JP6930964B2 - ジメチルイソソルビド、ポリオール、およびフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を含む、局所適用のための組成物 - Google Patents

Description

本発明は、スキンケアおよび皮膚の医療処置の分野にある。本発明は、特に、ジメチルイソソルビド、ポリオール、およびフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を含む、局所適用に適した組成物に関する。

フェノール性およびポリフェノール性抗酸化剤は、スキンケアおよび皮膚疾患の治療のために高い関心が寄せられている分子のクラスである。それらは、抗酸化性に基づき、医療用途および化粧品処置のための使用にとって大きな可能性を示す。フェノールおよびポリフェノールの抗酸化特性は、フリーラジカルを捕捉するその能力に由来する。化粧品および医療用途における多くの潜在的利益は、フェノール性分子と関連している。それらは、例えば、しわの軽減、美白／色素脱失、抗炎症効果および紫外線（ＵＶ）放射からの保護である。特定のフェノール性およびポリフェノール性化合物は、例えば、ざ瘡、単純ヘルペス、酒さ、光線性角化症および乾癬を含む皮膚疾患の治療にも有用であると考えられている。

特に関心が寄せられているポリフェノールの一種は、レスベラトロール（３，５，４’−トリヒドロキシ−トランス−スチルベン）である。レスベラトロールは、例えば、シュロソウの根茎、およびワイン、特に赤ワインに見出すことができる。それは１９４０年代初頭に初めて単離され、炎症、日光暴露に伴う皮膚損傷、および自然老化の影響に伴う皮膚状態を治療するのに非常に有効であると米国特許出願公開第２００２／０１７３４７２号明細書（ＵＳ ｐａｔｅｎｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ２００２／０１７３４７２）に報告されている。

フェルラ酸は、スキンケアにおける潜在的に有益なその特性のために関心を引いている別のフェノール性抗酸化剤である。それは、例えば、コーヒー、リンゴ、アーティチョーク、ピーナッツおよびオレンジの種子などの種子のほか、イネ、コムギ、オートムギ、チャイニーズウォーターチェストナットおよびパイナップルなどのツユクサ亜綱の植物の種子および細胞壁の両方にも見出すことができる。

多くのフェノール性抗酸化剤は、芳香環の非常に疎水性の特性に基づき、水に難溶性である。このことは、局所適用におけるフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤の使用にとって問題である。なぜなら、それらは効率的に皮膚に浸透して、その機能を果たすために溶解される必要があるからである。この問題は、高濃度の溶媒を含む組成物にフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を溶解することによって克服することができる。この解決策の欠点は、そのような組成物が皮膚に対して非常に刺激性を示す傾向にあることである。

国際出願２００９／１２９６２７号（ＷＯ２００９／１２９６２７）は、レスベラトロールを含む安定なエマルジョンの調製においてジメチルイソソルビドまたはジエチレングリコールモノエチルエーテルを使用することを提案している。ジメチルイソソルビドが好ましいのは、それが古典的な溶媒と比較して製剤の耐容性を高めるからである。

しかしながら、組成物中のジメチルイソソルビドが皮膚に対して許容されるレベルであっても、多くのフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤の溶解度は低いままである。したがって、先行技術に照らして、スキンケアおよび皮膚疾患の治療におけるこのクラスの成分の多くの潜在的利益を十分に発揮するためには、皮膚刺激を引き起こさずにフェノール性およびポリフェノール性抗酸化剤をより良好に可溶性にすることができる溶媒の組合せを見出す必要がある。

発明の概要
本発明は、水、ジメチルイソソルビド、ポリオール、およびフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を含む、局所適用に適した組成物に関する。

本発明はまた、
ａ）ジメチルイソソルビドおよびポリオールを含む水溶液を準備するステップと、
ｂ）フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を準備するステップと、
ｃ）使用直前に水溶液とフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤とを混合するステップと
を含む、本発明による組成物を製造するための方法に関する。

本発明はさらに、
ａ）ジメチルイソソルビドおよびポリオールを含む水溶液と、
ｂ）フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤と
を含む、本発明による組成物を製造するためのキットに関する。

本発明のいくつかの実施形態では、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤は、凍結乾燥物の形態で準備される。

本発明はまた、水、ジメチルイソソルビド、ポリオール、および局所適用のためのフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を含む組成物の使用に関する。

本発明の一部はまた、本発明による組成物を対象の皮膚に適用するステップを含む治療方法である。

定義
以下の定義は、この出願において使用される特定の用語に対して規定される。

ＤＭＩという略語でも知られている「ジメチルイソソルビド」は、化学式１，４：３，６−ジアンヒドロ−２，５−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−グルシトールで示される溶媒である。それは、例えばＣｒｏｄａからＡｒｌａｓｏｌｖｅ ＤＭＩの商標で市販されている。Ｓｕｐｅｒ Ｒｅｆｉｎｅｄ Ａｒｌａｓｏｌｖｅ ＤＭＩの商標で市販されている精製品も入手可能である。ジメチルイソソルビドは、独特な可溶化剤、乳化剤および皮膚軟化剤であって、珍しい特性を有する。それは、実質的に無毒性、水溶性、油溶性であり、高沸点および低凝固点を有する。ジメチルイソソルビドは、多くの有機溶媒と混和性、ｐＨ安定性、非脂肪性、非乾燥性、非刺激性、無色、実質的に無臭、不活性および不揮発性である。ジメチルイソソルビドの特性に関する詳細については、例えばＧｒａｎｔ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓのｄｉｍｅｔｈｙｌ ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｇｕｉｄｅ（ジメチルイソソルビド適用ガイド）に見出すことができる。

「ポリオール」は、本明細書では、複数のヒドロキシル基を含む分子を意味するものとして使用される。

「１，５−ペンタンジオール」は、アルカンジオールのサブグループのポリオールである。それはまた、ペンタン−１，５−ジオール、ペンチレングリコール、ペンタメチレングリコールおよび１，５−ジヒドロキシペンタンの名称で知られている。本明細書では、１，５−ＰＤという略語で呼ぶこともある。

１，３−ブタンジオールはまた、アルカンジオールのサブグループのポリオールである。その他の名称には、ブタン−１，３−ジオール、１，３−ブタングリコール、１，３−ジヒドロキシプロパンが含まれる。本明細書では、１，３−ＢＧという略語で呼ぶこともある。

「パンテノール」（パントテノール、ベパンテンおよびデクスパンテノールとも呼ばれる）は、パントテン酸（ビタミンＢ５）のアルコール類似体であり、したがって、Ｂ５のプロビタミンである。この分子は、抗皮膚刺激特性を有していることが分かっている。パンテノールの化学式は、２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチルブタンアミドである。

「グリチルリチン酸ジカリウム」は、例えば、カンゾウ根から水で抽出することによって得ることができる化合物である。少なくとも以下の名称で知られている：グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸二カリウム；グリチルリチン酸２Ｋ、および（３β，２０β）−２０−カルボキシ−１１−オキソ−３０−ノルオレアナ−１２−エン−３−イル−２−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラヌロシル−α−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸ジカリウムである。

本明細書で使用される「可溶化剤混合物」または「可溶化剤複合体」は、水不溶性のフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を可溶化するのに特に適した溶媒の混合物を指す。本発明による可溶化剤混合物は、ジメチルイソソルビド、ポリオール、および任意に抗皮膚刺激性化合物を含む。有利には、この抗皮膚刺激性化合物は、ポリフェノールの溶解度を高める追加の特性を有する。

「フェノール性抗酸化剤」は、少なくとも１個のフェノール官能基を有する分子として当業者に知られている。そのようなフェノール性化合物の例は、例えばフェルラ酸である。

「ポリフェノール性化合物」は、２個以上のフェノール官能基を有する分子として当業者に知られている。ポリフェノールは、没食子酸エピガロカテキン、エピカテキンもしくはガロカテキン、バイカリン、タクシフォリン、ケルセチン、ヘスペレチンまたはゲニステインなどのフラボノイドのポリフェノールであり得る。あるいはポリフェノールは、非フラボノイドのポリフェノールであり得る。例えば、レスベラトロールは、非フラボノイドのポリフェノールである。留意事項として、フェルラ酸は、厳密に解釈するとポリフェノールではないが、学術文献においては、しばしばポリフェノールとして分類され、したがって、慣習に則ってポリフェノールでもある（例えば、Ｍａｎａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ Ｍａｙ ２００４ ｖｏｌ．７９ ｎｏ．５ ７２７−７４７を参照されたい）。したがって、フェルラ酸は、非フラボノイドのポリフェノールとしてしばしば分類されることもあり得る。

「フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤」および「フェノール性またはポリフェノール性化合物」は、大部分のフェノール性またはポリフェノール性化合物が抗酸化特性を有していることから、本明細書ではしばしば同じ意味で使用される。

本明細書で使用される「抗酸化剤」は、酸化可能な基質生体分子を含有する混合物中に存在する場合、基質生体分子の酸化を有意に遅延させるかまたは防止する物質である。抗酸化剤は、生物学的に重要な反応性フリーラジカルまたは他の反応性酸素種（・Ｏ_２ ⁻、Ｈ_２Ｏ_２、・ＯＨ、ＨＯＣｌ、フェリル、ペルオキシル、ペルオキシナイトライトおよびアルコキシル）を捕捉することによって、またはそれらの形成を防止することによって、またはフリーラジカルもしくは他の反応性酸素種を反応性の低い種に触媒変換することによって作用し得る。

組成物または製剤を記載するために使用される場合、「局所適用に適している」とは、組成物または製剤が、皮膚に適用される場合、最小限の損傷を引き起こし、最小限の健康リスクを引き起こすことを意味する。特に、局所適用に適しているとは、本発明の文脈においては、皮膚刺激を引き起こさないようにするために、組成物の非水溶媒含有率が最小限に抑えられていることを意味する。局所適用に適した組成物は、典型的には３５％未満の非水溶媒を含む。本発明の文脈におけるそのような非水溶媒は、ジメチルイソソルビド、ポリオール、および抗皮膚刺激剤、例えばパンテノールである。

「不安定な活性物質」という概念は、定められた期間中に標準的な貯蔵条件下で実質的に分解される物質を指す。定められた期間は、化粧品または治療用製品の典型的な保管寿命に相当し、数年間持続すると見なされるべきであるが、製品に応じて、数ヶ月、数週間、数日または数時間と短いこともある。対照的に、「安定な活性物質」は、同じ定められた期間中および同様の条件下で有意には分解されない物質である。

発明の詳細な説明
本発明は、水、ジメチルイソソルビド、ポリオールおよびフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を含む、局所適用に適した組成物に関する。本発明による組成物を製造するための方法も、組成物を製造するためのキットと同じように本発明の一部である。任意に、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤は、方法およびキット用に凍結乾燥物の形態で準備される。局所適用による治療のための本発明による組成物の使用も、本発明の範囲内である。

フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤は、皮膚に適用される場合、健康への多くの潜在的利益を有していると考えられている。例えば、レスベラトロールは、しわの軽減、抗酸化保護作用、美白／色素脱失などの多くの用途を提供し、抗炎症分子であると考えられている。それは、ざ瘡、単純ヘルペス、酒さ、光線性角化症および乾癬などの皮膚疾患の治療にも有用であると考えられている。フェノール性抗酸化剤であるフェルラ酸は、しわの軽減に有効なだけでなく、抗刺激作用および抗酸化保護作用を提供することにも期待されている。

これらのポリフェノールが局所適用時にその機能を果たすためには、それらは皮膚に吸収されなければならない。このことは、それらが皮膚に適用される組成物に少なくとも部分的に溶解される場合に限って起こり得る。しかしながら、それらはレスベラトロールおよびフェルラ酸の場合には水への溶解度が０．０１質量％未満のオーダーとしばしば低いことに基づき、十分なフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を溶解してそれらを有効にさせることは困難であり得る。フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤の溶解度は、特定のタイプの純粋な溶媒中では一般に高いが、高い非水溶媒濃度を有する溶液は、局所適用にはあまり適していない。そのような製剤は、実際に皮膚刺激を起こす可能性がある。その純粋な形態ではレスベラトロールおよびフェルラ酸をかなり良好に溶解する（それぞれ２１．４質量％および１５．７質量％、実施例１を参照されたい）ジメチルイソソルビルでさえ、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）によって、濃度が１５質量％を上回ると医薬品の局所適用には適さないものと考えられている。したがって、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤の比較的高い溶解度を可能にしつつも、少量の全非水溶媒および少量の個々の非水溶媒のみ存在している必要がある溶媒混合物を見出すことが本発明者らの目的である。そうすることで、任意の１種の溶媒による悪影響を最小限に抑えることが可能になる。

本発明者らは、予想外にも、溶液がジメチルイソソルビドおよびポリオールを含む場合、水溶液中でのフェノール性およびポリフェノール性化合物の溶解度が比較的高いことを見出した（実施例１を参照されたい）。実際に、ジメチルイソソルビド（１０％）およびポリオール（１０％）を有する混合物中でのフェノール性またはポリフェノール性化合物の溶解度は、ジメチルイソソルビド２０％を有する混合物と比較して同じか、またはそれ以上である。このことが予想外なのは、それ自体ではポリオールが、ＤＭＩよりもフェノール性またはポリフェノール性化合物を溶解するのに一般的に有効ではないからである。この技術的効果は、全体の非水溶媒含有量が低く、個々の溶媒の含有量が低いフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を含む、局所適用可能な組成物を製造するのに有用である。

したがって、本発明の最も重要な側面の１つは、非水溶媒濃度が比較的低いにもかかわらず、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤の比較的高い溶解度を可能にし、局所適用に適合した可溶化剤混合物を見出すことである。

したがって、この可溶化剤混合物により得られる１つの技術的効果は、低い皮膚刺激にもかかわらず、相当高いフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤の可溶化である。この低い皮膚刺激は、比較的低い割合の非水溶媒が必要とされ、個々の溶媒が少量でのみ存在し、それによってそれらの個々の効果が緩和されるという事実に基づいている。別の利点は、比較的高いフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤の溶解には低い割合の非水溶媒のみが必要とされるため、組成物が、通常であれば溶媒によって取り込まれる更なる成分、例えば追加の活性物質、油相、乳化剤、ポリマー、防腐剤または他の補助剤成分を含み得ることである。

可溶化剤混合物の第２の技術的効果は、皮膚に適用される場合、それが製剤のフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を介した抗酸化保護効果を高めることを可能にすることである（実施例５および図２を参照されたい）。この効果は、可溶化剤混合物中での抗酸化剤の比較的高い溶解度に起因すると多分に考えられ得る。

可溶化剤混合物の第３の技術的効果は、皮膚に適用される場合、それが紫外線放射誘起損傷に対するフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を介した保護を高めることである（実施例６および図２を参照されたい）。この効果は、可溶化剤混合物中でのフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤の高い溶解度にも起因すると多分に考えられ得る。

本発明による可溶化剤混合物はまた、皮膚のタイプに依存する皮膚浸透速度を最適化するために、異なる可溶化成分の量および比を個々に調節することができるという利点を有する。

結果として、本発明は、１つの実施形態では、水、ジメチルイソソルビド、ポリオールおよびフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を含む、局所適用に適した組成物に関する。

１つの実施形態では、本発明による組成物のジメチルイソソルビド含有率は、０．１〜５０質量％、好ましくは０．５〜２５質量％、より好ましくは２〜２０質量％、さらにより好ましくは５〜１５質量％、なおさらにより好ましくは６〜１４質量％、最も好ましくは１０質量％である。

１つの実施形態では、本発明による組成物中に含まれる少なくとも１種のポリオールは、アルカンジオール、グリセロール、ポリグリセロール、糖または糖誘導体である。好ましい実施形態では、本発明による組成物中に含まれるポリオールは、アルカンジオールである。より好ましい実施形態では、アルカンジオールは、１，５−ペンタンジオール、１，２−プロピレングリコール（１，２−プロパンジオール）、１，３−プロピレングリコール（１，３−プロパンジオール）、１，２−ブチレングリコール（１，２−ブタンジオール）、１，３−ブチレングリコール（１，３−ブタンジオール）である。さらにより好ましい実施形態では、ポリオールは、１，３−ブタンジオールおよび１，５−ペンタンジオールを含む群から選択される。最も好ましくは、ポリオールは、１，５−ペンタンジオールである。

選択的な好ましい実施形態では、本発明による組成物中に含まれる少なくとも１種のポリオールは、糖または糖誘導体であり、好ましくは、糖誘導体は、ソルビトール、グルコース、リボース、キシリトール、スクロース、ラクトースおよびキシロースを含む群から選択される。

１つの実施形態では、本発明による組成物のポリオール含有率は、０．１〜５０質量％、好ましくは０．５〜２５質量％、より好ましくは２〜２０質量％、さらにより好ましくは５〜１５質量％、最も好ましくは１０質量％である。

１つの実施形態では、本発明による組成物中に含まれるフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤は、水への低い溶解度を有するフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤である。本明細書では、水への低い溶解度は、１０質量％未満、好ましくは１質量％未満、より好ましくは０．１質量％未満、さらにより好ましくは０．０５質量％未満と定義される。

１つの実施形態では、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤は、非フラボノイドのフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤である。好ましくは、非フラボノイドのフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤は、レスベラトロールおよびフェルラ酸からなる群から選択される。選択的な好ましい実施形態では、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤はポリフェノールである。最も好ましくは、ポリフェノールはレスベラトロールである。

選択的な実施形態では、本発明による組成物中に含まれるポリフェノール性抗酸化剤は、フラボノイドのポリフェノールであり、好ましくは、フラボノイドのポリフェノールは、没食子酸エピガロカテキン、エピカテキンもしくはガロカテキン、バイカリン、タクシフォリン、ケルセチン、ヘスペレチンまたはゲニステインからなる群から選択される。

好ましい実施形態では、本発明による組成物のフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤含有率は、０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％、より好ましくは０．０５〜５質量％、より好ましくは０．１〜４質量％、より好ましくは０．５〜３．５質量％、より好ましくは１〜３質量％、より好ましくは１．５〜２．５質量％、より好ましくは２〜２．５質量％、さらにより好ましくは２質量％、最も好ましくは２．４質量％である。

１つの実施形態では、本発明による組成物のジメチルイソソルビド含有率は０．１〜５０質量％であり、ポリオール含有率は０．１〜５０質量％であり、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤含有率は０．００１〜２０質量％である。

１つの実施形態では、局所適用に適した組成物は、ジメチルイソソルビド含有率が最大で１５質量％であり、ポリオール含有率が最大で１５質量％である組成物である。好ましくは、ジメチルイソソルビド含有率は、最大で１０質量％であり、ポリオール含有率は、最大で１０質量％である。選択的な実施形態では、局所適用に適した組成物は、含水率が少なくとも５０質量％、好ましくは少なくとも６０質量％、より好ましくは少なくとも７０質量％である組成物である。別の実施形態では、局所適用に適した組成物は、含水率と油相の合計含有率が、少なくとも５０質量％、好ましくは少なくとも６０質量％、より好ましくは少なくとも７０質量％である組成物である。そのような実施形態では、組成物の油相含有率は、組成物の１質量％〜４０質量％、好ましくは２質量％〜２０質量％、より好ましくは３質量％〜１５質量％、さらにより好ましくは４質量％〜１０質量％、最も好ましくは５質量％である。

１つの実施形態では、局所適用に適した組成物は、非水溶媒含有率が、３０質量％以下、好ましくは２５質量％以下、より好ましくは２１質量％以下、さらにより好ましくは２０質量％以下、最も好ましくは１５質量％以下である組成物である。好ましい実施形態では、本発明による組成物は、水、ジメチルイソソルビド、ポリオール、およびフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤に加えて、抗皮膚刺激性化合物を含む。好ましくは、抗皮膚刺激性化合物は、本発明による組成物中のポリフェノールの溶解度を高める特性を有する。

更なる好ましい実施形態では、抗皮膚刺激性化合物は、パンテノール、グリチルリチン酸、アラントイン、エクトイン、ビサボロール、ならびに／またはアロエ・バルバデンシス葉抽出物およびオリザ・サティバ・ブラン抽出物を含む群から選択される植物抽出物を含む群から選択される。好ましくは、抗皮膚刺激性化合物は、パンテノール、グリチルリチン酸、アラントイン、エクトイン、ビサボロール、ならびに／またはアロエ・バルバデンシス葉抽出物およびオリザ・サティバ・ブラン抽出物を含む群から選択される植物抽出物からなる群から選択される。

本発明者らは、驚くべきことに、抗皮膚刺激性化合物であるパンテノールおよびグリチルリチン酸ジカリウムが、これらの化合物のいずれかについて、水、ジメチルイソソルビドおよびポリオールを含む可溶化混合物中に存在する場合、フェノール性およびポリフェノール性抗酸化剤の溶解度を相乗的に高めることを見出した（実施例１を参照されたい）。この効果が予想外なのは、比較的少量のパンテノールまたはグリチルリチン酸ジカリウムが、ジメチルイソソルビドおよびポリオールの存在下におけるフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤の溶解度を大幅に高めることは予測し得なかったからである。この知見の明らかな利点は、全体の非水溶媒濃度が低くてもよく、それにもかかわらず比較的高いフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤の溶解度を可能にし得ることである。さらに、そのより高い溶解度のために、それ自体が皮膚刺激を引き起こす可能性のあるフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤は、より少ない量で、同じ治療効果または化粧品効果を達成するために溶液中で存在する必要がある。

したがって、本発明による組成物にとって好ましい抗皮膚刺激性化合物は、パンテノールおよびグリチルリチン酸ジカリウムである。１つの実施形態では、本発明による組成物にとって最も好ましい抗皮膚刺激性化合物は、パンテノールである。選択的な実施形態では、本発明による組成物にとって最も好ましい抗皮膚刺激性化合物は、グリチルリチン酸ジカリウムである。

１つの実施形態では、本発明による組成物中での少なくとも１種の抗皮膚刺激性化合物の含有率は、０．０１〜２０質量％、好ましくは０．１〜１０質量％、より好ましくは０．２〜５質量％、さらにより好ましくは０．５〜２質量％、最も好ましくは１質量％である。

好ましい実施形態では、本発明による組成物は、ジメチルイソソルビド、１，５−ペンタンジオール、パンテノールおよびレスベラトロールを含む。より好ましい実施形態では、本発明による組成物は、１０質量％のジメチルイソソルビド、１０質量％の１，５−ペンタンジオール、１質量％のパンテノールおよび２質量％のレスベラトロールを含む。さらにより好ましい実施形態では、本発明による組成物は、１０質量％のジメチルイソソルビド、１０質量％の１，５−ペンタンジオール、１質量％のパンテノールおよび２．４質量％のレスベラトロールを含む。

選択的な好ましい実施形態では、本発明による組成物は、ジメチルイソソルビド、１，５−ペンタンジオール、グリチルリチン酸ジカリウムおよびレスベラトロールを含む。より好ましい実施形態では、本発明による組成物は、１０質量％のジメチルイソソルビド、１０質量％の１，５−ペンタンジオール、１質量％のグリチルリチン酸ジカリウムおよび２％のレスベラトロールを含む。さらにより好ましい実施形態では、本発明による組成物は、１０質量％のジメチルイソソルビド、１０質量％の１，５−ペンタンジオール、１質量％のグリチルリチン酸ジカリウムおよび２．４質量％のレスベラトロールを含む。

選択的な好ましい実施形態では、本発明による組成物は、ジメチルイソソルビド、１，５−ペンタンジオール、パンテノールおよびフェルラ酸を含む。より好ましい実施形態では、本発明による組成物は、１０質量％のジメチルイソソルビド、１０質量％の１，５−ペンタンジオール、１質量％のパンテノールおよび２質量％のフェルラ酸を含む。さらにより好ましい実施形態では、本発明による組成物は、１０質量％のジメチルイソソルビド、１０質量％の１，５−ペンタンジオール、１質量％のパンテノールおよび２．４質量％のフェルラ酸を含む。

選択的な好ましい実施形態では、本発明による組成物は、ジメチルイソソルビド、１，５−ペンタンジオール、グリチルリチン酸ジカリウムおよびフェルラ酸を含む。より好ましい実施形態では、本発明による組成物は、１０質量％のジメチルイソソルビド、１０質量％の１，５−ペンタンジオール、１質量％のグリチルリチン酸ジカリウムおよび２質量％のフェルラ酸を含む。さらにより好ましい実施形態では、本発明による組成物は、１０質量％のジメチルイソソルビド、１０質量％の１，５−ペンタンジオール、１質量％のグリチルリチン酸ジカリウムおよび２．４質量％のフェルラ酸を含む。

１つの実施形態では、水、ジメチルイソソルビド、ポリオールおよび／または抗皮膚刺激性化合物の量は、その適用が意図される皮膚のタイプに従って調節される。前の４つの段落の好ましい実施形態は、正常な皮膚上への局所適用に特に適している。しかしながら、敏感な皮膚上への局所適用については、非水溶媒の割合、ならびにフェノール性および／またはポリフェノール性化合物の割合を、最大５０％、好ましくは最大６０％、より好ましくは最大７０％低下させることが望ましい。

１つの実施形態では、本発明による組成物は、水、ジメチルイソソルビド、ポリオールおよびフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤に加えて、安定な活性物質、油相、乳化剤、ポリマーおよび防腐剤系を含む群から選択される少なくとも１種の更なる化合物を含む。

１つの実施形態では、本発明の組成物は、油相も含む。

好ましい実施形態では、本発明による組成物中に含まれる油相は、少なくとも１種の皮膚軟化剤化合物を含む。好ましい皮膚軟化剤化合物は、トリグリセリド、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、天然脂肪酸エステルおよびバターである。より好ましい実施形態では、少なくとも１種の皮膚軟化剤化合物は、植物起源のトリグリセリド、ステアリン酸脂肪酸エステル、イソステアリン酸エステル、ヒドロキシステアリン酸エステル、パルミチン酸エステル、ミリスチン酸エステル、アジピン酸エステル、オレイン酸エステル、ヤシ脂肪酸エステル、コハク酸エステル、エチルヘキサン酸エステル、脂肪アルコール：セチルアルコール、セテアリルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルアルコール、天然脂肪酸エステル：Ｓｉｍｍｏｎｄｓｉａ Ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ（ホホバ）シードオイル、ならびにバター：Ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ Ｐａｒｋｉｉ（シアー）バターおよびＴｈｅｏｂｒｏｍａ Ｃａｃａｏ（ココア）シードバターを含む群から選択される。好ましい実施形態では、油相は、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルおよびシアバターを含む油相を含む。

１つの実施形態では、本発明による組成物の油相は、組成物の０．５〜３０質量％、好ましくは１〜２０質量％、より好ましくは２〜１０質量％、さらにより好ましくは３〜８質量％、なおさらにより好ましくは４〜６質量％、最も好ましくは５質量％である。

選択的な実施形態では、本発明による組成物の油相は、組成物の０．５〜３０質量％、好ましくは１〜２５質量％、より好ましくは２〜２３質量％、さらにより好ましくは５〜２０質量％、なおさらにより好ましくは１０〜１５質量％、最も好ましくは１３質量％である。

好ましくは、本発明の組成物は、エマルジョンである。

１つの実施形態では、本発明による組成物は、少なくとも１種の乳化剤をさらに含む。

好ましい実施形態では、本発明による組成物中に含まれる少なくとも１種の乳化剤は、非イオン性、カチオン性またはアニオン性乳化剤、合成、半合成もしくは天然ベースのモノマー乳化剤、ポリマー乳化剤または乳化ポリマーを含む群から選択される。より好ましくは、少なくとも１種の乳化剤は、ＰＥＧ／ＰＰＧフリーの乳化剤、低〜高分子量の乳化剤または乳化ポリマーである。当業者であれば、エマルジョン中に必要な乳化剤の量は、乳化剤のタイプに依存することを理解するであろう。１つの実施形態では、本発明による組成物中の乳化剤含有率は、０．２〜１５質量％、より好ましくは０．５〜８質量％、さらにより好ましくは１〜５質量％であり、乳化剤含有率は、最も好ましくは１．５質量％である。

当業者には知られているように、組成物の粘弾特性は、ポリマーの添加によって影響され得る。したがって、所望の粘弾特性を得るために、そのようなポリマーを組成物に添加することが有利であり得る。

したがって、１つの実施形態では、本発明による組成物は、少なくとも１種のポリマーをさらに含む。好ましくは、この少なくとも１種のポリマーは、親水性ポリマー、両親媒性ポリマーまたは疎水性ポリマーを含む群から選択される。当業者には知られているように、ヒアルロン酸は、長期間の浸透を可能にするために局所適用後に皮膚の水分を維持するという追加の利点を有する。したがって、少なくとも１種の追加のポリマーは、好ましくはヒアルロン酸である。

当業者はまた、そのようなポリマーの添加が、より良好な濡れ性を可能にすることによって凍結乾燥物の再構成時間をより短くすることを可能にすることを理解するであろう。これは、少なくとも１種のフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤が凍結乾燥物の形態で準備される本発明の実施形態に関連している。

好ましい実施形態では、少なくとも１種の追加のポリマーは、本発明による組成物中に０．０１〜５質量％、好ましくは０．０５〜２質量％、より好ましくは０．１〜１質量％、最も好ましくは０．３質量％の量で存在する。

１つの実施形態では、本発明による組成物は、少なくとも１種の防腐剤または防腐剤系をさらに含む。

好ましい実施形態では、本発明による組成物中に含まれる少なくとも１つの防腐剤または防腐剤系は、古典的な化粧品用の防腐剤および防腐剤系を含む群から選択される。好ましくは、防腐剤または防腐剤系は、パラベンフリーおよび／または非ホルムアルデヒド放出性であり、例えばフェノキシエタノール、安息香酸およびその誘導体、デヒドロ酢酸およびその誘導体、ソルビン酸およびその誘導体、サリチル酸およびその誘導体、抗菌機能を有する皮膚コンディショニング剤、例えばレブリン酸およびその誘導体、または乳酸桿菌発酵液（濾液）、マスキング剤、例えばｐ−アニス酸およびその誘導体、抗菌作用を有する保湿剤、例えばカプリルグリコール、１，２−ヘキサンジオール、プロピレングリコール、微生物作用を有するキレート剤、例えばカプリルヒドロキサム酸、または抗菌性バイオ発酵抽出物、例えばロイコノストック／大根発酵濾液である。より好ましい実施形態では、本発明による組成物中に含まれる少なくとも１種の防腐剤または防腐剤系は、カプリルヒドロキサム酸単独または抗菌作用を有する保湿剤を組み合わせたもの、レブリン酸単独または抗菌作用を有する保湿剤を組み合わせたもの、または乳酸桿菌発酵液（濾液）のような抗菌性抽出物もしくはロイコノストック／大根発酵濾液である。

更なる好ましい実施形態では、防腐剤または防腐剤系は、本発明による組成物中に０．１〜１０質量％、好ましくは０．５〜５質量％、より好ましくは１〜３質量％、最も好ましくは２質量％の量で存在する。

選択的な好ましい実施形態では、防腐剤または防腐剤系は、本発明による組成物中に０．１〜１０質量％、好ましくは０．２〜５質量％、より好ましくは０．３〜２質量％、最も好ましくは０．５質量％の量で存在する。

１つの実施形態では、本発明による組成物は、少なくとも１種の補助成分をさらに含む。

好ましい実施形態では、本発明による組成物中に含まれる少なくとも１種の補助成分は、芳香剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、着色成分、例えば染料または顔料、増粘剤、組成物の触覚を調整する感覚添加剤、日焼け防止因子および感覚調整剤の群から選択される。より好ましくは、組成物中に含まれる少なくとも１種の補助成分は、キサンタンガム、多糖類およびカルボマーを含む群から選択される、天然、半合成または合成起源の増粘剤である。当業者であれば分かるように、ジメチルイソソルビドは比較的強い臭気を有し、これは皮膚に適用されたときに不快である可能性がある。この強い臭気は、組成物に１種以上の芳香剤を添加することによってマスキングすることができる。したがって、別のより好ましい実施形態では、組成物中に含まれる少なくとも１種の補助成分は芳香剤である。

更なる好ましい実施形態では、少なくとも１種の補助化合物は、本発明による組成物中に０．０１〜２質量％、好ましくは０．０５〜１質量％、より好ましくは０．１〜０．５質量％、最も好ましくは０．２質量％の量で存在する。最も好ましくは、補助化合物は香料である。

選択的な好ましい実施形態では、少なくとも１種の補助化合物は、本発明による組成物中に０．０５〜２質量％、好ましくは０．１〜１質量％、より好ましくは０．２〜０．５質量％、最も好ましくは０．３質量％の量で存在する。

１つの実施形態では、本発明による組成物は、少なくとも１種の更なる活性物質を含む。本発明による組成物中に含まれる更なる活性物質は、安定な活性物質または不安定な活性物質であり得る。

１つの実施形態では、本発明による組成物中に含まれる少なくとも１種の更なる安定な活性物質は、天然、半合成または合成ペプチド、アミノ酸の非置換、アセチル化または脂肪酸誘導体、ジ−、トリまたはオリゴペプチド、水性またはグリコール性植物抽出物、ならびに天然保湿因子、α−ヒドロキシ酸および角質溶解剤を含む群から選択される保湿成分を含む群から選択される。

１つの実施形態では、少なくとも１種の更なる安定な活性物質は、本発明による組成物中に０．０５〜５質量％、好ましくは０．１〜１質量％、より好ましくは０．２〜０．５質量％、最も好ましくは０．３質量％の量で存在する。当業者には明らかであるように、少なくとも１種の更なる安定な活性物質の量は、選択される活性物質に依存する。したがって、少なくとも１種の更なる安定な活性物質が、アミノ酸の非置換、アセチル化または脂肪酸誘導体である場合、組成物中でのこのさらなる安定な活性物質の量は、１質量％以下であることが望ましい。対照的に、少なくとも１種の更なる安定な活性物質が、天然保湿因子、α−ヒドロキシ酸または角質溶解剤である場合、組成物中に存在する更なる安定な活性物質の量は、５質量％以下であることが望ましい。アミノ酸の非置換、アセチル化または脂肪酸誘導体、天然保湿因子、α−ヒドロキシ酸および角質溶解剤が、好ましい更なる安定な活性物質である。

天然ペプチドは、例えば、イネ、ワタ、コムギ、ダイズ、シルクなどの様々な天然起源のタンパク質、または任意の他の加水分解可能なタンパク質源を加水分解することによって得ることができる。

１つの実施形態では、本発明による組成物中に含まれる少なくとも１種の更なる不安定な活性物質は、更なるフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、レチノールまたはレチノイン酸誘導体、ならびにスーパーオキシドディスムターゼなどの酵素を含む群から、または好ましくはこれらからなる群から選択される。好ましくは、追加の不安定な活性物質は、アスコルビン酸である。

１つの実施形態では、少なくとも１種の補助化合物は、本発明による組成物中に０．０５〜２０質量％、好ましくは０．１〜１０質量％、より好ましくは０．２〜５質量％、最も好ましくは３質量％の量で存在する。当業者には明らかであるように、組成物中に存在する少なくとも１種の補助化合物の量は、選択される補助化合物に依存する。バイカリンなどのポリフェノールが選択される場合、組成物中での量は、２質量％以下であることが望ましく、アスコルビン酸またはその誘導体の１種が選択される場合、２０質量％以下の量であることが望ましく、トコフェロールまたはその誘導体の１種が選択される場合、５質量％以下の量であることが望ましく、レチノールまたはレチノイン酸誘導体が選択される場合、５質量％以下の量であることが望ましく、酵素が選択される場合、１質量％以下の量であることが望ましい。

当業者は、いくつかのフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤が標準的な貯蔵条件下では不安定であり、したがってそれらは使用される前に分解され、それによってフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を含む組成物の保管寿命が低下する可能性があることを理解するであろう。この分解は、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤が溶液中に保存されている場合に促進される可能性がある。この問題を克服するために、可溶化混合物（すなわち、ジメチルイソソルビドおよびポリオールを含む溶液）とは別にフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を貯蔵することが可能である。したがって、本発明はまた、水、ジメチルイソソルビドおよびポリオールが、組成物の２つの異なる成分としてフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤とは別に準備され、２つの成分が使用直前に一緒に混合される本発明による組成物を包含する。本発明はまた、本発明による組成物を製造するための方法、ならびに別々の成分を含み、混合すると本発明による組成物が得られるキットに関する。

好ましい実施形態では、本発明による組成物は、２つの異なる成分として準備され、かつ抗皮膚刺激性化合物、例えばパンテノールまたはグリチルリチン酸ジカリウム、安定な活性物質、防腐剤または防腐剤系を含む群から選択される少なくとも１種の追加の化合物を含み、この少なくとも１種の追加の化合物は、ジメチルイソソルビドおよびポリオールも含む成分中で準備される。

本発明の１つの実施形態は、ａ）ジメチルイソソルビドおよびポリオールを含む水溶液を準備するステップと、ｂ）フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を準備するステップと、ｃ）使用直前に水溶液とポリフェノールとを混合するステップとを含む、本発明による組成物を製造するための方法である。

「使用直前」という概念は、使用前の日数、時間または分、使用前のより好ましい時間または分、最も好ましくは使用前の分を意味すると理解されるべきである。使用は、組成物の局所適用と理解されるべきである。

本発明の１つの実施形態は、ａ）ジメチルイソソルビドおよびポリオールを含む水溶液と、ｂ）フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤とを含む、本発明による組成物を製造するためのキットである。

特定の状況下では、使用直前に可溶化剤混合物（すなわち、ジメチルイソソルビドおよびポリオールを含む溶液）と混合されるべき凍結乾燥物の形態のフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を準備することが有利であり得る。したがって、本発明による方法の１つの実施形態では、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤は、凍結乾燥物の形態で準備される。同様に、キットの１つの実施形態では、キットのフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤は、凍結乾燥物の形態のフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤である。

凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）は、当業者に公知の技術である。したがって、当業者は、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を含む物質のための適切な凍結乾燥条件を決定することができる。

１つの実施形態では、本発明による方法およびキットは、それぞれ、ジメチルイソソルビド、ポリオールおよびフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤に加えて、追加の不安定な活性物質、油相、乳化剤およびポリマーを含む群から選択される少なくとも１種の化合物を提供するかまたは含む。好ましくは、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤が、本発明による方法／キットにおいて凍結乾燥物の形態で準備される／存在する場合、この少なくとも１種の追加の化合物は、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤と共に凍結乾燥物に含まれる。

したがって、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を凍結乾燥された形態で準備する更なる利点は、１種以上の更なる不安定な活性物質を、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤と共に凍結乾燥させることができ、ひいては凍結乾燥に基づき長期安定性も享受することができることである。

したがって、本発明の１つの実施形態では、凍結乾燥物は、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤に加えて、少なくとも１種の更なる不安定な活性物質を含む。好ましい実施形態では、少なくとも１種の更なる不安定な物質は、アスコルビン酸またはその誘導体の１種、トコフェロールまたはその誘導体の１種、レチノールまたはレチノイン酸誘導体、酵素、好ましくはスーパーオキシドディスムターゼである。より好ましい実施形態では、少なくとも１種の更なる不安定な物質は、アスコルビン酸である。

１つの実施形態では、ポリフェノールをさらに含む凍結乾燥物は、更なるポリフェノール、油相、乳化剤およびポリマーを含む群から選択される少なくとも１種の化合物を含む。好ましい実施形態では、更なるポリフェノール、油相、乳化剤またはポリマーが、本発明による方法および／またはキットにおいて準備される場合、この化合物は、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤も含む凍結乾燥物中で準備される。

本出願のキットは、上記で列挙した成分に決して限定されない。１つの実施形態では、キットは、水溶液およびポリオールに加えて、キットの使用説明書、キットの少なくとも２つの要素を混合するための容器、その適用後に皮膚から組成物を除去するための洗浄組成物、炎症を起こした皮膚を治療するための鎮静組成物、フェースマスク、およびアイパッチなどの保護具を含む群から選択される少なくとも１つの要素を含む。

本発明による組成物に言及するすべての実施形態は、本発明による方法およびキットにも適用される。例として、ジメチルイソソルビド、１，５−ペンタンジオール、パンテノールおよびレスベラトロールを含む本発明による組成物を調製するための方法は、組成物を製造するのに必要なこれらのすべての化合物を提供するであろう。異なる化合物は、水相およびフェノール性もしくはポリフェノール性抗酸化剤とは別に、またはそれらの１種と予め混合して準備されることができる。同様に、本発明によるキットは、本発明による所定の組成物を製造するのに必要なすべての化合物を含むことができる。

本発明の更なる実施形態は、水、ジメチルイソソルビド、ポリオール、および局所適用のためのフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を含む組成物の使用である。

本発明の組成物、方法およびキットのすべての好ましい実施形態はまた、組成物の使用にも適用される。具体的には、このことは、本発明が本発明のすべての組成物の使用を包含することを意味する。

１つの実施形態では、本発明による組成物の使用は、しわの低減、抗酸化効果（ラジカル保護）の提供、美白／色素脱失、抗炎症効果の提供、または紫外線保護のためのものである。更なる実施形態では、組成物の使用は、ざ瘡、単純ヘルペス、酒さ、光線性角化症および乾癬を含む群から選択される皮膚疾患を治療するためのものである。

本出願の更なる実施形態は、本発明による組成物を対象の皮膚に適用するステップを含む治療方法である。好ましい実施形態では、対象は、哺乳動物、好ましくはヒトである。更なる好ましい実施形態では、治療方法は、ざ瘡、単純ヘルペス、酒さ、光線性角化症および乾癬を含む群から選択される皮膚疾患を治療するためのものである。

実施例
以下の実施例は、本発明の適用性を説明するためのものであり、その範囲を限定するものではない。

実施例１
フェノール性およびポリフェノール性抗酸化剤の溶解度実験
少量の個々の溶媒を用いてフェノール性およびポリフェノール性抗酸化剤を可溶化するのに適した溶液を見出すという努力の中で、本発明者らは、純粋な溶媒中および水と溶媒の異なる混合物（これ以降、可溶化剤混合物、混合物または複合体と呼ぶ）中でのレスベラトロールおよびフェルラ酸の溶解度を試験した。

具体的には、１０ｍｌの純粋な溶媒または可溶化剤混合物を、ビーカー中で周囲温度にて撹拌した。２ｍｇの量のフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を混合物中に分散させ、撹拌した。混合物が透明になる場合は、１０分間撹拌した後でも混合物が濁ったままになるまでフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤の添加を繰り返した。最大溶解度を、この実験に基づいて質量％（ｗｔ％）として計算した。

純粋な溶媒（パンテノールについては７５質量％）中でのレスベラトロールおよびフェルラ酸の溶解度の結果を表１に示す。

これらの実験から分かるように、レスベラトロールおよびフェルラ酸の溶解度は、水中では極めて低い。

レスベラトロールおよびフェルラ酸の溶解度を、１０質量％の溶媒溶液（パンテノールについては７．５質量％）中で試験し、その結果を表２に示す。

この表から、レスベラトロールおよびフェルラ酸の溶解度は、溶媒含有率が低い溶液中でも非常に低いことが明らかである。

しかしながら、驚くべきことに、本発明者らは、少量のジメチルイソソルビドとポリオールとの組合せにより、フェノール性およびポリフェノール性抗酸化剤の比較的高い溶解度が得られることを見出した。このことは、レスベラトロールについては表３に、フェルラ酸については表４に見ることができる。この効果が有利なのは、ポリフェノールの許容可能な溶解度をもたらすために溶液中に存在する必要のある個々の溶媒が少量に過ぎないからである。そのような組成物が局所適用に使用される場合、個々の溶媒の望ましくない影響を低下させることが可能になる。

本発明者らはまた、驚くべきことに、水／ジメチルイソソルビド／ポリオール混合物に比較的少量のパンテノールまたは選択的にグリチルリチン酸ジカリウムを添加することにより、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤の溶解度が大幅に高まることを見出した。例えば、僅か１質量％のパンテノールの添加により、１０質量％のジメチルイソソルビドおよび１０質量％の１，５−ペンタンジオール中でのレスベラトロールの溶解度は０．２４質量％から０．３８質量％に高まる。

実施例２
可溶化混合物を含むかまたは含まないフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を含有するエマルジョンの調製
可溶化剤混合物中でのポリフェノールの溶解度の増加がフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤のより高い活性につながるかどうかを評価するために、可溶化剤混合物を含むものと含まない、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤（この場合、フェルラ酸またはレスベラトロール）を含むエマルジョンを調製した。これらのエマルジョン中での溶媒の最終濃度は、ジメチルイソソルビド１０質量％、１，５−ペンタンジオール１０質量％およびパンテノール１質量％である。

フェルラ酸またはレスベラトロールを含み、可溶化剤は含まないエマルジョン：
− ９００ｍｇの高分子量ヒアルロン酸（ＧｆＮ／Ｃｏｎｔｉｐｒｏ ３０１０，１．５ＭＤａ）を２４７ｇの蒸留水に溶解し、８０℃に加熱し、１リットルの真空混合装置によって１４００ｒｐｍおよび周囲圧力で１５分間撹拌した。
− ４．５ｇのＳｅｐｉｎｏｖ ＥＭＴ−１０（ＩＮＣＩ名：ヒドロキシエチルアクリレート（および）アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー）を添加し、混合物を１４００ｒｐｍ／２００ｍｂａｒでさらに１５分間８０℃で撹拌した。
− ７，２ｇのレスベラトロール（タデ抽出物９８％，ＤＫＳＨ）（選択的に７．２ｇのフェルラ酸，９８％，Ｍｅｒｃｋ）を添加し、混合物を１４００ｒｐｍ／２００ｍｂａｒでさらに１５分間８０℃で撹拌した。
− ９，０ｇのシアバター（ＨａｌｌＳｔａｒ）を３０ｇの中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）に８０℃で溶解し、混合物を添加し、２１００ｒｐｍ／２００ｍｂａｒで５分間ホモジナイズした。
− 混合物を４０℃未満に冷却し、１．５ｇのＳｐｅｃｔｒａｓｔａｔ ＯＬ（ＩＮＣＩ名：カプリルヒドロキサム酸、カプリリルグリコール、プロパンジオール、Ｉｎｏｌｅｘ（登録商標）Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）を防腐剤化合物として添加し、１４００ｒｐｍ／２００ｍｂａｒで５分間混合した。
− 粘度は、エマルジョンを一晩貯蔵した後に、Ｍａｌｖｅｒｎ社製レオメーターＫｉｎｅｘｕｓ（プレート／プレート，４０ｍｍ，２５℃，０．２ｍｍギャップ，０．０１〜１０００［１／ｓ］）を用いて測定した。得られたエマルジョンは、１［１／ｓ］で４３．２３Ｐａ・ｓ（レスベラトロールを含む）および３８．９１Ｐａ・ｓ（フェルラ酸を含む）の粘度を有していた。

レスベラトロールを含み、可溶化剤混合物を含むエマルジョン：
− １．８ｇの高分子量ヒアルロン酸（ＧｆＮ／Ｃｏｎｔｉｐｒｏ ３０１０，１．５ＭＤａ）を３６７．８ｇの蒸留水に溶解し、８０℃に加熱し、１リットルの真空混合装置によって１４００ｒｐｍおよび周囲圧力で１５分間撹拌した。
− １４．４ｇのレスベラトロール（タデ抽出物９８％，ＤＫＳＨ）を、６０ｇの１，５−ペンタンジオール（９８％，Ｍｅｒｃｋ）、６０ｇのジメチルイソソルビド（Ｇｒａｎｓｏｌｖｅ ＤＭＩ，Ｇｒａｎｔ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）および６ｇのパンテノール（７５％，ＢＡＳＦ）の混合物中に室温で３０分間分散させた。混合物を、水性ヒアルロン酸混合物と合わせ、１４００ｒｐｍ／２００ｍｂａｒで８０℃にて１５分間撹拌した。
− ９ｇのＳｅｐｉｎｏｖ ＥＭＴ−１０（ＩＮＣＩ名：ヒドロキシエチルアクリレート（および）アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー）を添加し、混合物を１４００ｒｐｍ／２００ｍｂａｒで８０℃にて１５分間撹拌した。
− １８ｇのシアバター（ＨａｌｌＳｔａｒ）を６０ｇの中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）に８０℃で溶解し、混合物を添加し、２１００ｒｐｍ／２００ｍｂａｒで５分間ホモジナイズした。
− 混合物を４０℃未満に冷却し、３ｇのＳｐｅｃｔｒａｓｔａｔ ＯＬ（ＩＮＣＩ名：カプリルヒドロキサム酸、カプリリルグリコール、プロパンジオール、Ｉｎｏｌｅｘ（登録商標）Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）を防腐剤化合物として添加し、１４００ｒｐｍ／２００ｍｂａｒで５分間混合した。
− 粘度は、エマルジョンを一晩貯蔵した後に、Ｍａｌｖｅｒｎ社製レオメーターＫｉｎｅｘｕｓ（プレート／プレート，４０ｍｍ，２５℃，０．２ｍｍギャップ，０．０１〜１０００［１／ｓ］）を用いて測定した。得られたエマルジョンは、１［１／ｓ］で１１．１Ｐａ・ｓの粘度を有していた。

例として、更なる不安定な化合物（この場合、ビタミンＣ、レチノール、トコフェロールおよびバイカリン）を含むが、可溶化剤混合物を含まないエマルジョンは、以下のように製造することができる：
− ９００ｍｇの高分子量ヒアルロン酸（ＧｆＮ／Ｃｏｎｔｉｐｒｏ ３０１０，１．５ＭＤａ）を２３６．７ｇの蒸留水に溶解し、８０℃に加熱し、１リットルの真空混合装置によって１４００ｒｐｍおよび周囲圧力で１５分間撹拌した。
− ４．５ｇのＳｅｐｉｎｏｖ ＥＭＴ−１０（ＩＮＣＩ名：ヒドロキシエチルアクリレート（および）アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー）を添加し、混合物を１４００ｒｐｍ／２００ｍｂａｒでさらに１５分間８０℃で撹拌した。
− ９．０ｇのシアバター（ＨａｌｌＳｔａｒ）、３ｇのトコフェロール（９７％，Ａｌｐｈａ Ａｅｓａｒ）および６ｇのレチノール（９８％，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を３０ｇの中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）に８０℃で溶解し、混合物を添加し、２１００ｒｐｍ／２００ｍｂａｒで５分間ホモジナイズした。
− 混合物を４０℃未満に冷却し、３．０ｇのＳｐｅｃｔｒａｓｔａｔ ＯＬ（ＩＮＣＩ名：カプリルヒドロキサム酸、カプリリルグリコール、プロパンジオール、Ｉｎｏｌｅｘ（登録商標）Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）を防腐剤化合物として添加し、１４００ｒｐｍ／２００ｍｂａｒで５分間混合した。
− ７．２ｇのアスコルビン酸（９９％，ＤＳＭ）、７．２ｇのレスベラトロール（タデ抽出物９８％，ＤＫＳＨ）および１．５ｇのバイカリン（９８％，Ｐｒｏｖｉｔａｌ）を添加し、混合物を１４００ｒｐｍ／２００ｍｂａｒでさらに１５分間撹拌した。
− 粘度は、エマルジョンを一晩貯蔵した後に、Ｍａｌｖｅｒｎ社製レオメーターＫｉｎｅｘｕｓ（プレート／プレート，４０ｍｍ，２５℃，０．２ｍｍギャップ，０．０１〜１０００［１／ｓ］）を用いて測定した。得られたエマルジョンは、１［１／ｓ］で１５．４Ｐａ・ｓの粘度を有していた。

そのようなエマルジョンは、実施例４のように凍結乾燥することができる。

実施例３
エマルジョン安定性試験
エマルジョンの安定性を、−５℃／０％の相対湿度から４０℃／７５％の相対湿度に２４時間の気候変動を実行するプログラム可能な気候チャンバー（Ｂｉｎｄｅｒ ＫＢＦ ２４０）を使用して熱的に試験する。

サンプルを１０ｍｌのガラスバイアルに移した。エマルジョンを３０日間試験し、毎日目視検査した。実施例１および２に記載されるすべてのエマルジョン系は、３０日間のテストにわたって視覚的に安定したままであった。

実施例４
レスベラトロール含有エマルジョンの凍結乾燥および再構成
本発明者らは、レスベラトロール含有エマルジョンを凍結乾燥および再構成することが可能であるかどうかを試験した。

凍結乾燥のために、実施例２からの可溶化剤混合物を含まない７．５ｍｌのレスベラトロール含有エマルジョンを１０ｍｌのガラスバイアルに分注した。サンプルを−２０℃で一晩凍結し、Ｃｈｒｉｓｔ Ｅｐｓｉｌｏｎ ２−１０Ｄ ＬＳＣ ｐｌｕｓ ＨＴ装置に入れ、最大１２０℃で約２０時間処理した。

更なる試験のために、このようにして得られた凍結乾燥物を、可溶化剤混合物を含有する７．５ｍｌの再構成液体で再構成した。

可溶化剤混合物は、以下のように調製した：
− モデル防腐剤化合物として２．５グラムのＳｐｅｃｔｒａｓｔａｔ Ｅ（Ｉｎｏｌｅｘ：カプリルヒドロキサミン酸（および）エチルヘキシルグリセリン（および）メチルプロパンジオール）を３７９ｇの蒸留水中に室温で分散させた。
− １２．５ｇのパンテノール（７５％，ＢＡＳＦ）、５０ｇのジメチルイソソルビド（Ｇｒａｎｓｏｌｖｅ ＤＭＩ，Ｇｒａｎｔ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）および５０ｇの１，５−ペンタンジオール（９８％，Ｍｅｒｃｋ）を添加した。（その後、更なる水溶液ベースの成分溶液を添加してよい）

エマルジョンをメスフラスコに移した。メタノール／水（５０％ｖ／ｖ）を溶離剤として添加し、サンプルを超音波浴に２５℃で１５分間入れた。サンプルをＨＰＬＣバイアルに移し、ＨＰＬＣ装置（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を用いて測定した。ＨＰＬＣ分析は、レスベラトロール濃度の損失も、生物活性トランスからシスへのレスベラトロールの部分異性化も起こらないことを示した。さらに、再構成されたエマルジョンの安定性を、実施例３に従って３０日間試験した。エマルジョンは、テスト期間全体にわたって安定したままであった。

さらに、凍結乾燥後に再構成された凍結乾燥エマルジョンを含めた、可溶化剤混合物を含むかまたは含まないエマルジョン（実施例２のエマルジョン）の抗酸化力を測定した。凍結乾燥物を再構成し、再構成の３０分後に抗酸化力を測定した。

いわゆる抗酸化力（ＡＰ）法は、ＥＳＲ分光法に基づいており、インビトロで活性物質の抗酸化力を決定することができる（Ｊｕｎｇ Ｋ，Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｊ，Ｋａｂｒｏｄｔ Ｋ，Ｌｕｃｋｅ ＩＭ，Ｓｃｈｅｌｌｅｎｂｅｒｇ Ｉ，Ｈｅｒｒｌｉｎｇ Ｔ．Ｔｈｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｐｏｗｅｒ ＡＰ−−Ａ ｎｅｗ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｔｉｍｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ（２Ｄ）ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｌａｎｔｓ．Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｉｍ Ａｃｔａ Ａ Ｍｏｌ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃ． ６３（２００６）：８４６−５０；Ｊｕｎｇ Ｋ，Ｓａｃｈｅｒ Ｍ，Ｂｌｕｍｅ Ｇ，Ｊａｎｓｓｅｎ Ｆ，Ｈｅｒｒｌｉｎｇ Ｔ．Ｈｏｗ Ａｃｔｉｖｅ ａｒｅ Ｂｉｏｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ？ ＳＯＥＦＷ−Ｊｏｕｒｎａｌ １３３ １／２−２００７）。

この実験の結果を図１に示す。エマルジョンの凍結乾燥およびその後の再構成は、エマルジョンの抗酸化力を減少させないことを示す。

この実施例に示される実験は、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤の凍結乾燥およびその後の本発明による可溶化剤混合物を用いたエマルジョンの再構成が、フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤の分解をもたらさないことを実証している。したがって、驚くべきことに、エマルジョンのフェノール性またはポリフェノール性化合物は、凍結乾燥および再構成の後でさえ、その完全な抗酸化特性を保持する。したがって、凍結乾燥は、使用直前にエマルジョンを再構成する前に、不安定な成分を凍結乾燥された形態で保つ可能性を提供する。

実施例５
本発明による可溶化剤混合物は、皮膚のより良好な抗酸化保護作用をもたらす。

本発明者らは、本発明による可溶化剤混合物におけるフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤のより高い溶解度（実施例１）が、皮膚のより高い抗酸化保護作用につながるかどうかを試験した。

皮膚は、表皮に存在する多くの酵素的および非酵素的な抗酸化系のおかげで内因性抗酸化保護作用を有する。皮膚抗酸化能（ＳＡＰ）は、表皮および真皮内部の抗酸化系によって低下させられる活性試験ラジカルを使用したＥＳＲ分光法によって測定することができる。ＳＡＰ値は、皮膚の表皮層および真皮層内部の抗酸化活性の定量的な生体外測定値である。

１００％を上回るＳＡＰ値は、局所適用された活性物質が皮膚に浸透することができ、皮膚におけるフリーラジカル損傷に対して有効であることを示す。対照的に、ＳＡＰ値が１００％未満である場合、局所治療により皮膚の抗酸化防御系は低下している。そのような皮膚抗酸化系に対してマイナスの効果を伴う局所治療は、例えば、洗剤などの化学薬品の適用または日光暴露などの物理的ストレスである。

この方法は、活性物質（この場合、レスベラトロール）を含む組成物をブタの皮膚生検に適用し、活性物質の抗酸化力を試験することを含む。抗酸化効果は、活性物質が皮膚に吸収されるかどうかに依存する。

測定は以下のように実施した。地方の屠殺場（ブタの皮膚、６ヶ月齢の動物、耳たぶの外側）から得られた皮膚生検を洗浄し、皮下脂肪を除去し、皮膚を２×２ｃｍ片に切断した。

レスベラトロールを含むか含まない、かつ可溶化剤混合物（ジメチルイソソルビド、１，５−ペンタンジオールおよびパンテノール）を含むか含まない、実施例２のように作製したエマルジョンを生検の表皮層に適用した。試験ラジカル（ＴＥＭＰＯ，２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ミュンヘン，ドイツ）で飽和した濾紙に皮膚片を置いた。４ｃｍの皮膚生検を採取し、特別なＥＳＲ組織細胞に入れ、試験ラジカルのＥＳＲスペクトルを時間経過実験で記録した。

ＥＳＲスペクトルの振幅を時間に対してプロットし、得られた動態を単一指数関数的な一次減衰アルゴリズムを使用してフィッティングした。レスベラトロール（プラセボ処置したもの）を含有しないエマルジョンを用いて処置した皮膚サンプルの動態パラメーターｋを１００％とした。

測定は１０分〜４時間の浸透時間後に行った。すべての値をプラセボ処置した皮膚に対して標準化した。実験の結果は表５に示しており、レスベラトロールを含み、可溶化剤混合物を含むか含まないエマルジョンについて図２にグラフ表示している。

内部標準（ＥｔＯＨ／オクタンデカニル／水溶液中の１％トコフェロール）は、１０分間の適用後にＳＡＰの期待値が高まることを示した。

２％のレスベラトロールおよび可溶化剤混合物を含むエマルジョン１は、１０分間の浸透時間後に抗酸化力が即時に高まることを示し、ＳＡＰ値は、観察期間（２４０分）にわたって有意に高まったままであった。

２％のレスベラトロールを含むが、可溶化剤混合物を含まないエマルジョン２は、１０分後および３０分後にＳＡＰ値を有意に高めた。しかしながら、より浸透時間が長くなると、可溶化剤混合物を含まないエマルジョンはＳＡＰ値にいかなる影響も及ぼさなかった。

これらの結果は、レスベラトロールが本発明による可溶化剤混合物と共に存在することで、ポリフェノールの浸透速度に有意な効果があらわれてくることを明示している。この効果は、個々の溶媒が少量でしか存在しないにもかかわらず、可溶化剤混合物の存在に基づきエマルジョン中のレスベラトロールのより高い溶解度に起因している可能性が最も高い。

実施例６
本発明による可溶化剤混合物は、皮膚における紫外線誘起フリーラジカルに対するより良好な保護をもたらす。

局所適用された製剤により皮膚内部の紫外線誘起フリーラジカルに対して提供される保護は、ＳＡＲ値として表すことができる。ＳＡＲ値はパーセンテージとして表され、実施例５に記載されるＳＡＰ測定値に基づいて得られる。２つの方法の違いは、ＳＡＲ法では、皮膚がさらに紫外線放射に暴露され、これにより表皮層および真皮層内部のフリーラジカルが誘起されることにある。これらのフリーラジカルは、皮膚の抗酸化系によって中和される。われわれのアッセイでは、紫外線照射暴露後のプラセボ処置した皮膚生検の残りのＳＡＰ値は、照射されなかった皮膚生検と比較して僅か５９％であった。このことは、紫外線照射がフリーラジカル形成を誘起し、皮膚の内因性抗酸化系を衰えさせたことを示している。

実験のＳＡＲ値は以下のように測定した。実施例５と同じエマルジョン（１％トコフェロール対照を除く）を再びブタの皮膚生検に適用し、３０分間浸透させた後、次いで紫外線放射（ＵＶ ｓｏｌａｒ ｓｉｍｕｌａｔｏｒ ３００Ｗ Ｏｒｉｅｌ（Ｎｅｗｐｏｒｔ）．Ｅ（ＵＶＢ＝２８０〜３２０ｎｍ）＝２３．５Ｗ／ｍ^２およびＥ（ＵＶＡ＝３２０〜４００ｎｍ）＝１８０Ｗ／ｍ^２）により照射した。ＳＡＰ値は、紫外線照射の前後で測定し、ＳＡＲ値は、式：

に従って計算した。

このアッセイの結果を図３に示す。

０％のＳＡＲ値は、皮膚に適用されたエマルジョンの保護効果がないことを意味する。したがって、プラセボ製剤は、ＳＡＲ値への影響を示さず、変化させることはなく、このことは、基本製剤が紫外線照射に対する皮膚のバリア機能を変えなかったことを示している。対照的に、エマルジョン１のＳＡＲ値は６６％である。このエマルジョンは、２％のレスベラトロールおよび本発明による可溶化剤混合物を含有し、高いＳＡＲ値から明らかなように、紫外線照射誘起フリーラジカルに対する皮膚の高い保護効果を有する。

２％のレスベラトロールを含有するが、可溶化剤混合物を含有しないエマルジョン２は、紫外線照射された皮膚のＳＡＰ値も高めた。しかしながら、ＳＡＲ値が４０％の場合、このエマルジョンの保護効果は、エマルジョン１のそれと比較して著しく低い。

これらの結果は、可溶化剤混合物が抗酸化剤レスベラトロールの浸透を有意に改善し、紫外線ストレスの後でさえ抗酸化効果を高めることを示した。このことはまた、組成物中のポリフェノールのより高い溶解度に起因している可能性が高い。

電子スピン共鳴分光法（ＥＳＲ）による異なるエマルジョンの抗酸化力測定を示す図である。この図は、可溶化剤混合物を含むか含まないレスベラトロール含有エマルジョンの抗酸化力を示す。エマルジョンの一方は、可溶化剤混合物を含まないエマルジョンであって、これは凍結乾燥して、その後に可溶化剤混合物により再構成した。 電子スピン共鳴分光法（ＥＳＲ）による皮膚抗酸化能の測定を示す図である。本発明による２つのエマルジョンの時間経過測定値を図に示す。２つのエマルジョンの違いは、それらの一方（表５のエマルジョン１）が可溶化剤混合物（１０質量％のジメチルイソソルビド、１０質量％の１，５−ペンタンジオールおよび１質量％のパンテノールを含み、他方（表５のエマルジョン２）は含まないことである。 皮膚抗酸化保持実験を示す図である。レスベラトロールを含むか含まない、かつ可溶化剤混合物を含むか含まない、異なるエマルジョンで処置したブタの皮膚生検のＳＡＲ値をこの図に示す。

Claims (15)

1. 水、
   ジメチルイソソルビド、
   ポリオール、
   フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤、および
   パンテノールまたはグリチルリチン酸ジカリウムを含み、
   ジメチルイソソルビド含有率が０．１〜５０質量％であり、ポリオール含有率が０．１〜５０質量％であり、かつフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤の含有率が０．００１〜２０質量％である、
   局所適用に適した組成物。
2. 前記組成物が、アラントイン、エクトイン、ビサボロール、ならびに／またはアロエ・バルバデンシス葉抽出物およびオリザ・サティバ・ブラン抽出物を含む群から選択される植物抽出物を含む群から選択される抗皮膚刺激性の支持化合物をさらに含む、請求項１記載の組成物。
3. 前記組成物が油相をさらに含む、請求項１または２記載の組成物。
4. 前記組成物がエマルジョンである、請求項３記載の組成物。
5. 前記ポリオールが、アルカンジオール、グリセロール、ポリグリセロールまたは糖である、請求項１から４までのいずれか１項記載の組成物。
6. 前記フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤が、非フラボノイドのフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤である、請求項１から５までのいずれか１項記載の組成物。
7. 前記フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤が、レスベラトロールおよびフェルラ酸からなる群から選択される、請求項１から６までのいずれか１項記載の組成物。
8. 前記組成物が、更なるフェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤、アスコルビン酸、トコフェロール、レチノール、ならびに酵素を含む群から選択される少なくとも１種の更なる不安定な活性物質をさらに含む、請求項１から７までのいずれか１項記載の組成物。
9. 前記ポリオールが、１，３−ブタンジオールおよび１，５−ペンタンジオールの群から選択され、前記組成物がパンテノールを含む、請求項１から８までのいずれか１項記載の組成物。
10. ａ）ジメチルイソソルビド、ポリオール、およびパンテノールまたはグリチルリチン酸ジカリウムを含む水溶液を準備するステップと、
    ｂ）フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤を準備するステップと、
    ｃ）使用直前に前記水溶液と前記フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤とを混合するステップと
    を含む、請求項１から９までのいずれか１項記載の組成物を製造するための方法。
11. 前記フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤が、凍結乾燥物の形態で準備される、請求項１０記載の方法。
12. ａ）ジメチルイソソルビド、ポリオール、およびパンテノールまたはグリチルリチン酸ジカリウムを含む水溶液と、
    ｂ）フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤と
    を含む、請求項１から９までのいずれか１項記載の組成物を製造するためのキット。
13. 前記フェノール性またはポリフェノール性抗酸化剤が、凍結乾燥物の形態で準備される、請求項１２記載のキット。
14. 前記凍結乾燥物が、追加の不安定な活性物質、油相、乳化剤およびポリマーを含む群から選択される少なくとも１種の化合物をさらに含む、請求項１３記載のキット。
15. 局所適用のための、請求項１から９までのいずれか１項記載の組成物の使用。

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