 Hz, 3H), 7.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.39(d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 9H).
化合物 E103：112 mg，ESI[M + H]+ = 355.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.39(d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 2.66 - 2.35 (m, 5H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E104：38 mg，ESI[M + H]+ = 331.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.34 (dq, J = 14.2, 7.0 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 1H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E105：64 mg，ESI[M + H]+ = 321.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.31 - 6.28 (m, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 2H), 2.81 - 2.77 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E106：28 mg，ESI[M + H]+ = 335.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 6.4Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H).
化合物E107：83 mg，ESI[M + H]+ = 319.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.38 - 7.13 (m, 5H), 6.65 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.00 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.48 - 1.98 (m, 4H), 1.88 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 2H).
化合物E108：108 mg，ESI[M + H]+ = 305.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.74 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 - 1.11 (m, 1H), 0.69 - 0.54 (m, 2H), 0.40 - 0.24 (m, 2H).
化合物E109：76 mg，ESI[M + H]+ = 305.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 6.73 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.04 (m, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 1H).
化合物E110：89 mg，ESI[M + H]+ = 307.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.61 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.56 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 1.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物E111：79 mg，ESI[M + H]+ = 323.0, ESI[M + H - 104]+ = 219.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.47 - 7.20 (m, 3H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.80 - 6.51 (m, 1H), 5.95 - 5.60 (m, 1H), 3.73 - 3.45 (m, 2H), 3.42 - 3.16 (m, 2H), 1.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E112：91 mg，ESI[M + H]+ = 307.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.74 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H).
化合物E113：43 mg，ESI[M + Na]+ = 370.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 6.52 - 6.42 (m, 1H), 5.02 - 4.68 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物E114：46 mg，ESI[M + H]+ = 333.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.54 - 6.44 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 - 0.80 (m, 4H).
化合物E115：101 mg，ESI[M + H]+ = 345.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 6.70 - 6.53 (m, 1H), 5.09 - 4.48 (m, 4H), 2.04 - 1.97 (m, 3H), 1.90 (d, J = 3.3 Hz, 3H).
化合物E117：48 mg，ESI[M + H]+ = 331.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.84 - 6.70 (m, 1H), 2.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
化合物E118：70 mg，ESI[M + H]+ = 317.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 1H), 5.58 - 5.45 (m, 1H), 5.42 - 5.26 (m, 1H), 4.99 - 4.84 (m, 2H), 2.00 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 5.9 Hz, 3H).
化合物E119：71 mg，ESI[M + H]+ = 331.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.41 - 7.15 (m, 5H), 6.58 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.85 - 4.69 (m, 3H), 2.01 - 1.58 (m, 9H).
化合物E120：219 mg，ESI[M + H]+ = 317.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.74 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
化合物E121：100 mg，ESI[M + H]+ = 329.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.79 - 6.65 (m, 1H), 5.87 - 5.77 (m, 1H), 5.74 - 5.64 (m, 2H), 5.57 - 5.51 (m, 1H), 2.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.56 (m, 3H).
化合物E122：79 mg，ESI[M + H]+ = 343.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.85 - 6.72 (m, 1H), 5.87 - 5.76 (m, 1H), 5.68 - 5.59 (m, 1H), 5.53 - 5.44 (m, 1H), 2.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).
化合物E123：6 mg，ESI[M + H]+ = 359.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.78 (m, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.70 - 6.49 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.11 - 1.86 (m, 7H).
化合物E124：90 mg，ESI[M + H]+ = 321.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.82 - 6.69 (m, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 2.00 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.74 - 1.56 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
化合物E126：110 mg，ESI[M + H]+ = 303.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.78 - 6.61 (m, 1H), 4.79 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H).
化合物E127：119 mg，ESI[M + H]+ = 345.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.58 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.84 - 4.70 (m, 3H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例E4 本発明の化合物E132の製造
Figure 0007215758000372
 室温において、LiOH・H2O(2 eq)を化合物129-1(1 eq)のメタノール/テトラヒドロフラン/水(10 mL/mmol, V/V/V = 1/1/1.5)溶液に入れ、室温で3時間反応させた。完全に反応したら、濃縮し、降温させ、1 NのHClでpHを20に調整し、酢酸エチル（3×20 mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して白色固体の化合物129-2を得た。化合物129-2と3-オキセタノールから縮合反応によって化合物132-1を得、さらにS-フェニルエタノールと実施例E1の化合物E1を製造する方法に従って化合物E132を製造し、粗製品をTLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/3）Rf = 0.4～0.5の画分を収集し、無色油状の化合物E132（51 mg）を得た。ESI[M + H]+ = 341.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.56 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.66 - 5.45 (m, 1H), 4.98 - 4.57 (m, 4H), 1.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
以下に示された化合物の製造方法は、化合物E132に類似し、2,4-ジクロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸と相応するアルコールで2,4-ジクロロ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エステル中間体を製造し、さらにS-フェニルエタノールと化合物E1を製造する方法に従って目的の化合物を製造した。
化合物E130：145 mg，ESI[M + Na]+ = 360.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.64 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 1.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 - 1.12 (m, 1H), 0.66 - 0.53 (m, 2H), 0.40 - 0.26 (m, 2H).
化合物E131：98 mg，ESI[M + H - 104]+ = 235.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.63 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.42 - 4.84 (m, 1H), 2.54 - 2.31 (m, 2H), 2.27 - 2.07 (m, 2H), 1.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H).
化合物 E133：29 mg，ESI[M + H]+ = 356.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.57 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.75 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.44 (m, 2H), 3.41 - 3.19 (m, 2H), 1.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物E134：44 mg，ESI[M + H - 104]+ = 290.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.55 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.33 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 4H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物E135：44 mg，ESI[M + H - 160]+ = 181.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.59 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H).
化合物E136：18 mg，ESI[M + Na]+ = 404.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.42 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.08 - 4.58 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物E137：24 mg，ESI[M + H]+ = 367.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.60 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 - 0.79 (m, 4H).
化合物E138：117 mg，ESI[M + H]+ = 379.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.56 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 3H), 4.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H).
化合物E139：121 mg，ESI[M + Na]+ = 373.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.76 - 6.50 (m, 1H), 5.60 - 5.46 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
化合物E140：89 mg，ESI[M + Na]+ = 386.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.64 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.69 (s, 3H).
化合物E141：45 mg，ESI[M + Na - 104]+ = 247.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.62 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 5.60 - 5.46 (m, 1H), 5.38 - 5.24 (m, 1H), 4.97 - 4.78 (m, 2H), 1.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
化合物E142：35 mg，ESI[M + H]+ = 265.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.59 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 6.05 - 5.58 (m, 1H), 5.47 - 4.69 (m, 2H), 2.01 - 1.58 (m, 9H).
化合物E143：130 mg，ESI[M + Na]+ = 372.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.63 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
化合物E144：125 mg，ESI[M + Na]+ = 384.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 5.89 - 5.74 (m, 1H), 5.72 - 5.61 (m, 2H), 5.58 - 5.42 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 3H).
化合物E145：83 mg，ESI[M + Na]+ = 398.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.64 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.89 - 5.74 (m, 1H), 5.69 - 5.56 (m, 1H), 5.54 - 5.40 (m, 1H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
化合物E146：6 mg，ESI[M + Na]+ = 414.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.67 - 6.51 (m,1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 8H).
化合物E147：166 mg，ESI[M + Na]+ = 377.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.64 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.94 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
化合物 E148：198 mg，ESI[M + H]+ = 365.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.27 (m, 3H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.54 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 3H), 4.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例E5 本発明の化合物E149、化合物E152および化合物E153の製造
Figure 0007215758000373
 化合物E149、化合物E152および化合物E153の製造方法は、実施例E2と同様で、1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチルおよびNBSを反応させて無色油状の粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/100）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/30）でモニタリングし、収集して目的の化合物を得た。
化合物E149、3.81 g、無色油状の液体、収率53％、ESI[M + H]+ = 323.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.78 - 6.58 (m, 1H), 4.35 - 4.16 (m, 2H), 2.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E152，570 mg，ESI[M + H]+ = 323.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.35 (q, J = 7.0 Hz,1H), 4.39 - 4.20 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E153，15 mg，ESI[M + H -104]+ = 296.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.54 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.14 (m, 2H), 2.00 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物149-1を加水分解させて4-ブロモ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸を得、相応するアルコールと縮合させてイミダゾールカルボン酸エステル中間体を得、さらにS-フェニルエタノールと反応させて以下の化合物を得た。
化合物 E150：158 mg，ESI[M + H]+ = 347.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.72 - 6.52 (m, 1H), 4.78 -4.71 (m, 2H), 2.02 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.87 (t, J = 2.1 Hz, 3H).
化合物 E151：130 mg，ESI[M + H]+ = 388.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.59 - 6.45 (m, 1H), 5.59 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 3H), 2.01 (d, J = 7.1 Hz, 4H).
実施例E6 本発明の化合物E154の製造
Figure 0007215758000374
 1．4-ヨード-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(154-1)の製造
Figure 0007215758000375
 0℃の氷浴において、4-アミノ-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(5.43 g, 35.0 mmol)をHCl (6 M, 65 mL)に溶解させ、NaNO2(6.04 g, 87.5 mmol）の水溶液 (10 mL)を10分間で滴下し、滴下終了後、0℃で1時間撹拌した。その後、KI(46.5 g, 280 mmol)を分けて入れ、添加終了後、0℃で続いて2時間撹拌した。完全に反応したら、水層を酢酸エチル（3×30 mL）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して粗製品を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/1）でモニタリングし、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、灰色固体の化合物154-1（6.78 g、収率73％）を得た。ESI[M + H]+ = 267.0
2．目的の化合物E154の製造
Figure 0007215758000376
 0℃の氷水浴において、S-フェニルエタノール(4.05 g, 33.1 mmol)を化合物154-1(6.78 g, 25.5 mmol)およびPPh3(10.0 g, 38.1 mmol)のTHF(100 mL)溶液に入れた後、DEAD(6.66 g, 38.2 mmol)のTHF(5 mL)溶液を0.5 mmol/minの速度で反応系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて5時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/3）でモニタリングし、Rf = 0.5～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物E154（7.0 g、収率68％）を得た。ESI[M + H]+ = 370.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.37 (q, J = 6.0 Hz,1H), 4.44 - 4.18 (m, 2H), 1.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
実施例E7 本発明の化合物E155および化合物E156の製造
Figure 0007215758000377
 化合物E155および化合物E156の製造方法は、実施例E3に類似し、4-ヨード-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチルで加水分解させ、縮合してS-フェニルエタノールと反応させて得た。
化合物E155：110 mg，ESI[M + H]+ = 394.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.34 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 2.4 Hz, 3H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E156：73.0 mg，ESI[M + H]+ = 436.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 6.29 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 5.60(t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 3H), 4.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例E8 本発明の化合物E157および化合物E164の製造
Figure 0007215758000378
 1．4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸エチル(164-1)の製造
Figure 0007215758000379
 室温において、2-クロロ-4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(4.89 g, 22.4 mmol)、水（0.8 mL）およびホルムアミド（10.1 g, 224 mmol）を順に100 mLの密封管に入れ、150℃で2時間反応させた。完全に反応したら、反応液を冷えた希NaHCO3水溶液でpH=8になるように調整し、酢酸エチル（3×150 mL）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し（100 mL）、乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して白色固体の化合物164-1（1.9 g，収率41％）を得た。ESI[M + H]+ = 209-1
2．目的の化合物E164の製造
Figure 0007215758000380
 0℃の氷水浴において、S-フェニルエタノール(1.66 g, 13.6 mmol)を化合物164-1(1.9 g, 9.1 mmol)およびPPh3(3.57 g, 13.6 mmol)のTHF(50 mL)溶液に入れた後、DEAD(2.37 g, 13.6 mmol)のTHF(5 mL)溶液を0.5 mmol/minの速度で反応系に滴下し、滴下終了後、ゆっくり室温に昇温させて1時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/10）、TLC（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/10）でモニタリングし、Rf = 0.3～0.4の画分を収集し、無色油状の化合物E164（2.2 g、収率77％）を得た。ESI[M + H]+ = 313.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.34 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
以下の化合物の製造方法は実施例E8の化合物E157に類似した。
化合物E42：37 mg，ESI[M + H]+ = 383.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 6.28 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 7.1, 3.0 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
化合物E53：53 mg，ESI[M + H]+ = 383.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.30 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.84 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物E157：51.4 mg，ESI[M + H]+ = 397.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.38 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.97 - 1.77 (m, 9H).
化合物E158：35 mg，ESI[M + H]+ = 299.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.32 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物E159：81.4 mg，ESI[M + H]+ = 355.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.22 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 38.4, 7.2 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 10.6, 7.2 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H).
化合物E160：35.8 mg，ESI[M + H]+ = 369.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.26 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.88 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).
化合物E161：70.8 mg，ESI[M + H]+ = 337.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.30 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.69 (m, 2H), 1.89 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.86 (t, J = 2.4 Hz, 3H).
化合物E162：43 mg，ESI[M + H]+ = 405.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 0.38H), 7.62 (s, 0.61H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.38 - 6.23 (m, 1H), 5.59 - 5.46(m, 1H), 4.93 - 4.79 (m, 2H), 2.40 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 2H).
化合物E163：74 mg，ESI[M + H]+ = 379.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 6.30 - 6.16 (m, 1H), 5.55 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.99 (qd, J = 11.8, 6.7 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 1.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
化合物E165：61 mg，ESI[M + H]+ = 337.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.29 (m, 4H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.34 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.90 - 4.65 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.84 (t, J = 2.4 Hz, 3H).
化合物E166：31 mg，ESI[M + H]+ = 379.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.35 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.76 (m, 6H), 1.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
実施例E9 本発明の化合物E167の製造
Figure 0007215758000381
 1．(Z)-2-((E)-4-エトキシ-4-オキソ-2-ブテン-2-イル)ジアゼン-1-カルボン酸エチル(167-2)の製造
Figure 0007215758000382
 室温において、2-クロロアセト酢酸エチル(1.5 g, 9.1 mmol)およびカルバジン酸エチル（947 mg, 9.1 mmol）をエチルエーテル(10 mL)に溶解さえ、室温で3時間撹拌した。完全に反応したら、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム（10 mL）を入れ、室温で30分間撹拌し、エチルエーテル（3×10 mL）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、減圧で濃縮して無色油状の粗製品167-2（770 mg，39％）を得、製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
2．目的の化合物E167の製造
Figure 0007215758000383
 化合物167-2(100 mg, 0.47 mmol)、R(+)-α-メチルベンジルアミン(57 mg, 0.47 mmol)およびパラホルムアルデヒド(28 mg, 0.94 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解させ、反応系を密封管において130℃で1時間反応させ、反応系を冷却し、減圧で濃縮して粗製品を得、粗製品を分取TLCによって精製して（酢酸エチル/石油エーテル(v/v) = 1/3）Rf = 0.4～0.6の画分を収集し、無色油状の化合物E167（51 mg、収率42％）を得た。ESI[M + H]+ = 259.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.32 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.83 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
以下、実験例の形で本発明の有益な効果を説明する。
実験例1 ラットの立ち直り反射消失を判定の指標とした本発明の化合物の全身麻酔作用の評価
体重範囲が250～300グラムの成年雄SDラットを選んで試験を行った。上記実施例における化合物および対照薬物であるエトミデート、CPMMをジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解さえ、ブランク対照群では、等体積のDMSOを投与した。上げ下げ法（Up-and-down method）によって本発明の化合物の立ち直り反射消失を判定の指標としたの全身麻酔作用のED50を測定した。試験において、ラットの尾静脈から投与し、各ラットの投与体積は0.6 mlで、投与速度は0.1 ml/秒であった。ラットの立ち直り反射消失（LORR）が30秒持続することを全身麻酔効果が生じた指標とした。結果は表A1～E1に示す。結果から、本発明の化合物は対照のエトミデート、CPMMと同様に確実で、一過性の全身麻酔作用が生じたことが示された。そして、本発明の化合物は、エトミデート、CPMMと同様、またはそれ以上の効果を示した。
Figure 0007215758000384
Figure 0007215758000385
Figure 0007215758000386
Figure 0007215758000387
Figure 0007215758000388
Figure 0007215758000389
実験例2 ラットの立ち直り反射消失になる2ED50投与量による本発明の化合物の薬理的効果の比較
体重範囲が250～300グラムの成年雄SDラットを選んで試験を行った（n=8）。上記実施例における化合物および対照薬物であるエトミデート、CPMMをジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解さえ、ブランク対照群では、等体積のDMSOを投与した。ラットの立ち直り反射消失になる2ED50投与量で試験を行った。試験において、ラットの尾静脈から投与し、各ラットの投与体積は0.6 mlで、投与速度は0.1 ml/sであった。立ち直り反射消失（LORR）の時間を麻酔効果が生じる時間として記録した。結果は表A2～E2に示す。結果から、本発明の化合物は対照のエトミデート、CPMMと同様に、いずれも効果が迅速に生じ、かつ快速に回復するという特徴を呈したことが示された。薬理的作用の持続時間はいずれも全身麻酔の迅速導入の場合の時間に対する要求および診断的検査、迅速な侵襲的検査または操作の時間に対する要求に満足するものであった。実験において、本発明の化合物の不良反応の種類および発生率はいずれも対照のエトミデートおよびCPMMよりも少なかった。
Figure 0007215758000390
Figure 0007215758000391
Figure 0007215758000392
Figure 0007215758000393
Figure 0007215758000394
Figure 0007215758000395
Figure 0007215758000396
Figure 0007215758000397
実験例3 体外細胞試験による本発明の化合物の副腎皮質の機能に対する影響の測定
H295R細胞株を選んで細胞培養を行い、培養された細胞に溶媒DMSO、エトミデート、CPMM、エトミデートの代謝物であるエトミデート酸、および本発明の化合物を投与してインキュベートした後、培養細胞の上清液においてHPLC-MS/MS法によって細胞によって分泌されたコルチゾールおよびコルチコステロンを測定することによって本発明の化合物は副腎皮質の機能に対する抑制の存在の有無を判断した。
結果から、本発明の化合物は、設計の要求に達し（表A3～E3を参照する）、試験のいずれにおいても副腎皮質の機能に対する抑制はなかったことが示された。
Figure 0007215758000398
Figure 0007215758000399
Figure 0007215758000400
Figure 0007215758000401
Figure 0007215758000402
Figure 0007215758000403
実験例4 小動物埋め込み式生理信号遠隔計測システムによる本発明の化合物のラットの循環機能に対する影響の測定
上げ下げ法（Up-and-down method）によって本発明の化合物のラットの立ち直り反射消失を麻酔の指標としたED50を測定し、2ED50投与量（n=6）で投与し、DSI（Data Science International，Inc.）の小動物埋め込み式生理信号遠隔計測システムによって投与過程中および投与後30分間内におけるラットの心拍数、血圧の変化を観察し、平均動脈圧（MAP）および心拍数（HR）を代表的な指標として本発明の化合物のラットの循環機能に対する影響を判断した。
主な測定装置は以下の通りである。
DSI（Data Science International，Inc.）の小動物埋め込み式生理信号遠隔計測システムは、インプラント（型番HD-S21、DSI社、米国）、受信板（型番RPC-1、DSI社、米国）、信号変換器（型番DEM、DSI社、米国）、灌流ゲル（型番、DSI社、米国）、フィブリン膜（DSI社、米国）などを含む
小動物人工呼吸装置（型番：HX-101E、メーカー：成都泰盟科技有限責任公司）、電子天秤（型番：ME215S、メーカー：独国Sartorius社）。
まず、動物モデルを構築し、左心室カテーテル、腹大動脈カテーテルを挿入して心電導線を設置した。術後少なくとも1週間安定させた後、信号を採集して試験を開始した。
投与過程：ラットを固定器にセットし、尾静脈を露出させ、20G留置針をラットの尾静脈に挿入し、0.2 mLのヘパリンを投与し、さらに予め薬物を吸引した延長管を繋げ、テープを貼って延長管を尾静脈に固定し、ラットを固定器から出して飼養かごに戻し、共に受信器の上に載せた。データの採取が始まったら、ラットを静かに30分間慣らした後、算出された2ED50投与量で等速で投与し、投与完了後、ラットの薬理的効果、不良反応および行為の所見などを観察して記録した。
データの採取：ソフトのデータ採取のパラメーターをセットした後、インプラントの電源を入れ、データの採取を開始した。本実験において実験データの記録頻度を1回/15秒とした。データの採取はラットの投与前後で30分間記録し続けた。データの採取を終え、試験を停止した。
結果から、本発明の化合物は対照のエトミデート、CPMMと同様に、循環機能に対する抑制効果はほとんどなかったが、対照のプロポフォールは循環系の機能に対する顕著な抑制が現れたことが示された（図1～図20を参照する）。
実験例5 本発明の化合物のラットへの持続的注入の薬理的効果
体重範囲が250～300グラムの成年雄SDラットを選んで持続的注入試験を行った。本発明の化合物および対照のエトミデート、CPMMを試験前に脂肪乳剤を調製し、2倍のMIR（最小注入速度）でラット尾静脈への持続的注入を行い、立ち直り反射の消失から立ち直り反射の消失を1時間維持し、注入終了後の実験動物の覚醒時間および完全回復時間を記録した。結果を表A4～E4に示す。結果から、本発明の化合物は2倍のMIRの条件において持続的に1時間注入した後、その回復時間が単回の2ED50投与量の静脈注射後と比べ、顕著に延長せず、回復時間が顕著にエトミデートよりも短ったことが示された。その不良反応の種類および発生率も顕著にエトミデートおよびCPMMよりも優れた。
Figure 0007215758000404
Figure 0007215758000405
Figure 0007215758000406
Figure 0007215758000407
Figure 0007215758000408
上記のように、本発明は、新規な構造のエトミデート誘導体を公開し、当該エトミデート誘導体は中枢神経系に対して良い抑制作用を有し、鎮静、催眠および/または全身麻酔の作用ならびにてんかん重積状態を抑える作用が生じ、臨床において鎮静、催眠および/または全身麻酔の作用を有する薬物ならびにてんかん重積状態を抑える薬物のスクリーニングおよび/または製造に新たな選択を提供する。

Claims (8)

  1. 化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物であって、
    前記化合物は下記式IIEAで表されるか、
    Figure 0007215758000409
     （YはNから選ばれる；
    XはOまたはSから選ばれる；
    A環は0～2個のR34で置換された3～6員飽和炭素環から選ばれる；
    ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲンから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、かつR3およびR4が同時に水素または重水素であることはなく、
    L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、C1-4アルキル基で、
    R5は水素、重水素、シアノ基、イソチオシアノ基、C 1-2アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-C（O）R33から選ばれ、
    ここで、R33はそれぞれ独立にC1-2アルキル基から選ばれ、R5における前記置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はS、CH2から選ばれる）
    あるいは、
    前記化合物は下記式IIEAで表され、YはNから選ばれ、
    XはOまたはSから選ばれ、
    A環は0～2個のR34で置換された3～6員飽和複素環から選ばれ、
    ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、から選ばれ、
    R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、かつR3およびR4が同時に水素または重水素であることはなく、
    L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、C1-4アルキル基で、
    R5は水素、重水素、シアノ基、イソチオシアノ基、C 1-2アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-C（O）R33から選ばれ、
    ここで、R33はそれぞれ独立にC1-2アルキル基から選ばれ、R5における前記置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はS、CH2から選ばれるか、
    あるいは、
    前記化合物は式IIEAで表され、YはNから選ばれ、
    XはOまたはSから選ばれ、
    A環はなしで、
    R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、かつR3およびR4が同時に水素または重水素であることはなく、
    L 1 は、なしであり、
    L2 は置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、C1-4アルキル基で、
    R5 は置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-C（O）R33から選ばれ、
    ここで、R33はそれぞれ独立にC1-2アルキル基から選ばれ、R5における前記置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はS、CH2から選ばれる、
    ことを特徴とする化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
  2. 前記化合物は下記式IIEAで表され、
    Figure 0007215758000410
     YはNから選ばれ、
    XはOから選ばれ、
    A環は0～2個のR34で置換された3～6員飽和炭素環から選ばれ、
    ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、から選ばれ、
    R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、かつR3およびR4が同時に水素または重水素であることはなく、
    L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、C1-4アルキル基で、
    R5は水素、重水素、シアノ基、イソチオシアノ基、
    C 1-2アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-C（O）R33から選ばれ、
    ここで、R33はそれぞれ独立にC1-2アルキル基から選ばれ、R5における前記置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はS、CH2から選ばれるか、
    前記化合物は下記式IIEAで表され、
    Figure 0007215758000411
     YはNから選ばれ、
    XはOから選ばれ、
    A環は0～2個のR34で置換された3～6員飽和複素環から選ばれ、
    ここで、R34はそれぞれ独立に重水素、ハロゲン、から選ばれ、
    R3およびR4はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、ハロメチル基またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれ、かつR3およびR4が同時に水素または重水素であることはなく、
    L1およびL2はそれぞれ独立になし、置換または無置換のメチレン基から選ばれ、前記置換基は重水素、C1-4アルキル基で、
    R5は水素、重水素、シアノ基、イソチオシアノ基、C 1-2アルキル基、置換または無置換のC2-4アルケニル基、置換または無置換のC2-4アルキニル基、-OR33、-C（O）R33から選ばれ、
    ここで、R33はそれぞれ独立にC1-2アルキル基から選ばれ、R5における前記置換基は=R39、C2-4アルケニル基またはC2-4アルキニル基から選ばれ、R39はS、CH2から選ばれる、
    前記請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
  3. R 3 は水素であり、
    R 4 はハロゲン、ハロメチル基、またはハロゲンで置換されていないメチル基から選ばれる、
    請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
  4. 下記式
    Figure 0007215758000412
    Figure 0007215758000413
    Figure 0007215758000414
    Figure 0007215758000415
    Figure 0007215758000416
    Figure 0007215758000417
    Figure 0007215758000418
    Figure 0007215758000419
    Figure 0007215758000420
    Figure 0007215758000421
    Figure 0007215758000422
    Figure 0007215758000423
    Figure 0007215758000424
    Figure 0007215758000425
    Figure 0007215758000426
     であることを特徴とする化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
  5. 前記化合物は、
    Figure 0007215758000427
    Figure 0007215758000428
     であることを特徴とする請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
  6. 前記化合物は、
    Figure 0007215758000429
    Figure 0007215758000430
    Figure 0007215758000431
    Figure 0007215758000432
    Figure 0007215758000433
    Figure 0007215758000434
    Figure 0007215758000435
    Figure 0007215758000436
    Figure 0007215758000437
     であることを特徴とする請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
  7. 請求項1～6のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される補助剤と、を含むことを特徴とする薬物組成物。
  8. 鎮静、催眠および/または麻酔作用を有する薬物、ならびに/あるいはてんかん重積状態を抑えるために使用可能な薬物の製造における、請求項1～6のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の使用。
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