JP7212484B2

JP7212484B2 - 腸溶性被覆顆粒の耐酸性が改善された圧縮成形製剤の製造方法

Info

Publication number: JP7212484B2
Application number: JP2018173265A
Authority: JP
Inventors: 達矢三明; 俊哉谷口; 智彦村上
Original assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-09-20
Filing date: 2018-09-18
Publication date: 2023-01-25
Anticipated expiration: 2038-09-18
Also published as: JP2019135226A

Description

本発明は、デュロキセチン塩酸塩等の酸に不安定な薬物を含有する固形製剤に関するものである。

デュロキセチン塩酸塩（一般名）は、化学名が(Ｓ)－Ｎ－メチル－３－(１－ナフチルオキシ)－３－(２－チエニル)プロピルアミン・塩酸塩と記されるセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤であり、うつ病・うつ状態、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛、慢性腰痛症に伴う疼痛の治療に有用である（非特許文献１等参考）。

現在、デュロキセチン塩酸塩はカプセル剤の剤形で医療現場に提供されている。デュロキセチン塩酸塩は酸に不安定であり、胃酸で失活することがあることから、周囲に腸溶性高分子が被覆されている（非特許文献１の１６３ページ参照）。デュロキセチン塩酸塩の周囲に腸溶性高分子が被覆された、カプセル剤の処方及び製造方法は、特許文献１において紹介されている。

固形製剤の剤形として最も一般的なものは錠剤であり、錠剤には飲み易さ（特に口腔内崩壊錠）や文字の印字のし易さ等の多くの利点があることが知られている。しかし、被覆された薬物含有顆粒を含有する錠剤の製造においては、圧縮成形時に其の顆粒の被覆膜の一部が破壊されることがあり、耐酸性（酸性溶液中への薬物の溶出を抑制する効果。以下同じ。）が損なわれるといった問題がある。本願発明者は、先行技術文献に対してより一般的な製造条件や添加剤を用いた簡便な製造方法においても、薬物含有被覆顆粒の耐酸性が更に優れた、デュロキセチン塩酸塩を含有する圧縮成形錠剤を開発することを目指した。

特許第３７０７８３１号公報

「サインバルタ（登録商標）カプセル２０ｍｇサインバルタ（登録商標）カプセル３０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム２０１６年４月改訂（改訂第９版）

本発明は、耐酸性等が有意に改善された、腸溶性高分子で被覆されたデュロキセチン塩酸塩等の酸に不安定な薬物を含む顆粒、を含有する圧縮成形錠剤を製造するための技術的手段を提供することを目的とするものである。

本発明者は上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、セルロース誘導体である腸溶性高分子で被覆されたデュロキセチン塩酸塩を含有する顆粒を打錠して製造された錠剤は耐酸性が良好であることを見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。

本発明は、セルロース誘導体である腸溶性高分子及びデュロキセチン等の酸に不安定な薬物を含む顆粒、を含有する圧縮成形錠剤に関するものであり、その好ましい構成は以下（１）～（１２）において記述されるものである。
（１）酸に不安定な薬物を含む顆粒と当該顆粒を被覆する腸溶性高分子を含有する圧縮成形錠剤であって、当該腸溶性高分子がセルロース誘導体であることを特徴とする圧縮成形錠剤。
（２）当該酸に不安定な薬物が、デュロキセチン塩酸塩、エソメプラゾールマグネシウム水和物、オメプラゾール、ラベプラゾールナトリウム及びランソプラゾールから選択される、前記（１）に記載の圧縮成形錠剤。
（３）当該酸に不安定な薬物がデュロキセチン塩酸塩である、前記（１）に記載の圧縮成形錠剤。
（４）当該腸溶性高分子が、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート及びカルボキシメチルエチルセルロースから選択される、前記（１）～（３）のいずれかに記載の圧縮成形錠剤。
（５）当該腸溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はカルボキシメチルエチルセルロースである、前記（１）～（３）のいずれかに記載の圧縮成形錠剤。
（６）酸に不安定な薬物と腸溶性高分子を含む被覆層との間に分離層が存在する、前記（１）～（５）のいずれかに記載の圧縮成形錠剤。
（７）口腔内崩壊錠である、前記（１）～（６）のいずれかに記載の圧縮成形錠剤。
（８）第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、下記の測定条件下における溶出試験の開始１２０分後の時点における酸に不安定な薬物の溶出率が５．０％以下であることを特徴とする、前記（１）～（７）のいずれかに記載の圧縮成形錠剤。
［測定条件］
試験液：溶出試験第１液（ｐＨ１．２）
試験液量：９００ｍＬ
パドル回転数：７５ｒｐｍ
液温：３７℃
（９）酸に不安定な薬物を含む顆粒と当該顆粒を被覆しているセルロース誘導体である腸溶性高分子を含有する粉末を圧縮成形して錠剤を製造する方法。
（１０）酸に不安定な薬物を含む顆粒をセルロース誘導体である腸溶性高分子によって被覆して被覆顆粒を得る工程（Ｃ）及び当該工程（Ｂ）を介して得られた顆粒と賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を共に混合した後に打錠する工程（Ｄ）を含む、圧縮成形錠剤の製造方法。
（１１）粒子径が５０．０～２５０．０μｍの範囲内にある賦形剤等の核粒子の周囲に酸に不安定な薬物を被覆して核顆粒を得る工程（Ａ）及び当該工程（Ａ）を介して得られた核顆粒に非腸溶性添加剤からなる分離層を被覆して前記酸に不安定な薬物を含む顆粒を得る工程（Ｂ）を含む、前記（１０）に記載の圧縮成形錠剤の製造方法。
（１２）打錠する際の打圧が８００ｋｇｆ以上である、前記（１０）又は（１１）に記載の圧縮成形錠剤の製造方法。

本発明は、耐酸性等が有意に改善された、腸溶性高分子で被覆されたデュロキセチン塩酸塩等の酸に不安定な薬物を含む顆粒、を含有する圧縮成形錠剤を製造することを可能にする。

以下で本発明の、セルロース誘導体である腸溶性高分子で被覆されたデュロキセチン等の酸に不安定な薬物を含む顆粒（以下「本発明に係る被覆顆粒」という。）、を含有する圧縮成形錠剤又は其の製造方法を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。

＜酸に不安定な薬物＞
本発明の錠剤の製造に使用される酸に不安定な薬物は、酸性領域で化学的に不安定又は酸によって不活性となる化合物のことであり、具体的にはデュロキセチン若しくは其の塩（特にデュロキセチン塩酸塩を示す。以下同じ。）、エソメプラゾール又は其の塩（特にエソメプラゾールマグネシウム水和物を示す。以下同じ。）、オメプラゾール、ラベプラゾール若しくは其の塩（特にラベプラゾールナトリウムを示す。以下同じ。）及びランソプラゾール等が挙げられるが、好ましくはデュロキセチン若しくは其の塩又はエソメプラゾール若しくは其の塩であり、最も好ましくはデュロキセチン若しくは其の塩である。
酸に不安定な薬物（特にデュロキセチン若しくは其の塩を示す。以下同じ。）のメディアン径（ｄ_５０）は１．０～５０．０μｍが好ましく、より好ましくは１．０～１０．０μｍである。デュロキセチン塩酸塩は、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。尚、メディアン径等粒子径はレーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）することが可能である。酸に不安定な薬物は素錠（コーティング層で覆われていない錠剤を指す。以下同じ。）部分に含有され、素錠の全重量に対して１．０～５０．０重量％、好ましくは２．０～１５．０重量％、より好ましくは５．０～１０．０重量％の範囲で素錠中（本発明に係る被覆顆粒中）に含有される。デュロキセチン塩酸塩は１錠あたりに２２．４ｍｇ（デュロキセチンとして２０ｍｇ）又は３３．７ｍｇ（デュロキセチンとして３０ｍｇ）含有されることが望ましい。

＜錠剤の形態＞
本発明の錠剤は打錠等により圧縮成形された錠剤（圧縮成形錠剤）であり、剤形は普通錠又は口腔内崩壊錠であり、好ましくは口腔内崩壊錠である。口腔内崩壊錠とは、口腔内に存在する唾液のみによって其の崩壊並びに嚥下が可能なもの（＝水なしで服用可能なもの）として患者に提供して服用される錠剤であり、口腔内での崩壊時間については６０秒未満（より好ましくは４０秒未満で、更により好ましくは３０秒未満）であることが望ましい。口腔内での崩壊時間は、例えば、錠剤を舌の上に乗せて唾液を浸潤させた際に其の崩壊にかかる時間を測定して求めたり、口腔内崩壊錠試験機（例：ＯＤ－ｍａｔｅ／樋口商会）を用いて試験液：水（３７℃）の条件における錠剤が崩壊する時間を測定して求めてもよく、またこれ以外の本発明が属する分野の当業者が口腔内での崩壊時間を測定するために一般的に行い得る方法によって求めてもよい。
本発明の錠剤（特に口腔内崩壊錠）は素錠のままであることが好ましいが、必要に応じてコーティング剤で被覆してフィルムコーティング錠にすることは可能である。本発明で得られる錠剤の形状は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠等のいずれの形状でもよいが、好ましくは円形錠である。本発明の錠剤の重量は２００～５００ｍｇの範囲内にあることが好ましい。

＜セルロース誘導体である腸溶性高分子＞
セルロース誘導体である腸溶性高分子として具体的には、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートブチレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられるが、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースから選ばれ、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。本発明の錠剤に含有される上記腸溶性高分子は１種類であることが望ましい。本発明に係る腸溶性高分子は、胃内環境を想定した酸性のｐＨ値をもつ水溶液溶媒に対して実質的に溶解せず、腸内環境を想定した中性～アルカリ性のｐＨ値をもつ水溶液溶媒に対して良好な溶解性を示すことを特徴とし、ｐＨが６．８～１２．０の範囲内にある０．１ｍｏｌ／Ｌ以下のモル濃度をもつ水溶液溶媒（例えば、ｐＨが１０．２である０．０５ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム緩衝液）１００ｇに対する２５℃における溶解度が１．０ｇ以上の、分子量が１００００以上のポリマーであることが望ましい。腸溶性高分子は、素錠の全重量に対して５．０～７０．０重量％、好ましくは１０．０～５０．０重量％の範囲で素錠中（本発明に係る被覆顆粒中）に含有される。

＜添加剤＞
本発明の錠剤を製造するためには、上記の添加剤に加えて、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、矯味剤、コーティング剤等の添加剤を使用することができる。尚、本明細書において、各種添加剤（結合剤、可塑剤、コーティング剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的に其の添加剤としての役割が発揮されるもの、と解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。

＜賦形剤＞
賦形剤として、具体的には糖｛乳糖（無水乳糖、乳糖水和物含む。）、白糖、ショ糖、ブドウ糖等｝若しくは糖アルコール（マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール等）、結晶セルロース、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン等を挙げる事ができ、好ましくは糖若しくは糖アルコール（特にマンニトール）又は結晶セルロースであり、より好ましくは結晶セルロース又は結晶セルロース及び糖若しくは糖アルコール（特にマンニトール）であり、更により好ましくは結晶セルロース及び糖アルコール（特にマンニトール）である。賦形剤は、素錠の全重量に対して１０．０～９５．０重量％、好ましくは３５．０～８５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

＜結合剤＞
結合剤として、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロースである。結合剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１～８．０重量％の範囲で素錠中（好ましくは本発明に係る被覆顆粒中）に含有される。尚、上記の結合剤はコーティング剤として対象物を被覆（望ましくはタルクと共に）するために用いることが可能である。

＜崩壊剤＞
崩壊剤として、具体的には低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等を挙げる事ができ、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム及びクロスポビドンから選ばれ、より好ましくはクロスポビドンである。スーパー崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム又はクロスポビドン）が本発明の口腔内崩壊錠に含有されることは口腔内での速やかな崩壊性を達成する観点からは極めて望ましい。崩壊剤は、素錠の全重量に対して好ましくは２．０～１５．０重量％、より好ましくは３．０～８．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

＜滑沢剤＞
滑沢剤として、具体的には軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１～５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

＜可塑剤＞
可塑剤として、具体的にはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸等を挙げる事ができ、好ましくはクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、マクロゴール、ポリソルベート８０、ステアリン酸等から選ばれ、より好ましくはクエン酸トリエチルである。可塑剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．５～５．０重量％の範囲で素錠中（好ましくは本発明に係る被覆顆粒中）に含有される。

＜矯味剤＞
矯味剤として、具体的にはアスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン等を挙げる事ができる。矯味剤は、素錠の全重量に対して好ましくは０．５～２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。

＜腸溶性被覆顆粒＞
本発明の錠剤は、酸に不安定な薬物を含む顆粒がセルロース誘導体である腸溶性高分子で被覆されたもの（本発明に係る被覆顆粒）を含有する。本発明に係る被覆顆粒は、酸に不安定な薬物を含む顆粒の周囲が腸溶性高分子を含む層（溶出制御層）（当該酸に不安定な薬物を含む顆粒１００．０重量部に対して当該溶出制御層は２０．０重量部以上、望ましくは３０．０～１００．０重量部）で上記の通りに覆われているが、酸に不安定な薬物を含む部分（核顆粒）と腸溶性高分子を含む層（溶出制御層）の中間には腸溶性でない添加剤からなる被覆層（分離層）が存在することが特に好ましい（当然、当該分離層には薬物は含有されない。）。当該好ましい構成は、当該核顆粒に対して当該分離層（当該核顆粒１００．０重量部に対して当該分離層は２０．０重量部以上、望ましくは３０．０～１００．０重量部）を被覆した後に当該溶出制御層を被覆することで得ることが可能である。当該分離層はヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース又はメチルセルロース等のコーティング剤（好ましくはヒプロメロース）を含むことが好ましく、より好ましくはタルクと共に其れらのコーティング剤を含む。酸に不安定な薬物を含有する顆粒は、賦形剤（マンニトールや結晶セルロース等が特に挙げられ、好ましくは結晶セルロース）等である核粒子（其の粒子径は５００．０μｍ以下、望ましくは３００．０μｍ以下、より望ましくは５０．０～２５０．０μｍ）の周囲に酸に不安定な薬物を含む被覆層（薬物含有層）が存在するもの（更に其の周囲に上記分離層が被覆されて存在するものも含む。）であることが好ましい。当該薬物含有層は薬物と共にヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース又はメチルセルロース等のコーティング剤（好ましくはヒプロメロース）を含むことが好ましい。当該核粒子１００．０重量部に対して当該薬物含有層は５０．０重量部以上、好ましくは１２０．０重量部以上、より好ましくは１５０．０重量部以上、更により好ましくは２００．０重量部以上存在する。本発明に係る被覆顆粒は素錠の全重量に対して２０．０～８０．０重量％、好ましくは３０．０～７０．０重量％、より好ましくは３０．０～４５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
本発明に係る被覆顆粒を含有する圧縮成形錠剤は、ｐＨ１．２の水溶液（例：溶出試験第１液）を用いて行った溶出試験の開始１２０分後の時点における薬物の溶出率が５．０％以下（望ましくは３．０％以下）であることが好ましく、ｐＨ６．８の水溶液（例：溶出試験第２液）を用いて行った溶出試験の開始１２０分後の時点における薬物の溶出率が５０．０％以上（望ましくは７０．０％以上）であることが好ましい。当該溶出試験の詳細な条件は試験例１又は２を参考にすることが可能である。

＜製造方法＞
本発明に係る被覆顆粒の製造方法の具体的な例として、流動層造粒法、微粒子コーティング法が挙げられるが、好ましくは微粒子コーティング法である。前記の製造方法の操作法に困難はなく、常法にしたがって容易に目的の被覆顆粒を製造することができる。例えば微粒子コーティング法では、流動層造粒機中で流動させた賦形剤（核粒子）に薬物を含有するコーティング液を噴霧・乾燥して薬物によって被覆（即ち、上記薬物含有層を形成）した上で、更に非腸溶性の添加剤を含むコーティング液を噴霧・乾燥して非腸溶性の添加剤のみによって被覆（即ち、上記分離層を形成）して上記の酸に不安定な薬物を含む顆粒を得て、また更に其れを腸溶性高分子を含むコーティング液を噴霧・乾燥することで腸溶性高分子によって被覆（即ち、上記溶出制御層を形成）して本発明に係る被覆顆粒を製造することができる。本発明に係る被覆顆粒（更にそれを１回以上被覆した顆粒も含む。）は、賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤と共に混合・打錠することで本発明の錠剤を製造することが可能である。打錠する際の打圧は、３００ｋｇｆ以上、好ましくは７００ｋｇｆ以上（特には１５００ｋｇｆ以下）、より好ましくは８００ｋｇｆ以上（特には１５００ｋｇｆ以下）、更により好ましくは８００～１３００ｋｇｆの範囲内の任意の数値である。

＜包装＞
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。

以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。尚、実施例１、２及び比較例１の錠剤製造に使用されたデュロキセチン塩酸塩は、粒度分布がｄ_１０＝２．０、ｄ_５０＝７．０、ｄ_９０＝１８.０｛レーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）｝であることが確認された。

（Ａ：核顆粒）結晶セルロース｛セルフィアＣＰ－１０２（粒度範囲：１０６～２１２μｍ／旭化成社製｝５００．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ－０１－ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２５０．０ｇを精製水６２５０ｇに溶解した液に、デュロキセチン塩酸塩１１２０．０ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ａを得た。
（Ｂ：バリア層）上記で得られた造粒物Ａ７４８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース７５．０ｇを精製水１８７５ｇに溶解した液にタルク１５０．０ｇ、及び酸化チタン１５０．０ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ｂを得た。
（Ｃ：溶出制御層）上記で得られた造粒物Ｂ５６１．５ｇを噴流流動層造粒機に投入し、カルボキシメチルエチルセルロース３７６．０ｇ及びクエン酸トリエチル３７．６ｇを溶解させ、軽質無水ケイ酸３７．６ｇを分散・懸濁させたエタノール５７６０ｇと精製水１４４０ｇの混液を噴霧・乾燥し、腸溶性被覆顆粒を得た。
（Ｄ：圧縮成形錠剤）上記で得られた腸溶性被覆顆粒１０１．２７ｇに、マンニトール１２８．２３ｇ、結晶セルロース６０．０ｇ、クロスポビドン９．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加えて混合機で混合した。其の混合末を打錠機で１０００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量３００．０ｍｇの口腔内崩壊錠（円形錠、直径９．５ｍｍ、厚さ３．４ｍｍ）を得た。

（Ｃ：溶出制御層）実施例１で得られた造粒物Ｂ６７３．８ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート５１１．２ｇを溶解させ、タルク１６３．２ｇを分散・懸濁させた精製水８７５０ｇと１０％アンモニア水１２６．８ｇの混液を噴霧・乾燥し、腸溶性被覆顆粒を得た。
（Ｄ：圧縮成形錠剤）上記で得られた腸溶性被覆顆粒１１２．３５ｇに、マンニトール１１７．１５ｇ、結晶セルロース６０．０ｇ、クロスポビドン９．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加えて混合機で混合した。其の混合末を打錠機で１０００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量３００．０ｍｇの口腔内崩壊錠（円形錠、直径９．５ｍｍ、厚さ３．４ｍｍ）を得た。

［比較例１］
（Ａ：核顆粒）結晶セルロース｛セルフィアＣＰ－１０２（粒度範囲：１０６～２１２μｍ／旭化成社製｝５００．０ｇを噴流流動層造粒機（ＭＰ－０１－ＳＰＣ型／パウレック社製）に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２５０．０ｇを精製水６２５０ｇに溶解した液に、デュロキセチン塩酸塩１１２０．０ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ａを得た。
（Ｂ：バリア層）得られた造粒物Ａ７４８．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース４４．０ｇを精製水１３２０ｇに溶解した液にタルク１７６．０ｇを分散・懸濁させた液を噴霧・乾燥し、造粒物Ｂ（２次被覆顆粒物）を得た。
（Ｃ：溶出制御層）前記で得られた造粒物Ｂ４８４．０ｇを噴流流動層造粒機に投入し、グリセリンモノステアレート２４．０ｇ、クエン酸トリエチル７５．０ｇ、ポリソルベート８０８．０ｇ及びクエン酸０．５ｇを精製水１６６２．５ｇに溶解した液に、メタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｌ３０Ｄ－５５）１１２８．３ｇ（固形分：３３８．５ｇ）、及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ＮＥ３０Ｄ）１２６．７ｇ（固形分：３８．０ｇ）を加え、緩やかに混合撹拌した液を噴霧・乾燥し、腸溶性被覆顆粒を得た。
（Ｄ：圧縮成形錠剤）上記で得られた腸溶性被覆顆粒９６．８ｇに、マンニトール１３２．７ｇ、結晶セルロース６０．０ｇ、クロスポビドン９．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加えて混合機で混合した。其の混合末を打錠機で１０００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠重量３００．０ｍｇの口腔内崩壊錠（円形錠、直径９．５ｍｍ、厚さ３．４ｍｍ）を得た。

実施例１、２及び比較例１で得られた各々の錠剤の処方を下記の表１に一覧して示す。尚、数値の単位はｍｇである。

〔試験例１〕酸性環境下における薬物の溶出試験
実施例１、２及び比較例１で其々製造した腸溶性被覆顆粒及び錠剤について、第１７改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）により試験開始１２０分後のデュロキセチン塩酸塩の溶出率を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表２に示した。
使用した装置：溶出試験機／ＮＴＲ‐６１００型（富山産業製）
紫外線吸光光度計／ＵＶ‐１６００型（島津製作所製）
測定条件：試験液：日局第１液（溶出試験第１液、ｐＨ１．２）
（ナカライテスク製）
試験液量：９００ｍＬ
パドル回転数：７５ｒｐｍ
液温：３７℃
測定波長（デュロキセチン）：２８８ｎｍ

〔試験例２〕中性環境下における錠剤からの薬物の溶出試験
実施例１、２及び比較例１で其々製造した錠剤について、第１７改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法（パドル法）により試験開始１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、９０分後、１２０分後のデュロキセチン塩酸塩の溶出率を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表３に示した。
使用した装置：溶出試験機／ＮＴＲ‐６１００型（富山産業製）
紫外線吸光光度計／ＵＶ‐１６００型（島津製作所製）
測定条件：試験液：日局第２液（溶出試験第２液、ｐＨ６．８）
（ナカライテスク製）
試験液量：９００ｍＬ
パドル回転数：７５ｒｐｍ
液温：３７℃
測定波長（デュロキセチン）：２８８ｎｍ

表２において、酸性環境下（胃内環境を想定）でのデュロキセチン塩酸塩の溶出率は、実施例１及び２においては顆粒の場合と圧縮成形した錠剤の場合で同程度に低く抑えられていたのに対し、比較例１においては顆粒の場合に比べて圧縮成形した錠剤の場合で顕著に高くなっていた。よって本発明のデュロキセチン塩酸塩を含む被覆顆粒を含有する圧縮成形錠剤は、耐酸性に優れた（即ち、胃における溶出が抑えられた）ものであることが示された。

また表３において、中性環境下（腸内環境を想定）でのデュロキセチン塩酸塩の溶出率は、比較例１の錠剤に比べて、実施例１及び２の錠剤においては有意に高いものであった。よって本発明の錠剤は、腸においてはデュロキセチン塩酸塩が速やかに溶出するものであることが確認された。

本発明によれば、耐酸性等が有意に改善された、腸溶性高分子で被覆されている、デュロキセチン塩酸塩等の酸に不安定な薬物を含む顆粒、を含有する圧縮成形錠剤を簡便な方法で製造することが可能とされる。よって、其の高品質な錠剤を医療現場に提供することも併せて可能となる。

Claims

結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びデュロキセチン塩酸塩を含む顆粒と当該顆粒を被覆する腸溶性高分子を含有する圧縮成形錠剤であって、デュロキセチン塩酸塩を含む顆粒と腸溶性高分子を含む被覆層との間に分離層が存在し、当該腸溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びカルボキシメチルエチルセルロースから選択されるセルロース誘導体であり、当該被覆層が軽質無水ケイ酸及び／またはタルクを含み、当該分離層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク及び酸化チタンを含むことを特徴とする、圧縮成形錠剤。
前記腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであり、前記被覆層がタルクを含むことを特徴とする、請求項１に記載の圧縮成形錠剤。
前記腸溶性高分子がカルボキシメチルエチルセルロースであり、前記被覆層が軽質無水ケイ酸を含むことを特徴とする、請求項１に記載の圧縮成形錠剤。
口腔内崩壊錠である、請求項１～３のいずれか1項に記載の圧縮成形錠剤。
第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）に従い、溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を用いて行った溶出試験の開始１２０分後の時点におけるデュロキセチン塩酸塩の溶出率が５．０％以下であることを特徴とする、請求項１～４のいずれかに記載の圧縮成形錠剤。
デュロキセチン塩酸塩を含む顆粒を腸溶性高分子によって被覆して被覆顆粒を得る工程及び当該工程を介して得られた顆粒と賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤を共に混合した後に打錠する工程を含む、請求項１～５のいずれかに記載の圧縮成形錠剤の製造方法。
粒子径が５０．０～２５０．０μｍの範囲内にある核粒子の周囲にデュロキセチン塩酸塩を被覆して顆粒を得る工程及び当該工程を介して得られた顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク及び酸化チタンを含む非腸溶性添加剤からなる分離層を被覆してデュロキセチン塩酸塩を含む顆粒を得る工程を含む、請求項６に記載の圧縮成形錠剤の製造方法。