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JP6953408B2 - カンナビノイド受容体２アゴニストとしてのフェニル誘導体 - Google Patents

カンナビノイド受容体２アゴニストとしてのフェニル誘導体 Download PDF

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JP6953408B2
JP6953408B2 JP2018529023A JP2018529023A JP6953408B2 JP 6953408 B2 JP6953408 B2 JP 6953408B2 JP 2018529023 A JP2018529023 A JP 2018529023A JP 2018529023 A JP2018529023 A JP 2018529023A JP 6953408 B2 JP6953408 B2 JP 6953408B2
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ロンバッハ，ディディエ
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Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に、特にカンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物に関する。
本発明は、特に、式（Ｉ）：
Figure 0006953408
［式中、
Ｒ１は、シクロプロピル、アルキル又はハロアゼチジニルであり；
Ｒ２は、シクロプロピルメトキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロピリジニル、アルキルピラゾリル又はハロピロリジニルであり；
但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、シクロプロピル又はシクロプロピルメトキシであり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７又はＲ８であり；
Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニルアルキル及びアルキルオキセタニルから選択されるか；
又は、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキセタニル又はジオキソチエタニルを形成し；
Ｒ６は、アミノカルボニル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、ヒドロキシアルキル、チアゾリル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、アルキルアミノカルボニル又はアミノカルボニルアルキルであり；
Ｒ７は、（アミノカルボニル）（ジフルオロ）ピロリジニル又は（アミノカルボニル）アザスピロ［２．４］ヘプチルであり；そして
Ｒ８は、３−アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル又は５−アルキル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防において特に有用である。
式（Ｉ）で示される化合物は、特に、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症又はブドウ膜炎の治療又は予防において有用である。
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）及びカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類の公知のサブタイプがある。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系で発現しており、末梢においては、その量はより少ない。ＣＮＲ２遺伝子によってコードされるＣＢ２は、大部分が末梢で、マクロファージ及びＴ細胞などの免疫系の細胞上（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）、並びに消化管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）において発現している。ＣＢ２受容体はまた、脳内に広く分布しており、そこでは、主に小膠細胞上に見いだされるが、神経細胞には見いだされない（Cabral,G.A.etal.Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。
ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストに対する関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０の特許出願／年）、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化症（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身性線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む多くのヒトの疾患の前臨床モデルにおいて有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法及び他の血管手術、並びに臓器移植などの状態において生じる組織損傷の主要な原因であり、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末端臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織への不十分な酸素供給を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。再酸素供給、例えば、再灌流は、組織への正常な酸素供給を回復させるための最終的な治療法である。しかしながら、血液からの酸素及び栄養の欠如は、血液循環の回復がさらなる組織損傷をもたらす状態を生み出す。再灌流傷害の損傷は、損傷を受けた組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えばインターロイキン及びフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び原形質膜に損傷を与える。
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流によって生じる傷害に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略である。それは、１つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流が、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性を付与するという興味深い現象のことを言う。ある臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流が防御を付与するその実際の機序は現在のところ分かっていないが、いくつかの仮説が提唱されている。
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ又はまだ同定されていない体液性因子としてのその他）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路が回復することを提唱するものである。
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特にＣＢ２が、プレコンディショニングに関与し、かつ、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与し得ることを示している（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用した最近の研究は、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）においてＩ／Ｒ傷害を低下させるというこの概念の有効性を実証した。
さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性期及び慢性期においても関心対象となり得ることを示す文献が増えている。線維症と関連する慢性疾患の動物モデルにおいて、ＣＢ１及びＣＢ２の特定のアップレギュレーションが、線維症の進行の原因となる細胞である筋線維芽細胞における、関連するＣＢ２の発現を伴うことが示された（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）。
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果を発揮することが示され（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、そして、ＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び慢性肝疾患と関連する線維形成を含む肝臓の病態生理学（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）における重要なターゲットとして浮上した。
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して該受容体を調節し、かつ、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせで、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特定すると１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より特定すると１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル、異性体のヘプチル及び異性体のオクチル、特定するとメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチル、より特定するとメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert.−ブチル及びイソペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びtert.−ブチルである。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わせで、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特定すると３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を表す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピルである。
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わせで、式アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、先に示した意味を有する）で表される基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを表す。特定の「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシである。
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わせで、−Ｏ−基を表す。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特定するとフッ素、塩素又は臭素、より特定するとフッ素及び塩素を表す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせで、前記基が少なくとも１個のハロゲンで置換されていること、特定すると１〜５個のハロゲン、特定すると１〜４個のハロゲン、すなわち１、２、３又は４個のハロゲンで置換されていることを示す。特定の「ハロゲン」は、Ｒ１〜Ｒ３において、フッ素である。
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わせで、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特定すると１〜５個のハロゲン、特定すると１〜３個のハロゲン、特定すると１〜３個のフッ素で置換されているアルコキシ基を示す。特定の「ハロアルコキシ」は、フルオロエチルオキシ、ジフルオロエチルオキシ（difluoroehtyloxy）及びトリフルオロエチルオキシである。
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わせで、−ＯＨ基を表す。
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わせで、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）、又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を表す。
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−基を表す。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特定すると塩酸と、並びに、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加から調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩を含む。有機塩基から誘導される塩は、限定されないが、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物はまた、両性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）で示される化合物の特定の好ましい薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が、インビボで変換されて親化合物に戻ることが可能な誘導体を提供するように、官能基で誘導体化され得ることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。追加的に、前記代謝的に不安定なエステルと同様に、一般式（Ｉ）で示される親化合物をインビボで生成することが可能な、一般式（Ｉ）で示される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体も本発明の範囲内である。
出発物質又は式（Ｉ）で示される化合物の１つが、１以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されているような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
式（Ｉ）で示される化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位側に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
したがって、本発明は、特に、以下に関する：
Ｒ１がシクロプロピルである、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ２が、シクロプロピルメトキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はハロピロリジニルである、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ２が、シクロプロピルメトキシ、プロピルオキシ、フルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ又はジフルオロピロリジニルである、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択される、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、メチル、ブチル、シクロプロピル及びシクロプロピルメチルから選択される、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ６が、アミノカルボニル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、ヒドロキシアルキル又はアルキルアミノカルボニルである、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ６が、アミノカルボニル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、ヒドロキシメチル又はメチルアミノカルボニルである、式（Ｉ）で示される化合物；
Ｒ７が、（アミノカルボニル）（ジフルオロ）ピロリジニルである、式（Ｉ）で示される化合物；及び
Ｒ８が、３−tert.ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−tert.ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである、式（Ｉ）で示される化合物。
本発明は、さらに、以下から選択される式（Ｉ）で示される化合物に関する：
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルベンズアミド；
３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド；
４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ２−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−Ｌ−ロイシンアミド；
４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド；
エチル ２−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド］−２−エチルブタノアート；
２−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド］−２−エチルブタン酸；
４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ペンタン−３−イル］ベンズアミド；
３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンアミド；
３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］ベンズアミド；
３−tert−ブチル−５−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド；
１−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（３−カルバモイルペンタン−３−イル）−４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ２−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンアミド；
４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（メタンスルホニル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド；
４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（メタンスルホニル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド；
５−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド；
５−tert−ブチル−３−［４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール；
５−tert−ブチル−３−［４−シクロプロピル−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（メタンスルホニル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（メタンスルホニル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
５−tert−ブチル−３−［４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド；
１−［４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
１−［４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド；
３−tert−ブチル−５−｛４−シクロプロピル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール；
３−tert−ブチル−５−［４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール；
１−｛４−シクロプロピル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンゾイル｝−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド；
１−［４−シクロプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
１−［４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
１−［４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
Ｎ−［３−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３−オキソプロピル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；及び
４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］ベンズアミド。
本発明はまた、以下から選択される式（Ｉ）で示される化合物に関する：
Ｎ２−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−Ｌ−ロイシンアミド；
４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
３−tert−ブチル−５−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド；
１−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
５−tert−ブチル−３−［４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール；
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；及び
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施され得る。本発明の化合物の合成を以下のスキームに示す。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの記載において使用される置換基及び指数は、特に反対の指示のない限り、先に本明細書に示した意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）で示される化合物を、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は同様の方法によって製造することができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。また、本記載の反応に影響を与える文献に記載されている反応条件については、例えば：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）を参照されたい。本発明者らは、溶媒の存在下又は非存在下で反応を実施することが好都合であることを見いだしている。用いられる溶媒の性質について特定の制限はないが、溶媒は、関与する反応又は試薬に悪影響を及ぼさないものであること、並びに、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。本記載の反応は広範な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。本記載の反応は、−７８℃〜還流の間の温度範囲で実施することが好都合である。また、反応に必要な時間は、多くの要因、とりわけ、反応温度及び試薬の性質に応じて広く変更され得る。しかしながら、本記載の中間体及び化合物を生成するには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分であろう。反応シーケンスは、スキームに表示したものに限定されず、出発物質及びそれらの各反応性に応じて、反応工程のシーケンスを自由に変更できる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは、以下に示す方法と同様の方法によって、本記載若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製できるかのいずれかである。
本発明の化合物を、例えば、下記の一般合成手順によって調製することができる。
以下の記載及びスキームにおいて、Ｒ１〜Ｒ８は、他に指示のない限り、上に定義した通りの意味を有する。
スキーム１に係る手順に従って、化合物ＡＡを出発物質として使用することができる（Ｒ＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は、例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されている別の好適な保護基）。ＡＡは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者が合成することができるか又は実験項に記載の通りかのいずれかである。
Figure 0006953408
化合物ＡＣは、ＡＡから、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、好ましくは室温〜５０℃の範囲の温度での、好適に置換されているアルコキシ又はハロアルコキシ誘導体Ｒ２’−Ｘ ＡＢ（Ｒ２’＝シクロプロピルメチル、アルキル、ハロアルキル；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又は別の好適な脱離基）との反応によって調製することができる（工程ａ）。
当業者に周知の方法による、例えば、水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを使用して、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の好適な溶媒中、０℃〜用いられる溶媒の還流温度の間の温度での、一般式ＡＣ（Ｒ≠Ｈ）のエステルの鹸化は、一般式ＡＤで示される酸を導く（工程ｂ）。
化合物Ｉは、酸ＡＤ及び対応するアミンＮＨ２−Ｒ３’ ＡＥ（ＮＨ２−Ｒ３’は、ＮＨ２−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−Ｒ６又はＨ−Ｒ７である）から、好適なアミド結合形成反応によって調製することができる（工程ｃ）。これらの反応は、当技術分野において公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬を用いて、そのような変換を行うことができる。簡便な方法は、例えば、ＨＢＴＵ及び塩基、例えばＮ−メチルモルホリンを、例えばジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、室温で使用することである。アミンＡＥは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者が合成することができるか又は実験項に記載の通りかのいずれかである。
あるいは、化合物ＡＦを出発物質として使用することができる（Ｒ＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は、例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されている別の好適な保護基）。ＡＦは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者が合成することができるか又は実験項に記載の通りかのいずれかである。
化合物ＡＧは、ＡＦから、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、好ましくは室温〜５０℃の範囲の温度での、好適に置換されているアルコキシ又はハロアルコキシ誘導体Ｒ２’−Ｘ ＡＢ（Ｒ２’＝シクロプロピルメチル、アルキル、ハロアルキル；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又は別の好適な脱離基）との反応によって調製することができる（工程ａ’）。
化合物ＡＧの化合物ＡＣへの変換は、好適に置換されているシクロアルキル金属種Ｒ１−Ｍ ＡＨ（例えば、トリフルオロホウ酸［ＢＦ３］−Ｋ＋、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステル）を、好適な触媒、特にパラジウム触媒、より特定すると酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン又はブチル−１−アダマンチルホスフィン混合物及び炭酸セシウムなどの塩基の存在下、トルエン／水のような不活性溶媒混合物中、好ましくは、溶媒混合物の還流温度でカップリングすることによって調製することができる（工程ｄ）。あるいは、化合物ＡＧを、当技術分野において周知の方法を適用した、例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジオキサン中、還流条件下での、触媒系としての酢酸パラジウム（ＩＩ）／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルによるパラジウム促進アミノ化反応を使用した、アミンＲ１−Ｍ ＡＨ（Ｍは、Ｈである）での処理によってアミノ誘導体ＡＣへと変換することができる（工程ｄ）。
出発物質、式ＡＡ、ＡＢ、ＡＥ、ＡＦ又はＡＨで示される化合物の１つが、１以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されているような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基を、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。
式ＡＡ〜ＡＨで示される１以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉで示されるフェニルを、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野において周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物を、例えば、結晶化によってジアステレオマー塩を介して、又は、キラル吸着剤若しくはキラル溶離剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、それらの対掌体に分離することができる。
スキーム２に係る手順に従って、化合物ＢＡを出発物質として使用することができる（Ｙ＝Ｂｒ、Ｉ；Ｒ＝Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、又は、例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されている別の好適な保護基）。ＢＡは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者が合成することができるか又は実験項に記載の通りかのいずれかである。
Figure 0006953408
化合物ＢＡの化合物ＢＢへの変換を、好適に置換されているシクロアルキル金属種Ｒ１−Ｍ ＡＨ（例えば、トリフルオロホウ酸［ＢＦ３］−Ｋ＋、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステル）又はアミンＲ１−Ｍ ＡＨ（Ｍ＝Ｈ）をスキーム１の工程ｄに記載の通りカップリングすることによって調製することができる（工程ａ）。
当業者に周知の手順に従う、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下、５０℃前後の温度でのＮ−ブロモスクシンイミドでの処理によるフェニルＢＢの臭素化は、臭素ＢＣを与える（工程ｂ）。
化合物ＢＥは、ＢＣから、式ＢＤで示される好適に置換されているアリール又はヘテロアリール金属種Ｒ２−Ｍ、例えば、有機トリフルオロホウ酸カリウム塩（酢酸パラジウム（ＩＩ）／ブチル−１−アダマンチルホスフィンなどのパラジウム触媒及び炭酸セシウムなどの塩基の存在下、トルエンなどの不活性溶媒中、５０℃〜溶媒の沸点温度の間の温度で）、あるいはアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル（好適な触媒、特にパラジウム触媒、より特定すると酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン混合物又は塩化パラジウム（ＩＩ）−dppf（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）錯体及びトリエチルアミン、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジメトキシエタンなどの不活性溶媒中で）をカップリングすることによって調製することができる（工程ｃ）。場合により、化合物ＢＤ（Ｍ＝Ｈ）はまたアミンであってもよく、これは当業者に周知の方法（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム／ジメチルビスジフェニル−ホスフィノキサンテンなどのパラジウム触媒及び炭酸セシウムなどの塩基を使用して、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、好ましくは溶媒の沸点で）によって、ＢＣとカップリングされる（工程ｃ）。
一般式ＢＥ（Ｒ≠Ｈ）のエステルの、当業者に周知の方法による鹸化（例えば、水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを使用して、テトラヒドロフラン／エタノール又は別の好適な溶媒中、０℃〜用いられる溶媒の還流温度の間の温度での）は、一般式ＢＦで示される酸を導く（工程ｄ）。
化合物Ｉは、酸ＢＦ及び対応するアミンＮＨ２−Ｒ３’ ＡＥ（ＮＨ２−Ｒ３’は、ＮＨ２−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−Ｒ６又はＨ−Ｒ７である）から、好適なアミド結合形成反応によって調製することができる（工程ｅ）。これらの反応は、当技術分野において公知である。例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、及びＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）のようなカップリング試薬を用いて、そのような変換を行うことができる。簡便な方法は、例えば、ＨＢＴＵ及び塩基、例えばＮ−メチルモルホリンを、例えばジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、室温で使用することである。アミンＡＥは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者が合成することができるか又は実験項に記載の通りかのいずれかである。
出発物質、式ＢＡ、ＡＨ、ＢＤ又はＡＥで示される化合物の１つが、１以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されているような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基を、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。
式ＢＡ〜ＢＦ、ＡＨ又はＡＥで示される１以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉで示されるフェニルを、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野において周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物を、例えば、結晶化によってジアステレオマー塩を介して、又は、キラル吸着剤若しくはキラル溶離剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、それらの対掌体に分離することができる。
スキーム３に係る手順に従って、化合物ＣＡ（Ｒ８’＝アルキル）を出発物質として使用することができる。ＣＡは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者が合成することができるか又は実験項に記載の通りかのいずれかである。
Figure 0006953408
化合物ＣＢは、ニトリルＣＡをヒドロキシルアミンと当業者に周知の方法を適用して反応させることによって、例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩との、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、エタノールなどの溶媒中、０℃〜溶媒の還流温度の間の温度、好ましくは周囲温度での反応を介して、得ることができる（工程ａ）。
酸ＣＢ（スキーム１における化合物ＡＤ又はスキーム２における化合物ＢＦと同一である）のヒドロキシイミドアミドＣＢとの縮合（例えば、カルボニルジイミダゾールの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、１００℃前後の温度での）は、化合物Ｉを提供する（工程ｂ）。
出発物質、式ＣＣで示される化合物が、１以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されているような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基を、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。
式ＣＡ〜ＣＣで示される１以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉで示されるフェニルを、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野において周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物を、例えば、結晶化によってジアステレオマー塩を介して、又は、キラル吸着剤若しくはキラル溶離剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、それらの対掌体に分離することができる。
スキーム４に係る手順に従って、化合物ＤＡを出発物質として使用することができる（Ｒ＝メチル、又は、例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されている別の好適な保護基）。ＤＡは、市販されているか、文献に記載されているか、当業者が合成することができるか又は実験項に記載の通りかのいずれかである。
Figure 0006953408
化合物ＤＢは、ＤＡから、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、エタノールなどの溶媒中、スキーム３の工程ａに記載の手順と同様にした、ヒドロキシルアミン塩酸塩での処理によって調製することができる（工程ａ）。
化合物ＤＢの化合物ＤＤへの環化は、好適に置換されている市販のカルボン酸ＤＣ（Ｒ８’＝アルキル）との当業者に公知のアミドカップリング法、次いで、例えばスキーム３の工程ｂに記載の手順と同様に、ＤＭＦなどの高沸点溶媒中で加熱して、オキサジアゾール環へと環化することによって、実施することができる（工程ｂ）。
化合物ＤＤの化合物ＤＥへの変換は、好適に置換されているシクロアルキル金属種Ｒ１−Ｍ ＡＨ（例えば、トリフルオロホウ酸［ＢＦ３］−Ｋ＋、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２又はボロン酸ピナコールエステル）を、好適な触媒、特にパラジウム触媒、より特定すると酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン又はブチル−１−アダマンチルホスフィン混合物及び炭酸セシウムなどの塩基の存在下、トルエン／水のような不活性溶媒混合物中、好ましくは、溶媒混合物の還流温度でカップリングすることによって調製することができる（工程ｃ）。あるいは、化合物ＤＤを、当技術分野において周知の方法を適用した、アミンＲ１−Ｍ ＡＨ（Ｍは、Ｈである）での処理（例えば、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジオキサン中、還流条件下での、触媒系としての酢酸パラジウム（ＩＩ）／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルによるパラジウム促進アミノ化反応を使用して）によって、アミノ誘導体ＤＥへと変換することができる（工程ｃ）。
化合物ＤＥを、当業者に公知の脱保護法（例えば、Ｒがメチルに等しい場合、ジクロロメタンのような好適な溶媒中、室温で強ルイス酸（例えば、ＢＢｒ３））を適用して、対応するフェノール化合物ＤＦへと変換することができる（工程ｄ）。
化合物Ｉは、ＤＦから、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、ＤＭＦなどの溶媒中、好ましくは室温〜５０℃の範囲の温度での、好適に置換されているアルコキシ又はハロアルコキシ誘導体Ｒ２’−Ｘ ＡＢ（Ｒ２’＝シクロプロピルメチル、アルキル、ハロアルキル；Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又は別の好適な脱離基）との反応によって調製することができる（工程ａ）。
出発物質、式ＤＣ、ＡＨ又はＡＢで示される化合物の１つが、１以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（Ｐ）（例えば、T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition に記載されているような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基を、当技術分野において公知の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。
式ＤＣ〜ＤＦ、ＡＨ又はＡＢで示される１以上の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉで示されるフェニルを、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これを、当技術分野において周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物を、例えば、結晶化によってジアステレオマー塩を介して、又は、キラル吸着剤若しくはキラル溶離剤のいずれかを使用した特定のクロマトグラフィー法による対掌体の分離によって、それらの対掌体に分離することができる。
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の調製のためのプロセスであって、以下の工程の１つを含むプロセスに関する：
（ａ）式（Ａ）：
Figure 0006953408
で示される化合物の、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）−Ｒ６、カップリング剤及び塩基の存在下での反応（式中、Ｒ２は、シクロプロピルメトキシ、アルコキシ又はハロアルコキシである）；
（ｂ）上に定義された通りの式（Ａ）で示される化合物の、Ｈ−Ｒ７、カップリング剤及び塩基の存在下での反応（式中、Ｒ２は、シクロプロピルメトキシ、アルコキシ又はハロアルコキシである）；
（ｃ）上に定義された通りの式（Ａ）で示される化合物の、式（Ｂ）：
Figure 0006953408
で示される化合物及びカルボニルジイミダゾール（carbonydiimidazole）の存在下での反応（式中、Ｒ８’は、メチル又はtert.−ブチルである）；又は
（ｄ）式（Ｃ）：
Figure 0006953408
で示される化合物の、Ｒ２’−Ｘの存在下での反応（式中、Ｒ２’は、シクロプロピルメチル、アルキル又はハロアルキルであり、Ｒ８’はメチル又はtert.−ブチルであり、そして、Ｘは脱離基である）。
工程（ａ）及び（ｂ）において、カップリング剤は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＢＴＵ）である。塩基は、例えば、Ｎ−メチルモルホリンである。簡便な方法は、例えば、ＨＢＴＵ及び塩基、例えばＮ−メチルモルホリンを、例えばジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、室温で使用することである。
工程（ｄ）において、脱離基は、例えば、塩素又は臭素である。
本発明はまた、本発明のプロセスに従って製造された場合の、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
本発明はまた、特に、以下に関する：
治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）で示される化合物；
式（Ｉ）で示される化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）に係る化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）で示される化合物；及び
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、眼虚血症候群、地図状萎縮、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、筋萎縮性側索硬化症、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）で示される化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
本発明は、特定すると、虚血、再灌流傷害、肝線維症又は腎線維症、特に虚血又は再灌流傷害の治療又は予防のための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
さらに、本発明は、特定すると、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症又はブドウ膜炎の治療又は予防のための式（Ｉ）で示される化合物に関する。
本発明は、さらに、本発明に係るプロセスに従って製造された場合の式（Ｉ）で示される化合物に関する。
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）で示される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与剤形へと製剤化され得る。製剤化のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）で示される化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因は、処置されている特定の障害、処置されている特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因を含む。
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに病巣内（局所処置が望まれる場合）投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。本発明の化合物は、特に、硝子体内投与によって投与され得る。
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有し得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; 及び Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するために又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、遮光剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含み得る。
本発明は、以下の実施例によって以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
実施例
略語：
ＭＳ＝質量分析； ＥＩ＝電子イオン化； ＥＳＩ＝エレクトロスプレー； ＣＡＮ＝ＣＡＳ登録番号； ＣＤＩ＝１，１’−カルボニル ジイミダゾール； ＤＣＭ＝ジクロロメタン； ＤＩＥＡ＝Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン； ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン； ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド； ＤＭＳＯ＝ジメチル−スルホキシド； ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル； ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー； ｉＰｒＯＡｃ＝イソプロピルアセタート； ＴＢＭＥ＝メチル tert−ブチルエーテル； ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボラート； ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン； ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー。
実施例１
Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルベンズアミド
Figure 0006953408
ａ） メチル ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルベンゾアート
Figure 0006953408
メチル ３−ヒドロキシ−４−メチルベンゾアート（ＣＡＮ ３５５６−８６−３；１ｇ、６．０２mmol）を、ＤＭＦ（１０mL）に溶解した。（ブロモメチル）シクロプロパン（ＣＡＮ ７０５１−３４−５、８９４mg、５７９μL、６．６２mmol）及び炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０mmol）を加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、１M ＨＣｌ ２５mLに注いで、ｉＰｒＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層を氷／ブライン（２×２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、淡黄色の油状物１．１ｇを与えた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ シリカゲル、０〜１０％ ヘプタン／ｉＰｒＯＡｃ）により精製して、標記化合物８８０mg（３．９９mmol、６６％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチル安息香酸
Figure 0006953408
メチル ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルベンゾエート（８８０mg、４mmol）を、ＴＨＦ（８．８mL）及び水（４．４mL）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（２０１mg、４．７９mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で６０時間撹拌し、１M ＨＣｌ（１００mL）に注ぎ、ｉ／ＰｒｏＡｃ）（２００mL）で抽出した。有機層を氷／水／飽和ＮａＣｌ（３×１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物８３０mg（４mmol、定量的）を無色の固体として与えた。ＭＳ＝２０４．９［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルベンズアミド
ＤＭＦ（２３５μL）中の３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチル安息香酸（２０mg、９７．０μmol）、（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド塩酸塩（ＣＡＮ ８０９７０−０９−８；１７．８mg、１０７μmol）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（７３．７mg、１９４μmol）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３７．６mg、５０．８μL、２９１μmol）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を１M ＨＣｌ／氷／水（１×２０mL）に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃ（２×２５mL）で抽出して、氷／水（２×２５mL）でｐＨ６に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２．０mm、ヘプタン／ｉＰｒＯＡｃ １：２）により精製して、ｉＰｒＯＡｃで溶離し、濾取し、蒸発させて、標記化合物２１mgを与えた。ＭＳ：３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド
Figure 0006953408
ＤＭＦ（６４７μL）中の３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチル安息香酸（実施例１ｂ；２０mg、９７．０μmol）、２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（ＣＡＮ １２４０５２６−２７−５；１７．２mg、９７．０μmol）、ＴＢＴＵ（４６．７mg、１４５μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２．７mg、８３．０μL、４８５μmol）の混合物を、アルゴン下、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を氷／水３０mLに注ぎ、ｉＰｒＯＡｃ（２×４０mL）で抽出して、氷水／ブライン３０mLで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、淡褐色の油状物４５mgを与えた。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２．０mm、ｉＰｒＯＡｃ）により精製し、ｉＰｒＯＡｃ／ＤＣＭ １：１で溶離して、標記化合物２８mgを白色の固体として与えた。ＭＳ：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド
Figure 0006953408
ａ） ４−ブロモ−３−シクロプロピルメトキシ−安息香酸エチルエステル
Figure 0006953408
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中のエチル ４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾアート（ＣＡＮ ３３１４１−６６−１；４．８５ｇ、１９．８mmol）（ブロモメチル）シクロプロパン（ＣＡＮ ７０５１−３４−５、３．２１ｇ、２．２７mL、２３．７mmol）及び炭酸カリウム（６．５６ｇ、４７．５mmol）の混合物を、５０℃に１９時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００mL）に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃ（２×２００mL）で抽出した。有機層を氷／飽和ＮａＣｌ（２×１５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、淡黄色の液体６．３５ｇを与えた。５００mgをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２９３mgを無色の液体として与えた。ＭＳ：３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） エチル ４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾアート
Figure 0006953408
パラジウム（ＩＩ）アセタート（７．５mg、３３．４μmol）、ブチル−１−アダマンチルホスフィン（１８．０mg、５０．１μmol）、カリウム シクロプロピルトリフルオロボラート（ＣＡＮ １０６５０１０−８７−８；２５０mg、１．６９mmol）及び炭酸セシウム（１．６３ｇ、５．０１mmol）を合わせて、白色の固体を与えた。この固体に、トルエン（１２．６mL）及び水（１．４mL）中の４−ブロモ−３−シクロプロピルメトキシ−安息香酸エチルエステル（５００mg、１．６７mmol）の溶液（排気し、アルゴンでフラッシュした）を、セプタムキャップを通して加えた。反応混合物を１２０℃に２０時間加熱した。周囲温度に冷却した後、粗生成物をＨ２Ｏ（１０mL）で希釈した。反応混合物を氷／ブライン １００mLに注ぎ、ｉＰｒＯＡｃ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を氷／ブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をヘプタン／ｉＰｒＯＡｃ勾配を用いたフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２８３mgを与えた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸
Figure 0006953408
エチル ４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾアート（３１１mg、１．１９mmol）及び水酸化リチウム水和物（６０．２mg、１．４３mmol）を、ＴＨＦ（２．５mL）及び水（６２５μL）と合わせて、黄色の溶液を与え、これを周囲温度で２４時間撹拌した。水酸化リチウム水和物（６０．２mg、１．４３mmol）を加え、撹拌を２４時間続けた。反応混合物を氷／水／１N ＮａＯＨ（２０mL）に注ぎ、ＴＢＭＥ（２×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／水（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油状物４９mgを与えた。水層を１N ＨＣｌ（３mL）で酸性化した。沈殿物を形成し、これを濾取して、淡褐色の固体１６６mgを与えた。水層をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で逆抽出した。有機層を氷／水（２０mL）で洗浄し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物２０mgを黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝２３１．３［Ｍ−Ｈ］−。
ｄ） ４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド
ＤＭＦ（２８７μL）中の４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（１０mg、４３．１μmol）、２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（ＣＡＮ １２４０５２６−２７−５；８．４１mg、４７．４μmol）、ＴＢＴＵ（２０．７mg、６４．６μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．８mg、３６．８μL、２１５μmol）の混合物を、アルゴン下、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を氷／水 ３０mLに注ぎ、ｉＰｒＯＡｃ（２×４０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／水／ブライン ３０mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色の油状物４５mgを与えた。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２mm、ｉＰｒＯＡｃ）により精製し、ＤＣＭ／ｉＰｒＯＡｃ １：１で溶離して、標記化合物６mgを淡黄色の固体として与えた。ＭＳ：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
Ｎ２−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸及び（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド塩酸塩（ＣＡＮ １０４６６−６１−２）を用いて、実施例３ｄと同様にして合成し、いかなる後処理もなしで分取ＨＰＬＣによりそのまま精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸及び２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（ＣＡＮ １２４−６８−５）を用いて、実施例３ｄと同様にして合成し、いかなる後処理もすることなく分取ＨＰＬＣによりそのまま精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸及び２−（チアゾール−２−イル）プロパン−２−アミン（ＣＡＮ １０８２３９３−３８−１）を用いて、実施例３ｄと同様にして合成した。反応混合物を氷／水 ２０mLに注ぎ、ｉＰｒＯＡｃ（２×３０ml）で抽出して、氷／水／ブライン ２０mLで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、淡黄色の固体２９mgを与えた。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２mm、ヘプタン／ｉＰｒＯＡｃ、１：１）により精製し、ＤＣＭ／ｉＰｒＯＡｃ １：１で溶離して、標記化合物１５mgを白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
エチル ２−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド］−２−エチルブタノアート
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸及びエチル ２−アミノ−２−エチルブタノアート塩酸塩（ＣＡＮ １１３５２１９−２９−２）を用いて、実施例３ｄと同様にして合成した。反応混合物を周囲温度で４日間撹拌し、１M ＨＣｌ／氷／水／ブライン（２５mL）に注いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。有機層を合わせ、氷／水／ブライン（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の固体１２２mgを与えた。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２×２．０mm、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １：１で溶離して、標記化合物３０mgを白色の固体として与えた。ＭＳ：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
２−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド］−２−エチルブタン酸
Figure 0006953408
ＴＨＦ（２６６μL）及びＭｅＯＨ（２６６μL）中のエチル ２−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド］−２−エチルブタノアート（実施例７；２５mg、６６．９μmol）と水酸化ナトリウム（２６８μL、２６８μmol）との混合物を、１００℃で４０時間撹拌した。反応混合物を氷／水／ブライン／１N ＨＣｌ（２５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、氷／水／ブライン（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物２２mgを淡黄色の固体として与えた。ＭＳ：３４４．３［Ｍ−Ｈ］−。
実施例９
４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ペンタン−３−イル］ベンズアミド
Figure 0006953408
ＤＭＦ（１２０μL）中の２−（４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド）−２−エチルブタン酸（実施例８；１２mg、３４．７μmol）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ ２８８３１５−０３−７；５．４mg、４１．７μmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０．６mg、６９．５μmol）及びＤＩＥＡ（１８mg、２３．８μL、１３９μmol）の混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を氷水／ブライン／１mL １N ＨＣｌ（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／水／ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、淡黄色の固体２２mgを与えた。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１mm、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １：１で溶離して、標記化合物７mgを白色の固体として与えた。４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド
Figure 0006953408
ａ） ４−ブロモ−３−シクロプロピルメトキシ−安息香酸メチルエステル
Figure 0006953408
標記化合物を、メチル ４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾアート（ＣＡＮ １０６２９１−８０−９）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（ＣＡＮ ７０５１−３４−５）を用いて、実施例３ａと同様にして合成した。ＭＳ：２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ３−シクロプロピルメトキシ−４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル
Figure 0006953408
メチル ４−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾアート（５００mg、１．７５mmol）を、トルエン（２８mL）に溶解した。３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（ＣＡＮ ２８８３１５−０３−７；２５０mg、１．９３mmol）、炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．３８mmol）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７６．４mg、１２３μmol）及びパラジウム（ＩＩ）アセタート（１９．７mg、８７．７μmol）を、アルゴン下で加えた。得られた反応混合物を１１０℃に１６時間加熱した。室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（４０mL）を加えた。混合物を氷水／１N ＨＣｌ／ブライン（８０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで逆洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗物質をflashmasterクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製した。
ｃ） ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）安息香酸
Figure 0006953408
メチル ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ベンゾアート（３５６mg、１．２mmol）を、テトラヒドロフラン（２１mL）及び水（７mL）と合わせて、無色の溶液を与えた。水酸化リチウム一水和物（１５１mg、３．５９mmol）を加え、得られた反応混合物を還流条件下で２４時間撹拌した。室温に冷やした後、水（１０mL）を加えた。反応混合物を１N ＨＣｌ（ｐＨ＝２）で酸性化し、ＴＢＭＥ（１００mL）で抽出した。水層をＴＢＭＥで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物３２０mgをオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：２８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド
ＤＭＦ（２mL）中の３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）安息香酸（５０mg、１７７μmol）、ＤＩＥＡ（１１４mg、１５４μL、８８３μmol）、ＴＢＴＵ（６２．３mg、１９４μmol）及び２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン（ＣＡＮ １１５３８３１−９７−０；２７．４mg、１９４μmol）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。真空下で濃縮後（高真空、４０℃、３０分）、残留物をＥｔＯＡｃ（３mL）に溶解した。２N ＮａＯＨを加えた。混合物を１分間撹拌し、１０ｇのVarian chemElut−カラムに注いだ。１０分間後、カラムをＥｔＯＡｃ（４０mL）で洗浄し、溶液を真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物を与えた。ＭＳ：４０７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
Ｎ−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）安息香酸（実施例１０ｃ）及び１−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１−メチル−エチル−塩化アンモニウム（ＣＡＮ １４１５８９９−８０−７）を用いて、実施例１０ｄと同様にして合成した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３mL）と共に撹拌した。２N ＮａＯＨを加えた。メタノール（１mL）をＥｔＯＡｃ層に加えて固体を溶解し、その後分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗生成物を還流下、ＥｔＯＡｃと共に撹拌し、室温にゆっくり冷やした。沈殿する標記化合物を、濾過により回収した。ＭＳ：４０８．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
Ｎ２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）安息香酸（実施例１０ｃ）及び（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４−ジメチルペンタンアミド塩酸塩（ＣＡＮ ９９１４５−７１−８）を用いて、実施例１０ｄと同様にして合成した。粗生成物を真空下で濃縮した（高真空、４０℃）。残留物をＥｔＯＡｃ（３mL）に溶解した。２N ＮａＯＨを加えた。混合物を１分間撹拌し、１０ｇのVarian chemElut−カラムに注いだ。１０分間後、カラムをＥｔＯＡｃ（４０mL）で洗浄した。粗混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物３５mgを白色の固体として与えた。ＭＳ：４１０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）安息香酸（実施例１０ｃ）及び（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール（ＣＡＮ ７５３３−４０−６）を用いて、実施例１０ｄと同様にして合成した。粗混合物を真空下で濃縮した（高真空、４０℃）。残留物をＥｔＯＡｃ（３mL）に溶解した。２N ＮａＯＨを加えた。溶液を１分間撹拌し、１０ｇのVarian chemElut−カラムに注いだ。１０分間後、カラムをＥｔＯＡｃ（４０mL）で洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配）により精製して、標記化合物３７mgを白色の固体として与えた。ＭＳ：３８３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
３−tert−ブチル−５−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 0006953408
乾燥ＤＭＦ（０．６４３mL）中の４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（実施例３ｃ；１５mg、６４．６μmol）の溶液に、ＣＤＩ（１５．７mg、９６．９μmol）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシピバルイミドアミド（ＣＡＮ １２４０３０１−７１−６；１１．３mg、９６．９μmol）を加え、周囲温度で撹拌を１時間続けた。温度を１００℃に上昇させた。７２時間後、混合物を室温に冷やし、いかなる後処理もなしで分取ＨＰＬＣによりそのまま精製して、標記化合物１３mgを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、ＴＨＦ中、ＤＩＥＡの存在下、出発物質として４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（実施例３ｃ）及び２−（３−アミノ−オキセタン−３−イル）−アセトアミド（ＣＡＮ １４１７６３８−２５−５）を用いて、実施例３ｄと同様にして合成した。反応混合物を氷／水／１N ＨＣｌ（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を氷／水（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、白色の固体２２mgを与えた。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１．０mm、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１で溶離して、標記化合物１０mgを白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（実施例３ｃ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（ＣＡＮ １６１３２３９−５６−７）を用いて、実施例３ｄと同様にして合成した。反応混合物を周囲温度で１日間撹拌した。反応混合物を氷／水／１M ＨＣｌ（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／水／ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体３９mgを与えた。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１８mgを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
１−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、ＴＨＦ中、ＤＩＥＡの存在下、出発物質として４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（実施例３ｃ）及び（２Ｓ）−４，４−ジフルオロプロリンアミド（ＣＡＮ ７１９２６７−９６−６）を用いて、実施例３ｄと同様にして合成した。反応混合物を周囲温度で１日間撹拌した。反応混合物を氷／水／１N ＨＣｌ（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／水（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、無色の油状物１１mgを与えた。粗物質をＴＬＣ（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１で溶離して、標記化合物４mgを無色の油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
Ｎ−（３−カルバモイルペンタン−３−イル）−４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、ＴＨＦ中、ＤＩＥＡの存在下、出発物質として４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（実施例３ｃ）及び２−アミノ−２−エチルブチルアミド塩酸塩（ＣＡＮ １７７０４−７５−５）を用いて、実施例３ｄと同様にして合成した。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌し、氷／水／１N ＨＣｌ（２０mL）に注いで、ＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／水（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、白色の固体２４mgを与えた。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１．０mm ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １：１で溶離して、標記化合物１１mgを白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３４５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
Ｎ２−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、ＴＨＦ中、ＤＩＥＡの存在下、出発物質として４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（実施例３ｃ）及び（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，４−ジメチルペンタンアミド塩酸塩（ＣＡＮ ９９１４５−７１−８）を用いて、実施例３ｄと同様にして合成した。反応混合物を周囲温度で１日間撹拌し、氷／水／１N ＨＣｌ（２０mL）に注いで、ＥｔＯＡｃ（２×４０mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／水（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗物質をＨＰＬＣにより精製して、標記化合物１１mgを白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（メタンスルホニル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、ジオキサン中、ＤＩＥＡの存在下、出発物質として４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（実施例３ｃ）及び（Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−アミン（ＣＡＮ １６１３２３９−２１−６）を用いて、実施例３ｄと同様にして合成した。反応混合物を周囲温度で１日間撹拌し、氷／０．１N ＨＣｌ（２５mL）に注いで、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン（２５mL）でｐＨ６に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の液体３４mgを与えた。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２．０mm、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：２）により精製し、ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物６mgを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（メタンスルホニル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、ジオキサン中、ＤＩＥＡの存在下、出発物質として４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（実施例３ｃ）及び（Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−アミン（ＣＡＮ １６１３２３９−２０−５）を用いて、実施例３ｄと同様にして合成した。反応混合物を周囲温度で１日間撹拌し、氷／０．１N ＨＣｌ（２５mL）に注いで、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を氷／水／ブライン（２５mL）でｐＨ６に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（シリカゲル、２．０mm、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：２）により精製し、ＥｔＯＡｃで溶離して、標記化合物１０mgを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
５−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド
Figure 0006953408
標記化合物を、ジオキサン中、ＤＩＥＡの存在下、出発物質として４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸（実施例３ｃ）及び５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド塩酸塩（ＣＡＮ １６１３１１５−２６−６）を用いて、実施例３ｄと同様にして合成した。反応混合物を周囲温度で４日間撹拌し、氷／０．１N ＨＣｌ（２５mL）に注いで、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を、ｐＨ６まで氷／水／ブライン（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物５mgを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
５−tert−ブチル−３−［４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 0006953408
ａ） （Ｚ）−４−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミドアミド
Figure 0006953408
ＥｔＯＨ（１６．５mL）中の４−ブロモ−３−メトキシベンゾニトリル（ＣＡＮ １２０３１５−６５−３；７００mg、３．３mmol）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３４４mg、４．９５mmol）及びトリエチルアミン（９２０μL、６．６mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。ＤＣＭ（６０mL）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を更に精製することなく次の反応工程でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 0006953408
乾燥ＤＭＦ（２２．６mL）中の（Ｚ）−４−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミドアミド（８７５mg、３．３９mmol）の溶液に、塩化ピバロイル（５４３μL、４．４１mmol）及びトリエチルアミン（９４６μL、６．７８mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。温度を１１０℃に上昇させ、撹拌を一晩続けた。混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。ヘプタン／酢酸エチルの勾配でＭＰＬＣ ＩＳＣＯを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ５−tert−ブチル−３−（４−シクロプロピル−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 0006953408
トルエン／水（５．４mL／０．７mL）中の３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール（３８０mg、１．２２mmol）の溶液に、カリウム シクロプロピルトリフルオロボラート（２１７mg、１．４７mmol）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（１１mg、０．０４８mmol）、炭酸セシウム（９９５mg、３．０５mmol）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２６mg、０．０７３mmol）を、アルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチルの勾配でＭＰＬＣ ＩＳＣＯを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ） ５−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−シクロプロピルフェノール
Figure 0006953408
アルゴン雰囲気下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４．５mL）中の５−tert−ブチル−３−（４−シクロプロピル−３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（３００mg、１．１mmol）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０M ＢＢｒ３溶液（１．６５mL、１．６５mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、水の添加によりクエンチして、１０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物２５５mgを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ５−tert−ブチル−３−［４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
乾燥ＤＭＦ（１．１mL）中の５−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−シクロプロピルフェノール（４４mg、０．１７mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１６６mg、０．５１１mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（ＣＡＮ ６２２６−２５−１；３５μL、０．２５６mmol）を加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去した。水及び酢酸エチルを加え、層を分離して、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、次いでヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いたシリカのカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を無色の粘性油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
５−tert−ブチル−３−［４−シクロプロピル−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として５−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−シクロプロピルフェノール（実施例２３ｄ）及び２，２−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（ＣＡＮ ７４４２７−２２−８）を用いて、実施例２３ｅと同様にして合成し、無色の粘性油状物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
（−）−４−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
ａ） エチル ４−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾアート
Figure 0006953408
ＤＭＦ（５７mL）中のエチル ４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾアート（ＣＡＮ ３３１４１−６６−１；２．０９ｇ、８．５３mmol）の溶液に、炭酸セシウム（８．３４ｇ、２５．６mmol）及び２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（ＣＡＮ ６２２６−２５−１；１．２８mL、９．３８mmol）を加えた。反応物を周囲温度で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥させた。粗生成物をヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．７ｇを与えた。ＭＳ ｍ／ｅ＝３２６［Ｍ］＋。
ｂ） エチル ４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾアート
Figure 0006953408
トルエン／水（３３mL／４．４mL）中のエチル ４−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾアート（２．４６ｇ、７．５２mmol）の溶液に、カリウム シクロプロピルトリフルオロボラート（１．３４ｇ、９．０２mmol）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（６７．５mg、０．３０１mmol）、炭酸セシウム（６．１３ｇ、１８．８mmol）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１６２mg、０．４５１mmol）を、アルゴン雰囲気下で加えた。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸
Figure 0006953408
ジオキサン／水 １／１（３８mL）中のエチル ４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾアート（１．６３５ｇ、５．６７mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（４７６mg、１１．３mmol）を加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。１M ＨＣｌ水溶液及び酢酸エチル／エタノール（３／１）を加えた。層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘプタン／酢酸エチルの勾配でＭＰＬＣ ＩＳＣＯを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５９．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｄ） （−）−４−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
ＤＭＦ（２．５mL）中の４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（１００mg、０．３８４mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３４μL、０．７６９mmol）及びＴＢＴＵ（１４８mg、０．４６１mmol）を加えた。混合物を周囲温度で５分間撹拌した。１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン、α−（シクロプロピルメチル）−α，５−ジメチル−，塩酸塩（ＣＡＮ １４１５９００−３９−８；９２mg、０．４２３mmol）を加え、撹拌を３時間続けた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣにより分離して、標記化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
（＋）−４−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（実施例２５ｃ）及び１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン、α−（シクロプロピルメチル）−α，５−ジメチル−，塩酸塩（ＣＡＮ １４１５９００−３９−８）を用いて、実施例２５ｄと同様にして合成した。エナンチオマーをキラル分取ＨＰＬＣにより分離して、標記化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（実施例２５ｃ）及び２−（３−アミノ−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル）アセトアミド（ＣＡＮ １６１３２３９−５６−７）を用いて、実施例２５ｄと同様にして合成した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（メタンスルホニル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（実施例２５ｃ）及び（Ｒ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−アミン（ＣＡＮ １６１３２３９−２０−５）を用いて、実施例２５ｄと同様にして合成した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（メタンスルホニル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（実施例２５ｃ）及び（Ｓ）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（メチルスルホニル）プロパン−２−アミン（ＣＡＮ １６１３２３９−２１−６）を用いて、実施例２５ｄと同様にして合成した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
５−tert−ブチル−３−［４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として５−（５−tert−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−シクロプロピルフェノール（実施例２３ｄ）及び１−フルオロ−２−ヨードエタン（ＣＡＮ ７６２−５１−６）を用いて、実施例２３ｅと同様にして合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
（−）−４−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）安息香酸（工程ａにおいてエチル ４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾアート（ＣＡＮ ３３１４１−６６−１）と２，２−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（ＣＡＮ ７４４２７−２２−８）を用いて、実施例２５と同様にして予め調製）、及び１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン，α−（シクロプロピルメチル）−α，５−ジメチル−，塩酸塩（ＣＡＮ １４１５９００−３９−８）を用いて、実施例２５ｄと同様にして合成した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマーの混合物を与えた。キラル分取ＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離が、標記化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
（＋）−４−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）安息香酸及び１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン，α−（シクロプロピルメチル）−α，５−ジメチル−，塩酸塩（ＣＡＮ １４１５９００−３９−８）を用いて、実施例３１と同様にして合成した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマーの混合物を与えた。キラル分取ＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離が、標記化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
（−）−４−シクロプロピル−Ｎ−［（１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）安息香酸（工程ａにおいてエチル ４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾアート（ＣＡＮ ３３１４１−６６−１）と１−フルオロ−２−ヨードエタン（ＣＡＮ ７６２−５１−６）を用いて、実施例２５と同様にして予め調製）及び１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン，α−（シクロプロピルメチル）−α，５−ジメチル−，塩酸塩（ＣＡＮ １４１５９００−３９−８）を用いて、実施例２５ｄと同様にして合成した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマーの混合物を与えた。キラル分取ＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離が、標記化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
（＋）−４−シクロプロピル−Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）安息香酸及び１，２，４−オキサジアゾール−３−メタンアミン，α−（シクロプロピルメチル）−α，５−ジメチル−，塩酸塩（ＣＡＮ １４１５９００−３９−８）を用いて、実施例３３と同様にして合成した。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマーの混合物を与えた。キラル分取ＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離が、標記化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
（−）−Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（実施例２５ｃ）及び３−アミノ−３−シクロプロピル−ブタンアミド（ＣＡＮ １５３４５１０−０１−４）を用いて、実施例２５ｄと同様にして合成した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマーの混合物を与えた。キラル分取ＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離が、標記化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
（＋）−Ｎ−［４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（実施例２５ｃ）及び３−アミノ−３−シクロプロピル−ブタンアミド（ＣＡＮ １５３４５１０−０１−４）を用いて、実施例２５ｄと同様にして合成した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマーの混合物を与えた。キラル分取ＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離が、標記化合物を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0006953408
ａ） メチル ４−ブロモ−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾアート
Figure 0006953408
ＴＨＦ（１００mL）中のメチル ４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾアート（ＣＡＮ １０６２９１−８０−９；４ｇ、１７．３mmol）の撹拌した溶液に、プロパン−２−オール（２mL、２５．９６mmol）、トリフェニルホスフィン（６．８３ｇ、２５．９６mmol）及びジイソプロピル アゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ；５．１４mL、２５．９６mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応揮発物を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これを溶離剤としてヘキサン中の１０％ 酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４ｇ、８５％）を淡赤色の液体として得た。
ｂ） メチル ４−シクロプロピル−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾアート
Figure 0006953408
メチル ４−ブロモ−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾアート（３ｇ、１０．９８mmol）、シクロプロピルボロン酸（１．２ｇ、１４．２７mmol）及びＫ３ＰＯ４（５．８３ｇ、２７．４５mmol）を、トルエン−水（６０mL／２．５mL）に溶解し、混合物を窒素で３０分間脱気した。パラジウム（ＩＩ）アセタート（２５０mg、１．０９mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（３０８mg、１．０９mmol）を加えた。混合物をアルゴンで２０分間脱気し、次に１００℃に１５時間加熱した。反応混合物を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これを溶離剤としてヘキサン中の１５％ 酢酸エチルを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２ｇ、７８％）を淡黄色の液体として得た。
ｃ） ４−シクロプロピル−３−（プロパン−２−イルオキシ）安息香酸
Figure 0006953408
ジオキサン／水 １／１（６０mL）中のメチル ４−ブロモ−３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゾアート（２．１ｇ、８．９７mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（７５３mg、１７．９４mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌し、次に１M ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ２〜３にした。酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、次いでブラインで合わせた有機層を洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を与え、これを溶離剤としてヘキサン中の４０％ 酢酸エチルを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．４ｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２１９．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｄ） ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド
ＤＭＦ（２．５mL）中の４−シクロプロピル−３−（プロパン−２−イルオキシ）安息香酸（１００mg、０．４５mmol）の撹拌した溶液に、ＤＩＥＡ（０．３mL、１．８１mmol）及び２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウジド（２９０mg、１．１３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０；７８．７mg、０．５５mmol）を加え、撹拌を２５℃で１６時間続けた。反応混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１３．５mg、９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド又はエナンチオマー
Figure 0006953408
ａ） ２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
Figure 0006953408
ＤＣＭ（４００mL）中のシクロプロピル−酢酸（４０ｇ、４００mmol）の撹拌した溶液に、ＣＤＩ（７０ｇ、４３１．６mmol）を少量ずつ加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（３９．７６ｇ、４０７．６mmol）を一度に加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、氷−冷水（３００mL）に注いで、ＤＣＭ（２×２００mL）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４５ｇ、７９％）を無色の液体として得た。
ｂ） １−シクロプロピルプロパン−２−オン
Figure 0006953408
乾燥ジエチルエーテル（１２５mL）中の２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２５ｇ、１７４．９mmol）の撹拌した溶液に、メチルリチウム（エーテル中１．６M溶液；１２０mL、１９２．３mmol）を−１５℃で３０分間かけて加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００mL）でクエンチして、ジエチルエーテル（２×３００mL）で抽出した。合わせたエーテル層をブライン溶液（２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（５２ｇ）を淡黄色の液体として与え、それを更に精製することなく次の工程で用いた。
ｃ） ２−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチルプロパンニトリル
Figure 0006953408
エタノール（３６０mL）中の１−シクロプロピルプロパン−２−オン（３６ｇ、３６７mmol）の撹拌した溶液に、２５℃でＮＨ４ＯＨ（水中２５％；３６０mL）及び塩化アンモニウム（２０ｇ、３７４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。シアン化カリウム（３７ｇ、５７２mmol）を少量ずつ加え、撹拌を１２時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、水（５００mL）で希釈して、酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和硫酸第一鉄溶液（３×３００mL）及びブライン（２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（２５ｇ）を淡黄色の油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ ｍ／ｅ＝１２３［Ｍ−Ｈ］−。
ｄ） ベンジル Ｎ−（１−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチルエチル）カルバマート
Figure 0006953408
乾燥ＴＨＦ（５７０mL）中の２−アミノ−３−シクロプロピル−２−メチルプロパンニトリル（２４ｇ、１９４mmol）の撹拌した溶液に、ＤＩＥＡ（７０mL、４２６mmol）及びベンジル カルボノクロリダート（トルエン中５０％；７９．２mL、２３２mmol）を２５℃で加えた。混合物を４５℃で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００mL）に溶解し、１M ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０mL）で洗浄した。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン中の１０％ 酢酸エチルで溶離するcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４２ｇ、４４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｅ＝２５８．９［Ｍ］＋。
ｅ） ベンジル Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチルエチル］カルバマート
Figure 0006953408
エタノール（５２０mL）中のベンジル Ｎ−（１−シアノ−２−シクロプロピル−１−メチルエチル）カルバマート（４２ｇ、１６２．８mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（２５mL、１７９．１mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．３ｇ、１６２．５mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル（３００mL）及びＮａＨＣＯ３水溶液（２００mL）で希釈した。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン中の１５〜２０％ 酢酸エチルで溶離するCombiFlashカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４０ｇ、８４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ベンジル Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］カルバマート
Figure 0006953408
イソプロピルアルコール（４６６mL）中のベンジル Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチルエチル］カルバマート（２６ｇ、８９．３mmol）の撹拌した溶液に、１，１ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（４７．６ｇ、３５７．４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。０℃に冷却した後、ジオキサン中の４M 塩酸（１１２mL、４４７mmol）を滴下した。撹拌を０℃で２時間続けた。酢酸エチル（３００mL）を加え、混合物を２M 炭酸ナトリウム水溶液（５００mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン中の２０〜３０％ 酢酸エチルで溶離するcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミのベンジル Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］カルバマート（２５ｇ、８５％）を無色の粘着性油状物として得た。キラル分離が、標記化合物（１１．５ｇ、４６％）を無色の粘着性油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｇ） （２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン
Figure 0006953408
乾燥ＤＣＭ（２５０mL）中のベンジル Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］カルバマート（１１．５ｇ、３６．５mmol）の撹拌した溶液に、ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１M溶液；１８６mL）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。溶液をメタノール（３０mL）及びＨ２Ｏ（１０mL）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１００mL）に取り込み、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、ＤＣＭ（２×２００mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、標記化合物（５．４ｇ、８２％）を淡褐色の液体として与えた。
ｈ） （２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩
Figure 0006953408
メタノール（５０mL）中の（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン（５．４ｇ、２９．８mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の４M 塩酸溶液（３７mL、１４９mmol）を０℃で滴下した。溶液を２５℃で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。トルエン（２×）で共蒸留し、次いで凍結乾燥して、標記化合物（６．２ｇ、９６％）をオフホワイトの固体として得た。
ｉ） ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド又はエナンチオマー
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（プロパン−２−イルオキシ）安息香酸（実施例３７ｃ；１１０mg、０．５mmol）及び（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（１０９mg、０．５mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（４６mg、２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）安息香酸（実施例３３；１００mg、０．４５mmol）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０；６６．５mg、０．４６mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（１１０mg、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
１−［４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）安息香酸（実施例３３；１００mg、０．４５mmol）及び（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（ＣＡＮ ４２６８４４−５１−１；８６mg、０．４６mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（６３mg、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（実施例２５ｃ；１００mg、０．３８mmol）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０；６７ｇ、０．４６mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（４９mg、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
１−［４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（実施例２５ｃ；１００mg、０．３８mmol）及び（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（ＣＡＮ ４２６８４４−５１−１；８６．１mg、０．４６mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（５５mg、３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（プロパン−２−イルオキシ）安息香酸（実施例３７ｃ；１００mg、０．４５mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−シクロプロピルブタンアミド塩酸塩（９７mg、０．５４mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（５６mg、３６％）。（３Ｓ）−３−アミノ−３−シクロプロピルブタンアミド塩酸塩を、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＣＡＮ １９６９２９−７８−９）及び１−シクロプロピル−エタノン（ＣＡＮ ７６５−４３−５）から出発して、３−シクロプロピル−３−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］ブタン酸（ＣＡＮ １５３４５１０−０１−４）と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（プロパン−２−イルオキシ）安息香酸（実施例３７ｃ；１００mg、０．４５mmol）及び（３Ｒ）−３−アミノ−３−シクロプロピルブタンアミド塩酸塩（９７mg、０．５４mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（４５mg、２９％）。（３Ｒ）−３−アミノ−３−シクロプロピルブタンアミド塩酸塩を、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＣＡＮ ３４３３３８−２８−３）及び１−シクロプロピル−エタノン（ＣＡＮ ７６５−４３−５）から出発して、３−シクロプロピル−３−［（２−メチルプロパン−２−スルフィニル）アミノ］ブタン酸（ＣＡＮ １５３４５１０−０１−４）と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）安息香酸（実施例３３；１００mg、０．４５mmol）及び（３Ｒ）−３−アミノ−３−シクロプロピルブタンアミド塩酸塩（実施例４４；９６mg、０．５４mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（６０mg、３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
３−tert−ブチル−５−｛４−シクロプロピル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 0006953408
乾燥ＤＭＦ（３mL）中の４−シクロプロピル−３−（プロパン−２−イルオキシ）安息香酸（実施例３７ｃ；５０mg、０．２２mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（５４mg、０．３３mmol）を加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパイミドアミド（３９mg、０．３３mmol）を加え、撹拌を２５℃で１時間続けた。温度を１００℃に７２時間上昇させた。室温に冷やした後、濃縮した粗混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（３４mg、５１％）を無色の液体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
３−tert−ブチル−５−［４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
Figure 0006953408
ａ） メチル ４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンゾアート
Figure 0006953408
ジオキサン（１０mL）中のメチル ３−ブロモ−４−シクロプロピルベンゾアート（ＣＡＮ １１３１６１５−０５−８；１ｇ、３．９２mmol）の撹拌した溶液に、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１．１ｇ、７．８４mmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（１．８８ｇ、１９．６mmol）を加えた。混合物を窒素で１０分間脱気した。Ru-Phos（２２０mg、０．４７mmol）及びBrett-Phos palladacycle（１８８mg、０．２３mmol）を加えた。懸濁液を５分間脱気し、１００℃で４５時間撹拌して、セライトベッドで濾過した。濃縮した濾液を分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物（２００mg、１９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）安息香酸
Figure 0006953408
標記化合物を、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（６０mg、１．４２mmol）を用い、メチル ４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンゾアート（２００mg、０．７１mmol）から出発して、実施例３７ｃに記載した手順と同様にして、オフホワイトの固体として合成した（１５０mg、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ３−tert−ブチル−５−［４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）安息香酸（５０mg、０．１８mmol）及び（Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパイミドアミド（３２mg、０．２８mmol）から、実施例４６と同様にして、無色の液体として合成した（２３mg、３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
１−｛４−シクロプロピル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンゾイル｝−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（プロパン−２−イルオキシ）安息香酸（実施例３７ｃ；１００mg、０．４５mmol）及び（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（ＣＡＮ ４２６８４４−５１−１；１０２mg、０．５４mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（１８mg、１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0006953408
ａ） ベンジル Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］カルバマート
Figure 0006953408
イソプロピルアルコール（４６６mL）中のベンジル Ｎ−［２−シクロプロピル−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１−メチルエチル］カルバマート（２６ｇ、８９．３mmol）の撹拌した溶液に、１，１ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（４７．６ｇ、３５７．４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。０℃に冷却した後、ジオキサン中の４M 塩酸（１１２mL、４４７mmol）を滴下した。撹拌を０℃で２時間続けた。酢酸エチル（３００mL）を加え、混合物を２M 炭酸ナトリウム水溶液（５００mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン中２０〜３０％ 酢酸エチルで溶離するcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミのベンジル Ｎ−［１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］カルバマート（２５ｇ、８５％）を、無色の粘着性油状物として得た。キラル分離が、標記化合物（１０．５ｇ、４２％）を無色の粘着性油状物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） （２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン
Figure 0006953408
標記化合物（５．７ｇ、９９％）を、ベンジル Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］カルバマートから出発して、実施例３８ｇと同様にして、淡褐色の液体として合成した。
ｃ） （２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩
Figure 0006953408
標記化合物（６．３ｇ、９２％）を、（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミンから出発して、実施例３８ｈと同様にして、オフホワイトの固体として合成した。
ｄ） ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（プロパン−２−イルオキシ）安息香酸（実施例３７ｃ；１１０mg、０．５mmol）及び（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（１０９mg、０．５mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（３１mg、１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0006953408
ａ） メチル ４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾアート
Figure 0006953408
標記化合物を、メチル ３−ブロモ−４−シクロプロピルベンゾアート（ＣＡＮ １１３１６１５−０５−８；２．０ｇ、７．８４mmol）及び（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（２．８ｇ、１９．６mmol）から出発して、実施例３７ｂと同様にして、白色の固体として合成した（１．４ｇ、６６％）。ＭＳ ｍ／ｅ＝２７１［Ｍ］＋。
ｂ） ４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）安息香酸
Figure 0006953408
標記化合物を、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（４３３mg、１０．３mmol）を用い、メチル ４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾアート（１．４ｇ、５．２mmol）から出発して、実施例３７ｃに記載した手順と同様にして、白色の固体として合成した（１．３ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）安息香酸（１１０mg、０．４３mmol）及び（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（実施例４９ｃ；９３mg、０．４３mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（６２mg、３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（実施例２５ｃ；１００mg、０．３８mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−シクロプロピルブタンアミド塩酸塩（実施例４３；８２mg、０．４６mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（５０mg、３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）安息香酸（実施例５０ｂ；８０mg、０．３１mmol）及び（３Ｒ）−３−アミノ−３−シクロプロピルブタンアミド塩酸塩（実施例４４；６７mg、０．３７mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（６５mg、５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）安息香酸（実施例５０ｂ；８０mg、０．３１mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−シクロプロピルブタンアミド塩酸塩（実施例４３；６７mg、０．３７mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（６８mg、５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）安息香酸（実施例３３；１００mg、０．４５mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−シクロプロピルブタンアミド塩酸塩（実施例４３；９６mg、０．５３mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（７５mg、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
１−［４−シクロプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド
Figure 0006953408
ａ） メチル ４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンゾアート
Figure 0006953408
標記化合物を、メチル ３−ブロモ−４−シクロプロピルベンゾアート（ＣＡＮ １１３１６１５−０５−８；２ｇ、７．８４mmol）及び１−メチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．４ｇ、１１．８mmol）から出発して、実施例３７ｂと同様にして、淡褐色の油状物として合成した（１．４ｇ、７０％）。ＭＳ ｍ／ｅ＝２５６．５［Ｍ］＋。
ｂ） ４−シクロプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸
Figure 0006953408
標記化合物を、ＬｉＯＨ×Ｈ２Ｏ（６５５mg、１５．６mmol）を用い、メチル ４−シクロプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾアート（２ｇ、７．８mmol）から出発して、実施例３７ｃに記載した手順と同様にして、オフホワイトの固体として合成した（１．２ｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４１．０［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） １−［４−シクロプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸（８０mg、０．３３mmol）及び（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（ＣＡＮ ４２６８４４−５１−１；５７mg、０．４mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（５０mg、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸（実施例５５ｂ；８０mg、０．３３mmol）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０；５７ｇ、０．３９mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（７２mg、５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
１−［４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）安息香酸（実施例５０ｂ；１００mg、０．３９mmol）及び（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（ＣＡＮ ４２６８４４−５１−１；８７mg、０．４６mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（６５mg、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）安息香酸（実施例５０ｂ；１００mg、０．３９mmol）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０；６７mg、０．４６mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（７０mg、４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸（実施例５５ｂ；１１０mg、０．４５mmol）及び（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（実施例３８ｈ；９９mg、０．４５mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（７３mg、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０４．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例６０
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）安息香酸（実施例５０ｂ；１１０mg、０．４３mmol）及び（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（実施例３８ｈ；９３mg、０．４３mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（４９mg、２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）安息香酸（６５mg、０．２４mmol）及び（３Ｒ）−３−アミノ−３−シクロプロピルブタンアミド塩酸塩（実施例４４；５２mg、０．２９mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（１９mg、２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）安息香酸（６０mg、０．２２mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−シクロプロピルブタンアミド塩酸塩（実施例４３；４０mg、０．２２mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（２４mg、２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）安息香酸（６０mg、０．２２mmol）及び（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（実施例４９ｃ；４９mg、０．２２mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（３５mg、３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２８．８［Ｍ−Ｈ］−。
実施例６４
４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）安息香酸（６５mg、０．２４mmol）及び（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−アミン塩酸塩（実施例３８ｈ；６３mg、０．３mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（４４mg、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
１−［４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）安息香酸（５０mg、０．１８mmol）及び（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（ＣＡＮ ４２６８４４−５１−１；４２mg、０．２２mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（５０mg、６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）安息香酸（５０mg、０．１８mmol）及び（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ，３，３−トリメチルブタンアミド（ＣＡＮ ８９２２６−１２−０；３２mg、０．２２mmol）から、実施例３７ｄと同様にして、オフホワイトの固体として合成した（２０mg、２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
４−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
ａ） ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド
Figure 0006953408
ＴＨＦ（３００mL）中の３−メチル−オキセタン−３−カルボアルデヒド（１５ｇ、１４９．８mmol）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８ｇ、１４９．８mmol）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（６３mL、２９９．６mmol）の溶液を、１６時間還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、ブライン（８００mL）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２０ｇ、６６％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［シアノ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチル］−アミド
Figure 0006953408
ＴＨＦ（１００mL）中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（４ｇ、１９．６８mmol）の撹拌した溶液に、フッ化セシウム（３．６ｇ、２３．６mmol）及びトリメチルシリルシアニド（３．１mL、２３．６mmol）を窒素雰囲気下、２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。粗混合物を酢酸エチル（５０mL）及び水（５０mL）で希釈した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（３．５ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ２−アミノ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトニトリル
Figure 0006953408
メタノール（３５mL）中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［シアノ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチル］−アミド（１．５ｇ、６．５１mmol）の氷冷の撹拌した溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ溶液（２．４mL）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。トリエチルアミンを０℃で加えた（１．８mL、１３．０３mmol）。揮発物を減圧下で除去して、粗標記化合物（８００mg）を得て、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
ｄ） Ｎ−［シアノ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
Figure 0006953408
ＤＭＦ（１．０mL）中の４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−安息香酸（実施例２５ｃ；１３４mg、０．５１mmol）の撹拌した溶液に、ＤＩＥＡ（０．３３mL、２．１mmol）及び２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウジド（３３６mg、１．３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＤＭＦ（２．０mL）中の粗２−アミノ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトニトリル（１３０mg、１．０３mmol）を加え、撹拌を２５℃で１５時間続けた。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１５０mg、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ４−シクロプロピル−Ｎ−［（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
Figure 0006953408
エタノール（２mL）中のＮ−［シアノ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアミド（１５０mg、０．４０７mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（６１mL、０．４５mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２８mg、０．４０７mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ中の１０％ メタノール（２０mL）で溶解した。ＮａＨＣＯ３（２０mL）の飽和水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ中の１０％ メタノール（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてヘキサン中の９０％ ＥｔＯＡｃを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの粘着性固体として得た（１００mg、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ４−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
イソプロピルアルコール（２．０mL）中の４−シクロプロピル−Ｎ−［（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアミド（１００mg、０．２５mmol）の撹拌した溶液に、（１，１−ジメトキシ−エチル）−ジメチル−アミン（２６５mg、１．９９mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。水（２０mL）及びＤＣＭ中の１０％ メタノール（２０mL）を加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ中の１０％ メタノール（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これを溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでペンタンで洗浄し、最後に凍結乾燥により乾燥させて、標記化合物（２０．０mg、１９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
４−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド
Figure 0006953408
ａ） Ｎ−［シアノ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチル］−４−シクロプロピル−３−イソプロポキシ−ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（プロパン−２−イルオキシ）安息香酸（実施例３７ｃ；１７４mg、０．７９mmol）及び粗２−アミノ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトニトリル（実施例６７ｃ；２００mg、１．５８mmol）から、実施例６７ｄに記載した手順と同様にして、オフホワイトの固体として合成した（２５０mg、４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ４−シクロプロピル−Ｎ−［（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチル］−３−イソプロポキシ−ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、Ｎ−［シアノ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチル］−４−シクロプロピル−３−イソプロポキシ−ベンズアミド（２５０mg、０．７６mmol）から、実施例６７ｅに記載した手順と同様にして、オフホワイトの固体として合成した（２００mg、８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ４−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド
標記化合物を、４−シクロプロピル−Ｎ−［（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチル］−３−イソプロポキシ−ベンズアミド（２００mg、０．５５mmol）から、実施例６７ｆに記載した手順と同様にして、オフホワイトの固体として合成した（４８mg、２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９
Ｎ−［３−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３−オキソプロピル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
Figure 0006953408
ａ） ３−メチル−オキセタン−３−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 0006953408
ＣＨ３ＣＮ（１００mL）中の３−メチル−オキセタン−３−カルボン酸（５ｇ、４３．１mmol）の溶液に、ＤＢＵ（７．１mL、４７．４mmol）及び臭化ベンジル（５．５mL、４５．６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（１００mL）及び１N ＨＣｌ（２０mL）を加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の液体として得た（５．４ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
ｂ） ３−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
Figure 0006953408
ＴＨＦ（４０mL）中のカリウムtert−ブトキシド（２．９７ｇ、２６．４７mmol）の氷冷溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１．０８ｇ、２６．４７mmol）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０mL）中の３−メチル−オキセタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（５．２ｇ、２５．２１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃に温め、３時間撹拌した。０℃に冷却した後、２N ＨＣｌ水溶液（２０mL）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗物質を溶離剤としてヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を微黄色の油状物として得た（１．７ｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１３８．１［Ｍ−Ｈ］−。
ｃ） （Ｚ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−３−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アクリロニトリル
Figure 0006953408
ＴＨＦ（１５mL）中の３−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル（１．７ｇ、１２．２１mmol）、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメタンアミン（１．８４ｇ、１２．２６mmol）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４．５６mL、１５．２７mmol）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。水（５０mL）及びＥｔＯＡｃ（１００mL）を加えた。混合物をセライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た（１．９ｇ、５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７１．２［Ｍ−Ｈ］−。
ｄ） ３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−３−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−プロピオニトリル
Figure 0006953408
ＮａＢＨ３ＣＮ（６５０mg、１０．４７mmol）を、ＡｃＯＨ（１５mL）中の（Ｚ）−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−３−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アクリロニトリル（１．９ｇ、６．９８mmol）の溶液に加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色のガム状の固体として得た（１．５ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ） ３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−３−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−プロピオンアミド
Figure 0006953408
ＤＭＳＯ（５０mL）中の３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−３−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−プロピオニトリル（４．２ｇ、１５．３mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５９ｇ、２６．１mmol）を加え、３０％ Ｈ２Ｏ２（３１mL）を滴下した。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。水（２００mL）を加え、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００mL）で抽出した。合わせた抽出物を水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトのガム状の液体として得た（２．３５ｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ） ３−アミノ−３−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−プロピオンアミド
Figure 0006953408
ＭｅＯＨ（７０mL）中の３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−３−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−プロピオンアミド（１ｇ、３．４２mmol）の溶液を、アルゴンで３０分間パージした。２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２ｇ）を加えた。混合物を窒素で３０分間パージし、Ｈ２バルーン圧力下、２５℃で１８時間撹拌して、セライトベッドで濾過した。セライトベッドをＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ ＭｅＯＨ（２×２０mL）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をエーテル（２×２０mL）でトリチュレートし、粗標記化合物を無色の液体（５５０mg）として得て、これを更に精製することなく次の工程に用いた。
ｇ） Ｎ−［３−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３−オキソプロピル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
ＤＭＦ（２mL）中の４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸（実施例２５ｃ；５０mg、０．１９２mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３mL、０．７８mmol）及び２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウジド（１２２．８mg、０．４８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ＤＭＦ（１．０mL）中の粗（３−アミノ−３−（３−メチルオキセタン−３−イル）プロパンアミド（４５．６mg、０．２８８mmol）を加えた。撹拌を２５℃で１６時間続けた。混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。水（１０mL）を加えた。懸濁液を濾過した。得られたオフホワイトの固体を、溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いるcombiflashカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２３．５mg、３１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０
４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］ベンズアミド
Figure 0006953408
ａ） Ｎ−［シアノ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチル］−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）安息香酸（実施例３３；２４０mg、１．０７mmol）及び粗２−アミノ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）アセトニトリル（実施例６７ｃ；２７０mg、１．０７mmol）から、実施例６７ｄに記載した手順と同様にして、オフホワイトの固体として合成した（２５０mg、３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ） ４−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−［（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチル］−ベンズアミド
Figure 0006953408
標記化合物を、Ｎ−［シアノ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチル］−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−エトキシ）−ベンズアミド（２５０mg、０．７５mmol）から、実施例６７ｅに記載した手順と同様にして、オフホワイトの固体として合成した（２００mg、７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ） ４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］ベンズアミド
標記化合物を、４−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−［（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メチル］−ベンズアミド（２００mg、０．５５mmol）及び（１，１−ジメトキシ−エチル）−ジメチル−アミン（５８３mg、４．３８mmol）から、実施例６７ｆに記載した手順と同様にして、オフホワイトの固体として合成した（１６８mg、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１
薬理学試験
式Ｉで示される化合物の活性を決定するために以下の試験を実施した：
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を、それぞれ放射性リガンドとして１．５又は２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）と共に使用して決定した。結合は、結合緩衝液（ＣＢ１受容体用は、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ及び０．５％（wt/vol）脂肪酸フリーＢＳＡ、ｐＨ７．４、並びに、ＣＢ２受容体用は、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ及び０．１％（wt/vol）脂肪酸フリーＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mlで、３０℃にて、振盪しながら１時間実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することによって終了した。非線形回帰分析（Activity Base, ID Business Solution, Limited）を使用して、結合した放射能をＫｉについて分析し、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値を飽和実験から決定した。式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示し、親和性は、１０μM未満、より特定すると１nM〜３μM、最も特定すると１nM〜１００nMである。
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331），１×ＨＴサプリメント中に、５０．０００個の細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて５％ＣＯ２及び３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸緩衝液に交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）５０μl及び検出液（２０μM ｍＡｂ Ａｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ １：１、及び４８μM ルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）５０μlを加えることによってアッセイを停止し、室温で２時間振盪した。時間分解エネルギー転移を、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）によって測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、以下の通り計算される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（但し、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５であり、式中、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ７３０nm及び６４５nmでの緩衝液コントロールである）。ｃＡＭＰ含量を、１０μM〜０．１３nMに及ぶｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
ＥＣ５０値を、Activity Base 分析（ID Business Solution, Limited）を使用して決定した。このアッセイから生成された様々なカンナビノイドアゴニストのＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。
本発明の化合物は、ＥＣ５０が０．５μM未満でありかつＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも１０倍である、ＣＢ２アゴニストである。本発明の特定の化合物は、ＥＣ５０が０．０５μM未満でありかつＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも５００倍である、ＣＢ２アゴニストである。
例えば、以下の化合物は、上記の機能性ｃＡＭＰアッセイにおいて以下のヒトＥＣ５０値を示した：
Figure 0006953408
Figure 0006953408
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコート錠を常法で製造することができる：
Figure 0006953408
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして、混合物をポリビニルピロリドン水溶液と共に造粒する。次いで、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を生成する。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤を常法で製造することができる：
Figure 0006953408
成分を篩にかけ、混合し、そして、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は、以下の組成を有することができる：
Figure 0006953408
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射剤用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加によってｐＨを５．０に調整する。水の残量の添加によって容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適度の過剰量を使用してバイアルに充填し、そして、滅菌する。

Claims (5)

  1. 以下から選択される、化合物：
    （Ｒ）−Ｎ−（１−アミノ−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチルベンズアミド；
    ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メチル−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド；
    Ｎ２−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    ４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド；
    エチル ２−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド］−２−エチルブタノアート；
    ２−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド］−２−エチルブタン酸；
    ４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）ペンタン−３−イル］ベンズアミド；
    ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド；
    Ｎ−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンアミド；
    ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル］ベンズアミド；
    ３−tert−ブチル−５−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド；
    １−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
    Ｎ−（３−カルバモイルペンタン−３−イル）−４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド；
    Ｎ２−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンアミド；
    ４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（メタンスルホニル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（メタンスルホニル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド；
    ５−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボキサミド；
    ５−tert−ブチル−３−［４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ５−tert−ブチル−３−［４−シクロプロピル−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソ−チエタン−３−イル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−（メタンスルホニル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（メタンスルホニル）−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
    ５−tert−ブチル−３−［４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド；
    １−［４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
    １−［４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド；
    ３−tert−ブチル−５−｛４−シクロプロピル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール；
    ３−tert−ブチル−５−［４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    １−｛４−シクロプロピル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンゾイル｝−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）ベンズアミド；
    １−［４−シクロプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
    １−［４−シクロプロピル−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
    １−［４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
    ４−シクロプロピル−３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
    Ｎ−［３−アミノ−１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３−オキソプロピル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；及び
    ４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］ベンズアミド、
    又はその薬学的に許容し得る塩。
  2. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Ｎ２−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−Ｌ−ロイシンアミド；
    ４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
    ３−tert−ブチル−５−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル］−４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド；
    Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，１−ジオキソチエタン−３−イル］−４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンズアミド；
    １−［４−シクロプロピル−３−（シクロプロピルメトキシ）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリンアミド；
    ５−tert−ブチル−３−［４−シクロプロピル−３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール；
    Ｎ−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（メチルアミノ）−１−オキソブタン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；
    ４−シクロプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−シクロプロピル−２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド；及び
    Ｎ−［（２Ｒ）−４−アミノ−２−シクロプロピル−４−オキソブタン−２−イル］−４−シクロプロピル−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］ベンズアミド、
    又はその薬学的に許容し得る塩。
  3. 請求項１又は２に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
  4. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１又は２に記載の化合物の使用。
  5. 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬組成物であって、有効量の請求項１又は２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
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