JP6856704B2 - 医学的障害の治療のためのデバイス - Google Patents

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関連出願の相互参照
[0001] 本願は、以下の出願：２０１０年１２月１４日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国特許出願第６１／４２３，０１１号、２０１１年２月８日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｒｄｉａｃ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国特許出願第６１／４４０，７８４号、２０１１年２月２２日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｆａｔｉｇｕｅ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国特許出願第６１／４４５，５０５号及び２０１１年４月２７日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国特許出願第６１／４７９，７８７号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権の利益を主張し、上記の出願の各々は、本明細書に十分に記載されるかのように参照により本明細書に組み込まれる。

[0002] 本願は、以下の出願：２００９年１０月５日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国特許出願第６１／２４８，８２７号、２００９年１２月２３日に出願された「Ｅｘｔｒａｃｒａｎｉａｌ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国特許出願第６１／２８９，８２９号、２０１０年２月１７日に出願された「Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」と題された米国特許出願第６１／３０５，５１４号及び２０１０年６月１４日に出願された「Ｅｘｔｒａｃｒａｎｉａｌ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国特許出願第６１／３５４，６４１号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権の利益を主張する、２０１０年１０月５日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国特許出願第１２／８９８，６８６号の一部継続であり、上記の出願の各々は、本明細書に十分に記載されるかのように参照により本明細書に組み込まれる。

[0003] 本願は、以下の出願：２００９年１０月５日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国特許出願第６１／２４８，８２７号、２００９年１２月２３日に出願された「Ｅｘｔｒａｃｒａｎｉａｌ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国特許出願第６１／２８９，８２９号、２０１０年２月１７日に出願された「Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」と題された米国特許出願第６１／３０５，５１４号及び２０１０年６月１４日に出願された「Ｅｘｔｒａｃｒａｎｉａｌ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国特許出願第６１／３５４，６４１号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権の利益を主張する、２０１０年１０月５日に出願された「Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された米国特許出願第１２／８９８，６７５号の一部継続であり、上記の出願の各々は、本明細書に十分に記載されるかのように参照により本明細書に組み込まれる。

[0004] 本願は、本明細書に十分に記載されるかのように参照により本明細書に組み込まれる、代理人整理番号００１６５９−５０１２−ＷＯにより識別される、本明細書と同日に出願された「Ｅｘｔｒａｃｒａｎｉａｌ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」と題された同時係属米国特許出願第＿号と関連している。

[0005] 本開示内容は、概して、皮膚神経調節デバイス及びシステム並びにそれを使用する方法に関する。より詳しくは、三叉神経刺激（「TNS」）による、気分、認知及び行動障害を含めた精神神経障害、心疾患及びその他の心臓関連障害並びに疲労などの医学的障害の治療のために構成された方法、デバイス及びシステムが提供される。脳神経の浅感覚枝の刺激のために構成されたデバイス及びシステム及びそれらの適用方法が記載されている。

[0006] 精神神経障害、心臓関連障害及び疲労を含めた多数の医学的障害は、伝統的に、薬物療法及び／又は精神療法を用いて治療される。しかし、これら及びその他の状態を有する患者のうち相当なパーセンテージが、複数回治療を試みても回復せず、伝統的な治療方法の相当な長期の副作用がある場合もある。

[0007] 例えば、疲労のための介入は、医薬、特に、覚醒刺激医薬を使用することが多い。このような医薬として、メチルフェニデート、アマンタジン、ペモリン及びモダフィニルが挙げられる（Peuckmannら、Cochrane Database Syst Rev 2010、11:CD006788に総説
されている）。これらの医薬は、かすみ目、鬱病又は不安神経症、肝不全、精神病、自殺念慮、手／脚／足の腫脹、息切れ、動悸、血圧の上昇、食欲不振症及び中毒などの副作用の可能性を保持する。

[0008] 一部の医学的障害には、脳刺激が、主な治療選択肢であり、電気痙攣療法（ECT
、又は「電気ショック」療法）が、２０世紀の最初以来、主要な脳刺激アプローチであった。ＥＣＴには、記憶及びその他の認知副作用の危険、多大な費用及び麻酔の危険がある。また、２つの埋め込み可能なアプローチも記載されている：電極が脳内に直接埋め込まれている深部脳刺激（DBS）及び刺激電極が頸部の迷走神経に埋め込まれている迷走神経
刺激（VNS）。米国食品医薬品局（FDA）は、本態性振戦、パーキンソン病、失調症及び強迫性障害の治療のための深部脳刺激のためのシステムを承認しているが、ＤＢＳは、現在、その他の精神神経状態のための実験的な介入である。ＤＢＳの危険として、深部脳構造の感染、出血及び損傷が挙げられる。ＶＮＳを用いる臨床研究の報告では、ＶＮＳ治療を受けている患者の多くが、緩解を達成せず、埋め込まれたＶＮＳデバイスからの良好な転帰の信頼できる前兆がない。

[0009] この背景に対して、本開示内容が提供される。

[0010] 本明細書に列挙される任意の参考文献及びその任意の説明又は考察を含めた本明細書のこの背景技術の節に含まれる情報は、単に技術的参考目的で含まれ、本発明の範囲が縛られる対象とみなされるべきではない。

[0011] 本開示内容の対象の一態様は、医学的障害を治療する方法並びに三叉神経の眼部（眼窩上）、眼窩下及びオトガイ枝（単数又は複数）を刺激して、医学的障害を治療するよう構成されたシステム及びデバイスを提供することによって前記の必要性に対処する。

[0012] 本開示内容の別の態様では、三叉神経の皮膚刺激のために構成された電極集合体が提供される。

[0013] 本開示内容のさらに別の態様では、開示された電極集合体を使用して医学的障害を治療する方法が提供される。

[0014] 一態様では、医学的障害の治療のための三叉神経刺激のためのシステムが提供される。システムは、パルス発生器及びパルス発生器と電気通信している皮膚の電極集合体を含む。一態様では、集合体は、患者の顔面の第１の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも１つの接点を含む第１の電極を含み、ここで、第１の電極は、医学的障害の治療のために少なくとも１つの身体の系を調節するように、三叉神経を刺激するために、三叉神経の少なくとも１つの枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成され、三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、眼窩上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択され、医学的障害は、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質／食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠／不眠症並びに注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症及び自閉症スペク
トラム障害（ASD）、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害（OCD）、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。

[0015] 一態様では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群（SIDS）、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経又は眼窩下神経であり、ここで、身体の系は、三叉神経心臓反射であり、眼部神経又は眼窩下神経の刺激は、三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する。一態様、請求項２に記載のシステムでは、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一態様では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一態様では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠／不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一態様では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、身体の系は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する。

[0016] 一態様では、集合体は、患者の顔面の第２の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも１つの接点を含む第２の電極をさらに含み、ここで、第２の電極は、三叉神経の少なくとも１つの枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成され、三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経、眼窩下神経、眼窩上神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、第１の電極及び第２の電極は、三叉神経の同一枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成される。別の実施形態では、第１の電極及び第２の電極は、三叉神経の異なる枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成される。刺激は、片側性に提供される場合も、両側性に提供される場合もある。

[0017] 一態様では、システムは、患者の脳への最小の電流浸透のために構成される。システムは、システムへセルフチューニング適応フィードバック制御を提供するよう構成された閉ループデバイスをさらに含み得る。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激は、急激な生物学的変化を検出するための脳領域における活動の測定に基づいて決定される。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの枝は、第１セットの刺激パラメータで第１の期間、第２セットの刺激パラメータで第２の期間、第３セットの刺激パラメータで第３の期間刺激される。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの枝は、第１、第２及び第３セットのパラメータで周期的に少なくとも２回刺激される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ１から３００ヘルツの間の周波数で、およそ５０から５００マイクロ秒の間のパルス持続時間で、大脳皮質でおよそ１０ｍＡ／ｃｍ^２を超えない出力電流密度及びおよそ１０マイクロクーロン／ｃｍ^２を超えない出力電荷密度で電気信号を加えるよう構成される。

[0018] 一態様では、医学的障害の治療のための三叉神経刺激のための皮膚の電極集合体が提供される。集合体は、患者の顔面の第１の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも１つの接点を含む第１の電極を含み、第１の電極は、医学的障害の治療のために少なくとも１つの身体の系を調節するように、三叉神経を刺激するために、三叉神経の少なくとも１つの枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成され、三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、眼窩上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択され、医学的障害は、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質／食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠／不眠症並びに注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症及び自閉症スペクトラム障害（ASD）、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害（OCD）、精神病性障
害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。一実施形態では、集合体は、患者の顔面の第２の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも１つの接点を含む第２の電極をさらに含んでもよく、ここで、第２の電極は、三叉神経の少なくとも１つの枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成され、三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経、眼窩上神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の電極及び第２の電極は、三叉神経の同一枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成される。いくつかの実施形態では、第１の電極及び第２の電極は、三叉神経の異なる枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成される。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群（SIDS）、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、身体の系は、迷走神経回路であり、ここで、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠／不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、身体の系は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、集合体は、患者の脳への最小の電流浸透をもたらす。

[0019] 一態様では、三叉神経刺激によって医学的障害を治療する方法が提供される。方法は、三叉神経の少なくとも１つの枝を有する患者の顔面の第１の領域を、皮膚の電極集合体と接触させて、医学的障害の治療のために三叉神経を刺激すること及び電極集合体に電気信号を加えて、三叉神経の少なくとも１つの枝を刺激して、医学的障害の治療のために患者の身体の系を調節することを含む。一実施形態では、皮膚の電極集合体は、患者の顔面の第１の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも１つの接点を含む第１の電極を含み、ここで、第１の電極は、三叉神経の少なくとも１つの枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触する。三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経、眼窩上神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。医学的障害は、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質／食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠／不眠症並びに注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症及び自閉症スペクトラム障害（ASD）、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害（OCD）、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。一実施形態では、方法は、患者の顔面の第２の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも１つの接点を含む第２の電極をさらに含んでもよく、ここで、第２の電極は、三叉神経の少なくとも１つの枝の皮膚分布を覆う患者の顔面の部分と接触するよう構成され、三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経、眼窩上神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、電気信号を加える工程は、およそ２０から３００ヘルツの間の周波数で、０．０５〜５ミリアンペア（ｍＡ）の電流で、５００マイクロ秒以下のパルス持続時間で電気信号を加えることを含む。一実施形態では、電気信号を加える工程は、およそ２０から３００ヘルツの間の周波数で、およそ５０から５００マイクロ秒の間のパルス持続時間で、大脳皮質でおよそ１０ｍＡ／ｃｍ^２を超えない出力電流密度及びおよそ１０マイクロクーロン／ｃｍ^２を超えない電荷密度で電気信号を加えることを含む。一実施形態では、電気信号を加える工程は、およそ１０ｍＡ／ｃｍ^２を超えない出力電流密度で電気信号を加えることを含む。一実施形態では、電気信号を加える工程は、およそ２．５から５ｍＡ／ｃｍ^２の間の出力電流密度で電気信号を加えることを含む。一実施形態では、電気信号を加える工程は、およそ７ｍＡ／ｃｍ^２を超えない出力電流密度で電気信号を加えることを含む。一実施形態では、電気信号を加える工程は、およそ５ｍＡ／ｃｍ^２を超えない出力電流密度で電気信号を加えることを含む。一実施形態では、電気信号を加える工程は、患者の脳への電流浸透を最小にするよう電気信号を加えることを含む。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群（SIDS）、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、身体の系は、迷走神経回路であり、ここで、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠／不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、身体の系は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する。

[0020] 一態様では、医学的障害の治療のための三叉神経刺激のためのキット。一実施形態では、キットは、本明細書において別の場所に開示されるような電極集合体及び医学的障害の治療のために電極集合体を患者に適用するための使用説明書を含み、ここで、医学的障害は、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質／食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠／不眠症並びに注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症及び自閉症スペクトラム障害（ASD）、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害（OCD）、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。キットはまた、パルス発生器及び医学的障害の治療のために電極集合体に電気信号を加えるための使用説明書も含み得る。

[0021] 一態様では、医学的障害の治療のために、三叉神経刺激によって迷走神経回路を開始、活性化又は刺激するための方法が提供される。方法は、三叉神経の少なくとも１つの枝を有する患者の顔面の第１の領域を、皮膚の電極集合体と接触させて、医学的障害の治療のために三叉神経を刺激すること及び三叉神経を介して迷走神経刺激から恩恵を受け得る医学的障害の治療のために、電極集合体に電気信号を加えて三叉神経の少なくとも１つの枝を刺激して、迷走神経回路を調節することを含み得る。皮膚の電極集合体は、患者の顔面の第１の領域での皮膚設置のために構成された少なくとも１つの接点を含む第１の電極を含む。三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経又は眼窩下神経である。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群（SIDS）、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠／不眠症からなる群から選択され、ここで、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。

[0022] 一態様では、医学的障害の治療のための多脳神経刺激のための耳掛け型デバイスが提供される。デバイスは、パルス発生器及びバッテリーを含む外耳本体と、パルス発生器と電気通信している電極集合体を含む外耳道本体とを含む。電極集合体は、患者の耳の、患者の耳中の、患者の耳の周囲の三叉神経の少なくとも１つの枝の皮膚分布と接触するよう構成された少なくとも１つの接点を含む少なくとも１つの電極を含み、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激は、身体中の系を調節して、医学的障害を治療する。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経、眼窩下神経、眼窩上神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、デバイスは、患者の顔面の第２の領域での皮下又は経皮設置のために構成された少なくとも１つの接点を含む第２の電極をさらに含み、ここで、第２の電極は、三叉神経の少なくとも１つの枝に近接して、隣接して、又は接触して埋め込まれるよう構成され、ここで、三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経、眼窩下神経、眼窩上神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、第１の電極及び第２の電極は、三叉神経の同一枝と近接した、隣接した、又は接触した移植のために構成される。一実施形態では、第１の電極及び第２の電極は、三叉神経の異なる枝と近接した、隣接した、又は接触した移植のために構成される。デバイスは、患者の脳への最小の電流浸透をもたらす。デバイスは、システムにセルフチューニング適応フィードバック制御を提供するよう構成された閉ループデバイスをさらに含み得る。三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激は、急激な生物学的変化を検出するための脳領域における活動の測定に基づいて決定される。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの枝は、第１セットの刺激パラメータで第１の期間、第２セットの刺激パラメータで第２の期間、第３セットの刺激パラメータで第３の期間刺激される。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの枝は、第１、第２及び第３セットのパラメータで周期的に少なくとも２回刺激される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ１から３００ヘルツの間の周波数で、およそ５０から５００マイクロ秒の間のパルス持続時間で、大脳皮質でおよそ１０ｍＡ／ｃｍ^２を超えない出力電流密度及びおよそ１０マイクロクーロン／ｃｍ^２を超えない出力電荷密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ１０ｍＡ／ｃｍ^２を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ２．５から５ｍＡ／ｃｍ^２の間の出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ７ｍＡ／ｃｍ^２を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ５ｍＡ／ｃｍ^２を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、医学的障害は、神経障害、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質／食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠／不眠症並びに鬱病、注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症及び自閉症スペクトラム障害（ASD）、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害（OCD）、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群（SIDS）、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経又は眼窩下神経であり、ここで、身体の系は、三叉神経心臓反射であり、眼部神経又は眼窩下神経の刺激は、三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する。一実施形態では、身体の系は、迷走神経回路であり、ここで、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激は、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠／不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、身体の系は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する。

[0023] 一態様では、医学的障害の治療のための多脳神経刺激のための完全外耳道挿入型デバイス。デバイスは、細長い本体であり、それによって内腔を規定する本体であって、当該本体内に収容されたパルス発生器及びバッテリーをさらに含む本体と、パルス発生器と電気通信しており、細長い本体の外周表面周囲に位置する電極集合体とを含む。集合体は、患者の耳の、患者の耳中の、患者の耳の周囲の三叉神経の少なくとも１つの枝の皮膚分布と接触するよう構成された少なくとも１つの接点を含む少なくとも１つの電極を含む。三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激は、身体中の系を調節して、医学的障害を治療する。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経、眼窩上神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、デバイスは、患者の顔面の第２の領域での皮下又は経皮設置のために構成された少なくとも１つの接点を含む第２の電極をさらに含み、ここで、第２の電極は、三叉神経の少なくとも１つの枝に近接して、隣接して、又は接触して埋め込まれるよう構成され、ここで、三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経、眼窩上神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻の神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、第１の電極及び第２の電極は、三叉神経の同一枝と近接した、隣接した、又は接触した移植のために構成される。一実施形態では、第１の電極及び第２の電極は、三叉神経の異なる枝と近接した、隣接した、又は接触した移植のために構成される。デバイスは、患者の脳への最小の電流浸透をもたらす。一実施形態では、デバイスは、システムにセルフチューニング適応フィードバック制御を提供するよう構成された閉ループデバイスをさらに含み得る。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激は、急激な生物学的変化を検出するための脳領域における活動の測定に基づいて決定される。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの枝は、第１セットの刺激パラメータで第１の期間、第２セットの刺激パラメータで第２の期間、第３セットの刺激パラメータで第３の期間刺激される。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの枝は、第１、第２及び第３セットのパラメータで周期的に少なくとも２回刺激される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ１から３００ヘルツの間の周波数で、およそ５０から５００マイクロ秒の間のパルス持続時間で、大脳皮質でおよそ１０ｍＡ／ｃｍ^２を超えない出力電流密度及びおよそ１０マイクロクーロン／ｃｍ^２を超えない出力電荷密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ１０ｍＡ／ｃｍ^２を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ２．５から５ｍＡ／ｃｍ^２の間の出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ７ｍＡ／ｃｍ^２を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、パルス発生器は、およそ５ｍＡ／ｃｍ^２を超えない出力電流密度で電気信号を加えるよう構成される。一実施形態では、医学的障害は、神経障害、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質／食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠／不眠症並びに鬱病、注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症及び自閉症スペクトラム障害（ASD）、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害（OCD）、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群（SIDS）、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経又は眼窩下神経であり、ここで、身体の系は、三叉神経心臓反射であり、眼部神経又は眼窩下神経の刺激は、三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する。一実施形態では、身体の系は、迷走神経回路であり、ここで、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激は、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠／不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、身体の系は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する。

[0024] 一態様では、医学的障害の治療のための本明細書に開示されたような多脳（polycranial）刺激のためのデバイスの使用が提供される。医学的障害は、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質／食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠／不眠症並びに注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症及び自閉症スペクトラム障害（ASD）、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害（OCD）、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群（SIDS）、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経又は眼窩下神経であり、ここで、身体の系は、三叉神経心臓反射であり、眼部神経又は眼窩下神経の刺激は、三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する。一実施形態では、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激は、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠／不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激は、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、身体の系は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する。

[0025] 一態様では、医学的障害の治療のための本明細書において別の場所で開示されるようなシステムの使用が提供される。医学的障害は、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質／食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠／不眠症並びに注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症及び自閉症スペクトラ
ム障害（ASD）、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害（OCD）、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群（SIDS）、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経又は眼窩下神経であり、ここで、身体の系は、三叉神経心臓反射であり、眼部神経又は眼窩下神経の刺激は、三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する。一実施形態では、身体の系は、迷走神経回路であり、ここで、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激は、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激は、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠／不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。

[0026] 一態様では、医学的障害の治療のための本明細書において別の場所で開示されるような集合体の使用が提供される。医学的障害は、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質／食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節、睡眠／不眠症並びに注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症及び自閉症スペクトラム
障害（ASD）、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害（OCD）、精神病性障害、認知症性障害又はそれらの組合せからなる群から選択される精神神経障害からなる群から選択される。一実施形態では、医学的障害は、心疾患、心不整脈、心筋梗塞、心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、脳虚血、乳幼児突然死症候群（SIDS）、血流状態障害、てんかんにおける心房細動又は突然死からなる群から選択される心臓関連障害である。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの枝は、眼部神経又は眼窩下神経であり、ここで、身体の系は、三叉神経心臓反射であり、眼部神経又は眼窩下神経の刺激は、三叉神経心臓反射を調節又は活性化して、心臓関連障害を治療又は予防する。一実施形態では、身体の系は、迷走神経回路であり、ここで、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、迷走神経回路を調節して、心臓関連障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、疲労であり、ここで、身体の系は、青斑核又は網様体賦活系であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、青斑核を調節するか、又は網様体賦活系を調節して、疲労を治療する。一実施形態では、医学的障害は、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠／不眠症からなる群から選択され、ここで、身体の系は、迷走神経回路であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激は、迷走神経回路を調節して、前記医学的障害を治療する。一実施形態では、医学的障害は、認知症性障害であり、ここで、身体の系は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射であり、三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激は、迷走神経回路又は三叉神経心臓反射を調節して、前記医学的障害を治療する。

[0027] この概要は、単純化された形態での概念の選択を導入するために提供され、これは、詳細な説明において、以下でさらに記載される。概要は、特許請求される対象の重要な特徴又は必須の特徴を同定しようとするものではなく、特許請求される対象の範囲を制限するために使用されようとするものでもない。本発明の特徴、詳細、有用性及び利点のより広範囲に及ぶ説明が、添付の図面において示され、添付の特許請求の範囲において定義される、本発明の種々の実施形態の以下に記載された説明において提供される。

[0028] 本開示内容は、その機構及び操作方法の両方について、さらなる目的及び利点と一緒に、添付の図面に関連して以下の説明を参照することによって理解され得る。

[0029]三叉神経のいくつかの枝（神経）の位置及び三叉神経の浅枝の主要な孔の位置を示す図である。 [0029]三叉神経のいくつかの枝（神経）の位置及び三叉神経の浅枝の主要な孔の位置を示す図である。 [0030]弧束の核の主要な求心性及び遠心性投射の図である。 [0031]三叉神経及び迷走神経間の連絡を示す図である。 [0032]本開示内容の態様を使用して治療を受けており、局所血流の増大した脳領域を示している一組の成人から得た平均陽電子放射型断層撮影（PET）スキャニングデータを示す図である。 [0033]本開示内容の態様を使用して治療を受けており、局所血流の減少した脳領域を示している一組の成人から得た平均ＰＥＴスキャニングデータを示す図である。 [0034]本開示内容の態様に従って提供された電極集合体を含むシステムの一実施形態を示す図である。 [0035]図４の電極集合体の拡大図を表す図である。 [0036]図５Ａの電極集合体の代表的な寸法を表す図である。 [0037]図４の皮膚の電極集合体の種々の実施形態を表す図である。 [0037]図４の皮膚の電極集合体の種々の実施形態を表す図である。 [0037]図４の皮膚の電極集合体の種々の実施形態を表す図である。 [0038]図４のシステムを用いて使用され得る電極集合体の別の実施形態を示す図である。 [0039]本開示内容の態様に従うシステムの耳及び別の実施形態を示す図である。 [0039]本開示内容の態様に従うシステムの耳及び別の実施形態を示す図である。 [0039]本開示内容の態様に従うシステムの耳及び別の実施形態を示す図である。 [0039]本開示内容の態様に従うシステムの耳及び別の実施形態を示す図である。 [0040]本開示内容の態様と一致したＮセットの刺激パラメータの逐次使用の一実施形態を表す図である。 [0041]本開示内容の態様に従う患者に特異的な刺激パラメータを決定するためのシステムの一実施形態を表す図である。 [0042]本開示内容の態様を使用する精神障害の治療研究の治療前及び治療後の４回の評価試験の結果の平均を示す表である。 [0043]図１１Ａに示されたデータの棒グラフである。 [0044]図１１Ａに示されたデータの変化を経時的に示すグラフである。 [0045]眼窩上神経の皮膚刺激に曝露された対象の電流、電荷、電流密度及び電荷密度パラメータの一実施形態を要約する図である。 [0046]本開示内容の一態様に従う眼窩上及び眼窩下神経の皮膚刺激に対する患者の応答を示す図である。 [0047]本開示内容の一態様に従う三叉神経の皮膚刺激に対する患者の応答を示す図である。 [0048]適応の可能性を軽減するためのプロトコールの一実施形態を示す図である。 [0048]適応の可能性を軽減するためのプロトコールの一実施形態を示す図である。

[0049] 本開示内容は、三叉神経の表在要素の刺激による種々の医学的障害の治療又は予防のために使用される方法、デバイス及びシステムに関する。医学的障害として、それだけには限らないが、精神神経障害、神経障害、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、閉塞型睡眠時無呼吸、関節炎、悪液質／食欲不振症、炎症、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症、肝炎、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、胃食道逆流症、下痢及び便秘、嚥下障害及び嚥下のその他の障害、胃不全麻痺、機能性腸管症候群、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い、化学療法関連悪心及び嘔吐、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠／不眠症を挙げることができる。本開示内容はまた、三叉神経の表在要素を刺激して、迷走神経の活動を調節することによる、種々の医学的障害の治療のために使用される方法、デバイス及びシステムに関する。より詳しくは、顔の頭蓋外に位置する三叉神経の浅枝、すなわち、眼窩上、滑車上、眼窩下、耳介側頭、頬骨側頭、頬骨眼窩、頬骨顔面、滑車下、鼻の及びオトガイ神経（まとめて表在三叉神経とも呼ばれる）の刺激の皮膚的方法が、本明細書において開示されている。ｅＴＮＳ（外部三叉神経の刺激）による、精神神経障害、心疾患及びその他の心臓関連障害及び疲労を含めた種々の医学的障害の治療のための方法も提供される。三叉神経又は表在三叉神経などのその枝の治療的刺激のために構成されたシステム及びデバイス並びにその適用方法も記載されている。

[0050] 本明細書においてより詳細に記載されるように、三叉神経の末梢の枝が、１〜３００Ｈｚの周波数で、５０〜５００μｓｅｃのパルス持続時間で、一般に１から４０ｍＡの間の出力電流、又は本明細書において別の場所に開示されるその他のパラメータで注意深く刺激され、本発明者らの研究は、本明細書に開示される種々の医学的障害の制御に関与している脳構造の選択的活性化又は阻害を示した。したがって、安全な周波数、パルス持続時間及び電流での三叉神経の枝の測定された刺激を使用して、これらの医学的障害を治療することができる。

[0051] さらに、三叉神経の独特な解剖学的形態並びに脳幹の重要な領域（脳橋及び髄質を含む）及び迷走神経と関係している神経系のその他の構造とのその直接的及び間接的な連絡のために、迷走神経を調節して、それだけには限らないが、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠／不眠症を含めた種々の医学的障害を治療するための方法としてのＴＮＳの皮膚刺激の使用が可能となり得る。三叉神経は、迷走神経の背側運動核に投射しているので、迷走神経刺激装置を埋め込むことなく、また頸部迷走神経又はその枝を直接刺激することなく、三叉神経刺激を、脳中の迷走神経回路の刺激を送達するための安全な、非侵襲性の方法として使用できる。本明細書に記載された方法、システム及びデバイスは、非侵襲性である。

[0052] 一部の脳刺激法、例えば、葉全体レベルでのＥＣＴ（電気痙攣療法）及び広い局所レベル（すなわち、背側前頭前野）でのｒＴＭＳ（反復経頭蓋磁気刺激）は、皮質の大量の電流を生じさせ、脳をバルク導電体として治療することを目的としている。さらに、深部脳刺激は、一般に、極めて多数の細胞の放電につながる小さいが局所的な容量の刺激に基づいて予測される。本開示内容のシステム、デバイス及び方法は、あるとしても、最小の電流を脳に送り、代わりに、関連する神経解剖学的構造の活動を修飾するよう、信号が脳中に送られる。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、電気パルスが、三叉神経の皮膚の枝において信号を発生させ、電場は、一般に、皮膚組織に限定され、脳中には、あったとしても最小の漏出しかない。脳中で三叉神経経路を通って伝わるこれらの電気パルスは、神経細胞のシグナル伝達事象の変化のカスケードを始動させ、これは、添付の図面で同定されるニューロンの特定のネットワークの極めて限られた、正確な動員を含み、本明細書において特許請求される疾患を調節できる長期間持続する効果を達成する。神経解剖学的経路によって、三叉神経及び迷走神経及びさらなるネットワークの活動の標的化された調節が可能となる。したがって、本明細書において開示されるシステム、デバイス及び方法は、対象とする標的に信号を伝えるために脳の既存の基礎構造を利用する。この開示内容との関連で、最小の電流浸透とは、（１）大脳皮質でおよそ０μＣ／ｃｍ^２の電荷密度又は（２）大脳皮質で以下の閾値未満の、算出された、測定された、又はモデル化された電荷密度：（ａ）錐体神経細胞及び軸策の直接的活性化を引き起こさない可能性が高い電流、電荷密度又は相あたりの電荷で、（ｂ）脳損傷を予防するために、一実施形態では、１０μＣ／ｃｍ^２未満の電荷密度、その他の実施形態では、１．０μＣ／ｃｍ^２未満の電荷密度、いくつかの実施形態では、０．００１〜０．１μＣ／ｃｍ^２未満の電荷密度、脳損傷を引き起こすとは知られていない電荷密度及び相あたりの電荷の組合せで、を意味する。いくつかの実施形態では、個々の患者の中枢神経系が、臨床上の利益が生じることを依然として可能にするより低いレベルの刺激に対して十分に感受性である場合には、より低い電荷密度が使用される場合もある。

[0053] 以下の説明は、任意の当業者が本開示内容の対象を作製及び使用することを可能にするために提供される。しかし、開示された対象の一般原則は、（１）三叉神経刺激によって医学的障害を治療する方法、（２）皮膚の三叉神経刺激のために構成されたシステム及び電極集合体並びに（３）このようなシステム及び電極集合体を使用して医学的障害を治療する方法を説明するために具体的に本明細書に定義されているので、種々の修飾は、当業者にとって容易に明らかであるままである。

[0054] 開示内容の状況を提供するために、三叉神経及び迷走神経へのその連絡の簡単な説明をここで提供する。図１Ａ及び１Ｂを参照すると、三叉神経は最大の脳神経であり、脳幹及びその他の脳構造との広範囲に及ぶ連絡を有する。５番目（１２のうち）の脳神経であり、脳神経Ｖ（CN V）と表されることも多い。三叉神経には、顔面にわたり、３つの主要な感覚枝があり、そのすべてが両側性であり、極めて接近しやすい。眼窩上神経又は眼部神経は、頻繁に、Ｖ_１部分（division）と呼ばれる。眼窩下枝又は上顎神経は、Ｖ_２部分（division）と呼ばれることが多い。下顎神経（オトガイ枝としても知られる）は、Ｖ_３部分（division）と呼ばれる。眼窩上神経は、前頭部、上眼瞼、鼻の前側部分及び眼の皮膚の疼痛、温度及び軽い触覚についての感覚情報を供給する。眼窩下枝は、下眼瞼、頬及び上唇の疼痛、温度及び軽い触覚感覚についての感覚情報を供給する。オトガイ枝は、顔面の下半分（例えば、顎及び舌）及び唇の皮膚の同様の感覚モダリティーを供給する。

[0055] これらの枝は、図１Ａ及び１Ｂで示されるように３つの孔を通って頭蓋を出る。眼窩上神経又は眼部神経は、鼻正中線からおよそ２．１〜２．６ｃｍ（成人で）の孔１（眼窩上孔又はノッチ）で出、眉の下に位置する眼窩隆起のすぐ上に位置する。眼窩下枝又は上顎神経は、鼻正中線からおよそ２．４〜３．０ｃｍ（成人で）の孔２（眼窩下孔）で出、オトガイ神経は、鼻正中線からおよそ２．０〜２．３ｃｍ（成人で）の孔３（オトガイ孔）で出る。鼻の神経は、眼部神経の部分（division）である。頬骨顔面、頬骨眼窩、頬骨側頭及び耳介側頭を含めたその他の感覚枝は、その他の孔から生じる。

[0056] ３つの主要な枝からの線維が一緒になって、三叉神経節（ガッサー神経節とも呼ばれる）を形成する。線維は、それから、脳橋からシナプスのレベルで、脳橋の主要な知覚核、Ｖの中脳核及びＶの脊髄核及び路とともに脳幹中に上行する。疼痛線維は、Ｖの脊髄核及び路中に下行し、次いで、視床の後内側腹側核（VPM）へ上行する。軽い触覚知覚線維は、大きな有髄度の高い線維であり、これは、視床の後外側腹側（VPL）核へ上行する。求心性知覚線維は、三叉神経核から視床及び大脳皮質まで投射している。

[0057] 三叉神経核は、核弧束又は弧束の核（NTS）、青斑核、大脳皮質及び迷走神経への相反性投射を有する。ＮＴＳは、迷走神経及び三叉神経から求心性線維を受け取る。図１Ｃから理解できるように、ＮＴＳは、複数の供給源からの入力を統合し、青斑核を含めた脳幹及び前脳中の構造に投射している。Ｒｕｆｆｏｌｉ，Ｒ．らからの修飾された再現である図１Ｃは、弧束の核の主要な求心性及び遠心性投射の図である（Ruffoli, R.ら、The chemical neuroanatomy of vagus nerve stimulation、J. Chem. Neuroanat.（2011）、doi:10.1016/j.jchemneu.2010.12.002）。ＮＴＳは、延髄につながり、血圧及び呼吸中枢を制御する。ＮＴＳは、迷走神経の背側運動核及び疑核副交感神経の傍神経節の神経細胞に投射しており、心臓活動に影響を及ぼす。疑核とのＮＴＳ連絡は、嚥下及び心拍数に関与している横紋筋の神経支配をもたらす。ＮＴＳはまた、内臓感覚を媒介する、脊髄の中脳水道周囲灰白質及び内臓性核に投射している。遠心性経路は、ＢＮＴＳに達し、それからそれらは扁桃体に中継される。ＮＴＳからの入力は、傍小脳脚核複合体及びＶＰＭを介して大脳皮質に達する。（全般的に、Ruffoliら2011参照のこと）。さらに、脳中のその他の核、例えば、耳鳴に影響を及ぼす背側蝸牛神経核との連絡も有する。（SoleymaniらSurgical approaches to tinnitus treatment: A review and novel approaches、SurgNeurol Int 2011、2: 154.）

[0058] 青斑核は、背側脳橋中の対をなす核構造であり、第四脳室底の真下に位置する。青斑核は、多数の脳幹、皮質下及び皮質構造への広範囲に及ぶ軸策投射を有し、網様体賦活系の重要な部分である。青斑核は、脳幹ノルアドレナリン作動性経路のコア部分であり、神経伝達物質ノルエピネフリンを産生する。ノルエピネフリンは、注意、覚醒、血圧及び心拍数調節及び気分において重要な役割を果たす。

[0059] 図１Ｃに継続して関連して、図１Ｄを見てみると、三叉神経はまた、迷走神経につながっている。３つの三叉神経部分（divisions）（Ｖ_１、Ｖ_２、Ｖ_３）からの求心性
知覚線維は、そこのガッサー神経節、シナプスに投射しており、次いで、三叉神経の主要な知覚核に投射している。次いで、知覚核からの軸策が、網様体の介在（Intemucial）線維を介して、背側髄質中の迷走神経（第１０脳神経、脳神経Ｘ又はCN Xとも表される）の背側運動核に投射している。次いで、右及び左迷走神経核各々からの遠心性線維が、主要な迷走神経幹を形成する。したがって、根底にある解剖学的形態及び三叉神経核から迷走神経核への投射のために、三叉神経の末梢枝の刺激を利用して、迷走神経を活性化できる。これが、末梢三叉神経刺激からの迷走神経刺激をもたらす。迷走神経の三叉神経活性化は、非侵襲性様式で実施できるので、三叉神経の末梢枝の活性化を介して迷走神経を活性化することは、直接的な迷走神経刺激を上回る利点を有し、これは、迷走神経と結合している外科的に埋め込み可能な電極及びパルス発生器を使用して現在実施されている。この三叉神経刺激を介した迷走神経の関与は、迷走神経又は副交感神経活動の増大から恩恵を受け得る本明細書に開示される医学的障害の治療に対して直接的な臨床応用性がある。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、迷走神経を活性化するための三叉神経の刺激のための本明細書に開示されたシステム及び方法はまた、神経障害、精神障害、心臓疾患又はその他の医学的障害と関連性があり得、これでは、三叉神経及びその枝の刺激を介して迷走神経刺激が活性化又は提供される。したがって、三叉神経刺激は、迷走神経回路を開始、活性化又はその刺激を提供するための可能性ある方法である。

[0060] 一態様では、本開示内容は、精神神経及び神経障害、心臓関連障害、疲労、耳鳴及びその他の医学的障害を含めた医学的障害を治療するための三叉神経刺激の適用を記載する。安全な周波数、パルス持続時間及び振幅で、顔面、耳又は頭皮の三叉神経の末梢枝及び皮膚枝の刺激を適用し、刺激することができる。このような治療は、望ましくない副作用又はその作用における特異性の欠如を有することが多い現在使用されている薬理学的アプローチを上回って有利である。

[0061] 別の態様では、開示内容は、迷走神経を刺激して、精神神経及び神経障害、心臓関連障害、疲労、耳鳴、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節並びに不眠症及び睡眠の撹乱を含めた医学的障害を治療するための方法としての三叉神経刺激の適用を説明する。三叉神経は、迷走神経の背側運動核に投射しているので、迷走神経刺激装置を埋め込むことなく、頸部迷走神経又はその枝を直接刺激することなく、迷走神経回路の刺激を送達するための安全な、非侵襲性の方法として三叉神経刺激を使用できる。

精神及び精神神経障害
[0062] 三叉神経の独特な解剖学的形態、脳幹の重要な領域、感覚処理、注意、情動、認知及び自律神経機能と関係している視床、扁桃体、島、前帯状及びその他の皮質及び皮質下領域との直接的及び間接的な連絡のために、刺激が望ましいものであり得る種々の精神神経状態の外部刺激の使用が可能となり得る。

[0063] 本開示内容は、三叉神経の表在要素の刺激（「TNS」）による、気分（鬱病など）、不安神経症（外傷後ストレス障害など）及び精神病性障害（例えば、統合失調症）及び認知及び行動障害並びに注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症及び自閉症スペクトラム障害（ASD）、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害及び強迫性障害（OCD）（まとめて、精神神経障害）を含めた気分、不安神経症、外傷後ストレス障害、精神神経障害の治療のために使用される方法、デバイス及びシステムに関する。より詳しくは、顔の頭蓋外に位置する三叉神経の浅枝、すなわち、眼窩上、滑車上、眼窩下、耳介側頭、頬骨側頭、頬骨眼窩、頬骨顔面、滑車下、鼻の及びオトガイ神経（まとめて、表在三叉神経とも呼ばれる）の刺激の皮膚的方法が本明細書に開示される。ｅＴＮＳ（外部三叉神経刺激）による、それだけには限らないが、注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症及び自閉症スペクトラム障害（ASD）、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害、精神病性障害及び強迫性障害（OCD）を含めた、気分及びその他の精神神経障害の治療のための方法も提供される。表在三叉神経などの三叉神経又はその枝の治療的刺激のために構成されたシステム及びデバイス及びその適用方法も記載される。

[0064] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、特定の実施形態では、三叉神経及び青斑核、視床、扁桃体、前帯状及び上記のようなその他の中枢神経系構造間の連絡は、気分（鬱病など）、不安神経症（外傷後ストレス障害など）、精神病（統合失調症など）及びその他の認知及び行動障害を含めた精神神経障害における三叉神経の可能性ある役割と関連性があり得る。したがって、三叉神経の皮膚刺激は、これらの精神神経障害の治療において効果的であり得る。

[0065] 図２及び３のＰＥＴスキャンデータは、精神神経障害、すなわち、鬱病及び不安障害、例えば、ＰＴＳＤの治療のためのヒトにおけるＴＮＳの使用を支持する。以下でより詳細に論じられるように、ＰＥＴスキャンは、活動が増大した（図３）及び活動が低下した（図３）脳のセクションを示す。例えば、活動の増大は、ＡＣＣを含めた内側前頭前野において見られる（パネル（ａ）及び（ｂ）において有色（より暗い）ピクセルによって示される、図２参照のこと）。背側前頭前野の活動の増大も、図２、パネルｃ中に、像の下部右側中の大きな有色（より暗い）領域として示されている。活動の増大はまた、図２中、パネルｂ中に、像の下部左側の小さい領域として示されるように、眼窩前頭皮質においても見られる。三叉神経刺激によって影響を受けるとわかっている、これら及びその他の脳構造の活動の調節は、鬱病及び不安障害、例えば、ＰＴＳＤ及び本明細書において別の場所で開示されるその他の医学的障害の症状の改善に役立つ。

[0066] 本開示内容の態様に従って治療された２人の成人から得られたＰＥＴスキャンデータ（図２及び３参照のこと）によって示されるように、本開示内容の態様に従って、その他の医学的障害も治療され得る。図２は、パネル（ａ）及び（ｂ）において有色（より暗い）ピクセルによって示されている、ＡＣＣを含めた内側前頭前野における活動の増大を示す。上前頭回における活動の増大は、パネル（ｃ）及び（ｄ）において、脳の上部（上の）面で見られるが、外側前頭皮質における活動の増大は、パネル（ｃ）において、像の下部右側部分において最も明確に見られる、図３は、パネル（ａ）において、像の上部左側の有色の（より暗い）領域として、パネル（ｂ）において、上部右側の有色の（より暗い）領域として、パネル（ｃ）において、有色の（より暗い）ピクセルの上部の２つの領域として、パネル（ｄ）において、脳の頂部近くの有色の（より暗い）領域として、見られる、上頭頂葉皮質における活動の低下を示す。皮質における活動の低下は、ｅＴＮＳの抗てんかん薬効果と一致する。側頭−後頭皮質は、パネル（ｃ）において、最大の有色の（より暗い）領域として、パネル（ｄ）において、３つの有色領域の中央として見られる。三叉神経刺激によって影響を受けるとわかっているこれら及びその他の脳構造における活動の調節は、注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症及び自閉症スペクトラム障害（ASD）、物質使用障害及び関連する行動中毒、摂食障害、精神病及び強迫性障害（OCD）の症状の改善に役立つ。

注意欠陥障害（ADD）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症及び自閉症スペクトラム障害（ASD）
[0067] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、神経画像処理研究によって、若年期に生じることが多い、病態生理学におけるいくつかの脳領域における機能障害及びこれらの障害の治療反応が暗示された。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（American Psychiatric Association、第4版、2000年）によって定義されるように、注意欠陥／多動性障害（ADHD）は、不注意、多動及び衝動性における症状を特徴とするが、ＡＤＤ（現在公式にはADHD／不注意タイプ）の診断は、多動及び衝動性特徴を欠く。ＡＤＤ及びＡＤＨＤでは、これまでの研究によって、前帯状皮質（ACC）及び頭頂葉皮質を含めた複数の領域において異常が見出されている（例えば、Makrisら、2010、J Atten Disord 13（4）:407-13; Dickstein SGら 2006 J Child Psychol Psychiatry.47（10）:1051-62）。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（American Psychiatric Association、第4版、2000年）によって定義されるように、自閉症（自閉症性障害とも呼ばれる）は、相互の社会的相互作用スキル、コミュニケーションスキルなどの領域の発達における広汎性の欠陥又は常同行動、関心及び活動の存在を特徴とする。ＡＳＤは、ほとんどの特徴が存在するが、言語発達の遅延がないアスペルガー症候群などの関連する診断を含む。自閉症及びＡＳＤに関係している領域として、ＡＣＣ、前頭皮質、側頭皮質及び頭頂葉皮質が含まれる。（例えば、Hall GB、Szechtman H、Nahmias C. 2003. Am J Psychiatry.160（8）:1439-41;McAlonan GMら 2005. Brain. 128（Pt 2）:268-76;Cherkasova MV、Hechtman L. 2009. Can J Psychiatry. 54（10）:651-64;Konrad Kら 2006. Biol Psychiatry. 59（7）:643-51。）

[0068] 三叉神経刺激を用いる局所活性化を、２人の成人において陽電子放射型断層撮影（PET）スキャニングを使用して調べた。図２は、ＴＮＳに対する急激な曝露後に現れる血流増大の領域を示す：曝露及び非曝露という出来事間で統計的に有意な相違がある領域が示されている。ＴＮＳを用いる局所活性化において有意な増大を示した領域には、内側前頭前野（ACCを含む）、上前頭回、外側前頭皮質及び中側頭回が含まれる。図３は、同一条件下で血流減少がある領域を示す；有意な局所阻害が、上頭頂葉皮質側頭−後頭皮質において見出された。三叉神経刺激によって影響を受けるとわかっているこれら及びその他の脳構造における活動の調節は、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、自閉症及びＡＳＤの認知及び行動症状の改善に役立ち得る。

物質使用障害及び関連する行動中毒
[0069] 物質乱用及び依存（例えば、アルコール、コカイン、マリファナ、タバコなどの）の障害は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（American Psychiatric Association、第4版、2000年）によって定義されるように、挙動の不適応パターンの障害として定義され、物質に対する抵抗性、使用中断時の離脱、物質の使用を低減又は制御できないこと及び物質の使用のために重要な社会的、職業的又は娯楽的活動を断念することなどの判定基準を含む。行動中毒（例えば、インターネット中毒、セックス中毒、病的ギャンブル）は、化学物質に集中している挙動の不適応パターンのものと同様の臨床的特徴を共有するが、物質の消費よりも問題挙動に関与する。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、神経画像処理研究によって、病態生理学におけるいくつかの脳領域、特に、前帯状皮質（ACC）、前頭皮質及び頭頂葉皮質における機能障害及びこれらの障害の治療反応が暗示された（Goldstein RZ及びVolkow ND. 2011. Neuropsychopharmacology. 36（1）:366-7; Vollstadt-Klein Sら、2010. Alcohol Clin Exp Res. 34（5）:771-6;2010年11月16日にオンラインで公開されたFineberg NAら、2010. Neuropsychopharmacology. 35（3）:591-604; Dannon PNら 2011. Brain Imaging Behav. 5（1）:45-51）。上記のように、ＰＥＴスキャンデータは、ＴＮＳの曝露に伴う局所脳活動の急激な変化を示し、これらの領域には、物質使用障害及び行動中毒に関係している領域が含まれる。三叉神経刺激によって影響を受けるとわかっている、これら及びその他の脳構造における活動の調節は、物質使用及び行動中毒障害の認知及び行動症状の改善に役立ち得る。

摂食障害
[0070] 摂食障害は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（American Psychiatric Association、第4版、2000年）によって定義されるように、神経性食欲不振症、神経性過食症及び摂食と関連しているその他の障害（例えば、過食症）などの病気を含み；すべてにおいて、主に、認識される身体イメージ、食物の消費及び／又はエネルギーの消費（例えば、過度の運動）と関連している、摂食行動の障害が問題の中心であり；これらの行動は、異常な体重及び栄養不良又は代謝異常の命に関わる可能性のある状態につながり得る。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、神経画像処理研究によって、これらの障害において、ＡＣＣ及び前頭前野を含めたいくつかの脳領域並びに迷走神経による脳への異常な求心性入力が暗示された（Joos Aら、2010 Psychiatry Res. 182（2）: 146-51; Miyakeら、2010.Psychiatry Res. 181（3）: 183-92; Faris PLら、2006 J Affect Disord. 92（1）:79-90.）。上記のように、ＰＥＴスキャンデータは、ＴＮＳの曝露に伴う局所脳活動の急激な変化を示し、これらの領域には、摂食障害に関係している領域が含まれる。三叉神経刺激によって影響を受けるとわかっている、これら及びその他の脳構造における活動の調節は、摂食障害の症状の改善に役立ち得る。

強迫性障害
[0071] 強迫性障害（OCD）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏ
ｃｉａｔｉｏｎ’ｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（American Psychiatric Association、第4版、2000年）によって定義されるように、強迫的な、黙想的な考え（例えば、汚れ又は微生物での汚染の恐れ）及び強迫観念にとらわれた行動（例えば、儀式化された手洗い）の存在を特徴とする。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、神経画像処理研究によって、これらの障害において、ＡＣＣ、尾状核、線条体、前頭前野及び頭頂葉皮質を含めたいくつかの脳領域が暗示された（例えば、Huyser Cら、2010. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 49（12）:1238-48; Matsumoto Rら、2010. Psychiatry ClinNeurosci. 64（5）:541-7）。上記のように、ＰＥＴスキャンデータは、ＴＮＳの曝露に伴う局所脳活動の急激な変化を示し、これらの領域には、ＯＣＤに関係している領域の一部が含まれる。三叉神経刺激によって影響を受けるとわかっている、これら及びその他の脳構造における活動の調節は、ＯＣＤの症状の改善に役立ち得る。

[0072] 驚くべきことに、本発明者らのデータは、ＴＮＳが、心拍数及び心臓機能、迷走神経の制御下の生理学的尺度に影響を及ぼすことを示す。（Popら、Epilepsy & Behavior2011及び図１３）。したがって、三叉神経刺激は、迷走神経系の副交感神経経路を含めた自律神経系の非侵襲性の調節及びそれへのアクセスを提供する。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、ＴＮＳの臨床効果の一部は、迷走神経系の三叉神経調節によって媒介される可能性があり、ＴＮＳのその他の臨床効果は、迷走神経回路の調節とは無関係であり、さらに別のものは、直接的な三叉神経効果及び迷走神経系によって媒介される間接的な効果の組合せを反映し得る。例えば、ＴＮＳの抗てんかん効果に関しては、本発明者らのヒトＰＥＴデータは、発作開始、伝播及び阻害と関連している皮質領域における活動の低下を示し、これは既知の迷走神経入力とは無関係である（図２及び３）。また、ＴＮＳは、効果の迅速な発生によって明らかなように、迷走神経シナプスとは無関係の直接的な機序によって新皮質神経細胞の発火を阻害するということを示す、前臨床動物モデルから得たデータもある（Fanselowら、Abstract 2.220、Annual Meeting of the American Epilepsy Society、San Antonio、TX 2010）。驚くべきことに、ＴＮＳに対する臨床反応は、迷走神経とは無関係に三叉神経効果から直接的に、又は迷走神経及びその回路によって媒介されて、また迷走神経及びその回路と組み合わせて、生じ得る。さらに、三叉神経は、迷走神経の背側運動核に投射しているので、迷走神経刺激装置を埋め込むことなく、また頸部迷走神経又はその枝を直接刺激することなく、三叉神経刺激を、迷走神経回路へ刺激を送達するための安全な、非侵襲性の方法として使用できる。三叉神経による迷走神経回路の刺激は、発作活動を低下させる。本明細書において別の場所に記載されるように、本発明者らのデータは、三叉神経の急性刺激による心拍数の４％の低下を実証する（例えば、三叉神経刺激による迷走神経の調節は、三叉神経−心臓反射を活性化する）。

統合失調症を含めた精神病性障害
[0073] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、統合失調症などの精神病性の病気の原因（単数又は複数）は、依然として十分に理解されていないが、神経画像処理研究から得られた知見は、幻覚、妄想、現実検討の障害及び整理されてない思考過程などの症状の発生における特定の脳領域を暗示する。側頭−頭頂葉皮質、両側性前頭前野領域及び前帯状皮質などの領域が、精神病と関連付けられている（例えば、Fusar-Poli Pら、Neuroanatomy of vulnerability to psychosis: a voxel-based meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2011. 35（5）: 1175-85）。本発明者らのＰＥＴスキャン研究から得られたデータ（上記）は、ＴＮＳの曝露に伴う局所脳活動の急激な変化を示し、これらの領域には、統合失調症及びその他の精神病性障害に関係している領域が含まれる。三叉神経刺激によって影響を受けるとわかっている、これら及びその他の脳構造における活動の調節は、統合失調症及びその他の精神病性障害の症状の改善に役立ち得、本明細書に開示されるシステム、デバイス及び方法に従って治療され得る。

アルツハイマー病を含めた認知症性障害
[0074] 認知症性障害は、認知障害、特に、記憶及び行動に関する問題を特徴とし、アルツハイマー病、血管性（Vacular）認知症及び前頭側頭型認知症などの特定の病気を含む。これらの障害では、複数の皮質及び皮質下構造が、撹乱されている場合がある。これらの構造の多くにおける活動は、青斑核からの入力によって調節され得る（例えば、Samuels ER、Szabadi E. Functional neuroanatomy of the noradrenergic 青斑核: its roles in the regulation of arousal and autonomic function part II: physiological and pharmacological manipulations and pathological alterations of 青斑核 activity in humans. Curr Neuropharmacol. 2008 Sep; 6（3）:254-85）。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、三叉神経系の回路網は、青斑核に信号を送ることができ、その結果、青斑核のＴＮＳによって駆動される調節がこれらの障害に影響を与える。さらに、迷走神経の刺激が、アルツハイマー病の症状を治療するために使用されている（例えば、Merrill CAら、Vagus nerve stimulation in patients with Alzheimer's disease: Additional follow-up results of a pilot study through 1 year. J Clin Psychiatry. 2006. 67（8）: 1171-8）。これら及びその他の脳構造における活動の調節を使用して、本明細書に開示されるシステム、デバイス及び方法に従って、本明細書に開示されるような医学的障害を治療できる。

心疾患及びその他の心臓関連障害
[0075] 三叉神経−心臓反射（trigeminal-cardiac）又は三叉神経−心臓反射（trigemino-cardiac）（TCR）は、脳血流を増大し、脳が低酸素に曝されるか、又は血流が減少した場合に神経保護を提供するよう機能する中枢神経系反射である。この反射の誇張された形が、三叉神経の枝の牽引又は操作の結果として、神経外科的、眼又は洞手技の際に起こる場合がある。これらの条件下では、心拍数、心臓ブロックの相当な低下又は完全心停止が報告されている（全般的に、Schallerら、J Neurosurgical Anesthesiology、2009; 21 :187-95参照のこと）。

[0076] 従来、ＴＣＲは、命を脅かす又は重度の不整脈の状況で心拍数を低下させるための臨床上の利益のために使用されてきた。例えば、医師は、上室性頻脈の際に眼球圧迫の適用によって心拍数を遅くするためにＴＣＲを利用してきた。この原始的な、制御不良な技術は、心拍数の過度の低下などの有害事象を伴うことがあり、不整脈のための改善された薬物療法の出現で、この技術はもはやあまり使用されない。

[0077] ＴＣＲの結果として、反射性徐脈、低血圧症及び場合により心停止が、眼科的及び神経外科的手技の際に引き起こされた合併症として長年の間に報告されている。これらの有害事象は、ＴＣＲの刺激から制御されない、非特異的な方法で生じる。特定の周波数、パルス持続時間及び電流出力を使用して三叉神経の末梢枝を刺激することによって、ＴＣＲを、制御された方法で活性化（又は利用）し、脳及び心臓の保護並びにこれらの臓器の活動の調節を含めた治療結果を提供することができる。

[0078] 三叉神経の独特な解剖学的形態並びに脳幹の重要な領域（脳橋及び髄質を含む）及び迷走神経及び／又はＴＣＲと関係している神経系のその他の構造とのその直接的及び間接的な連絡のために、ＴＣＲを活性化して、それだけには限らないが、心不整脈、不整脈及び心筋梗塞後の心臓性突然死、心不全、ＳＩＤＳ、脳虚血、血流状態障害、心房細動を予防及び／又は治療すること並びにてんかんにおける突然死のリスクを低下することを含めた心臓関連障害を予防及び／又は治療するための方法として、ＴＮＳの皮膚的刺激を使用することが可能となり得る。さらに、三叉神経は、迷走神経の背側運動核に投射しているので、迷走神経刺激装置を埋め込むことなく、また頸部迷走神経又はその枝を直接刺激することなく、迷走神経回路の刺激を送達するための安全な、非侵襲性の方法として三叉神経刺激を使用できる。

[0079] 図１Ｄに戻り、図１Ｃを参照すると、ＴＣＲは、三叉神経の部分（division）、網様体の介在線維及び迷走神経の運動核を含めた迷走神経核間の連絡の結果である。迷走神経からの投射は、心臓を神経支配する。この経路の刺激及び反射弓は、心拍数の選択的低下を引き起こし得る。３つの三叉神経の部分（divisions）（Ｖ_１、Ｖ_２、Ｖ_３）からの求心性知覚線維は、そこのガッサー神経節、シナプスに投射しており、次いで、三叉神経の主要な知覚核に投射している。次いで、知覚核からの軸策が、網様体の介在（Internucial）線維を介して、背側髄質中の迷走神経（脳神経Ｘ）の背側運動核に投射している。次いで、右及び左迷走神経核各々からの遠心性線維が、主要な迷走神経幹を形成する。次いで、迷走神経の頸部部分からの枝が、左側及び右側心臓神経（上方及び下方枝の両方）を形成する。これらの枝が、心臓を神経支配し、左側迷走神経は、主に房室結節（AV結節）に投射しており、右側迷走神経は、洞房結節（SA結節）に投射している。迷走神経は、これらの枝によって、ストレス及び虚血に応じて、心拍数を低下させ、伝導を修飾し、心筋を安定化するよう作用する。ＴＣＲ反射は、保護的である。早い心不整脈（頻脈性不整脈）から心臓を保護することによって、また低酸素の状況で脳血流を増大させることによって、虚血の存在下で心拍数を低下させる。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、三叉神経の、特に、眼部、眼窩上、滑車上又は眼窩下枝による刺激は、安全に実施して、ＴＣＲを調節し、心臓疾患及び関連する心臓障害を予防及び／又は治療できる。皮膚的三叉神経刺激による、さまざまなパラメータを使用する、この反射弓の適切な、制御された活性化を使用して、心拍数を低下させること、心拍数可変性を低下させること及び頻脈性不整脈を予防又は治療すること及び心臓性突然死を予防することによって心臓を保護できる。適切に適用された場合には、三叉神経刺激によるこの反射弓の利用はまた、酸素を保存すること並びに虚血及び発作の副作用を低減することによって脳も保護できる。ＴＣＲの測定された活性化によって恩恵を受ける状態として、心不全、ＳＩＤＳ、上室性及び心室性頻脈、急性心筋梗塞、血流状態障害、てんかんにおける心臓性突然死及び突然死の心房細動予防並びに神経保護が挙げられる。

[0080] 結果として、ＴＣＲの根底にある解剖学的形態及び三叉神経核から迷走神経核への投射のために、三叉神経の末梢枝の刺激を利用して、迷走神経を活性化できる。これは、末梢三叉神経刺激からの迷走神経刺激をもたらす。迷走神経の三叉神経活性化は、非侵襲性に実施できるので、三叉神経の末梢枝の活性化によって迷走神経を活性化することは、外科的に埋め込み可能な電極及び迷走神経と結合しているパルス発生器を使用して現在実施されている直接迷走神経刺激を上回る驚くべき利点を有する。三叉神経刺激による迷走神経のこの関与は、迷走神経又は副交感神経活動の増大から恩恵を受け得る心臓関連障害（及び本明細書において別の場所に記載されるようなその他の障害）の予防及び／又は治療及び／又は予防に直接臨床適用される。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、ＴＣＲを活性化するための三叉神経の刺激のための本明細書において開示されたシステムはまた、迷走神経刺激が、三叉神経及びその枝の刺激によって活性化又は保護されるその他の神経学的、精神医学的、心臓又はその他の障害にも関連性があり得る。ＴＣＲは、三叉神経の刺激による迷走神経活性化を反映し、三叉神経刺激は、迷走神経刺激を開始、活性化及び提供するための可能性ある方法である。

[0081] 顔面、耳又は頭皮の三叉神経の末梢枝及び皮膚枝並びに迷走神経の刺激を適用して、安全な周波数、パルス持続時間及び振幅で刺激することができる。例えば、救急車、救急処置室、集中治療室又はその他の状況において、ＴＣＲ（又は眼部神経刺激の状況における同類の眼球−心臓反射）を活性化するために、外部デバイスを適用してもよい。制御された刺激は、ＴＣＲを活性化して、急性心筋梗塞及び心不全において心拍数及び心拍数可変性を安全に低下させ、心不整脈を予防及び／又は治療し、損傷及び虚血から心臓及び脳を保護し、心疾患、ＳＩＤＳ及びてんかんからの突然死のリスクを低下させ、心調律を安定化させるのに役立ち、心臓性突然死を予防し、血流状態障害及び心房細動を治療できる。このような治療を使用して、心疾患における死亡率を低下させることができる。このような治療及び予防は、望ましくない副作用又はその作用における特異性の欠如を有することが多い現在使用される薬理学的アプローチを上回って有利である。脳幹における三叉神経経路連絡によって迷走神経回路を末梢性に、両側性に刺激する能力は、迷走神経の片側刺激では得られない、強力な作用の可能性を提供する。

[0082] 一態様では、本開示内容は、三叉神経心臓反射（TCR）を活性化して、心不整脈を予防及び治療し、不整脈及び心筋梗塞後の心臓性突然死を予防し、心不全を治療し、脳虚血を治療し、血流状態障害及び心房細動を治療し、てんかん及びＳＩＤＳにおける突然死のリスクを低下させる方法としての三叉神経刺激の適用を記載する。さらに、三叉神経は、迷走神経の背側運動核に投射しているので、迷走神経刺激装置を埋め込むことなく、また頸部迷走神経又はその枝を直接刺激することなく、迷走神経回路の刺激を送達するための安全な、非侵襲性の方法として三叉神経刺激を使用できる。

心不全
[0083] 心不全は、心室性機能の低下に応じた心拍数の増大を特徴とする。心拍数の増大は、損傷を受けた、機能障害のある心筋でのエネルギー需要の増大をもたらす。さらに、圧受容器反射の抑制によって測定されるような、心臓の異常な副交感神経制御があり、これは、不整脈につながることがあり、死亡率の増大と関連している（Schwartzら、Heart Rhythm 2009; 6: S76-S81）。迷走神経の頸部部分と結合している埋め込み可能な電極を
使用する迷走神経刺激は、動物及びヒトにおいて、心拍数を低下させ、左心室性機能を改善する（De Ferrariら 2010; Schwartzら 2009; Annegersら、Epilepsia 2000; 41 :549-53）。慢性心不全のラットモデルでは、心拍数及び予後に対するその効果を調べるために迷走神経刺激が評価された（Annegersら、2000）。このモデルを使用して、心拍数の１０〜１５％の低下が、心不全からの生存の相当な改善と関連していた（Annegersら、2000）。迷走神経刺激を受けたラットは、未処理ラット間の５０％の死亡率に対して、わずか１４％の死亡率を有していた、死亡率の７３％の相対低下（Annegersら、2000）。心不全のための迷走神経刺激のパイロットヒト研究は、見込みがあり、迷走神経刺激の多施設治験から得られた予備データは、迷走神経刺激によって、心拍数が、１分あたり５〜１０ビート低下した場合に、心臓機能の改善（左心室収縮容積及び駆出率によって測定されるような）を示す（De Ferrariら 2010; Schwartzら、2009）。

心筋梗塞及び心臓性突然死
[0084] 圧反射感受性によって測定される迷走神経活動は、心筋梗塞後に大幅に低下し、損なわれる（Schwartzら、2009）。結果として、重度の命を脅かす不整脈に対する保護が低減し、突然死のリスクが増大する。心筋梗塞の直後、交感神経活動の急激な上昇があり、心拍数の増大及び心筋に対するストレスの増大をもたらす（Schwartzら、2009）。対立しない交感神経活動は、梗塞の悪化及び致死的不整脈の傾向をもたらし得る。心臓虚血及び突然死のイヌモデルでは、埋め込まれた迷走神経刺激が、致死的不整脈（例えば、心室細動）のリスクを大幅に低減した（Schwartzら、2009）。心筋虚血の誘導後に迷走神経刺激で治療されたイヌは、わずか１２％でしか心室細動を起こさなかったのに対し、迷走神経刺激を受けなかったイヌでは、９２％であった。

[0085] 急性心筋梗塞の状況では、三叉神経刺激は、迷走神経活動を増大し、心拍数を低減し、心臓に対する交感神経活動の望ましくない効果を相殺する新規方法を表す。パラメディック、救急処置室及び集中治療室スタッフは、外部電極を使用して三叉神経刺激を適用して、三叉神経−心臓反射の制御された関与によって心拍数を低下させ、過度の交感神経活動から心臓を保護できる。これは、心筋梗塞後の予後を改善し、心臓性突然死及び致死的不整脈のリスクを低減し得る（Schwartzら、2009）。

てんかんにおける突然死
[0086] てんかんにおける突然の予期しない死亡（SUDEP）は、てんかんを有する人々における主要な死亡原因であり、てんかんと関連する死亡率の２０〜３０％を占める。てんかんにおける突然の予期しない死亡は、一般に、「死後の検査が死亡の原因を示さない、てんかんを有する個体における、発作のエビデンスを伴うか、伴わない、突然の、予期しない、証明された、又は証明されていない、非外傷性、溺死でない死亡」として定義される（Li Mら、Circulation 2004; 109: 120-124）。ＳＵＤＥＰの機序は、完全には理解されていないが、２つの原因が提案されている：窒息／低酸素及び致死的不整脈が、心臓の混乱した迷走神経媒介性自律神経制御と関連していた。迷走神経刺激が、刺激の２年後のＳＵＤＥＰのリスクを低下させ得るというエビデンスがある、さらなる調査を必要とする知見（Li Mら、2004）。しかし、迷走神経刺激の現在の市販の形態は、頸部において迷走神経の頸部幹を刺激するために外科的移植を必要とするので、三叉神経刺激は、副交感神経自律神経機能を改善し、心拍数可変性を低減し、脳及び心臓を保護するための新規の、侵襲性が少ない方法に相当する。したがって、三叉神経刺激を利用して、心臓の迷走神経媒介性自律神経制御の程度を改善でき、てんかんにおける突然死の予防に役立ち得る。さらに、ＴＣＲは、脳の保護的反射であり、これは、低酸素の際に脳を保護し、てんかんの突然死のリスクがある患者では、それを利用することで、低酸素がよく起こり得る場合には、発作の間及びその後に、脳及び心臓機能を保護できる。

心房細動
[0087] 一部の関連する心臓関連状態は、認識されず、未治療のままであると、心房細動、虚血性脳卒中の認識されたリスク因子である心調律撹乱の発症などの重篤な損傷につながり得る発症事象を特徴とする。この系の一実施形態では、心房細動を発生するリスクにある個体が、ＴＮＳ系を自己適用し、活性化して、ＴＣＲを関与させるよう指示され得る。別の実施形態では、閉ループデバイスに関して、以下により詳細に記載されるように、検出要素は、患者の状態の変化を検出し（例えば、心電図モニターは、潜在的に危険な心調律の発生を検出する）、三叉神経刺激を自動的に開始できる。

血流状態障害
[0088] ＴＣＲの神経保護効果のために、三叉神経刺激の使用は、脳への血流の障害が、これらの状態の進行を引き起こす、及び／又は悪化させ得る状態も含み得る（まとめて、「血流状態の障害」）。例えば、認知症の多数の形態（例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、前頭側頭認知症）は、脳への血流の障害と関連しており、脳への血液の送達を増強し得る介入は、臨床上有用であり得る。同様に、多発性硬化症、ピック病、睡眠時無呼吸によって生じた一過性低酸素症又は脳の感染症（例えば、ライム病、HIV/AIDS）などの脳のその他の状態も、血流の障害によって悪化し得、ＴＣＲの神経保護作用によって改善され得、したがって、ＴＮＳから利益を受け得る過程を有し得る。

その他の医学的状態及び障害
[0089] 特定の脳神経、三叉神経の刺激は、大鬱病性障害を有するか、又はてんかんを有する患者において疲労の症状を低減するとわかっている。迷走神経の活動を調節するための三叉神経の刺激は、驚くべきことに、その他の医学的障害も治療するとわかった。疲労及びその他の医学的障害のための、この非薬理学的治療は、覚醒剤又はこれらの状態を治療するために従来使用されるその他の医薬によって提起される副作用（その他の医薬との相互作用及び中毒のリスクを含めた）を低減又は最小化しながら、医学的状態からの障害に対処することによって、疲労又はその他の医学的障害を有する個体によって経験される身体障害を低減できる。

[0090] 三叉神経の独特な解剖学的形態並びに脳幹の重要な領域（脳橋及び髄質を含む）及び迷走神経と関係している神経系のその他の構造とのその直接的及び間接的な連絡のために、迷走神経又は迷走神経回路を調節して、驚くべきことに、それだけには限らないが、てんかん、発作関連障害、急性脳損傷、慢性脳損傷、慢性日常性頭痛、片頭痛、片頭痛及び頭痛と関連する障害及び運動障害などの神経障害並びに鬱病、気分障害、認知障害、行動障害及び不安障害及び本明細書において別の場所で開示されるようなその他のものなどの精神神経障害、肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害、炎症、呼吸の調節の障害、胃腸機能の障害、閉経期ののぼせにおける自律神経調節、止血の調節及び睡眠／不眠症を含めた種々の医学的障害を治療するための方法として、ＴＮＳの皮膚的刺激を使用することが可能となり得る。三叉神経は、迷走神経の背側運動核に投射しているので、迷走神経刺激装置を埋め込むことなく、また頸部迷走神経又はその枝を直接刺激することなく、迷走神経回路の刺激を送達するための安全な、非侵襲性の方法として三叉神経刺激を使用できる。

疲労
[0091] 別の態様では、本開示内容は、三叉神経の表在要素を刺激（「TNS」）して、青斑核を調節又は網様体賦活系を調節することによる、疲労の治療のために使用される方法、デバイス及びシステムに関する。

[0092] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、ＴＮＳが疲労に対抗し得る作用機序として、それだけには限らないが、（ａ）神経伝達物質ノルエピネフリンの産生及び調節に関与している青斑核、脳中枢の活動に対する影響、（ｂ）意識、覚醒、覚醒状態及び注意のレベルの調節に関与している網様体賦活系（RAS）、脳システムの活動に対する影響並びに（ｃ）脳及び複数の内臓及び以下に詳述されるような身体の系（例えば、免疫）間のシグナル伝達を可能にする迷走神経の活動に対する影響が挙げられる。

耳鳴
[0093] 耳鳴は、「耳鳴り（ringing in the ears）」と呼ばれることもある、人が対応する外部音の不在下で、音を聞く経験をしている状態である。耳鳴は、よく起こることであり、５５歳を超える集団の２０％に影響を及ぼす。聴覚系への損傷と関連していることが多く、異常に大きな音に対する曝露、耳感染、耳中の異物、体液の排出を妨げる（又は誘導する）鼻アレルギー、一部の医薬の副作用として、加齢の一部として、又は先天性難聴の一部としてを含め、多くの状況で起こり得る。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、三叉神経の刺激は、耳鳴の症状を治療できる可能性がある。

[0094] 蝸牛神経核は、聴覚に関与している主要な脳幹構造である。対を成す蝸牛神経核は、右側及び左側髄質の背側及び外側部分に位置する。蝸牛神経核は、２つの主要な領域、背側蝸牛神経核（DCN）及び腹側蝸牛神経核（VCN）に分けられる。蝸牛神経核は、耳、具体的には、蝸牛からその入力を受け取る蝸牛神経から聴覚性（聴覚）入力を受け取る。蝸牛神経核からの線維は、外側毛帯、下丘、内側（medical）膝状体を含めた中枢性聴覚性経路に、最後に、一次聴覚野に投射している。

[0095] 蝸牛神経核は、蝸牛（聴覚）神経及び顔面からの体性感覚情報を提供する三叉神経を含めたその他の経路両方からの入力を受け取る。外耳道の前側部分上に位置する三叉神経の線維があり、これら及びその他の三叉神経の枝からの入力は、聞き手が音の供給源を特定するのを補助するために役立ち得る。三叉神経入力は、２つの蝸牛神経核の反応を調節するよう働き、聴覚性入力（音）に対する蝸牛神経核の反応を阻害又は増大し得る（Shoreら、「Dorsal cochlear nucleus responses to somatosensory stimulation are enhanced after noise-induced hearing loss」Eur J Neurosci 2008; 27:155-168）。

[0096] 蝸牛神経が損傷を受けると、蝸牛神経核（特に、DCN）は、三叉神経入力に対する感受性の増強及び蝸牛神経核の阻害の増大を示す（Shoreら 2008）。この感受性の増強は、耳鳴の病理発生において役割を果たしている可能性がある（Shoreら 2008）。

[0097] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、三叉神経の刺激は、蝸牛神経核への三叉神経入力を調節することによって耳鳴の低減をもたらし得る。蝸牛は、三叉神経の入力に対して高められた感受性を示すので、三叉神経の刺激を実施して、損傷後の蝸牛神経核の三叉神経の増強された阻害を低減又は調節できるか、あるいは、蝸牛神経損傷後の蝸牛神経核の三叉神経の活性化を増大又は調節できる。

[0098] いくつかの実施形態では、三叉神経刺激は、前側耳道上に位置する耳介枝の刺激によって、又は耳介側頭、頬骨側頭、オトガイ、眼窩下又は眼窩上枝を含めた皮膚枝を、これらの枝の皮膚（又は経皮）刺激を介して刺激することによって送達され得る。いくつかの実施形態では、周波数は、０．１〜４０ｍＡの振幅で、１〜５０００Ｈｚの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、周波数は、０．１〜４０ｍＡの振幅で、１〜１００００Ｈｚの範囲であり得る。ＴＮＳは、患者が、リアルタイムで聴覚学者に、患者の耳鳴りを最良に軽減する刺激パラメータ（周波数、パルス幅、負荷サイクルなど）に関する情報を提供することを可能にし得るフィードバック制御ループを用いて背側蝸牛神経核（又はその他の関連構造）を鎮めるために使用できる。さらに、セルフチューニング制御アルゴリズムは、耳鳴り周波数スペクトルの適応効果及び変化を軽減するよう刺激パラメータを調節できる。

肥満症並びに体重及び摂食と関連するその他の障害並びに関連する状態
[0099] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、ＴＮＳを使用して、迷走神経活動を調節して、肥満症を治療できる。迷走神経活動を調節することによって同様に治療され得る肥満症と関連している状態として、糖尿病（肥満症において悪化する）、メタボリックシンドローム（肥満症において悪化する）、脂質異常症（肥満症において悪化する）、閉塞型睡眠時無呼吸（肥満症において、気道を閉塞し得る過度の軟組織によって引き起こされる）、関節炎（関節に対する体重負荷と関係している変形性関節症及び過剰の体重が、関節破壊を加速するリウマチ関節炎の両方）及び悪液質／食欲不振症（癌から生じるか、又は精神障害から生じる）が挙げられる。例えば、Ｖａｌ−Ｌａｉｌｌｅｔ Ｄら、Ｓｌｏｗｅｒ ｅａｔｉｎｇ ｒａｔｅ ｉｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｏ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ｍｉｎｉｐｉｇｓ、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｅｈａｖ．、２０１０ Ｎｏｖ ２；１０１（４）：４６２−８、Ｅｐｕｂ ２０１０ Ａｕｇ ５．；Ｔｏｍｅ Ｄら、Ｐｒｏｔｅｉｎ，ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ，ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ａｎｄ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ、Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ．、２００９ Ｓｅｐ；９０（３）：８３８Ｓ−８４３Ｓ、Ｅｐｕｂ ２００９ Ｊｕｌ ２９．；Ｋｒａｉ ＪＧら、Ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｓｕｒｇ、２００９ Ｏｃｔ；３３（１０）：１９９５−２００６．；Ｇｒｅｅｎ ＭＡら、Ａｎ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅａｔｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ａｎｄ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ． Ａ ｐｉｌｏｔ
ｓｔｕｄｙ、Ａｐｐｅｔｉｔｅ、２００９ Ａｕｇ；５３（１）：１３９−４２、Ｅｐｕｂ ２００９ Ｍａｙ １３．；Ｓｏｎｇ ＣＫら、Ａｎｔｅｒｏｇｒａｄｅ ｔｒａｎｓｎｅｕｒｏｎａｌ ｖｉｒａｌ ｔｒａｃｔ ｔｒａｃｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ｃｅｎｔｒａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ｃｉｒｃｕｉｔｓ ｆｒｏｍ ｗｈｉｔｅ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ， Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｇｕｌ Ｉｎｔｅｇｒ Ｃｏｍｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ、２００９ Ｍａｒ；２９６（３）：Ｒ５０１−１１、Ｅｐｕｂ ２００８ Ｄｅｃ ２４．；Ａｃａｍｐａ Ｍら、Ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｏｖｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｌｅｐｔｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ Ｒｅｔｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ、２００８ Ｆｅｂ １３；４３２（１）：６９−７２、Ｅｐｕｂ ２００７ Ｄｅｃ ２３．；Ｋａｐｉｃａ Ｍら、Ｏｂｅｓｔａｔｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｊｕｉｃｅ ｅｎｚｙｍｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｖａｇａｌ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ ｒａｔｓ − ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｓｕｌｔｓ、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００７ Ａｕｇ；５８ Ｓｕｐｐｌ ３： １２３−３０；迷走神経活動を調節することによる悪液質／食欲不振症に対する効果を示す研究を含み得る以下の学術論文：Ｓｕｎｅｊａ Ｍら、Ｈｏｒｍｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｅｒｇｙ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａｎ ａｎｏｒｅｘｉｇｅｎｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ ｔｈａｔ ｍａｙ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｅ ｔｏ ａｄｖｅｒｓｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ、Ａｍ Ｊ ＰｈｙｓｉｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ、２０１１ Ｊａｎ；３００（１）：Ｅ５５−６４、Ｅｐｕｂ ２０１０ Ｏｃｔ １９；Ｌａｖｉａｎｏ Ａら、Ｎｅｕｒａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｏｒｅｘｉａ−ｃａｃｈｅｘｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ａｍ
Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ、２００８ Ｎｏｖ；２９５（５）：Ｅ １０００−８、Ｅｐｕｂ ２００８ Ａｕｇ １９；Ｐｌａｔａ−Ｓａｌａｍａｎ ＣＲ、Ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｃａｃｈｅｘｉａ−ａｎｏｒｅｘｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、２０００ Ｏｃｔ；１６（１０）：１００９−１２を参照のこと。

炎症過程
[00100] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、ＴＮＳを使用して、迷走神経活動を調節し、身体において炎症過程を治療できる。迷走神経活動を調節することによって同様に治療され得るこれらの炎症過程と関連している状態として、喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、敗血症及び肝炎が挙げられる。以下の学術論文は、迷走神経活動を調節することによる、炎症過程及び炎症が役割を果たすその他の状態に対する効果を示す研究を含み得る：炎症過程：Ｍｉｎｕｔｏｌｉ Ｌら、Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎ ｒａｔｓ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｔｈｗａｙ、Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ、２０１１ Ｍａｙ；３９（５）：１０８９−９６．；Ｌｅｈｒｅｒ Ｐら、Ｖｏｌｕｎｔａｒｉｌｙ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｍｏｄｕｌａｔｅ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ａｎ ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ｓｔｕｄｙ、Ａｐｐｌ Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｆｅｅｄｂａｃｋ、２０１０ Ｄｅｃ；３５（４）：３０３−１５；Ｏｔｔａｎｉ Ａら、Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎｓ ｃｏｕｎｔｅｒａｃｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２０１０ Ｊｕｌ １０；６３７（１−３）：１２４−３０、Ｅｐｕｂ ２０１０ Ａｐｒ １０；Ｔｈａｙｅｒ ＪＦ、Ｖａｇａｌ ｔｏｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｆｌｅｘ、Ｃｌｅｖｅ Ｃｌｉｎ Ｊ Ｍｅｄ、２００９ Ａｐｒ；７６ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ２３−６；Ｈａｅｎｓｅｌ Ａら、Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００８ Ｎｏｖ；３３（１０）：１３０５−１２、Ｅｐｕｂ ２００８ Ｓｅｐ ２５；Ｔｈａｙｅｒ ＪＦ及びＳｔｅｒｎｂｅｒｇ ＥＭ、Ｎｅｕｒａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ：ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｖａｇｕｅ ｎｅｒｖｅ、Ｂｅｈａｖ Ｉｍｍｕｎ、２０１０ Ｎｏｖ；２４（８）：１２２３−８、Ｅｐｕｂ ２０１０ Ｊｕｌ ３０； Ｂａｌｂｏ ＳＬら、Ｆａｔ ｓｔｏｒａｇｅ ｉｓ ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ ｖａｇａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｏｂｅｓｅ ｒａｔ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ、２００７ Ａｐｒ；３１（２）：１４２−８； Ｐａｖｌｏｖ ＶＡら、Ｂｒａｉｎ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｔｈｗａｙ、Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ Ｉｍｍｕｎ、２００９ Ｊａｎ；２３（１）：４１−５、Ｅｐｕｂ ２００８ Ｊｕｎ ２７；Ｋｏｘ Ｍら、Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｖａｇａｌ ｔｏｎｅ ａｃｃｏｕｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｐａｒａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２００８ Ｆｅｂ ５；７０（６）：４８０−５； Ｍａｒｓｌａｎｄ ＡＬら、Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｃｏｖａｒｉｅｓ ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ、Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ Ｍｅｄ、２００７ Ｎｏｖ；６９（８）：７０９−１６、Ｅｐｕｂ ２００７ Ｏｃｔ １７；ａｓｔｈｍａ：Ｌｉ ＨＦ及びＹｕ Ｊ．、Ａｉｒｗａｙ ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｐｅｒｆｏｒｍ ｎｅｕｒｏ−ｉｍｍｕｎｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｌｕｎｇ−ｂｒａｉｎ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ、２００９；６４８：４２１−６．；炎症性腸疾患：Ｍｅｒｅｇｎａｎｉ Ｊら、Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ、Ａｕｔｏｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２０１１ Ｆｅｂ ２４；１６０（１−２）：８２−９、Ｅｐｕｂ ２０１０ Ｎｏｖ １１；Ｖａｎ Ｄｅｒ Ｚａｎｄｅｎ ＥＰら、Ｔｈｅ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ａｓ ａ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔｉｌ、２００９ Ｊａｎ；２１（１）：６−１７．；アトピー性皮膚炎 Ｂｏｅｔｔｇｅｒ ＭＫら、Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｖａｇａｌ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．、Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｃｉ、２００９ Ｊａｎ；５３（１）：５５−９、Ｅｐｕｂ ２００８ Ｓｅｐ １３．；敗血症：Ｈｕｓｔｏｎ ＪＭら、Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ｓｅｒｕｍ ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘ １ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｓｅｐｓｉｓ、ＣｒｉｔＣａｒｅ Ｍｅｄ、２００７ Ｄｅｃ；３５（１２）：２７６２−８．；肝炎：Ｈｉｒａｍｏｔｏ Ｔら、Ｔｈｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｖｅｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｆａｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｌｉｖｅｒ ｖｉａ ａｌｐｈａ７ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２００８ Ｊｕｎ；１３４（７）：２１２２−３１、Ｅｐｕｂ ２００８ Ｍａｒ ８．）

呼吸の調節の障害
[00101] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、ＴＮＳを使用して、迷走神経活動を調節し、呼吸の調節の障害を治療できる。以下のリンクは、迷走神経活動を調節することによる、呼吸の調節の障害に対する効果を示す研究を含み得る学術論文を提供する：Ｔａｄｊａｌｌｉ Ａら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌｆｏｒｍ ｏｆ ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｍｏｔｏｒ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｂｙ ｖａｇａｌｆｅｅｄｂａｃｋ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２０１０ Ｄｅｃ １５；３０（５０）：１６８８６−９５）。

胃腸機能の障害
[00102] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、ＴＮＳを使用して、迷走神経活動を調節し、胃腸機能の障害を治療できる。これらの障害は、胃食道逆流症、下痢及び便秘、胃腸痛症候群（「機能性腸管症候群」）、術後腸閉塞、消化不良、乗り物酔い及び化学療法関連悪心及び嘔吐を含み得る。以下の学術論文は、迷走神経活動を調節することによる、胃腸機能の障害に対する効果を示す研究を含み得る：胃食道逆流症：Ｎｉｅｄｒｉｎｇｈａｕｓ Ｍら、「Ｄｏｒｓａｌ ｍｏｔｏｒ ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｖａｇｕｓ：ａ ｓｉｔｅ ｆｏｒ ｅｖｏｋｉｎｇ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｃｒｕｒａｌ ｄｉａｐｈｒａｇｍ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｌｏｗｅｒ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ａｎｄ ｆｕｎｄｕｓ ｔｏｎｅ」、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｇｕｌ Ｉｎｔｅｇｒ ＣｏｍｐＰｈｙｓｉｏｌ．（２００８） ２９４（１）：Ｒ１２１−３１；下痢及び便秘；嚥下障害及び嚥下のその他の障害（例えば、卒中又は外傷性脳損傷（TBI）後）：Ｂａｎｓａｌ Ｖら、「Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ」、Ｊ．Ｔｒａｕｍａ（２０１０） ６８（５）：１０５９−６４；胃不全麻痺：Ｈａｓｌｅｒ ＷＬ．「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄｐａｃｉｎｇ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ ａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ」、Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔｉｌ．（２００９） ２１（３）：２２９−４３；胃腸痛症候群（「機能性腸管症候群」）；術後腸閉塞：Ｌｕｂｂｅｒｓ Ｔら、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｌｅｕｓ ｂｙ ｖａｇａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２０１０） １６（１４）：１６８３−８７；Ｔｈｅ ＦＯら、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｔｈｗａｙ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｉｌｅｕｓ ｉｎ ｍｉｃｅ」Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００７） １３３（４）：１２１９−２８；消化不良：Ｈｊｅｌｌａｎｄ ＩＥら、「Ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｅｘｅｒｃｉｓｅｓ ｗｉｔｈ ｖａｇａｌ ｂｉｏｆｅｅｄｂａｃｋ ｍａｙ ｂｅｎｅｆｉｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ」Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．（２００７） ４２（９）：１０５４−６２；乗り物酔い：Ｐｅｒｃｉｅ ｄｕ Ｓｅｒｔ Ｎら、「Ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ ｉｎ ａ ｍｏｔｉｏｎ−ｓｉｃｋｎｅｓｓ ｍｏｄｅｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｅｓ ｔｈｅ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｖａｇｕｓ ｉｎ ｍｏｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｇａｓｔｒｉｃｄｙｓｒｈｙｔｈｍｉａ」、Ｅｘｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２０１０） ９５（７）：７６８−７３；化学療法関連悪心及び嘔吐：Ｕｒａｙａｍａ Ｙら、「Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ａｎｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｃｌｅｕｓ ｒａｐｈｅ ｍａｇｎｕｓ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｔｃｈｉｎｇ ｂｙ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｖａｇａｌ ｆｉｂｅｒｓ」、Ａｕｔｏｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１０） １５２（１−２）：３５−４０；Ｒａｙ ＡＰら、「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎｄｕｃｅ ｅｍｅｓｉｓ ａｎｄ Ｆｏｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｅｎｔｅｒｉｃ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｔｈｅ ｌｅａｓｔ ｓｈｒｅｗ（Ｃｒｙｐｔｏｔｉｓ ｐａｒｖａ）」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ．（２００９） ９４（１）：２１１−１８；Ｗａｎｇ ＪＪら、「Ｅｌｅｃｔｒｏ−ａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｔｓｕｓａｎｌｉ ａｎｄ Ｓｈａｎｇｃｈｕｈｓｕ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｇａｓｔｒｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｐｏｓｓｉｂｌｙ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｅｄｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｖａｇｕｓ−ｓｏｌｏｔａｒｙ ｃｏｍｐｌｅｘ」、Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００７）５４（７８）：１８６２−６７。

閉経期ののぼせの自律神経不安定
[00103] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、ＴＮＳを使用して、迷走神経活動を調節し、閉経期ののぼせにおける自律神経不安定を治療できる。以下の学術論文は、迷走神経活動を調節することによる、閉経期ののぼせの自律神経不安定に対する効果を示す研究を含み得る：Ｔｈｕｒｓｔｏｎ ＲＣら、「Ｈｏｔ ｆｌａｓｈｅｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ｖａｇａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ：ａ ｌｉｎｋ ｔｏ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｒｉｓｋ？」Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ（２０１０） １７（３）：４５６−６１。

止血（血液凝固）の調節
[00104] いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、ＴＮＳを使用して、迷走神経活動を調節し、止血（血液凝固）を調節できる。以下のリンクは、迷走神経活動を調節することによる、止血に対する効果を示す研究を含み得る学術論文を提供する：Ｃｚｕｒａ ＣＪら、「Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｓｗｉｎｅ」Ｓｈｏｃｋ（２０１０） ３３（６）：６０８−１３；Ｋｒａｅｍｅｒ Ｍら、「Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｖａｓｏｖａｇａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｎ ｔｈｅ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ」、Ｃｌｉｎ Ａｕｔｏｎ Ｒｅｓ．（２０１０） ２０（２）：１０５−１１。

不眠症及び睡眠の撹乱
[00105] 睡眠撹乱は、睡眠時無呼吸、甲状腺機能亢進症、鬱病及び原発性不眠症を含めたさまざまな条件で起こり得る。三叉神経の刺激は、覚醒／睡眠周期及び覚醒と関連している脳システムに対するその影響によって睡眠撹乱を治療できる可能性がある。いずれか特定の理論に拘束されようとは思わないが、三叉神経から弧束の核（NTS）への投射は、信号をＮＴＳに、次いで、例えば、傍小脳脚核を介して、睡眠及び覚醒状態の調節に関与しているその他の脳領域に、視床下部、扁桃体、島、外側前頭前野及び関連するその他の領域に伝える（A. Jean. Arch Int Physiol Biochim Biophys. 1991 99: A3-52; T.R. Henry Neurology 2002 59（6 Suppl 4）:S3-14; R. Ruffoliら、J Chem Neuroanat、印刷中）。青斑核（LC）、神経伝達物質ノルエピネフリンの脳の主要な供給源へ、網様体賦活系（RAS）へのその他の投射も、睡眠／覚醒調節において役割を果たし得る。

[00106] 不眠症に対するＴＮＳの有益な効果の確認実験データとして、ＴＮＳの臨床試験に参加した、大鬱病の１０人の成人の簡易抑鬱症状尺度（Quick Inventory of Depressive Symptomatology）（www.ids-qids.org）の不眠症項目のスコアを調べた。この十分に確立された評価尺度で、第１の３つの質問は、（ａ）入眠障害（すなわち、寝つきの遅れ）、（ｂ）夜行性不眠症（夜の間の覚醒）及び（ｃ）早朝不眠症（意図するよりも早い覚醒及び睡眠に戻れないこと）を評価する。これら３つの項目に対する応答を要約すると、ゼロ（症状なし）から６（３種類の不眠症症状すべてにわたる最大の撹乱）の範囲の、これらの対象における不眠症の重症度の指数が得られる。この８週間の試験の過程にわたって、この不眠症重症度の尺度は、２．５（１．８標準偏差）〜１．２（１．０標準偏差）の平均低下した、統計的有意性を達成した５０％を上回る低下（両側の対応のあるｔ検定ｐ＜０．０５）。

神経障害
[00107] 神経解剖学的経路によって、てんかん及びその他の神経学的状態及び障害（例えば、青斑核、前帯状、島皮質）に関与している領域における活動の標的化された調節が可能となる。したがって、本明細書に開示されたシステム、デバイス及び方法は、対象とする標的に信号を伝えるために脳の既存の基礎構造を利用する。例としての状態及び障害として、昏睡及び植物状態、頭痛及び片頭痛、それだけには限らないが、振戦、単収縮及び攣縮、ジストニアなどの筋肉の緊張の不随意性増大並びにジスキネジア及び舞踏病、遅発性及びその他のジスキネジアなどの複雑な運動を含めた運動障害が挙げられる。

[00108] 本開示内容の態様に従う皮膚電極を使用する、方法、システム及びデバイスの特定の実施形態の考察のために、三叉神経の浅枝の皮膚的刺激のために使用できるシステム及びデバイスの種々の実施形態並びにそれらを使用する方法を示す、図４〜７を参照する。

[00109] 本開示内容の一態様によれば、三叉神経刺激（「TNS」）を使用して医学的障害を治療する方法が提供される。大まかに言って、ＴＮＳによって医学的障害を治療する方法は、三叉神経の少なくとも１つの孔又は枝の上又はその付近に外部電極を配置すること（図１Ａ及び１Ｂ）と、刺激装置を使用して、特定の操作パラメータで一定時間、電極を刺激することを含む。電極は、神経の主な枝で適用される必要はなく、神経の主な枝から数インチ離れていてもよい神経によって供給される皮膚の領域において適用されてよい。一実施形態では、三叉神経の片側刺激又は両側刺激が、右及び／又は左側に単一又は別個の電極を配置することによって（例えば、各電極が、前頭部又は患者の顔面のその他の領域上に少なくとも１つの接点を有する、２つの別の電極、単一の対をなす電極又は電極の２つの対などの電極集合体を配置することによって）達成され得るので、外部電極は、眼窩上又は眼部神経の孔の上に配置される（図１Ａ、孔１）。一実施形態では、電極集合体は、片側刺激のために構成される。一実施形態では、電極集合体は、両側刺激のために構成される。いくつかの実施形態では、異なる脳構造の機能は、左右で同一ではない場合があるので、両側刺激は、片側刺激と同様又はより良好な有効性を提供し得る。両側刺激で生じる相互作用もあり得る。いくつかの実施形態では、２つの別個の電極又は単一の対をなす電極を、前頭部上に配置してもよい。代替実施形態では、電極は、眼窩下孔の孔（眼窩下又は上顎神経）（図１Ａ、孔２）又はオトガイ孔（オトガイ又は下顎神経）（図１Ｂ、孔３）上に配置され得る。さらにその他の実施形態では、刺激は、三叉神経の１つの孔に片側性に適用され得る。その他の実施形態では、疲労及びその他の医学的障害を治療する方法は、外部電極を複数の孔上に配置すること及び異なる三叉神経を同時に刺激することを含む。その他の実施形態では、電極は、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭、頬骨顔面、頬骨眼窩、鼻の及び／又は耳介側頭神経及び／又はそのそれぞれの孔に対応する、患者の顔面の領域（右及び／又は左側の）に配置され得る。当然のことではあるが、本明細書に記載された方法の操作／工程は、示された順序で、別の適した順序で実施されてもよく、及び／又は１以上の操作が同時に実施されてもよい。さらに、いくつかの実施形態では、方法は、本明細書において別の場所に示され／記載されたものよりも多いか、又は少ない操作／工程を含む場合もある。

[00110] 本開示内容の一態様によれば、ＴＮＳによって疲労及びその他の医学的障害を治療する方法は、規定の範囲内で、個々の患者各々の刺激のために操作パラメータの患者に特異的な値を選択することを含む。一実施形態では、操作パラメータの値は、患者が、前頭部及び頭皮にわたる軽度のチクチク感などの刺激感覚を経験し、不快感又は疼痛は伴わないように選択される。一実施形態では、操作パラメータの値は、皮膚刺激作用、火傷又はその他の皮膚損傷、疼痛、頭痛並びに脳及び／又は脳神経に対する望ましくない効果（例えば、発作の誘発）が最小化されるか、低減されるように選択される。一実施形態では、操作パラメータを選択する方法は、電極の立体配置及び大きさ、パルス持続時間、電極電流、負荷サイクル及び刺激周波数などの変数を評価することを含み、これらは、全電荷、電荷密度及び相あたりの電荷が、十分に、皮膚、神経及び脳の許容される限度内であることを確実にすることにおける重要な因子である。例えば、皮膚刺激作用を最小にするためには、全電流を単に提示することでは十分ではなく、電流密度が定義される必要がある。一実施形態では、電気刺激パラメータ、電極設計及び電極間距離の選択は、上記のように、電気刺激域が、眼部又はその他の皮膚神経枝（皮膚表面よりおよそ３〜４ｍｍ下）を含み、一方で、頭蓋骨の下の電流浸透を防ぐか、最小化するよう選択される。

[00111] 以下に、図４〜７に関してより詳細に記載されるように、電極は、神経刺激装置からの電気刺激を伝えるためにリード線と接続する。いくつかの実施形態では、以下の例示的設定：周波数１〜３００Ｈｚ、電流１〜４０ｍＡ、５０〜５００マイクロ秒のパルス持続時間（パルス幅）、最大５０％の負荷サイクルで、１日あたり少なくとも１時間、電気的神経刺激装置を使用して神経刺激が提供され得る。疲労の治療のためのいくつかの実施形態では、以下の例示的設定：周波数１２０Ｈｚ、電流最大２５ｍＡ、２５０マイクロ秒のパルス持続時間（パルス幅）、３０秒オン／３０秒オフの負荷サイクルで、１日あたり少なくとも８時間、電気的神経刺激装置を使用して神経刺激が提供され得る。いくつかの実施形態では、電流振幅は、電極（単数又は複数）の大きさ、インピーダンス、抵抗又は立体配置に応じて、７ｍＡ未満又は６ｍＡ未満である。いくつかの実施形態では、電流振幅は、約２．５ｍＡから約５ｍＡの間である。さらに別の実施形態では、出力電流は、電極の大きさ、抵抗又はインピーダンスに応じて、正確な電流、例えば、５ｍＡに、７ｍＡの固定電流の最大までに制限され得る。別の実施形態では、出力電流は、１０ｍＡ又は７ｍＡ又は５ｍＡを超えない範囲に制限される。患者の快適さ及び低消費電力のために、これらの範囲の下端の刺激パラメータが使用され得るが、これは、刺激パラメータの範囲にわたって異なり得る臨床効果の違いとバランスがとられ得る。その他の実施形態では、異なる値の操作パラメータが使用され得る。代替実施形態では、単一の外部電極が使用され得る。いくつかの実施形態では、以下により詳細に記載されるように、患者の衣類に取り付けられ得るポータブル外部刺激装置が使用される。

[00112] 一実施形態では、図４〜７から理解できるように、ＴＮＳによる種々の医学的障害の治療のためのシステム２００は、電極集合体１００と、電気ケーブル又はワイヤ１２０と、外部神経刺激装置又はパルス発生器１２２とを含む。電極集合体は、眼部神経の両側刺激性、非同期刺激のために構成され得る。神経刺激装置又はパルス発生器は、どんな種類の適当に刺激し、信号を発生するデバイスであってもよい。示された実施形態では、発生器１２２は、ポータブルであり、患者２０のベルトに取り付けられる。しかし、ポータブル又は非ポータブルパルス発生器のいずれも使用してよい。図４に示されるように、電極集合体１００は、電気ケーブル１２０に接続されたリードワイヤ１２４によってか、又はワイヤレスで外部刺激装置１２２と接続可能である。すなわち、一実施形態では、電気ケーブル又はワイヤ１２０は、リードワイヤ１２４によって、発生器１２２と電極集合体１００の間に物理的及び電気的結合を提供するよう構成される。その他の実施形態では、発生器１２２及び電極集合体１００は、ワイヤレスで連絡している（すなわち、ワイヤ１２０及びリード１２４は使用されない）。システム２００又は電極集合体１００などのその要素は、キットの一部であり得る。いくつかの実施形態では、キットはまた、三叉神経を刺激して、迷走神経を活性化し、本明細書において開示されたような種々の医学的障害を治療もしくは予防するための、電極集合体並びに／又はシステムの配置の使用説明書を含み得る。いくつかの実施形態では、キットはまた、三叉神経を刺激して、ＴＣＲを活性化し、心臓関連障害を治療又は予防するために、電極集合体及び／又はシステムを配置するための使用説明書を含み得る。いくつかの実施形態では、キットはまた、刺激パラメータ及びシステム立体配置の適切な調整を確実に行うために、刺激の臨床効果をモニタリングするための使用説明書も含み得る。いくつかの実施形態では、キットはまた、本明細書において開示される方法に従って、本明細書において開示されるような種々の医学的障害を治療するための使用説明書を含み得る。使用説明書は、任意の読み取り可能な形式で、又はウェブサイトのリンクとして提供され得る。

[00113] いくつかの実施形態では、システム２００はまた、システムの安全な使用を確実にするための調節デバイスを含み得る。調節デバイスは、パルス発生器１２２と結合されるよう構成され、いくつかの実施形態では、およそ１〜２５ｍＡ未満の出力電流とバランスのとれた最大電荷を管理し、脳への電流浸透を最小化し、患者の耐容性を増大するよう構成される。いくつかの実施形態では、調節デバイスは、およそ４０ｍＡ未満の出力電流とバランスのとれた最大電荷を管理するよう構成される。調節デバイスは、電極の表面積、配置及び配向、電極が、頭蓋の付近又は隣接して刺激しているか、又は頭蓋から離れて（オトガイ）刺激しているかどうか（ここで、電流範囲はより高いもの又はより低いものであり得る）に応じて、０．２５〜５．０ｍＡ、０〜１０ｍＡ、０〜１５ｍＡの範囲に内部でプログラムされ得る。電流ＴＥＮＳユニットは、頭蓋を透過し得る、良好な耐容性を示さない場合がある電流をもたらす、最大１００ｍＡの最大出力電流を用いて刺激する。

[00114] いくつかの実施形態では、電極集合体１００は、電極集合体を患者の前頭部に固定するよう構成された固定器具要素１３０をさらに含む。一実施形態では、固定器具要素１３０は、ゴムバンド又はストラップであり得る。代替実施形態では、電極集合体１００は、帽子又は縁なし帽子によって適当な位置に固定され得、これはまた、電極集合体を見えないところに隠すのにも役立つ。さらにその他の実施形態では、電極集合体は、接着用ストリップ、伝導性領域の周囲の接着用裏張り又は接着用伝導性ゲルなどの接着剤によって固定され得る。

[00115] いくつかの実施形態では、システムは、閉ループ設計を利用でき、閉ループ又は感知デバイスを含み得る。このようなシステムでは、閉ループデバイスは、刺激電極又はさらなるセットの電極、留置カテーテル又は皮膚性もしくは埋め込み可能な生理学的モニターを含み得る。デバイスは、心拍数、パルスオキシメトリ、脳血流、収縮期、拡張期血圧又は平均動脈圧、経頭蓋ドプラ、心臓パラメータ（駆出率、肺圧、心房圧又は心室圧）、心拍数可変性（時間、周波数又は非線形もしくは心拍数可変性のその他の尺度を使用して）、潜在的に危険な状態を知らせることができる分子の存在（例えば、血流中のトロピニン、救急車、救急処置室及び／又は集中治療室において治療され得るような心臓筋肉組織の損傷を示し得るバイオマーカー）又は所望の臨床効果（例えば、炎症性サイトカインのレベル）の達成又はそれだけには限らないが、ファジー制御器、ＬＱＧ制御器及び人工神経回路網（ANN）を含めた神経刺激装置のセルフチューニング適応フィードバック制
御を提供するその他の生理学的パラメータを検出するよう構成され得る。適応学習制御器は、刺激設定に対する特定の患者又は同様の患者のこれまでの応答から学ぶことができ、これは、頻脈又は心房細動などの治療されている状態を軽減するのに役立った。例えば、一実施形態では、閉ループデバイスは、心拍数を検出し、心拍数低下を規定のレベルに制限するよう出力電流又は電圧又はその他のパラメータを調整できる。いくつかの実施形態では、この定性的及び／又は定量的フィードックは、自動的に又は別の方法で刺激パラメータを閉ループ様式で調整し、刺激の臨床効果を最適化するようシステムによって使用され得る。

[00116] いくつかの実施形態では、電極集合体は、少なくとも１つの接点を有する電極を含む。いくつかの実施形態では、単一電極が、複数の接点を有し得る。いくつかの実施形態では、電極集合体は、一対の接点を有する電極の対を含む。いくつかの実施形態では、電極集合体は、少なくとも１つの接点を有するストリップ電極であり得る。いくつかの実施形態では、ストリップ電極は、複数の接点を含み得る。

[00117] 図４〜５Ｂに示される電極集合体１００は、両側眼窩上電極とも呼ばれる。図４〜５Ｂに示されるように、電極集合体１００は、患者の顔面の第１の領域での配置のために第１の対の接点１１２ａ、１１２ｂを、患者の顔面の第２の領域での配置のために第２の対の接点１１４ａ、１１４ｂを含む。いくつかの実施形態では、第１の領域は、患者の顔面の右側であり、第２の領域は、患者の顔面の左側である。第１の対の接点は、第１の上部接点１１２ａ及び第１の下部接点１１２ｂを含むのに対し、第２の対の接点は、第２の上部接点１１４ａ及び第２の下部接点１１４ｂを含む。第１及び第２の接点対は、絶縁連絡領域１１６によって互いに接続される。電極集合体１００は、４つの接点１１２ａ、１１２ｂ、１１４ａ、１１４ｂのうちの１つに各々対応する４つの接点領域で、患者の皮膚と接触する内側接点表面１１８を含む。４つの接点領域を含む内側接点表面１１８は、最小の皮膚刺激作用しか伴わず、良好な電気伝導性を提供する、緩衝されたゲル様接着剤を含み、このようなゲルの一例として、ＡｍＧｅｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（AmGel Technologies、Fallbrook、CA、USA）製の市販のハイドロゲルが挙げられる。

[00118] 一実施形態では、電極集合体１００は、同時に、又は非同期的にのいずれかで左右両方の眼部神経を刺激するよう構成される。絶縁連絡領域１１６は、電極集合体１００を鼻正中線を用いて位置調整し、成人患者の鼻正中線から平均約２．１〜２．６ｃｍにある両眼部神経の上への電極集合体１００の適切な配置を確実にすることにおいて患者を補助するよう働く。したがって、電極集合体は、眼部神経又は神経と関連する重要な目印の位置についての知識がなくても正確に配置され得（例えば、患者によって）、それによって、電極の配置におけるエラーのための不適切な刺激の可能性が減少する。

[00119] 鼻正中線の反対側での第１の接点対１１２ａ、１１２ｂ及び第２の接点対１１４ａ、１１４ｂの配置は、刺激電流が順行性に、又は求心性眼部もしくは眼窩上神経の方向に動くことを確実にする。さらに、刺激に対する応答は、限局化されており、したがって、正中線の一方の側ともう一方の側が異なり得るので、電極集合体１００のこの立体配置によって、接点対１１２ａ／１１２ｂ及び１１４ａ／１１４ｂが、独立に及び／又は片側性に刺激されるのを可能にする。すなわち、現在開示されている電極集合体は、第１及び第２の領域の、又は左右の側の電流の個々の調整を可能にし、利用可能であれば、それによって、非対称性刺激及び／又は認知された非対称性刺激を低減する。図６Ａ〜６Ｃは、電極集合体１００のその他の実施形態を示し、右及び／又は左眼部神経及び／又は本明細書に開示されるような三叉神経のその他の枝、例えば眼窩下神経枝を刺激するために立体配置が使用され得る。当然のことながら、１つ又は複数の接点を有する単一電極又は１つ又は複数の接点を有する複数の電極が使用され得る。両側性眼窩上電極は、両側性眼窩上刺激のために特別に構成されている。いくつかの実施形態では、安全な、脳への電流浸透を無効にするか、最小にするか、又は与えるよう、使用の位置、刺激パラメータ及びコンピュータモデリングからの入力に基づいて拡張可能である。皮膚刺激作用が起こり得るので、同様の立体配置は、前頭部の一方の側に開放を提供し、皮膚耐容性を促進し、刺激作用のリスクを低減するために、片側性に適用され得る。大きさ、電極間距離のその他の立体配置は、図６Ａ〜６Ｃに示されるように、三叉神経の異なる枝について考えられ得る。一実施形態では、少なくとも２つの接点を有するストリップ電極を使用して、眼窩下神経を刺激できる。その他の実施形態では、２つの別個の電極を使用して、眼窩下神経を刺激できる。別の実施形態では、少なくとも２つの接点を用いるストリップ電極を使用して、耳介側頭及び／又は頬骨顔面神経を刺激できる。さらにその他の実施形態では、２つの別個の電極を使用して、耳介側頭及び／又は頬骨顔面神経を刺激できる。

[00120] 単一の極性の電気パルス（単相の−すべて陽性パルス又はすべて陰性パルス）が生じる刺激について、上部接点１１２ａ、１１４ａ及び下部接点１１２ｂ、１１４は、固定された極性を有する。交流の極性の電気パルス（二相性の−交流陽性及び陰性パルス又はパルス列）が生じる刺激について、上部接点１１２ａ、１１４ａ及び下部接点１１２ｂ、１１４ｂは、交流極性を有する。また、下方の電極は、通常、刺激パルスの主要な相の陰極として役立つ。単相性刺激の場合には、下部電極は、一般に、陰極になる。

[00121] 図５Ｂから理解できるように、接点１１２ａ、１１２ｂ、１１４ａ、１１４ｂの各々は、十分に広い表面積一面に電気パルスを送達し、過度の電流密度及び／又は電荷密度による任意の皮膚損傷を最小にし、頭蓋骨の内表面を越える電流浸透を最小化するか、排除するための大きさである。第１の接点対１１２ａ、１１２ｂ及び第２の接点対１１４ａ、１１４ｂ間の距離は、眼部神経を刺激するが、一方で、脳の表面への電流送達を最小化又は排除するよう構成されている。一実施形態では、各接点の中間点は、鼻正中線からおよそ２．５ｃｍ（１．５ｃｍ〜３．５ｃｍの範囲）である。電極の大きさ及び電極間距離は、子供及び成人、解剖学的相違に基づく男性及び女性に対して変わり得る、一実施形態では、電極は、およそ３２．５ｍｍの長さ×１２．５ｍｍの高さであり、例えば、上部対の電極１１２ａ、１１４ａ間の電極間距離は、１７．５ｍｍであり、例えば、上部電極１１２ａ及び下部電極１１２ｂ間の距離は、２０ｍｍである。その他の実施形態では、電極の長さは、３２．５ｍｍよりも大きい場合も小さい場合もあり、高さが１２．５ｍｍよりも大きい場合も小さいも場合もある。さらにその他の実施形態では、電極間距離は、２０ｍｍより大きい及び／又は１７．５ｍｍ未満の範囲にあり得る。種々の実施形態では、接点１１２ａ、１１２ｂ、１１４ａ及び１１４ｂ各々の表面積は、約０．５ｃｍ^２〜約２０ｃｍ^２の範囲内であり得る。種々の実施形態では、接点１１２ａ及び１１２ｂ間の距離及び接点１１４ａ及び１１４ｂ間の距離は、約０．５ｃｍ〜約１０ｃｍの範囲中であり得る。当業者ならば、上記の距離のうち１種又は複数を距離の範囲の境界として使用してもよいということは認識するであろう。

[00122] 図７は、電極集合体１００の別の実施形態を示す。図７に示されるように、患者１０は、２つの別個の電極１２を、眼部神経の孔に対応する、前頭部、各眉の上に身につけている。

[00123] 本開示内容の別の態様では、刺激が、複数の脳神経の線維に適用される（「多脳神経刺激」）実施形態が開示されている。図８Ａ〜８Ｃ−２を参照すると、このような実施形態において、耳、特に、耳介（外耳）及び外耳道の部分を神経支配する三叉神経の態様に、刺激を適用できる（例えば、図８Ａ及び８Ｂを参照のこと）。さらに、身体のこの領域では、２種以上の神経が、単一の解剖学的構造の隣接する及び／又は重複する領域を供給し得る。これらの皮膚領域からの感覚信号は、耳介側頭神経、三叉神経の枝を含めた神経によって、またその他の神経（例えば、顔面神経からの後側耳介神経又は迷走神経の耳介枝）によって脳の中心に伝えられ得る。三叉神経及びその他の神経の刺激をこの方法で達成するために、電極は、耳介及び／又は外耳道の皮膚上に配置され得る。このような実施形態は、患者によって装着され、患者の使用及び／又はコンプライアンスを高め得る場合にはあまり注目すべきものではない。

[00124] このような一実施形態では、図８Ｂに示されるように、「完全外耳道挿入型」又は「ＣＩＣ」システム３００は、ＣＩＣデバイス３０２を含み得る。ＣＩＣデバイス３０２は、細長い本体又は円筒状のデバイス３０５の外周表面に配置される伝導性リング又はスポット３１０として構成され得る電極又は電極集合体１００を含む。ＣＩＣデバイス３０２はまた、デバイス３０２の細長い本体３０５内に位置づけられたパルス発生器及びバッテリーも含み得る。いくつかの実施形態では、バッテリーは、当技術分野で公知の再充電可能ではない亜鉛空気バッテリー又はその他の再充電可能なバッテリーである。電極（単数又は複数）又は電極集合体１００及びパルス発生器は、ワイヤ又は同様の接続を介して接続され得るか、又はワイヤレスで連絡している。このような連絡は、当業者には明らかであろうが、高周波、超音波又はその他の方法を使用し得る。

[00125] ＣＩＣデバイス３０２は、外耳道３１５中に受け入れられるように構成される。いくつかの実施形態では、細長い本体３０５は、それを通して外耳道３１５が塞がっておらず、聴覚が低下していないように定義される、中空チャネル又は内腔３２０を有し得る。デバイス３０２によって、音波が外耳道を通って伝播することが可能となり、そして、患者が、デバイスを装着しながら依然として聞くことができる。いくつかの実施形態では、ＣＩＣデバイス３０２は、細長い本体３０５の近位端３０６から伸びるつまみ３０４を含み得る。つまみ３０４は、外耳道３１５の入口３１４中に受け入れられ、ユーザーが、デバイス３０２を外耳道３１５から取り外すのを補助するよう構成されている。

[00126] システム３００は、充電スタンド又は基部３２２などの充電デバイスをさらに含み得る。基部３２２は、耳垢（cerumen）（耳垢（earwax））を除去するための細長いプランジャー本体３２７を含み得る。いくつかの実施形態では、基部３２２は、充電のための誘導結合コイル３２５をさらに含み得る。

[00127] 使用では、デバイス３０２は、スタンド３２２から回収され得る。スタンド３２２のプランジャー本体３２７は、耳中に挿入され、あらゆる耳垢を除去できる。スタンド及びプランジャー本体が回収される。次いで、ＣＩＣデバイス３０２が、外耳道３１５中に挿入され、つまみ３０２を、外耳道３１５の入口３１４に残すことによって適当な位置に固定され得る。パルス発生器及び電極集合体間の連絡時に、本明細書に開示されるような操作パラメータで、標的神経（単数又は複数）に刺激が提供される。使用中ではない場合には、つまみ３０４を掴み、デバイス３０５を外耳道３１５から取り出し、それを充電スタンド３２２中に入れることによって、ＣＩＣデバイス３０２を回収することができる。ＣＩＣデバイスは、治療される適応症に応じて、任意の規定の時間の長さ（又は時刻）の間、一方又は両方の外耳道中に装着され得る。

[00128] 別の実施形態では、図８Ｃ−１に示されるように、「耳掛け型」又は「ＢＴＥ
」システム４００は、外耳道本体４０５及び外耳本体４１０を含めたＢＴＥデバイス４０２を含み得る。外耳道本体４０５は、外耳道３１６の穴で又は外耳３１７の別の表面で／付近で外耳道３１５内の皮膚表面と接触するよう構成された、電極（単数又は複数）又は電極集合体１００を含む。いくつかの実施形態では、電極（単数又は複数）又は電極集合体１００は、外耳道本体４０５の外部表面上に位置づけることができる。外耳道本体４０５は、外耳道の穴に、及び／又は外耳道中に受け入れられるよう構成されている。

[00129] 外耳本体４１０はまた、デバイス４０２の外耳本体４１０内に位置づけられたパルス発生器及びバッテリーを含み得る。いくつかの実施形態では、電極（単数又は複数）又は電極集合体１００は、外耳本体４１０の外部表面上に位置づけることができる。いくつかの実施形態では、バッテリーは、再充電可能ではない亜鉛空気バッテリー又は当技術分野で公知のその他の再充電可能なバッテリーであり得る。電極（単数又は複数）又は電極集合体１００及びパルス発生器は、ワイヤ又は同様の接続を介して接続され得るか、又はワイヤレスで連絡する場合もある。このような連絡は、当業者には明らかであろうが、高周波、超音波又はその他の方法を使用し得る。外耳本体４１０は、外部聴覚補助デバイスと同様に、耳の後に受け入れられ、及び／又は固定されるように構成される。いくつかの実施形態では、システム４００はまた、充電スタンド（示されていない）を含み得る。

[00130] 使用では、図８Ｃ−２に示されるように、ＢＴＥデバイス４０２は、外耳道３１５中に、又は耳３３０の付近に挿入され、外耳本体を耳３３０の後ろに入れることによって固定される。刺激は、パルス発生器及び電極集合体間の連絡時に、本明細書において開示される操作パラメータで、標的神経（単数又は複数）に提供される。使用中ではない場合には、ＢＴＥデバイス４０２は、耳３３０から取り出し、充電スタンドに入れることができる。ＢＴＥデバイスは、治療される適応症に応じて、任意の規定の時間の長さ（又は時刻）の間、一方又は両方の耳に装着され得る。

[00131] 当業者ならば理解できるであろうが、図８Ｂ〜８Ｃ−２に示される実施形態の種々の適応があり得る。例えば、眼鏡の耳の部品などのその他のデバイス、インイヤ型ヘッドフォン又は耳の外側に入れられるよう適合しているヘッドフォンは、電極集合体１００、パルス発生器及び上記で図８Ｂ〜８Ｃ−２を参照して記載されたような使用のために構成されたバッテリーを含み得る。このようなデバイスは、方法によって三叉神経を刺激するよう、本明細書において別の場所に開示される障害の治療のために構成され得る。このようなデバイスは、ＴＮＳデバイスをカムフラージュすることによって患者の使用及び／又はコンプライアンスを増大し得る。

[00132] 当業者には理解されるであろうが、電極集合体１００の上記の実施形態の種々の適応及び修飾は、本開示内容の範囲及び趣旨内にある。例えば、本デバイスの一実施形態は、眼部神経の片側刺激のために構成された片側電極集合体を含む。また、電極集合体は、上顎神経又は下顎神経の刺激のために構成され得る。あるいは、複数の三叉神経枝の同時刺激のために構成された電極集合体も、本開示内容の範囲内である。一実施形態では、本明細書に開示されるシステム又は電極集合体は、眼窩下神経枝を刺激するよう構成され得る。

[00133] 使用では、一実施形態では、電極集合体１００を、絶縁連絡領域１１６ラインの中心線が、患者の鼻の中心線と並ぶように、患者２０の前頭部の上に配置する。いくつかの実施形態では、電極集合体１００は、鼻正中線のおよそ２．１〜２．６ｃｍ外側の眼窩隆起上に位置する眼窩上孔上に配置される。次いで、電極集合体１００は、リードワイヤ１２４及び電気ケーブル１２０によって外部神経刺激装置１２２に接続され得る。その他の実施形態では、電極集合体１００は、ワイヤレス連絡によって神経刺激装置１２２に接続される。次いで、本明細書に記載された方法に従って決定される、患者に特異的な操作パラメータに従う刺激が適用される。

[00134] 本開示内容の一態様によれば、上記のように、電極集合体１００を使用して医学的障害を治療する方法が提供される。一実施形態では、医学的障害を治療する方法は、電極集合体１００を患者の前頭部に配置することと、電極集合体１００を外部刺激装置１２２と接続することと、電極集合体１００を、本明細書に開示される操作パラメータの規定の値で刺激することとを含む。

[00135] 本開示内容の一態様によれば、本明細書に記載される電極集合体の実施形態を使用する医学的障害を治療する方法が提供される。一実施形態では、医学的障害を治療する方法は、電極集合体を患者の顔面の第１の領域に配置することと、電極集合体を外部刺激装置と接続することと、電極集合体を、本明細書に開示される操作パラメータの規定の値で刺激することとを含む。一実施形態では、第１の領域は、耳介側頭神経に対応する領域である。一実施形態では、第１の領域は、頬骨顔面神経に対応する領域である。一実施形態では、第１の領域は、眼窩上神経に対応する領域である。

[00136] 一実施形態では、図４〜５Ａに示される両側性眼窩上電極１００が、約１Ｈｚから約３００Ｈｚの間の刺激周波数で、５０マイクロ秒（μｓｅｃ）から５００μｓｅｃの間のパルス持続時間で、大脳皮質で４０ｍＡ／ｃｍ^２未満の出力電流密度及び１０μクーロン／ｃｍ^２未満の出力電荷密度で、１日あたり少なくとも３０分〜１時間の間刺激される。その他の実施形態では、図４〜５Ａに示される両側性眼窩上電極１００は、刺激周波数１２０Ｈｚで、２５０μｓｅｃのパルス持続時間で、最大およそ２５ｍＡ／ｃｍ^２の出力電流密度で、３０秒オン／３０秒オフの負荷サイクルで、大脳皮質で１０μクーロン／ｃｍ^２未満の出力電荷密度で、１日あたり少なくとも８時間刺激される。いくつかの実施形態では、出力電流密度は、電極（単数又は複数）の大きさ、インピーダンス、抵抗又は立体配置に応じて、７ｍＡ未満又は６ｍＡ未満である。いくつかの実施形態では、出力電流密度は、約２．５ｍＡから約５ｍＡの間である。さらに別の実施形態では、出力電流は、電極の大きさ、抵抗又はインピーダンスに応じて、正確な電流、例えば、５ｍＡに、７ｍＡの固定電流の最大までに制限され得る。別の実施形態では、出力電流は、１０ｍＡ又は７ｍＡ又は５ｍＡを超えない範囲に制限される。一般に、刺激は、大脳皮質で電荷密度をもたらさないか、無視できる電荷密度をもたらす。いくつかの場合には、刺激は、１日あたり３０分未満提供され得る。

[00137] いくつかの実施形態では、電極は、対で配列され、２つの対（４つの接点）、３つの対（６つの接点）又は４つの対（８つの接点）として配置され、電流が順行性に（近位三叉神経節に向けて）移動する。電極は、≦５０ｍｍ^２及び＜４５０ｍｍ^２である。いくつかの実施形態では、電極は、およそ５０ｍｍ^２から４５０ｍｍ^２の間である。システム／電極集合体によって提供される電流振幅は、＜２．５ｍＡ、＜５．０ｍＡ、＜７．５ｍＡ又は１０ｍＡを超えない。このような低い電流は、患者によって感じられる疼痛を低減又は最小化し得る。いくつかの実施形態では、出力電流に対する特定の制限は、医師のプログラミングの関数であり得るか、自動的に調整されるか、接点の種類、数、デバイスの表面積又はインピーダンス／抵抗に対してプログラムされる。

[00138] 当業者ならば、上記のパラメータのうち１種又は複数を、パラメータの範囲の境界として使用できるということは認識されよう。

[00139] 種々の実施形態では、刺激は、特定のパルス幅又はパルス幅の範囲（又はパルス持続時間）で送達される。刺激は、約１０マイクロ秒の下限から約３秒の上限内の任意の範囲でパルス幅を送達するよう設定され得る。種々の実施形態では、刺激は、１０μｓ、２０μｓ、３０μｓ、４０μｓ、５０μｓ、６０μｓ、７０μｓ、８０μｓ、９０μｓ、１００μｓ、１２０μｓ、１２５μｓ、１５０μｓ、１７５μｓ、２００μｓ、２２５μｓ、２５０μｓ、最大５００μｓのうち１種又は複数を超える、及び／又はそれ未満の範囲でパルス幅を送達するよう設定され得る。当業者ならば、上記の時間のうち１種又は複数を、パルス幅の範囲の境界として使用できるということは認識されよう。

[00140] いくつかの実施形態では、刺激振幅は、電圧又は電流が制御された刺激として送達される。その他の実施形態では、容量放電として送達され得る。種々の実施形態において、電流振幅は、電極の表面積、電極間距離、刺激される枝（単数又は複数）及び上記のモデリングデータに応じて、約３００μΑの下限及び約３０ｍＡ〜４０ｍＡの上限内の任意の範囲であり得る。種々の実施形態では、振幅は、５０μΑ、７５μΑ、１００μΑ、１２５μΑ、１５０μΑ、１７５μΑ、２００μΑ、２２５μΑ、２５０μΑ、２７５μΑ、３００μΑ、３２５μΑ、３５０μΑ、３７５μΑ、４００μΑ、４２５μΑ、４５０μΑ、４７５μΑ、５００μΑ、５２５μΑ、５５０μΑ、５７５μΑ、６００μΑ、６２５μΑ、６５０μΑ、６７５μΑ、７００μΑ、７２５μΑ、８５０μΑ、８７５μΑ、９００μΑ、９２５μΑ、９５０μΑ、９７５μΑ、１ｍＡ、２ｍＡ、３ｍＡ、４ｍＡ、５ｍＡ、６ｍＡ、７ｍＡ、８ｍＡ、９ｍＡ、１０ｍＡ、１１ｍＡ、１２ｍＡ、１３ｍＡ、１４ｍＡ、１５ｍＡ、１６ｍＡ、１７ｍＡ、１８ｍＡ、１９ｍＡ、２０ｍＡ、２５ｍＡ、３０ｍＡ、３５ｍＡ及び４０ｍＡのうち１種又は複数を超える、及び／又はそれ未満の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、出力電流は、電極（単数又は複数）の大きさ、インピーダンス、抵抗又は立体配置に応じて、７ｍＡ未満又は６ｍＡ未満である。いくつかの実施形態では、電流振幅は、約２．５ｍＡから約５ｍＡの間である。さらに別の実施形態では、出力電流は、電極の大きさ、抵抗又はインピーダンスに応じて、正確な電流、例えば、５ｍＡに、７ｍＡの固定電流の最大までに制限され得る。別の実施形態では、出力電流は、１０ｍＡ又は７ｍＡ又は５ｍＡを超えない範囲に制限される。当業者ならば、上記の振幅のうち１種又は複数を、振幅の範囲の境界として使用できること、及び電圧に基づく出力を使用するデバイスは、一定範囲の電極インピーダンスでは、同様の電流をもたらす電圧出力を送達できることは認識されよう。

[00141] 種々の実施形態では、刺激は、１種又は複数の周波数で、又は一定範囲の周波数内で送達され得る。刺激は、約１５０Ｈｚの上限及び約１Ｈｚの下限内の任意の範囲の周波数で送達されるよう設定され得る。種々の実施形態では、刺激は、５０Ｈｚ、４５Ｈｚ、４０Ｈｚ、３５Ｈｚ、３０Ｈｚ、２５Ｈｚ、２０Ｈｚ、１５Ｈｚ又は１０Ｈｚのうち１種又は複数未満の、及び／又はそれを超える周波数で送達されるよう設定され得る。種々の実施形態では、刺激は、２０Ｈｚ、３０Ｈｚ、４０Ｈｚ、５０Ｈｚ、６０Ｈｚ、７０Ｈｚ、８０Ｈｚ、９０Ｈｚ、１００Ｈｚ、１２０Ｈｚ、１２５Ｈｚ、１５０Ｈｚ、最大３００Ｈｚのうち１種又は複数を超える、及び／又はそれ未満の周波数で送達されるよう設定され得る。いくつかの実施形態では、治療（耳鳴など）に高い周波数が望ましいか、必要とされる場合には、周波数の上界は、１０，０００Ｈｚ（１０ｋＨｚ）であり得る。当業者ならば、上記の周波数のうち１種又は複数を、周波数の範囲の境界として使用できるということは認識されよう。

[00142] 種々の実施形態では、刺激は、特定の負荷サイクル又は１００％から約５％に下がる範囲内の負荷サイクルの範囲で送達される。種々の実施形態では、刺激は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％のうち１種又は複数を超える、及び／又はそれ未満の範囲の負荷サイクルで送達されるよう設定され得る。いくつかの実施形態では、神経の保存を確実にするために、１０％〜５０％の負荷サイクルが好ましいものであり得る。いくつかの実施形態では、特定の状況では、最大１００％の負荷サイクルが有用であり得る。当業者ならば、上記のパーセンテージのうち１種又は複数を、負荷サイクルの範囲の境界として使用できるということは認識されよう。

[00143] その他の実施形態では、異なる値の操作パラメータが使用され得る。一実施形態では、操作パラメータの値は、患者が、前頭部及び頭皮にわたる軽度のチクチク感などの刺激感覚を経験し、不快感又は疼痛は伴わないように選択される。神経刺激パラメータは、治療方法において重要な因子である。一実施形態では、操作パラメータの値は、皮膚刺激作用、火傷、脳及び／又は眼部神経に対する望ましくない効果を最小化するよう選択される。一実施形態では、操作パラメータを選択する方法は、電極の立体配置及び大きさ、パルス持続時間、電極電流、負荷サイクル及び刺激周波数などの変数を評価することを含み、これらは各々、全電荷、電荷密度及び相あたりの電荷が、十分に、皮膚、神経及び脳の許容される安全性限界内であることを確実にすることにおける重要な因子である。例えば、皮膚刺激作用を最小化するためには、全電流を単に検討することだけでは十分ではなく、電流密度が定義される必要がある。さらに、電気刺激パラメータ、電極設計及び電極間距離を、電気刺激域が、眼部神経（およそ３〜４ｍｍの深さ）又はその他の標的神経を含み、一方で、頭蓋骨の下の電流浸透を防ぐか、最小化するように選択することが重要である。

[00144] 刺激は、上記の値の操作パラメータで実施される。操作パラメータの値は、患者が、前頭部及び頭皮にわたる軽度のチクチク感などの刺激感覚を経験し、患者が不快感又は疼痛を示さないように有利に選択される。これらの値は、対象とする治療に従って変わり得るが、本明細書に開示されるシステム及びデバイスは、頭蓋の表面の下の、及び／又は脳への電流浸透が、防がれるか、最小化されるパラメータで刺激する。

[00145] 所望の特徴（例えば、パルス幅及び形状、繰り返し周波数、振幅）の電気信号の直接適用に加えて、当業者には明らかであろうが、標的組織中（すなわち、三叉神経中）にこのような信号が存在することは、干渉刺激の使用によって達成され得る。干渉刺激では、２種（又はそれ以上）の信号が、身体の組織に適用され、これらの信号は、組織内で、それらが組み合わさる（「ヘテロダイン効果を生み出す」又は「干渉する」）と、それらが所望の信号（干渉信号）を生じるような方法で、互いに異なるように設計される。神経組織内に所望の信号を作製するためのこのアプローチは、皮膚及び隣接組織のインピーダンスは、周波数に応じて変わるので、いくつかの臨床状況では有利であり得、このアプローチによって、臨床上有効なレベルの神経刺激を達成するための組織の低エネルギー量の適用が可能となり得る。

[00146] 図１５Ａ〜１５Ｂを参照して、以下により詳細に論じられるように、神経が一定の信号で刺激されると、時には、それらがその刺激の存在に適応することがあり、刺激に対するそれらの反応が経時的に減少することがある。この適応の問題を避けるために、一部の状況では、刺激の周波数を、周波数の範囲内でスイープすること（例えば、１２０Ｈｚのみで刺激するよりも、信号の周波数を、特定の範囲又はプログラム可能な、予め決定された、又はランダムな量にわたる周波数で変更してもよい、例えば、以下のプロトコール：２０Ｈｚで１０〜６０分、３０Ｈｚで１０〜６０分、６０Ｈｚで１０〜６０分、１２０Ｈｚで１０〜６０分、２４０Ｈｚで１０〜６０分）又は時々、ある別個の刺激の周波数から別のものへと次々に移動すること、又は刺激パルス幅を連続して（範囲内をスイープして）もしくは離散的に（別個のパルス幅のセットから選択された）変えることなどの手段によって、刺激の具体的な詳細を範囲内で変更することが望ましいものであることがある。当業者には明らかであろうが、変更することは、三角形又は台形の勾配又は正弦波もしくは類似の調節パターンなど、さまざまなパターンをとり得る。また、負荷サイクル、すなわち、オン−オフ時間を変更すること、例えば、負荷サイクルを、１〜２４時間かけて１０％から５０％に、１〜２４時間かけて５０％から１０％に、５０％＞から１００％に、又はその他の間隔及び期間に定めて、神経又はその関連する標的脳幹、脳構造及び関連する脳領域の適応を防ぐか、又は応答すること。

[00147] いくつかの実施形態では、外部デバイスを使用して、埋め込まれた電極集合体による刺激のために個々の患者において標的化される三叉神経の枝（単数又は複数）の位置を同定できる。所望の三叉神経の枝（単数又は複数）をマッピング及び標的化するために、また有効性及び安全性にとって最適である個々の刺激パラメータを同定するために外部デバイスを使用してもよい。一実施形態では、デバイスは、複数の外部（経皮）ＴＮＳ電極を含み得る。開業医は、標的枝の位置を概算し、標的位置の上の患者の皮膚に電極を貼る。刺激が適用され得、標的枝（単数又は複数）の実際の位置又は好ましい（最適な）刺激位置が決定され得る。刺激パラメータもまた、確立され得る。外部デバイスによって位置及び／又は刺激パラメータが確立されると、そのデータを使用して、個々の患者の埋め込まれた電極の位置を案内するのを補助し、その患者のカスタマイズされた刺激パラメータを確立できる。

[00148] さらに、三叉神経の刺激のための外部電極の使用は、個人間のばらつきに基づく刺激の最適な具体的な位置及びパラメータに加えて、最小にしか侵襲的でないシステムから治療上の利益を導き出す可能性が高い個人を同定できる。種々の神経診断法、画像処理法又は皮膚神経マッピング法は、個人の解剖学的形態の相違を描き、有効性及び／又は安全性を求めて刺激を最適化することができる。さらに、最小にしか侵襲性でないシステムの使用によって、その他の埋め込み可能なシステムから利益を導き出す可能性が高い個体のスクリーニング及び同定が可能となり得る。これは、２つのアプローチを、ステージＩ（三叉神経の外部TNS）及びステージＩＩ（表在三叉神経の埋め込まれたTNS）として関連付け、その結果、ステージＩはステージＩＩをスクリーニングできるとして概念化され得る。症状の重症度の低下又は心拍数の低下などによる、有用な治療効果のエビデンスについて患者をモニタリングすることによって、１つのステージでの治療の結果を使用して、より高いステージから、より侵襲性の治療を用いる治療の効果の可能性を判断してもよい。

個人用の変動する刺激パラメータ
[00149] いくつかの実施形態では、外的に適用された電極が、三叉神経のデルマトーム（例えば、前頭部）の上の皮膚上に配置され、２５０μｓｅｃのパルス幅、１２０Ｈｚの繰り返し率、３０ｓオン次いで３０ｓオフの負荷サイクル及び最大２５ｍＡの電流などの刺激パラメータを使用して、穏やかな電気信号を使用して、通常、８時間神経を刺激する（睡眠中）。電気信号は、青斑核及び前帯状などの脳構造のセットの選択的活性化又は阻害につながるとわかっている。

[00150] データは、１〜１０Ｈｚの範囲の周波数、２秒オン及び９０秒オフの周期並びに１００から５００マイクロ秒の間のパルス幅などのその他のパラメータでの刺激が、同様に臨床効果を有し得ることを示す。一実施形態では、システムは、あるセットのパラメータ（例えば、１２０Ｈｚ、２５０μｓｅｃ）で、一定期間（例えば、数分）と、それに続いて、異なるセットのパラメータ（例えば、６０Ｈｚ、２００μｓｅｃ）で、一定期間、次いで、その他のさらなるパラメータセット（例えば、２Ｈｚ、２５０μｓｅｃ）で刺激を送達し、その後、第１のセットに周期的に戻り得る。

[00151] 図９は、Ｎセットのパラメータの逐次使用を示し、パラメータセット１ ５００、パラメータセット２ ５０１、最後まで続いて、Ｎ番目のセット５０２パラメータセットＮ。一実施形態では、第１のパラメータセット５００（パラメータセット１）が、パラメータセットにおいて指定された期間、刺激発生器によって使用される。刺激が生じると、第２のパラメータセット５０１（パラメータセット２）が使用され、異なるパラメータセットのこの逐次利用は、最後の（Ｎ番目の）パラメータセット５０２（パラメータセットＮ）が使用されるまで続き、その後、配列が再度始まり得る。Ｎ種の異なるパラメータセットを通るこの周期は、治療投与の間反復的に起こり得る。

[00152] いくつかの実施形態では、複数の刺激パラメータを使用して、臨床的治療効果を改善できる。このようなシステムでは、いくつかのセットのパラメータが利用され、システムが、パラメータのセットの間で刺激を自動的に変え得る。この複数のセットは、同一の不変の刺激パターンに対する反復曝露に対する患者の神経系の任意の適応を避けるよう意図される。いくつかの実施形態では、刺激パターンは、脳への電流浸透を防ぐか、最小化するよう選択される。

[00153] いくつかの実施形態では、生物学的特徴（例えば、脳領域における活動）の測定が、意図される臨床効果をもたらす（又は偽（プラセボ）対照条件として使用するためにその効果がない）と予測される、パラメータ（繰り返し周波数、パルス幅又は負荷サイクルなど）の個人用セットを選択するために使用され得る、急激な生物学的変化を検出するために使用されるシステム及び方法。

[00154] 三叉神経刺激において使用される刺激パラメータを個別化するための画像処理又はその他の生物学的尺度の使用は、臨床治療効果を改善し得る。いくつかの実施形態では、同一の臨床状態（例えば、てんかん又は鬱病）を有する個体群の先の研究に基づいて選択された１セット又は複数セットのパラメータで刺激を送達する代わりに、治療医師は、ＰＥＴ神経画像処理スキャン（上記の図２及び３に関連した記載を参照のこと）、ＥＥＧに由来する脳における電流密度値、ｆＭＲＩスキャン、心臓活動又は血圧の尺度又はその他のこのような尺度などを用いて、刺激に対する個々の患者の生物学的応答をモニタリングし、後の臨床転帰と関連しており、それを予測できる生物学的尺度の急激な変化をもたらす個別化されたパラメータを選択できる。さらに、所望の臨床効果をもたらしそうもない（すなわち、偽（プラセボ）対照条件として使用するための）１セットのパラメータを有するために、臨床調査研究において使用するためのパラメータを選択できる。さらに、刺激電極から脳組織への直接的な電流の浸透があるかどうかを調べるために、このアプローチを使用できる。

[00155] 図１０は、患者に特異的な刺激パラメータを調べるためのシステム６１０を表す。一実施形態では、システム６１０は、生物学的感知デバイス６０１と、測定又は計測デバイス６０２と、刺激発生器６０４とを含む。生物学的感知デバイスは、磁気共鳴画像処理（MRI）スキャナー、陽電子放射型断層撮影（PET）スキャナーもしくは同様のデバイスなどの神経画像処理デバイス；又は脳波計（EEG）、心電計（ECG又はEKG）、血圧センサー（sensory）、パルスオキシメーター又はその他の類似のデバイスなどの生理学的デバイスであり得る。感知デバイスから得たデータが、画像処理ワークステーション、ＥＥＧシグナルの定量的分析を実施するためのコンピュータ、心電図データのグラフ表示又は同様のシステムなどの測定又は計測デバイス６０２に提供される。測定から得られた情報が、処方医師６０３又はその他の臨床医によって解釈され、所望の臨床効果につながり得る個別化設定を達成するために発生器６０４の刺激パラメータの調整を行うために使用される。当業者には明らかであろうが、調整の態様は、ヒト６０３の代わりに自動化デバイスによって行われる場合もある。

[00156] 使用では、患者６００が、直接的又は間接的に測定又は計測デバイス６０２に連結された生物学的感知デバイス６０１に近接して置かれる。計測デバイス６０２から得られた出力が、処方医師又はその他の臨床医６０３によって観察され、刺激発生器６０４によって患者６００の三叉神経に供給される、本明細書において別の場所で開示されるような刺激パラメータに対して調整が行われ得る。

[00157] 以下の実施例は、その範囲に対して何ら制限を課すことなく、本開示内容の対象をより明確に示すために、またそれだけには限らないが、精神神経障害、心臓関連障害及び疲労又はその他の医学的障害を含めた医学的障害の治療のための三叉神経刺激の臨床上の利益を示すために示される。第１の実施例では、大鬱病性障害の患者を、外部皮膚電極を用いるＴＮＳによって治療した。第２の実施例では、患者を、両側性眼窩上刺激のために皮膚電極を使用して治療した。第３の実施例では、患者を、両側性眼窩上及び／又は眼窩下刺激のために皮膚電極を使用して治療し、群平均データが示されている。第４の実施例では、患者を、両側性眼窩上刺激のために皮膚電極を使用して治療した。第５の実施例では、適応の可能性を軽減するためのサンプルプロトコールが示されている。

（実施例１）
[00158] 図１１Ａ−１１Ｃは、鬱病の治療のための外部三叉神経刺激のパイロット研究から得られた結果を示す。組み入れ及び除外基準を満たした大鬱病の対象を、ＵＣＬＡで実施したオープンラベル（非盲検）研究で８週間追跡した。

[00159] 組み入れ基準は：大鬱病性障害（MDD）の急性、再発性エピソードについてＤＳＭ−ＩＶ基準を満たし、中程度の重症度の大鬱病エピソード（MDE）にある年齢１８〜６５歳である。その他の組み入れ基準は：現在のＭＤＥは、持続期間≧４カ月でなくてはならない、現在のＭＤＥの間、少なくとも６週間にわたって少なくとも１種の抗鬱薬に対して反応なし、少なくとも１種の抗鬱薬の併用使用である。すべてが顕著な残存症状を有しており、２５．４（３．９標準偏差）、１９〜２９の範囲の、研究エントリー時の平均ハミルトン鬱病評価尺度（Hamilton Depression Rating Scale）（HDRS-28）スコアを有する。対象は、１日あたり少なくとも８時間（主に、睡眠中）、刺激電極を三叉神経の眼窩上枝上に置き、電流は、心地よいレベルを維持するよう調整した。５人の対象が試験を完了した。主な結果は、８週間でのＨＤＲＳの変化であった。

[00160] 除外基準：現在妊娠中；非定型又は精神病性鬱病又は双極性鬱病について、ＤＳＭ−ＩＶ基準を満たす；統合失調症の病歴、統合失調感情障害又はその他の非気分障害精神病；せん妄、認知症、健忘障害又はその他の認知障害の現在二次ＤＳＭ−ＩＶ診断（又は徴候）；臨床上有意な現在の自殺意図；有意な心臓病、内科的又は進行性の神経学的又は内科的病気；顔面痛又は三叉神経痛；ＶＮＳ又はペースメーカーなどのその他の埋め込み可能な電気的デバイス；ＴＥＮＳ又はＶＮＳユニットを現在使用していること又は非遵守歴である。

[00161] すべての対象に、非盲検ＴＮＳ増強（補助的）治療を、毎日少なくとも８時間施した。評価は、研究取り込みで、及び急性治療相中２、４、６及び８週で行った。治療を継続することを希望した対象には、月ごとのモニタリング訪問を伴う任意選択の６カ月の長期間の延長相に参加することを認めた。

[00162] 対象は、例えば、１２０ヘルツの周波数、２０ｍＡ未満の電流、２５０μｓｅｃのパルス持続時間及び３０秒オン及び３０秒オフの負荷サイクルで、１日あたり最短８時間で操作された、ＴＥＮＳ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（www.tensproducts.com）から市販されているＥＭＳモデル７５００などの電気的刺激装置を使用して刺激を受けた。

[00163] 治療を開始する前及びその後のフォローアップ評価の来訪時に、各対象の症状重症度を、ハミルトン鬱病評価尺度（Hamilton Depression Rating Scale）（HDRS、１７及び２８項目型の両方を使用してスコア化した）、ベック鬱病調査表（Beck Depression Inventory）（BDI）及び簡易抑鬱症状尺度（Quick Inventory of Depressive Symptomatology）（QIDS）を使用して定量化し、これらの尺度各々での群平均値が、図６Ａで示される表にされている。３つすべてが、鬱病の重症度を測定するよう設計された評価手段である。ＨＤＲＳは、よく確立された評価尺度手段であり、鬱病の重症度を測定するために個々の対象を問診及び観察した後に臨床医によって記入され、本研究では、２８項目（質問）すべてでの評価を行い、すべての項目を使用する標準法（HDRS₂₈）及び１７項目の標準サブセット（HDRS₁₇）に従って尺度をスコア化した。ＢＤＩは、鬱病の重症度を測定するために使用される２１問の多項選択式の自己報告調査である。ＱＩＤＳ−Ｃ_１６は、鬱病の重症度を測定するために使用される１６問の臨床医によって評価される調査である。これらの尺度は各々、患者の症状の重症度の評価において異なる強度及び制限を提供し（例えば、BDIは、鬱病の認知症状を強調するのに対し、HDRSは、自律神経系の症状に著しく
重きを置く）、すべてが、大鬱病における臨床試験においてよく使用され、複数の尺度の使用によって、大鬱病のためのこの治療のこの最初の研究において、三叉神経刺激の効果の、いずれか単一の尺度よりも包括的な評価が可能となった。

[00164] 図１１Ａに示されるように、また図１１Ｂ及び１１Ｃにおいて図表で示されるように、ＨＤＲＳ_２８における低下が有意であった、エントリーでの２５．４（３．９標準偏差）から８週での１３．６（６．３標準偏差）（両側ｔ検定ｐ＜０．０１、コーエンｄ ２．４）。ＢＤＩに対する応答も同様に低下した、２６．８（８．１）から１０．６（４．９）（ｐ＜０．０１、ｄ２．３）。１６項目の臨床医によって評価されるＱＩＤＳについての低下も有意であり、１０．８（３．４）から５．５（４．４）（ｐ＜０．０５、ｄ １．３）へ低下した。したがって、８週間の急性ＴＮＳ治療において、症状重症度における有意な低下が達成された。さらに、症状の変化が、憂鬱な気分、不安神経症、睡眠及びエネルギーなどのすべての症状領域にわたって起こった。これらの知見は、医薬が症状の緩解をもたらすことができなかった場合に、薬物療法の補助としても使用され得るＴＮＳ治療の使用を支持する。

（実施例２）
[00165] 図１２は、眼窩上神経の皮膚刺激に対する曝露の間に対象において記録された電流、電荷、電流密度及び電荷密度を要約している。図７は、眉の上の中心線から１インチに置かれた、ＥＭＳ７５００刺激装置、１２０Ｈｚ、１５０〜２５０μｓｅｃ、Ｔｙｃｏの優れた銀電極１．２５を使用して、対象において記録された両側性眼窩上刺激の代表的なパラメータを示す。Ｆｌｕｋｅオシロスコープ、５０ｍＶ／ｄｉｖ、レジスタ＝１０．１Ωを用いて記録されたデータ。概して、これらの知見は、パルス幅が増大するにつれ、最大許容電流が減少することを示す。

[00166] 円形の１．２５インチのＴＥＮＳパッチ電極を用いる三叉神経の眼窩上分枝の皮膚の電気的刺激は、十分に安全性の制限内である電流密度及び電荷密度／相をもたらす。概して、先に研究されたＴＮＳ患者によって心地よく許容された最大電流は、およそ２５ｍＡであり、患者は、通常、十分に２５ｍＡを下回る振幅設定（６〜１０ｍＡ）で刺激される。

[00167] １．２５インチのＴＥＮＳ電極は、１．５９ｃｍの半径を有する円形電極である。表面積は、Ａ＝Πｒ^２＝［Π］×［１．５９ｃｍ］^２＝７．９２ｃｍ^２として算出できる。これらの電極を使用すると、通常の刺激電流は、１５０〜２５０μｓｅｃのパルス持続時間で６〜１０ｍＡの範囲である。

[00168] 電流密度：通常の対象では、６〜１０ｍＡの刺激電流は、．７６〜１．３ｍＡ／ｃｍ^２の範囲の電流密度をもたらす。ＭｃＣｒｅｅｒｙらは、経頭蓋電気的刺激のための刺激電極で２５ｍＡ／ｃｍという最大安全電流密度を確立している。表面積７．９２ｃｍ^２の電極を用いる、最大２５ｍＡのさらに高い電流を仮定すると、電流密度は、最大３．１６ｍＡ／ｃｍ^２に及び得る。．７６ｍＡ／ｃｍ^２〜３．１６ｍＡ／ｃｍ^２で、ＴＮＳは、最大安全許容電流密度より８〜３３倍少ない電流密度を送達する。電荷密度（電荷密度／相）：Ｙｕｅｎらは、４０μＣ／ｃｍ^２の大脳皮質で送達される電荷密度／相の安全限界を同定し［Yuenら1981］、より最近、ＭｃＣｒｅｅｒｙら（McCreeryら1990）が、安全限界として１０μＣ／ｃｍ^２を同定した。２５０μｓｅｃで１０ｍＡを仮定すると、電荷密度／相は、刺激電極で［．０１ＯＡ］×［２５０μｓｅｃ］／７．９２＝０．３２μＣ／ｃｍ^２である。さらに高いレベルの刺激を仮定すると、２５０μｓｅｃで２５ｍＡ、相あたりの最大電荷密度は、０．７９μＣ／ｃｍ^２である。これらのレベルで、電荷密度は、全般に、刺激電極で、大脳皮質で許容される最大より１２〜１２０倍少ない。皮質は、刺激電極から最小１０〜１３ｍｍであるので、皮膚、脂肪、骨、硬膜及びＣＳＦの間に入る層を考えると、実際の電荷密度は、大幅に低いものとなる。これは、バルク導電体として脳組織を直接通る電流の望ましくない通過を避けることにおいて重要である。

[00169] 図１２に示されるように、１５０〜２５０μｓｅｃの間のパルス持続時間で、表面積７．９２ｃｍ２の電極を用いる対象における刺激強度応答は、２５ｍＡ／ｃｍ^２である経頭蓋刺激のために現在推奨されている電流密度を十分に下回る頭皮での電流密度をもたらし、頭皮での電荷密度は、大脳皮質での安全電荷密度（０．１５〜０．１８μＣ／ｃｍ^２）よりも大幅に低い。

（実施例３）
[00170] 図１３は、てんかんの患者における、１２０Ｈｚ、１０〜３０秒オン／３０秒オフ、眼窩下又は眼窩上刺激でのＴＮＳに対する反応を示す。三叉神経心臓反射の活性化と一致する、測定された軽度の心拍数の低下に留意されたい。これは、三叉神経刺激からの迷走神経刺激の効果を反映する。軽度の心拍数の低下は、収縮期又は拡張期血圧の大幅な変化を伴わずに起こる。心拍数の低下は、心筋梗塞、心不全、頻脈性不整脈の状況及び突然死のリスクと関連する状態において保護的である。

（実施例４）
[00171] 図１４は、三叉神経刺激での疲労スコアの変化を示す。データは、ＴＮＳを夜間受けた１０人の成人から集めた。疲労のレベルは、簡易抑鬱症状尺度（Quick Inventory of Depressive Symptomatology）（ids-qids.org）での項目１４（「エネルギーレベル」）及び１５（「感情の鈍化」）の合計を使用して評価した。平均スコアは、治療前ベースライン（bsl）での２．２（標準偏差１．３）のレベルから、６週間の治療（ｗ６）での０．８（標準偏差０．９）に低下した、統計的に有意な改善（両側の対応のあるｔ検定ｐ＝０．００１）。

（実施例５）
[00172] 図１５Ａ〜１５Ｂは、適応の可能性ある効果を軽減するためのサンプルプロトコールを示す。

[00173] すべての方向への言及（例えば、近接した、遠位の、上部、下部、上方、下方、左、右、外側、前側、後、頂部、底部、上、下、天地方向の、水平方向の、時計回りの及び反時計回りの）は、読み手の本発明の理解を補助するための同定目的で単に使用されるのであって、特に、本発明の位置、配向又は使用についての制限を設けるものではない。結合への言及（例えば、付着された、結合された、接続された及びつながれた）は、広く解釈されるべきであり、特に断りのない限り、要素の収集物間の中間メンバー及び要素間の相対的な動きも含み得る。そのようなものとして、結合への言及は、必ずしも、２種の要素が直接的に接続されており、互いに固定された関係にあるということを暗示するものではない。例示的図面は、単に例示目的のものであり、添付の図面において反映される、寸法、位置、順序及び相対的な大きさは変わり得る。

[00174] 上記の明細書及び実施例は、本発明の例示的実施形態の構造及び使用の完全な説明を提供する。本発明の種々の実施形態が、特定の程度の特殊性をもって、又は１種もしくは複数の個々の実施形態を参照して上記で記載されているが、当業者ならば、本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、開示された実施形態に多数の変更を行うことができる。したがって、その他の実施形態が考慮される。例えば、標的神経の刺激は、磁気又は超音波など、多数の形態でのエネルギーの皮膚適用によって達成され得る。上記の記載中に含有され、添付の図面中に示されるすべての物質は、特定の実施形態の単に例示であって、制限ではないと解釈されなければならいということが意図される。細部又は構造における変更を、以下の特許請求の範囲において定義される本発明の基本要素から逸脱することなく行うことができる。

Claims (5)

1. 医学的障害の治療のための三叉神経刺激のためのシステムであって、
   パルス発生器と、
   前記パルス発生器と電気通信している皮膚の電極集合体と、
   を備え、
   前記皮膚の電極集合体が、
   患者の前頭部の一方の側の眼部神経上又は当該眼部神経に隣接して前記前頭部の一方の側に接触するよう構成された少なくとも１つの第１の電極の接点と、
   前記患者の前頭部の他方の側の眼部神経上又は当該眼部神経に隣接して前記前頭部の他方の側に接触するよう構成された少なくとも１つの第２の電極の接点と、
   を備え、
   前記眼部神経を刺激して、気分、鬱病、不安神経症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、精神病性障害、統合失調症、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神神経障害の治療のために、少なくとも１つの身体の系の活動を調節し、
   当該システムが、前記患者の脳への最小の電流浸透のために構成され、
   前記最小の電流浸透が、１０μＣ／ｃｍ^２を超えない電荷密度である、
   システム。
2. 前記少なくとも１つの身体の系が青斑核を含み、
   前記皮膚の電極集合体に電気信号を加える前記パルス発生器に応じて前記少なくとも１つの第１の電極の接点による前記三叉神経の刺激が、前記精神神経障害を治療するために、前記少なくとも１つの身体の系の活動を調節する、
   請求項１に記載のシステム。
3. 前記少なくとも１つの第１の電極の接点が、第１の複数の電極の接点を備え、
   前記第１の複数の電極の接点の１つが、前記患者の前頭部の一方の側の眼窩上神経上又は当該眼窩上神経に隣接して前記前頭部の一方の側に接触するよう構成され、
   前記第１の複数の電極の接点の他の１つが、前記患者の前頭部の一方の側の滑車上神経上又は当該滑車上神経に隣接して前記前頭部の一方の側に接触するよう構成され、
   前記少なくとも１つの第２の電極の接点が、第２の複数の電極の接点を備え、
   前記第２の複数の電極の接点の１つが、前記患者の前頭部の他方の側の眼窩上神経上又は当該眼窩上神経に隣接して前記前頭部の他方の側に接触するよう構成され、
   前記第２の複数の電極の接点の他の１つが、前記患者の前頭部の他方の側の滑車上神経上又は当該滑車上神経に隣接して前記前頭部の他方の側に接触するよう構成された、
   請求項１に記載のシステム。
4. 閉ループデバイスをさらに備え、
   前記閉ループデバイスが、心拍数、パルスオキシメトリ、脳血流、収縮期血圧、拡張期血圧、平均動脈圧、経頭蓋ドプラ、心臓パラメータ、心拍数可変性、分子の存在、所望の臨床効果の達成、又はこれらの組み合わせを含む１又は複数の生理的パラメータを検出するよう構成され、
   検出した前記１又は複数の生理的パラメータに応答して、前記パルス発生器にセルフチューニング適応フィードバック制御を提供し、刺激周波数、電流、電圧、パルス持続時間、負荷サイクル、又はこれらの組み合わせを含む１又は複数の刺激パラメータを調節する、
   請求項１に記載のシステム。
5. 神経画像処理デバイス又は生理学的デバイスを備える生物学的感知デバイスと、
   前記生物学的感知デバイスからデータを受け取り、脳領域における活動の測定を提供するよう構成された測定デバイスと、
   前記脳領域における活動の測定を受けるように構成された自動化デバイスであって、前記脳領域における活動の測定に基づき、刺激パラメータを調整し、前記刺激パラメータの個別化設定を生成する自動化デバイスと、
   をさらに備え、
   前記皮膚の電極集合体に電気信号を加える前記パルス発生器に応じた前記少なくとも１つの第１の電極の接点による前記三叉神経の少なくとも１つの枝の刺激が、前記刺激パラメータの前記個別化設定に基づく、
   請求項１に記載のシステム。

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