JP7202373B2

JP7202373B2 - ジヒドロピリミジン化合物、及び医薬におけるその使用

Info

Publication number: JP7202373B2
Application number: JP2020522057A
Authority: JP
Inventors: シンチャン・リュウ; チンユン・レン; グアンファ・ヤン; ジークフリート・ゴールドマン; インジュン・ジャン
Original assignee: Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Current assignee: Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority date: 2017-10-18
Filing date: 2018-10-17
Publication date: 2023-01-11
Anticipated expiration: 2038-10-17
Also published as: AU2018351400B2; EP3697792A1; CA3079557A1; AU2018351400A1; US11261190B2; KR20200072512A; JP2020537677A; WO2019076310A1; CN109678859A; KR102667040B1; SG11202003320SA; CN109678859B; MY194405A; EP3697792A4; US20200283445A1

Description

関連出願の相互参照
本出願は、それぞれ2017年10月18日に、2018年1月30日及び2018年9月10日に、中国の国家知識産権局により出願された中国特許出願第201710978074.6号、第201810088129.0号、及び第201811049241.X号に対する優先権を主張し、それらは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。

本発明は、特にHBV疾患を処置及び予防するための医薬としてのジヒドロピリミジン化合物の使用に関する。本発明はまた、ジヒドロピリミジン化合物及び他の抗ウイルス剤の組成物、並びにB型肝炎ウイルス(HBV)感染症の処置及び予防における適用に関する。

B型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルス科のファミリーに属する。それは、急性及び/又は持続性若しくは進行性の慢性疾患を引き起こす可能性がある。病理学的形態の他の多くの臨床症状も、特に、慢性肝炎、肝硬変、及び肝細胞癌もHBVにより引き起こされる可能性がある。加えて、D型肝炎ウイルスとの同時感染は、その疾患の進行に対して有害作用を有することもある。

慢性肝炎を処置するために使用するのに承認された従来の医薬は、インターフェロン及びラミブジンである。しかしながら、インターフェロンは、ちょうど中等度の活性を有するが、有害な副作用を有する。ラミブジンは、良好な活性を有するが、処置間に耐性が急速に発達し、処置を中止した後に再発作用がしばしば現れる。ラミブジン(3-TC)のIC50値は、300nMである(Science、2003年、第299巻、893～896頁)。

Deresらは、Bay41-4109及びBay39-5493を含むヘテロアリール置換ジヒドロピリミジン(HAP)化合物を報告しており、これらの化合物は、ウイルスコア粒子(ヌクレオカプシド)の適切な形成を予防することによるHBV複製の遮断において役割を果たす。Bay41-4109は、臨床研究において良好な薬物代謝特性を有する(Science、第299巻(2003年)、893～896頁)。これらの化合物の機序の研究は、コアタンパク質の113～143個のアミノ酸残基との反応を介して、ヘテロアリール置換ジヒドロピリミジン化合物が、ヌクレオカプシドを形成できる二量体の間の角度を変化させ、したがって不安定に拡張したヌクレオカプシドの形成をもたらし、これにより、コアタンパク質の分解が加速されることを示した(Biochem.Pharmacol、2003年、第66巻、2273～2279頁)。

効果的な抗ウイルス効果を有する新規な化合物、特にB型肝炎の処置及び/又は予防に使用される薬物は、現在依然として望まれている。

国際公開第2015074546号国際公開第2015144093号

Science、2003年、第299巻、893～896頁 Biochem.Pharmacol、2003年、第66巻、2273～2279頁 the Periodic Table of the Elements、CAS version the Handbook of Chemistry and Physics、75版、1994年 Sorrellら、「Organic Chemistry」、University Science Books、Sausalito:1999年 Michael B.Smith及びJerry Marchによる、「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons社、New York:2007年 T.Higuchi及びV.Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、the A.C.S.Symposium Series、第14巻 Edward B.Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年 J.Rautioら、Prodrugs:Design and Clinical Applications、Nature Review Drug Discovery、2008年、第7巻、255～270頁 S.J.Heckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、Journal of Medicinal Chemistry、2008年、第51巻、2328～2345頁 S.P.Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984年)McGraw-Hill Book社、New York Eliel,E.及びWilen,S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons,Inc.社、New York、1994年 J.Pharmacol Sci、1977年、第66巻:1～19頁 T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons社、New York、1991年 P.J.Kocienski、Protecting Groups、Thieme社、Stuttgart、2005年 Troyら、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、21版、2005年、Lippincott Williams & Wilkins社、Philadelphia Swarbrickら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、編、1988～1999年、Marcel Dekker社、New York

本発明は、新規なジヒドロピリミジン化合物、及びHBV感染を処置及び予防するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、新規なジヒドロピリミジン化合物、及びその薬学的に許容される組成物に関し、化合物は、良好な薬物動態特性、良好な溶解性、良好な安定性、肝酵素に誘導作用がないこと、及び毒性が低いこと等のような利点を有し、HBV感染を効果的に阻害できる。それは、抗HBVウイルスの分野における良好な適用の見込みを有する。

一態様では、式(I)若しくは式(Ia)を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグが、本明細書で提供され、

式中、各R¹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、若しくはトリフルオロメチルであり;
各R²は、独立して、C_1～6アルキル、重水素置換C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル-C_1～6アルキレン、若しくは5～6員のヘテロシクリル-C_1～6アルキレンであり;
各R³は、独立して、C_6～10アリール若しくは5～6員のヘテロアリールであり、各C_6～10アリール若しくは5～6員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1～6アルキル、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_1～6アルキル-OC(=O)-、C_1～6-アルキル-OC(=O)-C_1～6アルキレン、HOOC-C_1～6アルキレン、C_1～6アルコキシ-C_1～6アルキレン、及びC_1～6アルキル-S(=O)₂-から独立して選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各Wは、独立して、CH若しくはNであり;
各X¹は、独立して、-C(=O)-、-S(=O)₂-、若しくは-(CR⁷R⁸)_j-であり;
各R⁷、R⁸、及びR⁹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、アミノ、C_1～6アルキル、NH₂C(=O)-、C_1～6アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシC_1～6アルキレン、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_1～4アルコキシ-C_1～4アルキル、若しくはC_1～6ハロアルキルであるか、又はR⁷及びR⁸は、それらが結合している炭素原子と共に、C_3～6シクロアルキル若しくはカルボニルを形成し;
R⁴は、5～7員の単環式ヘテロシクリル、7～12員の二環式ヘテロシクリル、C_2～12アルキニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、5員の単環式ヘテロアリール、7～12員の二環式ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、フェニル-(CR⁷R⁸)-、HOOC-C_1～6アルキレン、若しくはR¹⁰-(CR⁷R⁸)_j-であり、5～7員の単環式ヘテロシクリル、7～12員の二環式ヘテロシクリル、C_2～12アルキニル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、5員の単環式ヘテロアリール、7～12員の二環式ヘテロアリール(heteroary)及びナフチルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^wで置換されており、ピリジル、フェニル、及びフェニル-(CR⁷R⁸)-のフェニルは、それぞれ独立して、1、2、3、若しくは4個のR^xで置換されており、HOOC-C_1～6アルキレンのC_1～6アルキレンは、1、2、3又は4個のR¹⁸で置換されており;
R¹⁰は、ナフチル、5～7員の単環式ヘテロアリール、7～12員の二環式ヘテロアリール、5～7員の単環式ヘテロシクリル、若しくは7～12員の二環式ヘテロシクリルであり、ナフチル、5～7員の単環式ヘテロアリール、7～12員の二環式ヘテロアリール、5～7員の単環式ヘテロシクリル及び7～12員の二環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、1、2、3、4、若しくは5個のR^wで置換されており;
各R^wは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_k-、アミノ、C_1～8アルキル、C_2～8アルケニル、ヒドロキシC_1～8アルキル、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-OC(=O)-、若しくはC_1～8アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～8アルキル、C_2～8アルケニル、ヒドロキシC_1～8アルキル、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-OC(=O)-、及びC_1～8アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R^xは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bN-、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_n-、テトラゾリル-(CH₂)_n-、アミノ、C_1～8アルキル、C_2～8アルケニル、ヒドロキシC_1～8アルキル、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、C_1～4アルキル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、C_1～4アルキル-C(=O)O-メチレン、若しくはC_1～8アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～8アルキル、C_2～8アルケニル、ヒドロキシC_1～8アルキル、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、C_1～4アルキル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、C_1～4アルキル-C(=O)O-メチレン、及びC_1～8アルキル-S(=O)₂-、は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R¹⁸は、独立して、R^aR^bN-、5～7員の単環式ヘテロアリール、7～12員の二環式ヘテロアリール、5～7員の単環式ヘテロシクリル、7～12員の二環式ヘテロシクリル、ベンジル、若しくはC_6～10アリールであり、5～7員の単環式ヘテロアリール、7～12員の二環式ヘテロアリール、5～7員の単環式ヘテロシクリル、7～12員の二環式ヘテロシクリル、ベンジル、及びC_6～10アリールは、それぞれ独立して、1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R^yは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、アミノ、C_1～6アルキル-S(=O)₂-NH-、C_1～8アルキル、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-S(=O)₂-、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、若しくはC_1～8アルキルアミノ-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～6アルキル-S(=O)₂-NH-、C_1～8アルキル、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-S(=O)₂-、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、及びC_1～8アルキルアミノ-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、若しくはC_1～8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各R^a、R^b、R^c、及びR^dは、独立して、H、重水素、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、C_1～8アルキル、C_1～8アルキル-OC(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_3～7シクロアルキル、若しくは3～12員のヘテロシクリルであり、C_1～8アルキル、C_1～8アルキル-OC(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_3～7シクロアルキル、及び3～12員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、アミノ、C_1～8アルキル、C_1～8アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、若しくはC_1～8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各f、m、k、h、及びqは、独立して、0、1、2、3、若しくは4であり;
各nは、独立して、1、2、3、若しくは4であり;
各jは、独立して、1、2、若しくは3である。

いくつかの実施形態では、式(II)若しくは式(IIa)を有する化合物が、本明細書で提供され:

式中、各R²、R³、R⁴、R⁹、X¹、及びmは、本明細書で定義されている通りであり;
各R¹及びR^1aは、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、若しくはトリフルオロメチルである。

いくつかの実施形態では、式(III)若しくは式(IIIa)を有する化合物が、本明細書で提供され:

式中、各R¹、R^1b、及びR^1aは、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、若しくはトリフルオロメチルであり;
各R²、R³、R⁴、R⁹、X¹、及びmは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、式(IV)又は式(IVa)を有する化合物が、本明細書で提供され:

いくつかの実施形態では、各R²は、独立して、メチル、重水素化メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C_1～4ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル-C_1～3アルキレン、若しくは5～6員のヘテロシクリル-C_1～3アルキレンであり;
R³は、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、若しくはピリミジニルであり、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルの各々は、独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1～4アルキル、ヒドロキシC_1～4アルキル、C_1～4アルキル-OC(=O)-、C_1～4アルキル-OC(=O)-C_1～3アルキレン、HOOC-C_1～3アルキレン、C_1～4アルコキシ-C_1～3アルキレン、若しくはC_1～4アルキル-S(=O)₂-から独立して選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各R⁷、R⁸、及びR⁹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、アミノ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、NH₂C(=O)-、C_1～4アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシC_1～3アルキレン、ヒドロキシC_1～4アルキル、エトキシエチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル、メトキシメチル、若しくはC_1～4ハロアルキルであるか、又はR⁷及びR⁸は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはカルボニルを形成する。

他の実施形態では、各R²は、独立して、メチル、重水素化メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C_1～4ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル-C_1～3アルキレン、若しくは5～6員のヘテロシクリル-C_1～3アルキレンであり;
R³は、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、若しくはピリミジニルであり、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルの各々は、独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1～4アルキル、ヒドロキシC_1～4アルキル、C_1～4アルキル-OC(=O)-、C_1～4アルキル-OC(=O)-C_1～3アルキレン、HOOC-C_1～3アルキレン、C_1～4アルコキシ-C_1～3アルキレン、若しくはC_1～4アルキル-S(=O)₂-から独立して選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各R⁷、R⁸、及びR⁹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、アミノ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、NH₂C(=O)-、C_1～4アルキル-OC(=O)-、メチル-OC(=O)-、エチル-OC(=O)-、n-プロピル-OC(=O)-、i-プロピル-OC(=O)-、n-ブチル-OC(=O)-、t-ブチル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシ-C_1～3アルキレン、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、エトキシエチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル、メトキシメチル、若しくはC_1～4ハロアルキルであるか、又はR⁷及びR⁸は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはカルボニルを形成する。

いくつかの実施形態では、R⁴は、5～6員の単環式ヘテロシクリル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、C_2～6アルキニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、5員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、フェニル-(CR⁷R⁸)-、HOOC-C_1～4アルキレン、若しくはR¹⁰-(CR⁸R⁸)_j-であり、5～6員の単環式ヘテロシクリル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、C_2～6アルキニル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、5員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール及びナフチルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^wで置換されており、ピリジル、フェニル、及びフェニル-(CR⁷R⁸)-のフェニルは、それぞれ独立して、1、2、3、若しくは4個のR^xで置換されており、HOOC-C_1～4アルキレンのC_1～4アルキレンは、1、2、3又は4個のR¹⁸で置換されており;
R¹⁰は、ナフチル、5～6員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル、若しくは8～10員の二環式ヘテロシクリルであり、ナフチル、5～6員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル及び8～10員の二環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、1、2、3、4、若しくは5個のR^wで置換されており;
各R⁷、R⁸、R^w、R^x、R¹⁸、及びjは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、R⁴は、ピロリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル(tetraphydrothiopyranyl)、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソキノリル、フェニル、ナフチル、フェニル-(CR⁷R⁸)-、HOOC-C_1～3アルキレン、若しくはR¹⁰-(CR⁷R⁸)_j-であり、ピロリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソキノリル、及びナフチルの各々は、独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^wで置換されており;ピリジル、フェニル、及びフェニル-(CR⁷R⁸)-のフェニルは、それぞれ独立して、1、2、3、若しくは4個のR^xで置換されており、HOOC-C_1～3アルキレンのC_1～3アルキレンは、独立して、1、2、3又は4個のR¹⁸で置換されており;
R¹⁰は、ナフチル、5～6員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル、若しくは8～10員の二環式ヘテロシクリルであり、ナフチル、5～6員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル及び8～10員の二環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、1、2、3、4、若しくは5個のR^wで置換されており;
各R⁷、R⁸、R^w、R^x、R¹⁸、及びjは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^wは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_k-、アミノ、C_1～6アルキル、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-OC(=O)-、若しくはC_1～6アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-OC(=O)-、及びC_1～6アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R^xは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bN-、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_n-、テトラゾリル-(CH₂)_n-、アミノ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、C_1～4アルキル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、C_1～4アルキル-C(=O)O-メチレン、若しくはC_1～6アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、C_1～4アルキル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、C_1～4アルキル-C(=O)O-メチレン、及びC_1～6アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R¹⁸は、独立して、R^aR^bN-、5～6員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、ベンジル、フェニル、若しくはナフチルであり、5～6員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、ベンジル、フェニル、及びナフチルは、それぞれ独立して、1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R^a、R^b、R^c、R^d、R⁷、R⁸、R^y、k、及びnは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^wは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_k-、アミノ、C_1～4アルキル、ビニル、プロペニル、アリル、ヒドロキシC_1～4アルキル、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-OC(=O)-、若しくはC_1～4アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～4アルキル、ビニル、プロペニル、アリル、ヒドロキシC_1～4アルキル、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-OC(=O)-、及びC_1～4アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R^xは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bN-、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_n-、テトラゾリル-(CH₂)_n-、アミノ、C_1～4アルキル、ビニル、プロペニル、アリル、ヒドロキシC_1～4アルキル、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、メチル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、エチル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、メチル-C(=O)O-メチレン、若しくはC_1～4アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～4アルキル、ビニル、プロペニル、アリル、ヒドロキシC_1～4アルキル、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、メチル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、エチル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、メチル-C(=O)O-メチレン、及びC_1～4アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R¹⁸は、独立して、R^aR^bN-、5～6員の単環式ヘテロアリール、9～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、ベンジル、フェニル、若しくはナフチルであり、5～6員の単環式ヘテロアリール、9～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、ベンジル、フェニル、及びナフチルは、それぞれ独立して、1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R^a、R^b、R^c、R^d、R⁷、R⁸、R^y、k、及びnは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^yは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、アミノ、C_1～4アルキル-S(=O)₂-NH-、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-S(=O)₂-、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、若しくはC_1～6アルキルアミノ-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～4アルキル-S(=O)₂-NH-、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-S(=O)₂-、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、及びC_1～6アルキルアミノ-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、若しくはC_1～6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各R^a、R^b、R^c、及びR^dは、独立して、H、重水素、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、C_1～6アルキル、C_1～6アルキル-OC(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_3～6シクロアルキル、若しくは5～10員のヘテロシクリルであり、C_1～6アルキル、C_1～6アルキル-OC(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_3～6シクロアルキル、及び5～10員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、若しくはC_1～6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
R⁷、R⁸、h、n、及びqは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^yは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、アミノ、メチル-S(=O)₂-NH-、エチル-S(=O)₂-NH-、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-S(=O)₂-、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、若しくはC_1～4アルキルアミノ-S(=O)₂-であり、アミノ、メチル-S(=O)₂-NH-、エチル-S(=O)₂-NH-、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-S(=O)₂-、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、及びC_1～4アルキルアミノ-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、若しくはC_1～4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各R^a、R^b、R^c、及びR^dは、独立して、H、重水素、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、C_1～4アルキル、C_1～4アルキル-OC(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_3～6シクロアルキル、若しくは5～6員のヘテロシクリルであり、C_1～4アルキル、C_1～4アルキル-OC(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_3～6シクロアルキル、及び5～6員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、アミノ、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、若しくはC_1～4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
R⁷、R⁸、h、n、及びqは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^yは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、アミノ、メチル-S(=O)₂-NH-、エチル-S(=O)₂-NH-、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、メチル-S(=O)₂-、エチル-S(=O)₂-、n-プロピル-S(=O)₂-、i-プロピル-S(=O)₂-、C_1～4アルキル-C(=O)-、メチル-OC(=O)-、エチル-OC(=O)-、n-プロピル-OC(=O)-、i-プロピル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、若しくはC_1～4アルキルアミノ-S(=O)₂-であり、アミノ、メチル-S(=O)₂-NH-、エチル-S(=O)₂-NH-、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、メチル-S(=O)₂-、エチル-S(=O)₂-、n-プロピル-S(=O)₂-、i-プロピル-S(=O)₂-、C_1～4アルキル-C(=O)-、メチル-OC(=O)-、エチル-OC(=O)-、n-プロピル-OC(=O)-、i-プロピル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、及びC_1～4アルキルアミノ-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、若しくはC_1～4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各R^a、R^b、R^c、及びR^dは、独立して、H、重水素、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C_1～4アルキル-OC(=O)-、C_1～4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくは5～6員のヘテロシクリルであり、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C_1～4アルキル-OC(=O)-、C_1～4アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及び5～6員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、アミノ、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、若しくはC_1～4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
R⁷、R⁸、h、n、及びqは、本明細書で定義されている通りである。

他の態様では、本明細書に開示される化合物及び薬学的に許容される補助剤を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、他の抗HBV薬物を更に含む。

本明細書に開示される医薬組成物のいくつかの実施形態では、他の抗HBV薬物は、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、又はインターフェロンである。

医薬組成物のいくつかの実施形態では、他の抗HBV薬物は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトCP、インテフェン、インターフェロンα-1b、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンβ-1a、インターフェロンα-2、インターロイキン-2、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ-2a、リバビリン、ロフェロン-A、シゾフィラン、ユーホラバク、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンα-2b、レバミゾール、若しくはプロパゲルマニウムである。

別の態様では、患者のウイルス性疾患を予防する、処置する、又は軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用も、本明細書において提供される。

使用のいくつかの実施形態では、本明細書に開示されるウイルス性疾患は、B型肝炎感染症又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である。

使用の他の実施形態では、本明細書に開示されるB型肝炎感染症により引き起こされる疾患は、肝硬変又は肝細胞発癌である。

他の態様では、治療上有効な量の本発明の化合物又は医薬組成物を患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を予防する、処置する、又は軽減するための医薬の製造における化合物又は医薬組成物の使用が、本明細書において提供される。

他の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の、薬学的に許容される有効量の化合物を患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を予防する、処置する、又は軽減する方法に関する。

他の態様では、患者のHBV疾患を予防、管理、又は処置し、その重症度を軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物の使用が、本明細書において提供される。

他の態様では、患者のHBV疾患を予防、管理、又は処置し、その重症度を軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物を含有する組成物の使用が、本明細書において提供される。

他の実施形態では、細胞を、HBVに対して有効量の化合物又は組成物と接触させる工程を含む、HBV感染を阻害する方法が、本明細書において提供される。他のいくつかの実施形態では、方法は、細胞を、他の抗HBV治療剤と接触させる工程を更に含む。

他の態様では、本発明は、治療上有効な量の化合物又は組成物を必要とする患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を処置する方法に関する。他のいくつかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の他の抗HBV治療剤を投与する工程を更に含む。

他の態様では、本発明は、治療上有効な量のその化合物又は組成物を、必要とする患者に投与する工程を含む、患者のHBV感染を阻害する方法に関する。他のいくつかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の他の抗HBV治療剤を投与する工程を更に含む。

他の態様では、本発明は、患者のウイルス性疾患を予防する、処置する、又は軽減する際に使用するための化合物又は医薬組成物に関する。

いくつかの実施形態では、ウイルス性疾患は、B型肝炎感染症又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である。

他の実施形態では、ここで、B型肝炎感染症により引き起こされる疾患は、肝硬変又は肝細胞発癌である。

他の態様では、本発明は、化合物又は医薬組成物を患者に投与する工程を含む、ウイルス性疾患を予防する、処置する、軽減する方法に関する。

他の実施形態では、B型肝炎感染症により引き起こされる疾患は、肝硬変又は肝細胞発癌である。

他の態様では、式(I)又は式(Ia)の化合物を調製、分離、又は精製する方法が、本明細書において提供される。

前の文は、本明細書に開示される特定の態様を単に要約したものであり、本質的に限定することを意図するものではない。これらの態様、並びに他の態様及び実施形態は、以下により完全に記載される。

定義及び一般的術語
ここで、本発明の特定の実施形態が詳細に言及され、その例は、付随の構造及び式で例示される。本発明は、特許請求の範囲により定義されるような本明細書に開示される範囲内に含まれる可能性がある代替物、変形例、及び同等物を包むことを意図している。当業者は、本発明の実施の際に使用できた、本明細書に記載されるものと類似又は同等である多くの方法及び物質を認識するであろう。本発明は、本明細書に記載される方法及び物質には全く限定されない。組み込まれた文献、特許及び同様の資料のうちの1つ以上が、限定されないが、定義された用語、用語の用法、記載された技術等を含めて、本出願とは異なるか、又はこれを否定する場合、本出願が優先される。

本明細書で使用される場合、別途指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本明細書で開示される目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements、CAS version、及びthe Handbook of Chemistry and Physics、75版、1994年に従って特定される。加えて、有機化学の一般的な原理は、Sorrellら、「Organic Chemistry」、University Science Books、Sausalito:1999年、及びMichael B. Smith及びJerry Marchによる「March's Advanced Organic Chemistry」、John Wiley & Sons社、New York:2007年に記載されており、これら全ては、それら全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。

本明細書に記載されるように、本明細書に開示される化合物は、任意選択で、以下に一般的に例示されるような、又は本発明の特定のクラス、サブクラス、及び種により例示されるような、1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。

一般的に、「置換されている」という用語は、明示された置換基のラジカルとの、所与の構造における1個又は複数の水素ラジカルの置き換えを言及する。別途指示がない限り、任意選択で置換されている基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してもよい。所与の構造における1つを超える位置が、明示された基から選択される1個を超える置換基で置換される可能性がある場合、置換基は、各位置において、同じであっても異なっていてもよい。ここで、置換基は、それに限定されるものではないが、重水素、F、Cl、Br、OH、C_1～8アルキル(alky)、C_1～8アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、又はC_1～8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_k-O-であってもよく、式中、q、k、R⁷、及びR⁸は、本明細書において定義されている通りである。

本明細書中の様々な場所で、本明細書に開示される化合物の置換基は、群又は範囲で開示される。本発明が、こうした群及び範囲のメンバーの、各及び全ての個々の部分的組み合わせを含むことが、具体的には意図されている。例えば、「C_1～6アルキル」という用語は、具体的には、メチル、エチル、C₃アルキル、C₄アルキル、C₅アルキル、及びC₆アルキルを個々に開示するように意図される。

「アルキル」又は「アルキル基」という用語は、1～20個の炭素原子の飽和直鎖状又は分枝鎖状の1価の炭化水素基を指し、ここで、アルキル基は、任意選択で、及び独立して、本明細書に記載される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1～12個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は、1～10個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は、1～8個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルキル基は、1～6個の炭素原子を含む。更に別の実施形態では、アルキル基は、1～4個の炭素原子を含み、また更に他の実施形態では、アルキル基は、1～3個の炭素原子を含む。アルキル基のいくつかの非限定的な例は更に、メチル(Me、-CH₃)、エチル(Et、-CH₂CH₃)、n-プロピル(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)、イソプロピル(i-Pr、-CH(CH₃)₂)、n-ブチル(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-メチルプロピル若しくはイソブチル(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)、1-メチルプロピル若しくはsec-ブチル(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、tert-ブチル(t-Bu、-C(CH₃)₃)、n-ペンチル(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ペンチル(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-ペンチル(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-メチル-1-ブチル(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-メチル-1-ブチル(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、n-ヘキシル(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ヘキシル(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-ヘキシル(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH₃)_2,3CH(CH₃)₂)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH₃)C(CH_3,3)₃)、n-ヘプチル、及びn-オクチル等を含む。

「アルキレン」という用語は、2個又は複数の水素原子を除去することにより直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素から誘導される飽和の2価又は多価炭化水素基を指す。別段の指定がない限り、アルキレン基は、1～12個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、1～6個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキレン基は、1～4個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルキレン基は、1～3個の炭素原子を含む。更に別の実施形態では、アルキレン基は、1～2個の炭素原子を含む。及び、アルキレン基は、それに限定されるものではないが、メチレン(-CH₂-)、エチレン(-CH₂CH₂-)、イソプロピレン(-CH(CH₃)CH₂-)等によって例示される。

「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、場合に応じて、1個又は複数のヒドロキシ基で置換されている、アルキル又はアルコキシを指す。ここで、ヒドロキシアルキル及びヒドロキシアルキルエンは、互換的に使用されてもよく、ヒドロキシアルキル基のいくつかの非限定的な例は、ヒドロキシメチル(-CH₂OH)、ヒドロキシエチル(-CH₂CH₂OH、-CHOHCH₃)、ヒドロキシプロピル(-CH₂CH₂CH₂OH、-CH₂CHOHCH₃、-CHOHCH₂CH₃)、ヒドロキシメトキシ(-OCH₂OH)等を含む。

「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、又は「ハロアルコキシ」という用語は、場合に応じて、1個又は複数のハロゲン原子で置換されている、アルキル、アルケニル、又はアルコキシを指す。ここで、アルキル、アルケニル、及びアルコキシは、本明細書において定義されている通りである。そのような基のいくつかの非限定的な例は、ジフルオロエチル(-CH₂CHF₂、-CF₂CH₃、-CHFCH₂F)、トリフルオロエチル(-CH₂CF₃、-CF₂CH₂F、-CFHCHF₂)、トリフルオロメチル(-CF₃)、トリフルオロメトキシ(-OCF₃)、フルオロビニル(-CH=CHF、-CF=CH₂)等を含む。

「アルケニル」という用語は、2～12個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の1価の炭化水素基を指し、ここで、少なくとも1個の炭素-炭素結合は、sp²二重結合であり、アルケニル基は、独立して、及び任意選択で、本明細書に記載される1個又は複数の置換基で置換されていることもあり、「cis」及び「trans」配向、又は「E」及び「Z」配向を有する基を含む。アルケニル基の例は、それに限定されるものではないが、ビニル(-CH=CH₂)、プロペニルアリル(-CH=CH₂CH₃)、アリル(-CH₂CH=CH₂)等を含む。

「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、前に定義されているようなアルキル基を指す。別段の指定がない限り、アルコキシ基は、1～12個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルコキシ基は、1～8個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルコキシ基は、1～6個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルコキシ基は、1～4個の炭素原子を含む。更に別の実施形態では、アルコキシ基は、1～3個の炭素原子を含む。アルコキシ基は、任意選択で、本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。

アルコキシ基のいくつかの非限定的な例は、それに限定されるものではないが、メトキシ(MeO、-OCH₃)、エトキシ(EtO、-OCH₂CH₃)、1-プロポキシ(n-PrO、n-プロポキシ、-OCH2CH₂CH₃)、2-プロポキシ(i-PrO、i-プロポキシ、-OCH(CH₃)₂)、1-ブトキシ(n-BuO、n-ブトキシ、-OCH₂CH₂CH₂CH₃)、2-メチル-1-プロポキシ(i-BuO、i-ブトキシ、-OCH₂CH(CH₃)₂)、2-ブトキシ(s-BuO、s-ブトキシ、-OCH(CH₃)CH₂CH₃)、2-メチル-2-プロポキシ(t-BuO、t-ブトキシ、-OC(CH₃)₃)、1-ペントキシ(n-ペントキシ、-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-ペントキシ(-OCH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-ペントキシ(-OCH(CH₂CH₃)₂)、2-メチル-2-ブトキシ(-OC(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-メチル-2-ブトキシ(-OCH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-メチル-1-ブトキシ(-OCH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-メチル-1-ブトキシ(-OCH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)等を含む。

「アルキニル」という用語は、2～12個の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の1価の炭化水素基を指し、ここで、少なくとも1個の炭素-炭素結合は、sp三重結合であり、アルキニル基は、任意選択で、本明細書に記載される1個又は複数の置換基で独立して置換されている。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、2～12個の炭素原子を含み;他の実施形態では、アルキニル基は、2～8個の炭素原子を含み;アルキニル基は、2～6個の炭素原子を含み;アルキニル基は、2～4個の炭素原子を含んでいた。いくつかの特定の例は、それに限定されるものではないが、エチニル(-C≡CH)、プロパルギル(-CH₂C≡CH)、プロピニル(propinyl)(-C≡C-CH₃)、ブチニル(-CH₂CH₂C≡CH、-CH₂C≡CCH₃、-C≡CCH₂CH₃、及び-CH(CH₃)C≡CH)、並びにペンチニル(-CH₂CH₂CH₂C≡CH、-CH₂CH₂C≡CCH₃、-CH₂C≡CCH₂CH₃、-C≡CCH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)C≡CH、-CH(CH₃)CH₂C≡CH、-C(CH₃)₂C≡CH、-CH(CH₃)C≡CCH₃、及び-C≡CCH(CH₃)₂)等を含む。

「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式、又は三環式の環系として、3～12個の炭素原子を有する、1価又は多価の飽和環を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、3～12個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキル基は、3～8個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキル基は、3～7個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、シクロアルキル基は、3～6個の炭素原子を含む。シクロアルキル基は、任意選択で、本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。

「X員の("X-membered" or "X membered")」という用語は、Xが整数である場合、典型的には、環形成原子の数がXである部分の、環形成原子の数を記載する。例えば、ピペリジニルは、6員のヘテロシクリルの例である。

「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも1個の環員子が、窒素、硫黄、及び酸素から選択される、3～12個の環原子を含む、非芳香族の、飽和又は部分的に不飽和の、1価又は多価の、単環式、二環式、又は三環式の環を指す。ここで、ヘテロシクリル基は、任意選択で、本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。別段の指定がない限り、ヘテロシクリル基は、炭素又は窒素で連結されていてもよく、-CH₂-基は、任意選択で、-C(=O)-又は-C(=S)-基で置き換えることができる。ここでは、硫黄は、任意選択で、S-オキシドに酸化させることができる。ここでは、窒素は、任意選択で、N-オキシドに酸化させることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、5～7員の単環式ヘテロシクリルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、5～6員の単環式ヘテロシクリルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、7～12員の二環式ヘテロシクリルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、8～10員の二環式ヘテロシクリルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、4員のヘテロシクリルであってもよく、これは、4個の環原子を含む、1価若しくは多価の、飽和若しくは部分的に不飽和の、非芳香族の単環式環を指し、それの少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、5員のヘテロシクリルであってもよく、これは、5個の環原子を含む、1価若しくは多価の、飽和若しくは部分的に不飽和の、非芳香族の単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される。他の実施形態では、ヘテロシクリルは、6員のヘテロシクリルであってもよく、これは、6個の環原子を含む、1価若しくは多価の、飽和若しくは部分的に不飽和の、非芳香族の単環式環を指し、その少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される。

ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、エポキシプロピル、アザパニル、オキセパニル、チエパニル、オキソアゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、ジヒドロインドリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル(pyrrazolinyl)、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプチル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキシル、3H-インドリル、キノリル、及びN-ピリジルを含む。ヘテロシクリル基の例はまた、1,1-ジオキソチオモルホリニルを含み、いくつかの例は、炭素原子がオキソ(=O)と置き換えられており、それに限定されるものではないが、ピリミジニル-ジオン、1,2,4-チアジアゾリル-5(4H)-オン、1,2,4-オキサジアゾリル-5(4H)-オン、1H-1,2,4-トリアゾリル-5(4H)-オン等を含み、いくつかの例は、炭素原子が=Sと置き換えられており、それに限定されるものではないが、1,2,4-オキサジアゾリル-5(4H)-チオン、1,3,4-オキサジアゾリル-2(3H)-チオン等を含む。

「ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリルアルキレン」という用語は、互換的に使用でき、ヘテロシクリル置換アルキルを指す。そのような基の例は、それに限定されるものではないが、ピロリジン-2-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル等を含む。

「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子の残りに結合している、ヘテロシクリル置換アルコキシを指す。そのような基の例は、それに限定されるものではないが、ピロリジン-2-イルメトキシ、ピペリド-2-イルエトキシ等を含む。

「ヘテロシクリルアルキルアミノ」という用語は、窒素原子を介して分子の残りに結合している、ヘテロシクリル置換アルキルアミノを指す。ここで、ヘテロシクリル、アルキル、及びアルキルアミノは、本明細書に記載される本発明として定義される。そのような基の例は、それに限定されるものではないが、2-モルホリンエチルアミノ等を含む。

「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、及びケイ素のうちの1つ又は複数を指し、窒素、硫黄、若しくはリンの任意の酸化型;第一級、第二級、第三級、若しくは第四級アンモニウム塩;又は、複素環の置換可能窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルのような)、NH(ピロリジニルのような)、若しくはNR(N置換ピロリジニルのような)を含む。

「ハロゲン」、又は「ハロ」、又は「ハロゲン原子」という用語は、F(フッ素)、Cl(塩素)、Br(臭素)、又はI(ヨウ素)を指す。

「不飽和」という用語は、不飽和の1つ又は複数のユニットを有する部分を指す。

「アリール」という用語は、合計6～14個の環員、又は6～12個の環員、又は6～10個の環員を有する、単環式、二環式、及び三環式の環状炭素系を指し、ここで、系中の少なくとも1個の環は、芳香族であり、ここで、系中の各環は、3～7個の環員子を含み、分子の残りに対する結合の単点又は多点を有する。「アリール」及び「芳香環」という用語は、本明細書において互換的に使用できる。アリール環の例は、フェニル、ナフチル、及びアントリルを含んでもよい。アリール基は、任意選択で、及び独立して、本明細書に開示される1個又は複数の置換基で置換されていてもよい。

「ヘテロアリール」という用語は、合計5～12個の環員を有する、単環式、二環式、及び三環式の炭素環系を指し、ここで、系中の少なくとも1個の環は、芳香族であり、及びその中の少なくとも1個の芳香環員は、ヘテロ原子から選択され、ここで、系の各環は、5～7個の環員を含み、分子の残りに対する結合の単点又は多点を有する。「ヘテロアリール」及び「複素環式芳香族環」、又は「複素環式芳香族化合物」という用語は、本明細書において互換的に使用できる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、O、S、及びNから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含む、5～7員の単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、O、S、及びNから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含む、5～6員の単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、O、S、及びNから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含む、7～12員の二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、O、S、及びNから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含む、8～10員の二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、O、S、及びNから独立して選択される1、2、3、若しくは4個のヘテロ原子を含む、9～10員の二環式ヘテロアリールである。ヘテロアリールは、任意選択で、置換されているか又は非置換であり、置換基は、それに限定されるものではないが、重水素、F、Cl、Br、OH、C_1～8アルキル、C_1～8アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、又はC_1～8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_k-O-であってもよく、式中、q、k、R⁷、及びR⁸は、本明細書において定義されている通りである。

ヘテロアリール基のいくつかの非限定的な例は、以下の単環式環、1,2,4-オキサジアゾリル-5(4H)-チオン、1,2,4-チアジアゾリル-5(4H)-オン、1,2,4-オキサジアゾリル-5(4H)-オン、1,3,4-オキサジアゾリル-2(3H)-チオン、2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル)、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5-テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2-トリアゾリル、5-トリアゾリル)、2-チエニル、3-チエニル、ピラニル、ピラゾリル(例えば、2-ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、ジアゾリル、チアジアゾリルトリアジニル、及びそれに限定されるものではないが、以下の二環式環:ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2-インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル)、イソキノリニル(例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、又は4-イソキノリニル)等を含む。

「M～M₁員の」という用語は、M～M₁個の環原子からなることを指し、環原子は、炭素原子、及び/又はヘテロ原子、例えばO、N、S、P等を含む。例えば、「6～10員のヘテロアリール」は、6、7、8、9、又は10個の原子からなるヘテロアリールを指す。

「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキレン」という用語は、互換的に使用されてもよく、1個又は複数の、同じ又は異なるヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル基及びヘテロアリール基は、本明細書において定義されている通りである。ヘテロアリールアルキル基のいくつかの非限定的な例は、(ピリド-2-イル)エチル、(チアゾール-2-イル)メチル、(イミダゾール-2-イル)エチル、(ピリミジン-2-イル)プロピル等を含む。

「スルホニル」という用語は、単独で使用されようと、「アルキルスルホニル」の様に他の用語と合わせて使用されようと、2価の-SO₂-基を指す。「アルキルスルホニル」という用語は、アルキル置換スルホニル(例えば、-SO₂CH₃)を指す。

「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、互換的に使用されてもよく、アリール置換アルキルを指し、ここで、アリール及びアルキルは、本明細書において定義されている通りである。いくつかの実施形態では、アラルキル又はアリールアルキル基は、「低級アラルキル」基、すなわち、アリールが、C_1～6アルキルに結合していることを指す。他の実施形態では、アラルキル又はアリールアルキル基は、アリールがC_1～3アルキルに結合していることを指す。特定の例は、フェニルメチル(すなわち、ベンジル)、ジフェニルメチル、フェニルエチル等を含む。及び、アリールアルキルのアリールは、重水素、F、Cl、Br、OH、C_1～8アルキル、C_1～8アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、又はC_1～8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_k-O-から選択される置換基で更に置換されていてもよく、式中、q、k、R⁷、及びR⁸は、本明細書において定義されている通りである。

「アルキルアミノ」という用語は、「N-アルキルアミノ」及び「N,N-ジアルキルアミノ」を指し、ここで、アミノ基は、独立して、それぞれ1又は2個のアルキル基で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルアミノ基は、1～12個の炭素原子のアルキル基1又は2個が窒素原子に結合した、低級アルキルアミノ基である。他の実施形態では、アルキルアミノ基は、1又は2個のC_1～6アルキル基が窒素原子に結合した、「低級アルキルアミノ」である。他の実施形態では、アルキルアミノ基は、1又は2個のC_1～4アルキル基が窒素原子に結合した、「低級アルキルアミノ」である。更に他の実施形態では、アルキルアミノ基は、1又は2個のC_1～3アルキル基が窒素原子に結合した、「低級アルキルアミノ」基である。適切なアルキルアミノ基のいくつかの非限定的な例は、モノ又はジアルキルアミノを含む。いくつかの例は、それに限定されるものではないが、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、及びN,N-ジエチルアミノ、N-エチル-N-プロパ-2-イル-アミノ等を含む。

「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアルキレン」という用語は、互換的に使用されてもよく、1個又は複数の、同じ又は異なるシクロアルキル基で置換されているアルキル基を指し、ここで、アルキル及びシクロアルキル基は、本明細書において定義されている通りである。そのような基のいくつかの非限定的な例は、シクロヘキシルメチレン、シクロプロピルエチレン等を含む。

「アルコキシアルキル」、「アルコキシアルキレン」という用語は、互換的に使用されてもよく、1個又は複数の、同じ又は異なるアルコキシ基で置換されているアルキル基を指し、ここで、アルコキシ及びアルキル基は、本明細書において定義されている通りである。そのような基のいくつかの非限定的な例は、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルエチル、メトキシエチル、エトキシメチル等を含む。

本明細書に記載される場合、置換基から環系内の1つの環の中心にまで描かれた結合(式bに示されるような)は、環に対する置換可能又は理にかなうあらゆる位置での置換基の置換を表し、任意選択で、例えば、式b、c、d、e、f、g、及びhとして示されるような、エナンチオマー上での任意の置換の場合も含む。

更に、別途明示されていない限り、「各…は、独立して」という句は、「…及び…の各々は、独立して」という句と互換的に使用される。同じ記号により表現された特定の選択肢が、異なる基において互いに無関係であるか;又は同じ記号により表現された特定の選択肢が、同じ基において互いに無関係であることは、広く理解されるべきである。式(p)のように、R⁹の詳細な選択肢は、複数のR⁹間で互いに影響を及ぼさない。

本明細書に記載される場合、系は、分子の残りに結合した2つの結合点を有することができ、例えば、式qは、それが、E又はE'のいずれかを介して分子の残りに接続でき、すなわち、2つの接続様式は、理にかなう分子構造の場合に、互いに互換的であることを表す。

別途明示されていない限り、本明細書で図示された構造はまた、構造の全ての異性(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学的(立体配座異性))体;例えば、各不斉中心に対するR及びS構造、(Z)及び(E)の二重結合異性体、並びに(Z)及び(E)の配座異性体を含むことを意味する。したがって、本化合物のエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、又は幾何学的な混合物と同様に単一の立体化学異性体も、本明細書に開示される範囲内にある。

「プロドラッグ」という用語は、式(I)の化合物へと、インビボで転換される化合物を指す。そのような転換は、例えば、血中でのプロドラッグ形態の加水分解、又は血中若しくは組織中での親形態への酵素学的な転換により実施されることもある。本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、例えば、エステル類であってもよい。プロドラッグとして利用されてきたいくつかの一般的なエステル類は、フェニルエステル、脂肪族(C₁～C₂₄)エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、及びアミノ酸エステルである。例えば、ヒドロキシ基を含む本明細書に開示される化合物は、そのプロドラッグ形態のこの位置でアシル化されてもよい。他のプロドラッグ形態は、親化合物のヒドロキシ基のホスホン化由来のそれらのホスフェート化合物等のホスフェートを含む。プロドラッグの詳細な議論は、T.Higuchi及びV.Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、the A.C.S.Symposium Seriesの第14巻、Edward B.Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年、J.Rautioら、Prodrugs:Design and Clinical Applications、Nature Review Drug Discovery、2008年、第7巻、255～270頁、並びにS.J.Heckerら、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates、Journal of Medicinal Chemistry、2008年、第51巻、2328～2345頁に提供され、これら全ては、それら全体を参照することによって本明細書に組み込まれる。

別途明示されていない限り、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。したがって、別途明示されていない限り、本明細書で描かれる構造は、1個又は複数の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。

「代謝産物」は、明示されたそれらの化合物又は塩の、体内代謝を介して生成された生成物である。化合物の代謝産物は、当技術分野において公知である常用手技、及び本明細書に記載されるもの等の試験を使用して測定される活性を使用して特定されてもよい。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じることもある。したがって、本発明は、本明細書において開示される化合物の代謝産物を含み、十分な時間の間、本明細書に開示される化合物を哺乳動物と接触させることにより生成された代謝産物を含む。

本明細書において一般的に使用される立体化学的定義及び規則は、S.P.Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984年)McGraw-Hill Book社、New York;並びに、Eliel,E.及びWilen,S.、「Stereochemistry of Organic Compounds」、John Wiley & Sons,Inc.社、New York、1994年に従う。本明細書に開示される化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むこともあり、したがって、異なる立体異性体で存在することもある。それに限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物等のその混合物を含む、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を表すように使用される。接頭辞d及びl、又は(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転を表記するために使用され、(-)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭辞を有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれることもあり、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて、立体選択性又は立体特異性がない場合に生じることもある。「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」という用語は、光学的活性のない、2つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。プロトン互変異性体(プロトン移動互変異性体としても公知)のいくつかの非限定的な例は、ケト-エノール及びイミン-エナミンの異性化反応等の、プロトンの移動を介する相互転換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互転換を含む。別途明示されていない限り、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。

「薬学的に許容される塩」は、本明細書に開示される化合物の、有機又は無機塩類を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知である。例えば、Bergeらは、J.Pharmacol Sci、1977年、第66巻:1～19頁に、薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。薬学的に許容可能で無毒な塩のいくつかの非限定的な例は、塩化水素、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等の無機酸か、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、及びマロン酸等の有機酸か、又はイオン交換等当技術分野における他の方法を用いることによって形成されたアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、2-ヒドロキシプロピオン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びN⁺(C_1～4アルキル)4の塩を含む。本発明は、本明細書に開示される化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の四級化反応も想定する。水溶性若しくは油溶性、又は水分散性若しくは油分散性の生成物は、こうした四級化反応によって得られることもある。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。更に薬学的に許容される塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、C_1～8アルキルスルホン酸塩、又はアリール
スルホン酸塩等の対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンのカチオンを含む。

「溶媒和物」という用語は、本明細書に開示される、1つ又は複数の溶媒分子及び化合物の会合物又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒のいくつかの非限定的な例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である場合の複合体を指す。

「保護基」又は「Pg」という用語は、化合物上の他の官能基と反応する間に、特定の官能基を遮断又は保護するために一般的に利用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基を遮断又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシ-カルボニル(BOC、Boc)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ、Cbz)、及び9-フルオレニルメチレンオキシ-カルボニル(Fmoc)を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、-CH₂CH₂SO₂Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシ-メチル(methy-l)、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルフェニル)-エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の一般的な説明及びそれらの使用に関しては、T.W.Greene、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley & Sons社、New York、1991年;及びP.J.Kocienski、Protecting Groups、Thieme社、Stuttgart、2005年を参照されたい。

発明の化合物の説明
化合物、及び本発明のその薬学的に許容される組成物は全て、HBV感染を効果的に阻害できる。

式中、各R¹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、若しくはトリフルオロメチルであり;
各R²は、独立して、C_1～6アルキル、重水素置換C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル-C_1～6アルキレン、又は(5～6員のヘテロシクリル)-C_1～6アルキレンであり;
各R³は、独立して、C_6～10アリール若しくは5～6員のヘテロアリールであり、各C_6～10アリール若しくは5～6員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1～6アルキル、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_1～6アルキル-OC(=O)-、C_1～6-アルキル-OC(=O)-C_1～6アルキレン、HOOC-C_1～6アルキレン、C_1～6アルコキシ-C_1～6アルキレン、及びC_1～6アルキル-S(=O)₂-から独立して選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各Wは、独立して、CH若しくはNであり;
各X¹は、独立して、-C(=O)-、-S(=O)₂-、若しくは-(CR⁷R⁸)_j-であり;
各R⁷、R⁸、及びR⁹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、アミノ、C_1～6アルキル、NH₂C(=O)-、C_1～6アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシC_1～6アルキレン、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_1～4アルコキシ-C_1～4アルキル、若しくはC_1～6ハロアルキルであるか、又はR⁷及びR⁸は、それらが結合している炭素原子と共に、C_3～6シクロアルキル若しくはカルボニルを形成し;
R⁴は、5～7員の単環式ヘテロシクリル、7～12員の二環式ヘテロシクリル、C_2～12アルキニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、5員の単環式ヘテロアリール、7～12員の二環式ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、フェニル-(CR⁷R⁸)-、HOOC-C_1～6アルキレン、若しくはR¹⁰-(CR⁷R⁸)_j-であり、5～7員の単環式ヘテロシクリル、7～12員の二環式ヘテロシクリル、C_2～12アルキニル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、5員の単環式ヘテロアリール、7～12員の二環式ヘテロアリール及びナフチルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^wで置換されており、ピリジル、フェニル、及びフェニル-(CR⁷R⁸)-のフェニルは、それぞれ独立して、1、2、3、若しくは4個のR^xで置換されており、HOOC-C_1～6アルキレンのC_1～6アルキレンは、1、2、3又は4個のR¹⁸で置換されており;
R¹⁰は、ナフチル、5～7員の単環式ヘテロアリール、7～12員の二環式ヘテロアリール、5～7員の単環式ヘテロシクリル、若しくは7～12員の二環式ヘテロシクリルであり、ナフチル、5～7員の単環式ヘテロアリール、7～12員の二環式ヘテロアリール、5～7員の単環式ヘテロシクリル及び7～12員の二環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、1、2、3、4、若しくは5個のR^wで置換されており;
各R^wは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_k-、アミノ、C_1～8アルキル、C_2～8アルケニル、ヒドロキシC_1～8アルキル、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-OC(=O)-、若しくはC_1～8アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～8アルキル、C_2～8アルケニル、ヒドロキシC_1～8アルキル、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-OC(=O)-、及びC_1～8アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R^xは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bN-、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_n-、テトラゾリル-(CH₂)_n-、アミノ、C_1～8アルキル、C_2～8アルケニル、ヒドロキシC_1～8アルキル、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、C_1～4アルキル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、C_1～4アルキル-C(=O)O-メチレン、若しくはC_1～8アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～8アルキル、C_2～8アルケニル、ヒドロキシC_1～8アルキル、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、C_1～4アルキル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、C_1～4アルキル-C(=O)O-メチレン、及びC_1～8アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R¹⁸は、独立して、R^aR^bN-、5～7員の単環式ヘテロアリール、7～12員の二環式ヘテロアリール、5～7員の単環式ヘテロシクリル、7～12員の二環式ヘテロシクリル、ベンジル、若しくはC_6～10アリールであり、5～7員の単環式ヘテロアリール、7～12員の二環式ヘテロアリール、5～7員の単環式ヘテロシクリル、7～12員の二環式ヘテロシクリル、ベンジル、及びC_6～10アリールは、それぞれ独立して、1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R^yは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、アミノ、C_1～6アルキル-S(=O)₂-NH-、C_1～8アルキル、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-S(=O)₂-、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、若しくはC_1～8アルキルアミノ-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～6アルキル-S(=O)₂-NH-、C_1～8アルキル、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-S(=O)₂-、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、及びC_1～8アルキルアミノ-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、若しくはC_1～8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各R^a、R^b、R^c、及びR^dは、独立して、H、重水素、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、C_1～8アルキル、C_1～8アルキル-OC(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_3～7シクロアルキル、若しくは3～12員のヘテロシクリルであり、C_1～8アルキル、C_1～8アルキル-OC(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_3～7シクロアルキル、及び3～12員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、アミノ、C_1～8アルキル、C_1～8アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、若しくはC_1～8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各f、m、k、h、及びqは、独立して、0、1、2、3、若しくは4であり;
各nは、独立して、1、2、3、若しくは4であり;
各jは、独立して、1、2、若しくは3である。

式中、各R¹、R^1b、及びR^1aは、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトロ、4-トリフルオロメチルフェニル、3,5-ジ(トリフルオロメチル)フェニル、若しくはトリフルオロメチルであり;
式中、各R²、R³、R⁴、R⁹、X¹、及びmは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R²は、独立して、メチル、重水素化メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、C_1～4ハロアルキル、C_3～6シクロアルキル-C_1～3アルキレン、若しくは5～6員のヘテロシクリル-C_1～3アルキレンであり;
R³が、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、若しくはピリミジニルであり、フェニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,5-トリアジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルの各々は、独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、CN、C_1～4アルキル、ヒドロキシC_1～4アルキル、C_1～4アルキル-OC(=O)-、C_1～4アルキル-OC(=O)-C_1～3アルキレン、HOOC-C_1～3アルキレン、C_1～4アルコキシ-C_1～3アルキレン、若しくはC_1～4アルキル-S(=O)₂-から独立して選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各R⁷、R⁸、及びR⁹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、アミノ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、NH₂C(=O)-、C_1～4アルキル-OC(=O)-、メチル-OC(=O)-、エチル-OC(=O)-、n-プロピル-OC(=O)-、i-プロピル-OC(=O)-、n-ブチル-OC(=O)-、t-ブチル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシC_1～3アルキレン、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、エトキシエチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル、メトキシメチル、若しくはC_1～4ハロアルキルであるか、又はR⁷及びR⁸は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、若しくはカルボニルを形成する。

いくつかの実施形態では、R⁴は、5～6員の単環式ヘテロシクリル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、C_2～10アルキニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、5員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、フェニル-(CR⁷R⁸)-、HOOC-C_1～4アルキレン、若しくはR¹⁰-(CR⁸R⁸)_j-であり、5～6員の単環式ヘテロシクリル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、C_2～6アルキニル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、5員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール及びナフチルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^wで置換されており、ピリジル、フェニル、及びフェニル-(CR⁷R⁸)-のフェニルは、それぞれ独立して、1、2、3、若しくは4個のR^xで置換されており、HOOC-C_1～4アルキレンのC_1～4アルキレンは、1、2、3、若しくは4個のR¹⁸で置換されており;
R¹⁰は、ナフチル、5～6員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル、若しくは8～10員の二環式ヘテロシクリルであり、ナフチル、5～6員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル及び8～10員の二環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、1、2、3、4、若しくは5個のR^wで置換されており;
各R⁷、R⁸、R^w、R^x、R¹⁸、及びjは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、R⁴は、ピロリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソキノリル、フェニル、ナフチル、フェニル-(CR⁷R⁸)-、HOOC-C_1～3アルキレン、若しくはR¹⁰-(CR⁷R⁸)_j-であり、ピロリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソキノリル、及びナフチルの各々は、独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^wで置換されており;ピリジル、フェニル、及びフェニル-(CR⁷R⁸)-のフェニルは、それぞれ独立して、1、2、3、若しくは4個のR^xで置換され;HOOC-C_1～3アルキレンのC_1～3アルキレンは、独立して、1、2、3、若しくは4個のR¹⁸で置換されており;
R¹⁰は、ナフチル、5～6員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル、若しくは8～10員の二環式ヘテロシクリルであり、ナフチル、5～6員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル及び8～10員の二環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、1、2、3、4、若しくは5個のR^wで置換されている。
各R⁷、R⁸、R^w、R^x、R¹⁸、及びjは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^wは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_k-、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6アルケニル、ヒドロキシC_2～6アルキル、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-OC(=O)-、若しくはC_1～6アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-OC(=O)-、及びC_1～6アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R^xは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bN-、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_n-、テトラゾリル-(CH₂)_n-、アミノ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、C_1～4アルキル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、C_1～4アルキル-C(=O)O-メチレン、若しくはC_1～6アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、C_1～4アルキル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、C_1～4アルキル-C(=O)O-メチレン、及びC_1～6アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R¹⁸は、独立して、R^aR^bN-、5～6員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、ベンジル、フェニル、若しくはナフチルであり、5～6員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、ベンジル、フェニル、及びナフチルは、それぞれ独立して、1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R^a、R^b、R^c、R^d、R⁷、R⁸、R^y、k、及びnは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^wは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_k-、アミノ、C_1～4アルキル、ビニル、プロペニル、アリル、ヒドロキシC_1～4アルキル、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-OC(=O)-、若しくはC_1～4アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～4アルキル、ビニル、プロペニル、アリル、ヒドロキシC_1～4アルキル、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-OC(=O)-、及びC_1～4アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R^xは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bN-、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_n-、テトラゾリル-(CH₂)_n、アミノ、C_1～4アルキル、ビニル、プロペニル、アリル、ヒドロキシC_1～4アルキル、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、メチル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、エチル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、メチル-C(=O)O-メチレン、若しくはC_1～4アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～4アルキル、ビニル、プロペニル、アリル、ヒドロキシC_1～4アルキル、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、メチル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、エチル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、メチル-C(=O)O-メチレン、及びC_1～4アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R¹⁸は、独立して、R^aR^bN-、5～6員の単環式ヘテロアリール、9～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、ベンジル、フェニル、若しくはナフチルであり、5～6員の単環式ヘテロアリール、9～10員の二環式ヘテロアリール、5～6員の単環式ヘテロシクリル、8～10員の二環式ヘテロシクリル、ベンジル、フェニル、及びナフチルは、それぞれ独立して、1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されている。
各R^a、R^b、R^c、R^d、R⁷、R⁸、R^y、k、及びnは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^yは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、アミノ、C_1～4アルキル-S(=O)₂-NH-、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-S(=O)₂-、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、若しくはC_1～6アルキルアミノ-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～4アルキル-S(=O)₂-NH-、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-S(=O)₂-、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、及びC_1～6アルキルアミノ-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、若しくはC_1～6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各R^a、R^b、R^c、及びR^dは、独立して、H、重水素、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、C_1～6アルキル、C_1～6アルキル-OC(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_3～6シクロアルキル、若しくは5～10員のヘテロシクリルであり、C_1～6アルキル、C_1～6アルキル-OC(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_3～6シクロアルキル、及び5～10員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、若しくはC_1～6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されている。
各R⁷、R⁸、h、n、及びqは、本明細書で定義されている通りである。

いくつかの実施形態では、各R^yは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、アミノ、メチル-S(=O)₂-NH-、エチル-S(=O)₂-NH-、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-S(=O)₂-、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、若しくはC_1～4アルキルアミノ-S(=O)₂-であり、アミノ、メチル-S(=O)₂-NH-、エチル-S(=O)₂-NH-、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-S(=O)₂-、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、及びC_1～4アルキルアミノ-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、若しくはC_1～4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各R^a、R^b、R^c、及びR^dは、独立して、H、重水素、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、C_1～4アルキル、C_1～4アルキル-OC(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_3～6シクロアルキル、若しくは5～6員のヘテロシクリルであり、C_1～4アルキル、C_1～4アルキル-OC(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_3～6シクロアルキル、及び5～6員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、アミノ、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、若しくはC_1～4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されている。
R⁷、R⁸、h、n、及びqは、本明細書で定義されている通りである。

更にいくつかの実施形態では、以下の構造のうちの1つを有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグが、本明細書において提供されるが、これらの化合物に限定されるものではない:

別の態様では、患者のウイルス性疾患を予防する、処置する、又は軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用が、本明細書において提供される。

化合物又は医薬組成物の使用のいくつかの実施形態では、本明細書に開示されるウイルス性疾患は、B型肝炎感染症又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である。

化合物又は医薬組成物の使用の他の実施形態では、本明細書に開示されるB型肝炎感染症により引き起こされる疾患は、肝硬変又は肝細胞発癌である。

他の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の、薬学的に許容される有効量の化合物又は医薬組成物を患者に投与する工程を含む、患者のウイルス性疾患を予防する、処置する、又は軽減する方法に関する。

方法のいくつかの実施形態では、本明細書に開示されるウイルス性疾患は、B型肝炎感染症又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患である。

方法の他の実施形態では、本明細書に開示されるB型肝炎感染症により引き起こされる疾患は、肝硬変又は肝細胞発癌である。

別の態様では、患者のHBV疾患を予防する、処置する、又は軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用も、本明細書において提供される。

他の態様では、患者のHBV疾患を予防又は処置し、且つその重症度を軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物の使用が、本明細書において提供される。

他の態様では、患者のHBV疾患を予防、管理、又は処置し、且つその重症度を軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物を含有する組成物の使用が、本明細書において提供される。

いくつかの実施形態では、患者は哺乳動物であり、他の実施形態では、患者はヒトである。他のいくつかの実施形態では、使用は、細胞を、他の抗HBV治療剤と接触させる工程を更に含む。

他の実施形態では、細胞を、HBVに対して治療上有効な量の化合物又は組成物と接触させる工程を含む、HBV感染を阻害する方法が、本明細書において提供される。他のいくつかの実施形態では、方法は、細胞を、他の抗HBV治療剤と接触させる工程を更に含む。

他の態様では、本発明は、治療上有効な量のその化合物又は組成物を必要とする患者に投与する工程を含む、患者のHBV疾患を処置する方法に関する。

他のいくつかの実施形態では、方法は、治療上有効な量で、他の抗HBV治療剤又は医薬組成物を投与する工程を更に含む。

本発明はまた、HBV感染を効果的に阻害するための、化合物及びその薬学的に許容される塩の適用に関する。HBV感染を効果的に阻害するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物の使用。本明細書に開示される化合物はまた、患者のHBV疾患を軽減する、予防する、管理する、又は処置するための医薬の製造の際に使用できる。

別途明示されていない限り、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学的に許容されるプロドラッグは、本発明の範囲内にある。

特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される」という句は、物質又は組成物が、配合物を含む他の原料、及び/又はそれで処置される哺乳動物と、化学的及び/又は毒物学的に適合するに違いないことに言及する。

本明細書に開示される化合物はまた、必ずしもそうではないが、薬学的に許容される塩であり、且つ式(I)又は(Ia)の化合物を調製及び/若しくは精製するため、並びに/又は式(I)又は(Ia)の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有益である可能性がある化合物の塩を含む。

本明細書に開示される化合物が塩基である場合、所望の塩は、当技術分野において利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、リンゴ酸、2-ヒドロキシプロピオン酸、クエン酸、シュウ酸、グリコール酸、及びサリチル酸;グルクロン酸及びガラクツロン酸等のピラノシジル酸;クエン酸及び酒石酸等のα-ヒドロキシ酸;アスパラギン酸及びグルタミン酸等のアミノ酸;安息香酸及びケイ皮酸等の芳香族酸;p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸;等の有機酸、又はそれらの組み合わせによる遊離塩基の処理により調製されてもよい。

本明細書に開示される化合物が酸である場合、所望の塩は、あらゆる適切な方法、例えば、アミン(第一級、第二級、若しくは第三級)、アルカリ金属水酸化物、アンモニウム、N⁺(R¹⁴)₄塩、又はアルカリ土類金属水酸化物等の無機又は有機塩基を用いる遊離酸の処置により調製されてもよい。適切な塩のいくつかの非限定的な例は、グリシン及びアルギニン等のアミノ酸類;第一級、第二級、及び第三級アミン等のアンモニア、R¹⁴が、H、C_1～4アルキル、C_6～10アリール、C_6～10アリール-C_1～4アルキル等であるN⁺(R¹⁴)₄塩;及びピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環状アミン類から誘導される有機塩類、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウム等に由来する無機塩類を含む、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、C_1～8スルホン酸塩、又はアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成された、無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンを更に含む。

医薬組成物、配合物、化合物及び医薬組成物の投与及び使用
他の態様に従って、本明細書に開示される医薬組成物の特性は、医薬組成物が、式(I)又は(Ia)を有する化合物、本発明に表記されている化合物、又は例のあらゆる化合物、及び薬学的に許容される補助剤を含むことである。本明細書に開示される組成物の化合物は、B型肝炎ウイルスを効果的に阻害でき、患者のウイルスにより誘導された疾患、特に急性及び慢性の持続性HBV感染を処置するのに適切である。HBVにより誘導された慢性ウイルス性疾患は、病的状態を悪化させる可能性があり、慢性HBV感染は、多くの場合、肝硬変及び/又は肝細胞発癌を引き起こす可能性がある。

本発明の化合物に関して言及されることもある適応症の領域は、例えば:感染性肝炎、例えば、B型肝炎ウイルス(heptatitis B viruses)による感染をもたらす急性及び慢性ウイルス感染症の処置である。本発明の化合物は、慢性B型肝炎感染症の処置、並びに急性及び慢性のB型肝炎ウイルス感染症の処置に、特に適している。

本発明は、無毒で不活性な薬学的に適切な担体に加えて、式(I)若しくは(Ia)のうちの1つ若しくは複数の化合物、若しくはその医薬組成物を含むか、又は式(I)若しくは(Ia)のうちの1つ若しくは複数の活性成分、若しくはその医薬組成物からなる医薬配合物を含む。

上記の医薬配合物はまた、式(I)及び(Ia)の化合物とは別に、他の医薬品有効成分を含んでもよい。

本明細書に開示される特定の化合物が、処置のための自由な形態で、又は必要に応じて、その薬学的に許容される誘導体として存在できることも理解されよう。本発明に従って、薬学的に許容される誘導体は、必要とする患者への投与に際して、本明細書において別途記載されるような化合物を直接若しくは間接的に提供できる薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、若しくは他のあらゆる付加生成物、誘導体、又はその代謝産物若しくは残留物を含む。

上記したように、本明細書に開示される医薬組成物は、式(I)又は(Ia)の化合物のうちのいずれか1つを含み、且つ薬学的に許容される補助剤を更に含み、そのような補助剤は、本明細書で使用される場合、所望の特定の投薬形態に適するような、あらゆる溶媒、固体賦形剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、又は他の液体賦形剤、分散体、矯正剤、又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘、又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑剤、滑沢剤等を含む。両方がそれら全体を参照することにより本明細書に組み込まれる以下の文献:Troyら、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、21版、2005年、Lippincott Williams & Wilkins社、Philadelphia、及びSwarbrickら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、編、1988～1999年、Marcel Dekker社、New Yorkに記載されるように、本明細書は、薬学的に許容される組成物を配合するのに使用される様々な賦形剤、及びそれらを調製するための公知の技術を開示する。あらゆる望ましくない生物学的効果をもたらす、又はそうでなければ、薬学的に許容される組成物の他のあらゆる成分と有害な様式で相互作用する等により、本明細書に開示される化合物と適合しない任意の従来の補助剤を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあるように企図される。

薬学的に許容される補助剤として役立つことができる物質のいくつかの非限定的な例は、イオン交換体;アルミニウム;ステアリン酸アルミニウム;レシチン;ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質;リン酸塩等の緩衝物質;グリシン;ソルビン酸;ソルビン酸カリウム;飽和植物性脂肪酸類の部分グリセリド混合物;水;硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩等の塩類又は電解質類;コロイドシリカ;三ケイ酸マグネシウム;ポリビニルピロリドン;ポリアクリレート;ワックス;ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー;羊毛脂;ラクトース、グルコース、及びスクロース等の糖類;コーンスターチ及びジャガイモでんぷん等のでんぷん類;カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体;トラガント末;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバター及び坐剤用ワックス等の賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、及び大豆油等の油;プロピレングリコール及びポリエチレングリコール等のグリコール類;オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル類;寒天;水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤;アルギン酸;発熱物質を含まない水;等張生理食塩水;リンガー溶液;エチルアルコール;及びリン酸緩衝液、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性の適合性滑沢剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び芳香剤、防腐剤、及び抗酸化剤を含む。

本明細書に開示される化合物の医薬組成物は、以下の経路:経口的、噴霧による吸入、局所的、直腸、経鼻的、局所的、経膣的、非経口的、例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内注射若しくは注入のいずれかで投与されるか、又は、外植されたリザーバの助力により投与されてもよい。筋肉内、経口的、腹腔内、又は静脈内注射による投与経路が好ましい。

化合物及びその医薬組成物は、単位投薬形態で投与されてもよい。投薬形態は、液体形態又は固体形態であってもよい。液体形態は、真溶液、コロイド、微粒子、懸濁液を含む。他の投薬形態は、錠剤、カプセル剤、滴下ピル(dropping pill)、エアロゾル、ピル、粉体、溶液、懸濁液、乳濁液、粒剤、坐薬、凍結乾燥された粉体注射、クラスレート、インプラント、パッチ、リニメント剤等を含む。

経口錠剤及びカプセル剤は、賦形剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ソルビトール、トラガント、又はポリビニルピロリドン等の結合剤;ラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン等の充填剤;ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコール、シリカ等の滑沢剤;ジャガイモでんぷん等の崩壊剤;又はラウリル硫酸ナトリウム等の許容される保湿剤を含んでもよい。錠剤は、薬剤学における公知の方法を使用することによりコーティングされてもよい。

経口溶液は、水及び油の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、若しくはエリキシル剤として作られるか、又は水若しくは他の適切な媒体が使用前に添加される乾燥製品として作られてもよい。この液体調製物は、従来の添加剤、例えば、ソルビトール、セルロースメチルエーテル、グルコースシロップ、ゲル、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用グリース等の懸濁化剤;レシチン、ソルビタンモノオレエート(sorbitan monoleate)、アラビアゴム等の乳化剤;又は、アーモンド油、グリセリン、エチレングリコール又はエタノール等のグリース等の非水性担体(場合によっては食用油を有する);p-オキシ安息香酸メチル又はプロピル、ソルビン酸等の防腐剤を含んでもよい。必要に応じて、香味剤又は着色剤が添加されてもよい。

坐薬は、ココアバター又は他のグリセリド等の従来の坐薬基剤を含んでもよい。

非経口投与に関しては、液体の投薬形態は、化合物及び滅菌された補助剤から通常作られる。水が、好ましい補助剤である。選択された補助剤及び薬物の濃度の差に従って、化合物は、補助剤に溶解するか、又は上澄み液にすることができる。注射用の溶液にされる場合、化合物は、最初に水に溶解され、その後、濾過され、滅菌された後に、密封されたボトル又はアンプルへと梱包される。

皮膚へ局所的に応用するために、本明細書に開示される化合物は、軟膏、ローション、又はクリームの適切な形態にされてもよく、ここで、活性成分を、1つ又は複数の補助剤に懸濁又は溶解させる。ここで、軟膏調製物に使用される補助剤は、それに限定されるものではないが:鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、及び水を含み;ローション及びクリームに使用される補助剤は、それに限定されるものではないが:鉱油、ソルビタンモノステアレート、Tween60、セチルエステルワックス、ヘキサデシレン芳香族アルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水を含む。

一般的に、本明細書に開示される活性化合物の合計投与量が、24時間毎に約0.5～500mg、好ましくは1～100mg/kg体重であることが、人間医学又は獣医学のいずれかにおいて効果的であることが分かっている。適切な場合、薬物は、所望の効果を達成するために、複数回、単回投与で投与される。単回投与における活性化合物の量は、好ましくは約1～80mg、より好ましくは1～50mg/kg体重である。それにもかかわらず、用量は、処置対象の種類及び体重、疾患の性質及び重症度、薬物の調製のタイプ及び投与の方法、並びに管理期間又は時間間隔に従って変えられてもよい。

本明細書において提供される医薬組成物は、抗HBV薬物を更に含む。ここで、他の抗HBV薬物は、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、又はインターフェロンである。

HBV剤は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトCP、インテフェン、インターフェロンα-1b、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンβ-1a、インターフェロンα-2、インターロイキン-2、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ-2a、リバビリン、ロフェロン-A、シゾフィラン、ユーホラバク、ベルドナ、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンα-2b、レバミゾール、若しくはプロパゲルマニウム等である。

別の態様では、薬学的に許容される有効量を患者に投与することを含む、患者のHBV疾患を予防する、処置する、軽減するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物又はその医薬組成物の使用が、本明細書において提供される。HBV疾患は、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、及び肝細胞癌を含む、B型肝炎ウイルス感染症又はB型肝炎感染症により引き起こされる肝臓病である。急性B型肝炎ウイルス感染症の症状は、無症状であるか、又は急性肝炎の症状として現れることもある。慢性ウイルス感染症の患者は、肝硬変及び肝臓癌に進行する可能性がある活性疾患に苦しむ。

これらのHBV薬剤は、複数の投薬計画の一部として、本明細書に開示される組成物とは個別に投与されてもよい。代替的に、これらの薬剤は、単一組成物中で、本明細書に開示される化合物と共に混合される、単一投薬形態の一部であってもよい。複数の投薬計画の一部として投与される場合、2つの活性薬剤は、同時に、連続して、又は薬剤の所望の活性をもたらす互いの時間内に供されてもよい。

単一投薬形態を生産するために補助材料と合わせることができる化合物及び組成物(上記したような1つの組成物を含むこれら組成物中の)量は、処置されるホスト、及び投与の特定の形式に依存して変化させられるであろう。通常は、本明細書に開示される組成物の量は、唯一の活性薬剤として治療剤を含む組成物に通常投与される量以下であろう。他の実施形態では、本開示の組成物の量は、単に治療上活性薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約50%から100%までに及ぶ。組成物を含むこれらの組成物中では、本明細書に開示される組成物及び化合物は、相乗的に作用することもある。

本明細書において開示される化合物は、強い抗ウイルス活性を示す。これらの化合物は、HBVに対する予期されない抗ウイルス活性を有し、したがって、ウイルスにより引き起こされる様々な疾患、特に急性及び慢性の持続性HBVウイルス感染症により引き起こされる疾患の処置に適切である。HBVにより引き起こされる慢性ウイルス性疾患は、異なる重症度を有する様々な症状をもたらすこともあり、周知のように、慢性HBV感染は、肝硬変及び/又は肝細胞癌をもたらすこともある。

本発明の化合物で処置される適応症のいくつかの例は、感染性肝炎、例えばHBV感染をもたらすこともある急性及び慢性ウイルス感染症を含む。より好ましくは、慢性B型肝炎感染症及び急性B型肝炎ウイルス感染症。

本発明はまた、ウイルス性疾患、特にB型肝炎を処置及び予防するための医薬の製造における、本明細書に開示される化合物及び組成物の使用に関する。

一般的な合成手順
一般的に、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載される方法により調製されてもよく、ここで、置換基は、更に注記されていない限り、上の式(I)又は(Ia)に関して定義されている通りである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明を更に例示するために提示される。

当業者は、記載された化学反応が、本明細書に開示される多数の他の化合物を調製するのに容易に適合でき、及び本明細書に開示される化合物を調製するための代替的方法が、本明細書に開示される範囲内にあると見なされることを理解するであろう。例えば、例示されていない本発明にかかる化合物の合成は、例えば、干渉基(interfering group)を適切に保護することによる、記載されたもの以外の当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することによる、及び/又は反応条件の慣例の修正を行うことによる、当業者に明白な修正により成功裡に実施されてもよい。代わりに、本明細書に開示されるか、又は当技術分野において公知である他の反応物は、本明細書に開示される他の化合物の調製に対する適用性を有すると認識されるであろう。

以下に記載される例では、別途指示がない限り、全ての温度は、セルシウス度で記載される。試薬は、Aldrich Chemical Company社、Arco Chemical Company社、及びAlfa Chemical Company社等の商業供給業者から購入し、別途指示がない限り、更に精製することなく使用した。共通溶媒は、Shantou XiLong Chemical Factory社、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co.Ltd.社、Guangzhou Reagent Chemical Factory社、Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.社、Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.社、及びQingdao Ocean Chemical Factory社等の商業供給業者から購入した。

カラムクロマトグラフィーはシリカゲルカラムを使用して実施した。シリカゲル(200～300メッシュ)はQingdao Ocean Chemical Factory社から購入した。1H NMRスペクトルは、標準試料としてのTMS(0ppm)又はクロロホルム(7.25ppm)を用いて、CDCl₃、DMSO-d₆、CD₃OD、又はアセトン-d₆溶液(ppmで報告した)を使用することにより得た。ピークの多重度を報告する場合、以下の略語を使用する:s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(幅広線)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)、及びbr.s(幅広な一重線)。結合定数Jは、得られる場合、ヘルツ(Hz)で報告した。

低分解能質量スペクトル(MS)データはまた、G1312Aバイナリポンプ、G1316A TCC(カラムの温度制御、30℃で維持)を備えたAgilent 6320シリーズLC-MS分光計で測定し、G1329Aオートサンプラー、及びG1315B DAD検出器を、分析で使用した。ESI源を、LC-MS分光計で使用した。

低分解能質量スペクトル(MS)データはまた、G1312Aバイナリポンプ、G1316A TCC(カラムの温度制御、30℃で維持)を備えたAgilent 6120シリーズLC-MS分光計で測定し、G1329Aオートサンプラー、及びG1315B DAD検出器を、分析で使用した。ESI源を、LC-MS分光計で使用した。

両方のLC-MS分光計には、Agilent Zorbax SB-C18、2.1×30mm、5μmカラムを備えた。注入量は、試料濃度により決定した。流量は、0.6mL/分であった。HPLCピークは、210nm及び254nmのUV-Vis波長で記録した。移動相は、アセトニトリル中の0.1%ギ酸(相A)、及び超純水中の0.1%ギ酸(相B)であった。勾配溶離条件を、Table 1(表1)に示した:勾配溶離条件を、Table 1(表1)に示した:

化合物の純度は、210nm及び254nmのUV検出を用いて、Agilent 1100シリーズ高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により評価した(Zorbax SBC18、2.1×30mm、4ミクロン(micorn)、10分、0.6mL/分の流量、5～95%(CH₃CN中の0.1%ギ酸及びH₂O中の0.1%ギ酸))。カラムは、40℃で操作した。

以下の略語を、明細書全体にわたって使用する:
MeCN、CH₃CN アセトニトリル
MTBE tert-ブチルメチルエーテル
MeOH メタノール
MeOHd₄ 重水素化メタノール
DCM、CH₂Cl₂ ジクロロメタン
CHCl₃ クロロホルム、トリクロロメタン
CDC1₃ クロロホルム-d
CbzCl カルボベンゾキシクロリド
CBZ、Cbz カルボベンゾキシ
Ph₃P トリフェニルホスフィン
LiOH.H₂O 水酸化リチウム-水和物
LiHDMS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
tBuXPhos 2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル
TEA トリエチルアミン(triethylamnie)
TFA トリフルオロ酢酸
Pd(dppf)Cl₂ [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
X-PHOS、X-Phos 2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル
Xantphos ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン
CCl₄ テトラクロロメタン
Pd/C 活性炭素上のパラジウム
Boc tert-ブトキシカルボニル
(Boc)₂O ジ-tert-ブチルジカーボネート
Pd₂(dba)₃ トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
CH₃I ヨードメタン
SOCl₂ 塩化チオニル
NaH 水素化ナトリウム
PE 石油エーテル
EA、EtOAc 酢酸エチル
EtOH エチルアルコール
HCl 塩酸
K₂CO₃ 炭酸カリウム
NaHCO₃ 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
Na₂SO₄ 硫酸ナトリウム
Et₃N、TEA トリエチルアミン
NBS N-ブロモスクシンイミド
D₂O 重水
H₂O 水
mL、ml ミリリットル
RT rt 室温
Rt 保持時間
1atm 101.325kPa
h 時間(hour、hours)
H₂ 水素
HCl/EA、HCl/EtOAc 酢酸エチル中の塩化水素溶液
HOAt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HATU 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
DIPEA エチルジイソプロピルアミン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
THF テトラヒドロフラン
DMSO ジメチルスルホキシド
CuCN シアン化第一銅
CH₃OH メタノール
N₂ 窒素
NH₄Cl 塩化アンモニウム
Ac₂O 無水酢酸
t_1/2 半減期
AUC 曲線下面積
Vss 分布の見掛け容積
CL、クリアランスクリアランス速度(clearance rat)
F、絶対的バイオアベイラビリティ生物学的有用性
Dose 用量
T_max 最高血中濃度到達時間
C_max 最大濃度
hr^*ng/mL 血中濃度^*時間

合成方法
以下のスキームは、本発明の化合物の合成工程を表し、式中、各R¹、R²、R⁴、R⁹、X¹、m、及びfは、本明細書において定義されている通りである。

化合物(2a)は、スキーム1に例示されるような方法により調製でき、化合物(1a)(化合物(1a)は、国際公開第2015074546号のスキーム1及びその特定の実施例に示されるような方法により調製できる)、及び適切な溶媒(例えば、エタノール等)は、化合物(2a)を得るように反応できる。

適用の実施例に従って調製した化合物の構造を、table 2(表2)に表記した。

(実施例1)
(2S,4S)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボン酸
工程1: (2S,4R)-1-ベンジル2-メチル4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート

1,4-ジオキサン(17mL)中の(2S,4R)-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩(5.5g、30mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、その後、H₂O(17mL)中の炭酸ナトリウム(3.5g、33mmol)の溶液を、小分けに添加し、その後に、CbzCl(4.8mL、34mmol)を、30分にわたって添加した。得られた混合物を、0℃で2時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮して1,4-ジオキサンを除去し、残留物を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を無色の油(6.7g、79%)として得た。

工程2: (2S,4S)-1-ベンジル2-メチル4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート

ジクロロメタン(67mL)中の、(2S,4R)-1-ベンジル2-メチル4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(6.7g、24mmol)及びDIPEA(13mL、74.6mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、その後、メチルスルホニルクロリド(3.7mL、21mmol)を滴下し、添加後、混合物を30分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)でクエンチし、得た混合物から分離した有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。

上の濃縮液を、DMF(18mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(7.8g、120mmol)を添加した。反応混合物を、85℃まで加熱し、終夜撹拌した。その後、反応混合物に、水(100mL)を添加し、生じた混合物を、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。

上の第2の濃縮液を、THF(20mL)に溶解し、溶液に、THF(40mL)中のPh₃P(13g、49.6mmol)の溶液を、室温で添加した。添加後、反応混合物を、室温で1時間撹拌し、その後、H₂O(0.9g、48mmol)を添加し、生じた混合物を、還流させ、4時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(100mL)及び水(100mL)で希釈した。生じた混合物を、塩酸(1M)でpH4に調整し、静置して層に分離させた。水相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH8に調整し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油(4.5g、67%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:279.2[M+H]⁺。

工程3: (S)-ジ-tert-ブチル2-((((3S,5S)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

方法(16mL)中の(2S)-ジ-tert-ブチル2-ホルミルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(3g、9.5mmol)及び(2S,4S)-1-ベンジル2-メチル4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.6g、9.3mmol)の溶液に、酢酸(0.16mL、2.8mmol)を、室温で添加し、混合物を、1時間撹拌し、0℃まで冷却し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3g、47.0mmol)を添加した。添加後、その混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)でクエンチし、生じた混合物を、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を無色の油(4.78g、78%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:577.3[M+H]⁺。

工程4: (S)-ジ-tert-ブチル2-((((3S,5S)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

DCM(26mL)中の、(S)-ジ-tert-ブチル2-((((3S,5S)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(4.78g、8.29mmol)及びDIPEA(4.3mL、25mmol)の溶液に、p-ニトロフェニルクロロホルメート(3.34g、16.6mmol)を添加し、混合物を、原材料が消費されるまで、室温で撹拌した。反応を、塩酸(1M、50mL)でクエンチし、生じた混合物を、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の発泡体(4.3g、90%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:764.3[M+Na]⁺。

工程5: (2S,4S)-1-ベンジル2-メチル4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート

DCM(6mL)中の(S)-ジ-tert-ブチル2-((((3S,5S)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(4.3g、5.8mmol)の溶液に、TFA(18mL)を室温で添加し、混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌し、真空で濃縮した。

上の濃縮液を、DCM(40mL)に溶解し、DIPEA(5.1mL、29mmol)を、溶液に添加し、生じた溶液を加熱し、4時間還流した。反応混合物を、室温まで冷却し、(Boc)₂O(2.6g、29mmol)を添加し、その後、室温で撹拌した。反応が完了した後、反応を、塩酸(1M、50mL)でクエンチし、生じた混合物を、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(2.64g、90%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:525.25[M+Na]⁺。

工程6: (R)-tert-ブチル2-((3S,5S)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

方法(40mL)中の、(2S,4S)-1-ベンジル2-メチル4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.6g、5.2mmol)の溶液に、Pd/C(1.1g、1.0mmol)を添加し、混合物を、3回H₂で脱気及び充填した。混合物を、原材料が消費されるまで、室温で、1atmのH₂下で撹拌した。混合物を、セライトパッドに通して濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油(1.9g、99%)として得た。

工程7: (R)-tert-ブチル2-((3S,5S)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

ヨウ化イソプロピル(1.8g、11mmol)中の、(R)-tert-ブチル2-((3S,5S)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.9g、5.2mmol)、K₂CO₃(1.4g、10mmol)、及びDMF(9mL)の溶液を、80℃まで加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。生じた混合物を、塩酸(1M、20mL)で調整し、静置して層に分離させた。有機層を捨てた。水相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH8に調整し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油(1.35g、40%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:411.4[M+H]⁺。

工程8: (2S,4S)-メチル1-イソプロピル-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-)ピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩

(R)-tert-ブチル2-((3S,5S)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.35g、3.29mmol)を、イソプロパノール中の塩化水素の溶液(5mL、4mol/L)へと添加し、混合物を、室温で撹拌した。反応が完了した後、混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(1.1g、3.3mmol)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:311.5[M+H]⁺。

工程9: (R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-((3S,5S)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

25mL単一フラスコに、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(1.56g、3.5mmol)(参考スキーム7及び国際公開第2015144093号の実施例により調製した)、(2S,4S)-メチル1-イソプロピル-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-)ピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩(1.1g、3.18mmol)、K₂CO₃(2.3g、16.4mmol)、及びエタノール(15mL)を順に添加し、反応混合物を、室温で12時間撹拌し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=30/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(1.35g、63%)として得た。

工程10: (2S,4S)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボン酸
25mL単一フラスコに、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-((3S,5S)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(450mg、0.67mmol)、水酸化リチウム一水和物(56mg、1.33mmol)、メタノール(4mL)、及び水(1.3mL)を、順に添加し、反応混合物を、室温で8時間撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=50/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(100mg、23%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 660.2[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.59 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.13 - 3.67 (m, 9H), 3.61 (s, 3H), 3.41 (t, J = 8.5 Hz,1H), 3.33-3.09 (m, 2H), 2.78 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.35 -2.18 (m, 2H), 1.46 - 1.25 (m, 6H).

(実施例2)
(2S,4R)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボン酸
工程1: (2S,4S)-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩

(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩(6.36g、38.1mmol)を、メタノール(50mL)に溶解し、溶液に、塩化チオニル(3.76mL、45.7mmol)を氷浴下でゆっくり滴下した。反応混合物を、30分間更に撹拌し、その後、室温まで加温し、反応が完了するまで撹拌した。混合物を濃縮して、表題の化合物(tile compound)を白色の固体(6.8g、98%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:146.2[M+H]⁺。

工程2: (2S,4S)-メチル4-ヒドロキシ-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボキシレート

N,N-ジメチルホルムアミド(60mL)中の、(2S,4S)-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩(5.3g、29mmol)及び炭酸カリウム(12g、86.8mmol)の混合物に、2-ヨードプロパン(3.5mL、35mmol)を添加し、混合物を、反応が完了するまで85℃で撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、水(100mL)で希釈し、生じた混合物を、ジクロロメタン(50mL×4)で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を、水(100mL×3)及び飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題の化合物を無色の油(4.1g、75%)として与えた。MS(ESI,pos.ion) m/z:188.2[M+H]⁺。

工程3: (2S,4R)-メチル4-アミノ-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボキシレート

ジクロロメタン(40mL)中の(2S,4S)-メチル4-ヒドロキシ-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボキシレート(4g、21.4mmol)及びトリエチルアミン(6.0mL、42.8mmol)の溶液に、メチルスルホニルクロリド(methylsufonyl chloride)(2.8g、23.5mmol)を、氷浴下で添加し、混合物を、反応が完了するまで撹拌した。混合物を、水(40mL)で希釈し、生じた混合物を、ジクロロメタン(40mL×3)で抽出した。有機層を合わせた。合わせた有機層を、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。

上の濃縮液に、N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)及びアジ化ナトリウム(1.8g、27mmol)を添加し、反応混合物を、85℃まで加熱し、反応が完了するまで撹拌した。反応が完了した後、混合物を、真空で濃縮した。

上の残留物に、メタノール(15mL)を添加し、その後、Pd/C(526mg、0.5mmol、重量%は10%である)を添加した。生じた混合物を、3回H₂で脱気及び充填し、その後、混合物を、室温で、1atmのH₂下で撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油(0.71g、18%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:187.2[M+H]⁺。

工程4: (R)-ジ-tert-ブチル2-((((3R,5S)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

メタノール(10mL)中の、(2S,4R)-メチル4-アミノ-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボキシレート(0.71g、3.8mmol)及び(S)-ジ-tert-ブチル2-ホルミルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(1.2g、3.8mmol)の溶液に、2滴の酢酸を、室温で添加し、混合物を、1時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.5g、8mmol)を添加し、混合物を、室温で更に撹拌し、反応が完了するまで、TLCによりモニタリングした。溶媒の大部分を、真空蒸留により除去し、その後、水(20mL)を添加し、生じた混合物を、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層を、飽和NaCl水溶液(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、表題の化合物を無色(0.94g、51%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:485.4[M+H]⁺。

工程5: (S)-ジ-tert-ブチル2-((((3R,5S)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

ジクロロメタン(20mL)中の、(R)-ジ-tert-ブチル2-((((3R,5S)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(0.95g、2.0mmol)及びDIPEA(0.76g、5.9mmol)の溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.79g、3.9mmol)を、氷浴下でゆっくり添加し、混合物を、40℃まで加温し、撹拌した。反応を、反応が完了するまで、TLCによりモニタリングした。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を無色の油(0.85g、67%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:650.3[M+H]⁺。

工程6: (R)-tert-ブチル2-((3R,5S)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

ジクロロメタン(10mL)中の、(S)-ジ-tert-ブチル2-((((3R,5S)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(0.85g、1.3mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL)を添加し、混合物を、反応が完了するまで、室温で撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して溶媒を除去した。

上の残留物を、ジクロロメタン(20mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.9g、7mmol)に溶解し、混合物を、40℃まで加熱し、3時間撹拌し、その後、(Boc)₂O(0.9g、4mmol)を添加し、生じた混合物を、終夜撹拌した。混合物を、真空で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製して、表題の化合物を無色の液体(298mg、50%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:411.2[M+H]⁺。

工程7: (2S,4R)-メチル1-イソプロピル-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩

ジクロロメタン(6mL)中の(R)-tert-ブチル2-((3R,5S)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(298mg、0.72mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL、77.5mmol)を添加し、混合物を、反応が完了するまで、室温で撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(300mg、0.70mmol、97%)として得た。

工程8: (R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-((3R,5S)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

(2S,4R)-メチル1-イソプロピル-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩(266mg、0.6268mmol)及び炭酸カリウム(260mg、1.88mmol)を、エタノール(6mL)に溶解し、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(278mg、0.62mmol)を添加し、反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(306mg、72%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z:674.1[M+H]⁺。

工程9: (2S,4R)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボン酸
(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-((3R,5S)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(270mg、0.40mmol)を、メタノール(6mL)に溶解し、その後、水酸化ナトリウム(lsodium hydroxide)(110mg、2.75mmol)及び水(2mL)を添加し、反応混合物を室温で撹拌し、TLCによりモニタリングし、反応が完了した後、混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=8/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(168mg、63%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 660.1 [M+H]⁺;¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 9.59 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz,1H), 7.45 (d, J = 2.9 Hz,1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.45-4.40 (m, 2H), 4.06 (d, J = 17.2 Hz,1H), 3.99 (s, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 3H), 3.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H),3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.41 (t, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.78 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.48- 2.37 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.39 (d, 3H), 1.33 (d, 3H).

(実施例3)
(2R,4S)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボン酸
工程1: (2R,4R)-1-ベンジル2-メチル4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程1に従って、材料として、(2R,4R)-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩(8g、44.0mmol)、1,4-ジオキサン(80mL)、水(80mL)、重炭酸ナトリウム(7.4g、88mmol)、及びベンジルクロロホルメート(8.0mL、53mmol)を使用して、無色の油(12.1g、98%)として調製した。MS(ESI,pos.ion) m/z:280.2[M+H]⁺。

工程2: (2R,4S)-1-ベンジル2-メチル4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程2に従って、材料として、(2R,4R)-1-ベンジル2-メチル4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(12g、42.96mmol)、トリエチルアミン(9.1mL、65mmol)、ジクロロメタン(120mL)、メチルスルホニルクロリド(6.1g、52mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)、アジ化ナトリウム(4.4g、67mmol)、テトラヒドロフラン(120mL)、トリフェニルホスフィン(31.4g、119mmol)、及び水(2.5mL)を使用して、淡黄色の油(8.2g、75%)として調製した。MS(ESI,pos.ion) m/z:279.3[M+H]⁺。

工程3: (R)-ジ-tert-ブチル2-((((3S,5R)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程3に従って、材料として、(2S)-ジ-tert-ブチル2-ホルミルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(3.7g、12mmol)、(2R,4S)-1-ベンジル2-メチル4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート、メタノール(40mL)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、18mmol)を使用して、淡黄色の油(5.2g、77%)として調製した。MS(ESI,pos.ion) m/z:577.3[M+H]⁺。

工程4: (S)-ジ-tert-ブチル2-((((3S,5R)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程3に従って、材料として、(R)-ジ-tert-ブチル2-((((3S,5R)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(5.2g、9.0mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3mL、17.8mmol)、ジクロロメタン(dichloromethanle)(50mL)、及びp-ニトロフェニルクロロホルメート(2.8g、13mmol)を使用して、無色の油(5.2g、78%)として調製した。MS(ESI,pos.ion) m/z:764.3[M+H]⁺。

工程5: (2R,4S)-1-ベンジル2-メチル4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程5に従って、材料として、(S)-ジ-tert-ブチル2-((((3S,5R)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(4.3g、5.8mmol)、トリフルオロ酢酸(20mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.5g、27mmol)、(Boc)₂O(2.5mL、11mmol)、及びジクロロメタン(30mL)を使用して、淡黄色の油(2.1g、77%)として調製した。MS(ESI,pos.ion) m/z:525.2[M+Na]⁺。

工程6) (R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程6に従って、材料として、(2R,4S)-1-ベンジル2-メチル4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.8g、5.6mmol)、メタノール(60mL)、Pd/C(0.59g、0.55mmol、重量%は10%である)を使用して、調製した(1.8g、88%)。MS(ESI,pos.ion) m/z:369.5[M+H]⁺。

工程7) (R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程7に従って、材料として、(R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.7g、4.6mmol)、炭酸カリウム(1.6g、12mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)、イソプロパンヨージド(1mL、9.9mmol)を使用して、淡黄色の固体(610mg、32%)として調製した。MS:(ESI,pos.ion)m/z:411.3[M+H]⁺。

工程8: (2R,4S)-メチル1-イソプロピル-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩

表題の化合物を、実施例1の工程8に従って、材料として、(R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(520mg、1.27mmol)、ジクロロメタン(5mL)、及びトリフルオロ酢酸(5mL)を使用して、茶色の油(523mg、97%)として調製した。MS(ESI,pos.ion) m/z:311.2[M+H]⁺。

工程9: (R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-((3S,5R)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程9に従って、材料として、(2R,4S)-メチル1-イソプロピル-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩(100mg、0.23mmol)、炭酸カリウム(97mg、0.70mmol)、エタノール(10mL)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(105mg、0.24mmol)を使用して、黄色の固体(61mg、38%)として得した。MS(ESI,pos.ion) m/z:674.1[M+H]⁺。

工程10)(2R,4S)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例1の工程10に従って、材料として、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-((3S,5R)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(158mg、0.23mmol)、水酸化ナトリウム(94mg、2.35mmol)、メタノール(6mL)、及び水(2mL)を使用して、黄色の油(113mg、73%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 660.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 9.57 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 -7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.89 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.90 -3.80 (m, 3H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.14 (t, J = 10.9 Hz,1H), 3.02 (s, 1H), 2.79 (dd, J = 28.0, 9.6 Hz,2H), 2.50 (s, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.37 (s, 6H).

(実施例4)
(2R,4R)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボン酸
工程1: (2R,4S)-1-ベンジル2-メチル4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程1に従って、材料として、(2R,4S)-メチル4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩(3.3g、18mmol)、H₂O(17mL)、1,4-ジオキサン(17mL)、炭酸ナトリウム(2.1g、20mmol)、及びCbzCl(2.9mL、20mmol)を使用して、無色の油(2.8g、55%)として調製した。

工程2: (2R,4R)-1-ベンジル2-メチル4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程2に従って、材料として、(2R,4S)-1-ベンジル2-メチル4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(2.8g、10mmol)、DIPEA(5.2mL、30mmol)、ジクロロメタン(28mL)、メチルスルホニルクロリド(1.6mL、21mmol)、DMF(18mL)、アジ化ナトリウム(1.3g、20mmol)、Ph₃P(5.3g、20mmol)、及びTHF(10mL)を使用して、無色の油(1.66g、59%)として調製した。MS(ESI,pos.ion)m/z:279.1[M+H]⁺。

工程3: (S)-ジ-tert-ブチル2-((((3R,5R)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程3に従って、材料として、(2S)-ジ-tert-ブチル2-ホルミルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(1.9g、6.0mmol)、(2R,4R)-1-ベンジル2-メチル4-アミノピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.6g、5.7mmol)、酢酸(0.16mL、2.8mmol)、メタノール(16mL)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.1g、18mmol)を使用して、無色の油(2.6g、78%)として調製した。MS(ESI,pos.ion)m/z:577.3[M+H]⁺。

工程4: (S)-ジ-tert-ブチル2-((((3R,5R)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程4に従って、材料として、p-ニトロベンジルクロロホルメート(1.8g、8.9mmol)、(S)-ジ-tert-ブチル2-((((3R,5R)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(2.6g、4.5mmol)、DIPEA(1.7mL、9.7mmol)、及びDCM(26mL)を使用して、白色の固体(3.0g、90%)として調製した。MS(ESI,pos.ion)m/z:764.3[M+Na]⁺。

工程5: (2R,4R)-1-ベンジル2-メチル4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程5に従って、材料として、(S)-ジ-tert-ブチル2-((((3R,5R)-1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(3g、4.0mmol)、DCM(6mL)、TFA(18mL)、DIPEA(35mL、201mmol)、及び(Boc)₂O(1.8g、8.2mmol)を使用して、白色の固体(1.82g、90%)として調製した。MS(ESI,pos.ion)m/z:525.2[M+Na]⁺。

工程6: (R)-tert-ブチル2-((3R,5R)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程6に従って、材料として、(2R,4R)-1-ベンジル2-メチル4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(1.8g、3.6mmol)、Pd/C(0.76g、0.71mmol)、及びメタノール(40mL)を使用して、無色の油(1.3g、99%)として調製した。MS(ESI,pos.ion)m/z:269.2[M+H]⁺。

工程7: (R)-tert-ブチル2-((3R,5R)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程7に従って、材料として、(R)-tert-ブチル2-((3R,5R)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(800mg、2.2mmol)、K₂CO₃(600mg、4.3mmol、DMF(8mL)、イソプロパンヨージド(738mg、4.3mmol)を使用して、無色の油(329mg、36.91%)として調製した。MS(ESI,pos.ion)m/z:411.6[M+H]⁺。

工程8: (2R,4R)-メチル1-イソプロピル-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩

表題の化合物を、実施例1の工程8に従って、材料として、(R)-tert-ブチル2-((3R,5R)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(329mg、0.80mmol)、イソプロパノール中の塩化水素溶液(4mol/L、5mL)を使用して、無色の油(307mg、100%)として調製した。MS(ESI,pos.ion)m/z:311.2[M+H]⁺。

工程9: (R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-((3R,5R)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

表題の化合物を、実施例1の工程9に従って、材料として、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.36g、0.8mmol)、(2R,4R)-メチル1-イソプロピル-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート塩酸塩(307mg、0.80mmol)、K₂CO₃(552mg、4mmol)、及びエタノール(5mL)を使用して、黄色の固体(340mg、63%)として調製した。MS(ESI,pos.ion)m/z:674.2[M+H]⁺。

工程10: (2R,4R)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例1の工程10に従って、材料として、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-((3R,5R)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(340mg、0.50mmol)、水酸化リチウム一水和物(42mg、1.00mmol)、メタノール(3mL)、及び水(1mL)を使用して、黄色の固体(100mg、30%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 674.2[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.57 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz,1H), 6.92 (td, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 3H), 3.94 - 3.80 (m, 4H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.56 - 3.44 ( m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.20 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 6H).

(実施例5)
(2R,4R)-4-(7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボン酸
工程1: 1-ベンジル4-tert-ブチル2-((((3R,5R)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

ジクロロメタン(15mL)中の、(2R,4R)-メチル4-アミノ-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボキシレート(800mg、4.29mmol)、及び1-ベンジル4-tert-ブチル2-ホルミルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(1.65g、4.74mmol)の溶液を、室温で、2時間撹拌した。その後、反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.88g、8.60mmol)に添加し、混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応が完了した後、混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、表題の化合物を無色の油(1.08g、49%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:519.3[M+H]⁺。

工程2: (2R,4R)-1-イソプロピル-4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩

乾燥フラスコに、水素化ナトリウム(386mg、9.65mmol、重量%は60%である)、及びテトラヒドロフラン(20mL)を、順に、N₂下で添加した。均一に混合した後、1-ベンジル4-tert-ブチル2-((((3R,5R)-1-イソプロピル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(1g、1.93mmol)を添加した。混合物を、65℃まで加熱し、撹拌した。反応が完了した後、反応を、氷浴下で、水(30mL)でクエンチし、混合物を、塩酸(1M)で約pH3に調整し、真空で濃縮した。残留物に、HCl/EtOAc(5mL、20mmol、4.0mol/L)を添加し、生じた混合物を、反応が完了するまで、室温で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.64g、90%)として得た。

工程3: (2R,4R)-4-(7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボン酸
乾燥フラスコに、(2R,4R)-1-イソプロピル-4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩(0.17g、0.46mmol)、エタノール(5mL)、炭酸カリウム(374mg、1.35mmol)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(200mg、0.45mmol)を、順に添加した。混合物を、室温で24時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=8/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(110mg、36.97%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 660.3[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.96 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz,1H), 7.78 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.6 Hz,1H), 6.18 (s, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.69 - 3.52 (m, 5H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.62 - 2.43 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 6H).

(実施例6)
(2R,4S)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-メチルピロリジン-2-カルボン酸
工程1: (R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

メタノール(10mL)中の(R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(300mg、0.81mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液(37%、0.61mL、8.1mmol)を添加し、混合物を、室温で1時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(107mg、1.62mmol)を添加し、反応混合物を、反応が完了するまで撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の油(101mg、32%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:383.2[M+H]⁺。

工程2: (2R,4S)-メチル1-メチル-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩

ジクロロメタン(10mL)中の(R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(268mg、0.70mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を添加し、混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物(300mg、84.23%)を得た。この生成物を、更に精製することなく次の工程で使用した。
MS:(ESI,pos.ion)m/z:283.2[M+H]⁺。

工程3: (R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

(2R,4S)-メチル1-メチル-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩(300mg、0.59mmol)を、エタノール(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(245mg、1.77mmol)を添加し、5分間撹拌した後、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(262mg、0.59mmol)を添加し、反応混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を、TLCによりモニタリングし、反応を完了させ、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(280mg、73%)として得た。MS:(ESI,pos.ion)m/z:646.2[M+H]⁺。

工程4: (2R,4S)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-メチルピロリジン-2-カルボン酸
(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(200mg、0.31mmol)を、メタノール(6mL)に溶解し、その後、水酸化リチウム一水和物(65mg、1.55mmol)及び水(2mL)を添加し、反応混合物を、室温で撹拌した。混合物を、TLCによりモニタリングし、反応を完了させ、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(180mg、92%)として得た。MS: (ESI, pos.ion) m/z: 632.8 [M+H]⁺;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.13-8.00 (m, 2H),7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 5H), 4.18 - 4.00 (m, 1H), 3.90 -3.82 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.39 - 3.25 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.09 - 2.89 (m, 4H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.35 - 2.18 (m, 1H).

(実施例7)
(2R,4S)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-(2-2-メトキシエチル)ピロリジン-2-カルボン酸
工程1: (R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

表題の化合物を、実施例6の工程1に従って、材料として、(R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.54mmol)、メトキシエタナール(62mg、0.82mmol)、メタノール(10mL)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(72mg、1.09mmol)を使用して、無色の油(181mg、78%)として調製した。MS(ESI,pos.ion)m/z:427.7[M+H]⁺。

工程2: (2R,4S)-メチル1-(2-メトキシエチル)-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩

表題の化合物を、実施例6の工程2に従って、材料として、(R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-5-イソプロピル-1-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)、ジクロロメタン(10mL)、及びトリフルオロ酢酸(10mL)を使用して、灰茶色の油(100mg、97%)として調製した。

工程3: (R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

表題の化合物を、実施例6の工程3に従って、材料として、(2R,4S)-メチル1-(2-メトキシエチル)-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩(200mg、0.36mmol)、エタノール(10mL)、炭酸カリウム(151mg、1.09mmol)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(161mg、0.36mmol)を使用して、黄色の固体(210mg、83.75%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:690.1[M+H]⁺。

工程4: (2R,4S)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例6の工程4に従って、材料として、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(300mg、0.43mmol)、メタノール(6mL)、及び水酸化リチウム一水和物(92mg、2.19mmol)を使用して、黄色の固体(230mg、78%)として調製した。MS: (ESI, pos.ion) m/z: 676.1 [M+H]⁺;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.58 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 3.81 (m, 5H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.03- 2.96 (m, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 2H), 2.52 - 2.29 (m, 3H), 2.19 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).

(実施例8)
(2R,4S)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-イソプロピルピロリジン-2-カルボン酸
工程1: (R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-1-イソブチル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

表題の化合物を、実施例6の工程1に従って、材料として、(R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.5429mmol)、メタノール(10mL)、イソブチルアルデヒド(59mg、0.814mmol)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(72mg、1.09mmol)を使用して、無色の油(168mg、73%)として調製した。MS:(ESI,pos.ion)m/z:425.7[M+H]⁺。

工程2: (2R,4S)-メチル1-イソブチル-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩

表題の化合物を、実施例6の工程2に従って、材料として、(R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-1-イソブチル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(180mg、0.42mmol)、ジクロロメタン(10mL)、及びトリフルオロ酢酸(10mL、129mmol)を使用して、灰茶色の油(200mg、86%)として調製した。

工程3: (R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-((3S,5R)-1-イソブチル-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

表題の化合物を、実施例6の工程3に従って、材料として、(2R,4S)-メチル1-イソブチル-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩(121mg、0.22mmol)、エタノール(10mL)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(100mg、0.22mmol)、及び炭酸カリウム(61mg、0.44mmol)を使用して、黄色の固体(120mg、78%)として得た。MS MS (ESI, pos.ion) m/z: 688.2 [M+H]⁺;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.70 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.17 (td, J = 8.5, 2.1 Hz,1H), 6.05 (s, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 3.97 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 3H), 2.08 - 1.91 ( m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 0.86 - 0.79 (m, 6H).

工程4: (2R,4S)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-イソブチルピロリジン-2-カルボン酸
表題の化合物を、実施例6の工程4に従って、材料として、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)-1-イソブチルピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(300mg、0.44mmol)、メタノール(6mL)、及び水酸化リチウム一水和物(87mg、2.18mmol)を使用して、黄色の固体(160mg、54%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 674.2[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.11-8.08 (m, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m 1H), 6.02 (s, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 4H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.61 -3.58 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 3.20 - 3.18 (m, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz,3H).

(実施例9)
(2R,4S)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-2-カルボン酸
工程1: (R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

ジクロロメタン(8mL)中の、(R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(500mg、1.357mmol)、及びトリエチルアミン(278mg、2.71981mmol)の溶液に、メチルスルホニルクロリド(238mg、2.036mmol)を、氷浴下で添加し、混合物をこの温度で維持し、30分間撹拌し、その後、室温まで加温し、反応が完了するまで更に撹拌した。反応が完了した後、混合物を、水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(400mg、66%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:469.7[M+Na]⁺。

工程2: (2R,4S)-4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-2-カルボン酸

乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-((3S,5R)-5-(メトキシカルボニル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(0.4g、0.89mmol)、メタノール(5mL)、水(5mL)、及び水酸化リチウム一水和物(0.37g、8.9mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を、水(50mL)及びEtOAc(60mL)で希釈し、生じた混合物を、濃塩酸でpH5～6に調整し、静置して層に分離し、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油(0.38g、100%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:433.1[M+H]⁺。

工程3: (2R,4S)-1-(メチルスルホニル)-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩

乾燥フラスコに、(2R,4S)-4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-2-カルボン酸(0.38g、0.88mmol)、DCM(5mL)、及びTFA(5mL)を添加し、混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物をわずかに茶色の油(0.39g、100%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:333.1[M+H]⁺。

工程4: (2R,4S)-4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-2-カルボン酸
乾燥フラスコに、(2R,4S)-1-(メチルスルホニル)-4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピロリジン-2-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(0.39g、0.87mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.39g、0.87mmol)、炭酸カリウム(0.25g、1.8mmol)、及び無水エタノール(10mL)を、順に添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、反応が完了した後、混合物を濾過し、濾過したものを真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(242mg、40%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z:696.1 [M+H]⁺;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz,1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz,1H), 7.22 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 4H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 3.13 - 2.98 (m, 5H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.05 (ddd, J = 12.6, 6.6, 2.6 Hz,1H).

(実施例10)
2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-5-カルボン酸
工程1: (S)-メチル2-(7-(tert-ブトキシカルボニル(butxoycarbonyl))-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-5-カルボキシレート

25mL二口フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(300mg、1.24mmol)、メチル2-ブロモチアゾール-5-カルボキシレート(290mg、1.31mmol)、Xantphos(72mg、0.12mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(68mg、0.07mmol)、炭酸セシウム(810mg、2.49mmol)、及びジオキサン(10mL)を添加した。反応混合物を、105℃で、2時間、窒素下で撹拌した。混合物を吸引濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(20mL)で洗浄した。有機相を、飽和ブライン(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=2/1)で精製して、表題の化合物を黄土色の固体(359mg、76%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:383.0[M+H]⁺。

工程2: (S)-2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-5-カルボン酸

50mL一口フラスコに、(S)-メチル2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-5-カルボキシレート(333mg、0.87mmol)、THF(5mL)、水(5mL)、及びLiOH.H₂O(183mg、4.36mmol)を添加した。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌し、氷浴下で、塩酸(6M)でpH7に調整した。生じた混合物を、真空で濃縮し、残留物を、酢酸エチル(10mL)及び水(5mL)で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液で、pH9に調整した。混合物を静置して、層へと分離させた。有機層を捨てた。水相を、酢酸エチル(10mL×2)で洗浄し、水層に、酢酸エチル(10mL)を添加し、生じた混合物を、塩酸(6M)でpH4～5に調整し、有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過したものを真空で濃縮して、表題の化合物を黄褐色の固体(232mg、72%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:369.1[M+H]⁺。

工程3: (S)-2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-5-カルボン酸塩酸塩

50mL一口フラスコに、(S)-2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-5-カルボン酸(230mg、0.62mmol)、酢酸エチル(5mL)、及びHCl酢酸エチル溶液(5mL、20mmol、4mol/L)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を5分間静置し、上澄みを捨てた。固体を、酢酸エチル(5mL×2)で洗浄して、表題の化合物をベージュ色の固体(190mg、99%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:269.1[M+H]⁺。

工程4: 2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-5-カルボン酸

50mL単一フラスコに、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(315mg、0.56mmol)、(S)-2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-5-カルボン酸塩酸塩(190mg、0.62mmol)、炭酸カリウム(174mg、1.25mmol)、及びエタノール(10mL)を、順に添加し、反応混合物を、室温で24時間撹拌し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=25/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(59mg、15%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 632.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.69 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 4H), 3.62 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.12 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.01- 2.94 (m, 2H), 2.34 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例11)
(2R)-2-(7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フェニルプロピオン酸
工程1: (R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピオン酸

乾燥フラスコに、(R)-フェニルアラニン(4.2g、25mmol)、水(30mL)、1,4-ジオキサン(30mL)、及び重炭酸ナトリウム(5.1g、61mmol)を、順に添加し、10分撹拌した後、(Boc)₂O(10.1g、45.8mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で24時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、真空で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を、水(20mL)及びEtOAc(100mL)で希釈し、HCl(1M)でpH6～7に調整した。生じた混合物を、静置して層分離させ、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、溶媒を除去するために真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油(6.0g、91%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:288.2[M+Na]⁺。

工程2: (R)-ベンジル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピオネート

乾燥フラスコに、(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピオン酸(6.0g、23mmol)、臭化ベンジル(4.0mL、37mmol)、炭酸カリウム(6.3g、45mmol)、及びアセトニトリル(90mL)を、順に添加し、混合物を、室温で1.5時間撹拌し、濾過した。濾液を、真空で濃縮して溶媒を除去した。残留物に、酢酸エチル(90mL)を添加し、有機層を、飽和NaCl水溶液(60mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を淡黄色の油(5.72g、70%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:378.2[M+Na]⁺。

工程3: (R)-ベンジル2-アミノ-3-フェニルプロピオネート塩酸塩

250mL一口フラスコ(single neck)に、(R)-ベンジル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピオネート(4.0g、11mmol)、及びHCl酢酸エチル溶液(4mol/L、50mL)を添加した。混合物を、室温で6時間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキを、酢酸エチル(20mL)で洗浄して、表題の化合物を白色の固体(2.1g、64%)として得た。

工程4: ジ-tert-ブチル2-((((R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

100mL一口フラスコに、ジ-tert-ブチル2-ホルミルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(2.1g、6.7mmol)、(R)-ベンジル2-アミノ-3-フェニルプロピオネート塩酸塩(2.1g、7.2mmol)、ジクロロメタン(40mL)、及びトリエチルアミン(2.0mL、14.35mmol)を添加した。混合物を、室温で3時間撹拌し、後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.88g、13mmol)を添加し、生じた混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1/10)で精製して、表題の化合物を無色の油(2.2g、59%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:554.3[M+H]⁺。

工程5: ジ-tert-ブチル2-((((R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

100mL一口フラスコに、ジ-tert-ブチル2-((((R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(2.2g、4.0mmol)、ジクロロメタン(40mL)、及びDIPEA(1.5mL、8.6mmol)を添加し、混合物を、均一に混合し、p-ニトロフェニルクロロホルメート(0.88g、4.4mmol)を添加した。生じた混合物を、40℃で2時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製して、表題の化合物を無色の油(2.9g、100%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:741.2[M+Na]⁺。

工程6: tert-ブチル2-((R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

50mL一口フラスコに、ジ-tert-ブチル2-((((R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(1.3g、1.8mmol)、ジクロロメタン(4mL)、及びトリフルオロ酢酸(8mL)を添加した。混合物を、室温で30分間撹拌し、真空で濃縮した。残留物に、ジクロロメタン(20mL)及びDIPEA(1.6mL、9mmol)を添加した。混合物を、40℃で1時間撹拌し、その後、(Boc)₂O(0.84mL、4mmol)を添加し、生じた混合物を、40℃で2時間更に撹拌した。反応が完了した後、混合物を、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=4/1)で精製して、表題の化合物を無色の油(0.36g、42%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:480.2[M+H]⁺。

工程7: (2R)-2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フェニルプロピオン酸

50mL一口フラスコに、tert-ブチル2-((R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(0.36g、0.75mmol)、酢酸エチル(8mL)、及びPd/C(10%、0.45g)を添加した。混合物を、室温で、H₂下で、2時間撹拌し、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.27g、92%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:390.1[M+H]⁺。

工程8: (2R)-2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フェニルプロピオン酸塩酸塩

25mL一口フラスコに、(2R)-2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フェニルプロピオン酸(0.27g、0.69mmol)、及びEtOAc(6mL)中の塩化水素の溶液を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、トルエンで希釈し、その後、真空で濃縮し、そのプロセスを2回繰り返した。表題の化合物を、灰白色の固体(0.2g、91%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:290.1[M+H]⁺。

工程9: (2R)-2-(7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フェニルプロピオン酸
50mLフラスコに、(2R)-2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フェニルプロピオン酸塩酸塩(200mg、0.61mmol)、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.39g、0.61mmol)、炭酸カリウム(0.24g、1.7mmol)、及びエタノール(15mL)を添加し、混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(5mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、水(30mL)及び酢酸エチル(10mL)で希釈し、混合物を、静置して層分離させ、有機層を捨てた。水層を、酢酸エチル(10mL×3)で洗浄し、有機層を捨てた。水相を、酢酸エチル(40mL)で希釈し、塩酸でpH5に調整し、水層を捨て、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の固体(0.27g、67%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 653.1 [M+1]⁺;¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.94 (d , J = 3.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 5H), 7.24 - 7.21 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.87 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 3H) , 3.64 (s, 3H), 3.62 - 3.61 (m, 1H), 3.43 (dd, J=14.8, 4.8Hz, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H).

(実施例12)
3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フェニルプロピオン酸
工程1: (2R)-ジ-tert-ブチル2-(((3-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロピル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

100mL一口フラスコに、(S)-ジ-tert-ブチル2-ホルミルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(2.0g、6.4mmol)、ベンジル3-アミノ-3-フェニルプロピオネート塩酸塩(1.8g、7.0mmol)、ジクロロメタン(40mL)、及びトリエチルアミン(1.8mL)を添加した。混合物を、室温で3時間撹拌し、後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.8g、10mmol)を添加し、生じた混合物を、室温で5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製して、表題の化合物を無色の油(1.4g、40%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:554.8[M+H]⁺。

工程2: (2S)-ジ-tert-ブチル2-(((3-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロピル)((4-ニトロフェニルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

100mL一口フラスコに、(2R)-ジ-tert-ブチル2-(((3-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロピル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(1.2g、2.17mmol)、ジクロロメタン(15mL)、p-ニトロフェニルクロロホルメート(0.66g、3.3mmol)、及びDIPEA(0.5mL、3mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=10/1)で精製して、表題の化合物を無色の油(1.4g、90%)として得た。

工程3: (8aR)-tert-ブチル2-(3-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロピル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

100mL一口フラスコに、(2S)-ジ-tert-ブチル2-(((3-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロピル)((4-ニトロフェニルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(1.0g、1.4mmol)、ジクロロメタン(10mL)、及びトリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。混合物を、室温で30分間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、トルエン(10mL)で希釈し、再び濃縮し、その方法を、2回繰り返した。残留物を、ジクロロメタン(20mL)及びDIPEA(2.0mL)で希釈し、混合物を、40℃で4時間撹拌し、その後(Boc)₂O(1.4mL、5.9mmol)を添加し、生じた混合物を、40℃で2時間更に撹拌した。反応が完了した後、混合物を、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、有機相を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=5/1)で精製して、表題の化合物を無色の油(0.6g、90%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:480.7[M+H]⁺。

工程4: 3-((R)-7-(7-tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フェニルプロピオン酸

50mL一口フラスコに、(8aR)-tert-ブチル2-(3-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-1-フェニルプロピル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(0.33g、0.69mmol)、酢酸エチル(15mL)、及びPd/C(0.3g、重量%=10%)を添加した。混合物を、室温で、H₂下で、2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濃縮して、表題の化合物を無色の油(0.27g、100%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:334.5.[M+H-56]⁺。

工程5: 3-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フェニルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩

50mLフラスコに、3-((R)-7-(7-tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フェニルプロピオン酸(0.33g、0.85mmol)、DCM(5mL)、及びTFA(5mL)を添加し、混合物を、室温で6時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油(0.3g、87%)として得た。

工程6: 3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フェニルプロピオン酸
50mLフラスコに、3-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フェニルプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩(300mg、0.74mmol)、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.43g、0.92mmol)、炭酸カリウム(0.25g、1.84mmol)、及びエタノール(15mL)を添加した。混合物を、35℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル(5mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(20mL)及び水(10mL)で希釈した。混合物を、濃塩酸でpH5に調整し、水相を捨て、有機相を、飽和ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH₃OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(150mg、20%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 653.1 [M+H]⁺;¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.52 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.81 (ddd, J = 10.1, 7.4, 4.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.20 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.36 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H)
, 2.24 (t, J = 11.0 Hz, 1H).

(実施例13)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸
工程1: メチル4-ブロモフェニルプロピオネート

100mL一口フラスコに、3-(4-ブロモフェニル)プロピオン酸(0.50g、2.2mmol)、アセトニトリル(20mL)、炭酸カリウム(0.60g、4.3mmol)、及びヨードメタン(0.16mL、2.6mmol)を添加し、混合物を、25℃で2時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=15/1)で精製して、表題の化合物を無色の油(0.43g、81%)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.7 Hz, 2H).

工程2: (R)-tert-ブチル2-(4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

100mL二口フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(228mg、0.95mmol)、メチル3-(4-ブロモフェニル)プロピオネート(230mg、0.95mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(87mg、0.095mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(80mg、0.19mmol)、炭酸セシウム(0.62g、1.89mmol)、及び1,4-ジオキサン(10mL)を添加した。混合物を、90℃で2時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(171mg、45%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:426.1[M+Na]⁺。

工程3: (R)-3-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸

50mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(161.5mg、0.40mmol)、メタノール(2mL)、水(2mL)、及び水酸化リチウム一水和物(83mg、2.0mmol)を添加した。反応混合物を、25℃で6時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を、水(5mL)及び酢酸エチル(10mL)で希釈した。混合物を、静置して層分離させ、水層を、希塩酸(1M)でpH5に調整し、その後、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.12g、77%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:412.1[M+Na]⁺。

工程4: (S)-3-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸塩酸塩

25mL一口フラスコに、(R)-3-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸(0.12g、0.31mmol)、及び1,4-ジオキサン溶液中のHCl(4M、20mL)を添加した。反応混合物を、25℃で16時間撹拌し、その後、反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.10g、100%)として得た。MS:(ESI,pos.ion)m/z:290.1[M+H]⁺。

工程5: 3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸

25mL二口フラスコに、(S)-3-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸塩酸塩(0.09g、0.28mmol)、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.12g、0.28mmol)、炭酸カリウム(76mg、0.55mmol)、及びエタノール(10mL)を添加した。反応混合物を、35℃で5時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを、EA(5mL)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残留物を、EA(20mL)及び水(5mL)で希釈し、生じた混合物を、希塩酸(1M)でpH6に調整し、混合物を、静置して層分離させ、水相を、EA(10mL)で抽出し、水相を捨て、合わせた有機層を、飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄し、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM(V/V)=1/25)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(85mg、47.1%)として得た。MS(ESI,pos.ion) m/z: 653.0[M+H]⁺;¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.98 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例14)
2-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)酢酸
工程1: メチル2-(4-ブロモフェニル)アセテート

0℃で、メタノール(22mL)中の2-(4-ブロモフェニル)酢酸(4g、18.6mmol)の溶液に、SOCl₂(1.62mL)をゆっくり滴下した。添加後、反応混合物を、室温で6時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、残留物を、EA(30mL)で希釈し、有機層を、飽和NaCl水溶液(30mL)、飽和NaHCO₃水溶液(30mL)、及び飽和NaCl水溶液(30mL)で、順に洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して、表題の化合物を黄色の油(3.23g、75.80%)として得た。

工程2: (R)-tert-ブチル2-(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

50mL二口フラスコに、メチル2-(4-ブロモフェニル)アセテート(1g、4.37mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.05g、4.35mmol)、Pd₂(dba)₃(300mg、0.32mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(200mg、0.46mmol)、及びCs₂CO₃(2.82g、8.65mmol)を添加し、系を、3回N₂で脱気及び充填し、その後、1,4-ジオキサン(80mL)を添加し、系を、更に3回N₂で脱気及び充填した。混合物を、90℃で12時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、吸引濾過により濾過し、濾過ケーキを、EtOAc(25mL)で洗浄した。濾液を、EtOAc(75mL)及び水(50mL)で希釈し、混合物を震盪及び静置して、層分離させ、水相を、EtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機層を、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(V/V)=1.2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(400mg、23.53%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:334.30[M+H-56]⁺。

工程3: (S)-メチル2-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)アセテートトリフルオロ酢酸塩

DCM(3.5mL)中の(R)-tert-ブチル2-(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(400mg、1.03mmol)の溶液に、TFA(1.5mL)を添加した。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌し、その後、反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油(413mg、99.94%)として得た。

工程4: (R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

(S)-メチル2-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)アセテートトリフルオロ酢酸塩(413mg、1.03mmol)をエタノール(8mL)に溶解し、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(500mg、1.12mmol)、及びK₂CO₃(566mg、4.10mmol)を添加した。反応混合物を、室温で、12時間、N₂下で撹拌し、真空で濃縮して、溶媒を除去し、残留物に、EA(30mL)及び水(30mL)を添加し、生じた混合物を震盪させ、その後、静置して層分離させ、有機層を採取し、水層をEA(20mL)で抽出し、有機層を合わせ、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(347mg、51.75%)として得た。

工程5: 2-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)酢酸
(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(347mg、0.53mmol)を、THF(3mL)に溶解し、その後、MeOH(3mL)、及びH₂O(3mL)中のLiOH.H₂O(140mg)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌し、希塩酸でpH5～6に調整し、混合物を濃縮した。残留物を、EA(30mL)に溶解し、水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、pre-TLC(DCM/CH₃OH(V/V)=50/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(130mg、38.28%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 639.1[M+H]⁺;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.25 (重複, 3H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.86 (d, J=7.6Hz, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H).

(実施例15)
2-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
工程1: メチル2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロピオネート

無水DMF(12.5mL)中のメチル2-(4-ブロモ)アセテート(1.00g、4.37mmol)の溶液に、NaH(700mg、17.5mmol、60%)を、N₂下で、0℃で添加し、その後、混合物を15分間撹拌し、CH₃I(1.62mL)を、ゆっくり添加した。添加後、反応混合物を、15分間0℃で更に撹拌し、その後、室温で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、生じた混合物を、EA(20mL)で抽出し、有機層を、飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油(1.12g、99.8%)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).

工程2: (R)-tert-ブチル2-(4-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

50mL二口フラスコに、メチル2-(4-ブロモフェニル)-2-メチルプロピオネート(689mg、2.68mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(630mg、2.61mmol)、Pd₂(dba)₃(180mg、0.19mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(550mg、1.26mmol)、Cs₂CO₃(173mg、0.53mmol)、及び1,4-ジオキサン(25mL)を添加し、混合物を、90℃で12時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを、EtOAc(25mL)で洗浄した。濾液に、EtOAc(75mL)及び水(50mL)を添加し、混合物を震盪し、層へと分離させた。水層を、酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=1.2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(200mg、17.88%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:440.1[M+Na]⁺。

工程3: (R)-2-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸

(R)-tert-ブチル2-(4-(1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.48mmol)を、THF(6mL)に溶解し、その後、MeOH(2mL)、及びH₂O(2mL)中のLiOH.H₂O(85mg)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、真空で濃縮し、残留物を、水(30mL)で希釈し、生じた混合物を、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を捨てた。水相を、希塩酸でpH5～6に調整し、生じた混合物を、EtOAc(30mL)で抽出し、その後EtOAc(10mL)で抽出した。合わせたEtOAc層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の固体(155mg、80.19%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:426.3[M+Na]⁺。

工程4: (S)-2-メチル-2-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸-トリフルオロアセテート

DCM(8mL)中の(R)-2-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸(155mg、0.38mmol)の溶液に、TFA(4mL)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油(160mg、99.79%)として得た。

工程5: 2-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
(S)-2-メチル-2-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩(160mg、0.38mmol)を、エタノール(8mL)に溶解し、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(205mg、0.46mmol)、及びK₂CO₃(210mg、1.53mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、EA(30mL)及びH₂O(30mL)で希釈し、その後、希塩酸(1M)でpH5～6に調整した。有機層を採取した。水層を、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機相を合わせ、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(PE/EtOAc(V/V)=1/4)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(30mg、11.73%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 667.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.12 - 3.85 (m, 5H), 3.60 (s, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 2.86 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H).

(実施例16)
3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロパン酸
工程1: 3-(4-ブロモフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピオン酸
THF(5mL)中の3-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)プロピオン酸(200mg、0.82mmol)の溶液に、H₂O(1mL)中のNaOH(32mg、0.8mmol)、及びBoc₂O(0.30mL、1.30mmol)を添加し、反応混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、EA(20mL)及びH₂O(10mL)で希釈し、その後、希塩酸(1M)を、撹拌しながら添加して、pH6～7に調整した。有機層を採取した。水層を、酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(282mg、99.99%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:365.9[M+Na]⁺。

工程2: メチル3-(4-ブロモフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピオネート

3-(4-ブロモフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピオン酸(200mg、0.58mmol)を、DCM(5mL)に溶解し、HATU(230mg、0.57mmol)及びDIPEA(75mg、0.58mmol)を、順に添加した。反応混合物(reaction)を、0℃で10分間撹拌し、その後、MeOH(10mL)を添加し、その後、混合物を、室温まで除去し、12時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、残留物を、DCM(20mL)で希釈し、生じた混合物を、飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油(208mg、99.94%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:302.1[M+H-56]⁺。

工程3: (8aR)-ベンジル2-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

乾燥フラスコに、(R)-ベンジル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(326mg、1.18mmol)、メチル3-(4-ブロモフェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピオネート(433mg、1.21mmol)、Pd₂(dba)₃(80mg、0.08mmol)、tBu-Xantphos(50mg、0.11mmol)、Cs₂CO₃(780mg、2.39mmol)、及び1,4-ジオキサン(35mL)を、順に添加した。混合物を、4回N₂で脱気及び充填し、90℃で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を黄色の油(500mg、74.85%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:575.2[M+Na]⁺。

工程4: 3-(4-((R)-7-((ベンジルオキシ)カルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピオン酸

(8aR)-ベンジル2-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(495mg、0.90mmol)を、THF(8mL)に溶解し、その後、H₂O(8mL)中のLiOH.H₂O(260mg、10.83mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌し、その後、真空で濃縮して、白色の固体を得た。白色の固体を、水(60mL)に溶解し、EA(30mL)で抽出し、有機層を捨てた。水相を、希塩酸でpH5～6に調整し、その後、EA(3×40mL)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の発泡固体(364mg、0.70mmol、75.45%)として得た。

工程5: 3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸

3-(4-((R)-7-((ベンジルオキシ)カルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピオン酸(273.4mg、0.51mmol)を、MeOH(8mL)に溶解し、その後、Pd/C(180mg)を添加した。混合物を、室温で、H₂下で、2.5時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、セライトパッドを介して濾過し、及び、濾過ケーキを、MeOH(15mL)ですすぎ、その後、濾液を濃縮して、表題の化合物を白色の固体(130mg、47.55%)として得た。

工程6: 3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロパン酸
3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸(130mg、0.32mmol)を、エタノール(10mL)に溶解し、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(270mg、0.60mmol)、及びK₂CO₃(175mg、1.28mmol)を添加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌し、(30mL)及び水(30mL)で希釈し、その後、希塩酸でpH5～6に調整し、有機層を採取し、水相をEA(20mL)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、pre-TLC(EA)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(83mg、33.62%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 768.4 [M+H]⁺;MS (ESI, pos.ion) m/z: 768.4 [M+H]⁺;¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 9.61 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.29 - 7.26 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 4H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).

(実施例17)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸
工程1: メチル3-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジメチルプロピオネート

50mL二口フラスコに、LDA(1.3mL、2.6mmol、2mol/L)を、N₂下で、-78℃で添加し、約10分後、無水THF(1mL)中のメチルイソブチレート(220mg、2.15mmol)を、ゆっくり添加し、混合物を更に、-78℃で、約1時間撹拌し、その後、無水THF(2mL)中のp-ブロモベンジルブロミド(646mg、2.58mmol)を、シリンジにより約系(the about system)にゆっくり添加した。混合物を、室温までゆっくり加温し、約15時間撹拌し、その後、混合物を、0℃まで冷却し、水(2mL)でクエンチした。反応混合物を、Et₂O(15mL)で抽出し、有機相を、真空で濃縮された。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=20/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の液体(463mg、79.3%)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 1.19 (s, 6H).

工程2: (R)-tert-ブチル2-(4-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

50mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(346mg、1.43mmol)、メチル3-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジメチルプロピオネート(389mg、1.43mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(79mg、0.09mmol)、Xantphos(83mg、0.14mmol)、炭酸セシウム(935mg、2.87mmol)、及び1,4-ジオキサン(15mL)を添加した。反応混合物を、N₂下で90℃まで加温し、3時間撹拌し、混合物を室温まで冷却し、吸引濾過により濾過した。濾液に、EtOAc(10mL)を添加し、混合物を、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、有機相を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(500mg、80.77%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:376.2[M-56+H]⁺;454.3[M+Na]⁺;863.4[2M+H]⁺。

工程3: (R)-3-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸

50mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(500mg、1.16mmol)、MeOH(5mL)、THF(5mL)、及び水(5mL)中のNaOH(83mg、2.0mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で2時間撹拌し、室温まで冷却し、その後、塩酸(6M)でpH5～6に酸性化し、その後、濃縮してTHF及びMeOHの大部分を除去し、白色の固体が沈殿し、混合物を、吸引濾過により濾過し、濾過ケーキを、H₂O(15mL)で洗浄し、45℃で、真空で1時間乾燥させて、表題の化合物を白色の粉体(462mg、95.50%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:362.1[M-56+H]⁺;440.1[M+Na]⁺。

工程4: (S)-2,2-ジメチル-3-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸塩酸塩

一口フラスコに、(R)-3-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸(496mg、1.19mmol)、及び1,4-ジオキサン中のHCl(10mL、40mmol、4mol/L)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、吸引濾過により濾過し、濾過ケーキを、1,4-ジオキサン(5mL)で洗浄し、室温で、真空で2時間乾燥させて、表題の化合物を灰白色の固体(345mg、82.08%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:318.2[M+H]⁺。

工程5: 3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸
一口フラスコに、(S)-2,2-ジメチル-3-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸塩酸塩(345mg、0.98mmol)、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(434mg、0.98mmol)、炭酸カリウム(272mg、1.95mmol)、及びエタノール(20mL)を添加した。混合物を、25℃で16時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを、EtOAc(10mL)で洗浄し、濾液を濃縮し、EtOAc(30mL)及び水(15mL)で希釈し、生じた混合物を、塩酸(6M)でpH5に調整し、水相を、EtOAc(15mL)で抽出し、有機相を合わせ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH(V/V)=30/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(479mg、72.11%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 681.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.20 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 4H), 7.19 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.05 - 3.80 (m, 5H), 3.52 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.92 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.15 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.06 (s, 6H).

(実施例18)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
工程1: (R)-tert-ブチル2-(4-ホルミルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

二口フラスコに、4-ブロモベンズアルデヒド(1.00g、5.40mmol)、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.43g、5.93mmol)、Pd₂(dba)₃(255mg、0.27mmol)、Xantphos(332mg、0.56mmol)、及びCs₂CO₃(3.27g、9.73mmol)を添加し、その後、1,4-ジオキサン(60mL)を、N₂下で添加し、混合物を、80℃で1時間撹拌し、真空で濃縮し、残留物を、EA(100mL)を用いて溶解し、水(100mL)、飽和NaCl水溶液(100mL×2)で洗浄した。有機相を採取し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(1.62g、86.80%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:290.2[M-56+H]⁺。

工程2: (R)-tert-ブチル2-(4-(3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(R)-tert-ブチル2-(4-ホルミルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.58mmol)を、DCM(10mL)に溶解し、エチル2-(トリフェニルホスホラニリデン)プロピオネート(230mg、0.63mmol)を、少しずつ添加し、添加後、混合物を室温下に移動させ、12時間撹拌し、その後、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(100mg、40.21%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:374.3[M-56+H]⁺。

工程3: (8aR)-tert-ブチル2-(4-(3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

MeOH(10mL)中の(R)-tert-ブチル2-(4-(3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(100mg、0.23mmol)の溶液に、Pd/C(10%、20mg)を添加した。混合物を、H₂下で12時間撹拌し、セライトパッドを介して濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(100mg、99.50%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:454.2[M+Na]⁺。

工程4: 3-(4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸

(8aR)-tert-ブチル2-(4-(3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(321mg、0.74mmol)を、THF(8mL)に溶解し、その後、H₂O(8mL)中の水酸化リチウム一水和物(247mg、10.3mmol)を添加した。混合物を、室温で6時間撹拌し、希塩酸でpH5～6に調整し、生じた混合物を、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(300mg、99.94%)として得た。

工程5: 2-メチル-3-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩

DCM(10mL)中の3-(4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸(300mg、0.74mmol)の溶液に、TFA(5mL)を添加した。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、その後、反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油(225mg、99.74%)として得た。

工程6: 3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
2-メチル-3-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩(225mg、0.7416mmol)を、エタノール(10mL)に溶解し、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(362mg、0.81mmol)及びK₂CO₃(410mg、2.97mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、EA(30mL)を添加し、生じた混合物を、水(30mL)で洗浄し、水層を、EA(30mL)で抽出し、有機層を合わせ、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=50/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(240mg、48.51%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 667.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.20 (s, 1H),4.11(d, 17.4Hz, 1H),4.07 - 4.03(m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.25 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

(実施例19)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ブタン酸
工程1: メチル3-(4-ブロモフェニル)ブタ-2-エノエート

NaH(240mg、10mmol、60%)を、50mL二口フラスコへと添加し、0℃で、無水THF(20mL)を、N₂下で添加し、その後、エチル2-(ジメトキシホスホルイル)アセテート(1.62mL、10mmol)を、ゆっくり添加し、添加後、混合物を更に、30分間撹拌し、その後、THF(5mL)中のp-ブロモアセトフェノン(1.59g、7.99mmol)を、滴下した。混合物を、室温まで加温し、その後、65℃で12時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製し、真空で乾燥させて、表題の化合物を白色の固体(764mg、37.50%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:255.0[M+H]⁺。

工程2: (R)-tert-ブチル2-(4-(4-メトキシ-4-オキソブタ-2-エン-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

メチル3-(4-ブロモフェニル)ブタ-2-エノエート(260mg、1.02mmol)を、1,4-ジオキサン(12mL)に溶解し、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(270mg、1.12mmol)、Pd₂(dba)₃(111mg、0.12mmol)、Xantphos(30mg、0.05mmol)、及びCs₂CO₃(598mg、1.83mmol)を、順に添加した。混合物を、85℃で、N₂下で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、EA(20mL)に溶解し、水(20mL)、飽和NaCl水溶液(20mL×2)で、順に洗浄した。有機相を採取し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(185mg、43.69%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:360.1[M-56+H]⁺。

工程3: (8aR)-tert-ブチル2-(4-(4-メトキシ-4-オキソブタ-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

MeOH(5mL)中の(R)-tert-ブチル2-(4-(4-メトキシ-4-オキソブタ-2-エン-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(185mg、0.45mmol)、及びTHF(10mL)の溶液に、Pd/C(10%、40mg)を添加した。混合物を、室温で、H₂下で、12時間撹拌し、セライトパッドを介して濾過した。濾過ケーキを、MeOH(10mL)ですすいだ。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(185mg、99.52%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:440.1[M+Na]⁺。

工程4: 3-(4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ブタン酸

(8aR)-tert-ブチル2-(4-(4-メトキシ-4-オキソブタ-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(185mg、0.44mmol)を、THF(4mL)に溶解し、MeOH(4mL)、及びH₂O(4mL)中のNaOH(141mg、3.54mmol)を、順に添加し、混合物を、室温で3.5時間撹拌し、その後、希塩酸(1M)でpH5～6に調整し、生じた混合物を、EA(20mL)で抽出し、水層を、EA(10mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空で濃縮して、表題の化合物を淡黄色の固体(178mg、99.55%)として得た。

工程5: 3-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ブタン酸トリフルオロ酢酸塩

3-(4-((R)-7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ブタン酸(178mg、0.44mmol)を、DCM(8mL)に溶解し、TFA(4mL)を添加し、混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を無色の油(133g、99.37%)として得た。

工程6: 3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ブタン酸
3-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)ブタン酸トリフルオロ酢酸塩(133mg、0.44mmol)を、EtOH(10mL)に溶解し、その後、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(192mg、0.52mmol)、及びK₂CO₃(242mg、1.75mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、その後、EA(30mL)及び水(30mL)を、順に添加し、生じた混合物を、希塩酸(1M)でpH5～6に調整し、有機相を採取し、水相を、EA(30mL)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(130mg、44.45%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 667.1[M+H]⁺; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 -7.44 (m, 3H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.10 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 15.5, 7.1 Hz, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

(実施例20)
3-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)プロピオン酸
工程1: メチル3-(2-ブロモチアゾール-4-イル)アクリレート

2-ブロモチアゾール-4-カルバルデヒド(500mg、2.60mmol)及びメチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(968mg、2.87mmol)を、N₂下で、ジクロロメタン(10mL)に溶解した。混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(530mg、82%)として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.77 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).

工程2: (S)-tert-ブチル2-(4-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.83mmol)、メチル3-(2-ブロモチアゾール-4-イル)アクリレート(226mg、0.91mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(77mg、0.08mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(99mg、0.16mmol)、炭酸セシウム(540mg、1.66mmol)を、N₂下で、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解し、混合物を、90℃まで6時間加熱し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(230mg、68%)として得た。MS(ESI,pos.ion):m/z 409.1[M+H]⁺。

工程3: (S)-tert-ブチル2-(4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a](ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(S)-tert-ブチル2-(4-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.49mmol)、及びPd/C(52mg、0.05mmol、重量%は10%である)を、酢酸エチル(10mL)に溶解し、混合物を、室温で、H₂下で、12時間撹拌し、吸引濾過により濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(180mg、90%)として得た。MS(ESI,pos.ion):m/z 411.3[M+H]⁺。

工程4: (S)-3-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)プロピオン酸

(S)-tert-ブチル2-(4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(150mg、0.37mmol)を、メタノール(10mL)に溶解し、その後、H₂O(1mL)中の水酸化リチウム一水和物(31mg、0.74mmol)を添加した。混合物を、室温で5時間撹拌し、塩酸(1M)でpH3～4に調整し、その後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(130mg、90%)として得た。MS(ESI,pos.ion):m/z 397.2[M+H]⁺。

工程5: (S)-3-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩

ジクロロメタン(5mL)中の(S)-3-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)プロピオン酸(150mg、0.38mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して溶媒の大部分を除去し、トルエン(10mL)を添加し、生じた混合物を、再び濃縮して、表題の化合物を茶色の油(116mg、99%)として得た。

工程6: 3-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)プロピオン酸
(S)-3-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩(150mg、0.51mmol)、及び炭酸カリウム(209mg、1.51mmol)を、エタノール(10mL)に溶解し、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(247mg、0.55mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=8/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(150mg、45%)として得た。MS (ESI, pos.ion): m/z 660.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.57 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 4.11 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 1H), 3.92 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.32 (td, J = 13.0, 3.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 4H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例21)
2-(4-(((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)フェニル)酢酸
工程1: (R)-2-(4-((7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)フェニル)酢酸

乾燥フラスコに、DMF(10mL)を添加し、その後、NaH(174mg、4.35mmol、重量%は60%である)を、ゆっくり添加し、混合物を、0℃まで冷却した後、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(300mg、1.24mmol)を添加し、添加後、混合物を、室温まで加温し、30分間撹拌し、その後、2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸(acetatic acid)(428mg、1.87mmol)を添加し、生じた混合物を、室温で維持し、12時間撹拌した。混合物の撹拌を止め、水(20mL)を添加し、塩酸(1M)でpH5～6に調整し、生じた混合物を、酢酸エチル(20mL)で抽出し、水相を、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濾過し、濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー((DCM/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(390mg、80.55%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:412.4[M+Na]⁺。

工程2: (S)-2-(4-((3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)フェニル)酢酸トリフルオロ酢酸塩

フラスコに、(R)-2-(4-((7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)フェニル)酢酸(290mg、0.74mmol)、ジクロロメタン(15mL)、及びトリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、混合物を、室温で6時間撹拌した。混合物を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、トルエン(5mL)を添加し、混合物を、ロータリーエバポレーターで再び濃縮して、表題の化合物を黒茶色の固体(300mg、99.86%)として得た。

工程3: 2-(4-(((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)フェニル)酢酸
表題の化合物は、実施例13の工程5に従って、(S)-3-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロパン酸塩酸塩を、(S)-2-(4-((3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)メチル)フェニル)酢酸トリフルオロ酢酸塩(406mg、0.85mmol)と置き換えて、淡黄色の固体(226mg、46.5%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 653.2[M+ H]⁺;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.06 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 13.6, 2.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.22 (td, J = 13.1, 3.2 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.46 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例22)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸
表題の化合物を、実施例13の工程5に従って、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(232mg、0.46mmol)と置き換えて、黄色の固体(214mg、65.3%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 711.3[M+H]⁺; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 3H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.43 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 12.9, 3.0 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例23)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸
表題の化合物を、実施例13の工程5に従って、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(300mg、0.59mmol)と置き換えて、黄色の固体(278mg、71.45%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 667.2[M+ H]⁺; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 3H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.43 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.50 (td, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例24)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸
表題の化合物を、実施例13の工程5に従って、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(2,301mg、0.587mmol)と置き換えて、黄色の固体(290mg、73.7%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 669.1 [M+ H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 12.7, 2.9 Hz, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 4H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.6 Hz, 1H).

(実施例25)
(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
乾燥フラスコに、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロパン酸(653mg、1mmol)、アセトニトリル(20mL)、及び無水炭酸カリウム(0.277g、2mmol)を、順に添加した。混合物を均一に撹拌した後、ヨードメタン(0.16g、1.1mol)を添加し、その後、生じた混合物を、60℃で8時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を、真空で濃縮して溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(V/V)=3/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(0.48g、72%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 667.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.91 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 13.0, 3.1 Hz, 1H), 2.96-2.80 (m, 4H), 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 (td, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例26)
2-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)酢酸
表題の化合物を、実施例14に従って、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-アセテート(503mg、1mmol)と置き換えて、黄色の固体(321mg、46.1%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z:697.1 [M+ H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 3H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.41 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 18.4, 6.5 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.26 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例27)
2-(4-((S)-7-(((R)-6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)酢酸
表題の化合物を、実施例14に従って、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル4-(2,4-ジクロロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(2,461mg、1mmol)と置き換えて、黄色の固体(306mg、46.7%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z:655.1 [M+ H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 3H), 7.19 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.1, 1.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.61 (m, 5H), 3.41 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.50 (td, J = 11.3, 2.7 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H).

(実施例28)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸
表題の化合物を、実施例17に従って、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(250mg、0.50mmol)と置き換えて、黄色の固体(130mg、37.2%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 739.1 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.60 (s, 1H), 7.84 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 3H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.88 (重複, 4H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.23 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.18 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例29)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2,2-ジメチルプロピオン酸
表題の化合物を、実施例17に従って、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル6-(ブロモメチル)-4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(235mg、0.51mmol)と置き換えて、黄色の固体(120mg、36.52%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 695.3 [M+H]+; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.61 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 3H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.10 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 3H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.84 (重複, 4H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.23 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.18 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例30)
3-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)プロピオン酸
表題の化合物を、実施例20に従って、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(281mg、0.56mmol)と置き換えて、黄色の固体(210mg、58%)として調製した。MS (ESI, pos. ion): m/z 718.1[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.52 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.99 (td, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 3H), 4.09 - 4.00 (m, 3H), 3.94 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例31)
(R)-メチル6-(((S)-2-(4-アセチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
工程1: (R)-tert-ブチル2-(4-アセチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

二口フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(2.02g、8.37mmol)、p-ブロモアセトフェノン(1.82g、9.14mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(456mg、0.50mmol)、Xantphos(480mg、0.83mmol)、炭酸セシウム(5.40g、16.6mmol)、及びジオキサン(50mL)を添加し、混合物を、100℃で、N₂下で、1時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、吸引濾過により濾過し、濾過ケーキを、EtOAc(20mL)で洗浄し、濾液を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、その後、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を茶褐色(1.41g、46.9%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:304.1[M+H-56]⁺。

工程2: (S)-2-(4-アセチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩

一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-アセチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(160mg、0.45mmol)、EtOAc(3mL)、及びEtOAc/HCl(6mL、24mmol、4mol/L)を添加し、混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を、吸引濾過により濾過し、濾過ケーキを、EtOAc(5mL)で洗浄して、表題の化合物を茶色の固体(117mg、88.9%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:260.2[M+H]⁺。

工程3: (R)-メチル6-(((S)-2-(4-アセチルフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
50mLフラスコに、(S)-2-(4-アセチルフェニル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン塩酸塩(117mg、0.40mmol)、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(176mg、0.40mmol)、K₂CO₃(110mg、0.79mmol)、及びEtOH(10mL)を添加し、混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を吸引濾過により濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH(V/V)=30/1)で精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(33mg、13.39%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 623.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.60 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 3H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 3.30 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.52 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例32)
(R)-メチル6-(((S)-2-(4-アセチル-2-フルオロフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
表題の化合物は、実施例31に従って、p-ブロモアセトフェノンを、4-ブロモ-3-フルオロアセトフェノン(270mg、1.24mmol)と置き換えて、黄褐色の固体(552mg、86.05%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 641.0[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.52 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.04 (t, J = 17.0 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.21 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 9.7 Hz, 1H).

(実施例33)
2-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)-2-メチルプロピオン酸
表題の化合物を、実施例15の工程1に従って、メチル2-(4-ブロモフェニル)アセテートを、メチル2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)アセテート(866mg、3.51mmol)と置き換えて、黄色の固体(600mg、43.04%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 685.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.12 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.85 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.34 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H).

(実施例34)
3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-3-フルオロフェニル)プロピオン酸
表題の化合物は、実施例18に従って、4-ブロモベンズアルデヒドを、4-ブロモ-3-フルオロベンズアルデヒド(400mg、1.97mmol)と置き換えて、黄色の固体(530mg、75.8%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 671.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 4.66 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 3.89 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.49 (s, 4H), 2.93 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.65 (t, J = 7.3 Hz, 2H).

(実施例35)
3-(6-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)プロピオン酸
表題の化合物を、実施例20の工程1に従って、2-ブロモチアゾール-4-カルバルデヒドを、6-ブロモピリジン-3-カルバルデヒド(500mg、2.69mmol)と置き換えて、黄色の固体(692mg、74.8%)として調製した。MS (ESI. pos) m/z: 655.20[M+H]⁺; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.10 (dt, J = 22.4, 12.0 Hz, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.4, 4.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.28 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 4H), 2.66 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.6 Hz, 1H).

(実施例36)
3-(5-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)ピリジン-3-イル)プロピオン酸
表題の化合物を、実施例20の工程1に従って、2-ブロモチアゾール-4-カルバルデヒドを、5-ブロモピリジン-3-カルバルデヒド(300mg、1.61mmol)と置き換えて、黄色の固体(177mg、34.8%)として調製した。MS (ESI. pos) m/z: 655.20[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 3H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.77 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.28 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 3H), 2.69 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 11.4, 8.8 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例37)
3-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸
工程1: (E)-メチル3-(3-ブロモフェニル)アクリレート

乾燥フラスコに、3-ブロモベンズアルデヒド(1.01g、5.46mmol)及びDCM(15mL)を、順に添加し、混合物を、均一に撹拌し、0℃まで冷却した。その後、メチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(3.61g、10.8mmol)を添加し、混合物を、室温で8時間撹拌した。混合物を、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=10/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(1.18g、89.7%)として得た。ESI:(ESI,pos.ion)m/z:241.10[M+H]⁺。

工程2: メチル3-(3-ブロモフェニル)プロピオネート

乾燥フラスコに、(E)-メチル3-(3-ブロモフェニル)アクリレート(1.18g、4.89mmol)、メタノール(10mL)、及び10%Pd/C(120mg)を、順に添加し、混合物を、40℃で、H₂下で、6時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、表題の化合物を茶色の液体(1.2g、100%)として得た。ESI:(ESI,pos.ion)m/z:243.1[M+H]⁺。

工程3: 3-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸
表題の化合物を、実施例13の工程1に従って、メチル3-(4-ブロモフェニル)プロピオネートを、メチル3-(3-ブロモフェニル)プロピオネート(700mg、2.88mmol)と置き換えて、黄色の固体(478mg、81.4%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 653.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.89 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.50 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.6 Hz, 1H).

(実施例38)
2-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-メチルプロピオン酸
表題の化合物を、実施例15の工程1に従って、メチル2-(4-ブロモフェニル)アセテートを、メチル2-(3-ブロモフェニル)アセテート(4.5g、20mmol)と置き換えて、黄色の固体(420mg、64%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 667.4 [M+H]⁺; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.81 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 14.4, 2.9 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 3.04 (M, 2H), 1.58 (s, 6H).

(実施例39)
2-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)酢酸
表題の化合物を、実施例14の工程1に従って、2-(4-ブロモフェニル)酢酸を、2-(3-ブロモフェニル)酢酸(2g、9.30mmol)と置き換えて、黄色の固体(280mg、57%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 639.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 13.1, 2.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.51 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例40)
2-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸
工程1: (R)-tert-ブチル2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

25mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.00g、4.14mmol)、4-ブロモフェノール(717mg、4.14mmol)、パラジウムアセテート(93mg、0.41mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(352mg、0.83mmol)、炭酸セシウム(2.70g、8.29mmol)、及び1,4-ジオキサン(20mL)を添加した。混合物を、N₂下で、90℃まで加熱し、2時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、吸引濾過により濾過し、濾過ケーキを、EtOAc(20mL)で洗浄し、濾液を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濾過したものを、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=1/1)で精製して、表題の化合物を灰白色の固体(507mg、36.7%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:334.3[M+H]⁺。

工程2: (R)-tert-ブチル2-(4-((1-エトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)オキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

25mL一口フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(365mg、1.10mmol)、DMF(5mL)、炭酸セシウム(1.07g、3.28mmol)、及びエチル2-ブロモ-2-メチル-プロピオネート(427mg、2.19mmol)を添加し、混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを、EtOAc(20mL)で洗浄し、濾液を、飽和NaCl水溶液(20ml×4)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を黄褐色の液体(490mg、100%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:448.3[M+H]⁺。

工程3: (R)-2-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸

乾燥フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-((1-エトキシ-2-メチル-1-オキソプロパ-2-イル)オキシ)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(490mg、1.10mmol)、THF(3mL)、及び水(3mL)中のNaOH(447mg、11.2mmol)を添加し、混合物を、室温で11.5時間撹拌した。その後、混合物を、塩酸(6M)でpH6に調整し、その後、EA(100mL)を添加した。有機相を、飽和ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(EtOAc)で精製して、表題の化合物を白色の固体(412mg、89.69%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:364.1[M-56+H]⁺。

工程4: (S)-2-メチル-2-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)プロピオン酸塩酸塩

一口フラスコに、((R)-2-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸)(412mg、0.98mmol)、及び1,4-ジオキサン中のHCl(5mL、20mmol、4mol/L)を添加し、混合物を、室温で、1.5時間撹拌し、吸引濾過により濾過し、濾過ケーキを、1,4-ジオキサン(5mL)で洗浄し、室温で乾燥させて、表題の化合物を白色の固体(294mg、84.13%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:320.3[M+H]⁺。

工程5: 2-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)-2-メチルプロピオン酸
50mL一口フラスコに、(S)-2-メチル-2-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)プロピオン酸塩酸塩(294mg、0.83mmol)、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(368mg、0.83mmol)、炭酸カリウム(237mg、1.70mmol)、及びエタノール(15mL)を、順に添加し、混合物を、室温で23時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、吸引濾過により濾過し、濾過ケーキを、EtOAc(10mL)で洗浄し、濾過したものを、真空で濃縮し、残留物を、EtOAc(30mL)及び水(15mL)で希釈し、生じた混合物を、塩酸(6M)でpH5に調整した。水相を、EtAOc(15mL)で1回抽出し、有機相を合わせ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH(V/V)=50/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(469mg、83.1%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 683.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 3H), 6.23 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.27 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H).

(実施例41)
2-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)酢酸
表題の化合物を、実施例40の工程2に従って、エチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネートを、エチルブロモアセテート(230mg、1.4mmol)と置き換えて、黄色の固体(172mg、39.1%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 655.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.29(m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.21 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 3H), 3.83 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.27 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.35 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例42)
2-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)プロピオン酸
表題の化合物を、実施例40の工程2に従って、エチル2-ブロモ-2-メチルプロピオネートを、メチル2-ブロモプロピオネート(0.35mL、3.0mmol)と置き換えて、黄色の固体(560mg、45.6%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 669.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (d, J = 25.0 Hz, 3H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.87 - 4.72 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.22 (d, J = 28.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.15 - 2.83 (m, 2H), 1.58 (s, 3H).

(実施例43)
2-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)酢酸
工程1: エチル2-(3-ブロモフェノキシ)アセテート

乾燥フラスコに、3-ブロモフェノール(1.00g、5.78mmol)、DMF(5mL)、及びK₂CO₃(1.99g、14.4mmol)を、順に添加し、撹拌後、エチル2-ブロモアセテート(0.77mL)を添加した。混合物は、室温で2時間更に撹拌し、その後EA(60mL)を添加し、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を無色の液体(1.43g、95.5%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:259.1[M+H]⁺。

工程2: 2-(3-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェノキシ)酢酸
表題の化合物を、実施例17の工程2に従って、3-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジメチルプロピオネートを、2-(3-ブロモフェノキシ)アセテート(800mg、3.09mmol)と置き換えて、黄色の固体(650mg、51.61%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 655.0 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.42 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.41 - 3.20 (m, 5H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H).

(実施例44)
(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(3-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
乾燥一口フラスコに、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸(900mg、1.38mmol)、DCM(10mL)、1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-アミン(185mg、1.79mmol)、及びDIPEA(1.2mL、6.9mmol)を添加し、混合物を均一に撹拌し、HATU(827mg、2.07mmol)を添加した。反応混合物を、室温で4時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、DCM(30mL)及び水(20mL)で希釈し、有機相を、希塩酸(0.5M)及び飽和NaCl水溶液で、順に洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)=50/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(803mg、78.93%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 738.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.31 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 3H), 3.87 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 3H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.35 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H).

(実施例45)
3-(4-((8aS)-7-((-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸
表題の化合物を、実施例13の工程5に従って、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.44g、1mmol)と置き換えて、黄色の固体(0.28g、43%)として調製した。MS(ESI,pos.ion)m/z:650.1[M+H]⁺。

(実施例46)
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)酢酸
工程1: 2-(4-ブロモフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸

フラスコに、2-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)酢酸(0.9g、4mmol)、THF(9mL)、及びH₂O(9mL)を、順に添加し、混合物を均一に撹拌した後、トリエチルアミン(1.1mL、7.9mmol)及び(Boc)₂O(1.3g、6.0mmol)を添加し、生じた混合物を、室温で12時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、EA(100mL)で希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(1.1g、90%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:352.00[M+Na]⁺。

工程2: メチル2-(4-ブロモフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート

乾燥フラスコに、2-(4-ブロモフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(1.1g、3.3mmol)、及びDMF(15mL)を、順に添加した。完全溶解後に、K₂CO₃(921mg、6.67mmol)及びヨードメタン(0.23mL、3.7mmol)を添加し、混合物を、75℃で12時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物に、EA(100mL)を添加し、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物を無色の油(0.7g、60%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:288.2[M+H-56]⁺。

工程3: (8aR)-ベンジル2-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

乾燥フラスコに、(R)-ベンジル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(439mg、1.60mmol)、メチル2-(4-ブロモフェニル)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート(0.5g、1.45mmol)、Pd₂(dba)₃(137mg、0.15mmol)、tBuXantphos(95mg、0.22mmol、重量%は97%である)、Cs₂CO₃(947mg、2.9mmol)、及び1,4-ジオキサン(20mL)を、順に添加し、混合物を、90℃で、N₂下で、12時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却し、濾過し、濾液を、EA(100mL)で洗浄し、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=1/2)で精製して、表題の化合物を白色の固体(0.52g、66%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:561.2[M+Na]⁺。

工程4: メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)アセテート

乾燥フラスコに、(8aR)-ベンジル2-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メトキシ-2-オキソプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(0.26g、0.48mmol)、Pd/C(10%、0.1g)、及びメタノール(10mL)を、順に添加し、混合物を、室温で、H₂下で、12時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物をわずかに茶色の油(0.19g、96%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:349.3[M+H-56]⁺。

工程5: (4R)-メチル6-(((8aS)-2-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート

乾燥フラスコに、メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-((S)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)アセテート(75mg、0.19mmol)、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(90mg、0.20mmol)、K₂CO₃(51mg、0.37mmol)、及び無水DMF(5mL)を、順に添加し、混合物を、70℃で、N₂下で、4時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を、EA(100mL)で希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(90mg、63%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:768.2[M+H]+。

工程6: 2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)酢酸
乾燥フラスコに、(4R)-メチル6-(((8aS)-2-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(90mg、0.12mmol)、メタノール(4mL)、及びTHF(2mL)を、順に添加し、混合物を、均一に撹拌し、水(1mL)中のNaOH(37mg、0.93mmol)を添加した。混合物を、室温で2時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、EA(100mL)及び水(50mL)で希釈し、生じた混合物を、塩酸(2M)で、pH6～7に、撹拌しながら調整し、その後、静置して層分離させ、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=25/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(70mg、79.22%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 754.1[M+H]+; ¹H NMR (400 MHz,MeOH-d₄) δ 7.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.17 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.02 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.29 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).

(実施例47)
(E)-3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)アクリル酸
工程1: (R,E)-tert-ブチル2-(4-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

(R)-tert-ブチル3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.80g、7.46mmol)、メチル4-ブロモシンナメート(2.0g、8.3mmol)、パラジウムアセテート(84mg、0.37mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(320mg、0.75mmol)、及び炭酸セシウム(3.65g、11.2mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)に溶解した。混合物を、100℃で、12時間、N₂下で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを、ジクロロメタン(100mL)で洗浄し、濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=3/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(1.95g、65.1%)として得た。MS(ESI,pos.ion):m/z 424.3[M+Na]⁺。

工程2: (R,E)-3-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)アクリル酸

(R,E)-tert-ブチル2-(4-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(700mg、1.74mmol)を、メタノール(2mL)及びテトラヒドロフラン(6mL)に溶解し、水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(146mg、3.48mmol)を添加し、混合物を、50℃まで加熱し、2時間撹拌し、その後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物に、水(50mL)及びDCM(100mL)を添加した。混合物を、塩酸(1M)で、pH4～5に、撹拌しながら調整し、その後、静置して層分離させ、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、表題の化合物を白色の固体(650mg、96%)として得た。MS(ESI,pos.ion):m/z 410.1[M+Na]⁺。

工程3: (S,E)-3-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)アクリル酸トリフルオロ酢酸塩

ジクロロメタン(5mL)中の(R,E)-3-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)アクリル酸(650mg、1.68mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加し、混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、溶媒の大部分を除去し、トルエン(10mL)を添加し、混合物を、ロータリーエバポレーターで再び濃縮して、表題の化合物を茶色の固体(670mg、99%)として得て、それを、次の工程で直接使用した。

工程4: (E)-3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)アクリル酸
(S,E)-3-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)アクリル酸トリフルオロ酢酸塩(300mg、0.66mmol)及び炭酸カリウム(517mg、3.74mmol)を、エタノール(10mL)に溶解し、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(550mg、1.24mmol)を添加した。混合物を、40℃で6時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(500mg、60%)として得た。MS (ESI, pos. ion): m/z 651.2 [M+H]⁺;¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 9.62 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.47 (dd, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.92 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.28 (t, J = 10.5 Hz, 1H).

(実施例48)
(R)-メチル6-(((S)-2-(4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
フラスコに、3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニルプロピオン酸(0.50g、0.77mmol)、NH₄Cl(0.12g、2.31mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)、1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.6g、1.2mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.16g、1.2mmol)、DIPEA(0.25mL、1.5mmol)を、順に添加し、混合物を、25℃で1時間撹拌し、その後、水(20mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加し、混合物を、層分離させ、有機層を、飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させた。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=30/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(0.26g、52%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 652.2 [M+H]⁺;¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.21 (dd, J = 12.0, 5.5 Hz, 3H), 7.04 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 15.3, 9.8 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 10.3, 7.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.20 (t, J = 10.8
Hz, 1H).

(実施例49)
(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
工程1: (R)-tert-ブチル2-(4-(3-(ジベンジルアミノ)-3-オキソプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

フラスコに、(R)-3-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸(3.50g、9.0mmol)、DMF(28mL)、HATU(4.1g、11mmol)、及びDIPEA(3.1mL、18mmol)を添加し、混合物を、25℃で10分間撹拌し、ジベンジルアミン(2.1mL、11mmol)を添加し、その後、混合物を、25℃で7時間撹拌し、水(100mL)及び酢酸エチル(200mL)を添加した。生じた混合物を、層分離させ、有機層を、水(50mL×2)で洗浄し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(V/V)=3/1)で精製して、白色の固体(3.5g、68%)を得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:513.4[M+H-56]⁺。

工程2: (R)-tert-ブチル2-(4-(3-(ジベンジルアミノ)プロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-(3-(ジベンジルアミノ)-3-オキソプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(2.0g、3.5mmol)、及びテトラヒドロフラン(40mL)を添加し、混合物を、-15℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中のボラン(8mL、8.8mmol、1mol/L)を滴下した。添加後、混合物を、55℃まで加温し、16時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、反応を、MeOH(10mL)をゆっくり添加することによりクエンチし、その後、混合物を還流して透明にした。混合物を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を、酢酸エチル(200mL)に溶解し、混合物を、水酸化ナトリウム水溶液(20mL、重量%は1%である)及び飽和NaCl水溶液で、1回洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=5/1)で精製して、表題の化合物を無色の油(1.2g、62%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:555.4[M+H]⁺。

工程3: (R)-tert-ブチル2-(4-(3-アミノプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-(3-(ジベンジルアミノ)プロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(1.2g、2.2mmol)、酢酸エチル(20mL)、及びPd/C(0.4g、10%)を添加し、混合物を、25℃で、1atmのH₂圧力下で、12時間撹拌し、混合物を、55℃まで加温し、更に48時間撹拌した。反応を止めた後、混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=30/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(0.3g、40%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:375.2[M+H]⁺。

工程4: (R)-tert-ブチル2-(4-(3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-(3-アミノプロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(0.25g、0.67mmol)、DCM(10mL)、及びトリエチルアミン(0.19mL、1.4mmol)を添加し、混合物を、完全に溶解するまで撹拌し、その後、メチルスルホニルクロリド(0.06mL、0.8mmol)を添加し、生じた混合物を、25℃で1時間撹拌し、濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=30/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(0.30g、99%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:453.2[M+H]⁺。

工程5: (S)-N-(3-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピル)メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩

フラスコに、(R)-tert-ブチル2-(4-(3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(250mg、0.55mmol)、DCM(2mL)、及びトリフルオロ酢酸(2mL)を添加し、混合物を、25℃で0.5時間撹拌し、濃縮し、残留物を、更に精製することなく、次の工程で使用した。

工程6: (R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(((S)-2-(4-(3-(メチルスルホニルアミノ)プロピル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)メチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート
フラスコに、(S)-N-(3-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピル)メタンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩(0.25g、0.54mmol)、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.24g、0.54mmol)、1,2-ジクロロエタン(10mL)、及びDIPEA(0.3mL、2mmol)を添加し、混合物を、50℃で12時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=30/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(340mg、88%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 716.2 [M+H]⁺;¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.12 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (td, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H).

(実施例50A及び実施例50B)

ここで、

及び

を有する、化合物50-1～化合物50-8のうちの1つの構造は、2つのtrans異性体の混合物を表す化合物50-8等の、2つのtrans異性体の混合物を表す。

工程1: 化合物50-1
乾燥フラスコに、化合物50-0(7.6g、18.9mmol、2つのtrans異性体の混合物)、メタノール(40mL)、及び水(10mL)中の水酸化ナトリウム(0.98g、24.5mmol)を、順に添加し、混合物を、50℃で2時間撹拌し、室温まで冷却し、その後、EA(300mL)及び水(100mL)を添加し、混合物を、撹拌しながら塩酸(2M)を添加することによりpH4～5に調整し、混合物を、層分離させ、水層を、EA(100mL)で抽出し、有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=50/1)で精製して、表題の化合物を無色の油(4.3g、58.6%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:388.4[M+H]⁺。

工程2: 化合物50-2
単一フラスコに、化合物50-1(2.70g、6.95mmol、2つのtrans異性体の混合物)、DMF(30mL)、ジベンジルアミン(1.65g、8.36mmol)、HATU(4.0g、11mmol)、及びDIPEA(1.35g、10.4mmol)を添加し、混合物を、25℃で6時間撹拌し、反応を止めた後、混合物を、水(20mL)及び酢酸エチル(100mL)で希釈した。生じた混合物を、層分離させ、有機層を、飽和NaCl水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(V/V)=6/1)で精製して、淡黄色の油(2.5g、63%)を得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:590.3[M+Na]⁺。

工程3: 化合物50-3
単一フラスコに、室温で、化合物50-2(2.5g、4.4mmol、2つのtrans異性体の混合物)、及びTHF(15mL)を添加し、完全溶解後に、テトラヒドロフラン中のボラン(26mL、26mmol、1mol/L)を添加し、混合物を、50℃で12時間撹拌した。混合物を、0℃まで冷却し、メタノール(20mL)でクエンチし、30分間撹拌した後、混合物を濃縮し、その後、水(20mL)及びEA(90mL)を添加し、混合物を、層分離させ、有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(V/V)=3/1)で精製して、無色の油(2.3g、99%)を得た。
MS(ESI,pos.ion)m/z:526.5[M+H]⁺。

工程4: 化合物50-4
化合物50-3(2.3g、4.38mmol、2つのtrans異性体の混合物)を、THF(10mL)に溶解し、水素化ナトリウム(350mg、8.75mmol、60%)を、0℃で添加し、10分間撹拌した後、ヨードメタン(1.4g、9.9mmol)を添加し、生じた混合物を、25℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=10/1)で精製して、表題の化合物を無色の油(2.3g、97%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:540.5[M+H]⁺。

工程5: 化合物50-5
単一フラスコに、化合物50-4(2.3g、4.26mmol、2つのtrans異性体の混合物)、メタノール(10mL)、及びPd/C(1.0g、10%)を添加し、混合物を、50℃で、1atmのH₂圧力下で、5時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、表題の化合物を無色の油(1.4g、91%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:360.3[M+H]⁺。

工程6: 化合物50-6
単一フラスコに、水素化ナトリウム(270mg、6.67mmol、60%)及びテトラヒドロフラン(10mL)を添加し、5分間撹拌した後、化合物50-5(600mg、1.67mmol、2つのtrans異性体の混合物)を添加し、混合物を、70℃で6時間撹拌した。混合物を濃縮し、水(10mL)でクエンチし、その後、濃縮し、残留物を、水(10mL)及びEA(50mL)で希釈し、混合物を、層分離させ、有機層を、真空で濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=50/1)で精製して、表題の化合物を灰色の固体(0.47g、100%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:308.1[M+Na]⁺。

工程7: 化合物50-7
フラスコに、化合物50-6(1.0g、3.5mmol、2つのtrans異性体の混合物)、メチル3-(4-ブロモフェニル)プロピオネート(1.3g、5.3mmol)、パラジウムアセテート(100mg、0.445mmol)、t-BuXPhos(300mg、0.63mmol)、炭酸セシウム(2.0g、6.1mmol)、及び1,4-ジオキサン(10mL)を添加し、混合物を、90℃で3時間撹拌し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(V/V)=1/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(1.0g、64%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:470.2[M+Na]⁺。

工程8: 化合物50-8
フラスコに、化合物50-7(0.43g、0.10mmol、2つのtrans異性体の混合物)、及び1,4-ジオキサン中のHCl(20mL、4mol/L)を添加し、混合物を、25℃で16時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.37g、100%)として得た。

工程9: 化合物50A(すなわち、実施例50A)及び化合物50B(すなわち、実施例50B)
フラスコに、化合物50-8(144mg、0.26mmol、2つのtrans異性体の混合物)、(R)-メチル4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.1g、0.26mmol)、ヨウ化カリウム(100mg、0.60mmol)、DMF(4mL)、及びDIPEA(0.5mL)を添加し、混合物を、50℃で2時間撹拌した。反応混合物に、水(20mL)及びEtOAc(20mL)を添加した。生じた混合物を分割し、水層を酢酸エチル(10mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)=2/1)で精製して、化合物50Aを黄色の固体(80mg、43%)として、且つ化合物50Bを黄色の固体(80mg、43%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:711.1[M+H]⁺。

(実施例51A)

フラスコに、化合物50A(170mg、0.24mmol)、メタノール(5mL)、水(5mL)、及び水酸化リチウム一水和物(50mg、1.2mmol)を添加し、混合物を、50℃で1時間撹拌し、濃縮した。残留物に、水(10mL)及びEtOAc(5mL)を添加し、その後、有機層を捨て、EtOAc(20mL)を添加し、生じた混合物を、濃塩酸でpH4に調整した。水相を、EtOAc(10mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、その後、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(70mg、42%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:697.5[M+H]⁺。

(実施例51B)

フラスコに、化合物50B(170mg、0.24mmol)、メタノール(5mL)、水(5mL)、及び水酸化リチウム一水和物(50mg、1.2mmol)を添加し、混合物を、50℃で1時間撹拌し、濃縮した。残留物に、水(10mL)及びEtOAc(5mL)を添加し、その後、有機層を捨て、EtOAc(20mL)を添加し、生じた混合物を、濃塩酸でpH4に調整した。水相を、EtOAc(10mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl水溶液で洗浄し、その後、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(70mg、42%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:697.5[M+H]⁺。

(実施例52)
(E)-3-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-チアゾール-4-イル)アクリル酸
工程1: (S,E)-3-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-チアゾール-4-イル)-アクリル酸

(S,E)-tert-ブチル2-(4-(3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)チアゾール-2-イル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(500mg、1.22mmol)を、メタノール(10mL)に溶解し、その後、H₂O(5mL)中の水酸化リチウム一水和物(250mg、6.10mmol)を添加した。混合物を、50℃で12時間撹拌した。その後、混合物を、真空で濃縮し、残留物を、EA(100mL)及び水(50mL)で希釈し、混合物を、0℃まで冷却し、塩酸(1M)でpH3～4に調整し、混合物を静置して層分離させ、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の固体(480mg、99%)として得た。

工程2: (S,E)-3-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)アクリル酸塩酸塩

(S,E)-3-(2-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-チアゾール-4-イル)-アクリル酸(480mg、1.2mmol)を、1,4-ジオキサン中のHCl(10mL、4mol/L)に溶解し、混合物を、25℃で12時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(400mg、99%)として得た。

工程3: (E)-3-(2-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)アクリル酸
(S,E)-3-(2-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)チアゾール-4-イル)-アクリル酸塩酸塩(400mg、1.2mmol)及び炭酸カリウム(500mg、3.6mmol)を、エタノール(20mL)に溶解し、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(700mg、1.2mmol)を添加し、混合物を、40℃で3時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を、水(30mL)及び酢酸エチル(100mL)で希釈した。混合物を、濃塩酸でpH4～5に調整し、混合物を、静置して層分離させた。有機相を、飽和ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(DCM/CH₃OH(V/V)=25/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(500mg、63%)として得た。MS(ESI, pos.ion) m/z: 658.5 [M+H]⁺;¹H NMR (600 MHz, MeOH-d₄) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 10.6, 4.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.48 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 11.0
Hz, 1H).

(実施例53)
(E)-3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-メチルアクリル酸
工程1: (R,E)-3-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-メチルアクリル酸

(R,E)-tert-ブチル2-(4-(3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(400mg、0.93mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(2mL)に溶解し、その後、H₂O(1mL)中の水酸化ナトリウム(111mg、2.77mmol)を、滴下した。混合物を、53℃で2時間撹拌した。混合物を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を、水(20mL)及びEA(60mL)で希釈し、その後、塩酸(1M)でpH4～5に調整した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.36g、96%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:424.2[M+Na]⁺。

工程2: (S,E)-2-メチル-3-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)アクリル酸トリフルオロ酢酸塩

ジクロロメタン(2mL)中の(R,E)-3-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-メチルアクリル酸(180mg、0.45mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加し、混合物を、0.5時間撹拌した。反応混合物を、真空で濃縮して、表題の化合物をわずかに茶色の油(0.19g、100%)として得た。

工程3: (E)-3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-メチルアクリル酸
(S,E)-2-メチル-3-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)アクリル酸トリフルオロ酢酸塩(0.19g、0.45mmol)及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(195mg、0.44mmol)を、EtOH(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.14g、1mmol)を添加した。混合物を、25℃で12時間撹拌し、混合物を、EA(20mL)及び水(100mL)で希釈し、生じた混合物を、塩酸(1M)でpH5～6に調整し、静置して層に分離させ、有機相を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=50/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(153mg、51.34%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z: 665.2[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.37 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 4H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.16 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H).

(実施例54)
(E)-3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-ブテン酸
工程1: (R,E)-3-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-ブテン酸

(R,E)-tert-ブチル2-(4-(4-メトキシ-4-オキソブタ-2-エン-2-イル)フェニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(400mg、0.96mmol)を、テトラヒドロフラン(4mL)及びメタノール(10mL)に溶解し、その後、H₂O(1mL)中の水酸化ナトリウム(121mg、2.88mmol)を、滴下した。混合物を、53℃で2時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を、水(20mL)及びEA(100mL)で希釈し、その後、塩酸(1M)でpH4～5に調整した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、表題の化合物を白色の固体(0.37mg、96%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:424.2[M+Na]⁺。

工程2: (S,E)-3-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-ブテン酸トリフルオロ酢酸塩

ジクロロメタン(2mL)中の(R,E)-3-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-ブテン酸(180mg、0.45mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加し、混合物を、0.5時間撹拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、表題の化合物をわずかに茶色の油(0.19g、100%)として得た。

工程3: (E)-3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-ブテン酸
(S,E)-3-(4-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-ブテン酸トリフルオロ酢酸塩(0.19g、0.45mmol)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(195mg、0.44mmol)を、EtOH(10mL)に溶解し、炭酸カリウム(0.14g、1mmol)を添加した。混合物を、室温で12時間撹拌し、混合物を、水(20mL)及びEA(100mL)で希釈し、生じた混合物を、塩酸(1M)でpH5～6に調整し、静置して層に分離させ、有機相を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=50/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(115mg、39%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z: 665.2[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.63 (s, 1H), 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 3H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 13.0, 2.9 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.53 (td, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H).

(実施例55)
(E)-3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-メチルアクリル酸
表題の化合物を、実施例53に従って、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-エチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-アセテート(0.5g、1mmol)と置き換えて、黄色の固体(0.17g、24%)として調製した。MS(ESI,pos.ion)m/z: 723.2[M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.59 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 6.99 (td, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.17 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 4H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 2.93 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例56)
(E)-3-(4-((S)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)-2-ブテン酸
表題の化合物を、実施例54に従って、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.5g、1mmol)と置き換えて、黄色の固体(0.19g、26%)として調製した。MS(ESI,pos.ion)m/z: 723.2[M+H]⁺; ¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 9.59 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.16 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 13.1, 3.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.53 (td, J = 11.5, 3.2 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

(実施例57)
3-(4-((8S,8aR)-7-(((R)-6-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-8-(メトキシメチル)-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)プロピオン酸
表題の化合物を、実施例50に従って、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレートを、(R)-メチル4-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-(ブロモメチル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.5g、1mmol)と置き換えて、黄色の固体(0.12g)として調製した。¹H NMR (600 MHz, MeOH-d₆) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 4.1, 3.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 3.9 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 3H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 10.9, 3.4 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.91 (td, J = 7.6, 2.3 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.60 (td, J = 7.6, 2.2 Hz, 3H), 1.16 (td, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H).

(実施例58A及び実施例58B)

ここで、

及び

を有する、化合物58-0～化合物58-5のうちの1つの構造は、2つのtrans異性体の混合物を表す化合物58-5等の、2つのtrans異性体の混合物を表す。

工程1: 化合物58-1
化合物58-0(3.18g、6.05mmol、2つのtrans異性体の混合物)、TBSCl(1.82g、12.1mmol)、及びイミダゾール(1.24g、18.2mmol)を、DCM(20mL)に溶解し、混合物を、室温で8時間撹拌した。混合物を、水(20mL)でクエンチし、DCM(200mL)で希釈し、有機層を、水(100mL)及び飽和NaCl水溶液(100mL)で順に洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物をわずかに黄色の油(3.48g、89.9%)として得た。

工程2: 化合物58-2
乾燥フラスコに、化合物58～1(3.48g、5.44mmol、2つのtrans異性体の混合物)、Pd/C(1.74g、10質量%)、及びメタノール(50mL)を、順に添加した。混合物を、45℃で、H₂下で、12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油(2.37g、5.16mmol)として得た。

工程3: 化合物58-3
乾燥フラスコに、化合物58-2(2.37g、5.16mmol、2つのtrans異性体の混合物)及びTHF(25mL)を添加した。混合物を完全に溶解し、水素化ナトリウム(1.65g、41.3mmol、重量%は60%である)をゆっくり添加した後、混合物を、12時間還流し、0℃まで冷却し、その後、メタノール(20mL)をゆっくり添加して、反応をクエンチし、生じた混合物を、真空で濃縮した。残留物を、EtOAc(100mL)で希釈し、有機層を、水(100mL)及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して、表題の化合物をわずかに黄色の固体(0.94g、47%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:408.3[M+Na]⁺。

工程4: 化合物58-4
乾燥フラスコに、メチル3-(4-ブロモフェニル)プロピオネート(0.77g、3.2mmol)、化合物58-3(0.94g、2.4mmol、2つのtrans異性体の混合物)、t-BuXPhos(0.21g、0.49mmol)、炭酸セシウム(1.6g、4.9mmol)、パラジウムアセテート(54mg、0.24mmol)、及び1,4-ジオキサン(10mL)を、順に添加し、混合物を、90℃で、N₂下で、8時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=3/1)で精製して、表題の化合物をわずかに黄色の固体(1.17g、88%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 570.3 [M+Na]⁺;¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 7H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).

工程5: 化合物58-5
化合物58-4(0.99g、1.8mmol、2つのtrans異性体の混合物)を、DCM(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を黄色の油(0.81g、100%)として得た。

工程6: 化合物58A(すなわち、実施例58A)、及び化合物58B(すなわち、実施例58B)
乾燥フラスコに、(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(0.18g、0.41mmol)、DMF(10mL)、DIPEA(0.56mL)、ヨウ化カリウム(68mg、0.41mmol)、及び化合物58-5(153mg、0.27mmol)を、順に添加した。混合物を、55℃で4時間撹拌し、水(30mL)及びEtOAc(100mL)で希釈し、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(V/V)=1/2)で精製して、化合物58A及び化合物58B(55mg、29%)を得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:697.3[M+H]⁺。

(実施例59A)

乾燥フラスコに、化合物58A(80mg、0.11mmol)、水酸化リチウム一水和物(48mg、1.144mmol)、THF(1mL)、及び水(1mL)を、順に添加した。混合物を、35℃で1時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、EA(50mL)及び水(50mL)で希釈し、塩酸(1M)でpH3～4に調整した。有機相を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(EA/MeOH(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物をわずかに黄色の固体(50mg、60%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 683.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (600 MHz, CH₃OH-d₄) δ 7.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 - 3.66 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.86 - 2.83 (m, 2H), 2.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H).

(実施例59B)

乾燥フラスコに、化合物58B(100mg、0.14mmol)、水酸化リチウム一水和物(60mg、1.43mmol)、THF(1mL)、及び水(1mL)を、順に添加した。混合物を、35℃で1時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、EA(50mL)及び水(50mL)で希釈し、塩酸(1M)でpH3～4に調整した。有機相を、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフ(EA/MeOH(V/V)=20/1)で精製して、表題の化合物をわずかに黄色の固体(80mg、80%)として得た。
MS (ESI, pos.ion) m/z: 683.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (600 MHz, CH₃OH-d₄) δ 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 3H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 7.08 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 3H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 9.4, 5.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.26 (td, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 3H), 2.71 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.30 (td, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 10.0, 3.4 Hz, 1H).

(実施例60A(すなわち、化合物60A)、及び実施例60B(すなわち、化合物60B))

黄色の固体(0.2g、27%)としての表題の化合物60A、及び黄色の固体(0.17g、23%)としての化合物60Bを、実施例50A及び実施例(compound)50Bの工程7に従って、メチル3-(4-ブロモフェニル)プロピオネートを、メチル2-(3-ブロモフェニル)-2-メチルプロピオネート(0.51g、2mmol)と置き換えて調製した。MS(ESI,pos.ion)m/z:725.1[M+H]⁺。

(実施例61A)

乾燥フラスコに、化合物60A(0.2g、0.28mmol)、メタノール(3mL)、THF(2mL)、水(1mL)、及び水酸化リチウム一水和物(70mg、1.68mmol)を、順に添加し、混合物を、50℃で12時間撹拌し、真空で濃縮し、その後、EA(100mL)及び水(30mL)を添加し、混合物を、濃塩酸でpH4～5に調整し、混合物を、層分離させ、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/CH₃OH(V/V)=25/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(80mg、40%)として得た。MS (ESI, pos.ion) m/z: 711.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, CH₃OH-d₄) δ 7.96 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 4.9, 3.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.53 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.82 - 3.80 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.52 - 3.49 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.75 - 2.72 (m, 2H), 1,61(s, 6H).

(実施例61B)

表題の化合物を、実施例61Aに従って、化合物60Aを、化合物60B(0.17g、0.23mmol)と置き換えることにより、黄色の固体(62mg、38%)として調製した。MS (ESI, pos.ion) m/z: 711.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, CH₃OH-d₄) δ 7.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 4.9, 3.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.51 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.80 - 3.79 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.73 - 2.71 (m, 2H), 1,60 (s, 6H).

(実施例62)
2-(4-(7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-8a-メチル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)酢酸
工程1: 1,4-ジ-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1,2,4-トリカルボキシラート

乾燥フラスコに、1,4-ジ(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(14g、42.37mmol)、炭酸カリウム(11.7g、84.7mmol)、アセトン(200mL)、ヨードメタン(5.3mL、85mmol)を、順に添加し、混合物を、室温で12時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、残留物に、(200mL)及び水(200mL)を添加し、混合物を、層分離させ、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(13.55g、93%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:367.2[M+Na]⁺。

工程2: 1,4-ジ-tert-ブチル2-メチル2-メチルピペラジン-1,2,4-トリカルボキシラート

乾燥フラスコに、1,4-ジ-tert-ブチル2-メチルピペラジン-1,2,4-トリカルボキシラート(10g、29.04mmol)、無水テトラヒドロフラン(100mL)を、順に添加し、混合物を、N₂下で、-78℃まで冷却し、その後、LiHDMS(35mL、35mmol、1mol/L)を、ゆっくり滴下した。混合物を、-78℃で維持し、2時間撹拌し、その後、ヨードメタン(3.7mL、59mmol)を添加した。混合物を、1時間更に撹拌し、室温まで加温し、12時間撹拌した。反応を、氷浴中で、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチし、混合物を、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブライン(80mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(V/V)=10/1)で精製して、表題の化合物を無色の油(8.2g、79%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:381.2[M+Na]⁺。

工程3: 1,4-ジ(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルピペラジン-2-カルボン酸

乾燥フラスコに、1,4-ジ-tert-ブチル2-メチル2-メチルピペラジン-1,2,4-トリカルボキシラート(8g、22.32mmol)、テトラヒドロフラン(60mL)、メタノール(10mL)、水(10mL)溶液中の水酸化リチウム一水和物(9.35g、223.2mmol)を、順に添加し、混合物を、50℃で12時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を、水(200mL)で希釈し、PE(200mL×2)で抽出し、有機層を捨てた。水相を、塩酸(1M)でpH3～4に調整し、生じた混合物を、DCM(200mL)で抽出し、有機層を、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固体(6.8g、88%)として得た。MS(ESI,pos.ion)m/z:367.2[M+Na]⁺。

工程4: ジ-tert-ブチル2-(ジベンジルカルバモイル)-2-メチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

乾燥フラスコに、1,4-ジ(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルピペラジン-2-カルボン酸(5g、14.52mmol)、HATU(7.0g、17mmol)、DCM(50mL)、DIPEA(4.81mL、29.0mmol)、及びジベンジルアミン(3.35mL、17.4mmol)を、順に添加し、混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=10/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(2.3g、30%)として得た。MS(ESI,pos.ion):m/z 546.5[M+Na]⁺。

工程5: ジ-tert-ブチル2-((ジベンジルアミノ)メチル)-2-メチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

乾燥フラスコに、ジ-tert-ブチル2-(ジベンジルカルバモイル)-2-メチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(1.1g、2.1mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を、N₂下で、順に添加し、均一に撹拌した後、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(21mL、21mmol、1.0mol/L)を、氷浴下で添加し、混合物を、50℃まで加温し、20時間撹拌した。混合物を、氷浴下で、メタノール(40mL)をゆっくり滴下することによりクエンチし、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(950mg、89%)として得た。MS(ESI,pos.ion):m/z 510.6[M+H]⁺。

工程6: ジ-tert-ブチル2-(アミノメチル)-2-メチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート

水素化反応器に、ジ-tert-ブチル2-((ジベンジルアミノ)メチル)-2-メチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(1.0g、2.0mmol)、メタノール(20mL)、及びPd/C(0.5g、0.5mmol、10質量%)を、順に添加し、混合物を、3MPaのH₂下で、60℃で、12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール(10mL)で洗浄し、濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、表題の化合物を黄色の固体(600mg、93%)として得た。MS(ESI,pos.ion):m/z 330.3[M+H]⁺。

工程7: tert-ブチル8a-メチル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

乾燥フラスコに、ジ-tert-ブチル2-(アミノメチル)-2-メチルピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(500mg、1.52mmol)、THF(5mL)、及び水素化ナトリウム(300mg、7.5mmol、質量%は60%である)を、順に添加し、混合物を、70℃で3時間撹拌した。混合物を、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA)で精製して、表題の化合物を白色の固体(230mg、59%)として得た。MS(ESI,pos.ion):m/z 278.2[M+Na]⁺。

工程8: tert-ブチル2-(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)-8a-メチル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート

tert-ブチル(8a)-メチル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.78mmol)、メチル2-(4-ブロモフェニル)アセテート(215mg、0.93mmol)、パラジウムアセテート(9mg、0.04mmol)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(34mg、0.08mmol)、及び炭酸セシウム(383mg、1.18mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解した。混合物を、100℃で、12時間、N₂下で撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA(v/v)=2/1)で精製して、表題の化合物を白色の固体(200mg、63%)として得た。MS(ESI,pos.ion):m/z 426.2[M+Na]⁺。

工程9: 2-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-8a-メチル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)酢酸

乾燥フラスコに、tert-ブチル2-(4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル)-8a-メチル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-カルボキシレート(200mg、0.50mmol)、THF(2mL)及びメタノール(2mL)、並びに水(2mL)中の水酸化リチウム一水和物(41mg、0.98mmol)を添加し、混合物を、室温で5時間撹拌した。混合物を、真空で濃縮し、残留物を、EA(60mL)及び水(20mL)で希釈し、その後、塩酸(1M)でpH4～5に調整した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、表題の化合物を白色の固体(180mg、93%)として得た。MS(ESI,pos.ion):m/z 412.2[M+Na]⁺。

工程10: 2-(4-(8a-メチル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)酢酸トリフルオロ酢酸塩

2-(4-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-8a-メチル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)酢酸(180mg、0.46mmol)を、DCM(2mL)に溶解し、TFA(2mL)を添加し、混合物を、室温で1時間撹拌し、真空で濃縮して、表題の化合物を茶色の油(186g、100%)として得た。

工程11: 2-(4-(7-(((R)-6-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-5-(メトキシカルボニル)-2-(チアゾール-2-イル)-3,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)メチル)-8a-メチル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)酢酸
乾燥フラスコに、2-(4-(8a-メチル-3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)フェニル)酢酸トリフルオロ酢酸塩(210mg、0.52mmol)、炭酸カリウム(215mg、1.56mmol)、エタノール(5mL)、及び(R)-メチル6-(ブロモメチル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(チアゾール-2-イル)-1,4-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート(230mg、0.52mmol)を、順に添加した。混合物を、室温で8時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(V/V)=15/1)で精製して、表題の化合物を黄色の固体(120mg、35.44%)として得た。MS (ESI, pos. ion): m/z 653.1 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.73 - 9.58 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.22 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.77 (m, 3H), 3.64 - 3.62 (m, 2H), 3.60 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 3.55 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 3H).

生物学的試験
試験1:抗HBVのEC₅₀の試験方法
HBV細胞株及び培養条件
HepG2.2.15(SELLS、PNAS、1987年、及びSELLS、JV、1988年)染色体は、統合された完全なHBVゲノムを有し、且つウイルスRNA及びウイルスタンパク質を安定して発現する。HepG2.2.15細胞は、培地に、成熟したHBV粒子、HBsAg及びHBeAgを分泌できる。HepG2.2.15細胞を、10%ウシ胎仔血清、100U/mLのペニシリン、100U/mLのストレプトマイシン、1%非必須アミノ酸、1mMのピルビン酸ナトリウム、及び300μg/mLのG418を含有するDMEM中で培養した。

HepG2.2.15細胞から分泌されたウイルス粒子DNAは、qPCRにより定量でき、ウイルス複製に対する化合物の影響を検出できる。

インビトロの抗HBV活性の試験
1ウェル当たり8000個のHepG 2.2.15細胞を96ウェルプレートに播種し、プレートを、細胞が増殖してウェルを満たすまで、37℃及び5%CO2で、3日間培養した。古い液体培地を除去し、0日目の新規な培地(200μL)と取り替えることができる。

化合物を配合し、抗ウイルスの実験において細胞を処理する:化合物を、30mMの濃度までDMSOに溶解し、その後、化合物の溶液を、800μMの濃度までDMSOで希釈し、その後、4倍希釈を8回実施し、最も高い濃度は、800μMである。段階希釈した化合物を、上のプレートに、1ウェル当たり1μLで添加し、実験において最も高い最終濃度は、4μM(200倍希釈)である。TDF(テノホビルジピロキシルフマル酸塩(tenofovir dipiroxil fumarate)、Selleck社、Cat S1400)は、陽性対照として、4μMの最も高い濃度を有する。DMSOの1μLを0.5%の最終濃度で陽性対照ウェルへと添加し、TDFを1μMの最終濃度で、陽性対照ウェルへと添加した。

qPCRによるウイルスのゲノムDNAの検出
プライマー:HBV-For-202,CAGGCGGGGTTTTTCTTGTTGA;HBV-Rev-315,GTGATTGGAGGTTGGGGACTGC。ウイルスのコピーは、HBVゲノムを含有するプラスミドを使用することによりプロットされた標準曲線を使用し、且つSYBR Premix Ex Taq II - Takara DRR081Sキット、及びテンプレートとして1μLの細胞培養上澄みを使用することにより算出できる。ウイルス複製における化合物のEC50値を、Graphpad Prism 5ソフトウェアを使用して、4パラメーター非線形回帰モデル(a four parametric nonlinear regression mode)により算出して、濃度-ウイルスコピー数を管理した。結果を、table 3(表3)に示した。

結論:実験のデータは、本発明の化合物がより良い阻害活性を有することを示し、抗HBVの態様における発展及び応用の見込みを与える。

試験2:細胞毒性及び選択指数
細胞毒性及び選択指数を試験する方法
段階希釈した化合物を、1ウェル当たり50μLのHepG2.2.15細胞(1ウェル当たり3000個の細胞)で、384ウェルプレートに添加し、実験において最も高い最終濃度は、150μM(200倍希釈)である。プレートを、37℃で、インキュベーター中で、CO2を用いて4日間培養し、化合物の細胞毒性を、CellTiter Glo薬剤を使用して検出した。

化合物の細胞毒性を、次の式、細胞毒性(%)=100-(検出値/DMSO対照ウェル値の平均×100)を使用して算出した。CC50値を、Graphpad Prism 5ソフトウェアを使用して、4パラメーター非線形回帰モデルにより算出して、濃度-細胞毒性(%)を管理した。50よりも高いCC50値は、細胞毒性が低いことを示す。結果を、table 4(表4)に示した。

結論:細胞毒性の実験データは、本発明の化合物の細胞毒性が低いこと示す。

ビーグル犬、マウス、ラットに対する、本発明の化合物の薬物動態学的活性
(1)ビーグル犬に対するPK試験
ビーグル犬でのインビボにおける化合物のPK試験方法(Hunan slack Jing Da laboratory animal Co.,Ltd社から購入、体重:10～12kg、オス、月齢10～12か月、経口群当たり3匹、静脈内注射群当たり3匹):

ビーグル犬に、2.5mg/kg若しくは5mg/kgの用量の試験化合物を胃内投与するか、又は1mg/kg若しくは2mg/kgの用量の試験化合物を静脈内投与した。

血液試料を、投与後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、及び24時間の時点で静脈から採り、EDTA-K2を含む抗凝固管に採取した。試験化合物を、液-液抽出により血漿試料から抽出した。その後、定量分析を、多重反応モニタリング(MRM)を使用して、トリプル四重極タンデム質量分析計で実施した。薬物動態学的パラメーターを、WinNonLin 6.3ソフトウェアによるノンコンパートメント法を使用して算出した。

結論:PK実験のデータは、本発明の化合物がビーグル犬のインビボにおいてより良い薬物動態特性を有することを示し、抗HBVの態様における発展及び応用の見込みを与える。

(2)マウスに対するPK試験
マウスのインビボにおける化合物のPK試験方法(Hunan slack Jing Da laboratory animal Co.,Ltd社から購入、体重:20～25g、オス、日齢45～60日、経口群当たり3匹、静脈内注射群当たり3匹):

ICRマウスに、10mg/kgの用量の試験化合物を胃内投与するか、又は2mg/kg若しくは10mg/kgの用量の試験化合物を、尾静脈に静脈内投与した。血液試料を、投与後に0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、及び24時間の時点で眼窩静脈から採り、EDTA-K2を含む抗凝固管に採取した。試験化合物を、液-液抽出により血漿試料から抽出した。その後、定量分析を、多重反応モニタリング(MRM)を使用して、トリプル四重極タンデム質量分析計で実施した。薬物動態学的パラメーターを、WinNonLin 6.3ソフトウェアによるノンコンパートメント法を使用して算出した。

結論:PK実験のデータは、本発明の化合物がマウスのインビボにおいてより良い薬物動態特性を有することを示し、抗HBVの態様における発展及び応用の見込みを与える。

(3)SDラットに対するPK試験
SDラットのインビボにおける化合物のPK試験方法(Hunan slack Jing Da laboratory animal Co.,Ltd社から購入、体重:200～250kg、オス、月齢2～3か月、経口群当たり3匹、静脈内注射群当たり3匹):

ラットに、2.5mg/kg若しくは5mg/kgの用量の試験化合物を胃内投与するか、1mg/kgの用量の試験化合物を静脈内投与した。

血液試料を、投与後0.083、0.25、0.5、1、2、5、7、及び24時間の時点で静脈から採り、EDTA-K2を含む抗凝固管に採取した。試験化合物を、液-液抽出により血漿試料から抽出した。その後、定量分析を、多重反応モニタリング(MRM)を使用して、トリプル四重極タンデム質量分析計で実施した。薬物動態学的パラメーターを、WinNonLin 6.3ソフトウェアによるノンコンパートメント法を使用して算出した。一部の化合物の結果を、table 4(表5)に示した。

結論:PK実験のデータは、本発明の化合物の曲線AUClast下の領域がより大きく、曝露がより良いことを示し、このことが、本発明の化合物が、SDラットによく吸収されることを示す。したがって、本発明の化合物がSDラットのインビボにおいてより良い薬物動態特性を有することを示し、抗HBVの態様における発展及び応用の見込みを与える。

試験4:異なる種の肝ミクロソームにおける本発明の化合物の安定性試験
異なる種の肝ミクロソームにおける化合物の安定性試験方法:
96ウェルプレートに、30μLのブランク溶液及び30μLの肝ミクロソーム混合溶液を添加し、各ウェルに、試験化合物を含有する15μLの緩衝液を添加し、試料を2通り調製した。プレートを、37℃で10分間プレインキュベートし、15μLのNADPH溶液(8mM)をある時点で添加し、試験化合物の最終濃度は1μMであり、肝ミクロソームの濃度は0.5mg/mLであり、NADPHの最終濃度は2mMである。プレートを、それぞれ0、15、30、60分間インキュベートし、インキュベーションが完了した後、内部標識を含有する150mLのアセトニトリルを、混合系に添加した。アセトニトリルで希釈した試料を、4000rpmで5分間遠心分離し、150μLの上澄みをサンプリングして、LC-MS/MSにより分析した。

結論:異なる種の肝ミクロソームにおける本発明の化合物は、より良い安定性を有する。

試験5:溶解性試験方法
化合物の溶解性試験方法
別途指示がない限り、細末へと粉砕された試験試料を量るか、又は液体試料を測定し、25℃±2℃で特定の量の溶媒へと添加し、混合物を5分おきに30秒間勢いよく震盪させ、溶解性を30分以内に観察し、目に見える溶質粒子又は液滴が存在しない場合に、混合物は、完全に溶解した。中国薬局方基準(Ch.P.2015IV)に従う。

極めて溶けやすい(Very soluble)は、1g(mL)の溶質が、<1mLの溶媒に完全に溶解することができるということである。

溶けやすい(Freely solu)は、1g(mL)の溶質が、1～<10mLの溶媒に完全に溶解できるということである。

やや溶けやすい(Soluble)は、1g(mL)の溶質が、10～<30mLの溶媒に完全に溶解できるということである。

やや溶けにくい(Sparingly soluble)は、1g(mL)の溶質が、30～<100mLの溶媒に完全に溶解できるということである。

溶けにくい(Less soluble)は、1g(mL)の溶質が、100～<1000mLの溶媒に完全に溶解できるということである。

極めて溶けにくい(Very slightly soluble)は、1g(mL)の溶質が、1000～<10000mLの溶媒に完全にできるということである。

ほぼ溶けない(Little or no solubility)は、1g(mL)の溶質が、10000000mLの溶媒に完全に溶解することができるということである。

結論:安定性試験の結果は、本発明の化合物がより良い溶解性を有することを示す。

試験6:hERG試験方法
心臓に対する化合物の試験方法
384ウェルプレートに、化合物、陽性対照、陰性対照、hERGチャネルを含む膜結合断片、hERGチャネルに対して高い親和性を有するトレーサを、順に添加し、プレートを、25℃及び250rpmで、4時間インキュベートした。各ウェルの蛍光偏光値は、マルチモードリーダーにより測定でき、hERGチャネルに対する、相対的阻害率及び50%阻害濃度(IC₅₀)を算出した。

結論:hERG試験実験データは、本発明の化合物の心臓に対する毒性が低いことを示す。

試験7:肝薬物酵素誘導作用試験
細胞のインキュベーション
全てのインキュベーションは、5%CO2及び95%の湿度のインキュベーターで、37℃で実施した。

凍結保存されたヒト肝細胞(Baltimore、MD、USA)の蘇生後に、細胞の数及び細胞生存度を、トリパンブルーで着色することにより、細胞カウンターで測定した。計数後、肝細胞を、生細胞が1ml当たり70万個になるまで、予熱されたプレート培養培地で希釈した。希釈した肝細胞懸濁液を、1ウェル当たり0.2mLで、コラーゲンが予め敷かれた48ウェルプレートへと播種し、少なくとも4時間インキュベーターでインキュベートし、種培養流体を、細胞が付着性のある間に、2%のベースマトリゲルを含有するインキュベーション培地と取り替えた。

投与液体を、インキュベーション培地を使用して毎日新たに調製し、これは、DMSO原液を用いて1000倍まで希釈することによって得た、試料(濃度は少なくとも0.1μMである)、CYP1A2、CYP2B6、及びCYP3A4の陽性誘導物質(オメプラゾール、フェノバルビタール、リファンピシン)を含む。投与液体を、以下の表のように表記した。

インキュベーション系を確立した後、サンドイッチ培養培地の上部の培養培地を廃棄し、200μLの、37℃まで予熱し、新たに調製した投与液体(試料、陽性対照、陰性対照、及びベース対照を含む)を、各細胞インキュベーションウェルに添加し、細胞インキュベーションプレートを、インキュベーターに配置し、24時間更にインキュベートした。24時間のインキュベーション後、投与液体を、新たに調製した投与液体と取り替え、24時間更にインキュベートした。全体のインキュベーション時間は、48時間である。各化合物濃度及び対照濃度は3通りある。

細胞及び投与液体の48時間のインキュベーション後に、プレートの残りの薬液を廃棄し、細胞ウェルを、0.5mLの、37℃まで予熱したHBSS溶液で2回洗浄し、その後、各ウェルに、100μLの、37℃まで予熱した酵素標識基質液体を添加し、プレートを30分間インキュベートした。30分のインキュベーション後に、75μLの上澄み試料を、各ウェルからサンプリングし、150μLの停止緩衝液を含む96ディープウェルプレートに添加した。プレートを10分間震盪し、4℃及び3220gで、20分間遠心分離し、上澄み液を採り、0.1%ギ酸水溶液を用いて1:4の割合で希釈した。希釈した試料プレートを、10分間震盪し、代謝産物生成の量を、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC/MS/MS)により測定した。

酵素活性の検出後、上澄み液の残りを廃棄し、細胞を、0.5mLの予熱したHBSSで洗浄した。各ウェルに、280μLの、β-メルカプトエタノールの1%RLT細胞溶解液を添加し、プレートを密閉し、10分間震盪し、その後、プレートを、冷蔵庫(80℃)に移動させた。

細胞毒性試験
試料の潜在的毒性を、肝細胞からの乳酸脱水素酵素(LDH)の放出により評価した。24時間及び48時間細胞と共にインキュベートされた100μLの投与液体を、それぞれサンプリングし、その中の乳酸脱水素酵素の濃度を、市販のLDHキットを使用して検出した。細胞溶解液を陽性対照とし、インキュベーション培地をブランク対照とした。

RNA分析試験
氷結した試料プレートは、室温であり、試料の全てを、新しい48ウェル細胞インキュベーションプレートへと再移動させた。RNAを、自動核酸抽出ワークステーション(automatic nucleic acid extraction workstation)により抽出した。試料全体の10%よりも多い試料を、試料プレートの異なる位置から無作為に採り、260nM及び280nMのOD値を、ND2000マイクロ分光光度計を使用することにより測定し、全RNAの精製を、2つの値の比率を算出することにより測定した。逆転写により、cDNAを得ることができる。選択的遺伝子を、CFX connect(商標)リアルタイムqPCRにより、リアルタイムで定量的に分析した。反応条件を以下のように設定し:50℃で2分;95℃で10分;以下の2つの工程を、40サイクルで繰り返した:95℃で15秒、60℃で1分。内在性対照18S rRNAを、内部標識とした。

試料分析試験
代謝産物(アセトアミノフェン、ヒドロキシブプロピオン、及び1'-ヒドロキシミダゾラム)の濃度を、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC/MS/MS)により検出し、代謝産物は、タンパク質により沈殿した肝細胞中の3つのCYP酵素基質である。分析方法は、table 6(表7)に記載されるであろう。

遺伝子発現データの算出
異なる処置群間の遺伝子発現の差を、このプロジェクトのΔCt相対量を使用することにより比較し、18S rRNAを、内部参照遺伝子として使用して、各試料の遺伝子発現を補正する。参照遺伝子のCt値を引いた標的遺伝子のCt値は、ΔCtに等しく、すなわちCt標的遺伝子-Ct18S=ΔCtである。ブランク対照のΔCt値を引いた処置群のΔCt値は、ΔΔCtに等しく、すなわちΔCt処置群-ΔCtブランク対照=ΔΔCtである。処置群とブランク対照と間の倍数の変化を、2-ΔΔCt法による統計分析により比較した。

酵素活性データの算出
CYP1A2、CYP2B6、及びCYP3A4の酵素代謝産物生成の量を、実験のデータとして示した。酵素活性の変化を、試験化合物の存在下又は非存在下において、対応するシトクロム酵素の誘導倍数(induction multiples)を比較することにより表した。誘導倍数の算定方式、及び対照化合物に対する誘導比率の算定方式を、以下のように示した:

誘導倍数=試験化合物で処置された試料の酵素活性/対照群で処置された試料の酵素活性

対照化合物に対する誘導比率=(試験化合物で処置された試料の誘導倍数-1)/(対照化合物で処置された試料の誘導倍数-1)×100%

肝薬物酵素誘導効果試験の結果を、table 7(表8)に示す:

結論:肝薬物酵素誘導効果試験の実験データは、本発明の化合物が肝薬物酵素に対する誘導効果を持たないことを示す。

試験8:化合物の抗HBV有効性に対するヒト血清の効果
実験原理
HepG2.2.15染色体は、統合された完全なHBVゲノムを有し、且つウイルスRNA及びウイルスタンパク質を安定して発現する。HepG2.2.15細胞は、培地に、成熟したHBV粒子、HBsAg及びHBeAgを分泌できる。HepG2.2.15細胞から分泌したウイルスDNAは、qPCRにより定量化でき、異なる濃度のヒト血清を、試験化合物を用いる処置プロセス間に添加し、化合物の抗HBV有効性に対するヒト血清の効果を検出した。

試験方法
化合物によるHepG2.2.15の処理
工程1: ウェル当たり15000個のHepG2.2.15細胞を、ウェル当たり200μLの細胞培養培地で、96ウェル細胞インキュベーションプレートに敷いた。

工程2: プレートを、細胞が増殖してウェルを満たすまで、37℃で、細胞インキュベーター中で、5%CO2を用いて3日間インキュベートした。

工程3: 古い液体培地を除去し、0日目の、2%FBS、並びに異なる濃度(0%HS、5%HS、10%HS、20%HS、40%HS、及び50%HS)のヒト血清(HS)を含有する新規な培地(200μL)と取り替えることができる。

工程4: 化合物を配合し、抗ウイルスの実験において細胞を処理する:化合物を、30mMの濃度までDMSO中に溶解し、その後、化合物の溶液を、800μMの濃度までDMSOで希釈し、その後、4倍希釈を8回実施し、最も高い濃度は、800μMである。段階希釈した化合物を、工程3のプレートに、1ウェル当たり1μLで添加し、実験において最も高い最終濃度は、4μM(200倍希釈)である。

工程5: 実験を、2%FBSの条件下で実施し、TDF(テノホビルジピロキシルフマル酸塩、Selleck社、Cat S1400)は、陽性対照として、4μMの最も高い濃度を有する。陰性対照ウェルに、0.5%の実験最終濃度まで、1μLのDMSOを添加した。

工程6: 96ウェル細胞インキュベーションプレートを、37℃で、インキュベーター中で、CO2を用いて、11日間インキュベートし、液体を、一日おきに(2、4、6、8、10日目)取り替え、1μLの新たに配合した試験化合物を添加し、方法を、工程3～5に示した。

工程7: 150μLの上澄みを、ウイルスDNAを検出するために、11日目に各ウェルからサンプリングした。

工程8: 化合物の配合、及び細胞毒性実験における細胞の処理:段階希釈した化合物を、Bravo liquid handling systemで配合し、3倍希釈を11回実施し、最も高い濃度は30mMである。0.25μLの段階希釈した化合物を、Echo550を使用することにより、384ウェル細胞毒性プレート(Greiner 781098)の各ウェルへと再移動させた。HepG2.2.15細胞を調製し、異なる濃度のヒト血清(50%、40%、20%、10%、5%及び0%)を含む培養培地中で再撹拌した。ウェル当たり50μLの上で調製したHepG2.2.15細胞(4000個の細胞)を、384ウェル細胞毒性プレートへと添加し、実験において最も高い最終濃度は、150μM(200倍希釈)である。CO₂を用いて、インキュベーター中で、37℃で4日間インキュベーションした後、細胞毒性試験を実施した。

qPCRによるウイルスのゲノムDNAの検出
工程1: 上澄みを、20%HSの実験条件下でDPBSを用いて2倍希釈し、上澄みを、40%HSの実験条件下でDPBSを用いて4倍希釈し、上澄みを、50%HSの実験条件下でDPBSを用いて5倍希釈した。一様に混合した後、1μLのその上澄みをサンプリングし、qPCRにより検出した。

工程2: 1μLの上澄みを直接サンプリングして、0%HS、5%HS、及び10%HSの実験条件下でqPCRにより検出した。

工程3: qPCR反応系を、以下の成分のように配合した:

工程4: ABI ViiA7 qPCR instrumentのパラメーターを、以下のように設定した。
段階1:
Reps:95℃、30秒、1回のサイクル
段階2:
Reps:95℃、5秒、及び60℃、34秒、40回のサイクル
溶解の曲線を追加する

化合物の細胞毒性の検出
工程1: PromegaCelltiter-Glo試薬を、室温に保った。

工程2: 細胞毒性実験プレート中の培養培地を捨て、50μLのDPBSを各ウェルへと添加した。

工程3: 10μLのCellTiter-Glo試薬を、各ウェルへと添加した。

工程4: プレートを、振動器で2分間震盪させた。

工程5: プレートを、遮光して、10分間室温に保った。

工程6: データを、Envision reading boardで読み取った(0.1秒/ウェル)。

結果の分析
標準曲線を、HBVゲノムを含有するプラスミドに基づいてプロットし(ウイルスコピー数:2×10E6、2×10E5、2×10E4、2×10E3)、ウイルスコピー数を、標準曲線により算出した。EC50値を、Graphpad Prism 5ソフトウェアを使用して、4パラメーター非線形回帰モデルにより算出して、データを処理し、且つ濃度-ウイルスコピー数曲線をプロットした。細胞毒性%=100-(検出値/DMSO対照のウェル値の平均×100)。CC50値を、Graphpad Prism 5ソフトウェアを使用して、4パラメーター非線形回帰モデルにより算出して、細胞毒性%データを処理し、且つ曲線をプロットした。

結論:実験データは、化合物の抗ウイルス有効性に対するヒト血清の効果が小さく、本発明の化合物が人体において良好な抗ウイルス効果をすることを示す。

本発明は、概要及び詳細な実施形態に関して上に詳細に記載されているが、当業者にとって明白である可能な修正及び変形が、本発明に基づいてなされてもよい。したがって、修正及び変形の全ては、本発明の趣旨から逸脱することなく本発明の範囲に属する。

Claims

式(I)若しくは式(Ia)を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩

(式中、各R¹は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、メチル、又はエチルであり;
各R²は、独立して、C_1～6アルキル、重水素置換C_1～6アルキル、又はC_1～6ハロアルキルであり;
各R³は、独立して、5員のヘテロアリールであり、各5員のヘテロアリールは、独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、又はC_1～6アルキルから独立して選択される1、又は2個の置換基で置換されており;
各Wは、Nであり;
各X¹は、独立して、-C(=O)-、又は-CH₂-であり;
各R⁷及びR⁸は、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、アミノ、C_1～6アルキル、NH₂C(=O)-、C_1～6アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシC_1～6アルキレン、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_1～4アルコキシ-C_1～4アルキル、若しくはC_1～6ハロアルキルであるか、又はR⁷及びR⁸は、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニルを形成し;
各R⁹は、独立して、H、重水素、C_1～6アルキル、NH₂C(=O)-、C_1～6アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、ヒドロキシC_1～6アルキル、又はC_1～4アルコキシ-C_1～4アルキルであり;
R⁴は、C_2～12アルキニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、5員の単環式ヘテロアリール、7～12員の二環式ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又はフェニル-(CR⁷R⁸)-であり、C_2～12アルキニル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、5員の単環式ヘテロアリール、7～12員の二環式ヘテロアリール及びナフチルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^wで置換されており、ピリジル、フェニル、及びフェニル-(CR⁷R⁸)-のフェニルは、それぞれ独立して、1、2、3、若しくは4個のR^xで置換されており;
各R^wは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_k-、アミノ、C_1～8アルキル、C_2～8アルケニル、ヒドロキシC_1～8アルキル、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-OC(=O)-、若しくはC_1～8アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～8アルキル、C_2～8アルケニル、ヒドロキシC_1～8アルキル、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-OC(=O)-、及びC_1～8アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R^xは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bN-、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_n-、テトラゾリル-(CH₂)_n-、アミノ、C_1～8アルキル、C_2～8アルケニル、ヒドロキシC_1～8アルキル、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、C_1～4アルキル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、C_1～4アルキル-C(=O)O-メチレン、若しくはC_1～8アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～8アルキル、C_2～8アルケニル、ヒドロキシC_1～8アルキル、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、C_1～4アルキル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、C_1～4アルキル-C(=O)O-メチレン、及びC_1～8アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R^yは、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、アミノ、C_1～6アルキル-S(=O)₂-NH-、C_1～8アルキル、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-S(=O)₂-、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、若しくはC_1～8アルキルアミノ-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～6アルキル-S(=O)₂-NH-、C_1～8アルキル、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル-S(=O)₂-、C_1～8アルキル-C(=O)-、C_1～8アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、及びC_1～8アルキルアミノ-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1～8アルコキシ、C_1～8アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、若しくはC_1～8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各R^a、R^b、R^c、及びR^dは、独立して、H、重水素、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、C_1～8アルキル、C_1～8アルキル-OC(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_3～7シクロアルキル、若しくは3～12員のヘテロシクリルであり、C_1～8アルキル、C_1～8アルキル-OC(=O)-、C_1～8アルコキシ、C_3～7シクロアルキル、及び3～12員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、アミノ、C_1～8アルキル、C_1～8アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、若しくはC_1～8アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各f、m、k、h、及びqは、独立して、0、1、2、3、若しくは4であり;
各nは、独立して、1、2、3、若しくは4である)。
式(II)又は式(IIa)

(式中、各R¹及びR^1aは、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、メチル、又はエチルである)を有する、請求項1に記載の化合物。
式(III)又は式(IIIa)

(式中、各R¹、R^1b、及びR^1aは、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、メチル、又はエチルである)を有する、請求項1に記載の化合物。
式(IV)又は(IVa):

(式中、各R¹、R^1b、及びR^1aは、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、I、メチル、又はエチルである)を有する、請求項1又は3に記載の化合物。
各R²が、独立して、メチル、重水素化メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、又はC_1～4ハロアルキルであり;
R³が、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルであり、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、又はチエニルの各々は、独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、又はC_1～4アルキルから独立して選択される1、又は2個の置換基で置換されており;
各R⁹は、独立して、H、重水素、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、NH₂C(=O)-、C_1～4アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、ヒドロキシC_1～4アルキル、エトキシエチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル、又はメトキシメチルであり;
各R⁷及びR⁸が、独立して、H、重水素、F、Cl、Br、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、NH₂C(=O)-、C_1～4アルキル-OC(=O)-、カルボキシ、カルボキシC_1～3アルキレン、ヒドロキシC_1～4アルキル、エトキシエチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル、メトキシメチル、若しくはC_1～4ハロアルキルであるか、又はR⁷及びR⁸は、それらが結合している炭素原子と共に、カルボニルを形成する、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
R⁴が、C_2～6アルキニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、5員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール、フェニル、ナフチル、又はフェニル-(CR⁷R⁸)-であり、C_2～6アルキニル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、5員の単環式ヘテロアリール、8～10員の二環式ヘテロアリール及びナフチルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^wで置換されており、ピリジル、フェニル、及びフェニル-(CR⁷R⁸)-のフェニルは、それぞれ独立して、1、2、3、若しくは4個のR^xで置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
R⁴が、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ピリジル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソキノリル、フェニル、ナフチル、又はフェニル-(CR⁷R⁸)-であり、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、1,3,5-トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソキノリル、及びナフチルの各々は、独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^wで置換されており;ピリジル、フェニル、及びフェニル-(CR⁷R⁸)-のフェニルは、それぞれ独立して、1、2、3、若しくは4個のR^xで置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
各R^wが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_k-、アミノ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-OC(=O)-、若しくはC_1～6アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-OC(=O)-、及びC_1～6アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R^xが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bN-、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_n-、テトラゾリル-(CH₂)_n-、アミノ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、C_1～4アルキル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、C_1～4アルキル-C(=O)O-メチレン、若しくはC_1～6アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～6アルキル、C_2～6アルケニル、ヒドロキシC_1～6アルキル、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、C_1～4アルキル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、C_1～4アルキル-C(=O)O-メチレン、及びC_1～6アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
各R^wが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_k-、アミノ、C_1～4アルキル、ビニル、プロペニル、アリル、ヒドロキシC_1～4アルキル、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-OC(=O)-、若しくはC_1～4アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～4アルキル、ビニル、プロペニル、アリル、ヒドロキシC_1～4アルキル、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-OC(=O)-、及びC_1～4アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されており;
各R^xが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bN-、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_n-、テトラゾリル-(CH₂)_n-、アミノ、C_1～4アルキル、ビニル、プロペニル、アリル、ヒドロキシC_1～4アルキル、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、メチル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、エチル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、メチル-C(=O)O-メチレン、若しくはC_1～4アルキル-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～4アルキル、ヒドロキシC_1～4アルキル、ビニル、プロペニル、アリル、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-OC(=O)-、HOOC-メチレン-O-メチレン-、メチル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、エチル-OC(=O)-メチレン-O-メチレン、メチル-C(=O)O-メチレン、及びC_1～4アルキル-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は1、2、3、4、若しくは5個のR^yで置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
各R^yが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、アミノ、C_1～4アルキル-S(=O)₂-NH-、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-S(=O)₂-、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、若しくはC_1～6アルキルアミノ-S(=O)₂-であり、アミノ、C_1～4アルキル-S(=O)₂-NH-、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル-S(=O)₂-、C_1～6アルキル-C(=O)-、C_1～6アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、及びC_1～6アルキルアミノ-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1～6アルコキシ、C_1～6アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、若しくはC_1～6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各R^a、R^b、R^c、及びR^dが、独立して、H、重水素、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、C_1～6アルキル、C_1～6アルキル-OC(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_3～6シクロアルキル、若しくは5～10員のヘテロシクリルであり、C_1～6アルキル、C_1～6アルキル-OC(=O)-、C_1～6アルコキシ、C_3～6シクロアルキル、及び5～10員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、若しくはC_1～6アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
各R^yが、独立して、重水素、F、Cl、Br、OH、CN、R^aR^bNC(=O)-、R^cR^dP(=O)-、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、アミノ、メチル-S(=O)₂-NH-、エチル-S(=O)₂-NH-、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-S(=O)₂-、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、若しくはC_1～4アルキルアミノ-S(=O)₂-であり、アミノ、メチル-S(=O)₂-NH-、エチル-S(=O)₂-NH-、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル-S(=O)₂-、C_1～4アルキル-C(=O)-、C_1～4アルキル-OC(=O)-、ベンジル-OC(=O)-、フェニル-OC(=O)-、及びC_1～4アルキルアミノ-S(=O)₂-は、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、C_1～4アルコキシ、C_1～4アルキル、HOOC-(CR⁷R⁸)_h-、若しくはC_1～4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されており;
各R^a、R^b、R^c、及びR^dが、独立して、H、重水素、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、C_1～4アルキル、C_1～4アルキル-OC(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_3～6シクロアルキル、若しくは5～6員のヘテロシクリルであり、C_1～4アルキル、C_1～4アルキル-OC(=O)-、C_1～4アルコキシ、C_3～6シクロアルキル、及び5～6員のヘテロシクリルは、それぞれ独立して、非置換であるか、又は重水素、F、Cl、Br、OH、アミノ、C_1～4アルキル、C_1～4アルコキシ、HOOC-(CR⁷R⁸)_q-、若しくはC_1～4アルコキシ-(CR⁷R⁸)_n-O-から選択される1、2、3、4、若しくは5個の置換基で置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
以下の構造:

のうちの1つを有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
以下の構造:

のうちの1つを有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される補助剤を含む、医薬組成物。
他の抗HBV薬物を更に含み、他の抗HBV薬物は、HBVポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤、又はインターフェロンである、請求項14に記載の医薬組成物。
他の抗HBV薬物が、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトCP、インテフェン、インターフェロンα-1b、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンβ-1a、インターフェロンα-2、インターロイキン-2、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ-2a、リバビリン、ロフェロン-A、シゾフィラン、ユーホラバク、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンα-2b、レバミゾール、若しくはプロパゲルマニウムである、請求項15に記載の医薬組成物。
患者のウイルス性疾患を予防する、処置する、又は軽減するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物であって、ウイルス性疾患が、B型肝炎感染症又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患であり、B型肝炎感染症により引き起こされる前記疾患が、肝硬変又は肝細胞発癌である、化合物。
患者のウイルス性疾患を予防する、処置する、又は軽減するための、請求項14から16のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、ウイルス性疾患が、B型肝炎感染症又はB型肝炎感染症により引き起こされる疾患であり、B型肝炎感染症により引き起こされる前記疾患が、肝硬変又は肝細胞発癌である、医薬組成物。