JP6987749B2 - Ｓｋチャネル阻害剤による学習障害および他の神経障害の治療 - Google Patents

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１５年１０月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／２４０，５６１号の優先権を主張し、それはその全体を参照によりここに組み込む。
連邦政府が後援する研究または開発に関する声明に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所助成金番号Ｒ００ ＡＡ０１８３８７／ＡＡ／ＮＩＡＡＡの下で政府の支援によりなされた。政府は本発明に一定の権利を有し得る。

発明の背景

技術分野
本発明は、ＳＫ２チャネルまたは他のＳＫチャネル阻害剤を投与することによる、学習障害または他の神経障害もしくは疾患、例えば胎児アルコール症候群（ＦＡＳ）と関連するものの、予防、改善または治療を含む。脳、例えば発生中の胎児脳の、アルコールもしくは他の有害な薬剤または条件への曝露は、そのように曝露された個体において、持続し、かつ生涯にわたる課題を提示し得る学習障害を引き起こす。発明者らは、子宮内（in utero）でのアルコール曝露のようなストレス要因に起因するそのような学習障害が、ＳＫチャネルのブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤（modifier）、例えば、サソリ毒において発見された短ペプチドであるＳＫ２チャネルブロッカー、タマピン（tamapin）を投与することによって治療できることを発見した。
関連技術の記載
ＣＤＣは、出生１０００人当たり０．２〜１．５人の乳児が、子宮内の胎児のアルコールへの曝露に起因する胎児アルコール症候群（ＦＡＳ）を有すると推定する。それは、ＦＡＳを有する一個体に対する生涯費用は２百万ドル、米国に対する総費用は年間４０億ドルであると推定する。母親のアルコール摂取は、ＦＡＳと関連する精神発達遅滞または学習障害および脳への損傷の、最も一般的に同定可能な非遺伝的な要因である。エタノールは、脳の発達および行動に年齢依存的な影響を有することが知られる、一般的な環境毒素である。子宮内胎児のＥｔＯＨへの曝露の基本的な特徴は、小頭症、異形の外観、知的障害、ならびに実行および行動の機能不全を含む。重要な結果と費用を考慮して、胎児の脳および神経系のエタノール関連損傷を改善する、ならびにそのような損傷が起きたときに、例えば新生児または小児において損傷を治療する、予防薬剤を同定する必要性が存在する。

この目的を念頭において、かつ米国仮特許出願第６２／２４０，５６１号（参照によりここで組み込まれる）に記載される熱ショックタンパク質発現を含むこれまでの研究に基づいて、本発明者らは、胎児発生または若齢期において受けた脳傷害を調査しようとした。彼らは、傷害のメカニズム、特定の傷害が学習障害と相関するかどうか、ならびに、傷害を調節もしくは軽減する可能性があるか、または傷害後の治療介入または治療として作用する可能性がある特定の要因または薬剤について、調査した。

タマピンは、インド赤さそり（メソブサス・タムルス（Mesobuthus tamulus））から単離された短ポリペプチド毒素であり、ＳＫ２チャネルの選択的ブロッカーとして知られる。ＳＫ２チャネルは、ＫＣＮＮ２またはＫ_Ca２．２チャネルとしても知られ、カリウム中間／小コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーＮ、メンバー２である。ＳＫ２は、膜過分極の前に活性化され、シナプス後過分極（ＡＨＰ）の遅い成分に寄与することによってニューロン興奮性を調整すると考えられているイオンチャネルタンパク質である；ＫＣＮＮ２、カリウムカルシム活性化チャネルサブファミリーＮメンバー２、遺伝子ＩＤ：３７８１を参照、完全なレポートは、２０１６年１０月９日に更新され、https://_www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=3781（最後に２０１６年１０月１１日にアクセスされた）で入手でき、これは参照によりここに組み込まれる。

ＳＫ２チャネルは、これまで、胎児のアルコールへの曝露に起因する学習障害と関連するとされていなかった。

図１は、出生前の段階においてＥｔＯＨに曝露されたマウスにおける運動技能学習不全を記載する。図１Ａ：実験のタイムラインである。図１Ｂ：加速ロータロッド試験の実験パラダイムである。図１Ｃ：雄と雌の両方において、ＥｔＯＨ曝露マウスの学習速度がＰＢＳ曝露マウスのそれと比較して減少している。Ｆ（１，１８５）＝１６．３７、二元配置ＡＮＯＶＡによるＰ＜０．０００１、事後テューキー検定によるＰ＜０．０５。性別（雄：Ｍまたは雌：Ｆ）と曝露タイプ（ＰＢＳまたはＥｔＯＨ）との間の相互作用は観察されなかった。Ｆ（１，１８５）＝０．０１４、事後テューキー検定によるＰ＝０．９０７３（ＰＢＳ Ｍ、ＰＢＳ Ｆ、ＥｔＯＨ Ｍ、およびＥｔＯＨ Ｆに対して、それぞれｎ＝５０、３５、５０、および５０）。図１Ｄ：最初の運動協調性（トライアル１における終了時速度（terminal speed））はＥｔＯＨ曝露による影響を受けなかった。スチューデントのｔ検定によるＰ＝０．５７９（ｎ＝２０：ＰＢＳおよび４４：ＥｔＯＨ）。図１Ｅ：ＥｔＯＨ曝露マウスは、複数のトライアルの後、より短い落下するまでの滞在時間を呈し、対照と比較して、運動学習不全を示す（ｎ＝２０：ＰＢＳおよび４４：ＥｔＯＨ、反復測定ＡＮＯＶＡによるＰ＝０．０００１、コルモゴロフ−スミルノフ検定によるＰ＝０．０００１）。図１Ｆ：灰色の線は、トライアル１および６における個々のマウスのロータロッド上の終了時速度を示す。実線は平均を示す。スチューデントのｔ検定による^***Ｐ＜０．０００１（ｎ＝２０：ＰＢＳおよび２６：ＥｔＯＨ）。図１Ｇ：体重はＥｔＯＨ曝露によって影響を受けなかった。スチューデントのｔ検定によるＰ＝０．４３３（ｎ＝１２：ＰＢＳおよび１２：ＥｔＯＨ）。 図２は、細胞の長期ラベリングのための熱ショックレポーターシステムは出生前アルコール曝露に応答することを示す。図２Ａ：実験のタイムラインである。図２Ｂ：熱ショックシグナル伝達レポーターコンストラクトの略図である。図２Ｃ：出生前にＰＢＳまたはＥｔＯＨに曝露されたマウスのＭ１皮質内の、ＧＦＰ⁺をエレクトロポレーションされた細胞におけるＲＦＰレポーター発現である。図２Ｄ：ＧＦＰ⁺細胞におけるＲＦＰ⁺細胞の百分率である。スチューデントのｔ検定による^**Ｐ＜０．０００３（ｎ＝１０：ＰＢＳおよび１０：ＥｔＯＨ）。 図３は、Ｍ１皮質におけるＫＣＮＮ２発現錐体ニューロンの増加が、出生前にＥｔＯＨに曝露されたマウスにおける運動学習欠損の重篤度と相関することを記載する。図３Ａ：Ｐ３０マウス内のＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおけるＫＣＮＮ２発現である。白色の矢印は、ＫＣＮＮ２⁺細胞を示す。図３Ｂ：ＰＢＳおよびＥｔＯＨ曝露のマウス内のＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおけるＫＣＮＮ２⁺細胞の定量である。ＥｔＯＨ曝露マウスにおいて、より多くのＫＣＮＮ２⁺細胞が観察された。スチューデントのｔ検定による^*Ｐ＝０．００６（ｎ＝１６：ＰＢＳおよび１６：ＥｔＯＨ）。図３Ｃ：ＫＣＮＮ２発現は、ＥｔＯＨ曝露マウス内のＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおけるＲＦＰ⁺錐体ニューロンにおいて多かった（挿入図は、四角の領域のより高倍率の視野を示す）。図３Ｄ：ＰＢＳ（黒色）またはＥｔＯＨ（白色）曝露のマウス内のＧＦＰ⁺／ＲＦＰ^-細胞およびＥｔＯＨ曝露（灰色）マウス内のＧＦＰ⁺／ＲＦＰ⁺細胞における、ＫＣＮＮ２⁺ニューロンの百分率である。Ｆ（２，３４）＝３ ８．４０、事後テューキー検定による^**Ｐ＜０．０１、^*Ｐ＜０．０５。図３Ｅ：ピアソンの相関分析は、学習指数とＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおけるＫＣＮＮ２⁺細胞の数との間の負の相関を明らかにした。（Ｒ＝０．４５３、Ｐ＝０．０３３）。 図４は、ＫＣＮＮ２アンタゴニストが、Ｍ１内のレポーター陽性錐体ニューロンにおけるミディアム（medium）ＡＨＰに影響を及ぼすことを示す。図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃの各々は、ａ、ｂ、ｃ、およびｄとサブラベルされた４つの垂直に配置されたパネルを含む。

図４Ａ〜４Ｃ：示されるような、ＰＢＳまたはＥｔＯＨ曝露の、ＧＦＰ⁺／ＲＦＰ⁺またはＧＦＰ⁺／ＲＦＰ^-のニューロンにおいて試験されたＫＣＮＮ２アンタゴニスト（タマピン、１００ｎＭ）感受性の後過分極（ｍＡＨＰ）である。ＲＦＰ⁺ニューロンにおけるＥｔＯＨ誘導ＫＣＮＮ２過剰発現のタマピンによる遮断は、ｍＡＨＰを低減させ（図４Ｃ、パネルｃ１）（スチューデントのｔ検定による^*Ｐ＝０．００９）、発火頻度を増加させた（図４Ｃ、パネルｃ２およびｃ３）。タマピンは、ＰＢＳまたはＥｔＯＨ曝露の脳内のＲＦＰ^-ニューロンに対して有意な影響を示さなかった（図４Ａ〜４Ｂ、パネルａ１〜ｂ３）。図４Ａ〜４Ｃ、パネルａ４〜ｃ４、左のグラフ：対照（黒色）およびタマピン（薄い灰色）で刺激されたニューロンから記録された活動電位の振幅の累積分布および活動電位の平均振幅（挿入図）である。図４Ａ〜４Ｃ、パネルａ４〜ｃ４、右のグラフ：発火頻度であり、ＲＦＰ⁺ニューロンにおいて、有意な増加を示す。スチューデントのｔ検定による^*Ｐ＝０．０１６。
図５は、ＫＣＮＮ２アンタゴニストが、出生前にＥｔＯＨへと曝露されたマウスにおける運動技能学習を改善することを示す。図５Ａ：実験のタイムラインである。図５Ｂ：マウスはタマピン注射（ｉ．ｐ．）の前後で運動学習について試験された。タマピンは、ＥｔＯＨ曝露マウスにおいて運動学習を改善した（トライアル７〜１２）。反復測定ＡＮＯＶＡによるＰ＝０．０００１、コルモゴロフ−スミルノフ検定によるＰ＝０．０００１。注射が後に続く最初のトライアル（トライアル７）における落下するまでの滞在時間は、ＰＢＳ曝露とＥｔＯＨ曝露の群の両方において、ビヒクルとタマピンとの間で同様である（それぞれ、スチューデントのｔ検定によるＰ＝０．３０２および０．９６０）。図５Ｃ：最初の運動協調性は、ＥｔＯＨ曝露マウスにおいてタマピンによる影響を受けなかった。図５Ｄ：運動学習（トライアル７〜１２）は、タマピン注射ＥｔＯＨ曝露マウスにおいて救済された。スチューデントのｔ検定による^*Ｐ＝０．０１５。図５Ｅ：開始時（トライアル７）とタマピン注射の終了時（トライアル１２）における、ロータロッド上の個別のマウスの成績である（灰色の線）。実線は平均を示す。スチューデントのｔ検定による^*Ｐ＝０．０１５（ｎ＝１２：ＰＢＳおよび７：ＥｔＯＨ）。図５Ｆ：最初の運動協調性は、ＰＢＳ曝露マウスにおいてタマピンによる影響を受けなかった。図５Ｇ：ＰＢＳ曝露マウスにおいて、運動学習に対するタマピンの影響はまったく観察されなかった（トライアル７〜１２）、スチューデントのｔ検定によるＰ＝０．５９６。

発明の詳細な説明

ここに実証されるように、本発明者らは、神経系においてＳＫレセプターの数またはＳＫレセプターの活性をブロック、アンタゴナイズ、阻害または調節する化合物、例えばタマピンが、対象、例えば、子宮内の胎児または新生児を、エタノールまたは他のストレス要因への曝露の負の影響から保護するかまたはそれらを治療することができることを発見した。これらの発見の非限定的な側面および適用は以下を含む。

胎児発生の間に脳傷害を有するかまたは脳傷害を受けるリスクのある対象を治療するための方法であって、ＳＫ２チャネルをブロック、アンタゴナイズ、阻害または調節する、少なくとも１種のＳＫチャネルの阻害剤、例えばタマピンまたはタマピン類似体を投与することを含む、方法。対象は、脳または神経系に傷害を受けるリスクのある、胎児、例えば、子宮内の第一期、第二期、もしくは第三期の胎児、妊婦、未熟児、新生児、小児または成人、特にその脳が成長または発生しているため、対応する正常な個体と比較して、ＳＫチャネルの過剰発現または過剰活性に関連する成長または発生への混乱に感受性である、胎児、未熟児または小児であってよい。ＳＫチャネルブロッカーは、ＳＫタンパク質を含むチャネルを物理的にブロックでき、ＳＫチャネル阻害剤またはアンタゴニストは、チャネルブロッカーであってもよく、ＳＫチャネルと関連する活性、例えばイオン輸送またはシグナル伝達を阻害またはアンタゴナイズし；ＳＫチャネル調節剤は、ＳＫチャネルの構造を、例えばアロステリック効果によって調節するか、またはＳＫチャネルと関連する少なくとも１つの活性を調節する。これらの化合物は、１種のＳＫチャネルを選択的にまたは優勢的にブロックしてもよいか、またはそれに作用してもよく、あるいは異なるＳＫチャネル、例えば、ＳＫ１（ＫＣＮＮ１）および／またはＳＫ２（ＫＣＮＮ２）および／またはＳＫ３（ＫＣＮＮ３）および／またはＳＫ４（ＫＣＮＮ４）タンパク質を含むチャネルをブロックしてもよいか、またはそれらに作用してもよい。

対象はまた、ＳＫチャネルタンパク質発現または活性を増加させる、アルコール、薬物または他の薬剤もしくは条件への曝露と関連する胎児アルコール症候群または脳もしくは神経系への損傷のリスクがあるか、そのようなリスクがあると診断されるか、またはそれらを有するものであってよい。対象はまた、治療の必要のある対象を身ごもっている妊婦を具体的に含む。対象は好ましくはヒトであり；しかしながら、本発明は、ＳＫまたはＳＫ様のチャネルタンパク質を発現する他の哺乳動物または動物の対象、例えばイヌ、ネコ、ウマ、サルおよびその他の価値あるまたは商業的に育てられた動物の治療をも含む。

有利にも、方法は、タマピンまたは別のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、任意で担体または賦形剤と共に対象に投与することを含む。他の活性成分を、ＳＫチャネル阻害剤の前に、同時に、またはその後に、同時投与してもよい。１種以上のＳＫ阻害剤を投与してもよく、または２種以上のタイプのＳＫチャネルを阻害するＳＫ阻害剤を選択してもよい。

本発明は、胎児アルコール症候群と関連する学習障害を治療するため、または別の学習障害、神経疾患、障害もしくは状態を治療する方法であって、タマピンもしくはタマピン類似体または少なくとも１種の他のＳＫチャネル阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法をも含む。対象は、学習障害、例えば認知機能障害、知的障害、統合運動障害または精神発達遅滞を有する対象であってもよい。対象は、胎児アルコール症候群と関連する別の疾患、障害または状態である、胎児性アルコールスペクトラム障害を有する対象であってもよく、薬物または他の毒性薬剤、例えば、少なくとも１つの熱ショックタンパク質の発現を誘導または誘発するものに子宮内で曝露されている対象であってもよい。一態様において、対象は、子宮内で、ＳＫ２（ＫＣＮＮ２）チャネルまたは別のＳＫチャネルタンパク質、例えば、ＳＫ１、ＳＫ３またはＳＫ４の発現または活性を増加させる、アルコールまたは薬剤もしくは条件に曝露された胎児対象である。

ＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤および調節剤は、タマピン、Ｌｅｉ−ｄａｂ７、アパミン、スキラトキシン（scyllatoxin）、またはそれらの類似体を含む。他のＳＫチャネルブロッカーは、デカリニウム、ｄ−ツボクラリン、ＵＣｌ−１６８４、ＵＣＬ−１８４８、シプロヘプタジン、フルオキセチン、ＮＳ８５９３、スキラトキシン（リューロトキシン（leiurotoxin）−Ｉ）、Ｌｅｉ−Ｄａｂ７、Ｎ−メチル−ラウダノシン、Ｎ−Ｍｅ−ビククリン、パンクロニウム、アトラクリウム、１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、６，７−ジクロロ−３−（ヒドロキシイミノ）インドリン−２−オン、Ｎ−シクロヘキシル−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−アミン、および（Ｒ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを含む。そのようなブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤は、可逆的または不可逆的に作用してもよい。

一態様において、本発明による方法は、タマピンまたはタマピン類似体を、対象、例えば、子宮内の対象に、またはそれを必要とする別の対象に投与する。アルコール、虚血または後述する少なくとも１種の薬剤に曝露されていない正常な対象と比較して、神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を増加させる、アルコール、虚血、または少なくとも１種の薬剤もしくは条件に曝露されている胎児に、タマピンまたはタマピン類似体を投与してもよい。特定の対象に対する好適な治療範囲内のタマピンまたはタマピン類似体の治療量は、当業者が選択してもよい。例えば、ニューロンまたは神経系の他の細胞におけるＳＫレセプターを、２４ｐＭ〜１ｎＭの濃度のタマピンまたはタマピン類似体に曝露するのに十分な用量を投与してもよい。

発明のある態様において、タマピン類似体は、それを必要とする対象に投与される。そのような類似体は、タマピン異性体２、天然のタマピン配列に対して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の置換、欠失、または付加を有するペプチド、ならびに表１に記載されるような具体的な類似体を含む。好ましくは、タマピン誘導体または類似体は、天然のタマピンの少なくとも１つの機能特性、例えば、ＳＫチャネルまたはＳＫチャネル活性をブロック、アンタゴナイズ、阻害または調節する能力、ＳＫ１チャネルよりもＳＫ２チャネルに対する選択性を持って、ＳＫ２チャネルを可逆的様式によってブロックする能力、ＳＫ３チャネルおよびＳＫ４チャネルよりも高い親和性（ＳＫ２チャネルへの親和性＞ＳＫ３＞ＳＫ１＞ＳＫ４）でＳＫ２チャネルをブロックする能力、電位依存性ではない活性を示す能力、または、ＳＫチャネルの細胞取り込み、不活化、再循環もしくは破壊を誘導する能力を保持している。

タマピン誘導体の例は、ＳＫ２タイプチャネルへと結合し、それらのチャネルクラスのイオンを輸送する能力に影響を及ぼす、例えばそれらのイオンを輸送する能力を減ずる５０アミノ酸未満の長さのペプチドである。タマピン誘導体および類似体は、ＳＫ２タイプチャネルのすべてのおよび／または特定のサブクラスへの、特異的および限定的な結合特性を示すものを含む。そのような類似体または誘導体はまた、その配列が、組換えＤＮＡ技術または化学合成（例えばペプチド合成）を用いて以下に列挙するペプチドのサブ部分の任意の組合せを用いて生成できるペプチドを含む。

天然のタマピンペプチド、タマピン異性体２、ならびにアミノ酸の改変が、表１に記載のアミノ酸配列のコンビナトリアル融合／シャフリング（shuffling）に基づいて操作することができるタマピン誘導体または類似体。例えば、シャフリングされた変異体は、表１より選択された第１の配列の残基（１〜ｎ）と、表１より選択される第２の配列の残基（ｎ＋１〜３１）とを含むことができ、ｎは２〜３０である。３以上の変異体間での同様のシャフリングもまた、新規の変異体または新規の変異体を含むより長いペプチドコンストラクトを導くために使用してもよい。

表１に記載される類似体ならびにそれらのコンビナトリアル変異体は、ＮまたはＣ端に追加のアミノ酸残基または他の部分、例えば、血中でのタマピンもしくはその類似体の安定性またはその他の薬物動態特性を改善する配列または部分、または、タマピンまたはその類似体の脳または神経系組織への通過を標的化するかまたはその通過を容易にする配列または部分を含んでいてもよい。これらの配列のコンビナトリアル融合は、標準的な分子生物学的技術または化学合成、例えばペプチド合成を用いて実施してもよい。タマピンまたはその誘導体もしくは類似体へのさらなる修飾は、リンカーペプチド、エフェクター部分、または他の共有結合的修飾の付加、例えば、非天然アミノ酸（例えばＤ−アミノ酸、または通常の２０アミノ酸以外のＤ−もしくはＬ−アミノ酸）の挿入もしくは付加、修飾もしくは機能化アミノ酸の使用、または配列中のアミノ酸の他の化合物との置きかえを含む。

本発明の別の側面は、神経疾患、障害または状態を治療するための方法であって、タマピンもしくはタマピン類似体または少なくとも１種の他のＳＫチャネル阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を含む。そのような方法は、学習障害を有するかまたは有するリスクのある対象に対して行ってもよいが、そうする必要はない。例えば、そのような方法は、ＳＫチャネルの異常な発現と関連する、アルツハイマー病または他の認知症、神経線維腫症、アンジェルマン症候群または別の神経疾患、障害または状態を有する対象において実施してもよい。ストレス、傷害、発作または虚血と関連する疾患、障害または状態は、神経系の細胞における少なくとも１種のＳＫチャネルが、正常な個体と比較した過剰発現または過剰活性と関連するとき、言及してもよい。そのようなチャネルは、ＳＫ１、ＳＫ２、ＳＫ３、およびＳＫ４タイプチャネルを含む。

神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を正常な個体と比較して増加させる薬剤または条件に曝露された（または曝露のリスクのある）対象を、治療のために選択してもよい。神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を正常な個体と比較して増加させる、アルコール、薬物、毒素、毒物または他の化学薬剤に曝露された、胎児の対象または任意の年齢の対象を選択してもよい。神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を正常な個体と比較して増加させる、プリオン、ウイルス、細菌、酵母、真菌または他の微生物、免疫原、アレルゲン、または自己抗原に曝露された、胎児の対象または任意の年齢の対象を、選択してもよい。神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を正常または対照個体と比較して増加させる、手術、傷害、外傷または虚血を受けた対象を、選択してもよい。

そのような対象に、ＳＫチャネルに対する１種以上のチャネルブロッカー、阻害剤または調節剤、例えばＳＫ１、ＳＫ２、ＳＫ３、および／またはＳＫ４チャネルに対するそれらを、有利には、ＳＫチャネルを発現する標的組織に到達する形態で投与してもよい。ある態様において、タマピン、タマピン類似体または１種以上のＳＫ２チャネルブロッカー、阻害剤もしくは調節剤が投与される。そのようなＳＫ２チャネルブロッカー、阻害剤、または調節剤は、ＳＫ２チャネルに選択的であってもよいか、またはそれを優勢的にブロックしてもよい。あるいは、それらは、他の種類のＳＫチャネルをもまたブロックしてもよい。

本発明の態様において、対象は、胎児の対象、任意の年齢の対象、例えば、第一期、第二期、もしくは第三期のヒト胎児、新生児、幼児、小児、プレティーン、思春期の青少年、青年期の青少年、または、発達中、成長中、再編成中もしくは再構築中の神経系を有する他の個体であってよい。ＳＫチャネルタンパク質の過剰発現もしくは過剰活性または神経系へのエピジェネティックな変化に起因するか、それらによって特徴づけられるか、またはそうでなければそれらに関連する、疾患、障害または状態、例えば、肥満、アルコール、薬物もしくは他の物質乱用または中毒、循環器疾患、糖尿病、関節炎、および自己免疫疾患を有する対象は、ＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤の投与により恩恵を受けてもよい。

脳または神経系におけるＳＫチャネルの発現または活性を増加させる、アルコール、薬物、吸入剤、化学薬剤、生物由来薬剤、抗原、アレルゲン、毒素、放射線、Ｘ線、ＵＶ、物理的要因、身体的、精神的もしくは心理的ストレス、心的外傷後ストレス、運動または職業的傷害またはストレス、戦場での負傷またはストレス、または他の状態のリスクがあるか、またはそれらに曝露されると予想される正常な対象もまた、前記曝露の影響を予防または改善するために、前記薬剤または条件への曝露に対し、予防的に（前に）、同時に、または後のいずれかにおいて、ＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤の投与により恩恵を受けてもよい。

本発明は、他の有効成分または薬学的に許容される担体と混合してもよい少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含む、医薬組成物を提供する。そのようなチャネルは、ＳＫ１、ＳＫ２、ＳＫ３、および／またはＳＫ４を含む。そのような組成物の成分、製剤および形態は、ＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、標的組織、例えば、中枢神経系、末梢神経系、感覚神経、運動神経、交感神経、副交感神経系、自律神経系、体性神経およびそれらの他の区分、例えば腸内神経系を含む、神経系のニューロンまたは細胞へと送達することを可能にするように選択される。有利には、ＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤、例えばタマピンを含む組成物は、それらの血流への取り込みおよび／または神経系への通過を可能にするように製剤化される。

そのような医薬組成物は、様々な種類の経路、例えば、注射または注入による血管内送達経路、皮下、筋肉内、腹腔内、硬膜外または髄腔内経路を含むがそれらに限定されない送達経路による対象への投与のために構成されていてもよく、または経口、経腸、肺（例えば、吸入による）、鼻腔内、経粘膜（例えば、舌下投与による）、経皮または他の当技術分野に公知の送達経路および／または投与形態のために構成されていてもよい。

医薬組成物は、液体形態で調製してもよいか、または乾燥粉末形態、例えば凍結乾燥形態であってもよい。経口または経腸使用のために、医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液剤、分散性粉末剤または粒剤、エマルション剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤または腸溶性製剤として構成されていてもよい。

少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含有する本発明の組成物は、液体形態で調製できるか、または乾燥粉末、例えば凍結乾燥形態とすることができる。経皮または経粘膜製剤としての移植可能な持続放出製剤もまた有用である。さらに、または、あるいは、本発明は、当業者に公知の様々な徐放または持続放出製剤または微粒子製剤、例えば、肺、鼻腔内、または皮下の送達経路を介して投与することができる持続放出微粒子製剤のいずれかに使用するための組成物を提供する。

滅菌溶液または懸濁液である本発明の液体医薬組成物は、注射によって、例えば、筋肉内に、髄腔内に、硬膜外に、血管内に、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、または皮下に、患者へと投与できる。滅菌溶液はまた、静脈内注入によって投与できる。ＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、滅菌固体医薬組成物、例えば、凍結乾燥粉末に含めることができ、それは、患者に投与する前の都合のよい時間に、滅菌水、生理食塩水、緩衝食塩水または他の適切な滅菌注射用媒体を用いて溶解または懸濁させることができる。

少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含む移植可能な持続放出製剤はまた、本発明の医薬組成物の有用な態様である。例えば、薬学的に許容される担体は、ヒトまたは非ヒト脊椎動物の生体内または皮下に移植される生分解性マトリックスであり、ハイドロゲルとすることができる。あるいは、それは、ポリ−アルファ−アミノ酸成分より形成してもよい。薬物の送達のための移植片を作製するための他の技術もまた、公知であり、本発明において有用である。

経鼻送達形態。本発明によると、少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含有する組成物の鼻腔内送達もまた有用である。この様式は、少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤の、鼻の内部への投与後の、直接的な血流への通過を可能にし、製品を肺に配置する必要はない。鼻腔内投与に好適な製剤は、デキストランまたはシクロデキストランを有するものを含み、鼻腔内送達デバイスは公知である。

経口剤形。少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含有する経口剤形を使用してもよい。必要なら、経口送達が有効であるように組成物を化学的に修飾することができる。一般的に、企図される化学修飾は、少なくとも１つの部分の分子自身への付加であり、前記部分は、タンパク質分解の阻害；および胃または腸から血流への取り込みを可能にする。体内における化合物の全体的な安定性の増加、および循環時間の増加もまた望ましい。本発明における、共有結合する半減期延長部分として有用な部分もまた、この目的に使用できる。そのような部分の例は：ＰＥＧ、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリプロリンを含む。使用できる他のポリマーは、ポリ−１，３−ジオキソラン、およびポリ−１，３，６−チオキソカン（tioxocane）である。上述のように、医薬用途に好ましいのは、ＰＥＧ部分である。

粉末形態において、薬学的に許容される担体は、微粉化した固体であり、それは、微粉化した活性成分、例えば本発明の組成物と混合されている。例えば、ある態様において、粉末形態は、医薬組成物が吸入剤として構成されるとき有用である。

肺送達形態。本発明の組成物の肺送達もまた有用である。少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤は、吸入中に哺乳動物の肺に送達し、肺上皮内層横切って血流に達する。ネブライザー、定量吸入器、および粉末吸入器を含むがこれらに限定されない治療薬の肺送達のために設計された広範囲の機械装置は、すべて当業者によく知られており、用いられてもよい。すべてのそのような装置は、本発明の化合物の投薬に好適な製剤の使用を必要とする。典型的には、各製剤は、用いられる装置のタイプに特異的であり、治療に有用な希釈剤、アジュバントおよび／または担体に加えて、適切な噴霧剤物質の使用を含むことができる。ＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、遠位の肺への効果的な送達のために、１０ミクロン未満の、最も好ましくは０．５〜５ミクロンの平均粒径を有する微粒子形態として調製してもよい。リポソーム、マイクロカプセルまたはマイクロスフェア、包接錯体、または他のタイプの担体の使用が企図される。ジェットまたは超音波のいずれかのネブライザーの使用に適した製剤は、典型的には、溶液１ｍＬ当たり約０．１〜２５ｍｇの生物活性タンパク質の濃度で水に溶解された本発明の化合物を含む。製剤はまた、タンパク質安定化および浸透圧の調整のための緩衝液および／または単糖を含むことができる。ネブライザー製剤はまた、エアロゾル形成中の溶液の噴霧化に起因するタンパク質の表面誘起凝集を低減または防止するための界面活性剤を含有してもよい。

定量吸入器と共に用いるための製剤は、一般的に、界面活性剤の助けを借りて噴霧剤中に懸濁された少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含有する微粉化粉末剤を含む。噴霧剤は、この目的のために使用される任意の従来物質、例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、または、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、および１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む炭化水素、またはそれらの組合せとすることができる。好適な界面活性剤は、ソルビタントリオレエートおよび大豆レシチンを含む。オレイン酸もまた、界面活性剤として使用することができる。粉末吸入器からの投薬のための製剤は、少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含む微粉化乾燥粉末剤を含み、充填剤、例えば、ラクトース、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、またはキシリトールを、装置からの粉末の分散を容易にする量、例えば製剤の５０〜９０重量％で含むこともできる。

経皮、経粘膜および口腔粘膜（buccal）送達。ある態様において、少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を含有する医薬組成物は、薬学的に許容される経皮または経粘膜パッチ剤またはトローチ剤の一部を構成する。経皮パッチ薬物送達システム、例えば、マトリックスタイプ経皮パッチ剤は公知であり、そして本発明の医薬組成物のある態様の実施に有用である。治療剤の経粘膜送達のための様々な薬学的に許容されるシステムは、当技術分野において公知であり、本発明の実施に適合する。任意に、経粘膜送達システムは、二層錠剤の形態とすることができ、内層はまた、追加の結合剤、香味剤、またはフィラーを含有する。ある有用なシステムは、透過促進剤と共に非イオン性界面活性剤を用いる。経粘膜送達デバイスは、自由な形態、例えばクリーム剤、ゲル剤、または軟膏剤であってもよく、あるいは明確な形態、例えば錠剤、パッチ剤またはトローチ剤を含んでいてもよい。例えば、本発明の組成物の送達は、例えば、接着層、バッキング層、本発明の組成物を含有するリザーバを画定する透過性膜、膜の下にある剥離シールディスク、１つ以上のヒートシール、および取り外し可能な剥離ライナーの積層複合体を含む、経粘膜送達システムを介してすることができる。これらの例は、利用可能な経粘膜薬物送達技術の単なる例示であり、本発明を限定するものではない。

口腔粘膜送達製剤は、ペプチド、例えばタマピンペプチドと共に使用するため、当技術分野において公知である。例えば、口腔粘膜を介して、例えば舌下粘膜を介する薬物送達のために構成される公知の錠剤またはパッチシステムは、薬物、透過促進剤、例えば、胆汁酸塩またはフシジン酸、および親水性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキストラン、ペクチン、ポリビニルピロリドン、デンプン、ゼラチン、またはこの目的に有用であることが知られている他のポリマーを含有する内層を含む、いくつかの態様を含む。内層は、口腔の湿った粘膜組織と接触および付着するよう適合した一表面を有することができ、上部の非接着性の不活性な層に付着する対向する表面を有することができる。

ここに記載される疾患、障害または状態を治療するための方法に含まれる投与計画は、主治医によって、薬物の活性を改変する様々な要因、例えば、患者の年齢、状態、体重、性別および食事、障害、疾患または状態の重篤度、投与時間および他の臨床的要因を考慮することによって決定される。用量は、少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤の性質に依存するであろう。体重１キログラム当たり０．００１〜１，０００マイクログラム、０．０１〜１００または０．１〜５０マイクログラムの範囲の用量を含む、代表的な用量を選択してもよい。いくつかのＳＫチャネルタンパク質ブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤のための非限定的な用量の範囲は：Ｌｅｉ−ｄａｂ７（最小：３ｎＭおよび最大：１．０μＭ）、アパミン（最小０．１ｇ／ｋｇおよび最大２．０ｇ／ｋｇ）または（最小５０ｎＭおよび最大１．０μＭ）、スキラトキシン（最小１００ｐＭおよび最大１．０ｎＭ）、およびタマピン（最小２４ｐＭおよび最大１．０ｎＭ）である。投与される用量は、作用する部位においてそれらの薬剤の上記モル濃度を提供するように選択してもよい。

本発明による組成物の単回、定量、デポー、または連続投与に好適な医療装置が企図される。装置は、少なくとも１種のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤の正確な容量または量を制御、定量、測定するよう設計または適合されていてもよい。子宮内の対象に、アルコール、化学薬剤もしくは有害な条件に曝露されるリスクのある対象に、または傷病者もしくは外科手術を受けている対象に、ＳＫ阻害剤を投与するよう設計または適合されていてもよい。そのような装置または組成物は、包装材料または使用説明書を含む、キットに含まれていてもよい。

［実施例］
以下の例は、本発明の特定の非限定的な特徴を記載する。

例１
子宮内でＥｔＯＨに曝露されたマウスにおける運動技能学習不全
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、明暗サイクル下一定温度で飼育した妊娠マウスのＣＤ−１マウスに、ＰＢＳ（対照）またはエタノール（ＥｔＯＨ）のいずれかを２ｇ／ｋｇで腹腔内注射し、結果として子宮内の胎児マウスをＰＢＳまたはＥｔＯＨに曝露した。対照およびＥｔＯＨ処置群のマウス誕生後３０日（Ｐ３０日）の運動技能が、ロータロッド試験を用いて比較された。マウスの処置のタイムラインを、図１Ａに示し、ロータロッド試験を図１Ｂに描写する。

運動学習行動の評価のために、マウス（Ｐ３０）は、加速ロータロッド［５］装置（ＴＳＥ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、試験フェーズ前の２日連続で、３回繰り返しトライアル（トライアル当たり５分）／日を実施した。ロータロッド試験は、マウスを回転バー上に配置することと、回転速度が増加（最大８０ｒｐｍ、５分間）しているときに、マウスがそれらのバランスを保ち得る時間の長さを決定することとを含む。試験の日、マウスは、それらのホームケージに維持され、少なくとも１５分間試験室に順化させた。試験フェーズの１回前に、２ｒｐｍで２分間の順化セッションを実施した。試験フェーズは、２日連続で、それぞれ３０分の間隔をあけて、１日当たり３回のトライアルからなる（全部で６回のトライアル）。各トライアルは、マウスが落下するか、または最大５分（最大速度）に到達するときに終了した。トライアルの間、１８０°（回転と同一の方向）移動したマウスは、回転と反対の方向に対して前を向くように、静かに方向転換された。回転するロッドから落下するまでの滞在時間は、Ｒｏｔａｍｅｘ ５ ｒｏｔａｒｏｄ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔ；Ｃｏｌｕｍｂｕ、Ｏｈｉｏ）内の赤外線センサーで自動的に採点された。

ロータロッド試験に基づく対照およびＥｔＯＨ処置の雄および雌の学習指数は図１Ｃに示される。子宮内でＥｔＯＨに曝露された雄（Ｍ）および雌（Ｆ）マウスの学習速度は、子宮内でＰＢＳが投与された対照マウスと比較して減少した。

図１Ｄおよび図１Ｅのトライアル１に示されるように、ＰＢＳおよびＥｔＯＨ処置マウスの最初の協調性はＥｔＯＨ曝露による影響を受けなかった一方で、図１Ｅに示されるように、子宮内でＥｔＯＨに曝露されたマウスは、後に続くトライアル２、３、４、５および６において、落下時までの有意により短い滞在時間を有した。

ロータロッド終了時速度は、トライアル１と再びトライアル６で測定された。図１Ｆの黒色の線で示されるように、対照マウスにおける平均ロータロッド終了時速度は、ＥｔＯＨ処置マウスにおけるそれよりも有意に高い。これらの結果は、ＰＢＳおよびＥｔＯＨ処置マウス間の体重の相違とは相関せず、それらは、図１Ｇに示されるように、同等であった。

これらの結果は、子宮内での胎児マウスのＥｔＯＨへの曝露は、ＥｔＯＨを与えられていない対照マウスと比較して、学習および運動技能に負の影響を及ぼすことを示す。

例２
子宮内でストレスを受けた細胞の長期ラベリングのための熱ショックレポーターシステム
レポーターコンストラクトの子宮内エレクトロポレーション（ＩＵＥ）および胎児ＣＤ−１マウスのＰＢＳ（対照）またはエタノール（ＥｔＯＨ）への子宮内曝露は、図２Ａのタイムラインに記載されるように実施された。図２Ｂはレポーターコンストラクトの略図を示す。形質転換細胞がストレス（ＥｔＯＨ）に曝露されていないとき、レポーターコンストラクトは緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現する（図２Ｂ左側）。ストレスに曝露されたとき、レポーターコンストラクトはＧＰＦと赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）の両方を発現する（図２Ｂ、右側）。赤色タンパク質は、図２Ｂの右側の中央のセクションにおいて円で描かれ、そしてＧＦＰは、この図の最下部のセクションにおいて円で描かれる。

子宮内エレクトロポレーションは記載されるように実施された［１〜３］。要約すると、Ｆｌｉｐｐａｓｅ−ＦＲＴに基づく熱ショック因子１（Ｈｓｆ１）活性化のレポーターのためのプラスミドは、ＥＧＦＰ−ｆプラスミドと共エレクトロポレーションされた（Ａｄｄｇｅｎｅ、それぞれ２μｇ／μｌ）。図２Ｃ左のパネルは、ＰＢＳ処置対照マウスにおけるＧＦＰの発現のみを示し、図２Ｃ右のパネルは、出生前にＥｔＯＨに曝露されたマウスのＭ１皮質内のＧＦＰ⁺のエレクトロポレーションされた細胞におけるＧＦＰおよびＲＦＰレポーター発現を示す（矢印は、元のカラー顕微鏡写真におけるレポーター発現の位置を示す）。図２Ｄは、ＰＢＳ処置対照マウス由来の細胞のＲＦＰ⁺細胞の相対百分率と、ＥｔＯＨ処置マウス由来のそれとを示す。これらのデータは、出生前の段階における高レベルの熱ショックタンパク質活性化を経験した細胞の持続性のラベリングを示す。

この方法を用いることによって、強い出生前Ｈｓｆ１活性化を有する細胞がＲＦＰレポーターによって標識された。これは、Ｅ１６．５およびＥ１７．５におけるＰＢＳ／エタノール（２．０ｍｇ／ｋｇ体重）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって、層ＩＩ／ＩＩＩのニューロンが生成する胎生１５．５日（Ｅ１５．５）における一次運動皮質へのニューロンを可視化する。

ＲＦＰレポーター発現は、ＧＦＰ陽性ニューロンのサブセットにおいて、Ｈｓｆ１活性化の際に誘導される。このアルコールレジメンは、脳構造に明白な影響をまったく誘発しなかった。エレクトロポレーションされたニューロンの約３５％が、レポーター陽性細胞において現れた。しかしながら、レポーター発現率およびパターンは、Ｈｓｆ１の確率的活性化に起因して胚間で変化した。出生後の日（Ｐ１）において、落射蛍光立体顕微鏡を用いて、一次運動皮質においてＧＦＰ陽性細胞を有する子をスクリーニングした。さらなる実験、すなわち、Ｐ３０における単一細胞サンプリング、電気生理学的研究、免疫組織化学（ＩＨＣ）およびニューロン形態学を、これらのマウスで実施した。図２Ｄは、ＧＦＰ＋細胞におけるＲＦＰ＋細胞の百分率を示す。

単一細胞サンプリング。以前に記載されるように［４］、脳組織からの生存単一ニューロンの細胞内容物は、以下の改変を伴って取得された。視覚誘導下で、運動皮質においてＧＦＰ⁺／ＲＦＰ⁺細胞およびＧＦＰ⁺／ＲＦＰ^-細胞を発現した前頭運動皮質層ＩＩ／ＩＩＩニューロンが、パッチ電極によって標的化された。マイクロマニピュレーター（Ｓｕｔｔｅｒ ＭＰ ２８５）に取り付けられ、視覚誘導下で標的ニューロンの上に配置されたパッチ電極（３〜３．５ＭΩ）が、細胞内容物を収集するために使用された。人工大脳脊髄液（ａＣＳＦ）に入れる前に、電極において正圧を印加して、全過程において内部空気が流れ出すようにした。視覚誘導下で電極をニューロンへと接近させた後に、細胞膜を破裂させるために１ｍｌシリンジ吸引によって小さい陰圧を加えた。ニューロン内容物を収集するために、神経細胞体が完全に電極に抽出されるまで１ｍｌシリンジによって強い陰圧が加えられた。神経細胞体内容物のパッチ電極への完全な吸引が、様々なＺ平面レベルへの焦点化によりＤＩＣ光学下で視覚化された。電極はバスから急速に引き出され、内容物は２μｌ溶解緩衝液（１０Ｕ／μｌのＲＮａｓｅ ＯＵＴ、１０％のＩＧＥＰＡＬおよび４０Ｕ／μｌヌクレアーゼフリー水）を含有する薄壁ＲＮＡフリーＰＣＲチューブ（ｃｏｒｎｉｎｇ）へと排出された。次いで、収集された単一細胞内容物は、ドライアイス上で直ぐに凍結され、単一細胞ＲＮＡシーケンシングのためのさらなる処理まで−８０℃で貯蔵された。

例３
Ｍ１皮質におけるＫＣＮＮ２発現錐体ニューロンの増加が、出生前にＥｔＯＨへと曝露されたマウスにおける運動学習欠損の重篤度と相関する。

レポーター＋およびレポーター−ニューロンの単一細胞ＲＮＡシーケンシングにおいて、本発明者らは、レポーター＋ニューロンにおけるＫＣＮＮ２の特異的な発現を発見した。図３Ａに示されるように、ＳＫ２（ＫＣＮＮ２）タンパク質は、子宮内でＥｔＯＨ処置されたＰ３０マウス内のＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおいて、有意により高いレベルで発現し、図３Ａ左（ＰＢＳ）と右（ＥｔＯＨ）パネルを比較し、白色の矢印はＫＣＮＮ２⁺細胞を示す。図３Ｂは、ＰＢＳとＥｔＯＨのサンプルとの間の、ＫＣＮＮ２の統計的に有意な差異を示す。ＰＢＳおよびＥｔＯＨ曝露のマウス内のＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおけるＫＣＮＮ２⁺細胞の定量。ＥｔＯＨ曝露マウスにおいて、より多くのＫＣＮＮ２⁺細胞が観察された。スチューデントのｔ検定による^*Ｐ＝０．００６（ｎ＝１６：ＰＢＳおよび１６：ＥｔＯＨ）。

図３Ｃは、ＫＣＮＮ２発現が、ＥｔＯＨ曝露マウス内のＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおけるＲＦＰ⁺錐体ニューロンにおいて多いことを示す（挿入図は、四角の領域のより高倍率の視野を示す）。図３Ｄは、ＰＢＳ（黒色）またはＥｔＯＨ（白色）曝露のマウス内のＧＦＰ⁺／ＲＦＰ^-細胞およびＥｔＯＨ曝露（灰色）マウス内のＧＦＰ⁺／ＲＦＰ⁺細胞における、ＫＣＮＮ２⁺ニューロンの百分率を示す。Ｆ（２，３４）＝３８．４０、事後テューキー検定による^**Ｐ＜０．０１、^*Ｐ＜０．０５。図３Ｅは、学習指数とＭ１皮質内の層ＩＩ／ＩＩＩにおけるＫＣＮＮ２⁺細胞の数との間の負の相関を明らかにするピアソンの相関分析を提供する。（Ｒ＝０．４５３、Ｐ＝０．０３３）。これらのデータは、子宮内でＥｔＯＨで処置されたマウスの脳におけるＫＣＮＮ２⁺細胞のより高いレベルが学習障害と相関することを実証する。

電気生理学：一次運動皮質を含有する冠状スライス（３００μｍ）を、振動刃ミクロトーム（Ｌｅｉｃａ ＶＴ １０００Ｓ）を用いることによって、ＤＮＡ（ＨＳＥ−ＦＬＰ０、ＣＡＧ ＧＦＰおよびＲＦＰ ＦＲＴ、それぞれ２μｇ／μｌ）をエレクトロポレーションされたマウス（Ｐ３０）脳から上述のように、調製した。記録チャンバは、酸素化（９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂）されたａＣＳＦで、室温において２ｍｌ／分で灌流された。ＤＮＡをエレクトロポレーションされた一次運動皮質ニューロンを、赤外線電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラ（Ｃ２７４１−７９； 浜松ホトニクス、浜松、日本）を介して可視化した。電極を、（ｍＭ単位で）１３０のＫグルコース、１０のＫＣｌ、１０のＨＥＰＥＳ、１０のＥＧＴＡ、２のＭｇＣｌ₂、２のＮａ₂−ＡＴＰ、および０．３のＮａ−ＧＴＰを含有する内部溶液（ｐＨ７．３；電極抵抗４〜６ＭΩ）で満たした。パッチクランプ増幅器（７００Ｂ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ ＵＳＡ）を用いて−６０ｍＶの保持電位でホールセル電位または電流固定モードで細胞を記録した。シリーズ抵抗を補正した。増幅器の出力は、Ａ／Ｄコンバータボード（Ｄｉｇｉｄａｔａ １３２２；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて１０ｋＨｚのサンプリングレートでデジタル化され、データ収集ソフトウェア（ｐＣＬＡＭＰ１０；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）によってハードディスクに記録した。ｍＡＨＰに対して、電流固定モード下で細胞を−６０ｍＶに保持し、正の電流を注入することによって活動電位を誘発した。ＬＴＰを、単一の１秒のトレイン（１００Ｈｚ、１００μＡ、Ｉｓｏｆｌｅｘｍ、Ａ．Ｍ．Ｐ．Ｉ；ＣＰＩ、Ｃａｒｌ Ｐｉｓａｔｕｒｏ Ｓｔａｎｄｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）を適用することにより、電圧固定モード下で電気的に誘導した。１００ｎＭタマピン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、図の説明文に示されるように必要とされるときにはいつでも、通常のａＣＳＦに溶解して、灌流した。

免疫組織化学：脳を取り出し、同一の固定液（４％ＰＦＡ）中、４℃で一晩固定した後、ＰＢＳ中１０％および３０％のスクロースがそれぞれ２４時間ずつ続いた。その後、冠状／矢状切片（６０μｍ）を、クリオスタット（Ｌｅｉｃａ）で調製した。自由に浮遊しているマウスの脳切片を、１００℃付近で３０分間、ｔａｒｇｅｔ ｒｅｔｒｉｅｖａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｄａｋｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）に供し、その後メタノール（ＭｅＯＨ）と過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）（４：１）の溶液中で６０分間インキュベートして、内在性ペルオキシダーゼを減少させた。次いで、ＰＢＳ−Ｔですすいだ（３回）後、非特異的結合部位を２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で室温（ＲＴ）３０分間ブロックし、一次抗体｛抗ヤギＫＣＮＮ２（１：５００、Ａｂｃａｍ）、抗ニワトリＧＦＰ（１：７００）、Ａｂｃａｍ）および抗ウサギＲＦＰ（１：５００、Ａｂｃａｍ）｝を４℃一晩適用した。二次抗体｛抗ヤギＨＲＰ（１：５００、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｌａｂ）、抗ニワトリｃｙ２（１：２００、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｌａｂ）およびビオチン化抗ウサギ（１：２００、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｌａｂ）｝とのＲＴ３時間のインキュベーションの前にＰＢＳ−Ｔで３回すすいだ。ＫＣＮＮ２免疫反応性を、すすぎの（ＰＢＳ−Ｔ、３回）後、室温で１時間、ｃｙ３：ＴＳＡ（１：５００）との反応によって可視化した。その後、それらの切片を、すすぎ（ＰＢＳ−Ｔ、３回）の後、Ａ：Ｂ：Ｃ（１：１：１００）でのＲＴ、１時間のインキュベーション前に、ＰＢＳ：Ｈ₂Ｏ₂（３０：１）でＲＴ、１時間処理した。ＲＦＰ染色を、すすぎの後（ＰＢＳ−Ｔ、３回）ＲＴ、１時間のｃｙ５：ＴＳＡ（１：５００）で可視化した。ＤＡＰＩ（１：１０，０００）溶液を用いて核を明確にした。切片をオリンパスデジタルカメラを備えたオリンパス共焦点顕微鏡（日本）を用いて分析した。Ｉｍａｇｅ ＪおよびＰｈｏｔｏｓｈｏｐを使用して画像の明るさを調整した。

例４
ＫＣＮＮ２アンタゴニストであるタマピン（１００ｎＭ）は、Ｍ１内のレポーター陽性錐体ニューロンにおける、ミディアムの持続時間の後過分極（ｍＡＨＰ）に影響を及ぼす。

図４Ａ、４Ｂおよび４Ｃは、示すように、ＰＢＳまたはＥｔＯＨ曝露のＧＦＰ⁺／ＲＦＰ⁺またはＧＦＰ⁺／ＲＦＰ^-ニューロンにおいて試験されたＫＣＮＮ２アンタゴニスト（タマピン、１００ｎＭ）感受性後過分極（ｍＡＨＰ）を示す。ＲＦＰ⁺ニューロンにおけるＥｔＯＨ誘導ＫＣＮＮ２過剰発現のタマピンによるブロックは、ｍＡＨＰを低減させ（図４Ｃ、パネルｃ１）（スチューデントのｔ検定による^*Ｐ＝０．００９）、発火頻度を増加させた（図４Ｃ、パネルｃ２およびｃ３）。タマピンは、ＰＢＳまたはＥｔＯＨ曝露の脳内のＲＦＰ^-ニューロンに対して有意な影響を示さなかった（ａ１〜ｂ３）。（図４Ａ〜４Ｃ、パネルａ４〜ｃ４）左パネル：対照（黒色）およびタマピン（赤色）刺激ニューロンから記録された活動電位の振幅の累積分布および活動電位の平均振幅（挿入図）。右パネル：発火頻度、ＲＦＰ＋ニューロンにおける有意な増加を示す。スチューデントのｔ検定による^*Ｐ＝０．０１６。

これらのデータは、ＫＣＮＮ２アンタゴニストの投与が、出生前ＥｔＯＨ曝露に起因する影響を補償または逆転させることができることを示唆する。

例５
ＫＣＮＮ２アンタゴニストが、出生前にＥｔＯＨへと曝露されたマウスにおける運動技能学習を改善する。

妊娠マウスのＣＤ−１マウスに、ＰＢＳ（対照）またはエタノール（ＥｔＯＨ）のいずれかを２ｇ／ｋｇで腹腔内注射し、結果として子宮内の胎児マウスをＰＢＳまたはＥｔＯＨに曝露した。マウスを、図５Ａのタイムラインに示すように出生後３０日、３１日、３２日および３３日に、上述のロータロッド試験を用いて試験した。Ｐ３０〜３１およびＰ３２のトライアルの後、図５Ａにも示されるように、マウスにＰＢＳまたはタマピンを腹腔内注射した。次いで、マウスをタマピン注射（ｉ．ｐ．）の前後での運動学習について試験した。

図５Ｂに示されるように、子宮内でＥｔＯＨに曝露されたマウスのタマピンによる治療（黒色四角）は、落下するまでの滞在時間のスコアを、出生後のタマピン治療を受けなかった、子宮内でＥｔＯＨに曝露されたマウス（最下部の記録、三角）と比較して、有意に改善した。図５Ｄは、タマピン治療を受けた子宮内でＥｔＯＨに曝露されたマウスの、タマピンを受けていないこと以外は同一のＥｔＯＨ処置マウスと比較して増大した学習速度を記載する。図５Ｃは、タマピン治療前の最初の協調性がほぼ同等であることを示す対照である。タマピンは、ＥｔＯＨ曝露マウスにおいて運動学習を改善した（トライアル７〜１２）。反復測定ＡＮＯＶＡによるＰ＝０．０００１、コルモゴロフ−スミルノフ検定によるＰ＝０．０００１。注射が後に続く最初のトライアル（トライアル７）における落下するまでの滞在時間は、ＰＢＳ曝露とＥｔＯＨ曝露の群の両方において、ビヒクルとタマピンとの間で同様である（それぞれ、スチューデントのｔ検定によるＰ＝０．３０２および０．９６０）。図５Ｃ：最初の運動協調性は、ＥｔＯＨ曝露マウスにおいてタマピンによる影響を受けなかった。図５Ｄ：運動学習（トライアル７〜１２）は、タマピン注射ＥｔＯＨ曝露マウスにおいて救済された。スチューデントのｔ検定による^*Ｐ＝０．０１５。

図５Ｅ、５Ｆおよび５Ｇは、ロータロッド終了時速度試験に基づき、子宮内でＥｔＯＨに曝露され、かつタマピンを受けたマウスにおいて、ＰＢＳのみを受けたＥｔＯＨ処置マウスと比較して、同様の改善を示した。図５Ｅ：開始時（トライアル７）とタマピン注射の終了時（トライアル１２）における、ロータロッド上の個別のマウスの成績である（灰色の線）。実線は平均を示す。スチューデントのｔ検定による^*Ｐ＝０．０１５（ｎ＝１２：ＰＢＳおよび７：ＥｔＯＨ）。図５Ｆ：最初の運動協調性は、ＰＢＳ曝露マウスにおいてタマピンによる影響を受けなかった。図５Ｇ：ＰＢＳ曝露マウスにおいて、運動学習に対するタマピンの影響はまったく観察されなかった（トライアル７〜１２）、スチューデントのｔ検定によるＰ＝０．５９６。

これらのデータは、ＫＣＮＮ２アンタゴニストであるタマピンによる治療は、胎児のＥｔＯＨへの曝露の影響を有意に逆転することを示す。

上述の例において、すべての統計データを標準誤差を有する平均として表した。すべてのデータ比較（試験および対照）を同一の期間で収集し、統計分析を、二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）または一元配置ＡＮＯＶＡを用いて行い、続いて複数の手段にわたるテューキー多重範囲検定を行った。反復測定ＡＮＯＶＡは、試験と対照との間の複数の時点を比較するのに使用した。セット内のピアソンの相関係数（ＰＣＣ）もまた、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌシートを使用して計算した。両側スチューデントの検定はペアワイズ比較のために使用された。９５％信頼水準を使用し、統計学的有意性を示すとみなされた。

前述の議論は、本開示による態様を開示する。当業者には理解されるように、ここで開示されるアプローチ、方法、技術、材料、デバイスなどは、当業者に理解されるように追加の態様で具体化されてもよく、そのようなバリエーションを包含および含むことは本出願の意図である。したがって、この開示は例示的なものであり、以下の特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
以下に、本願の実施態様を付記する。
［１］ 胎児アルコール症候群と関連する学習障害を治療するため、または別の学習障害、神経疾患、障害もしくは状態を治療するための方法であって、タマピンもしくはタマピン類似体、または少なくとも１種の他のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤もしくは調節剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
［２］ 前記対象が、認知機能障害、知的障害、統合運動障害および精神発達遅滞からなる群から選択される学習障害を有する［１］に記載の方法。
［３］ 前記対象が、胎児アルコール症候群と関連する、少なくとも１つの学習障害または神経疾患、障害もしくは状態、あるいは胎児性アルコールスペクトラム障害を有しているか、またはそれを発症するリスクがある［１］に記載の方法。
［４］ 前記対象が、ＳＫ２（ＫＣＮＮ２）チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を増加させる薬剤または条件に曝露された胎児である［１］に記載の方法。
［５］ 前記対象が、アルコールに曝露された胎児である［１］に記載の方法。
［６］ 少なくとも１種のＳＫ１（ＫＣＮＮ１）、ＳＫ２（ＫＣＮＮ２）、ＳＫ３（ＫＣＮＮ３）、および／またはＳＫ４（ＫＣＮＮ４）チャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、前記対象に投与することを含む［１］に記載の方法。
［７］ タマピン、Ｌｅｉ−ｄａｂ７、アパミン、スキラトキシン、もしくはそれらの類似体、またはＳＫ２チャネルの、少なくとも１種の他のブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤もしくは調節剤を、前記対象に投与することを含む［１］に記載の方法。
［８］ タマピンまたはタマピン類似体を前記対象に投与することを含む［１］に記載の方法。
［９］ アルコール、虚血または後述する少なくとも１種の薬剤に曝露されていない正常な対象と比較して、神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を増加させる、アルコール、虚血、または少なくとも１種の薬剤もしくは条件に曝露されている胎児に、タマピンまたはタマピン類似体を投与することを含む［１］に記載の方法。
［１０］ タマピンまたはタマピン類似体を胎児または妊婦に、ニューロンまたは他の神経系細胞を２４ｐＭ〜１ｎＭの範囲の濃度に曝露するのに十分な量で投与することを含む［１］に記載の方法。
［１１］ タマピンまたはタマピン類似体を妊婦に、経皮、皮内、皮下、静脈内または腹腔内に、またはデポーもしくは連続放出形態で投与することを含む［１］に記載の方法。
［１２］ 神経疾患、障害もしくは状態を治療するための方法であって、タマピンもしくはタマピン類似体、または少なくとも１種の他のＳＫチャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
［１３］ 前記対象が、アルツハイマー病または他の認知症を有する［１２］に記載の方法。
［１４］ 前記対象が、神経線維腫症、アンジェルマン症候群、または認知症以外の別の神経疾患、障害もしくは状態を有する［１２］に記載の方法。
［１５］ 前記対象が、神経系の細胞におけるＳＫ２（ＫＣＮＮ２）チャネルまたは別のＳＫチャネルの、正常な個体と比較した過剰発現または過剰活性によって特徴づけられる神経疾患、障害または状態を有する［１２］に記載の方法。
［１６］ 前記対象が、神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を、正常な曝露されていない個体と比較して増加させる薬剤または条件に曝露されている［１２］に記載の方法。
［１７］ 前記対象が、神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を、正常な曝露されていない個体と比較して増加させる、アルコール、薬物または他の化学薬剤に曝露されている［１２］に記載の方法。
［１８］ 前記対象が、神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を、正常な曝露されていない個体と比較して増加させる、細菌、免疫原、アレルゲンまたは自己抗原に曝露されている［１２］に記載の方法。
［１９］ 前記対象が、神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を正常な個体と比較して増加させる、手術、外傷または虚血を受けている［１２］に記載の方法。
［２０］ ＳＫ１、ＳＫ２、ＳＫ３、および／またはＳＫ４チャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、前記対象に投与することを含む［１２］に記載の方法。
［２１］ タマピン、Ｌｅｉ−ｄａｂ７、アパミン、スキラトキシン、もしくはそれらの類似体、またはＳＫ２チャネルの、少なくとも１種の他のブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤もしくは調節剤を、前記対象に投与することを含む［１２］に記載の方法。
［２２］ タマピンまたはタマピン類似体を前記対象に投与することを含む［１２］に記載の方法。
［２３］ 前記対象が、第一期、第二期、もしくは第三期の胎児、新生児、幼児、小児、プレティーン、思春期の青少年、青年期の青少年、または、発達中の神経系を有する他の個体である［１２］に記載の方法。
［２４］ 前記対象が成人である［１２］に記載の方法。
［２５］ 少なくとも１種のＳＫ１、ＳＫ２、ＳＫ３、および／またはＳＫ４チャネルブロッカー、アンタゴニスト、阻害剤または調節剤を、対象の脳または神経系への送達に好適な形態で含む組成物。

参考文献
1. Hashimoto-Torii, K., et al., Interaction between Reelin and Notch signaling regulates neuronal migration in the cerebral cortex. Neuron, 2008. 60(2): p. 273-84.
2. Sarkisian, M.R., et al., MEKK4 signaling regulates filamin expression and neuronal migration. Neuron, 2006. 52(5): p. 789-801.
3. Torii, M. and P. Levitt, Dissociation of corticothalamic and thalamocortical axon targeting by an EphA7-mediated mechanism. Neuron, 2005. 48(4): p. 563-75.
4. Qiu, S., et al., Single-neuron RNA-Seq: technical feasibility and reproducibility. Front Genet, 2012. 3: p. 124.
5. Rothwell, P.E., et al., Autism-associated neuroligin-3 mutations commonly impair striatal circuits to boost repetitive behaviors. Cell, 2014. 158(1): p. 198-212.

表１
アイテム 名称 配列
1 タマピン AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
2 タマピン A1C CFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
3 タマピン A1D DFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
4 タマピン A1E EFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
5 タマピン A1F FFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
6 タマピン A1G GFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
7 タマピン A1H HFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
8 タマピン A1I IFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
9 タマピン A1K KFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
10 タマピン A1L LFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
11 タマピン A1M MFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
12 タマピン A1N NFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
13 タマピン A1P PFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
14 タマピン A1Q QFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
15 タマピン A1R RFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
16 タマピン A1S SFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
17 タマピン A1T TFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
18 タマピン A1V VFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
19 タマピン A1W WFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
20 タマピン A1Y YFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
21 タマピン F2A AACNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
22 タマピン F2C ACCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
23 タマピン F2D ADCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
24 タマピン F2E AECNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
25 タマピン F2G AGCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
26 タマピン F2H AHCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
27 タマピン F2I AICNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
28 タマピン F2K AKCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
29 タマピン F2L ALCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
30 タマピン F2M AMCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
31 タマピン F2N ANCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
32 タマピン F2P APCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
33 タマピン F2Q AQCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
34 タマピン F2R ARCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
35 タマピン F2S ASCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
36 タマピン F2T ATCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
37 タマピン F2V AVCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
38 タマピン F2W AWCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
39 タマピン F2Y AYCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
40 タマピン C3A AFANLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
41 タマピン C3D AFDNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
42 タマピン C3E AFENLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
43 タマピン C3F AFFNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
44 タマピン C3G AFGNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
45 タマピン C3H AFHNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
46 タマピン C3I AFINLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
47 タマピン C3K AFKNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
48 タマピン C3L AFLNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
49 タマピン C3M AFMNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
50 タマピン C3N AFNNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
51 タマピン C3P AFPNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
52 タマピン C3Q AFQNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
53 タマピン C3R AFRNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
54 タマピン C3S AFSNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
55 タマピン C3T AFTNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
56 タマピン C3V AFVNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
57 タマピン C3W AFWNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
58 タマピン C3Y AFYNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
59 タマピン N4A AFCALRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
60 タマピン N4C AFCCLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
61 タマピン N4D AFCDLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
62 タマピン N4E AFCELRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
63 タマピン N4F AFCFLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
64 タマピン N4G AFCGLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
65 タマピン N4H AFCHLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
66 タマピン N4I AFCILRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
67 タマピン N4K AFCKLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
68 タマピン N4L AFCLLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
69 タマピン N4M AFCMLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
70 タマピン N4P AFCPLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
71 タマピン N4Q AFCQLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
72 タマピン N4R AFCRLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
73 タマピン N4S AFCSLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
74 タマピン N4T AFCTLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
75 タマピン N4V AFCVLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
76 タマピン N4W AFCWLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
77 タマピン N4Y AFCYLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
78 タマピン L5A AFCNARRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
79 タマピン L5C AFCNCRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
80 タマピン L5D AFCNDRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
81 タマピン L5E AFCNERRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
82 タマピン L5F AFCNFRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
83 タマピン L5G AFCNGRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
84 タマピン L5H AFCNHRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
85 タマピン L5I AFCNIRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
86 タマピン L5K AFCNKRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
87 タマピン L5M AFCNMRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
88 タマピン L5N AFCNNRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
89 タマピン L5P AFCNPRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
90 タマピン L5Q AFCNQRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
91 タマピン L5R AFCNRRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
92 タマピン L5S AFCNSRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
93 タマピン L5T AFCNTRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
94 タマピン L5V AFCNVRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
95 タマピン L5W AFCNWRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
96 タマピン L5Y AFCNYRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
97 タマピン R6A AFCNLARCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
98 タマピン R6C AFCNLCRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
99 タマピン R6D AFCNLDRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
100 タマピン R6E AFCNLERCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
101 タマピン R6F AFCNLFRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
102 タマピン R6G AFCNLGRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
103 タマピン R6H AFCNLHRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
104 タマピン R6I AFCNLIRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
105 タマピン R6K AFCNLKRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
106 タマピン R6L AFCNLLRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
107 タマピン R6M AFCNLMRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
108 タマピン R6N AFCNLNRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
109 タマピン R6P AFCNLPRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
110 タマピン R6Q AFCNLQRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
111 タマピン R6S AFCNLSRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
112 タマピン R6T AFCNLTRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
113 タマピン R6V AFCNLVRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
114 タマピン R6W AFCNLWRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
115 タマピン R6Y AFCNLYRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
116 タマピン R7A AFCNLRACELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
117 タマピン R7C AFCNLRCCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
118 タマピン R7D AFCNLRDCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
119 タマピン R7E AFCNLRECELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
120 タマピン R7F AFCNLRFCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
121 タマピン R7G AFCNLRGCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
122 タマピン R7H AFCNLRHCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
123 タマピン R7I AFCNLRICELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
124 タマピン R7K AFCNLRKCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
125 タマピン R7L AFCNLRLCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
126 タマピン R7M AFCNLRMCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
127 タマピン R7N AFCNLRNCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
128 タマピン R7P AFCNLRPCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
129 タマピン R7Q AFCNLRQCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
130 タマピン R7S AFCNLRSCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
131 タマピン R7T AFCNLRTCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
132 タマピン R7V AFCNLRVCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
133 タマピン R7W AFCNLRWCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
134 タマピン R7Y AFCNLRYCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
135 タマピン C8A AFCNLRRAELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
136 タマピン C8D AFCNLRRDELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
137 タマピン C8E AFCNLRREELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
138 タマピン C8F AFCNLRRFELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
139 タマピン C8G AFCNLRRGELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
140 タマピン C8H AFCNLRRHELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
141 タマピン C8I AFCNLRRIELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
142 タマピン C8K AFCNLRRKELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
143 タマピン C8L AFCNLRRLELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
144 タマピン C8M AFCNLRRMELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
145 タマピン C8N AFCNLRRNELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
146 タマピン C8P AFCNLRRPELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
147 タマピン C8Q AFCNLRRQELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
148 タマピン C8R AFCNLRRRELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
149 タマピン C8S AFCNLRRSELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
150 タマピン C8T AFCNLRRTELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
151 タマピン C8V AFCNLRRVELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
152 タマピン C8W AFCNLRRWELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
153 タマピン C8Y AFCNLRRYELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
154 タマピン E9A AFCNLRRCALSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
155 タマピン E9C AFCNLRRCCLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
156 タマピン E9D AFCNLRRCDLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
157 タマピン E9F AFCNLRRCFLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
158 タマピン E9G AFCNLRRCGLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
159 タマピン E9H AFCNLRRCHLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
160 タマピン E9I AFCNLRRCILSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
161 タマピン E9K AFCNLRRCKLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
162 タマピン E9L AFCNLRRCLLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
163 タマピン E9M AFCNLRRCMLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
164 タマピン E9N AFCNLRRCNLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
165 タマピン E9P AFCNLRRCPLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
166 タマピン E9Q AFCNLRRCQLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
167 タマピン E9R AFCNLRRCRLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
168 タマピン E9S AFCNLRRCSLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
169 タマピン E9T AFCNLRRCTLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
170 タマピン E9V AFCNLRRCVLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
171 タマピン E9W AFCNLRRCWLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
172 タマピン E9Y AFCNLRRCYLSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
173 タマピン L10A AFCNLRRCEASCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
174 タマピン L10C AFCNLRRCECSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
175 タマピン L10D AFCNLRRCEDSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
176 タマピン L10E AFCNLRRCEESCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
177 タマピン L10F AFCNLRRCEFSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
178 タマピン L10G AFCNLRRCEGSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
179 タマピン L10H AFCNLRRCEHSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
180 タマピン L10I AFCNLRRCEISCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
181 タマピン L10K AFCNLRRCEKSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
182 タマピン L10M AFCNLRRCEMSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
183 タマピン L10N AFCNLRRCENSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
184 タマピン L10P AFCNLRRCEPSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
185 タマピン L10Q AFCNLRRCEQSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
186 タマピン L10R AFCNLRRCERSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
187 タマピン L10S AFCNLRRCESSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
188 タマピン L10T AFCNLRRCETSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
189 タマピン L10V AFCNLRRCEVSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
190 タマピン L10W AFCNLRRCEWSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
191 タマピン L10Y AFCNLRRCEYSCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
192 タマピン S11A AFCNLRRCELACRSLGLLGKCIGEECKCVPY
193 タマピン S11C AFCNLRRCELCCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
194 タマピン S11D AFCNLRRCELDCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
195 タマピン S11E AFCNLRRCELECRSLGLLGKCIGEECKCVPY
196 タマピン S11F AFCNLRRCELFCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
197 タマピン S11G AFCNLRRCELGCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
198 タマピン S11H AFCNLRRCELHCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
199 タマピン S11I AFCNLRRCELICRSLGLLGKCIGEECKCVPY
200 タマピン S11K AFCNLRRCELKCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
201 タマピン S11L AFCNLRRCELLCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
202 タマピン S11M AFCNLRRCELMCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
203 タマピン S11N AFCNLRRCELNCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
204 タマピン S11P AFCNLRRCELPCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
205 タマピン S11Q AFCNLRRCELQCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
206 タマピン S11R AFCNLRRCELRCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
207 タマピン S11T AFCNLRRCELTCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
208 タマピン S11V AFCNLRRCELVCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
209 タマピン S11W AFCNLRRCELWCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
210 タマピン S11Y AFCNLRRCELYCRSLGLLGKCIGEECKCVPY
211 タマピン C12A AFCNLRRCELSARSLGLLGKCIGEECKCVPY
212 タマピン C12D AFCNLRRCELSDRSLGLLGKCIGEECKCVPY
213 タマピン C12E AFCNLRRCELSERSLGLLGKCIGEECKCVPY
214 タマピン C12F AFCNLRRCELSFRSLGLLGKCIGEECKCVPY
215 タマピン C12G AFCNLRRCELSGRSLGLLGKCIGEECKCVPY
216 タマピン C12H AFCNLRRCELSHRSLGLLGKCIGEECKCVPY
217 タマピン C12I AFCNLRRCELSIRSLGLLGKCIGEECKCVPY
218 タマピン C12K AFCNLRRCELSKRSLGLLGKCIGEECKCVPY
219 タマピン C12L AFCNLRRCELSLRSLGLLGKCIGEECKCVPY
220 タマピン C12M AFCNLRRCELSMRSLGLLGKCIGEECKCVPY
221 タマピン C12N AFCNLRRCELSNRSLGLLGKCIGEECKCVPY
222 タマピン C12P AFCNLRRCELSPRSLGLLGKCIGEECKCVPY
223 タマピン C12Q AFCNLRRCELSQRSLGLLGKCIGEECKCVPY
224 タマピン C12R AFCNLRRCELSRRSLGLLGKCIGEECKCVPY
225 タマピン C12S AFCNLRRCELSSRSLGLLGKCIGEECKCVPY
226 タマピン C12T AFCNLRRCELSTRSLGLLGKCIGEECKCVPY
227 タマピン C12V AFCNLRRCELSVRSLGLLGKCIGEECKCVPY
228 タマピン C12W AFCNLRRCELSWRSLGLLGKCIGEECKCVPY
229 タマピン C12Y AFCNLRRCELSYRSLGLLGKCIGEECKCVPY
230 タマピン R13A AFCNLRRCELSCASLGLLGKCIGEECKCVPY
231 タマピン R13C AFCNLRRCELSCCSLGLLGKCIGEECKCVPY
232 タマピン R13D AFCNLRRCELSCDSLGLLGKCIGEECKCVPY
233 タマピン R13E AFCNLRRCELSCESLGLLGKCIGEECKCVPY
234 タマピン R13F AFCNLRRCELSCFSLGLLGKCIGEECKCVPY
235 タマピン R13G AFCNLRRCELSCGSLGLLGKCIGEECKCVPY
236 タマピン R13H AFCNLRRCELSCHSLGLLGKCIGEECKCVPY
237 タマピン R13I AFCNLRRCELSCISLGLLGKCIGEECKCVPY
238 タマピン R13K AFCNLRRCELSCKSLGLLGKCIGEECKCVPY
239 タマピン R13L AFCNLRRCELSCLSLGLLGKCIGEECKCVPY
240 タマピン R13M AFCNLRRCELSCMSLGLLGKCIGEECKCVPY
241 タマピン R13N AFCNLRRCELSCNSLGLLGKCIGEECKCVPY
242 タマピン R13P AFCNLRRCELSCPSLGLLGKCIGEECKCVPY
243 タマピン R13Q AFCNLRRCELSCQSLGLLGKCIGEECKCVPY
244 タマピン R13S AFCNLRRCELSCSSLGLLGKCIGEECKCVPY
245 タマピン R13T AFCNLRRCELSCTSLGLLGKCIGEECKCVPY
246 タマピン R13V AFCNLRRCELSCVSLGLLGKCIGEECKCVPY
247 タマピン R13W AFCNLRRCELSCWSLGLLGKCIGEECKCVPY
248 タマピン R13Y AFCNLRRCELSCYSLGLLGKCIGEECKCVPY
249 タマピン S14A AFCNLRRCELSCRALGLLGKCIGEECKCVPY
250 タマピン S14C AFCNLRRCELSCRCLGLLGKCIGEECKCVPY
251 タマピン S14D AFCNLRRCELSCRDLGLLGKCIGEECKCVPY
252 タマピン S14E AFCNLRRCELSCRELGLLGKCIGEECKCVPY
253 タマピン S14F AFCNLRRCELSCRFLGLLGKCIGEECKCVPY
254 タマピン S14G AFCNLRRCELSCRGLGLLGKCIGEECKCVPY
255 タマピン S14H AFCNLRRCELSCRHLGLLGKCIGEECKCVPY
256 タマピン S14I AFCNLRRCELSCRILGLLGKCIGEECKCVPY
257 タマピン S14K AFCNLRRCELSCRKLGLLGKCIGEECKCVPY
258 タマピン S14L AFCNLRRCELSCRLLGLLGKCIGEECKCVPY
259 タマピン S14M AFCNLRRCELSCRMLGLLGKCIGEECKCVPY
260 タマピン S14N AFCNLRRCELSCRNLGLLGKCIGEECKCVPY
261 タマピン S14P AFCNLRRCELSCRPLGLLGKCIGEECKCVPY
262 タマピン S14Q AFCNLRRCELSCRQLGLLGKCIGEECKCVPY
263 タマピン S14R AFCNLRRCELSCRRLGLLGKCIGEECKCVPY
264 タマピン S14T AFCNLRRCELSCRTLGLLGKCIGEECKCVPY
265 タマピン S14V AFCNLRRCELSCRVLGLLGKCIGEECKCVPY
266 タマピン S14W AFCNLRRCELSCRWLGLLGKCIGEECKCVPY
267 タマピン S14Y AFCNLRRCELSCRYLGLLGKCIGEECKCVPY
268 タマピン L15A AFCNLRRCELSCRSAGLLGKCIGEECKCVPY
269 タマピン L15C AFCNLRRCELSCRSCGLLGKCIGEECKCVPY
270 タマピン L15D AFCNLRRCELSCRSDGLLGKCIGEECKCVPY
271 タマピン L15E AFCNLRRCELSCRSEGLLGKCIGEECKCVPY
272 タマピン L15F AFCNLRRCELSCRSFGLLGKCIGEECKCVPY
273 タマピン L15G AFCNLRRCELSCRSGGLLGKCIGEECKCVPY
274 タマピン L15H AFCNLRRCELSCRSHGLLGKCIGEECKCVPY
275 タマピン L15I AFCNLRRCELSCRSIGLLGKCIGEECKCVPY
276 タマピン L15K AFCNLRRCELSCRSKGLLGKCIGEECKCVPY
277 タマピン L15M AFCNLRRCELSCRSMGLLGKCIGEECKCVPY
278 タマピン L15N AFCNLRRCELSCRSNGLLGKCIGEECKCVPY
279 タマピン L15P AFCNLRRCELSCRSPGLLGKCIGEECKCVPY
280 タマピン L15Q AFCNLRRCELSCRSQGLLGKCIGEECKCVPY
281 タマピン L15R AFCNLRRCELSCRSRGLLGKCIGEECKCVPY
282 タマピン L15S AFCNLRRCELSCRSSGLLGKCIGEECKCVPY
283 タマピン L15T AFCNLRRCELSCRSTGLLGKCIGEECKCVPY
284 タマピン L15V AFCNLRRCELSCRSVGLLGKCIGEECKCVPY
285 タマピン L15W AFCNLRRCELSCRSWGLLGKCIGEECKCVPY
286 タマピン L15Y AFCNLRRCELSCRSYGLLGKCIGEECKCVPY
287 タマピン G16A AFCNLRRCELSCRSLALLGKCIGEECKCVPY
288 タマピン G16C AFCNLRRCELSCRSLCLLGKCIGEECKCVPY
289 タマピン G16D AFCNLRRCELSCRSLDLLGKCIGEECKCVPY
290 タマピン G16E AFCNLRRCELSCRSLELLGKCIGEECKCVPY
291 タマピン G16F AFCNLRRCELSCRSLFLLGKCIGEECKCVPY
292 タマピン G16H AFCNLRRCELSCRSLHLLGKCIGEECKCVPY
293 タマピン G16I AFCNLRRCELSCRSLILLGKCIGEECKCVPY
294 タマピン G16K AFCNLRRCELSCRSLKLLGKCIGEECKCVPY
295 タマピン G16L AFCNLRRCELSCRSLLLLGKCIGEECKCVPY
296 タマピン G16M AFCNLRRCELSCRSLMLLGKCIGEECKCVPY
297 タマピン G16N AFCNLRRCELSCRSLNLLGKCIGEECKCVPY
298 タマピン G16P AFCNLRRCELSCRSLPLLGKCIGEECKCVPY
299 タマピン G16Q AFCNLRRCELSCRSLQLLGKCIGEECKCVPY
300 タマピン G16R AFCNLRRCELSCRSLRLLGKCIGEECKCVPY
301 タマピン G16S AFCNLRRCELSCRSLSLLGKCIGEECKCVPY
302 タマピン G16T AFCNLRRCELSCRSLTLLGKCIGEECKCVPY
303 タマピン G16V AFCNLRRCELSCRSLVLLGKCIGEECKCVPY
304 タマピン G16W AFCNLRRCELSCRSLWLLGKCIGEECKCVPY
305 タマピン G16Y AFCNLRRCELSCRSLYLLGKCIGEECKCVPY
306 タマピン L17A AFCNLRRCELSCRSLGALGKCIGEECKCVPY
307 タマピン L17C AFCNLRRCELSCRSLGCLGKCIGEECKCVPY
308 タマピン L17D AFCNLRRCELSCRSLGDLGKCIGEECKCVPY
309 タマピン L17E AFCNLRRCELSCRSLGELGKCIGEECKCVPY
310 タマピン L17F AFCNLRRCELSCRSLGFLGKCIGEECKCVPY
311 タマピン L17G AFCNLRRCELSCRSLGGLGKCIGEECKCVPY
312 タマピン L17H AFCNLRRCELSCRSLGHLGKCIGEECKCVPY
313 タマピン L17I AFCNLRRCELSCRSLGILGKCIGEECKCVPY
314 タマピン L17K AFCNLRRCELSCRSLGKLGKCIGEECKCVPY
315 タマピン L17M AFCNLRRCELSCRSLGMLGKCIGEECKCVPY
316 タマピン L17N AFCNLRRCELSCRSLGNLGKCIGEECKCVPY
317 タマピン L17P AFCNLRRCELSCRSLGPLGKCIGEECKCVPY
318 タマピン L17Q AFCNLRRCELSCRSLGQLGKCIGEECKCVPY
319 タマピン L17R AFCNLRRCELSCRSLGRLGKCIGEECKCVPY
320 タマピン L17S AFCNLRRCELSCRSLGSLGKCIGEECKCVPY
321 タマピン L17T AFCNLRRCELSCRSLGTLGKCIGEECKCVPY
322 タマピン L17V AFCNLRRCELSCRSLGVLGKCIGEECKCVPY
323 タマピン L17W AFCNLRRCELSCRSLGWLGKCIGEECKCVPY
324 タマピン L17Y AFCNLRRCELSCRSLGYLGKCIGEECKCVPY
325 タマピン L18A AFCNLRRCELSCRSLGLAGKCIGEECKCVPY
326 タマピン L18C AFCNLRRCELSCRSLGLCGKCIGEECKCVPY
327 タマピン L18D AFCNLRRCELSCRSLGLDGKCIGEECKCVPY
328 タマピン L18E AFCNLRRCELSCRSLGLEGKCIGEECKCVPY
329 タマピン L18F AFCNLRRCELSCRSLGLFGKCIGEECKCVPY
330 タマピン L18G AFCNLRRCELSCRSLGLGGKCIGEECKCVPY
331 タマピン L18H AFCNLRRCELSCRSLGLHGKCIGEECKCVPY
332 タマピン L18I AFCNLRRCELSCRSLGLIGKCIGEECKCVPY
333 タマピン L18K AFCNLRRCELSCRSLGLKGKCIGEECKCVPY
334 タマピン L18M AFCNLRRCELSCRSLGLMGKCIGEECKCVPY
335 タマピン L18N AFCNLRRCELSCRSLGLNGKCIGEECKCVPY
336 タマピン L18P AFCNLRRCELSCRSLGLPGKCIGEECKCVPY
337 タマピン L18Q AFCNLRRCELSCRSLGLQGKCIGEECKCVPY
338 タマピン L18R AFCNLRRCELSCRSLGLRGKCIGEECKCVPY
339 タマピン L18S AFCNLRRCELSCRSLGLSGKCIGEECKCVPY
340 タマピン L18T AFCNLRRCELSCRSLGLTGKCIGEECKCVPY
341 タマピン L18V AFCNLRRCELSCRSLGLVGKCIGEECKCVPY
342 タマピン L18W AFCNLRRCELSCRSLGLWGKCIGEECKCVPY
343 タマピン L18Y AFCNLRRCELSCRSLGLYGKCIGEECKCVPY
344 タマピン G19A AFCNLRRCELSCRSLGLLAKCIGEECKCVPY
345 タマピン G19C AFCNLRRCELSCRSLGLLCKCIGEECKCVPY
346 タマピン G19D AFCNLRRCELSCRSLGLLDKCIGEECKCVPY
347 タマピン G19E AFCNLRRCELSCRSLGLLEKCIGEECKCVPY
348 タマピン G19F AFCNLRRCELSCRSLGLLFKCIGEECKCVPY
349 タマピン G19H AFCNLRRCELSCRSLGLLHKCIGEECKCVPY
350 タマピン G19I AFCNLRRCELSCRSLGLLIKCIGEECKCVPY
351 タマピン G19K AFCNLRRCELSCRSLGLLKKCIGEECKCVPY
352 タマピン G19L AFCNLRRCELSCRSLGLLLKCIGEECKCVPY
353 タマピン G19M AFCNLRRCELSCRSLGLLMKCIGEECKCVPY
354 タマピン G19N AFCNLRRCELSCRSLGLLNKCIGEECKCVPY
355 タマピン G19P AFCNLRRCELSCRSLGLLPKCIGEECKCVPY
356 タマピン G19Q AFCNLRRCELSCRSLGLLQKCIGEECKCVPY
357 タマピン G19R AFCNLRRCELSCRSLGLLRKCIGEECKCVPY
358 タマピン G19S AFCNLRRCELSCRSLGLLSKCIGEECKCVPY
359 タマピン G19T AFCNLRRCELSCRSLGLLTKCIGEECKCVPY
360 タマピン G19V AFCNLRRCELSCRSLGLLVKCIGEECKCVPY
361 タマピン G19W AFCNLRRCELSCRSLGLLWKCIGEECKCVPY
362 タマピン G19Y AFCNLRRCELSCRSLGLLYKCIGEECKCVPY
363 タマピン K20A AFCNLRRCELSCRSLGLLGACIGEECKCVPY
364 タマピン K20C AFCNLRRCELSCRSLGLLGCCIGEECKCVPY
365 タマピン K20D AFCNLRRCELSCRSLGLLGDCIGEECKCVPY
366 タマピン K20E AFCNLRRCELSCRSLGLLGECIGEECKCVPY
367 タマピン K20F AFCNLRRCELSCRSLGLLGFCIGEECKCVPY
368 タマピン K20G AFCNLRRCELSCRSLGLLGGCIGEECKCVPY
369 タマピン K20H AFCNLRRCELSCRSLGLLGHCIGEECKCVPY
370 タマピン K20I AFCNLRRCELSCRSLGLLGICIGEECKCVPY
371 タマピン K20L AFCNLRRCELSCRSLGLLGLCIGEECKCVPY
372 タマピン K20M AFCNLRRCELSCRSLGLLGMCIGEECKCVPY
373 タマピン K20N AFCNLRRCELSCRSLGLLGNCIGEECKCVPY
374 タマピン K20P AFCNLRRCELSCRSLGLLGPCIGEECKCVPY
375 タマピン K20Q AFCNLRRCELSCRSLGLLGQCIGEECKCVPY
376 タマピン K20R AFCNLRRCELSCRSLGLLGRCIGEECKCVPY
377 タマピン K20S AFCNLRRCELSCRSLGLLGSCIGEECKCVPY
378 タマピン K20T AFCNLRRCELSCRSLGLLGTCIGEECKCVPY
379 タマピン K20V AFCNLRRCELSCRSLGLLGVCIGEECKCVPY
380 タマピン K20W AFCNLRRCELSCRSLGLLGWCIGEECKCVPY
381 タマピン K20Y AFCNLRRCELSCRSLGLLGYCIGEECKCVPY
382 タマピン C21A AFCNLRRCELSCRSLGLLGKAIGEECKCVPY
383 タマピン C21D AFCNLRRCELSCRSLGLLGKDIGEECKCVPY
384 タマピン C21E AFCNLRRCELSCRSLGLLGKEIGEECKCVPY
385 タマピン C21F AFCNLRRCELSCRSLGLLGKFIGEECKCVPY
386 タマピン C21G AFCNLRRCELSCRSLGLLGKGIGEECKCVPY
387 タマピン C21H AFCNLRRCELSCRSLGLLGKHIGEECKCVPY
388 タマピン C21I AFCNLRRCELSCRSLGLLGKIIGEECKCVPY
389 タマピン C21K AFCNLRRCELSCRSLGLLGKKIGEECKCVPY
390 タマピン C21L AFCNLRRCELSCRSLGLLGKLIGEECKCVPY
391 タマピン C21M AFCNLRRCELSCRSLGLLGKMIGEECKCVPY
392 タマピン C21N AFCNLRRCELSCRSLGLLGKNIGEECKCVPY
393 タマピン C21P AFCNLRRCELSCRSLGLLGKPIGEECKCVPY
394 タマピン C21Q AFCNLRRCELSCRSLGLLGKQIGEECKCVPY
395 タマピン C21R AFCNLRRCELSCRSLGLLGKRIGEECKCVPY
396 タマピン C21S AFCNLRRCELSCRSLGLLGKSIGEECKCVPY
397 タマピン C21T AFCNLRRCELSCRSLGLLGKTIGEECKCVPY
398 タマピン C21V AFCNLRRCELSCRSLGLLGKVIGEECKCVPY
399 タマピン C21W AFCNLRRCELSCRSLGLLGKWIGEECKCVPY
400 タマピン C21Y AFCNLRRCELSCRSLGLLGKYIGEECKCVPY
401 タマピン I22A AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCAGEECKCVPY
402 タマピン I22C AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCCGEECKCVPY
403 タマピン I22D AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCDGEECKCVPY
404 タマピン I22E AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCEGEECKCVPY
405 タマピン I22F AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCFGEECKCVPY
406 タマピン I22G AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCGGEECKCVPY
407 タマピン I22H AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCHGEECKCVPY
408 タマピン I22K AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCKGEECKCVPY
409 タマピン I22L AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCLGEECKCVPY
410 タマピン I22M AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCMGEECKCVPY
411 タマピン I22N AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCNGEECKCVPY
412 タマピン I22P AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCPGEECKCVPY
413 タマピン I22Q AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCQGEECKCVPY
414 タマピン I22R AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCRGEECKCVPY
415 タマピン I22S AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCSGEECKCVPY
416 タマピン I22T AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCTGEECKCVPY
417 タマピン I22V AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCVGEECKCVPY
418 タマピン I22W AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCWGEECKCVPY
419 タマピン I22Y AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCYGEECKCVPY
420 タマピン G23A AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIAEECKCVPY
421 タマピン G23C AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCICEECKCVPY
422 タマピン G23D AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIDEECKCVPY
423 タマピン G23E AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIEEECKCVPY
424 タマピン G23F AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIFEECKCVPY
425 タマピン G23H AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIHEECKCVPY
426 タマピン G23I AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIIEECKCVPY
427 タマピン G23K AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIKEECKCVPY
428 タマピン G23L AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCILEECKCVPY
429 タマピン G23M AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIMEECKCVPY
430 タマピン G23N AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCINEECKCVPY
431 タマピン G23P AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIPEECKCVPY
432 タマピン G23Q AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIQEECKCVPY
433 タマピン G23R AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIREECKCVPY
434 タマピン G23S AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCISEECKCVPY
435 タマピン G23T AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCITEECKCVPY
436 タマピン G23V AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIVEECKCVPY
437 タマピン G23W AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIWEECKCVPY
438 タマピン G23Y AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIYEECKCVPY
439 タマピン E24A AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGAECKCVPY
440 タマピン E24C AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGCECKCVPY
441 タマピン E24D AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGDECKCVPY
442 タマピン E24F AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGFECKCVPY
443 タマピン E24G AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGGECKCVPY
444 タマピン E24H AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGHECKCVPY
445 タマピン E24I AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGIECKCVPY
446 タマピン E24K AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGKECKCVPY
447 タマピン E24L AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGLECKCVPY
448 タマピン E24M AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGMECKCVPY
449 タマピン E24N AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGNECKCVPY
450 タマピン E24P AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGPECKCVPY
451 タマピン E24Q AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGQECKCVPY
452 タマピン E24R AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGRECKCVPY
453 タマピン E24S AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGSECKCVPY
454 タマピン E24T AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGTECKCVPY
455 タマピン E24V AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGVECKCVPY
456 タマピン E24W AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGWECKCVPY
457 タマピン E24Y AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGYECKCVPY
458 タマピン E25A AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEACKCVPY
459 タマピン E25C AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGECCKCVPY
460 タマピン E25D AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEDCKCVPY
461 タマピン E25F AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEFCKCVPY
462 タマピン E25G AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEGCKCVPY
463 タマピン E25H AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEHCKCVPY
464 タマピン E25I AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEICKCVPY
465 タマピン E25K AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEKCKCVPY
466 タマピン E25L AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGELCKCVPY
467 タマピン E25M AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEMCKCVPY
468 タマピン E25N AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGENCKCVPY
469 タマピン E25P AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEPCKCVPY
470 タマピン E25Q AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEQCKCVPY
471 タマピン E25R AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGERCKCVPY
472 タマピン E25S AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGESCKCVPY
473 タマピン E25T AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGETCKCVPY
474 タマピン E25V AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEVCKCVPY
475 タマピン E25W AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEWCKCVPY
476 タマピン E25Y AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEYCKCVPY
477 タマピン C26A AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEAKCVPY
478 タマピン C26D AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEDKCVPY
479 タマピン C26E AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEEKCVPY
480 タマピン C26F AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEFKCVPY
481 タマピン C26G AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEGKCVPY
482 タマピン C26H AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEHKCVPY
483 タマピン C26I AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEIKCVPY
484 タマピン C26K AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEKKCVPY
485 タマピン C26L AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEELKCVPY
486 タマピン C26M AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEMKCVPY
487 タマピン C26N AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEENKCVPY
488 タマピン C26P AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEPKCVPY
489 タマピン C26Q AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEQKCVPY
490 タマピン C26R AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEERKCVPY
491 タマピン C26S AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEESKCVPY
492 タマピン C26T AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEETKCVPY
493 タマピン C26V AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEVKCVPY
494 タマピン C26W AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEWKCVPY
495 タマピン C26Y AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEEYKCVPY
496 タマピン K27A AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECACVPY
497 タマピン K27C AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECCCVPY
498 タマピン K27D AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECDCVPY
499 タマピン K27E AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECECVPY
500 タマピン K27F AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECFCVPY
501 タマピン K27G AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECGCVPY
502 タマピン K27H AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECHCVPY
503 タマピン K27I AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECICVPY
504 タマピン K27L AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECLCVPY
505 タマピン K27M AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECMCVPY
506 タマピン K27N AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECNCVPY
507 タマピン K27P AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECPCVPY
508 タマピン K27Q AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECQCVPY
509 タマピン K27R AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECRCVPY
510 タマピン K27S AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECSCVPY
511 タマピン K27T AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECTCVPY
512 タマピン K27V AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECVCVPY
513 タマピン K27W AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECWCVPY
514 タマピン K27Y AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECYCVPY
515 タマピン C28A AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKAVPY
516 タマピン C28D AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKDVPY
517 タマピン C28E AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKEVPY
518 タマピン C28F AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKFVPY
519 タマピン C28G AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKGVPY
520 タマピン C28H AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKHVPY
521 タマピン C28I AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKIVPY
522 タマピン C28K AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKKVPY
523 タマピン C28L AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKLVPY
524 タマピン C28M AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKMVPY
525 タマピン C28N AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKNVPY
526 タマピン C28P AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKPVPY
527 タマピン C28Q AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKQVPY
528 タマピン C28R AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKRVPY
529 タマピン C28S AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKSVPY
530 タマピン C28T AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKTVPY
531 タマピン C28V AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKVVPY
532 タマピン C28W AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKWVPY
533 タマピン C28Y AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKYVPY
534 タマピン V29A AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCAPY
535 タマピン V29C AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCCPY
536 タマピン V29D AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCDPY
537 タマピン V29E AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCEPY
538 タマピン V29F AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCFPY
539 タマピン V29G AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCGPY
540 タマピン V29H AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCHPY
541 タマピン V29I AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCIPY
542 タマピン V29K AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCKPY
543 タマピン V29L AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCLPY
544 タマピン V29M AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCMPY
545 タマピン V29N AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCNPY
546 タマピン V29P AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCPPY
547 タマピン V29Q AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCQPY
548 タマピン V29R AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCRPY
549 タマピン V29S AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCSPY
550 タマピン V29T AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCTPY
551 タマピン V29W AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCWPY
552 タマピン V29Y AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCYPY
553 タマピン P30A AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVAY
554 タマピン P30C AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVCY
555 タマピン P30D AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVDY
556 タマピン P30E AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVEY
557 タマピン P30F AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVFY
558 タマピン P30G AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVGY
559 タマピン P30H AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVHY
560 タマピン P30I AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVIY
561 タマピン P30K AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVKY
562 タマピン P30L AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVLY
563 タマピン P30M AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVMY
564 タマピン P30N AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVNY
565 タマピン P30Q AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVQY
566 タマピン P30R AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVRY
567 タマピン P30S AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVSY
568 タマピン P30T AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVTY
569 タマピン P30V AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVVY
570 タマピン P30W AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVWY
571 タマピン P30Y AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVYY
572 タマピン Y31A AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPA
573 タマピン Y31C AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPC
574 タマピン Y31D AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPD
575 タマピン Y31E AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPE
576 タマピン Y31F AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPF
577 タマピン Y31G AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPG
578 タマピン Y31H AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPH
579 タマピン Y31I AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPI
580 タマピン Y31K AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPK
581 タマピン Y31L AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPL
582 タマピン Y31M AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPM
583 タマピン Y31N AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPN
584 タマピン Y31P AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPP
585 タマピン Y31Q AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPQ
586 タマピン Y31R AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPR
587 タマピン Y31S AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPS
588 タマピン Y31T AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPT
589 タマピン Y31V AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPV
590 タマピン Y31W AFCNLRRCELSCRSLGLLGKCIGEECKCVPW

Claims (10)

1. 胎児アルコール症候群と関連する学習障害の治療を必要とする対象に投与するための医薬組成物であって、当該医薬組成物は、有効成分として配列番号１で表されるアミノ酸配列からなるタマピンまたは配列番号２〜５９０のいずれか一つで表されるアミノ酸配列からなるタマピン類似体を含む、医薬組成物。
2. 前記対象が、認知機能障害、知的障害、統合運動障害および精神発達遅滞からなる群から選択される学習障害を有する請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記対象が、胎児アルコール症候群と関連する、少なくとも一つの学習障害または神経疾患、障害もしくは状態、あるいは胎児性アルコールスペクトラム障害を有しているか、またはそれを発症するリスクがある請求項１に記載の医薬組成物。
4. 前記対象が、ＳＫ２（ＫＣＮＮ２）チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を増加させる薬剤または条件に曝露された胎児である請求項１に記載の医薬組成物。
5. 前記対象が、アルコールに曝露された胎児である請求項１に記載の医薬組成物。
6. 前記有効成分が、タマピンである請求項１に記載の医薬組成物。
7. 前記有効成分が、配列番号２〜５９０のいずれか一つで表されるアミノ酸配列からなるタマピン類似体である請求項１に記載の医薬組成物。
8. 前記対象が、アルコール、虚血または後述する少なくとも１種の薬剤に曝露されていない正常な対象と比較して、神経系の細胞におけるＳＫ２チャネルまたは別のＳＫチャネルの発現または活性を増加させる、アルコール、虚血、または少なくとも１種の薬剤もしくは条件に曝露されている胎児であり、前記医薬組成物が有効成分としてタマピンまたはタマピン類似体を含む請求項１に記載の医薬組成物。
9. 前記対象が胎児または妊婦であり、前記医薬組成物が有効成分としてタマピンまたはタマピン類似体をニューロンまたは他の神経系細胞を２４ｐＭ〜１ｎＭの範囲の濃度に曝露するのに十分な量で含む請求項１に記載の医薬組成物。
10. 前記対象が妊婦であり、前記医薬組成物が有効成分として配列番号１で表されるアミノ酸配列からなるタマピンまたは配列番号２〜５９０のいずれか一つで表されるアミノ酸配列からなるタマピン類似体を含み、前記医薬組成物が経皮、皮内、皮下、静脈内または腹腔内に、またはデポーもしくは連続放出形態で投与されることを含む請求項１に記載の医薬組成物。

Images