JP7060997B2

JP7060997B2 - 温度制御装置、及び遺伝子検査装置

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Publication number: JP7060997B2
Application number: JP2018070627A
Authority: JP
Inventors: 航佐藤; 嘉浩長岡; 周平山本; 太朗中澤
Original assignee: Hitachi High Tech Corp
Current assignee: Hitachi High Tech Corp
Priority date: 2018-04-02
Filing date: 2018-04-02
Publication date: 2022-04-27
Anticipated expiration: 2038-04-02
Also published as: JP2019180245A; GB202014414D0; US20200398282A1; GB2585786A; WO2019193806A1; DE112019001002T5; CN111836882A

Description

本発明は遺伝子検査装置に備えられる温度制御装置に係わり、特に温度制御装置の簡略化に関する。

遺伝子検査装置では、ＤＮＡ（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ、デオキシリボ核酸）を含む試料を取得したのち、試料中の微量のＤＮＡを増幅させてから分析が行われる。ＤＮＡの増幅に広く利用されているＰＣＲ（ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅＣｈａｉｎＲｅａｃｔｉｏｎ、ポリメラーゼ連鎖反応）では、ＤＮＡを含む試料溶液とＤＮＡを増幅させる試薬を含む溶液を混合し、例えば９４°Ｃで１本鎖に変性させ、６０°Ｃで相補鎖を合成させる。このような温度変化の繰り返しによりＤＮＡを指数関数的に増幅させられるものの、溶液内に温度ばらつきが大きくなると、ＤＮＡが増幅する領域とＤＮＡが増幅しない領域が発生し、安定した増幅を行うことができずに遺伝子検査の信頼性が低下する。

特許文献１には、溶液が含まれる反応部を２つの温度制御部によって挟みこむことで、溶液の温度ばらつきを低減する構造が記載されている。

特開２０１７－５３６５０号公報

しかしながら、特許文献１では、１つの反応部に対して２つの温度制御部が必要となるため温度制御装置が大型になり、さらに２箇所を温度制御するため制御回路が複雑になる。

そこで、本発明は、小型であって簡略化された温度制御装置、及びそれを備えた遺伝子検査装置を提供することを目的とする。

上記目的を達成するために本発明は、温度制御される対象であるＤＮＡを含む溶液を内部に保持する温調対象部を備える温度制御装置であって、所定の温度に調整される単一の温調部と、前記温調部及び前記温調対象部に接触し前記温調部と前記温調対象部との間の熱を伝える第一伝熱部と、前記第一伝熱部及び前記温調対象部に接触し前記第一伝熱部と前記温調対象部との間の熱を伝える、又は前記温調部及び前記温調対象部に接触し前記温調部と前記温調対象部との間の熱を伝える第二伝熱部と、をさらに備え、前記温調対象部は前記第一伝熱部と前記第二伝熱部に挟まれ、前記第二伝熱部は押圧されることを特徴とする。

また本発明は、ＤＮＡを含む溶液を検査する遺伝子検査装置であって、上記温度制御装置を備えることを特徴とする。

本発明によれば、小型であって簡略化された温度制御装置、及びそれを備えた遺伝子検査装置を提供することができる。

遺伝子検査装置２０の概略構成図である。実施例１による温度制御装置１の概略斜視図である。実施例１の温度制御装置１の構造を説明する図であって図２のＡ－Ａ断面図である。実施例１の温調対象部２の構成の一例を説明する斜視図である。実施例１の変形例の温度制御装置１の構造を説明する断面図である。実施例２の温度制御装置１の構造を説明する断面図である。実施例３の温度制御装置１の構造を説明する断面図である。実施例４の温度制御装置１の構造を説明する断面図である。

以下、図面に従って本発明に係る温度制御装置および遺伝子検査装置の実施例について説明する。なお、以下の説明および図面において、同一の機能構成を有する構成要素については、同一の符号を付すことにより重複説明を省略する。

図１は遺伝子検査装置２０の概略構成図である。遺伝子検査装置２０は、溶液注入部２１と流路２２と温度制御装置１と検査部２３を備える。溶液注入部２１には、ＤＮＡ（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ、デオキシリボ核酸）を含む試料溶液や、ＤＮＡを増幅させる試薬を含む溶液等が注入される。溶液注入部２１に注入された溶液は、流路２２を通って温度制御装置１へ流れる。温度制御装置１では所定の温度変化、例えば９４°Ｃと６０°Ｃの間での加熱と冷却が繰り返され、溶液中のＤＮＡが指数関数的に増幅させられる。温度制御装置１の詳細は後述する。増幅後のＤＮＡを含む溶液は検査部２３へ流れる。検査部２３では、増幅後のＤＮＡを含む溶液への励起光の照射と、励起光の照射により溶液が発する蛍光の受光とにより、遺伝子検査が行われる。

図２及び図３を用いて温度制御装置１の構造について説明する。なお、図２は温度制御装置１の概略斜視図であり、図３は図２のＡ－Ａ断面図である。温度制御装置１は、温調部８と温調対象部２と第一伝熱部３と第二伝熱部４と押圧部材１４を備える。以下、各部について説明する。

温調部８は所定の温度に調整される加熱源かつ冷却源である。本実施例の温度制御装置１は単一の温調部８を備える。温調部８は、例えばペルチェ素子５とヒートシンク６により構成される。ペルチェ素子５は、直流電流が流されることにより、一方の面での吸熱と、他方の面での発熱を起こす素子であり、直流電流を流す方向を変えることにより加熱源としても冷却源としても機能する。ヒートシンク６は複数のフィンを有する構造体であり、放熱または吸熱がなされる。ペルチェ素子５はヒートシンク６と組合せられることにより、加熱源又は冷却源としての機能を強化される。なお、温調部８はペルチェ素子５とヒートシンク６の組合せに限定されず、ヒータを用いた加熱や、冷却媒体を通過させることにより温度を調整する構成であっても良い。

温調対象部２は、温度制御される対象であるＤＮＡを含む溶液１０を内部に保持する。図４を用いて温調対象部２の構成の一例について説明する。温調対象部２は流路チップ９と流路密閉部材１１を有する。流路チップ９は、数ｍｍの厚さを有する平板であり、開口部９aと溝部９ｂを有する。開口部９aには後述する第二伝熱部４が挿入される。溝部９ｂには溶液１０が満たされ、流路密閉部材１１で覆われることにより、溝部９ｂが溶液１０の流路となる。流路密閉部材１１は数百μｍの厚さを有する平板である。

第一伝熱部３は、熱伝導率が高い材質、例えばアルミニウムや銅で構成される部材であり、温調部８の上、より具体的にはペルチェ素子５の上に配置される。第一伝熱部３は突起部である凸部３aを有する。凸部３aは温調対象部２の流路密閉部材１１に接触する。つまり、第一伝熱部３は温調部８と温調対象部２とに接触し、温調部８と温調対象部２との間を伝熱する。

第二伝熱部４は、熱伝導率が高い材質、例えばアルミニウムや銅で構成され、断面が門型の形状を有する部材である。第二伝熱部４の二つの脚部は、流路チップ９の開口部９aにそれぞれ挿入され、第一接触面４ａにて第一伝熱部３に接触する。また第二伝熱部４の中央部は、第二接触面４ｂにて温調対象部２の流路チップ９に接触する。つまり、第二伝熱部４は第一伝熱部３と温調対象部２とに接触し、第一伝熱部３と温調対象部２との間を伝熱する。

押圧部材１４は、第二伝熱部４を押圧する部材であって、熱伝導率が低い材質、例えばアルミナ等の金属酸化物で構成される。押圧部材１４は水平面である押し付け面１４ａで第二伝熱部４を－Ｙ方向に押圧し、第二伝熱部４は第一伝熱部３及び温調対象部２を同じ方向、すなわち－Ｙ方向に押圧する。押圧部材１４によって第二伝熱部４が－Ｙ方向、すなわち温調対象部２が第一伝熱部３と第二伝熱部４に挟まれる方向に押圧されることにより、第一接触面４ａ及び第二接触面４ｂでの接触熱抵抗を低減できる。

第一接触面４ａ及び第二接触面４ｂでの接触熱抵抗の差異を低減するために、第一接触面４ａ及び第二接触面４ｂの少なくとも一方に、押圧によって変形する変形部１３が取り付けられても良い。第二伝熱部４のＹ方向における寸法精度が高くない場合であっても、変形部１３が取り付けられることにより、第一接触面４ａ及び第二接触面４ｂに隙間を生じさせずにすみ、両面の接触熱抵抗を同等にすることができる。なお変形部１３は、第一伝熱部３と温調対象部２との間に取り付けられても良い。また変形部１３は、第二伝熱部４や第一伝熱部３、温調対象部２よりも柔らかく、それらと同等の熱伝導率を有することが望ましく、例えば熱伝導シートや熱伝導グリースが用いられる。

温調部８の制御に必要となる図示されない温度センサは、第一伝熱部３と第二伝熱部４の少なくとも一方に固定される。なお、温調部８から温調対象部２までの伝熱経路は、第二伝熱部４を介する伝熱経路のほうが長いので、第二伝熱部４の温度変化、すなわち最高温度と最低温度との差異は第一伝熱部３よりも小さい。そこで、温度センサを第一伝熱部３に固定することにより、第二伝熱部４の温度を過度に制御させずにすむとともに、第二伝熱部４に温度センサを設けずにすむ。温度センサが固定される位置は、温調対象部２により近いほうが望ましい。

なお、温調対象部２は図３に示した流路チップ９と流路密閉部材１１を有する構造に限定されない。図５を用いて温調対象部２の変形例について説明する。図５に示す温調対象部２は、円筒形状の反応容器１２の内部に溶液１０を保持したものである。また、第一伝熱部３は反応容器１２の形状に適合する凹部を有する。第一伝熱部３と反応容器１２とが適合する形状を有することにより、第二伝熱部４の押圧による接触熱抵抗の低減がＹ方向だけでなくＸ方向においてもなされる。

以上述べた構成により、単一の温調部８からの熱を伝える第一伝熱部３と第二伝熱部４とに温調対象部２が挟まれ、さらに第二伝熱部４が押圧されるので、温調対象部２の温度は迅速かつ均一に制御される。迅速かつ均一な温度制御により、溶液１０中のＤＮＡの増幅を安定化させることができ、遺伝子検査の信頼性を向上できる。また温調部８が単一であることにより、温調部８が大型になることなく制御回路も単一ですむので、小型であって簡略化された温度制御装置１を提供できる。

なお、図２及び図３では、温調部８の上に第一伝熱部３、温調対象部２、第二伝熱部４という順で配置されているが、温調部８の下に第一伝熱部３、温調対象部２、第二伝熱部４という順で配置されても良いし、各部が左右方向（Ｘ方向）に並べられても良い。また、第一伝熱部３と第二伝熱部４とが分離された構造であることにより、、温調対象部２の交換が容易になる。

実施例１では、第二伝熱部４が第一伝熱部３に接触する構造について説明した。本実施例では第二伝熱部４が温調部８に接触する構造について説明する。なお、すでに説明した同一の符号を付された構成と同一の機能を有する部分については説明を省略する。

図６を用いて本実施例の構造について説明する。本実施例と実施例１との違いは、第二伝熱部４と第一伝熱部３であるので、これらについて特に説明する。

第二伝熱部４は、材質及び形状が実施例１と同じであるが、流路チップ９の開口部９aに挿入される二つの脚部が第一接触面４ａにて接触するのは温調部８である。つまり、第二伝熱部４は温調部８と温調対象部２とに接触し、温調部８と温調対象部２との間を伝熱する。第一接触面４ａ及び第二接触面４ｂでの接触熱抵抗を低減するために、第二伝熱部４が－Ｙ方向に押圧されることは実施例１と同じである。なお、本実施例の第二伝熱部４が押圧するのは、温調部８と温調対象部２である。

第一伝熱部３は、材質及び形状が実施例１と同じであるが、Ｘ方向の大きさが実施例１よりも小さく、第二伝熱部４の二つの脚部の間であって、温調部８の上に配置される。第一伝熱部３が温調部８と温調対象部２とに接触し、温調部８と温調対象部２との間を伝熱することは実施例１と同じである。

第二伝熱部４の第一接触面４ａまたは第二接触面４ｂや、第一伝熱部３と温調対象部２との間に、第二伝熱部４の押圧によって変形する変形部１３を取り付けても良いことも実施例１と同様である。

以上述べた構成により、単一の温調部８からの熱を伝える第一伝熱部３と第二伝熱部４とに温調対象部２が挟まれ、さらに第二伝熱部４が押圧されるので、実施例１と同様に、温調対象部２の温度は迅速かつ均一に制御される。また温調部８が単一であることにより、温調部８が大型になることなく制御回路も単一ですむので、小型であって簡略化された温度制御装置１を提供できる。

また、本実施例の構造によれば、第二伝熱部４から温調対象部２への伝熱は、第一伝熱部３を介すことなく温調部８から伝熱されるので、実施例１に比べてＹ軸方向の温度ばらつきを小さくすることができる。なお、温調部８から第二伝熱部４を介して温調対象部２へ伝熱する経路と、温調部８から第一伝熱部３を介して温調対象部２へ伝熱する経路との伝熱距離の差異をより小さくすることで、Ｙ軸方向の温度ばらつきをさらに小さくすることができる。

実施例１では、第二伝熱部４が第一伝熱部３及び温調対象部２を同じ方向に押圧する構造について説明した。本実施例では第二伝熱部４が第一伝熱部３を押圧する方向と、温調対象部２を押圧する方向とが異なる構造について説明する。

図７を用いて本実施例の構造について説明する。本実施例と実施例１との違いは、第一伝熱部３と第二伝熱部４と押圧部材１４であるので、これらについて特に説明する。

第一伝熱部３は、材質が実施例１と同じであるが、第二伝熱部４と接触する面（第一接触面４ａ）が水平面ではなく鉛直面である。第一伝熱部３が温調部８と温調対象部２とに接触し、温調部８と温調対象部２との間を伝熱することは実施例１と同じである。

第二伝熱部４は、材質が実施例１と同じであるが、断面がＬ字型の形状を有する部材であって、水平面に対し傾斜する斜面を有する。また、第二伝熱部４は鉛直面である第一接触面４ａにて第一伝熱部３と接触するとともに、水平面である第二接触面４ｂにて温調部８と接触する。つまり、第二伝熱部４は温調対象部２と第一伝熱部３とに接触し、温調対象部２と第一伝熱部３との間を伝熱する。

押圧部材１４は、材質が実施例１と同じであるが、実施例１とは形状が異なり、水平面に対し傾斜する斜面である押し付け面１４aを有し、押し付け面１４aにて第二伝熱部４を押圧する。押圧部材１４が第二伝熱部４を押圧すると、第二伝熱部４は温調対象部２を－Ｙ方向に、第一伝熱部３を－Ｘ方向に押圧するので、第一接触面４ａ及び第二接触面４ｂでの接触熱抵抗を低減することができる。なお、鉛直面である第一接触面４ａでの接触熱抵抗を低減するさらに低減するために、第一伝熱部３は－Ｘ方向の移動を拘束されることが望ましく、例えば温調部８のペルチェ素子５の上に拘束部１５を設けても良い。

なお、第二伝熱部４のＹ方向における寸法精度が高くない場合に、実施例１や実施例２では変形部１３を取り付けることが望ましいが、本実施例では変形部１３を取り付けることなく、第一接触面４ａ及び第二接触面４ｂでの接触熱抵抗を低減することができる。本実施例では、第二伝熱部４が第一伝熱部３を押圧する方向と、温調対象部２を押圧する方向とが異なり、両方向が交差するので、Ｙ方向における寸法精度が高くない場合でも、第二伝熱部４が－Ｘ方向へ移動する過程で第一伝熱部３と接触させることができる。なお、第二伝熱部４の移動距離を短くするために、第二伝熱部４が第一伝熱部３を押圧する方向と、温調対象部２を押圧する方向とは直交することが望ましい。

実施例３では、第二伝熱部４が第一伝熱部３を押圧する方向と、温調対象部２を押圧する方向とが異なる構造について図７を用いて説明した。両方向が異なる構造は図７に限定されない。本実施例では第二伝熱部４が第一伝熱部３を押圧する方向と、温調対象部２を押圧する方向とが異なる構造の他の例について説明する。

図８を用いて本実施例の構造について説明する。本実施例と実施例３との違いは、第一伝熱部３と第二伝熱部４と押圧部材１４であるので、これらについて特に説明する。

第一伝熱部３は、材質が実施例３と同じであるが、実施例３とは断面の形状が異なり、凹部３ｂを有する。凹部３ｂはＹ方向に向かって広がるテーパー形状であり、第一伝熱部３が第二伝熱部４と接触する面（第一接触面４ａ）は鉛直面ではなく、鉛直面に対し傾きを有する斜面である。第一伝熱部３が温調部８と温調対象部２とに接触し、温調部８と温調対象部２との間を伝熱することは実施例３と同じである。

第二伝熱部４は、材質や断面がＬ字型の形状を有する部材であることは実施例３と同じであるが、Ｌ字型の先端部４ｃが鉛直面に対し傾きを有する斜面である第一接触面４ａを有する点が実施例３と異なる。なお、第二伝熱部４が温調対象部２と第一伝熱部３とに接触し、温調対象部２と第一伝熱部３との間を伝熱する点は実施例３と同じである。

押圧部材１４は、実施例１と同じ形状であり、水平面である押し付け面１４aにて第二伝熱部４を押圧する。押圧部材１４が第二伝熱部４を押圧すると、第二伝熱部４は温調対象部２を－Ｙ方向に、第一伝熱部３を第一接触面４ａと直交する方向に押圧するので、実施例３と同様に第一接触面４ａ及び第二接触面４ｂでの接触熱抵抗を低減することができる。

また第一伝熱部３と第二伝熱部４との接触面である第一接触面４ａの形状は、平滑面であることに限定されず、例えば互いの面を櫛歯型として接触面積を増加させても良い。さらに、接触面に熱伝導シートや熱伝導グリースを塗布することで接触熱抵抗をさらに低減させるようにしてもよい。

また、実施例３と同様に、第二伝熱部４のＹ方向における寸法精度が高くない場合であっても変形部１３を取り付けることなく、第一接触面４ａ及び第二接触面４ｂでの接触熱抵抗を低減することができる。

なお、本発明の温度制御装置１および遺伝子検査装置２０は上記実施例に限定されるものではなく、発明の要旨を逸脱しない範囲で構成要素を変形して具体化できる。また、上記実施例に開示されている複数の構成要素を適宜組み合わせても良い。さらに、上記実施例に示される全構成要素からいくつかの構成要素を削除しても良い。

２０：遺伝子検査装置、２１：溶液注入部、２２：流路、２３：検査部、１：温度制御装置、２：温調対象部、３：第一伝熱部、３ａ：凸部、３ｂ：凹部、４：第二伝熱部、４ａ：第一接触面、４ｂ：第二接触面、４ｃ：先端部、５：ペルチェ素子、６：ヒートシンク、８：温調部、９流路チップ、９ａ：開口部、９ｂ：溝部、１０：溶液、１１：流路密閉部材、１２：反応容器、１３：変形部、１４：押圧部材、１４a：押し付け面、１５：拘束部

Claims

温度制御される対象であるＤＮＡを含む溶液を内部に保持する温調対象部を備える温度制御装置であって、
所定の温度に調整される単一の温調部と、
前記温調部及び前記温調対象部に接触し前記温調部と前記温調対象部との間で伝熱する第一伝熱部と、
前記第一伝熱部及び前記温調対象部に接触し前記第一伝熱部と前記温調対象部との間で伝熱する、又は前記温調部及び前記温調対象部に接触し前記温調部と前記温調対象部との間で伝熱する第二伝熱部と、をさらに備え、
前記温調対象部は前記第一伝熱部と前記第二伝熱部に挟まれ、
前記第二伝熱部を押圧する押圧部材をさらに備えることを特徴とする温度制御装置。
請求項１に記載の温度制御装置であって、
前記押圧部材によって前記第二伝熱部が押圧される方向は、前記温調対象部が前記第一伝熱部と前記第二伝熱部に挟まれる方向であることを特徴とする温度制御装置。
請求項２に記載の温度制御装置であって、
前記第一伝熱部または前記第二伝熱部は、押圧によって変形する変形部を有することを特徴とする温度制御装置。
請求項３に記載の温度制御装置であって、
前記変形部は、熱伝導シートまたは熱伝導グリースであることを特徴とする温度制御装置。
請求項１に記載の温度制御装置であって、
前記第二伝熱部は前記第一伝熱部及び前記温調対象部に接触し、
前記第二伝熱部が前記温調対象部を押圧する方向と、前記第二伝熱部が前記第一伝熱部を押圧する方向とは異なることを特徴とする温度制御装置。
請求項５に記載の温度制御装置であって、
前記第二伝熱部が前記温調対象部を押圧する方向と、前記第二伝熱部が前記第一伝熱部を押圧する方向とは直交することを特徴とする温度制御装置。
請求項６に記載の温度制御装置であって、
前記第一伝熱部は、前記第二伝熱部によって押圧される方向に対して前記温調部に拘束されることを特徴とする温度制御装置。
請求項５に記載の温度制御装置であって、
前記第二伝熱部は、Ｌ字型の断面形状を有するとともに、前記押圧部材によって押圧される斜面を有することを特徴とする温度制御装置。
ＤＮＡを含む溶液を検査する遺伝子検査装置であって、
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の温度制御装置を備えることを特徴とする遺伝子検査装置。