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JP7063487B2 - ピラン縮合環系化合物、その製造方法及び使用 - Google Patents

ピラン縮合環系化合物、その製造方法及び使用 Download PDF

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JP7063487B2 JP2019566842A JP2019566842A JP7063487B2 JP 7063487 B2 JP7063487 B2 JP 7063487B2 JP 2019566842 A JP2019566842 A JP 2019566842A JP 2019566842 A JP2019566842 A JP 2019566842A JP 7063487 B2 JP7063487 B2 JP 7063487B2
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Description

本発明は、ピラン縮合環系化合物、その製造方法及び使用に関し、特にハリコンドリン、エリブリンまたはその類似体の製造に用いられるピラン縮合環系化合物、その製造方法及び使用に関し、有機合成技術分野に属する。
ピラン縮合環系化合物、特に複雑な構造を持つ天然物は、しばしば広い生物学的または薬理学的活性を持っている。例えば、ハリコンドリンＢ（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ Ｂ、以下、ＨＢと略称する）は、スポンジ内に存在する複雑な構造を持つ天然物であり、強力な抗腫瘍効果と幅広い医学的展望がある。エリブリン（Ｅｒｉｂｕｌｉｎ、以下、ＥＢと略称する）は、構造的に単純化されたＨＢの類似体であり、現在、後期乳がんおよび脂肪肉腫の治療に臨床的に使用されている。
Figure 0007063487000001
ＨＢ、ＥＢは、いずれも天然由来から大量に取得することができず、人工合成だけに依存しかできない。これらの２つの化合物は、構造が類似し、特にＣ１～Ｃ２９の部分が全く同じ構造であるため、これらの化合物を合成するのに好適な中間化合物を用いることができる。例えば、下記の式（１）で示す中間体は、エリブリンのＣ１～Ｃ１３部分の構築に用いられる。
Figure 0007063487000002
従来技術において、化合物（１）の合成方法として、下記の２つの方法が知られている。
方法１：Ｌ－グロース－γ－ラクトンまたはＤ－マンノース－γ－ラクトンを原料とし、適切なヒドロキシルで保護した後、ラクトンをヘミアセタール（３）に還元し、そして、Ｗｉｔｔｉｇ反応を利用して炭素鎖を延長し、エノールメチルエーテル（４）を得、ＯｓＯ４を触媒とするジヒドロキシル化反応によってＣ７－ヒドロキシル（５）を導入し、かつアシル化させ、当該アシル化した生成物（６）を３－トリメチルシリル－４－ペンテン酸エステルと反応させてＣ１～Ｃ５セグメントを導入し、そして、塩基性条件下で二重結合のシフトと分子内のマイケル付加を行い、当該付加反応の生成物からＣ１１～Ｃ１２ジヒドロキシルによる選択的な脱保護および酸化開裂を行ってアルデヒド（９）を生成し、および、当該中間体を(2-ヨードビニル)トリメチルシランと反応させ、そしてヨウ素化、ヒドロキシル保護などのステップを経って化合物（１１）、すなわち、ヒドロキシルがｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）で保護された前記の化合物（１）を合成する方法。
Figure 0007063487000003
方法２：フランメタノール誘導体１３を原料とし、それをピラン（１４）に酸化し、オレフィンメタセシスによるＣ１エステル基（１５）の導入および分子内オキサマイケル付加などの反応を行うことによって、二環中間体（１６）を合成し、化合物（１６）をラクトン（１７）に酸化し、その後ＯｓＯ４を触媒とするジヒドロキシル化反応によりＣ８、Ｃ９ジヒドロキシル（１８）を導入し、そしてＴｅｂｂｅ試薬の作用およびヒドロホウ素化－酸化によりＣ１１を導入し、最後にＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化によりアルデヒド（１９）を合成し、そして前記化合物（９）から（１１）への転化方法で化合物（１）の合成を行った。
Figure 0007063487000004
また、最近、Ｄ－グルクロン酸ラクトンを原料とし、いくつかの段階の反応で化合物（２０）に転化し、さらに複数のステップを有する反応でフラン断片を含む化合物（２１）を合成し、当該化合物は、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓジヒドロキシル化条件でＣ７、Ｃ８ジヒドロキシル（２２）を導入し、そして化合物（２３）と（２４）という２つの鍵中間体に経って、最後に化合物（２５）を合成する。当該化合物（２５）はＨＢまたはＥＢのＣ１～Ｃ１４構造特徴を有し、前記の目的化合物の製造に用いられる。
Figure 0007063487000005
しかし、既存の方法はまた多くの欠陥がある。例えば、合成経路が長すぎ、出発物質の光学純度の制御が困難であり、すべての方法は、毒性の高い高価な高原子価のオスミウム触媒の使用を伴うため、コスト制御と労働保護に不利である。また、前述した合成に用いられるある反応はまた、立体選択性が低いという欠点もあり、製品の純度を確保するに不利である。したがって、合成効率を改善し、選択性を改善し、または環境に優しい中間体または合成方法を改良し、上記のピラン縮合環系化合物の製造方法を開発することが急務である。
発明の詳細な説明
前述した課題を解決するために、本発明は下記の式（Ｖ）で示す化合物を提供する。
Figure 0007063487000006
（そのうち、Ｒ４、Ｒ６は同一または異なって、互いに独立してヒドロキシル保護基から選ばれたものであり、
Ｒ１、Ｒ２は同一または異なって、互いに独立してＨまたは－Ｂ（ＯＲ７）２から選ばれたものであり、
Ｒ７は、非置換または任意に１つまたは複数のＲａで置換されたアルキルから選ばれたものであり、あるいは、隣接する２つのＲ７基は互いに結合して非置換または任意に１つまたは複数のＲａで置換されたアルキレンを形成し、前記アルキレンの両端はそれぞれ化学結合によってO原子に結合され、それによってＢ原子と環を形成しており、
各Ｒａは同一または異なって、互いに独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、＝Ｏ、アルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、複素環基オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、複素環基アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルから選ばれたものである）。
本発明によれば、Ｒ４は例えばアルキルから選ばれたものであり、Ｒ６は例えばシリル、ベンジル、置換ベンジル、アシルから選ばれたものであり、好ましくはベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）またはピバロイルである。
本発明の実施形態によれば、隣接する２つのＲ７基は、互いに結合して非置換または任意に１つまたは複数のＲａで置換されたアルキレンを形成し、前記アルキレンの両端は、それぞれ化学結合によってＯ原子に結合されており、それによってＢ原子と５～８員環を形成する。実例として、隣接する２つのＲ７基は、互いに結合して－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ（ＣＨ３）２－を形成し、化学結合によってＯ原子に結合され、Ｂ原子と
Figure 0007063487000007
を形成している。
本発明は、さらに下記の式（ＩＶ）で示す化合物を提供する。
Figure 0007063487000008
（そのうち、Ｒ４、Ｒ６は、前文に記載した定義を有する。）
好ましくは、式（ＩＶ）で示す化合物が下記の式３３、３３Ｂで示す構造を有し、式（Ｖ）で示す化合物が下記の式３８、３８Ｂで示す構造を有する。
Figure 0007063487000009
本発明は、さらに、式（ＩＶ）で示す化合物を塩基の存在下で反応させ、得られた中間体を酸化剤の存在下で酸化して式（Ｖ）で示す化合物を得ることを含む式（Ｖ）で示す化合物の製造方法を提供する。
本発明によれば、前記の塩基は、有機塩基、無機塩基またはそれらの混合物から選ばれたものであり、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジンから選ばれた１種または複数種である。
本発明の実施形態によれば、式（Ｖ）で示す化合物の製造方法は、式（ＩＶ）で示す化合物を塩基の存在下でＢ２（ＯＲ７）４と反応させ、式（ＩＶ－１）で示す中間体を得、さらに酸化剤の存在下で酸化することによって－Ｂ（ＯＲ７）２基を脱離して式（Ｖ）で示す化合物を得ることを含む。
Figure 0007063487000010
そのうち、Ｒ７は前文に記載した定義を有する。
好ましくは、化合物（ＩＶ）～化合物（ＩＶ－１）の反応において、
前記のＢ２（ＯＲ７）４は（Ｒ７Ｏ）２Ｂ－Ｂ（ＯＲ７）２であり、好ましくはビス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２（ｐｉｎ）２）であり、前記の塩基は炭酸セシウムであってもよい。
好ましくは、前記のＢ２（ＯＲ７）４、塩基、式（ＩＶ）で示す化合物のモル比が２～６：０．３～２：１であり、より好ましくは４：１：１である。
前述した反応は例えばメタノール、テトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの溶媒中で行い、好ましくは、混合溶媒におけるメタノールとテトラヒドロフランの比率（体積比）は約１：１～約１：５であってもよく、好ましくは約１：３である。
前記の溶媒の総体積と式（ＩＶ）で示す化合物との比率（ｍＬ：ｇ）は（５～１０）：１、例えば、（７～８）：１であってもよい。
前記の反応は６０～８０℃、例えば、還流温度で行ってもよい。
好ましくは、化合物（ＩＶ－１）から化合物（Ｖ）への反応において、
前記の酸化剤は例えばペルオキソホウ酸ナトリウムまたはその水和物（ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物）などの過酸化物であってもよい。前記の酸化剤と式（ＩＶ）で示す化合物とのモル比は２～１０：１であってもよく、好ましくは４～８：１、例えば、７～８：１である。
好ましくは化合物（ＩＶ－１）を製造する反応が完了した後、溶媒を留去し、テトラヒドロフランと水との混合溶媒を添加して残留物を溶解し、氷水浴により冷却しながらバッチで酸化剤を添加し、室温まで昇温して反応し、反応が完了した後、ろ過し、例えばジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出し、濃縮、分離して化合物（Ｖ）を得る。
好ましくは、前記のテトラヒドロフランと水との混合溶媒において、テトラヒドロフランと水との体積比は（１～２）：１、例えば（１．３～１．５）：１であってもよく、前記の混合溶媒の総体積と化合物（ＩＶ）との比率（ｍＬ：ｇ）は（２０～５０）：１、例えば （２５～３５）：１であってもよい。
本発明によれば、式（ＩＶ）で示す化合物は、下記の方法のいずれで製造することができる。
１）ジエン化合物（ＩＩＩ）をエポキシ化反応させ、Ｃ８、Ｃ９位に選択的にエポキシ化された化合物（ＩＩＩ－１）を得、当該化合物に対してヒドロキシル保護を行って化合物（ＩＩＩ－２）を生成し、化合物（ＩＩＩ－２）から適切な条件で保護基Ｒ５を脱離し、第２級アルコール化合物（ＩＩＩ－３）を生成し、化合物（ＩＩＩ－３）を塩基の作用で分子内ＳＮ２反応を行い、化合物（ＩＶ）を生成する。
Figure 0007063487000011
あるいは、
２）まず、化合物（ＩＩＩ）からＲ５保護を脱離してトリオール化合物（ＩＩＩ－４）を得、そして、Ｃ８、Ｃ９位に選択的にエポキシ化させてエポキシ化合物（ＩＩＩ－５）を得、さらに二環ジオール化合物（ＩＩＩ－６）を得、化合物（ＩＩＩ－６）をヒドロキシル保護剤と反応させて化合物（ＩＶ）を生成する。
Figure 0007063487000012
そのうち、Ｒ４、Ｒ６は前文に記載した定義を有する。
Ｒ５はヒドロキシル保護基から選ばれたものである。
好ましくは、方法１）において、
化合物（ＩＩＩ－１）を、例えばＮａＨなどの塩基の存在下でヒドロキシル保護剤Ｒ６Ｘ（例えば、ｐ－メトキシベンジルブロミド）と反応させて化合物（ＩＩＩ－２）を得る。そのうち、塩基またはヒドロキシル保護剤と化合物（ＩＩＩ－１）とのモル比は（１．０～１．５）：１、例えば（１．０４～１．０８）：１であってもよく、前記反応は例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で０～－１０℃（例えば、－５℃）で行ってもよい。
化合物（ＩＩＩ－２）を、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させ、化合物（ＩＩＩ－３）を得る。
化合物（ＩＩＩ－３）は、塩基の作用で分子内ＳＮ２反応を行い、化合物（ＩＶ）を生成し、前記の塩基は有機塩基または無機塩基から選ばれたものであり、例えばｔｅｒｔ－ブタノールカリウムである。
好ましくは、方法２）において、化合物（ＩＩＩ）をフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させて化合物（ＩＩＩ－４）を得る。
本発明の実施形態によれば、Ｃ８、Ｃ９位の選択的なエポキシ化、すなわち、化合物（ＩＩＩ）から化合物（ＩＩＩ－１）への転化または化合物（ＩＩＩ－４）から化合物（ＩＩＩ－５）への転化は、ペルオキシ酸、ルイス酸触媒ペルオキシアルコール（例えば、過酸化ｔｅｒｔ－ブタノール、クミルヒドロペルオキシドＣＨＰ）などの酸化剤の存在下で酸化することにより実現できる。そのうち、好ましくは、前記の酸化がルイス酸触媒での酸化である。実例として、前記酸化はＶＯ（ａｃａｃ）２／ｔ－ＢｕＯＯＨ及び／またはＴｉ（Ｏ－ｉＰｒ）４／（＋）－ＤＥＴ／ＣＨＰの存在下で行う。
好ましくは、化合物（ＩＩＩ－４）のエポキシ化反応システムにエポキシ化合物（ＩＩＩ－５）が分子内のＳＮ２反応を自動的に起こり、化合物（ＩＩＩ－６）を得る。
実例として、前記の化合物（ＩＩＩ－４）のエポキシ化反応システムは、Ｌ－（＋）－酒石酸ジエチル、テトライソプロピロキシチタンおよびクミルヒドロペルオキシドの存在下で（Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ）４／（＋）－ＤＥＴ／ＣＨＰ）、例えばジクロロメタンなどの溶媒中で反応し、そのうち、Ｌ－（＋）－酒石酸ジエチル、テトライソプロピロキシチタン、クミルヒドロペルオキシドおよびエポキシ化合物（ＩＩＩ－５）のモル比は（１．２～１．８）：（１．０～１．４）：（３．８～４．２）：１、例えば約１．２：１．０：３．３：０．８であってもよく、反応温度は０℃以下であってもよく、好ましくは－１５℃以下、例えば－２５℃～－４０℃であり、好ましくは、反応した後、トリブチルホスフィンで反応を抑え、そしてＬ（＋）－酒石酸水溶液を添加し、分離して化合物（ＩＩＩ－６）を得る。
好ましくは、化合物（ＩＩＩ－６）は、例えばＮａＨなどの塩基の存在下でヒドロキシル保護剤Ｒ６Ｘと反応して化合物（ＩＶ）を得る。そのうち、塩基またはヒドロキシル保護剤と化合物（ＩＩＩ－６）とのモル比は（１．０～１．５）：１、例えば（１．０４～１．０８）：１であってもよく、前述した反応は例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で０～－１０℃（例えば－５℃）で行ってもよい。
本発明は、さらに式（ＩＩＩ）で示す化合物およびその製造方法を提供し、そのうち、前述した製造方法は式（ＩＩ）で示す化合物とリンイリドと反応することを含む。
Figure 0007063487000013
そのうち、Ｒ４は前文に記載した定義を有する。
Ｒ５はヒドロキシル保護基から選ばれたものである。
本発明によれば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示す化合物は、Ｃ１は絶対配置がＲ、Ｓまたはそれらの混合物であってもよく、Ｃ４、Ｃ５はそれぞれ絶対配置がＳ、Ｒである。
本発明によれば、式（ＩＩ）で示す化合物を、塩基の存在下で
Figure 0007063487000014
と反応して式（ＩＩＩ）で示す化合物を製造することができ、好ましくは、前述した塩基はｔｅｒｔ－ブタノールカリウム、ブチルリチウムおよびフェニルリチウムから選ばれた１種または２種以上の混合物である。
任意選択で、式（ＩＩ）で示す化合物は酸化条件で式（Ｉ）で示す化合物から反応して得ることができる。
Figure 0007063487000015
そのうち、Ｒ４、Ｒ５は独立して前文に記載した定義を有する。
実例として、前述した酸化条件は、本分野に知られている第１級アルコールをアルデヒドに酸化できる試薬またはシステムであり、例えばＤＭＰ（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、すなわち、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン）、ＤＭＳＯに基づく酸化システム（例えばＤＭＳＯ／有機塩基システム、そのうち、有機塩基は例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、三酸化硫黄－ピリジン錯体（ＳＯ３・ｐｙ）から選ばれたものであり、例えばｓｗｅｒｎ酸化システム）、Ｊｏｎｅｓ試薬（すなわち、三酸化クロム、硫酸および水によるシステム）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）である。
本発明の実施形態によれば、式（Ｉ）で示す化合物はそれぞれＩ－０１～Ｉ－０５の従来化合物を出発原料とする１つまたは複数のステップで製造することができる。
Figure 0007063487000016
そのうち、Ｒ４、Ｒ５は、前文に記載した定義を有する。
Ｌ１、Ｌ２は、例えばハロゲン（例えばＣｌ、ＢｒまたはＩ）またはＯＨなどの脱離基である。
本発明は、さらに下記の式（ＶＩ）で示す化合物およびその製造方法を提供し、前記製造方法は、式（Ｖ－１）で示す化合物をヒドロキシル保護剤と反応させて式（ＶＩ）で示す化合物を得ることを含む。
Figure 0007063487000017
そのうち、Ｒ４、Ｒ６は前文に記載した定義を有する。
そのうち、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、互いに独立してヒドロキシル保護基、例えば６個以下の炭素原子を含むヒドロキシル保護基、例えば６、５、４、３、２または１個の炭素原子を有するアシル、例えばホルミル基、アセチル、プロピオニルから選ばれたものである。
本発明によれば、前記ヒドロキシル保護剤は、本分野で知られているヒドロキシ保護官能基および任意に脱離基を含む化合物から選択することができる。実例として、前記ヒドロキシル保護剤は、ヒドロキシルにアシル、エステル基、炭酸エステル基、ウレタン基、スルホン酸エステル基またはエーテル基を提供する化合物、例えば、酸無水物（例えば無水酢酸）、酸ハライド（例えば塩化アセチル）、例えばＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＥＳＣｌ、ＴＥＳＯＴｆ、ＴＢＤＰＳＣｌ、ＴＩＰＳＣｌ、トリメチルシリルイミダゾールなどのシラン系化合物、例えばＭｅＩ、（ＭｅＯ）２ＳＯ２、ＭｅＯＴｆなどのアルキルエーテル化剤、例えば、ＰｈＣＨ２Ｂｒ、ＰｈＣＨ２Ｃｌ、ＢｎＢｒなどのベンジルエーテル化剤、ＴｒＣｌ、アリルハライドなどがある。
好ましくは、塩基の存在下で式（Ｖ－１）で示す化合物をヒドロキシル保護剤と反応させて式（ＶＩ）で示す化合物を得る。
本発明によれば、式（Ｖ－１）で示す化合物とヒドロキシル保護剤との反応は、３つのヒドロキシル基を同時に保護するために同時に実行することもでき、３つのヒドロキシル基を別々に保護するために段階的に実行することもできる。実例として、化合物（Ｖ－１）を塩基の存在下で無水酢酸と反応させて式（ＶＩ）で示す化合物を得る。好ましくは、前記反応が例えばＤＭＡＰなどの触媒の存在下で行う。
本発明は、さらに下記の式（ＶＩＩ）で示す化合物を提供する。
Figure 0007063487000018
そのうち、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立して前文に記載の定義を有する。
本発明は、さらに式（ＶＩ）で示す化合物を、Ｒ６基を脱離する条件で反応させて式（ＶＩＩ）で示す化合物を得る式（ＶＩＩ）で示す化合物の製造方法を提供する。
実例として、前記のＲ６基を脱離する条件は、ＤＤＱ（２，３－ジクロロ－５，６－ジシアン－ｐ－ベンゾキノン）の存在下で反応を行い、前記反応はジクロロメタンと水との混合溶媒中で行ってもよく、前記混合溶媒におけるジクロロメタンと水との体積比は（５～５０）：１、例えば（８～１５）：１、例えば１０：１であってもよく、好ましくは、反応を氷水浴から室温までに行る。
本発明は、さらに下記の式（ＶＩＩＩ）で示す化合物：
Figure 0007063487000019
そのうち、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立して前文に記載の定義を有する。
本発明は、さらに、式（ＶＩＩ）で示す化合物を酸化剤の存在下で反応させることを含む式（ＶＩＩＩ）で示す化合物の製造方法を提供する。
本発明の実施形態によれば、前記酸化剤は本分野で知られている第１級アルコールをアルデヒドに酸化することができる試薬またはシステム、例えばＤＭＰ（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、すなわち、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン）、ＤＭＳＯに基づく酸化システム（例えば、ＤＭＳＯ／有機塩基システム、そのうち、有機塩基は例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、三酸化硫黄－ピリジン錯体（ＳＯ３・ｐｙ）から選ばれたものであり、例えばＳｗｅｒｎ酸化システム）、Ｊｏｎｅｓ試薬（すなわち、三酸化クロム、硫酸および水のシステム）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）から選択されてもよく、好ましくは、前記反応がＤＭＳＯ、オキサリルクロリドおよびトリエチルアミンの存在下で行い、そのうち、ＤＭＳＯ、オキサリルクロリド、トリエチルアミン、化合物（ＶＩＩ）のモル比は、（１～３）：（１～２）：（３～８）：１、例えば２：１．５：５：１であってもよい。
好ましくは、前記反応が０℃以下、例えば－１０℃以下、－２５℃以下、例えば－７０℃以下などで行ってもよく、前記反応の溶媒は例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化パラフィンであってもよい。
好ましくは、前記反応は、酸化システムに化合物（ＶＩＩ）を前記溶媒の溶液に滴下することによって行う。
好ましくは、反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応を抑え、水相を例えばジクロロメタンなどのハロゲン化パラフィンで抽出し、有機相を濃縮した後、そのまま他の化合物の製造に供する。
本発明は、さらに下記の式（ＩＸ）で示す化合物を提供する。
Figure 0007063487000020
そのうち、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立して前文に記載した定義を有する。ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＲ１１Ｓ（Ｏ）２－から選ばれたものである。
Ｒ１１は非置換あるいは任意に１つまたは複数のＲａで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリールから選ばれたものである。例えば、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２－は、フェニルスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシであってもよい。
好ましくは、式（ＩＸ）で示す化合物において、Ｘに結合した二重結合の配置は、Ｚ、Ｅまたはそれらの混合物であり、好ましくはＥである。
実例として、前記式（ＶＩＩＩ）で示す化合物は下記の式４１、４９で示す構造を有し、式（ＩＸ）で示す化合物は下記の式４２、１１で示す構造を有する。
Figure 0007063487000021
本発明はさらに式（ＶＩＩＩ）で示す化合物をハロゲン化クロムの存在下でＣＨＸ３（Ｘは前文に記載した定義を有する）と反応させることを含む式（ＩＸ）で示す化合物の製造方法を提供する。好ましくは、ハロゲン化クロム（ＩＩ）はＣｒＣｌ２であってもよく、ＣＨＸ３はＣＨＩ３であってもよい。
本発明の実施形態によれば、ハロゲン化クロム（ＩＩ）と式（ＶＩＩＩ）で示す化合物とのモル比は（３～８）：１であってもよく、好ましくは５：１である。ＣＨＸ３と式（ＶＩＩＩ）で示す化合物とのモル比は（１～３）：１であってもよく、好ましくは２：１である。
実例として、前記反応はテトラヒドロフランとジオキサンとの混合溶媒中で行ってもよく、好ましくは、前記反応が化合物（ＶＩＩＩ）とＣＨＸ３のジオキサン溶液をテトラヒドロフランとジオキサンとの混合溶媒におけるハロゲン化クロム（ＩＩ）の懸濁液に滴下することによって行う。
好ましくは、前記混合溶媒において、テトラヒドロフランとジオキサンとの比率は１：５～５：１であってもよく、好ましくは１：３～３：１である。
本発明は、さらに下記の式（Ｘ）で示す化合物およびその製造方法を提供し、前記製造方法は式（ＩＸ）で示す化合物を、Ｒ４基を脱離する条件で反応させて式（Ｘ）で示す化合物及び／またはその互変異性体を得ることを含む。
Figure 0007063487000022
そのうち、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘは独立して前文に記載の定義を有する。
好ましくは、前記互変異性体は、式（Ｘ）で示す化合物のヘミアセタール構造の互変異性体、例えば下記の互変異性体を含むが、これらに限られない。
Figure 0007063487000023
本発明によれば、前記のＲ４基を脱離する条件は、酸の存在下で反応を行ってもよい。前記の酸は有機酸または無機酸であり、例えばＨＣｌ、トリフルオロ酢酸またはそれらのいずれの水溶液、例えば８０％トリフルオロ酢酸水溶液であってもよい。
本発明は、さらに下記の式（ＸＩ）で示す化合物およびその製造方法を提供し、前記製造方法は、式（Ｘ）で示す化合物とＷｉｔｔｉｇ試薬を反応させ、またはＨＷＥ（Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ）反応によって、式（ＸＩ）で示す化合物を得ることを含む。
Figure 0007063487000024
そのうち、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘは独立して前文に記載した定義を有する。
Ｙは、非置換あるいは任意に１つまたは複数のＲａで置換されたアルキルオキシであってもよい。
本発明によれば、前記Ｗｉｔｔｉｇ試薬はＹ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＰＰｈ３であってもよい。
本発明の実施形態によれば、前記ＨＷＥ反応は、塩基の存在下で式（Ｘ）で示す化合物をＹ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）２と反応させ、式（ＸＩ）で示す化合物を得ることができ、そのうち、各Ｒ１４は同一または異なって、独立してアルキルから選ばれたものである。実例として、Ｙ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝Ｐ（Ｒ１４）３はメトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィンである。
本発明は、さらに下記の式（ＸＩＩ）で示す化合物およびその製造方法を提供し、前記製造方法は、式（ＸＩ）で示す化合物からマイケル付加反応を経って、かつヒドロキシル保護基を脱離して式（ＸＩＩ）で示す化合物を得ることを含む。
Figure 0007063487000025
そのうち、Ｘ、Ｙは独立して前文に記載の定義を有する。
本発明によれば、式（ＸＩＩ）で示す化合物の製造方法は、式（ＸＩ）で示す化合物をＴｒｉｔｏｎ Ｂメタノール溶液と反応させ、マイケル付加反応を経って、かつヒドロキシル保護基を脱離して式（ＸＩＩ）で示す化合物を得ることを含む。
実例として、Ｔｒｉｔｏｎ Ｂメタノール溶液は、４０％のＴｒｉｔｏｎ Ｂのメタノール溶液である。
好ましくは、Ｔｒｉｔｏｎ Ｂと式（ＸＩ）で示す化合物とのモル比は（５～１０）：１、例えば６：１であってもよい。
本発明は、さらに下記の式（ＸＩＩＩ）で示す化合物および製造方法を提供し、前記製造方法は、式（ＸＩＩ）で示す化合物を、ヒドロキシル保護剤、例えばシラン系化合物と反応させて式（ＸＩＩＩ）で示す化合物を得ることを含む。
Figure 0007063487000026
そのうち、Ｘ、Ｙは独立して前文に記載した定義を有する。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なって、互いに独立してヒドロキシル保護基から選ばれたものである。
本発明の実施形態によれば、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０の少なくとも１つ、２つまたはいずれはＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３と異なる。実例として、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０はアセチルから選ばれたものであってもよく、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３はＴＢＳから選ばれたものであってもよい。
本発明の実施形態によれば、シラン系化合物はＴＢＳＣｌ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＥＳＣｌ、ＴＥＳＯＴｆ、ＴＢＤＰＳＣｌ、ＴＩＰＳＣｌ、トリメチルシリルイミダゾールから選ばれたものであってもよい。
本発明によれば、化合物（ＸＩＩ）から化合物（ＸＩＩＩ）への反応はジクロロメタンに２，６－ジメチルピリジンとＴＢＳＯＴｆの存在下で行われてもよく、そのうち、２，６－ジメチルピリジンと化合物（ＸＩＩ）とのモル比は（３～８）：１、例えば６：１であってもよく、ＴＢＳＯＴｆと化合物（ＸＩＩ）とのモル比は（３～６）：１、例えば４．５：１であってもよい。
１つの選択肢として、式（Ｖ－１）で示す化合物から式（ＸＩＩＩ）で示す化合物への製造は、下記の方法で実現できる。
式（Ｖ－１）で示す化合物からヒドロキシル保護基Ｒ４を脱離し、そして化合物（Ｖ－２）を合成し、化合物（Ｖ－２）を、まず段階的または同期的にヒドロキシル保護し、化合物（Ｖ－３）を得る。そして、化合物（Ｖ－３）から保護基Ｒ６を脱離して化合物（Ｖ－４）を生成し、当該化合物（Ｖ－４）を酸化してアルデヒド（Ｖ－５）を生成し、そして化合物（ＸＩＩＩ）を製造する。
Figure 0007063487000027
本発明の実施形態によれば、化合物（Ｖ－１）は、例えば前記化合物（Ｘ）から化合物（ＸＩＩ）への転化と類似する転化方法で化合物（Ｖ－２）を製造することができ、例えば、化合物（Ｖ－１）から、前述したＲ４基を脱離する条件でＲ４基を脱離し、そして前記のＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させ、またはＨＷＥ（Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ）反応を行い、そして、前述したマイケル付加反応を行い、かつヒドロキシルを脱離して化合物（Ｖ－２）を得る。
好ましくは、化合物（ＸＩＩ）から化合物（ＸＩＩＩ）への転化と類似する転化方法で化合物（Ｖ－２）から化合物（Ｖ－３）を製造することができ、例えば、化合物（Ｖ－２）を前述したヒドロキシル保護剤、例えばシラン系化合物と反応させて化合物（Ｖ－３）を得ることができる。
好ましくは、化合物（ＶＩ）から化合物（ＶＩＩ）への転化と類似する転化方法で化合物（Ｖ－３）から化合物（Ｖ－４）を製造することができ、例えば、化合物（Ｖ－３）を、前述したＲ６基を脱離する条件で反応させて化合物（Ｖ－４）を得ることができる。
好ましくは、化合物（ＶＩＩ）から化合物（ＶＩＩＩ）への転化と類似する転化方法で化合物（Ｖ－４）から化合物（Ｖ－５）を製造することができ、例えば、化合物（Ｖ－４）を前述した酸化剤の存在下で反応させて化合物（Ｖ－５）を得ることができる。
好ましくは、例えば上述化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＸ）への転化と類似する転化方法で化合物（Ｖ－５）から化合物（ＸＩＩＩ）を製造することができ、例えば、化合物（Ｖ－５）をハロゲン化クロム（ＩＩ）の存在下でＣＨＸ３と反応させて化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。
本発明における製造方法の１種または複数種によれば、任意に溶媒の存在下で行ってもよい。
本発明における製造方法の１種または複数種によれば、任意に不活性雰囲気で行ってもよい。
本発明は、さらに前記の式（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のいずれの化合物を使用すること、及び／または前記の１種または複数種の製造方法を使用することを含むハリコンドリンＢ、エリブリン、その類似体またはそれらのＣ１～Ｃ１３部分を製造する方法を提供する。
本発明は、さらにハリコンドリンＢ、エリブリン、その類似体またはそれらのＣ１～Ｃ１３部分を製造するための前記の式（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）のいずれの化合物の使用を提供する。
〔用語および定義〕
特に定義されない限り、本明細書の全ての技術用語の意味は請求の範囲の主題が属する技術分野の技術者が一般的に理解する意味と同じである。特に明記しない限り，本発明に引用されたすべての特許、特許出願、公開資料の全文は、引用の方式により本明細書に援用される。
本発明の明細書および請求の範囲に記載の数値範囲について、当該数値範囲が「整数」として理解される場合、当該範囲の２つの端点および当該範囲内の各整数が列挙されることを理解されたい。例えば、「１～１０の整数」は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０の各整数が記載されていることを理解されたい。当該数値範囲が「数値」として理解される場合、当該範囲の２つの端点、当該範囲内の各整数および当該範囲内の各小数が記載されていることを理解されたい。例えば、「１～１０の数」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０の各整数が記載されているだけでなく、少なくとも各整数と０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、または、０．９との合計を表すことを理解されたい。
用語「アルキル」は、好ましくは、１～４０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基、より好ましくはＣ１～１０アルキルを表すことが理解されるべきである。「Ｃ１～１０アルキル」は、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和一価炭化水素基を表すことが理解されるべきである。前記のアルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１－ジメチルプロピル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、２－エチルブチル、１－エチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチルまたは１，２－ジメチルブチルなどまたはそれらの異性体である。特に好ましくは前記の基は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～６アルキル」）であり、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくは前記の基が１、２または３個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１～３アルキル」）であり、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピルである。
用語「アルケニル」は、好ましくが１つまたは複数の二重結合を含み、かつ２～４０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を示すと理解され、好ましくが「Ｃ２～１０アルケニル」である。「Ｃ２～１０アルケニル」は、好ましくは、１つまたは複数の二重結合を含み、かつ、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子、特に２または３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を示すと理解される。前記のアルケニル基が複数の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに分離または共役してもよいことを理解されたい。前記アルケニルは例えばビニル、アリル、（Ｅ）－２－メチルビニル、（Ｚ）－２－メチルビニル、（Ｅ）－ブタ－２－エニル、（Ｚ）－ブタ－２－エニル、（Ｅ）－ブタ－１－エニル、（Ｚ）－ブタ－１－エニル、ペント－４－エニル、（Ｅ）－ペント－３－エニル、（Ｚ）－ペント－３－エニル、（Ｅ）－ペント－２－エニル、（Ｚ）－ペント－２－エニル、（Ｅ）－ペント－１－エニル、（Ｚ）－ペント－１－エニル、ヘキサ－５－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－４－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－４－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－３－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－３－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－２－エニル、（Ｅ）－ヘキサ－１－エニル、（Ｚ）－ヘキサ－１－エニル、イソプロペニル、２－メチルプロパ－２－エニル、１－メチルプロパ－２－エニル、２－メチルプロパ－１－エニル、（Ｅ）－１－メチルプロパ－１－エニル、（Ｚ）－１－メチルプロパ－１－エニル、３－メチルブタ－３－エニル、２－メチルブタ－３－エニル、１－メチルブタ－３－エニル、３－メチルブタ－２－エニル、（Ｅ）－２－メチルブタ－２－エニル、（Ｚ）－２－メチルブタ－２－エニル、（Ｅ）－１－メチルブタ－２－エニル、（Ｚ）－１－メチルブタ－２－エニル、（Ｅ）－３－メチルブタ－１－エニル、（Ｚ）－３－メチルブタ－１－エニル、（Ｅ）－２－メチルブタ－１－エニル、（Ｚ）－２－メチルブタ－１－エニル、（Ｅ）－１－メチルブタ－１－エニル、（Ｚ）－１－メチルブタ－１－エニル、１，１－ジメチルプロパ－２－エニル、１－エチルプロパ－１－エニル、１－プロピルビニル、または、１－イソプロピルビニルがある。
用語「シクロアルキル」は、３～２０個の炭素原子を有する飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり、好ましくは「Ｃ３～１０シクロアルキル」である。用語「Ｃ３～１０シクロアルキル」は３、４、５、６、７、８、９または１０個炭素原子を有する飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。前記のＣ３～１０シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルなどの単環式炭化水素基、またはデカリン環などの二環式炭化水素基であってもよい。
用語「複素環基」は、独立してＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～５個のヘテロ原子を含む飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味し、好ましくは「３～１０員複素環基」である。用語「３～１０員複素環基」はＮ、Ｏ、Ｓから選択された１～５個、好ましくは１～３個のヘテロ原子を含む飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味する。前記の複素環基は前記炭素原子のいずれまたは窒素原子（存在する場合）を介して分子の残りの部分しと結合される。特に、前記複素環基は、アゼチジニル基、オキセタニル基などの４員環；テトラヒドロフラン基、ジオキソリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニルなどの５員環、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはトリチアニルなどの６員環、ジアゼパン基などの７員環を含むが、これらに限定されない。任意に、前記複素環基はベンゾ縮合してもよい。前記複素環基は二環式であってもよく、例えばヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル環などの５，５員環、または、例えばヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル環などの５，６員二環であってもよいが、これらに限られていない。窒素原子を含む環は、部分が不飽和であってもよい、すなわち、１つまたは複数の二重結合を含んでもよく、例えば、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール基、４Ｈ－［１，３，４］チアジアジニル、４，５－ジヒドロオキサゾリルまたは４Ｈ－［１，４］チアジニルであってもよく、また、それらはベンゾ縮合してもよく、例えばジヒドロイソキノリル、１，３－ベンゾオキサゾリル、１，３－ベンゾジオキソリルであってもよいが、これらに限られていない。本発明によれば、前記複素環基は、非芳香族である。
用語「アリール」は、好ましくが６～２０個の炭素原子を有する一価の芳香族または部分芳香族単環、二環または三環式炭化水素環であり、より好ましくは「Ｃ６～１４アリール」であることが理解される。用語「Ｃ６～１４アリール」は、好ましくが６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する一価の芳香族または部分芳香族単環、二環または三環式炭化水素環（「Ｃ６～１４アリール」）であり、特に、例えばフェニルなどの６個の炭素原子を有する環（「Ｃ６アリール」）、または、ビフェニル、または、例えばインダニル、インデニルなどの９個の炭素原子を含む環（「Ｃ９アリール」）、または、例えばテトラヒドロナフチル、ジヒドロナフチル、ナフチルなどの１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ１０アリール」）、または、例えばフルオレニルなどの１３個の炭素原子を有する環（「Ｃ１３アリール」）、または例えばアントリルなどの１４個の炭素原子を有する環（「Ｃ１４アリール」）がある。
用語「ヘテロアリール」は、５～２０個の環原子を有し、かつ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する一価の単環、二環または三環式芳香族環系であると理解されるべきであり、例えば「５～１４員ヘテロアリール」がある。用語「５～１４員ヘテロアリール」は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子、特に５または６または９または１０個の炭素原子を有し、かつ、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立して選択される１～５個、好ましくは１～３個のヘテロ原子を含む一価の単環、二環または三環式芳香族環系であると理解され、さらに、いずれの場合も、ベンゾ縮合されてもよい。特に、ヘテロアリールとして、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾール、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア－４Ｈ－ピラゾリルなどおよびそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなどがあり、または、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどおよびそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリル、キナゾリニル、イソキノリルなど、または、アゾシン基、インドリジニル、プリン塩基などおよびそれらのベンゾ誘導体、またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどがある。
特に明記しない限り、複素環基、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレンは、それらのすべての可能な異性体、例えば、その位置異性体を含む。したがって、例示的な非限定的な例として、ピリジルまたはピリジレンは、ピリジン－２－イル、ピリジニウム－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジニウム－３－イル、ピリジン－４－イル及びピリジニウム－４－イルを含み、チエニルまたはチエニレン基は、チオフェン－２－イル、チエニレン－２－イル、チオフェン－３－イルおよびチエニレン－３－イルを含む。
前述した用語「アルキル」、例えば「Ｃ１～４０アルキル」の定義は、これらの用語を含む他の用語、例えば用語「アルキルオキシ」、「アルコキシ」などにも適用される。同様に、前述した用語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「複素環基」、「アリール」および「ヘテロアリール」の定義は、この用語を含む他の用語にも同様に適用される。
本発明に開示されている「ヒドロキシル保護基」は、結合している酸素原子と反応または結合しないように保護することができる任意の基を意味する。これらのヒドロキシル保護基は、本分野で知られているものである。例示的なヒドロキシル保護基は、アシル、エステル基、炭酸エステル基、ウレタン基、スルホン酸エステル基およびエーテル基を含むが、これらに限定されるものではない。例示的なエステル基であるヒドロキシル保護基として、アシル基において化学結合およびカルボニル側に結合しているのはＣ１～１２アルキル（例えば、Ｃ１～８、Ｃ１～６、Ｃ１～４、Ｃ２～７、Ｃ３～１２およびＣ３～６アルキル）、Ｃ２～１２アルケニル（例えば、Ｃ２～８、Ｃ２～６、Ｃ２～４、Ｃ３～１２およびＣ３～６アルケニル）、炭素環Ｃ６～２０アリール（例えば、Ｃ６～１５、Ｃ６～１０、Ｃ８～２０およびＣ８～１５アリール）、単環Ｃ１～６ヘテロアリール（例えば、Ｃ１～４およびＣ２～６ヘテロアリール）、Ｃ４～１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４～１０ヘテロアリール）、（Ｃ６～１５）アリール（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ４～１９）ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルまたは（Ｃ１～６）ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルである。エステル基のアシルの具体的な実例としては、ホルミル、ベンゾイルホルミル、アセチル（例えば、非置換または、クロロアセチル、トリクロロアセチル、メトキシアセチル、トリフェニルメトキシアセチルおよびｐ－クロロフェノキシアセチルがある）、３－フェニルプロピオニル、４－オキソペンタノイル、４，４－（エチレンジスルフィド）ペンタノイル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ビニルピバロイル、クロトニル、４－メトキシ－クロトニル、ナフトイル（例えば、１－ナフトイルまたは２－ナフトイルがある）およびベンゾイル基（例えば、置換または非置換の、例えば、ｐ－メトキシベンゾイル基、フタロイル（例えばトリエチルアミン塩およびカリウム塩などの塩を含む。）、ｐ－ブロモベンゾイル基および２，４，６－トリメチルベンゾイル基がある）を含む。
本明細書で定義されるように、エステル基に存在する任意のヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有してもよい。
例示的な炭酸エステル基であるヒドロキシル保護基として、ＲはＣ１～１２アルキル（例えば、Ｃ１～８、Ｃ１～６、Ｃ１～４、Ｃ２～７、Ｃ３～１２およびＣ３～６アルキル）、Ｃ２～１２アルケニル（例えば、Ｃ２～８、Ｃ２～６、Ｃ２～４、Ｃ３～１２およびＣ３～６アルケニル）、炭素環Ｃ６～２０アリール（例えば、Ｃ６～１５、Ｃ６～１０、Ｃ８～２０およびＣ８～１５アリール）、単環Ｃ１～６ヘテロアリール（例えば、Ｃ１～４およびＣ２～６ヘテロアリール）、Ｃ４～１９ヘテロアリール（例えば、４～１０ヘテロアリール）、（Ｃ６～１５）アリール（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ４～１９）ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルまたは（Ｃ１～６）ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルである。具体的な実例として、メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル基）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｐ－ニトロベンジルおよびベンジルの炭酸エステル基を含む。
本明細書で定義されるように、炭酸エステル基に存在するいずれのヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有してもよい。
例示的なウレタン基であるヒドロキシル保護基として、アミノ基は、下記の基で置換されてもよい。すなわち、Ｃ１～１２アルキル（例えば、Ｃ１～８、Ｃ１～６、Ｃ１～４、Ｃ２～７、Ｃ３～１２およびＣ３～６アルキル）、Ｃ２～１２アルケニル（例えば、Ｃ２～８、Ｃ２～６、Ｃ２～４、Ｃ３～１２およびＣ３～６アルケニル）、炭素環Ｃ６～２０アリール（例えば、Ｃ６～１５、Ｃ６～１０、Ｃ８～２０およびＣ８～１５アリール）、単環Ｃ１～６ヘテロアリール（例えば、Ｃ１～４およびＣ２～６ヘテロアリール）、Ｃ４～１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４～１０ヘテロアリール）、（Ｃ６～１５）アリール（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ４～１９）ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルまたは（Ｃ１～６）ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキルで置換されてもよい。具体的な実例として、Ｎ－フェニルおよびＮ－メチル－Ｎ－（ｏ－ニトロフェニル）のウレタン基がある。
本明細書で定義されるように、ウレタン基に存在するいずれのヘテロアリールはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する。
例示的なエーテル基であるヒドロキシル保護基として、Ｃ１～１２アルキル（例えば、Ｃ１～８、Ｃ１～６、Ｃ１～４、Ｃ２～７、Ｃ３～１２およびＣ３～６アルキル）、Ｃ２～１２アルケニル（例えば、Ｃ２～８、Ｃ２～６、Ｃ２～４、Ｃ３～１２およびＣ３～６アルケニル）、（Ｃ６～１５）アリール（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ４～１９）ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）ヘテロアリール（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルキルチオ（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ６～１０）アリール（Ｃ１～６）アルコキシ（Ｃ１～６）アルキルおよびシリル基系（例えば、トリ（Ｃ１～６アルキル）シリル基、トリ（Ｃ６～１０アリールまたはＣ１～６ヘテロアリール）シリル基、ジ（Ｃ６～１０アリールまたはＣ１～６ヘテロアリール）（Ｃ１～６アルキル）シリル基および（Ｃ６～１０アリールまたはＣ１～６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１～６アルキル）シリル基）がある。アルキルエーテル基の具体的な実例としてメチルおよびｔｅｒｔ－ブチルを含み、アルケニルエーテル基の実例としてアリルがある。エーテル基であるヒドロキシル保護基は、（例えば、Ｃ１～１２アルキル（例えば、Ｃ１～８、Ｃ１～６、Ｃ１～４、Ｃ２～７、Ｃ３～１２およびＣ３～６アルキル）、（Ｃ６～１５）アリール（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルコキシ（Ｃ１～６）アルキル、（Ｃ１～６）アルキルチオ（Ｃ１～６）アルキルまたは（Ｃ６～１０）アリール（Ｃ１～６）アルコキシ（Ｃ１～６）アルキルを有する）カルボキシルを保護するために用いられる。エーテル基であるヒドロキシル保護基に用いられる、アルコキシアルキルおよびアルキルチオアルキルの実例として、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチルおよびβ－（トリメチルシリル基）エトキシメチルを含む。エーテル基であるヒドロキシル保護基に用いられるアリールアルキルの実例として、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル（トリフェニルメチル）、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロゲンベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ナフチルメチルおよび２－ピリジンメチル、４－ピリジンメチルのエーテル基を含む。シリル基エーテル基の具体的な実例として、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、トリエチルシリル基（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル基（ＴＩＰＳ）、および、トリフェニルシリル基（ＴＰＳ）のエーテル基を含む。アリールアルキルオキシアルキルエーテル基の実例として、ベンジルオキシメチルエーテル基がある。
本明細書で定義されるように、エーテル基に存在するいずれのヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する。ｏ－ジオールまたは１，３－ジオールは、ジオール保護基で保護（例えば、「環状に保護されたジオール」が生成される）されてもよく、ジオール保護基は、例えば （例えば、Ｃ１～６アルキレンを含有する）アセタール、（例えば、Ｃ３～６アルキレンまたはＣ３～６シクロアルキルを含む）ケタール、環状シリレン、環状炭酸エステル基および環状ホウ酸エステル基がある。アセタールおよびケタールの実例として、メチレンジオキソ基、エチレンジオキソ基、ベンジリデンジオキソ基、イソプロピリデンジオキソ基、シクロヘキシレンジオキソ基およびシクロペンチレンジオキソ基を含む。環状シリレンの実例として、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルシリレンがある。別のジオール保護基として、１，１，３，３－テトライソプロピルシロキサンジイルがある。環状ホウ酸エステル基の実例として、メチル、エチル、フェニルおよび２，６－ジアセトアミドフェニルのホウ酸エステル基を含む。保護基は、本分野で知られているように、置換されてもよく、例えば、アリールおよびアリールアルキル（例えばフェニル、ベンジル、ナフチルまたはピリジル）はＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ニトロ、シアノ基、カルボキシルまたはハロゲンで置換されてもよい。アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ブチルおよびｓｅｃ－ブチル）およびアルケニル（例えば、ビニル、アリル）は、オキソ、アリールスルホニル、ハロゲンおよびトリアルキルシリルで置換されてもよい。
本発明に開示されている「６個以下の炭素原子を含むヒドロキシル保護基」について、ヒドロキシル保護基を、炭素原子のみを含む置換基に限定することに意図されていない。前述した「６個以下の炭素原子を含むヒドロキシル保護基」は、前述した炭素原子以外の他の原子、例えば酸素原子、窒素原子、ケイ素原子などを含んでもよいと理解されたい。例えば、「６個以下の炭素原子を含むヒドロキシル保護基」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有するエステル基、炭酸エステル基、ウレタン基、スルホン酸エステル基またはエーテル基を含むが、これらに限られていない。
ヒドロキシル保護基除去剤は、保護されたヒドロキシル基を有する化合物と反応して脱保護されたヒドロキシル基を有する化合物を提供する試薬である。ヒドロキシル保護基除去剤と脱保護反応条件は本分野で知られているものである。非限定的な実例として、シリルエーテルとしてマスクされたヒドロキシル基は、フッ化物源（例えば、フッ化物塩、例えばＫＦまたはＴＢＡＦ）との反応によってアンマスキングすることができる。また、代替案としてＴＭＳまたはＴＥＳエーテルとして保護されたヒドロキシルはブレンステッド酸（例えば、カルボン酸）との反応によって保護を取り外すことができる。もう１つの非限制的な実例として、エステルとして保護されたヒドロキシルは、Ｃ１～６アルコキシド（例えば、アルカリ金属Ｃ１～６アルコキシドまたはアルカリ土類金属Ｃ１～６アルコキシド）との反応によって保護を取り外すことができる。もう１つの非限定的な実例として、アリールアルキルエーテル（例えば、１－アリールアルキル－１－イルエーテル）として保護されたヒドロキシルは、還元反応（例えば、Ｐｄ／Ｃ及びＨ２との反応、またはＮａ／ＮＨ３との反応）を利用して保護を取り外すことができる。代替案として、アルコキシ－アリールアルキルエーテル（例えば、ＭＰＭエーテル）として保護されたヒドロキシルは２，３－ジクロロ－５，６－ジシアン基－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）との反応によって保護を取り外すことができる。もう１つの非限制的な実例として、アルコキシアルキルエーテル（例えば、１－アルコキシアルキル－１－イル）またはＴＨＰエーテルとして保護されたヒドロキシルは、ブレンステッド酸の反応によって保護を取り外すことができる。環状で保護されたジオール（例えば、アセタールまたはケタール（例えば、２－アルキル－１，３－ジオキソラン、２，２－ジアルキル－１，３－ジオキソラン、２－アルキル－１，３－ジオキサンまたは２，２－ジアルキル－１，３－ジオキサン））は、ブレンステッド酸（例えば、カルボン酸）との反応によって保護を取り外すことができる。
本発明に記載した塩基は有機塩基、無機塩基またはその混合物であってもよく、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩として、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム、アルカリ金属アルコキシドとして、例えばナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、有機リチウムとして、例えばブチルリチウムまたはフェニルリチウム、アルカリ金属水素化物として、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アンモニア化合物として、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、有機アミンとして、例えばトリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ －５－ノネン（ＤＢＮ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、ピリジンまたは４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）がある。
本発明に記載した酸は、有機酸、無機酸またはそれらの混合物であってもよく、例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸などのカルボン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸などのスルホン酸、ホスホン酸、塩酸、硫酸、リン酸から選ばれた１種類または複数種類であってもよい。前記の酸は、さらに、ルイス酸を含む。前記のルイス酸は、例えばＢＦ３・ＯＥｔ２、ＭｇＣｌ２、ＭｇＢｒ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＳＯ４、ＣｕＣｌ２、ＣｕＣｌ、Ｃｕ（Ｏ３ＳＣＦ３）２、ＣｏＣｌ２、ＣｏＩ２、ＦｅＩ２、ＦｅＣｌ３、ＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ２、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＴｉＣｌ３、ＭｎＣｌ２、ＳｃＣｌ３、ＡｌＣｌ３、（ｉ－Ｃ４Ｈ９）２ＡｌＣｌ、（Ｃ６Ｈ５）２ＡｌＣｌ、（Ｃ６Ｈ５）ＡｌＣｌ２、ＲｅＣｌ５、ＺｒＣｌ４、ＮｂＣｌ５、ＶＣｌ３、ＣｒＣｌ２、ＭｏＣｌ５、ＹＣｌ３、ＣｄＣｌ２、ＬａＣｌ３、Ｅｒ（Ｏ３ＳＣＦ３）３、Ｙｂ（Ｏ２ＣＣＦ３）３、ＳｍＣｌ３、Ｂ（Ｃ６Ｈ５）３、ＴａＣｌ５またはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルから選ばれた１種類または複数種類であってもよく、その具体的な実例として、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＭｇＣｌ２、ＺｎＣｌ２、ＭｇＢｒ２、ＺｎＢｒ２、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４またはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルから選ばれた１種類または複数種類であってもよい。
本発明に記載した溶媒は例えば水、例えばアセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの非環式エーテルおよび環状エーテルを含むエーテル系溶媒、例えば酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、例えばｎ－ヘキサンまたはｎ－ヘプタンなどのアルカン系溶媒、例えば塩化メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化パラフィン系溶媒、例えばシクロヘキサンまたはシクロヘプタンなどのシクロアルカン系溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの置換または非置換の芳香族炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノールまたはｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール系溶媒、または例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの溶媒から選ばれた１種類または２種類以上の混合物を含んでもよい。好ましくは、前記溶媒は、反応基質および触媒と反応しない不活性溶媒から選ばれたものである。実例として、前記不活性溶媒は、例えばアルコール系溶媒（例えばメタノール、エタノール）、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化パラフィン系溶媒（例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン）、置換または非置換芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン）からの１種類または複数種類であり、好ましくはアルコール系溶媒、アルコールと水の混合溶媒、エーテル溶媒及び／またはハロゲン化炭化水素系溶媒から選ばれたものである。
特に明記しない限り，本発明における溶媒は無水溶媒である。
［発明の効果］
本発明は、ハリコンドリンＢ、エリブリンまたはその類似体、特にＣ１～Ｃ１３部分のキー生成物の合成に用いられる中間体、その製造方法及び使用を提供する。本発明の合成経路の出発物質は安価で入手が容易であり、供給源は安定しており、品質は信頼できる。キラル中心構築法の選択は、反応物自体の構造特性を十分に利用し、合成効率を効果的に改善し、製品品質管理の難易度とリスクを低下させ、毒性が高く高価な高原子価オスミウム触媒の使用を避け、コストと環境への配慮を大幅に改善した。
本発明の前述した特徴および他の特徴および利点は、本発明の実施例の説明によってより詳細に説明および図示される。以下の実施例は、本発明の技術的範囲を例示することを意図しており、特許請求の範囲およびその均等物によって定義される本発明の範囲を限定することを意図していないことを理解されたい。
特に明記しない限り，本明細書の材料および試薬は、市販されているか、または先行技術に照らして当業者が調製することができる。
以下の実施例における出発物質、試薬、中間体、目的化合物または反応式は、前述した一般式で示す化合物またはそれらの反応の例示的な構成であり、１つまたは複数の特定の化合物または特定の反応式は、本発明の前述した一般的な実施形態と組み合わせることができ、かつ、組み合わせることによって得られた構成は、本明細書に記載された構成であると理解されるべきである。
特に明記しない限り、下記の実施例において、収率は、製品の純度９９．５％以上で計算されたものである。
〔実施例１：化合物２６の製造〕
Figure 0007063487000028
アルゴンの保護で、（Ｅ）－４－ブロモブタ－２－エン－１－ノール（１９ｇ、０．１２６ｍｏｌ）を乾燥トルエンに溶け、攪拌しながらトリフェニルホスフィン（６６ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱して反応させ、３ｈ後反応が終了し、反応を停止し、ろ過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、４０ｇの目的化合物２６を得た。收率は７６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８－７．６５（ｍ， １５Ｈ）， ６．０３－５．９８（ｍ， １Ｈ）， ５．６６－５．６１（ｍ， １Ｈ）， ４．４９－４．４４（ｍ， ２Ｈ）， ３．９９（ｓ， １Ｈ）， ３．９４（ｓ， ２Ｈ）。
〔実施例２：化合物２８の製造〕
［２．１ 化合物２－０３の製造］
Figure 0007063487000029
アルゴンの保護で、室温で２－０１（５０ｇ、０．１８ ｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２２５ ｍＬ）に溶け、攪拌しながらイソプロパノール（５７．５ ｍＬ）を加え、そしてゆっくりとボロントリフルオリド － エチルエーテル（３５ ｍＬ）を滴下し、滴下が完了した後１５ ｍｉｎ、原料がなくなり、反応を停止し、反応物を、氷冷されている炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、１５ｍｉｎ高速攪拌した後ＤＣＭで抽出し、乾燥、濃縮して２－０２を得、そして無水メタノール（１ Ｌ）を加えて溶解し、攪拌しながら水（１２５ ｍＬ）、トリエチルアミン（１２５ ｍＬ）を添加し、５０℃に加熱して反応させ、３時間後原料がなくなり、反応を停止し、溶媒を留去し、ＤＣＭを加えて溶解し、水洗し、希塩酸で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥、濃縮し、石油エーテル酢酸エチルで再結晶して２５．８ｇ の２－０３を得た。２段階收率は７４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．９４（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８（ｓ， １Ｈ）， ４．２０（ｓ， １Ｈ）， ３．９９－３．９４（ｍ， １Ｈ）， ３．８５（ｓ， ２Ｈ）， ３．７４－３．７３（ｍ， １Ｈ）， １．２４（ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ， ３Ｈ）。
［２．２ 化合物２－０４の製造］
Figure 0007063487000030
室温で２－０３（２６ ｇ、０．１３８ ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２６０ ｍＬ）に溶け、攪拌しながらイミダゾール（３７．６ ｇ、０．５５ ｍｏｌ）を添加し、そして、バッチでＴＢＳＣｌ（６２．２ ｇ、０．４１ ｍｏｌ）を添加し、６０℃まで加熱して反応させ、２ｈ後反応が終了し、反応を停止し、酢酸エチルを添加して溶解し、順番に水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、溶媒を留出した後、カラムクロマトグラフィーにより分離し、４９．５ｇの目的化合物２－０４を得た。收率は８６％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．８２（ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４（ｄｔ， Ｊ＝４Ｈｚ， Ｊ＝１２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５（ｓ， １Ｈ）， ４．１２－４．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９７（ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．８３（ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６９（ｍ， １Ｈ）， １．２４（ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６（ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０（ｓ， ９Ｈ）， ０．８８（ｓ， ９Ｈ）， ０．０８－０．０７（ｍ， １２Ｈ）。
［２．３ 化合物２－０６の製造］
Figure 0007063487000031
室温で２－０４（２ ｇ、４．８ ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ ｍＬ）に加え、１０％パラジウム-炭素（１００ ｍｇ）を添加し、常圧下で水素化し、３時間後反応が終了し、反応を停止し、ろ過、溶媒を減圧下で蒸発させて化合物２－０５を得、メタノール、ジクロロメタン（３２ ｍＬ、１／１、ｖ／ｖ）を添加して溶解し、氷水浴により冷却し、攪拌しながらカンファースルホン酸（ＣＳＡ）（８０ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間反応した後、原料がなくなり、反応を停止し、順番に飽和炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、かつ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、１．２８ｇの目的化合物２－０６を得た。收率は８７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．８３（ｓ， １Ｈ）， ３．９０－３．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．７３（ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．５５（ｍ， ３Ｈ）， １．８４－１．６９（ｍ， ４Ｈ）， １．２１（ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２（ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７（ｓ， ９Ｈ）， ０．０６（ｓ， ６Ｈ）。
［２．４ 化合物２８の製造］
Figure 0007063487000032
アルゴンの保護で、２－０６（３５ ｇ、１１５ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５０．９ ｍＬ），ＤＭＳＯ（４１．３ ｍＬ）を乾燥ＤＣＭ（２１２ ｍＬ）に溶け、氷水浴により冷却し、バッチでピリジン－三酸化硫黄ｐｙ・ＳＯ３（３６．５ ｇ、０．２３ ｍｏｌ）を添加し、添加が完了した後、引き続き１時間反応し、原料がなくなり、ＤＣＭを添加して希釈し、順番に水、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し，乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、３４ｇの化合物２８を得た。收率は９７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７９（ｓ， １Ｈ）， ４．９６（ｓ， １Ｈ）， ４．１４（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１－３．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．７２（ｄｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５－１．６９（ｍ， ４Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７（ｓ， ９Ｈ）， ０．０６（ｓ， ３Ｈ）， ０．０３（ｓ， ３Ｈ）。
〔実施例３：化合物２９の製造〕
Figure 0007063487000033
アルゴンの保護で、ホスホニウム塩２６（１５．９ ｇ、３．８ ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２２０ ｍＬ）に溶け、－７８℃で冷却し、バッチでｔ－ＢｕＯＫ（４．４ ｇ、３．９ ｍｍｏｌ）を添加し、かつ４０ ｍｉｎ攪拌することによって、反応液は無色から暗赤色になり、そしてゆっくりと化合物２８／ＴＨＦ（１０ ｇ／２０ ｍＬ）溶液を（約１．３ｈ）滴下した。滴下が完了した後約１ｈ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応を抑え、酢酸エチルで抽出し、順番に飽和ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌで洗浄し、乾燥、濃縮し、ジエチルエーテル／ｎ－ヘキサン（１：２）を添加し、高速攪拌し、ろ過し、ろ液を濃縮し、かつカラム分離（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）し、９．６ｇの化合物２９を得た。收率は８２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６０（ｔ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８（ｔ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８－５．８２（ｍ， １Ｈ）， ５．３４（ｔ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６（ｓ， １Ｈ）， ４．４６（ｔ， Ｊ＝１０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３－３．８９（ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．３７（ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．７６（ｍ， ４Ｈ）， １．２４（ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２（ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３（ｓ， ９Ｈ）， ０．０２（ｓ， ３Ｈ）， －０．０３（ｓ， ３Ｈ）。
〔実施例４：化合物３３の製造〕
Figure 0007063487000034
アルゴンの保護で、化合物２９（１１．５ｇ、３２ ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２２０ ｍＬ）に溶け、ＶＯ（ａｃａｃ）２（８５６ ｍｇ、３．２ ｍｍｏｌ）を添加し、氷水浴により冷却し、ゆっくりと（２０ｍｉｎ～３０ｍｉｎ内）ｔ－ＢｕＯＯＨ（１６．８ ｍＬ、６４．６ ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が完了した後１ｈ、原料がなくなり，Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ ．Ｈ２Ｏを添加して反応を抑え、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌで洗浄し，乾燥濃縮した後乾燥ＤＭＦに溶け、ゆっくりとＮａＨ／ＤＭＦ（１．９ ｇ、４８ ｍｍｏｌ／５８ ｍＬ）（－５℃）に滴下し、滴下が完了した後引き続き２０ｍｉｎ攪拌し、ｐ－メトキシベンジルブロミド（８．４ ｇ、４２ ｍｍｏｌ）を添加し、－５℃で約３ｈ反応させ、そして飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して反応を抑え、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌで洗浄し、乾燥濃縮した後１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（６４ ｍＬ）を添加し、室温で１ｈ反応した後原料がなくなり、メタノール（１０５ ｍＬ）を添加して溶解し、バッチでｔ－ＢｕＯＫ（１０．８ ｇ、９６ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２ｈ反応した後原料がなくなり、反応を停止した。溶媒の一部を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、６．５９ｇの化合物３３を得た。收率は５４％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９４（ｄｄ，Ｊ＝４０Ｈｚ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９１（ｓ， １Ｈ）， ４．５０（ｓ， ２Ｈ）， ４．１２－４．１０（ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．８４（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３Ｈ）， ３．７０（ｄｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９－３．５５（ｍ，１Ｈ）， ３．２５－３．２１（ｍ， １Ｈ）， ２．５２（ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４－１．７２（ｍ，４Ｈ）， １．２０（ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４（ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， ３Ｈ）。
〔実施例５：化合物３３の製造〕
Figure 0007063487000035
室温で化合物２９（２ ｇ、５．６ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ ｍＬ）に溶け、攪拌しながら１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（８．４ ｍＬ）を添加し、室温で１ｈ反応した後原料がなくなり、反応を停止し、溶媒を減圧下で蒸発させ，カラム分離（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により１．１７ｇの化合物３４を得た。收率は８６％であった。
アルゴンの保護で、４Åモレキュラーシーブ（３０６ ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（８ ｍＬ）に加え、－４０℃で冷却し、攪拌しながら順番にＬ－（＋）－酒石酸ジエチル（２５５ ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）、テトライソプロピロキシチタン（２８２ ｍｇ、０．９９ ｍｍｏｌ）を添加し、３０ｍｉｎ後、クミルヒドロペルオキシド（６２８ ｍｇ、３．３ ｍｍｏｌ）を添加し、３０ ｍｉｎ後、化合物３４（２００ ｍｇ、０．８２ ｍｍｏｌ）を添加し、－２５℃に加温して一晩反応させ、原料がなくなり、反応を停止し、トリブチルホスフィンを添加して反応を抑え、２０ ｍｉｎ攪拌した後Ｌ（＋）－酒石酸水溶液を添加し、十分に攪拌し、酢酸エチルで抽出し、乾燥濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、１４２ｍｇの化合物３６を得た。收率は６６％であった。
室温で化合物３６（５１２ ｍｇ、１．９８ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ ｍＬ）に溶け、氷水浴により冷却し、ＮａＨ（８７ ｍｇ、２．１ ｍｍｏｌ）を添加し、３０ｍｉｎ攪拌した後、ｐ－メトキシベンジルブロミド（４３６ ｍｇ、２．１ ｍｍｏｌ）を添加し、１ｈ後原料がなくなり、カラムクロマトグラフィーにより分離し、５８５ｍｇの化合物３３を得た。收率は７８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．００－５．８７（ｍ， ２Ｈ）， ４．９１（ｓ， １Ｈ）， ４．５０（ｓ， ２Ｈ）， ４．１２－４．１０（ｍ， ２Ｈ）， ３．９６－３．８４（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３Ｈ）， ３．７０（ｄｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９－３．５５（ｍ，１Ｈ）， ３．２５－３．２１（ｍ， １Ｈ）， ２．５２（ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４－１．７２（ｍ，４Ｈ）， １．２０（ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４（ｄ， Ｊ＝４Ｈｚ， ３Ｈ）。
〔実施例６：化合物３８の製造〕
Figure 0007063487000036
ビス（ピナコラート）ジボロン（２６．９ ｇ、０．１０６ ｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．６ ｇ、２６ ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、アルゴンで３回置換した後化合物３３（１０ ｇ、２６ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５５ ｍＬ）、無水メタノール（１８ ｍＬ）を添加した。添加した後、アルゴンの保護で一晩（約７０℃）加熱還流反応した後、反応を停止し、温度を室温まで下がり、溶媒を留去し、ＴＨＦ（１７０ ｍＬ）を添加し、水（１２０ ｍＬ）で残留物を溶解した。氷水浴により冷却しながらバッチでペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物（３０ ｇ、０．１９６ ｍｏｌ）を添加し、添加が完了した後温度が自然に室温まで上昇し、約２ｈ後反応が完了し、ろ過し、ＤＣＭで抽出し、乾燥濃縮して粗品を得、カラムクロマトグラフィーにより分離し、５．６ｇの化合物３８を得た。收率は５０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２５（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９２（ｓ， １Ｈ）， ４．８５（ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９（ｓ， ２Ｈ）， ４．１２（ｓ， １Ｈ）， ３．９７－３．９５（ｍ， １Ｈ）， ３．８９－３．８２（ｍ， ２Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）， ３．６４（ｄｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４－３．４７（ｍ，３Ｈ）， １．７６－１．６７（ｍ， ４Ｈ）， １．１８（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， ３Ｈ）。
〔実施例７：化合物３９の製造〕
Figure 0007063487000037
室温で３８（１２ ｇ、２９ ｍｍｏｌ）をＰｙ／Ａｃ２Ｏ（９０ ｍＬ，ｖ／ｖ＝１：１）に溶け、ＤＭＡＰ（３８８ ｍｇ、３．１ ｍｍｏｌ）、室温で５ｈ反応し、原料がなくなり、反応を停止し、酢酸エチルを添加して溶解し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３，ＮａＣｌで洗浄し、乾燥濃縮して１４ｇの目的生成物３９を得た。收率は８９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７（ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１４（ｓ， １Ｈ）， ５．５４（ｓ， １Ｈ）， ５．２０－５．１９（ｍ， １Ｈ）， ４．８６（ｓ， １Ｈ）， ４．５１（ｄｄ， Ｊ＝５０Ｈｚ， Ｊ＝１０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７－３．８０（ｍ， ５Ｈ）， ３．６７－３．６５（ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．５０（ｍ， ２Ｈ），２．２２（ｓ， ３Ｈ）， ２．０４（ｓ， ３Ｈ）， １．９６（ｓ， ３Ｈ）， １．７７－１．６１（ｍ， ４Ｈ）， １．２０（ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０（ｄ， Ｊ＝５Ｈｚ， ３Ｈ）。
〔実施例８：化合物４０の製造〕
Figure 0007063487000038
化合物３９（８．６６ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭとＨ２Ｏの混合溶媒（１７６ｍＬ、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ＝１０／１）に溶け、氷水浴により冷却させ、バッチでＤＤＱ（６．０３ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、添加した後自然に室温まで上昇させて反応させた。ＴＬＣモニタリングにより、約３ｈ後反応が完了したことを確認した後、反応フラスコを再び氷水浴に置いて冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して反応を抑え、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を取り混ぜて飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、６．０３ｇの化合物４０を得た。收率は約９０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ６．１３ － ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ －１．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
〔実施例９：化合物３３Ｂの製造〕
Figure 0007063487000039
アルゴンの保護で、２９（３ｇ、８．４ ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（６０ ｍＬ）に溶け、ＶＯ（ａｃａｃ）２（２２３ ｍｇ、０．８４ ｍｍｏｌ）を添加し、氷水浴により冷却し、ゆっくりと（２０ｍｉｎ～３０ｍｉｎ）ｔ－ＢｕＯＯＨ（４．１ ｍＬ、１６．８ ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下した後１ｈ原料がなくなり、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ ．Ｈ２Ｏを添加して反応を抑え、ＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌで洗浄し、乾燥濃縮した後粗品４．１ｇを得、乾燥ＴＨＦに溶解し、氷水浴により冷却させ、ｔ－ＢｕＯＫ（１．１３ｇ、１０．０９ ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き２０ｍｉｎ攪拌した後、臭化ベンジル（１．５９ ｇ、９．３ ｍｍｏｌ）を添加し、添加した後、自然に室温まで上昇させて一晩反応させ、原料がなくなり、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して反応を抑え、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３，ＮａＣｌで洗浄し，乾燥濃縮して粗品４．８ｇを得、１Ｍ フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１７ ｍＬ）に添加し、室温で２ｈ反応した後原料がなくなり、メタノール（２８ ｍＬ）を添加して溶解し、バッチでｔ－ＢｕＯＫ（２．８３ｇ、２５．２ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２ｈ反応し、原料がなくなり、反応を停止し、溶媒の一部を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、１．２ｇ の３３Ｂを得た。收率は４０．９％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．４０ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ６．０７ － ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．４， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ），１．９０ － １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
〔実施例１０：化合物３８Ｂの製造〕
Figure 0007063487000040
ビス（ピナコラート）ジボロン（２．７４ｇ、 １０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７８ ｍｇ、２．７ ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、アルゴンで３回置換した後、化合物３３Ｂ（９４０ ｍｇ、２．７ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ ｍＬ）、無水メタノール（１．８６ ｍＬ）を添加した。添加した後、アルゴンの保護で一晩加熱還流反応させ、そして反応を停止し、温度が室温まで下がったから溶媒を留去し、ＴＨＦ（１７ ｍＬ）を添加し、水（１７ ｍＬ）で残留物を溶解した。氷水浴により冷却しながらバッチでペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物（６．６ｇ、４３ ｍｍｏｌ）を添加し、添加した後自然に室温まで上昇させて反応させ、約２ｈ後反応が終了し、ろ過し、ＤＣＭで抽出し、乾燥濃縮して粗品を得、カラムクロマトグラフィーにより分離し、５４４ｍｇの化合物３８Ｂを得た。收率は５２．７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．３８ － ７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１７ － ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
〔実施例１１：化合物３９の製造〕
Figure 0007063487000041
室温で３８Ｂ（３００ ｍｇ、０．７８ ｍｍｏｌ）をＰｙ／Ａｃ２Ｏ（２ ｍｌ、ｖ／ｖ＝１：１）に溶け、ＤＭＡＰ（１０ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）を添加し、添加した後室温で５ｈ反応した後、原料がなくなり、反応を停止し、酢酸エチルを添加して溶解し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌで洗浄し、乾燥濃縮して３９０ｍｇの目的生成物３９Ｂを得た。收率は９７％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ７．４３ － ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．１４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ５．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｐ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．７， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ － １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
〔実施例１２：化合物４０の製造〕
Figure 0007063487000042
化合物３９Ｂ（２６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶け、Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ）を添加し、常温常圧で接触水素化した。ＴＬＣモニタリングにより、約８ｈで反応が終了したことを確認した後、ろ過、乾燥濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離し、２１０ｍｇの化合物４０を得た。收率は９８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ６．１３ － ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
〔実施例１３：化合物４２の製造〕
Figure 0007063487000043
１）ＤＭＳＯ（１．２６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）に加え、そしてアセトン－ドライアイス浴に置いて－７８℃まで冷却し、オキサリルクロリド（１．１３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液を滴下し、滴下が完了した後－７８℃に維持しながら３０ｍｉｎ反応し、原料化合物４０（３．７３ｇ、 ８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液を滴下し、滴下が完了した後－７８℃に維持しながら１ｈ反応した。トリエチルアミン（６．１７ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液を滴下し、滴下が完了した後室温まで上昇させて３０ｍｉｎ反応した。ＴＬＣモニタリングにより、原料がなくなったことを確認した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加して反応を抑え、分液、水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相を取り混ぜ、乾燥、ろ過、濃縮してそのまま次の反応に用いられた。
２）ＣｒＣｌ２（５．４７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）をアルゴンで保護された丸底フラスコに入れ、ＴＨＦとジオキサンの混合溶媒（５４ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／３）を添加して懸濁させ、そして反応フラスコを氷水浴に置き、温度が下がった後原料４１とＣＨＩ３（７．０１ｇ、 １９．８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を滴下した。反応液をゆっくりと室温まで上昇させて一晩反応させた（１２～１６ｈ）。反応が完了した後水を添加して反応を抑え、分液、酢酸エチルで抽出し、有機相を取り混ぜ、乾燥、ろ過、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、２．６４ｇの化合物４２を得た。２段階の反応收率は約５５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ － １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
〔実施例１４：化合物４３－４５の製造〕
Figure 0007063487000044
１）原料４２（５４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、室温条件で８０％ ＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）を加え、室温を維持しながら１５ｍｉｎ反応した後、原料点が消えたことはＴＬＣにより確認された。反応フラスコを氷水浴に置いて冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を取り混ぜた後、再び飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥、ろ過、濃縮して目的化合物４３を得た。
２）化合物４３をトルエン（１０ｍＬ）に溶け、室温条件で攪拌しながらメトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン（６６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、そして加熱還流しながら１ｈ反応させた。ＴＬＣで原料点が消え、化合物４４を得たことを確認した。
３）反応フラスコを氷水浴に置いて冷却し、４０％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｂメタノール（１．３６ｇ、６ｍｍｏｌ）溶液を加え、滴下が完了した後室温まで上昇させて反応させた。室温を維持しながら６ｈ反応した後反応を停止し、かつ、反応フラスコを氷水浴により冷却し、０．５Ｍ ＨＣｌを添加して反応を抑え、ＤＣＭで３～４回抽出し、有機相を取り混ぜた後飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥、ろ過、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより分離、精製し、２０５ｍｇの白色固体４５を得た。３段階反応の收率は約４８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ） δ ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ － ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｐ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
〔実施例１５：化合物１１の製造〕
Figure 0007063487000045
原料４５（９２３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２２ｍＬ）に溶け、そして反応フラスコを氷水浴により冷却し、まず２，６－ジメチルピリジン（１．５２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、そしてＴＢＳＯＴｆ（１．７４ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了した後，室温まで上昇させて反応した。１ｈ後、原料点が消え、反応が完了したことはＴＬＣで示された。２Ｎ ＫＨＳＯ４溶液を加えて反応を抑え、分液し、ＤＣＭで２回抽出した。有機相を取り混ぜ、乾燥、ろ過、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して１．５２ｇの化合物１１を得た。收率は約９０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６） δ ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ － １．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ７Ｈ）， ０．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
〔実施例１６：化合物４６の製造〕
Figure 0007063487000046
室温で化合物３８（１ｇ、２．４ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶け、攪拌しながら１ Ｎ ＨＣｌ（１２ ｍＬ）を加え、５５℃に加熱しながら反応させ、１ｈ後原料がなくなり、反応を停止し、室温まで冷却し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて油状物３８－１を得って次の反応に用いた。３８－１を無水メタノール（１０ ｍＬ）に溶け、メトキシホルミルメチレントリフェニルホスフィン（８９０ ｍｇ、２．６ ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流しながら反応させ、６ｈ後原料がなくなり、反応を停止し、溶媒を減圧下で蒸発させて，トルエン１５ｍｌを加え、再び乾燥まで蒸発させて３８－２を得、未精製のまま、次の反応に用いた。３８－２を乾燥ＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶け、氷水浴により冷却させ、攪拌しながら４０％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｂメタノール溶液（３．２９ ｇ、７．２７ ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０ｍｉｎ反応した後室温まで上昇させて３ｈ反応した。氷水浴により冷却で２ Ｎ ＨＣｌを加えて反応を抑え（ｐＨ＝５～６）、溶媒の一部を減圧で蒸発させ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムで分離し、４０２ ｍｇの目的生成物４６を得た。收率は３８．８％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７（ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８６－４．８１（ｍ， １Ｈ）， ４．５０（ｓ， ２Ｈ）， ４．２２（ｓ， １Ｈ）， ３．９５－３．９０（ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．８２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０（ｓ， ３Ｈ）， ３．６８（ｓ， ３Ｈ）， ３．６３（ｄｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３－３．４７（ｍ，３Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２（ｄｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４（ｄｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３－１．７５（ｍ， ２Ｈ）， １．４２－１．３８（ｍ， ２Ｈ）。
〔実施例１７：化合物４７の製造〕
Figure 0007063487000047
アルゴン保護で、化合物４６（８１０ ｍｇ，１．９ ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（８ ｍＬ）に溶け、２，６－ジメチルピリジン（１．２２ ｇ， １１．４ ｍｍｏｌ）を加え、そしてＴＢＳＯＴｆ（２．１１ ｇ，９．５ ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下が完了した後自然に室温まで上昇して反応させ、１ｈ後原料がなくなり、０．５Ｍ ＫＨＳＯ４を添加して反応を停止し、ＤＣＭで抽出し、シリカゲルカラムで分離して得られた目的生成物４７は１．３ｇであり、收率が９２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．２７ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６－４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３（ｄｄ， Ｊ＝３２Ｈｚ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５－４．１３（ｍ， １Ｈ），４．０６（ｓ， １Ｈ）， ３．９６－３．９２（ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．８１（ｍ， ４Ｈ）， ３．６９（ｓ， ３Ｈ）， ３．５３－３．４９（ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．４１（ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．９７（ｍ， １Ｈ）， ２．５４（ｄｄ， Ｊ＝１５Ｈｚ， Ｊ＝５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８（ｄｄ， Ｊ＝１５Ｈｚ， Ｊ＝５Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９－１．９７（ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．７４（ｍ， １Ｈ）， １．４０－１．２５（ｍ， ２Ｈ）， ０．９４－０．８６（ｍ， ２７Ｈ）， ０．１２－０．０３（ｍ， １８Ｈ）。
〔実施例１８：化合物４８の製造〕
Figure 0007063487000048
化合物４７（４１８ｍｇ、０．５４ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（６ ｍｌ、ｖ／ｖ＝１０／１）に溶け、氷水浴により冷却させ、攪拌しながらＤＤＱ（３０８ ｍｇ、１．３５ ｍｍｏｌ）を加えた後、自然に室温まで上昇させ、１ｈ後反応を停止し、氷水浴冷却しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ＤＣＭで抽出し、乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムで分離し、２５５ｍｇの目的化合物４８を得た。收率は７２％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．４３－４．４０（ｍ， １Ｈ）， ４．０７－４．０２（ｍ， ２Ｈ）， ３．９８（ｄｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２（ｄｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６－３．８１（ｍ， ２Ｈ）， ３．６７（ｓ， ３Ｈ）， ３．６４－３．５８（ｍ， １Ｈ）， ２．９７（ｄｄ， Ｊ＝８Ｈｚ， Ｊ＝４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３（ｄｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０－２．３４（ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．０２（ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．７２（ｍ， １Ｈ）， １．４１－１．３６（ｍ， ２Ｈ）， ０．９３－０．９０（ｍ， ２７Ｈ）， ０．１２－０．０８（ｍ， １８Ｈ）。
〔実施例１９：化合物１１の製造〕
Figure 0007063487000049
ＤＭＳＯ（０．１４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に加え、そしてアセトン－ドライアイス浴で－７８°Ｃに冷却し、オキサリルクロリド（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下し、滴下が完了した後－７８°Ｃで維持しながら３０ ｍｉｎ反応させ、そして、原料４８（６４７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下し、滴下が完了した後－７８℃で維持しながら１ｈ反応させた。そして、トリエチルアミン（０．６９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴下し、滴下が完了した後室温まで上昇させて３０ ｍｉｎ反応させた。そして、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて反応を抑え、分液し、水相をＤＣＭで２回抽出し、有機相を取り混ぜ、乾燥、濾過、濃縮して４９を得、そのまま次の反応に用いた。
ＣｒＣｌ２（６１４ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、アルゴンで保護された丸底フラスコに入れ、ＴＨＦとジオキサンの混合溶媒（８ ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／３）を加え、反応フラスコを氷水浴に入れ、冷却した後、原料４９とＣＨＩ３（７８７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）溶液を滴下した。反応溶液を室温までゆっくりと上昇させ、一晩（１２～１６ｈ）反応させた。反応はまだ原料が残っており、水で反応を抑え、分離し、酢酸エチルで抽出し、有機相を取り混ぜ、乾燥、濾過、濃縮した。ＰＥ：ＥＡ＝５：１でカラムクロマトグラフィーで精製し、２３１ｍｇの化合物１１を得た。２段階反応の総収率は約３０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６） δ ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ２．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ － １．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ７Ｈ）， ０．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

Claims (10)

  1. 下記の式Ｖで示す化合物を使用することを含む、ハリコンドリンＢ、エリブリン、またはそれらのＣ１～Ｃ１３部分を製造する方法において、
    式（ＩＶ）で示す化合物を塩基の存在下で反応させ、得られた中間体を酸化剤の存在下で酸化し、式（Ｖ）で示す化合物を得るステップを含み、
    当該ステップは、式（ＩＶ）で示す化合物を塩基の存在下でＢ２（ＯＲ７）４と反応させて式（ＩＶ－１）で示す中間体を得、そして、酸化剤の存在下で酸化することによって－Ｂ（ＯＲ７）２基を脱離させ、Ｒ１、Ｒ２が水素である式（Ｖ）で示す化合物を得るステップであり、
    Figure 0007063487000050
    （そのうち、Ｒ４、Ｒ６は、同一または異なって、互いに独立してヒドロキシル保護基から選ばれたものであり、
    Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なって、互いに独立してＨまたは－Ｂ（ＯＲ７）２から選ばれたものであり、
    Ｒ７は非置換または任意に１つまたは複数のＲａで置換されたアルキルから選ばれたものであり、あるいは、隣接する２つのＲ７基は互いに結合して非置換または任意に１つまたは複数のＲａで置換されたアルキレンを形成し、前記アルキレンの両端はそれぞれ化学結合によって酸素原子に結合され、それによってＢ原子と環を形成しており、
    各Ｒａは同一または異なって、互いに独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、＝Ｏ、アルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、複素環基オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、複素環基アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルから選ばれたものである。）
    Ｒ１、Ｒ２が水素である式（Ｖ）で示す化合物、すなわち、下記の式（Ｖ－１）で示す化合物を、ヒドロキシル保護剤と反応させ、式（ＶＩ）で示す化合物を得るステップ
    Figure 0007063487000051
    （そのうち、Ｒ４、Ｒ６は独立して上記に記載の定義を有し、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、互いに独立してヒドロキシル保護基から選ばれたものである。）
    式（ＶＩ）で示す化合物を、Ｒ６基を脱離する条件で反応させ、式（ＶＩＩ）で示す化合物を得るステップ；
    Figure 0007063487000052
    （そのうち、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立して上記に記載の定義を有する。）、
    および、
    式（ＶＩＩ）で示す化合物を酸化剤の存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）で示す化合物を得るステップ；
    Figure 0007063487000053
    （そのうち、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は上記に記載の定義を有する。）
    式（ＶＩＩＩ）で示す化合物をハロゲン化クロム（ＩＩ）の存在下でＣＨＸ３と反応させ、式（ＩＸ）で示す化合物を得るステップ
    Figure 0007063487000054
    （そのうち、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は独立して上記に記載の定義を有し、
    ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、または、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２－から選ばれたものであり、
    Ｒ１１は、非置換または任意に１つまたは複数のＲａで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリールから選ばれたものであり、
    そのうち、Ｒａは上記に記載の定義を有する。）
    式（ＩＸ）で示す化合物を、Ｒ４基を脱離する条件で反応させ、式（Ｘ）で示す化合物を得るステップ；
    Figure 0007063487000055
    （そのうち、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘは独立して上記に記載の定義を有する。）
    および、
    式（Ｘ）で示す化合物を、ｗｉｔｔｉｇ試薬と反応させ、またはＨＷＥ（Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ）反応を介して、式（ＸＩ）で示す化合物及び／またはその互変異性体を得るステップ；
    Figure 0007063487000056
    （そのうち、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘは独立して上記に記載の定義を有し、
    Ｙは、非置換または任意に１つまたは複数のＲａで置換されたアルキルオキシであり、Ｒａは上記に記載の定義を有する。）
    および、
    式（ＸＩ）で示す化合物を、Ｔｒｉｔｏｎ Ｂメタノール溶液と反応させ、マイケル付加反応を経ち、かつ、ヒドロキシル保護基を脱離させて、式（ＸＩＩ）で示す化合物を得るステップ；
    Figure 0007063487000057
    （そのうち、Ｘ、Ｙの定義は式（ＸＩ）と同じである。）；
    および、
    式（ＸＩＩ）で示す化合物をヒドロキシル保護剤と反応させ、式（ＸＩＩＩ）で示す化合物を得るステップ；
    Figure 0007063487000058
    （そのうち、Ｘ、Ｙの定義は、式（ＸＩ）と同じであり、
    Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は同一または異なって、互いに独立してヒドロキシル保護基から選ばれたものである。）
    をさらに含む、製造方法。
  2. 下記の化合物（ＸＩＩＩ）を製造する方法において、
    Ｒ１、Ｒ２が水素である式（Ｖ）で示す化合物、すなわち、下記の式（Ｖ－１）で示す化合物からヒドロキシル保護基Ｒ４を脱離させ、さらに化合物（Ｖ－２）を合成し、化合物（Ｖ－２）を、段階的または同期的にヒドロキシル保護し、化合物（Ｖ－３）を得、化合物（Ｖ－３）からさらに保護基Ｒ６を脱離させて化合物（Ｖ－４）を生成し、当該化合物（Ｖ－４）を酸化させてアルデヒド（Ｖ－５）を生成し、さらに化合物（ＸＩＩＩ）を製造することを含む製造方法。
    Figure 0007063487000059
    （そのうち、Ｒ４、Ｒ６は独立して請求項１に記載の定義を有し、Ｘ、Ｙは請求項１に記載の定義を有し、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は請求項１に記載の定義を有する。）
  3. 式Ｖで示す化合物：
    Figure 0007063487000060
    または、
    式Ｖ－１で示す化合物：
    Figure 0007063487000061
    または、
    式ＩＶで示す化合物：
    Figure 0007063487000062
    または、
    式ＶＩで示す化合物：
    Figure 0007063487000063
    または、
    式ＶＩＩで示す化合物：
    Figure 0007063487000064
    または、
    式ＶＩＩＩで示す化合物：
    Figure 0007063487000065
    または、
    式ＩＸで示す化合物：
    Figure 0007063487000066
    または、
    式Ｘで示す化合物：
    Figure 0007063487000067
    または、
    式ＸＩで示す化合物：
    Figure 0007063487000068
    または、
    式（ＸＩＩ）で示す化合物：
    Figure 0007063487000069
    （そのうち、Ｒ４、Ｒ６は、同一または異なって、互いに独立してヒドロキシル保護基から選ばれたものであり、Ｒ１、Ｒ２は、同一または異なって、互いに独立してＨまたは－Ｂ（ＯＲ７）２から選ばれたものであり、Ｒ７は非置換または任意に１つまたは複数のＲａで置換されたアルキルから選ばれたものであり、あるいは、隣接する２つのＲ７基は互いに結合して非置換または任意に１つまたは複数のＲａで置換されたアルキレンを形成し、前記アルキレンの両端はそれぞれ化学結合によって酸素原子に結合され、それによってＢ原子と環を形成しており、各Ｒａは同一または異なって、互いに独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、＝Ｏ、アルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、複素環基オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、複素環基アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルから選ばれたものであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、同一または異なって、互いに独立してヒドロキシル保護基から選ばれたものであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、または、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２－から選ばれたものであり、Ｒ１１は、非置換または任意に１つまたは複数のＲａで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリールから選ばれたものであり、そのうち、Ｒａは上記に記載の定義を有し、Ｙは非置換または任意に１つまたは複数のＲａで置換されたアルキルオキシであり、Ｒａは上記に記載の定義を有する。）
    から選ばれた化合物。
  4. 式（ＩＶ）で示す化合物を塩基の存在下で反応させ、得られた中間体を酸化剤の存在下で酸化させて、式（Ｖ）で示す化合物を得るステップを含む式（Ｖ）で示す化合物の製造方法において、
    前記式（ＩＶ）で示す化合物を塩基の存在下でＢ２（ＯＲ７）４と反応させ、式（ＩＶ－１）で示す中間体を得、さらに酸化剤の存在下で酸化させて－Ｂ（ＯＲ７）２基を脱離し、Ｒ１、Ｒ２が水素である式（Ｖ）で示す化合物を得る式（Ｖ）で示す化合物の製造方法。
    Figure 0007063487000070
    （そのうち、Ｒ ４ 、Ｒ ６ 、Ｒ 7 は独立して請求項１に記載の定義を有する。）
  5. 式（ＶＩＩＩ）で示す化合物をハロゲン化クロム（ＩＩ）の存在下でＣＨＸ３と反応させて、式（ＩＸ）で示す化合物を得るステップを含む式（ＩＸ）で示す化合物の製造方法。
    Figure 0007063487000071
    （そのうち、Ｒ ４ 、Ｒ 8 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｘは独立して請求項１に記載の定義を有する。）
  6. 式（ＶＩ）で示す化合物を、Ｒ６基を脱離する条件で反応させて、式（ＶＩＩ）で示す化合物を得るステップを含む式（ＶＩＩ）で示す化合物の製造方法。
    Figure 0007063487000072
    （そのうち、Ｒ ４ 、Ｒ 6 、Ｒ 8 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ は独立して請求項１に記載の定義を有する。）
  7. 式（ＶＩＩ）で示す化合物を酸化剤の存在下で反応させて、式（ＶＩＩＩ）で示す化合物を得るステップを含む式（ＶＩＩＩ）で示す化合物の製造方法。
    Figure 0007063487000073
    （そのうち、Ｒ ４ 、Ｒ 8 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ は独立して請求項１に記載の定義を有する。）
  8. 下記の式（Ｖ－１）で示す化合物を、ヒドロキシル保護剤と反応させ、式（ＶＩ）で示す化合物を得るステップを含む式（ＶＩ）で示す化合物の製造方法。
    Figure 0007063487000074
    （そのうち、Ｒ４、Ｒ６は同一または異なって、互いに独立してヒドロキシル保護基から選ばれたものであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、互いに独立してヒドロキシル保護基から選ばれたものである。）
  9. 式（Ｘ）で示す化合物を、ｗｉｔｔｉｇ試薬と反応させ、またはＨＷＥ（Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ）反応を介して、式（ＸＩ）で示す化合物及び／またはその互変異性体を得る製造方法。
    Figure 0007063487000075
    （そのうち、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は同一または異なって、互いに独立してヒドロキシル保護基から選ばれたものであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、または、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）２－から選ばれたものであり、Ｒ１１は、非置換または任意に１つまたは複数のＲａで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリールから選ばれたものであり、そのうち、Ｒａは同一または異なって、互いに独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、＝Ｏ、アルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキルオキシ、複素環基オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、複素環基アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルから選ばれたものであり、Ｙは非置換または任意に１つまたは複数のＲａで置換されたアルキルオキシであり、Ｒａは上記に記載の定義を有する。）
  10. 式（ＸＩ）で示す化合物を、Ｔｒｉｔｏｎ Ｂメタノール溶液と反応させ、マイケル付加反応を経ち、かつ、ヒドロキシル保護基を脱離させて、式（ＸＩＩ）で示す化合物を得る製造方法。
    Figure 0007063487000076
    （そのうち、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｘ、Ｙは独立して請求項１に記載の定義を有する。）
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