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JP7209415B2 - ピラゾロピリミジン化合物、医薬組成物、及びその使用 - Google Patents

ピラゾロピリミジン化合物、医薬組成物、及びその使用 Download PDF

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JP7209415B2 JP2022504321A JP2022504321A JP7209415B2 JP 7209415 B2 JP7209415 B2 JP 7209415B2 JP 2022504321 A JP2022504321 A JP 2022504321A JP 2022504321 A JP2022504321 A JP 2022504321A JP 7209415 B2 JP7209415 B2 JP 7209415B2
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Description

本発明は生物医学分野に関し、具体的には、ピラゾロピリミジン化合物、該ピラゾロピリミジン化合物を含有する医薬組成物、前述ピラゾロピリミジン化合物、及び医薬組成物の使用に関する。
ＮＴＲＫ／ＴＲＫ（Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ）は神経栄養因子であるチロシン受容体であり、受容体チロシンキナーゼファミリーに属する。ＴＲＫファミリーは、主にＮＴＲＫ１／ＴＲＫＡ、ＮＴＲＫ２／ＴＲＫＢ、及びＮＴＲＫ３／ＴＲＫＣの３つのメンバーを含む。完全なＴＲＫキナーゼは、細胞外領域、膜貫通領域、及び細胞内領域の３つの部分を含む。ＴＲＫキナーゼの細胞外領域は、対応するリガンドと結合すると、キナーゼの立体配置の変化を引き起こし、二量体を形成することができる。ＴＲＫキナーゼの細胞内領域は、自己リン酸化することで、自体のキナーゼ活性を活性化し、さらに下流のシグナル伝達経路（例えばＭＡＰＫ、ＡＫＴ、ＰＫＣなど）を活性化し、対応する生物学的機能を発生させ、これらのうちＮＧＦ（神経成長因子）はＴＲＫＡに結合し、ＢＤＮＦ（誘導する神経栄養因子）はＴＲＫＢに結合し、ＮＴ３（神経栄養因子３）はＴＲＫＣに結合する。
ＴＲＫキナーゼは神経の発育過程において、ニューロン軸索の成長と機能維持、記憶の発生や発展及びニューロンを傷害から保護するなど、重要な生理学的機能を発揮する。また、大量の研究から明らかなように、ＴＲＫシグナル伝達経路の活性化は腫瘍の発生や発展と密接に関連し、神経細胞腫、前立腺癌や乳癌などで全て活性化したＴＲＫシグナルタンパク質が発見された。
近年、多種のＴＲＫ融合タンパク質の発見は、その腫瘍発生を促進する生物学的機能をさらに示した。最初のＴＰＭ３－ＴＲＫＡ融合タンパク質は大腸癌細胞で発見され、検査した臨床患者の中で約１．５％の発生率を示した。それ以降、肺癌、頭頸部癌、乳癌、甲状腺癌、神経膠腫などの様々なタイプの臨床腫瘍患者サンプルから異なるタイプのＴＲＫ融合タンパク質、例えばＣＤ７４－ＮＴＲＫ１、ＭＰＲＩＰ－ＮＴＲＫ１、ＱＫＩ－ＮＴＲＫ２、ＥＴＶ６－ＮＴＲＫ３、ＢＴＢ１－ＮＴＲＫ３などが発見された。これらの異なるＮＴＲＫ融合タンパク質はリガンド結合を必要とせず、自身が高度に活性化されたキナーゼ活性状態にあるため、下流のシグナル経路を持続的にリン酸化し、細胞増殖を誘導し、腫瘍の発生、発展を促進することができる。
そのため、近年、ＴＲＫ融合タンパク質はすでに有効な抗癌標的や研究焦点になり、例えば、ＷＯ２０１００４８３１４、ＷＯ２０１２１１６２１７、ＷＯ２０１１１４６３３６、ＷＯ２０１００３３９４１、ＷＯ２０１８０７７２４６などは全て異なる構造タイプを有するＴＲＫキナーゼ阻害剤を開示した。
そのほか、持続投与後に出現した標的突然変異は、腫瘍に薬剤耐性を発生させる重要な原因であり、最近、臨床上、すでにＴＲＫ突然変異の症例が現れており、例えばＴＲＫＡ Ｇ５９５Ｒ、Ｇ６６７Ｃ、Ｇ６６７ＳやＦ５８９Ｌの突然変異（Ｒｕｓｓｏ Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１６，６（１），３６－４４）、ＴＲＫＣ Ｇ６２３Ｒ及びＧ６９６Ａの突然変異（Ｄｒｉｌｏｎ Ａ．ら，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１６，２７（５），９２０－９２６）であり、新しいＴＲＫキナーゼ阻害剤を探すことは、ＴＲＫ突然変異による腫瘍の薬剤耐性の問題を解決することが期待できる。
また、含窒素芳香族複素環は通常良好な薬剤形成性を有し、ＡＬＫキナーゼ阻害剤であるクリゾチニブ（Ｃｕｉ Ｊ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，５４，６３４２－６３６３）が典型的な例である。ＷＯ２００７１４７６４７及びＷＯ２００７０２５５４０も、ＡＬＫキナーゼ阻害剤としてのピラゾール置換ピラゾロピリジン化合物、及びピラゾール置換イミダゾピリダジン化合物、並びに疾患治療におけるその使用を開示する。
Figure 0007209415000001
本発明の目的の１つは、優れた抗腫瘍活性を有する新規ピラゾロピリミジン化合物を提供することである。
従来技術による典型化合物Ａ及び典型化合物Ｂは、ＡＬＫキナーゼに対して良好な阻害活性を有するものの、典型化合物Ａ及び典型化合物Ｂに代表される構造類似体は、ＴＲＫキナーゼに対する阻害効果が不十分である。本発明の発明者らは、大量の科学研究を行った結果、本発明の式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジン化合物が、ＴＲＫキナーゼに対して優れた阻害活性を示し、且つ、その阻害活性が従来技術による典型化合物Ａ及び典型化合物Ｂよりもはるかに優れることを見出した。さらに重要なことに、本発明のこのようなピラゾロピリミジン化合物は、動物における抗腫瘍活性も同様に典型化合物Ａ及び典型化合物Ｂよりも明らかに優れており、それにより、従来技術よりも優れた腫瘍治療効果を奏する。
上記目的を達成させるために、本発明の第１態様は、式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、又はそのプロドラッグを提供する。
Figure 0007209415000002
（式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基から選ばれ、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-12アルキル基、シアノ置換Ｃ2-12アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、シアノ置換Ｃ2-12アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基、Ｃ2-12アシル基、スルホニル基から選ばれる。）
本発明の第２態様は、前述第１態様に記載の式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、又はそのプロドラッグの、ＴＲＫキナーゼ媒介性疾患を予防及び／又は治療する医薬品の製造における使用を提供する。
本発明の第３態様は、医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤、及び活性成分である本発明の第１態様に記載の式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、又はそのプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。
本発明の第４態様は、本発明の第３態様に記載の医薬組成物の、ＴＲＫキナーゼ受体媒介性疾患を予防及び／又は治療する医薬品の製造における使用を提供する。
本発明の第５態様は、本発明の第１態様に記載の式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、又はそのプロドラッグ、又は本発明の第３態様に記載の医薬組成物の、腫瘍を予防及び／又は治療する医薬品の製造における使用を提供する。
本発明による式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、又はそのプロドラッグは、ＴＲＫキナーゼに対して優れた阻害活性を示し、また、動物において良好な抗腫瘍活性を示す。
本明細書で開示される範囲の端点と任意の値もこの正確な範囲又は値に制限されるものではなく、これらの範囲又は値は、これらの範囲又は値に近い値を含むように理解すべきである。数値の範囲の場合、各範囲の端点値の間、各範囲の端点値と単独の点の値との間、及び単独の点の値同士は互いに組み合わせて１つ又は複数の新しい数値の範囲としてもよく、このような数値の範囲は本明細書で具体的に開示されるものとしてみなすべきである。
前記の通り、本発明の第１態様は、ピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、又はそのプロドラッグを提供する。
以下、まず、本発明にかかる一部の用語を解釈する。
「Ｃ1-12アルキル基」は、総炭数１～１２のアルキル基を表し、直鎖アルキル基、分岐アルキル基又はシクロアルキル基を含み、例えば総炭数１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の直鎖アルキル基、分岐アルキル基又はシクロアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、シクロプロピル基、メチルシクロプロピル基、エチルシクロプロピル基、シクロペンチル基、メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基などであってもよい。「Ｃ1-8アルキル基」、「Ｃ1-6アルキル基」については、類似している定義を有し、ただし、炭素原子数が異なる。
「１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基」は、総炭数１～１２のアルキル基を表し、直鎖アルキル基、分岐アルキル基、及びシクロアルキル基を含み、且つ、このＣ1-12アルキル基中の１～６個のＨがハロゲンから選ばれるハロゲン原子で置換され、例えばこのＣ1-12アルキル基中の１、２、３、４、５又は６個のＨが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれるいずれか１つ又は複数のハロゲン原子で置換され、このようなＣ1-12アルキル基は、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基などであってもよい。「１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基」、「１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル基」については、類似している定義を有し、ただし、炭素原子数が異なる。
「ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基」は、総炭数１～１２のアルキル基を表し、直鎖アルキル基、分岐アルキル基又はシクロアルキル基を含み、且つ、このＣ1-12アルキル基中の少なくとも１つのＨがヒドロキシ基で置換される。
「アルコキシ置換Ｃ2-12アルキル基」は、総炭数２～１２の基を表し、且つ、該基の構造式は－Ｒ1ＯＲ2として表されてもよく、式中、Ｒ1、及びＲ2中の炭素原子数の和が２～１２であり、且つ、Ｒ1が本発明の式（Ｉ）で示される構造のピラゾロピリミジン化合物のフェノキシ基と直接連結される。
「シアノ置換Ｃ2-12アルキル基」は、総炭数２～１２のアルキル基を表し、直鎖アルキル基、分岐アルキル基又はシクロアルキル基を含み、且つ、このＣ2-12アルキル基中の少なくとも１つのＨがシアノ基で置換され、且つ、この「シアノ基」中の炭素原子が該基の総炭数に含まれる。
「Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基」は、総炭数２～１２のシクロアルキル基を表し、且つ、環を形成する原子のうち１～３個の原子はＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子であり、且つ、環を形成する原子上にアルキル置換基が含有されてもよく、該アルキル置換基に含まれる炭素原子数は前述総炭数の範囲に含まれる。「Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基」は、例えば、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環又は１２員環であってもよく、且つ、シクロアルキル基中のＨが、置換基で置換されてもよく、未置換であってもよく、置換された場合、置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、及びスルフヒドリル基から選ばれる少なくとも１種である。
「Ｃ2-12アシル基」は、総炭数２～１２のアシル基を表し、例えば、アセチル基、プロピオニル基などであってもよい。
「スルホニル基」は、Ｃ1-6アルキル基を含んでもよく、前記スルホニル基は、例えば－ＳＯ2Ｒ3で表されてもよく、ここでのＲ3はＣ1-6アルキル基であってもよい。
本発明の前記式（Ｉ）で示される構造のピラゾロピリミジン化合物では、好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-6アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～４個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル基から選ばれ、さらに好ましくは、Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基から選ばれ、且つ、Ｒ2はＨ又はＦである。
別の好ましい実施形態として、本発明の前記式（Ｉ）で示される構造のピラゾロピリミジン化合物では、好ましくは、Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基から選ばれ、且つ、Ｒ2はハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基から選ばれ、且つ、Ｒ2はＦであり、さらに好ましくは、Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4は全てＨであり、Ｒ2はＦである。
本発明の前記式（Ｉ）で示される構造のピラゾロピリミジン化合物では、好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～４個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-6アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-8シクロアルキル基から選ばれ、さらに好ましくは、Ｒ5は、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基から選ばれ、さらに好ましくは、Ｒ5は、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基から選ばれ、さらに好ましくは、Ｒ5は－ＣＨ2ＣＨＦ2である。
本発明の前記式（Ｉ）で示される構造のピラゾロピリミジン化合物では、好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、より好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、さらに好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル基、及びハロゲンから選ばれる。
本発明の前記式（Ｉ）で示される構造のピラゾロピリミジン化合物では、好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、シアノ置換Ｃ2-12アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基、Ｃ2-12アシル基、スルホニル基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基、Ｃ2-8アシル基、スルホニル基から選ばれ、さらに好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～４個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル基、シアノ置換Ｃ2-6アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アシル基、スルホニル基から選ばれ、特に好ましくは、Ｒ7はＨである。
特に、本発明の発明者らは、前記Ｒ2がハロゲンである場合、本発明による式（Ｉ）で示される構造のピラゾロピリミジン化合物は、ＴＲＫキナーゼ、特に突然変異したＴＲＫキナーゼに対してより高い阻害活性を示し、また、より合理的な薬物動態学的性質、より優れたインビボ抗腫瘍活性を示すことを見出した。
以下、本発明の前記式（Ｉ）で示される構造のピラゾロピリミジン化合物のいくつかの好ましい特定実施形態を提供する。
特定実施形態１：
式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基から選ばれ、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基、Ｃ2-8アシル基、スルホニル基から選ばれる。
特定実施形態２：
式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-6アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～４個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル基から選ばれ、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～４個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-6アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-8シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～４個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル基、シアノ置換Ｃ2-6アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アシル基、スルホニル基から選ばれる。
さらに好ましい場合、前述特定実施形態１及び前述特定実施形態２では、より好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5のうちの少なくとも１つの基にＦ原子が含有され、且つ、Ｒ5は、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基から選ばれ、さらに好ましくは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5のうちの少なくとも１つの基にＦ原子が含有され、且つ、Ｒ5は、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基から選ばれる。
特定実施形態３：
式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基から選ばれ、
Ｒ5は－ＣＨ2ＣＨＦ2であり、
Ｒ6は、Ｃ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、シアノ置換Ｃ2-12アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基、Ｃ2-12アシル基、スルホニル基から選ばれる。
特定実施形態４：
式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基から選ばれ、
Ｒ5は－ＣＨ2ＣＨＦ2であり、
Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、シアノ置換Ｃ1-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基、Ｃ2-8アシル基、スルホニル基から選ばれる。
特定実施形態５：
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基から選ばれ、
Ｒ2は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ5は、－ＣＨ2ＣＨＦ2であり、
Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基、Ｃ2-8アシル基、スルホニル基から選ばれる。
特定実施形態６：
式（Ｉ）で示される構造の化合物は、以下の化合物から選ばれる少なくとも１種である。
Figure 0007209415000003
さらに好ましい場合、前述特定実施形態１及び前述特定実施形態２では、より好ましくは、Ｒ7は、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、シアノ置換Ｃ2-12アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基、Ｃ2-12アシル基、スルホニル基から選ばれ、さらに好ましくは、Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～４個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-6アルキル基、シアノ置換Ｃ2-6アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-8シクロアルキル基、Ｃ2-6アシル基、スルホニル基から選ばれる。
特定実施形態７：
式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基から選ばれ、
Ｒ2はハロゲンであり、
Ｒ5はＨ、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-12アルキル基、シアノ置換Ｃ2-12アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ6は、Ｃ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ7は、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、シアノ置換Ｃ2-12アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基、Ｃ2-12アシル基、スルホニル基から選ばれる。
特定実施形態８：
式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基から選ばれ、
Ｒ2はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、シアノ置換Ｃ1-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基、Ｃ2-8アシル基、スルホニル基から選ばれる。
特定実施形態９：
式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4は全てＨであり、Ｒ2はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、
Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基、Ｃ2-8アシル基、スルホニル基から選ばれる。
特定実施形態１０：
式（Ｉ）で示される構造の化合物は、以下の化合物から選ばれる少なくとも１種である。
Figure 0007209415000004
Figure 0007209415000005
さらに好ましい場合、前述特定実施形態１及び前述特定実施形態２では、より好ましくは、Ｒ7はＨである。
特定実施形態１１：
式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基から選ばれ、
Ｒ2はハロゲンであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-12アルキル基、シアノ置換Ｃ2-12アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ6は、Ｃ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、及びハロゲンから選ばれる。
特定実施形態１２：
式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基から選ばれ、
Ｒ2はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、及びハロゲンから選ばれる。
特定実施形態１３：
式（Ｉ）中、
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4は全てＨであり、Ｒ2はＦであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、及びハロゲンから選ばれる。
特定実施形態１４：
式（Ｉ）で示される構造の化合物は、以下の化合物から選ばれるうちの少なくとも１種である。
Figure 0007209415000006
なお、前述の各特定化合物では、キラル中心の具体的な立体配置が明記されていない化合物は、ラセミ体を表す。
本発明では、式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジン化合物の製造方法について特に限定はなく、例えば下記製造方法によって得られてもよい。
Figure 0007209415000007
上記製造方法は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応に関わり、前記カップリング反応の反応条件について特に限定はなく、当業者であれば、有機合成分野の公知の常識及び本発明の実施例部分で提供される特定実施例に従って適切な反応条件を把握できる。
前記の通り、本発明の第２態様は、本発明の第１態様に記載の式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、又はそのプロドラッグの、ＴＲＫキナーゼ受体媒介性疾患を予防及び／又は治療する医薬品の製造における使用を提供する。
前記の通り、本発明の第３態様は、医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤、及び活性成分である本発明の第１態様に記載の式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、又はそのプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
前記の通り、本発明の第４態様は、本発明の第３態様に記載の医薬組成物の、ＴＲＫキナーゼ受体媒介性疾患を予防及び／又は治療する医薬品の製造における使用を提供する。
前記の通り、本発明の第５態様は、本発明の第１態様に記載の式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、又はそのプロドラッグ、又は本発明の第３態様に記載の医薬組成物の、腫瘍を予防及び／又は治療する医薬品の製造における使用を提供する。
好ましい場合、前記腫瘍は、乳癌、大腸癌、肺癌、甲状腺癌、皮膚癌、骨癌、黒色腫、白血病、唾液腺腫瘍、神経内分泌腫瘍、リンパ腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、中皮腫、食道癌、肺肉腫、髄芽腫、膠芽腫、結腸癌、肝臓癌、網膜芽細胞腫、腎臓癌、膀胱癌、骨肉腫、胃癌、子宮癌、外陰癌、小腸癌、前立腺癌、胆管癌、尿管癌、副腎皮質癌又は頭頸部癌のうちの少なくとも１種である。
以下、実施例をもって本発明を詳細に説明する。以下の実施例では、特に断らない限り、使用される各種の原料は全て市販品であり、且つ分析的に純粋なものである。
実施例１： （Ｒ）－Ｎ－（１－（２－（２,２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物１）の製造
Figure 0007209415000008
ステップ１）： （Ｒ）４－フルオロ－２－（１－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－５－イルアミノ）エチル）フェノール（１１．０ｍｍｏｌ）、１,１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（１６．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。油浴（１００℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して白色固体を得て、収率は９０％であった。
ステップ２）： （Ｒ）－Ｎ－（１－（２－（２,２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－５－アミン（９．８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。室温、磁気撹拌条件下、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ，１４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。アセトニトリルを極力減圧除去した後、酢酸エチル２５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移した。１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨで３回洗浄して、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、赤色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６７％であった。
ステップ３）： （Ｒ）－Ｎ－（１－（２－（２,２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－ヨードピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．５０ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（０．７５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応管に加え、アルゴンガスで３回置換し、無水ＤＭＦ１０ｍＬ、水２ｍＬを加えた。１００℃、アルゴンガス雰囲気下、２ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。５０℃に冷却し、珪藻土でろ過して、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、黒色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は５０％であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．１６－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．７０－６．３２（ｍ，２Ｈ），５．６３－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２： （Ｒ）－Ｎ－（１－（２－（２,２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物２）の製造
１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルに変更した以外、製造方法は実施例１と同様であった。。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．２３－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．７０－６．３０（ｍ，２Ｈ），５．５７－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３： Ｎ－（１－（２－（２,２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物３）の製造
Figure 0007209415000009
ステップ１）： 実施例１のステップ１の方法を用いた。
ステップ２）： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－ヨードピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－５－アミンの合成は、実施例１のステップ２の方法を用いた。
ステップ３）： １－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを１－（ジフルオロメチル）－４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールに変更した以外、合成方法は実施例１のステップ３と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２１－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．６４－６．３０（ｍ，２Ｈ），５．５５－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄｑ，Ｊ＝１７．６，１１．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４： ３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（２－（２,２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物４）の製造
１－（ジフルオロメチル）－４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを１－シクロプロピルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルに変更した以外、合成方法は実施例３と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２５－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．６７－６．２９（ｍ，２Ｈ），５．５５－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）
実施例５： （Ｒ）－２－（４－（５－（（１－（２－（２,２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（化合物５）の製造
１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノールに変更した以外、製造方法は実施例１と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．６７－６．３０（ｍ，２Ｈ），５．６０－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，１０．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６： Ｎ－（１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物６）の製造
１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールに変更した以外、製造方法は実施例３と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．７０－６．１４（ｍ，３Ｈ），５．５８－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７： （（Ｒ）－２－（４－（５－（（１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトニトリル（化合物７）の製造
１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］アセトニトリルに変更した以外、製造方法は実施例１と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．６７－６．３０（ｍ，２Ｈ），５．５４－５．４２（ｍ，３Ｈ），４．６１－４．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８： ２－（４－（５－（（１－（２－（２,２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾールピペラジン－１－イル）シクロペンタン－１－オール（化合物８）の製造
Figure 0007209415000010
ナスフラスコにＮ－（１－（２－（２,２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．２２ｍｍｏｌ）、１,２－エポキシシクロペンタン（０．２２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）、及び炭酸セシウム（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。油浴（１００℃）にて一晩加熱して還流させた。反応を環境温度に冷却して、減圧濃縮させてＤＭＦを極力除去し、黄色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６０％であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２０－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．６７－６．３１（ｍ，２Ｈ），５．５５－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例９： ２－（４－（５－（（１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾールピペラジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（化合物９）の製造
１，２－エポキシシクロペンタンを１，２－エポキシシクロヘキサンに変更した以外、製造方法は実施例８と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２３－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．７２－６．２９（ｍ，２Ｈ），５．６０－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．１７（ｍ，６Ｈ）
実施例１０： Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物１０）の製造
１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを１－（テトラヒドロピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルに変更した以外、製造方法は実施例１と同様であった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２０－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．６８－６．３０（ｍ，２Ｈ），５．５４－５．４１（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１１： Ｎ－（１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物１１）の製造
１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルに変更した以外、製造方法は実施例３と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２０－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．６６－６．３２（ｍ，２Ｈ），５．５４－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１２：（Ｒ）－１－（４－（５－（（１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノン（化合物１２）の製造
ナスフラスコにＮ－（１－（５－フルオロ－２－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．２６ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．２６ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４ｈ反応させた。減圧濃縮させて粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は７０％であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．６８－６．３２（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．３６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１３： Ｎ－（１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－Ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物１３）の製造
Figure 0007209415000011
ナスフラスコにＮ－（１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．２６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．２６ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４ｈ反応させた。減圧濃縮させて粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は７０％であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．６３－６．２７（ｍ，２Ｈ），５．５６－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１４： Ｎ－（１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物１４）の製造
Figure 0007209415000012
ステップ１）： １－（３，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（２９．０ｍｍｏｌ）、１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（４３．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。油浴（８０℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して白色固体を得て、収率は７８％であった。
ステップ２）： １－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）エタノン（２２．３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３３．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４．６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにメタノール（５０ｍＬ）を加えた。室温、磁気撹拌条件下、４ｈ反応させた。反応液を水に注入して、吸引ろ過して乾燥させ、白色固体を得て、収率は９８％であった。
ステップ３）： １－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－ケトオキシム（２１．４ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（３２１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３２１ｍｍｏｌ）、酢酸（３２１ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにメタノール（５０ｍＬ）を加えた。油浴（８０℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、中和し、珪藻土でろ過して、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、黄色液体を得、収率は７７％であった。
ステップ４）： ５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１６．５ｍｍｏｌ）、１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミン（１６．５ｍｍｏｌ）、無水ｎ－ブタノール（５０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，４９．５ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加えた。油浴（１４０℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、減圧濃縮させてｎ－ブタノール及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を極力除去し、黄色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６８％であった。
ステップ５）： Ｎ－（１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（１１．２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。室温、磁気撹拌条件下、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ，１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。アセトニトリルを極力減圧除去した後、酢酸エチル２５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移した。１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨで３回洗浄して、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、赤色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６７％であった。
ステップ６）： Ｎ－（１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．５０ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（０．７５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応管に加え、アルゴンガスで３回置換し、無水ＤＭＦ １０ｍＬ、水２ｍＬを加えた。１００℃、アルゴンガス雰囲気下、２ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。５０℃に冷却し、珪藻土でろ過して、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、黒色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は５０％であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．２５（ｍ，２Ｈ），５．５６－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．３０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１５： Ｎ－（１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物１５）の製造
１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルに変更した以外、製造方法は実施例１と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．２６（ｍ，２Ｈ），５．５９－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１６： Ｎ－（１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物１６）の製造
Figure 0007209415000013
ステップ１）： １－（３，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オンを１－（２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オンに変更した以外、実施例１４のステップ１の方法を用いた。
ステップ２）： 実施例１４のステップ２の方法を用いた。
ステップ３）： 実施例１４のステップ３の方法を用いた。
ステップ４）： 実施例１４のステップ４の方法を用いた。
ステップ５）： 実施例１４のステップ５の方法を用いた。
ステップ６）： 合成方法は実施例１４のステップ６と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．２８（ｍ，２Ｈ），５．５８－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１７： Ｎ－（１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物１７）の製造
１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルに変更した以外、製造方法は実施例１６と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．２３（ｍ，２Ｈ），５．５９－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１８： ４－フルオロ－２－（１－（（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）アミノ）エチル）フェノール（化合物ａ１－２）の製造
Figure 0007209415000014
ステップ１）： １－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（３２．４ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンジルブロミド（３８．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８．６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。油浴（８０℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して白色固体を得て、収率は７８％であった。
ステップ２）： １－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エタノン（２５．３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３０．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８．０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにメタノール（５０ｍＬ）を加えた。室温、磁気撹拌条件下、４ｈ反応させた。反応液を水に注入して、吸引ろ過して乾燥させ、白色固体を得て、収率は９８％であった。
ステップ３）： １－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチルケトキシム（２４．８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（３７２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３７２ｍｍｏｌ）、酢酸（３７２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにメタノール（５０ｍＬ）を加えた。油浴（８０℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、中和し、珪藻土でろ過して、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、黄色液体を得、収率は７７％であった。
ステップ４）： ５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１９．１ｍｍｏｌ）、１－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチルアミン（１９．１ｍｍｏｌ）、無水ｎ－ブタノール（５０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，３８．２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加えた。油浴（１４０℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、減圧濃縮させてｎ－ブタノール及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を極力除去し、黄色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６８％であった。
ステップ５）： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（１３．０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。室温、磁気撹拌条件下、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ，１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。アセトニトリルを極力減圧除去した後、酢酸エチル２５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移した。１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨで３回洗浄して、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、赤色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６７％であった。
ステップ６）： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチル）－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．７７ｍｍｏｌ）、１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１．１６ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応管に加え、アルゴンガスで３回置換し、無水ＤＭＦ １０ｍＬ、水２ｍＬを加えた。１００℃、アルゴンガス雰囲気下、２ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。５０℃に冷却し、珪藻土でろ過して、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、黒色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は５２％であった。
ステップ７）： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．２２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、トリフルオロ酢酸（３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温、磁気撹拌条件下、４ｈ反応させた。中和して酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体を得て、収率は８６％であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ９．６８－９．６５（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．０４－６．７７（ｍ，３Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１９： ４－フルオロ－２－（１－（（３－（１－（２－ヒドロキシシクロペンチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）アミノ）エチル）フェノール（化合物ａ２－３）の製造
Figure 0007209415000015
ステップ１）： ナスフラスコにＮ－（１－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．２２ｍｍｏｌ）、１，２－エポキシシクロペンタン（０．２２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）、及び炭酸セシウム（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。油浴（１００℃）にて一晩加熱して還流させた。反応を環境温度に冷却して、減圧濃縮させてＤＭＦを極力除去し、黄色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６０％であった。
ステップ２）： 実施例１８のステップ７の方法を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ９．６０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．１４（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２０： ４－フルオロ－２－（１－（（３－（１－（２－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）アミノ）エチル）フェノール（化合物ａ３－４）の製造
１，２－エポキシシクロペンタンを１，２－エポキシシクロヘキサンに変更した以外、製造方法は実施例１９と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ９．５９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｔ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４２－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．５２－１．２７（ｍ，７Ｈ）
実施例２１： （Ｒ）－Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ４－８）の製造
Figure 0007209415000016
ステップ１）： ５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１９．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチルアミン（１９．１ｍｍｏｌ）、無水ｎ－ブタノール（５０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，３８．２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加えた。油浴（１４０℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、減圧濃縮させてｎ－ブタノール及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を極力除去し、黄色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６８％であった。
ステップ２）： （Ｒ）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（１３．０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、トリフルオロ酢酸（１９５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温、磁気撹拌条件下、４ｈ反応させた。中和して酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体を得て、収率は８５％であった。
ステップ３）： （Ｒ）－４－フルオロ－２－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルアミノ）エチル）フェノール（１１．０ｍｍｏｌ）、ジフルオロヨードメタン（１６．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。油浴（１００℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して白色固体を得て、収率は９１％であった。
ステップ４）： （Ｒ）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－ジフルオロメトキシ－フェニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（９．８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。室温、磁気撹拌条件下、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ，１４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。アセトニトリルを極力減圧除去した後、酢酸エチル２５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移した。１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨで３回洗浄して、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、赤色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６７％であった。
ステップ５）： （Ｒ）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－ジフルオロメトキシ－フェニル）エチル）－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．５０ｍｍｏｌ）、１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（０．７５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応管に加え、アルゴンガスで３回置換し、無水ＤＭＦ １０ｍＬ、水２ｍＬを加えた。１００℃、アルゴンガス雰囲気下、２ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。５０℃に冷却し、珪藻土でろ過して、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、黒色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は５２％であった。
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．３９－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．３９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．４７ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２２： ２－（４－（５－（（１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾールピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（化合物ａ５－９）の製造
ステップ１）： ４－フルオロ－２－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルアミノ）エチル）フェノール（１１．０ｍｍｏｌ）、ジフルオロヨードメタン（１６．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。油浴（１００℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して白色固体を得て、収率は９１％であった。
ステップ２）： Ｎ－（１－（－５－フルオロ－２－ジフルオロメトキシフェニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（９．８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。室温、磁気撹拌条件下、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ，１４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。アセトニトリルを極力減圧除去した後、酢酸エチル２５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移した。１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨで３回洗浄して、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、赤色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６５％であった。
ステップ３）： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－ジフルオロメトキシフェニル）エチル）－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．５０ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノール（０．７５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応管に加え、アルゴンガスで３回置換し、無水ＤＭＦ １０ｍＬ、水２ｍＬを加えた。１００℃、アルゴンガス雰囲気下、２ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。５０℃に冷却し、珪藻土でろ過して、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、黒色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は５２％であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．１０（ｍ，４Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２３： Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ６－１０）の製造
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノールを１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルに変更した以外、実施例２２と類似している方法を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄｐ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，７．２，３．６Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２４： Ｎ－（１－（２－エトキシ－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ７－１２）の製造
ステップ１）： ４－フルオロ－２－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルアミノ）エチル）フェノール（１１．０ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１６．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。油浴（１００℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して白色固体を得て、収率は８８％であった。
ステップ２）： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－エトキシフェニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（９．８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。室温、磁気撹拌条件下、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ，１４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。アセトニトリルを極力減圧除去した後、酢酸エチル２５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移した。１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨで３回洗浄して、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、赤色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６８％であった。
ステップ３）： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－エトキシフェニル）エチル）－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．５０ｍｍｏｌ）、１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（０．７５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応管に加え、アルゴンガスで３回置換し、無水ＤＭＦ １０ｍＬ、水２ｍＬを加えた。１００℃、アルゴンガス雰囲気下、２ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。５０℃に冷却し、珪藻土でろ過して、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、黒色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は５２％であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１５－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．４４－３．９２（ｍ，５Ｈ），３．５９－３．４３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）
実施例２５： ２－（２－（１－（（３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）アミノ）エチル）－４－フルオロフェノキシ）エタノール（化合物ａ８－１３）の製造
Figure 0007209415000017
ヨードエタンをヨードエタノールに変更し、１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールに変更した以外、実施例２４と類似している方法を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝５９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．４６（ｍ，１ Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２６： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１、５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ９－１４）の製造
Figure 0007209415000018
ヨードエタンを２－ヨードエチルメチルエーテルに変更した以外、実施例２４と類似している方法を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．１３（ｍ，３Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２７： （Ｒ）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ１０－１７）の製造
ジフルオロヨードメタンを１－フルオロ－２－ヨードエタンに変更した以外、実施例２１と類似している方法を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．１７－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２８： ３－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ１１－１８）の製造
Figure 0007209415000019
ヨードエタンを１－フルオロ－２－ヨードエタンに変更し、１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールに変更した以外、実施例２４と類似している方法を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝５９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２９： （Ｒ）－２－（４－（５－（（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトニトリル（化合物ａ１２－１９）の製造
ジフルオロヨードメタンを１－フルオロ－２－ヨードエタンに変更し、１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］アセトニトリルに変更した以外、実施例２１と類似している方法を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．４０（ｍ，２Ｈ），４．９６－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３０： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ１３－２０）の製造
１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを１－イソプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールに変更した以外、製造方法は実施例２８と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．１３－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
実施例３１： ３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ１４－２１）の製造
１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを１－シクロプロピルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルに変更した以外、製造方法は実施例２８と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．１７－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０６－０．９５（ｍ，４Ｈ）
実施例３２： ２－（４－（５－（（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（化合物ａ１５－２２）の製造
１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノールに変更した以外、製造方法は実施例２８と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３３： ３－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ１６－２３）の製造
１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールに変更した以外、製造方法は実施例２８と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１９－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．５５－６．１９（ｍ，２Ｈ），５．６０－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３４： ２－（４－（５－（（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロペンタン－１－オール（化合物ａ１７－２４）の製造
Figure 0007209415000020
ナスフラスコにＮ－（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．２２ｍｍｏｌ）、１，２－エポキシシクロペンタン（０．２２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）、及び炭酸セシウム（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。油浴（１００℃）にて一晩加熱して還流させた。反応を環境温度に冷却して、減圧濃縮させてＤＭＦを極力除去し、黄色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６５％であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．１５－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．１５（ｍ，４Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３５： ２－（４－（５－（（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（化合物ａ１８－２５）の製造
１，２－エポキシシクロペンタンを１，２－エポキシシクロヘキサンに変更した以外、製造方法は実施例３４と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．６９（ｍ，３Ｈ），４．５１－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．６６（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．６７（ｍ，５Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，３Ｈ）
実施例３６： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１、５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ１９－２６）の製造
１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルに変更した以外、製造方法は実施例２８と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１６－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄｔ，Ｊ＝４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．２５（ｍ，３Ｈ），４．００（ｄｑ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｐ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３７： Ｎ－（（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ２０－２７）の製造
１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを１－（テトラヒドロピラン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールに変更した以外、製造方法は実施例２７と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．１５－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３８： １－（４－（５－（（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノン（化合物ａ２１－２８）の製造
Figure 0007209415000021
ナスフラスコにＮ－（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．２６ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．２６ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４ｈ反応させた。減圧濃縮させて粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は７０％であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．５ （ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．５３（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．３２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３９： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ２２－２９）の製造
塩化アセチルをメチルスルホニルクロリドに変更した以外、製造方法は実施例３８と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４０： （Ｒ）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ２３－３１）の製造
ジフルオロヨードメタンを２－ヨード－１，１，１－トリフルオロエタンに変更した以外、実施例２１と類似している方法を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．０１（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．８１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４１： （Ｒ）－２－（４－（５－（（１－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）アミノ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（化合物ａ２４－３２）の製造
ヨードエタンを２－ヨード－１，１，１－トリフルオロエタンに変更し、１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－エタノールに変更した以外、実施例２１と類似している方法を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．００（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．４１（ｍ，１Ｈ），５．００－４．７８（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４２： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（３－フルオロプロポキシ）フェニル）エチル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ２５－３５）の製造
ヨードエタンを３－フルオロ－１－ヨードプロパンに変更した以外、実施例２４と類似している方法を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．１２－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄｑ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｄｐ，Ｊ＝２４．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，１０．４，４．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４３： Ｎ－（１－（２－（シクロプロピルメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ２６－３８）の製造
ヨードエタンをヨードメチルシクロプロパンに変更し、１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルに変更した以外、実施例２４と類似している方法を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．０－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，１Ｈ），０．６４－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．３９（ｍ，２Ｈ）
実施例４４： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ２７－４１）の製造
ヨードエタンを３－ヨードテトラヒドロフランに変更し、１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルに変更した以外、実施例２４と類似している方法を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１６－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．７６（ｍ，７Ｈ），２．４０－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４５： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，２５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ａ２８－４３）の製造
ヨードエタンを４－ヨードメチルテトラヒドロピランに変更し、１－（テトラヒドロピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルを１－メチルピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステルに変更した以外、実施例２４と類似している方法を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．１４－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．３５（ｍ，５Ｈ）
実施例４６： ２－（１－（（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）アミノ）エチル）－４－フルオロフェノール（化合物ｂ１－１）の製造
Figure 0007209415000022
ステップ１）： １－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（３２．４ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンジルブロミド（３８．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８．６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。油浴（８０℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して白色固体を得て、収率は７８％であった。
ステップ２）： １－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エタノン（２５．３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３０．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８．０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにメタノール（５０ｍＬ）を加えた。室温、磁気撹拌条件下、４ｈ反応させた。反応液を水に注入して、吸引ろ過して乾燥させ、白色固体を得て、収率は９８％であった。
ステップ３）： １－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチルケトキシム（２４．８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（３７２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３７２ｍｍｏｌ）、酢酸（３７２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにメタノール（５０ｍＬ）を加えた。油浴（８０℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、中和し、珪藻土でろ過して、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、黄色液体を得、収率は７７％であった。
ステップ４）： ５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１９．１ｍｍｏｌ）、１－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチルアミン（１９．１ｍｍｏｌ）、無水ｎ－ブタノール（５０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，３８．２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加えた。油浴（１４０℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、減圧濃縮させてｎ－ブタノール及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を極力除去し、黄色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６８％であった。
ステップ５）： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（１３．０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。室温、磁気撹拌条件下、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ，１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。アセトニトリルを極力減圧除去した後、酢酸エチル２５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移した。１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨで３回洗浄して、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、赤色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６７％であった。
ステップ６）： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチル）－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．７７ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１．１６ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応管に加え、アルゴンガスで３回置換し、無水ＤＭＦ １０ｍＬ、水２ｍＬを加えた。１００℃、アルゴンガス雰囲気下、２ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。５０℃に冷却し、珪藻土でろ過して、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、黒色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は５０％であった。
ステップ７）： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．２２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、トリフルオロ酢酸（３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温、磁気撹拌条件下、４ｈ反応させた。中和して酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体を得て、収率は８５％であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．６３（ｓ，１Ｈ），９．６６－９．５６（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．４６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４７： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ｂ２－５）の製造
Figure 0007209415000023
ステップ１）： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（１３．０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、トリフルオロ酢酸（１９５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温、磁気撹拌条件下、４ｈ反応させた。中和して酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体を得て、収率は８５％であった。
ステップ２）： ４－フルオロ－２－（１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルアミノ）エチル）フェノール（１１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１６．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにＤＭＦ（５０ｍＬ）を加えた。油浴（１００℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して白色固体を得て、収率は９０％であった。
ステップ３）： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（９．８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。室温、磁気撹拌条件下、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、１４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。アセトニトリルを極力減圧除去した後、酢酸エチル２５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移した。１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨで３回洗浄して、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、赤色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６７％であった。
ステップ４）： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エチル）－３－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（０．５０ｍｍｏｌ）、１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（０．７５ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ反応管に加え、アルゴンガスで３回置換し、無水ＤＭＦ １０ｍＬ、水２ｍｌを加えた。１００℃、アルゴンガス雰囲気下、２ｈ反応させて、ＴＬＣの監視により反応完了した。５０℃に冷却し、珪藻土でろ過して、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮させて、黒色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は５０％であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．１６－６．８７（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．４０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４８： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（フルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ｂ３－６）の製造
Figure 0007209415000024
ステップ１）： ヨウ化メチルをフルオロヨウ化メチルに変更した以外、実施例４７のステップ２の方法を用いた。
ステップ２）： 実施例４７のステップ３の方法を用いた。
ステップ３）： 合成方法は実施例４７のステップ４を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．５８－５．４７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４９： Ｎ－（１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ｂ４－７）の製造
Figure 0007209415000025
ステップ１）： ヨウ化メチルをジフルオロヨードメタンに変更した以外、実施例４７のステップ２の方法を用いた。
ステップ２）： 実施例４７のステップ３の方法を用いた。
ステップ３）： 合成方法は実施例４７のステップ４を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．５２－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５０： Ｎ－（１－（２－エトキシ－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ｂ５－１１）の製造
Figure 0007209415000026
ステップ１）： ヨウ化メチルをヨードエタンに変更した以外、実施例４７のステップ２の方法を用いた。
ステップ２）： 実施例４７のステップ３の方法を用いた。
ステップ３）： 合成方法は実施例４７のステップ４を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５３（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１０（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４１（ｍ，６Ｈ）
実施例５１： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ｂ６－１５）の製造
ステップ１）： ヨウ化メチルを２－ヨードエチルメチルエーテルに変更した以外、実施例４７のステップ２の方法を用いた。
ステップ２）： 実施例４７のステップ３の方法を用いた。
ステップ３）： 合成方法は実施例４７のステップ４を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．１６－６．８７（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５２： （Ｒ）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（２－フルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ｂ７－１６）の製造
Figure 0007209415000027
ステップ１）： ５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１９．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチルアミン（１９．１ｍｍｏｌ）、無水ｎ－ブタノール（５０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，３８．２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加えた。油浴（１４０℃）にて一晩加熱した。反応を環境温度に冷却して、減圧濃縮させてｎ－ブタノール及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を極力除去し、黄色油状粗製品を得、カラムクロマトグラフィーによって粗製品を精製して淡黄色固体を得て、収率は６８％であった
ステップ２）： （Ｒ）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）エチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（１３．０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬ梨型フラスコに加え、それにジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、トリフルオロ酢酸（１９５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温、磁気撹拌条件下、４ｈ反応させた。中和して酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、カラムクロマトグラフィーによって精製して白色固体を得て、収率は８５％であった。
ステップ３）： ヨウ化メチルを１－フルオロ－２－ヨードエタンに変更した以外、実施例４７のステップ２の方法を用いた。
ステップ４）： 実施例４７のステップ３の方法を用いた。
ステップ５）： 合成方法は実施例４７のステップ４と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．１６－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．５４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５３： （Ｒ）－Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ｂ８－３０）の製造
Figure 0007209415000028
ステップ１）： ヨウ化メチルを２－ヨード－１，１，１－トリフルオロエタンに変更した以外、実施例４７のステップ２の方法を用いた。
ステップ２）： 実施例４７のステップ３の方法を用いた。
ステップ３）： 合成方法は実施例４７のステップ４と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．７０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５４： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－プロポキシフェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ｂ９－３３）の製造
Figure 0007209415000029
ステップ１）： ヨウ化メチルをヨードプロパンに変更した以外、実施例４７のステップ２の方法を用いた。
ステップ２）： 実施例４７のステップ３の方法を用いた。
ステップ３）： 合成方法は実施例４７のステップ４と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．１０－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５５： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（３－フルオロプロポキシ）フェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ｂ１０－３４）の製造
Figure 0007209415000030
ステップ１）： ヨウ化メチルを３－フルオロ－１－ヨードプロパンに変更した以外、実施例４７のステップ２の方法を用いた。
ステップ２）： 実施例４７のステップ３の方法を用いた。
ステップ３）： 合成方法は実施例４７のステップ４と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．１５－６．９０（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｔｔ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５６： ２－（２－（１－（（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）アミノ）エチル）－４－フルオロフェノキシ）アセトニトリル（化合物ｂ１１－３６）の製造
Figure 0007209415000031
ステップ１）： ヨウ化メチルをヨードアセトニトリルに変更した以外、実施例４７のステップ２の方法を用いた。
ステップ２）： 実施例４７のステップ３の方法を用いた。
ステップ３）： 合成方法は実施例４７のステップ４を用いた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．６４ （ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５７： Ｎ－（１－（２－（シクロプロピルメトキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ｂ１２－３７）の製造
Figure 0007209415000032
ステップ１）： ヨウ化メチルを（ヨードメチル）シクロプロパンに変更した以外、実施例４７のステップ２の方法を用いた。
ステップ２）： 実施例４７のステップ３の方法を用いた。
ステップ３）： 合成方法は実施例４７のステップ４と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．１２－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｑｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０－１．３１（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．４７－０．４１（ｍ，２Ｈ）
実施例５８： Ｎ－（１－（２－（シクロペンチルオキシ）－５－フルオロフェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ｂ１３－３９）の製造
Figure 0007209415000033
ステップ１）： ヨウ化メチルをヨードシクロペンタンに変更した以外、実施例４７のステップ２の方法を用いた。
ステップ２）： 実施例４７のステップ３の方法を用いた。
ステップ３）： 合成方法は実施例４７のステップ４と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．６６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，３Ｈ），６．３７－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．８９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．５５（ｍ，８Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５９： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ｂ１４－４０）の製造
Figure 0007209415000034
ステップ１）： ヨウ化メチルを３－ヨードテトラヒドロフランに変更した以外、実施例４７のステップ２の方法を用いた。
ステップ２）： 実施例４７のステップ３の方法を用いた。
ステップ３）： 合成方法は実施例４７のステップ４と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．１７－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．７６（ｍ，４Ｈ），２．３７－２．００（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６０： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ｂ１５－４２）の製造
Figure 0007209415000035
ステップ１）： ヨウ化メチルを４－ヨードメチルテトラヒドロピランに変更した以外、実施例４７のステップ２の方法を用いた。
ステップ２）： 実施例４７のステップ３の方法を用いた。
ステップ３）： 合成方法は実施例４７のステップ４と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．６５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．１３－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０－１．４１（ｍ，５Ｈ）
実施例６１： Ｎ－（１－（５－フルオロ－２－（２－モルホリノエトキシ）フェニル）エチル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－アミン（化合物ｂ１６－４４）の製造
Figure 0007209415000036
ステップ１）： ヨウ化メチルを２－（４－モルホリン）エチルブロミドに変更した以外、実施例４７のステップ２の方法を用いた。
ステップ２）： 実施例４７のステップ３の方法を用いた。
ステップ３）： 合成方法は実施例４７のステップ４と同様であった。
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．１３－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
測定例１： インビトロ生化学的レベルでプロテインキナーゼ（ＰＫ）を阻害する活性実験
材料及び方法： ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及びＴＲＫＣなどの野生型キナーゼ、並びにＴＲＫＡ－Ｇ５９５Ｒ、ＴＲＫＡ－Ｇ６６７Ｃ、ＴＲＫＡ－Ｆ５８９Ｌ、ＴＲＫＣ－Ｇ６２３Ｒ、ＴＲＫＣ－Ｇ６９６Ａなどの突然変異的キナーゼであって、Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ０８－１８６、０８－１８７、０８－１９７由来；ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ ＴＫ ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ社 ６２ＴＫ０ＰＥＣ）；３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ社）；ＡＴＰ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＰＶ３２２７）、ＭｇＣｌ2（ｓｉｇｍａ社）；ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳ多機能マイクロプレートリーダ（ＢＭＧ社）；低速遠心分離機（ＳｔａｉｔｅＸｉａｎｇｙｉ社）；恒温箱（Ｂｉｎｄｅｒ社）。
選択した対照化合物はＷＯ２００７１４７６４７で開示された典型化合物Ａ、ＷＯ２００７０２５５４０で開示された典型化合物Ｂ、及び比較化合物Ｃ、比較化合物Ｄであり、これらの中でも、比較化合物Ｃ（ＮＭＲデータ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．７８－１２．６６（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．８０（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．２１（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔｔ，Ｊ＝１４．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ））、及び比較化合物Ｄ（ＮＭＲデータ：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．７０（ｂｒ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．５４－６．２０（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ））の製造方法は、原料が異なる以外、前述実施例１の製造方法を参照し、構造を以下に示す。
Figure 0007209415000037
化合物の溶解及び保存： 溶解性に応じて、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて試験化合物を１０ｍｍｏｌ／Ｌの母液とし、個包装した後、－２０℃で保存した。
化合物ワーキング溶液の調製： 測定に先立って、個包装した化合物を冷蔵庫から取り出し、純粋なＤＭＳＯで１００×所望の濃度となるまで希釈し、その後、脱イオン水で化合物を４×所望の濃度となるまで希釈した。
１．３３×酵素緩衝液（Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｂｕｆｆｅｒ）の調製： ５×酵素緩衝液（ＨＴＲＦキット由来）を脱イオン水で１．３３×となるまで希釈し、１．３３×最終濃度の対応する成分：１．３３ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１．３３ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｎＣｌ2、６．６５ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ2、及び３９．９ｎｍｏｌ／Ｌ ＳＥＢを加えた。
キナーゼワーキング溶液の調製： １．３３×酵素緩衝液を用いて、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及びＴＲＫＣを、２×所望の濃度がそれぞれ０．４０４ｎｇ／μＬ、０．３０４ｎｇ／μＬ、及び０．２３６ ｎｇ／μＬとなるまで希釈した。
基質ワーキング溶液の調製： １．３３×酵素緩衝液を用いて、ＴＫ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｂｌｒ希釈物（ＨＴＲＦキット由来）、及びＡＴＰ（１０ｍＭ）を希釈して、４×所需の最終濃度の混合液とし、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及びＴＲＫＣのＡＴＰの最終濃度は、それぞれ、３．７２７μｍｏｌ／Ｌ、２．５６μｍｏｌ／Ｌ、及び２．５２６μｍｏｌ／Ｌであった。ＴＫ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ－ｂｉｏｔｉｎ（ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ ＴＫ ｋｉｔ由来）の最終濃度は、全て０．２μｍｏｌ／Ｌであった。
検出ワーキング溶液の調製： ＨＴＲＦ測定緩衝液を用いて、１６．６７μｍｏｌ／Ｌのストレプトアビジン－ＸＬ６６５（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５）を４×所需の最終濃度となるまで希釈し、その後、等体積の抗体－クリプテート（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｃｒｙｐｔａｔｅ）と混合した（全てＨＴＲＦキット由来）。
酵素反応ステップ： 低体積の３８４マイクロウェルプレートの各ウェルにキナーゼワーキング溶液４μＬを加え、同時に１．３３×酵素緩衝液４μＬを加えて陰性対照（Ｎｅｇａｔｉｖｅ）とし、ウェルに化合物ワーキング溶液２μｌを加え、同時に８％ＤＭＳＯ水溶液２μＬを加えてゼロ化合物濃度対照（即ち陽性対照、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）とし、２５℃で５ｍｉｎインキュベートし、ウェルに基質ワーキング溶液を２μＬ加えて酵素反応を開始させ、３７℃で振とう反応を３０ｍｉｎ行った。
ＨＴＲＦ試薬検出ステップ： ウェルに８検出ワーキング溶液を加えて反応を停止し、２５℃で１ｈ反応させた。
ＨＴＲＦ信号の読み取り： ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳを用いて検出信号を読み取り、器具の設定は以下のとおりである。
Ｏｐｔｉｃ ｍｏｄｕｌｅ ＨＴＲＦ（登録商標）
積分遅延（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｄｅｌａｙ、ｌａｇ ｔｉｍｅ）５０μｓ
積分時間（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）４００μｓ
フラッシュ回数（Ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｆｌａｓｈｅｓ）２００
ウェルごとに読み取られた元のデータについて、値＝６６５ｎｍ／６２０ｎｍ；
阻害率の計算：
阻害率％＝（１－（試験群の値‐陰性対照群の値）／（陽性対照群の値－陰性対照群の値））×１００％
ＩＣ50値の計算： 化合物濃度の対数を横座標、阻害率を縦座標として、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５にて非線形曲線：ｌｏｇ （ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ －－ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅをフィッティングし、酵素活性阻害率５０％時の測定対象化合物の濃度であるＩＣ50を求めた。
実験結果： ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及びＴＲＫＣキナーゼ活性半数阻害濃度（ＩＣ50，ｎＭ）
本発明では、構造が式（Ｉ）で示される化合物及び対照化合物の、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及びＴＲＫＣに対する半数阻害濃度（ＩＣ50）を表１に示す。
Figure 0007209415000038
Figure 0007209415000039
表１に示すように、本発明による化合物は、野生のＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、及びＴＲＫＣキナーゼのいずれにも優れた阻害活性を示し、典型化合物Ａ、典型化合物Ｂ、比較化合物Ｃ、及び比較化合物Ｄよりも顕著に優れた。
測定例２： ラットのインビボ薬物代謝の研究
前述の実施例による化合物をポリエチレン４００水溶液（７０％）としてラットに投与した。経口投与の場合、ラットに５ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。経口群は、経口投与１５、３０、４５ｍｉｎ、１、２、４、６、８、１０、２４ｈ後、血液サンプルをそれぞれ約０．３ｍＬ採取してヘパリン化Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ管に入れ、遠心分離までに氷上で保存した。８０００ｒｐｍで全血を５ｍｉｎ遠心分離後、血漿を収集して、血漿を９６ウェルプレートに移し、－２０℃でＬＣ－ＭＳ／ＭＳ検出まで保存した。
ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎの非コンパートメントモデルを用いて、ラット経口投与後の薬物動態パラメータを算出した。
ピーク濃度Ｃｍａｘ： 実測値を用いた。
薬物時間曲線下面積ＡＵＣ０－ｔ値： 台形法によって算出した。ＡＵＣ0-∞＝ＡＵＣ0-t＋Ｃｔ／ｋｅ、Ｃｔは最後の測定可能な時間点の薬の血中濃度、ｋｅは消失速度定数である。
消失半減期ｔ1/2＝０．６９３／ｋｅ；
絶対バイオアベイラビリティＦ＝Ｄｏｓｅiv＊ＡＵＣ0-t, ig／Ｄｏｓｅig＊ＡＵＣ0-t, iv×１００％。
表２には、静脈注射投与後、本発明の化合物のラットインビボでの薬物動態パラメータが記載されている。結果から明らかなように、本発明の化合物は、理想的なクリアランス率（ＣＬ）、半減期（ｔ1/2）、ピーク濃度（Ｃmax）、及び暴露量（ＡＵＣ0-t）を含む、良好な薬物動態学的性質を有する。
表３には、経口投与後、本発明の化合物のラットインビボでの薬物動態パラメータが記載されている。結果から明らかなように、本発明の化合物は、理想的なクリアランス率（ＣＬ）、半減期（ｔ1/2）、ピーク濃度（Ｃmax）、暴露量（ＡＵＣ0-t）、及び経口バイオアベイラビリティを含む、良好な薬物動態学的性質を有する。
Figure 0007209415000040
Figure 0007209415000041
測定例３： ５種類のＴＲＫキナーゼ突然変異体に対する本発明の化合物の阻害活性
本測定例は、測定例１と同じ測定方法で行われた。
本測定例の結果を表４に示す。
Figure 0007209415000042
表４から分かるように、本発明の化合物は、５種類のＴＲＫキナーゼ突然変異体に対する阻害活性が、野生のＴＲＫキナーゼに対する活性よりも優れ、臨床的に報告された腫瘍薬剤耐性を解決することが期待できる。
測定例４： ヌードマウス異種移植腫瘍モデルにおける本発明の化合物の抗腫瘍活性
本発明の化合物の薬効については、腫瘍を移植した標準マウスモデルを通じて評価した。ヒト非小細胞肺癌Ｈ２２２８を培養、収集後、後腹側の皮下で５～６週齢の雌ヌードマウスの体内（ＢＡＬＢ／ｃ，上海霊暢生物科技有限公司）に接種した。腫瘍体積が１００～１５０ｍｍ3になった後、動物を溶媒対照群（７０％ＰＥＧ－４００の水溶液）と化合物群（１群あたり６匹の動物）にランダムに分けた。次に、実施例の化合物を動物に胃内投与し（対応する用量，７０％ＰＥＧ－４００の水溶液に溶解した）、腫瘍細胞を接種してから０～７日の任意の時点から、試験にわたって１日あたり２回投与した。
実験指標は、実施例の化合物による腫瘍成長への影響を調べるものであり、具体的には、Ｔ／Ｃ％又は腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）である。
ノギスを用いて腫瘍の直径を１週間あたり２回測定し、腫瘍体積（Ｖ）の計算式は以下のとおりである。
Ｖ＝１／２×ａ×ｂ2 ここで、ａ、ｂはそれぞれ長さ、幅を示す。
Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ－Ｔ0）／（Ｃ－Ｃ0）×１００ ここでＴ、Ｃは実験終了時の腫瘍体積であり、Ｔ0、Ｃ0は実験開始時の腫瘍体積である。
腫瘍阻害率（ＴＧＩ）（％）＝１００－Ｔ／Ｃ（％）。
腫瘍退縮が認められたときに、腫瘍阻害率（ＴＧＩ）（％）＝１００－（Ｔ－Ｔ0）／Ｔ0×１００
腫瘍が初期の体積よりも減少し、即ちＴ＜Ｔ0又はＣ＜Ｃ0の場合、腫瘍部分退縮（ＰＲ）と定義し、腫瘍が完全に消える場合、腫瘍完全退縮（ＣＲ）と定義する。
２群の腫瘍体積の比較には２テールＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ検定が使用され、Ｐ＜０．０５の場合、統計学的有意差があると定義した。
本測定例の結果を表５に示す。
以下のＢＩＤは、１日あたり２回投与を示す。
Figure 0007209415000043
表５から分かるように、本発明の化合物は、ヒト非小細胞肺癌Ｈ２２２８ヌードマウス異種移植腫瘍モデルにおいて優れた抗腫瘍活性を示す。これらのうち、化合物５（５０ｍｇ／ｋｇ，ＢＩＤ×８）は、ヒト非小細胞肺癌Ｈ２２２８ヌードマウスの皮下異種移植腫瘍の成長を明らかに阻害し、Ｄ７まで投与すると、腫瘍阻害率は１８２％であり、４／６の腫瘍は完全に退縮し、Ｄ８から投与を停止し、実験終了時（Ｄ１４）に、腫瘍阻害率は１５５％であり、３／６の動物の腫瘍は完全に退縮し、２／６の動物では、腫瘍の部分退縮が認められた。
測定例５： ヌードマウス異種移植腫瘍モデルにおける本発明の化合物の抗腫瘍活性
本発明の化合物の薬効については、腫瘍を移植した標準マウスモデルを通じて評価した。ヒト非小細胞肺癌Ｈ２２２８を培養、収集後、後腹側の皮下で５～６週齢の雌ヌードマウスの体内（ＢＡＬＢ／ｃ，上海霊暢生物科技有限公司）に接種した。腫瘍体積が１００～１５０ｍｍ3になった後、動物を溶媒対照群（７０％ＰＥＧ－４００的水溶液）と化合物群（１群あたり６匹の動物）にランダムに分けた。次に、実施例の化合物を動物に胃内投与し（対応する用量，７０％ＰＥＧ－４００の水溶液に溶解した）、腫瘍細胞を接種してから０～１３日の任意の時点から、試験にわたって１日あたり１回又は２回投与した。
実験指標は、実施例の化合物による腫瘍成長への影響を調べるものであり、具体的には、Ｔ／Ｃ％又は腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）である。
ノギスを用いて腫瘍の直径を１週間あたり２回測定し、腫瘍体積（Ｖ）の計算式は以下のとおりである。
Ｖ＝１／２×ａ×ｂ2 ここで、ａ、ｂはそれぞれ長さ、幅を示す。
Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ－Ｔ0）／（Ｃ－Ｃ0）×１００ ここでＴ、Ｃは実験終了時の腫瘍体積であり、Ｔ0、Ｃ0は実験開始時の腫瘍体積である。
腫瘍阻害率（ＴＧＩ）（％）＝１００－Ｔ／Ｃ（％）
腫瘍退縮が認められたときに、腫瘍阻害率（ＴＧＩ）（％）＝１００－（Ｔ－Ｔ0）／Ｔ0×１００
腫瘍が初期の体積よりも減少し、即ちＴ＜Ｔ0又はＣ＜Ｃ0の場合、腫瘍部分退縮（ＰＲ）と定義し、腫瘍が完全に消える場合、腫瘍完全退縮（ＣＲ）と定義する。
２群の腫瘍体積の比較には２テールＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ検定が使用され、Ｐ＜０．０５の場合、統計学的有意差があると定義した。
本測定例の結果を表６に示す。
以下のＢＩＤは、１日あたり２回投与を示し、ＱＤは、１日あたり１回投与することを示す。
Figure 0007209415000044
表６から分かるように、本発明の化合物は、ヒト非小細胞肺癌Ｈ２２２８ヌードマウス異種移植腫瘍モデルにおいて優れた抗腫瘍活性を示す。これらのうち、化合物ｂ８－３０（２５ｍｇ／ｋｇ，ＢＩＤ×１４）は、ヒト非小細胞肺癌Ｈ２２２８ヌードマウスの皮下異種移植腫瘍の成長を明らかに阻害し、Ｄ７まで投与すると、腫瘍阻害率は９５％であり、Ｄ８から用量を５０ｍｇ／ｋｇまで増加させると、腫瘍に退縮が認められ、実験終了時（Ｄ１４）に、腫瘍阻害率は１２７％であり、６／６の腫瘍は部分退縮が認められ、化合物ｂ８－３０（５０ｍｇ／ｋｇ，ＱＤ、ＱＤ×１１）は、Ｈ２２２８ヌードマウスの皮下異種移植腫瘍に対する腫瘍阻害率が９６％（Ｄ７）であり、Ｄ８から用量を１００ｍｇ／ｋｇまで増加させると、腫瘍に退縮が認められ、実験終了時（Ｄ１４）に、腫瘍阻害率は１１０％であり、３／６の腫瘍には部分退縮が認められた。
上記結果から明らかなように、本発明による式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、又はそのプロドラッグは、ＴＲＫキナーゼに対して優れた阻害活性を示し、また、動物において良好な抗腫瘍活性を示す。
以上は、本発明の好ましい実施形態を詳細に述べたが、本発明はこれらに制限されるものではない。本発明の技術的構想の範囲内で本発明の技術案について、各技術的特徴を他の任意の方式で組み合わせたものを含む様々な簡単な変形を行ってもよく、これらの簡単な変形や組み合わせも本発明で開示された内容とみなすべきであり、全て本発明の特許範囲に属する。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、又は溶媒和物。
    Figure 0007209415000045
     （式（Ｉ）中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基から選ばれ、
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-12アルキル基、シアノ置換Ｃ2-12アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基から選ばれ、
    Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、
    Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、シアノ置換Ｃ2-12アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基、Ｃ2-12アシル基、－ＳＯ 2 －Ｃ 1-6 アルキル基から選ばれる。）
  2. 式（Ｉ）中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基から選ばれ、
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基から選ばれ、
    Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、
    Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基、Ｃ2-8アシル基、－ＳＯ 2 －Ｃ 1-6 アルキル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉ）中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5のうちの少なくとも１つの基にＦ原子が含有され、
    且つ、Ｒ5は、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 式（Ｉ）中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基から選ばれ、
    Ｒ5は－ＣＨ2ＣＨＦ2であり、
    Ｒ6は、Ｃ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、
    Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、シアノ置換Ｃ2-12アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基、Ｃ2-8アシル基、－ＳＯ 2 －Ｃ 1-6 アルキル基から選ばれる、請求項３に記載の化合物。
  5. 式（Ｉ）で示される構造の化合物は以下の化合物から選ばれる少なくとも１種である、請求項４に記載の化合物。
    Figure 0007209415000046
  6. 式（Ｉ）中、
    Ｒ7は、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、シアノ置換Ｃ2-12アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基、Ｃ2-8アシル基、－ＳＯ 2 －Ｃ 1-6 アルキル基から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
  7. 式（Ｉ）中、
    Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基から選ばれ、
    Ｒ2はハロゲンであり、
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-12アルキル基、シアノ置換Ｃ2-12アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基から選ばれ、
    Ｒ6は、Ｃ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、
    Ｒ7は、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、シアノ置換Ｃ2-12アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基、Ｃ2-8アシル基、－ＳＯ 2 －Ｃ 1-6 アルキル基から選ばれる、請求項６に記載の化合物。
  8. 式（Ｉ）中、
    Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4は全てＨであり、Ｒ2はＦであり、
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基から選ばれ、
    Ｒ6は、Ｃ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、及びハロゲンから選ばれ、
    Ｒ7は、Ｃ1-8アルキル基、フッ素、塩素及び臭素から選ばれる１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-8アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-8アルキル基、シアノ置換Ｃ2-8アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-10シクロアルキル基、Ｃ2-8アシル基、－ＳＯ 2 －Ｃ 1-6 アルキル基から選ばれる、請求項７に記載の化合物。
  9. 式（Ｉ）で示される構造の化合物は以下の化合物から選ばれる少なくとも１種である、請求項８に記載の化合物。
    Figure 0007209415000047
    Figure 0007209415000048
  10. 式（Ｉ）中、Ｒ7はＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
  11. 式（Ｉ）中、
    Ｒ1、Ｒ3、及びＲ4は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基から選ばれ、
    Ｒ2はハロゲンであり、
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-12アルキル基、１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、アルコキシ置換Ｃ2-12アルキル基、シアノ置換Ｃ2-12アルキル基、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有するＣ2-12シクロアルキル基から選ばれ、
    Ｒ6は、Ｃ1-12アルキル基、ヒドロキシ置換Ｃ1-12アルキル基、及びハロゲンから選ばれる、請求項１０に記載の化合物。
  12. 式（Ｉ）で示される構造の化合物は以下の化合物から選ばれる少なくとも１種である、請求項１１に記載の化合物。
    Figure 0007209415000049
  13. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、又は溶媒和物の、ＴＲＫキナーゼ媒介性疾患を予防及び／又は治療する医薬品の製造における使用。
  14. 医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤、及び活性成分である請求項１～１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、又は溶媒和物を含有する医薬組成物。
  15. 請求項１４に記載の医薬組成物の、ＴＲＫキナーゼ受体媒介性疾患を予防及び／又は治療する医薬品の製造における使用。
  16. 請求項１～１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で示される構造を有するピラゾロピリミジン化合物又はその医薬的に許容される塩、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、又は溶媒和物、又は請求項１４に記載の医薬組成物の、腫瘍を予防及び／又は治療する医薬品の製造における使用。
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