JP6749944B2 - セルロースエーテル粉末 - Google Patents

Description

メチルセルロース型エーテルは、多種多様な目的に有用である。メチルセルロース型エーテルは、通常、粉末の形態で生成され、ほとんどの目的のために、粉末を水に溶解することが望ましい。しかしながら、多くのメチルセルロース型エーテルは、粉末溶解温度が２５℃以下である。このようなメチルセルロース型エーテルを水に溶解するためには、冷却装置が必要であり、これは、メチルセルロース型エーテルを使用するプロセスに複雑さと費用とを追加する。このようなメチルセルロース型エーテルの粉末溶解温度を上げる方法を見出すこと、及びこのような方法で生成されたメチルセルロース型エーテル粉末を見出すことが望まれている。

ＷＯ２００８／０５０２０９には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのハードカプセルを生成する方法が記載されている。ＷＯ２００８／０５０２０９に記載されている方法は、好ましくは６０℃超の温度でＨＰＭＣを水に分散させ、分散液を室温未満に冷却してＨＰＭＣの可溶化を達成し、次いで、得られた水性組成物を浸漬コーティングプロセスで使用してカプセルを生成することを伴う。同じ化学組成のメチルセルロース型エーテルの既知の粉末よりも高い粉末溶解温度を有する粉末形態のメチルセルロース型エーテルを生成する方法を見出すことが望ましい。

以下は本発明の記述である。

本発明の第１の態様は、粉末形態のメチルセルロース型エーテルを生成する方法であって、前記方法は、
（ａ）前記メチルセルロース型エーテルの水溶液を提供することと、
（ｂ）次いで、前記メチルセルロース型エーテルを前記水から分離して乾燥メチルセルロース型エーテルを生成することと、を含むが、
但し、
（ｉ）工程（ｂ）は粉末形態の前記メチルセルロース型エーテルを生成するか、または
（ｉｉ）工程（ｂ）の後に、前記方法は、前記乾燥メチルセルロース型エーテルを機械的応力に供して粉末形態の前記メチルセルロース型エーテルを生成する工程（ｃ）をさらに含むことを条件とする、方法である。

本発明の第２の態様は、メチルセルロースを含む粉末形態の組成物であり、前記組成物は、強度レベルＩピークを有する１４．５〜１６．５度の２θ値でのピークと、強度レベルＩトラフを有する１６．５１〜２０度の２θ値でのトラフと、を示す、１．７８９Åのソースのｘ線波長での粉末Ｘ線回折スペクトルを有し、ここで、ピーク指数Ｐ指数は、
Ｐ指数＝（Ｉピーク−Ｉトラフ）／Ｉトラフ
と定義され、式中、前記Ｐ指数は、０．０１以上である。

図１は、温度に対する正規化されたトルク測定値３を示す図である。 図２は、Ｉピークを項目１に示し、Ｉトラフは項目２に示す。

以下は本発明の詳細な説明である。

本明細書中で使用される場合、以下の用語は、文脈が明白に別のことを示さない限り、指定された定義を有する。

メチルセルロース型（ＭＣＴ）エーテルは、セルロースの誘導体のカテゴリーである。ＭＣＴエーテルのカテゴリーのメンバーは、メチルセルロース（ＭＣ）ポリマー及びヒドロキシアルキルメチルセルロース（ＨＡＭＣ）ポリマーである。

メチルセルロース（ＭＣ）ポリマーは、アンヒドログルコース単位として知られている構造Ｉの繰り返し単位を有する：

構造Ｉでは、繰り返し単位が括弧内に示されている。指数ｎは、構造Ｉがポリマーであるように十分に大きい。−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−Ｒ^ｃはそれぞれ独立して、−Ｈ及び−ＣＨ_３から選択される。−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−Ｒ^ｃの選択は、各繰り返し単位の中で同じであり得るか、または異なる繰り返し単位は、−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−Ｒ^ｃの異なる選択を有し得る。１つ以上の繰り返し単位は、−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−ＣＨ_３である−Ｒ^ｃのうちの１つ以上を有する。構造１に示される数字１〜６のそれぞれは、数字に隣接する炭素原子に対応する位置ラベルである。

メチルセルロースポリマーは、メトキシル基の重量％によって特徴付けられる。重量パーセントは、メチルセルロースポリマーの全重量に基づく。慣例により、重量パーセントは、すべての置換基を含むセルロース繰り返し単位の全重量に基づく平均重量パーセントである。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ_３）の質量に基づいて報告される。メチルセルロース（ＭＣ）ポリマー中のメトキシル％の測定は、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ ３７、「Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ」、３７７６〜３７７８頁）に従って実施される。

メチルセルロースポリマーは、５℃の水中の２重量％の溶液の粘度によっても特徴付けられる。２重量％のメチルセルロース水溶液の定常せん断流動粘度（５℃、１０ｓ^−１、２重量％のＭＣ）は、５℃で、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ Ｐｈｙｓｉｃａ ＭＣＲ ５０１レオメーターならびにコーン及びプレートサンプル固定具（ＣＰ−５０／１，５０ｍｍ径）を用いて、１０ｓ^−１のせん断速度で測定された。このようにして測定した粘度は、本明細書では「５℃で２％の溶液粘度」として知られている。

メチルセルロースは、商ｓ２３／ｓ２６によっても特徴付けられ得る。量ｓ２３は、２及び３位の２つのヒドロキシ基がメチル基で置換され、６位が非置換ヒドロキシ基であるアンヒドログルコース単位のモル分率である。量ｓ２６は、２及び６位の２つのヒドロキシ基がメチル基で置換され、３位が非置換ヒドロキシ基であるアンヒドログルコース単位のモル分率である。商ｓ２３／ｓ２６は、ｓ２３をｓ２６で割ることによって求められる。

セルロースエーテルにおけるエーテル置換基の決定は、一般的に知られており、例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７６ （１９８８） １３７−１４４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＤＩＳＴＲＩＢＵＴＩＯＮ ＯＦ ＳＵＢＳＴＩＴＵＥＮＴＳ ＩＮ Ｏ−ＥＴＨＹＬ−Ｏ−（２−ＨＹＤＲＯＸＹＥＴＨＹＬ）ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ ｂｙ Ｂｅｎｇｔ Ｌｉｎｄｂｅｒｇ，Ｕｌｆ Ｌｉｎｄｑｕｉｓｔ，ａｎｄ Ｏｌｌｅ Ｓｔｅｎｂｅｒｇに記載されている。

具体的には、ｓ２３／ｓ２６の決定は、以下のように行われる。

１０〜１２ｍｇのセルロースエーテルを、約９０℃で撹拌させながら４．０ｍＬの乾燥分析グレードジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ，０．３ｎｍのモレキュラーシーブビーズ上に保存）に溶解させ、次いで再び室温に冷却させる。溶液を完全に可溶化するために室温で一晩撹拌したままにする。セルロースエーテルの可溶化を含む全反応は、４ｍＬスクリューキャップバイアル中の乾燥窒素雰囲気を用いて行われる。可溶化後、溶解したセルロースエーテルを２２ｍＬスクリューキャップバイアルに移す。アンヒドログルコース単位のヒドロキシル基あたり３０倍モル過剰の試薬水酸化ナトリウム及びヨウ化エチル中の粉末水酸化ナトリウム（新しく潰した、分析グレード）及びヨウ化エチル（合成用、銀で安定化したもの）を添加し、この溶液を周囲温度で３日間暗所で窒素下で激しく撹拌する。第１の試薬添加と比較して３倍量の試薬水酸化ナトリウム及びヨウ化エチルを添加し、さらに室温でさらに２日間撹拌してパーエチル化を繰り返す。必要に応じて、反応混合物は、反応の過程中の良好な混合を確実にするために、最大１．５ｍＬのＤＭＳＯで希釈され得る。５ｍＬの５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を反応混合物に注ぎ、次いで得られた溶液を４ｍＬのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた抽出物を２ｍＬの水で３回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム（約１ｇ）で乾燥させる。ろ過後、溶媒を穏やかな窒素気流中で除去し、さらなるサンプル調製までサンプルを４℃で保存する。

約５ｍｇのパーエチル化サンプルの加水分解を、２ｍＬのスクリューキャップバイアル中、１ｍＬの９０％ギ酸水溶液と共に窒素下、１００℃で撹拌しながら１時間行う。酸を３５〜４０℃の窒素気流中で除去し、１ｍＬの２Ｍの水性トリフルオロ酢酸を用いて不活性窒素雰囲気中で撹拌しながら１２０℃で３時間加水分解を繰り返す。完了後、共蒸留のために約１ｍＬのトルエンを用いて周囲温度で、窒素流中で酸を乾燥状態まで除去する。

加水分解の残留物を、２Ｎのアンモニア水溶液（新たに調製したもの）中の０．５ｍＬの０．５Ｍのホウ珪酸ナトリウムで、室温で３時間撹拌しながら還元する。過剰の試薬は、約２００μＬの濃酢酸の滴下添加によって破壊される。得られた溶液を約３５〜４０℃の窒素気流中で蒸発乾固させ、続いて室温で１５分間真空乾燥させる。粘性の残渣をメタノール中の０．５ｍＬの１５％酢酸に溶解させ、室温で蒸発乾固させる。これを５回行い、純粋なメタノールで４回繰り返す。最終的な蒸発の後、サンプルを真空中で、室温で一晩乾燥させる。

還元の残渣を６００μＬの無水酢酸及び１５０μＬのピリジンで、３時間９０℃でアセチル化する。冷却後、サンプルバイアルをトルエンで満たし、窒素気流下室温で蒸発乾固させる。残渣を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２ｍＬの水に注ぎ、２ｍＬのジクロロメタンで抽出する。抽出を３回繰り返す。合わせた抽出物を４ｍＬの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。その後、乾燥ジクロロメタン抽出物をＧＣ分析に付す。ＧＣシステムの感度に応じて、抽出物をさらに希釈する必要があり得る。

気液（ＧＬＣ）クロマトグラフィー分析は、長さ３０ｍのキャピラリーカラム、０．２５ｍｍのＩＤ、及び０．２５μｍの相層厚、３０ｍ、０．２５ｍｍのＩＤ、０．２５μｍの相層厚を備えるガスクロマトグラフで行われ、１．５バールのヘリウムキャリヤーガスで操作される。（例えば、Ｊ＆ＷキャピラリーカラムＤＢ５を備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５８９０Ａ及び５８９０Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ型のガスクロマトグラフを使用して）ガスクロマトグラフは、６０℃で１分間一定に保持する温度プロファイルでプログラムされ、２０℃／分の速度で２００℃まで加熱し、さらに４℃／分の速度で２５０℃まで加熱し、２０℃／分の速度でさらに３１０℃まで加熱し、ここで、さらに１０分間一定に保持する。インジェクタの温度は２８０℃に設定され、フレームイオン化検出器（ＦＩＤ）の温度は３００℃に設定される。１μＬのサンプルを０．５分間のバルブ時間で、スプリットレスモードで注入する。データは、例えばＬａｂＳｙｓｔｅｍｓ Ａｔｌａｓワークステーションで取得され、処理される。

定量的モノマー組成データは、ＦＩＤ検出を用いてＧＬＣによって測定されたピーク領域から得られる。モノマーのモル反応は、有効炭素数（ＥＣＮ）の概念に沿って計算されるが、以下の表に記載されるように改変される。有効炭素数（ＥＣＮ）の概念は、Ａｃｋｍａｎ（Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，２（１９６４）１７３−１７９及びＲ．Ｆ．Ａｄｄｉｓｏｎ，Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，６（１９６８）１３５−１３８）により記載され、Ｓｗｅｅｔ ｅｔ．ａｌ（Ｄ．Ｐ．Ｓｗｅｅｔ，Ｒ．Ｈ．Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｐ．Ａｌｂｅｒｓｈｅｉｍ，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，４０（１９７５）２１７−２２５）による部分的にアルキル化されたアルジトールアセテートの定量分析に適用される。

定量的モノマー組成データは、炎イオン化検出器（ＦＩＤ）検出を用いてガス液体クロマトグラフィー（ＧＬＣ）によって測定されたピーク領域から得られる。モノマーのモル反応は、有効炭素数（ＥＣＮ）の概念に沿って計算されるが、以下の表に記載されるように改変される。有効炭素数（ＥＣＮ）の概念は、Ａｃｋｍａｎ（Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，２（１９６４）１７３−１７９及びＲ．Ｆ．Ａｄｄｉｓｏｎ，Ｒ．Ｇ．Ａｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｇａｓ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，６（１９６８）１３５−１３８）により記載され、Ｓｗｅｅｔ ｅｔ．ａｌ（Ｄ．Ｐ．Ｓｗｅｅｔ，Ｒ．Ｈ． Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｐ．Ａｌｂｅｒｓｈｅｉｍ，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，４０（１９７５）２１７−２２５）による部分的にアルキル化されたアルジトールアセテートの定量分析に適用される。

ＥＣＮ計算に使用されるＥＣＮ増分：

モノマーの異なるモル反応を補正するために、ピーク面積に２，３，６−Ｍｅモノマーに対する応答として定義されるモル応答係数ＭＲＦモノマーを乗じる。２，３，６−Ｍｅモノマーは、ｓ２３／ｓ２６の決定において分析されたすべてのサンプル中に存在するので、参照として選択される。
ＭＲＦモノマー＝ＥＣＮ２，３，６−Ｍｅ／ＥＣＮモノマー

モノマーのモル分率は、補正されたピーク面積を、以下の式に従って全補正ピーク面積で割ることによって計算される。
ｓ２３＝２３−Ｍｅ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡＭｅ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡ
＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡＭｅ＋２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡ
及び
ｓ２６＝２６−Ｍｅ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡＭｅ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡ
＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡＭｅ＋２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡ］

式中、ｓ２３は、以下の条件を満たすアンヒドログルコース単位のモル分率の合計である：
ａ）アンヒドログルコース単位の２及び３位の２つのヒドロキシル基がメチル基で置換され、６位が置換されていない（＝２３−Ｍｅ）、
ｂ）アンヒドログルコース単位の２及び３位の２つのヒドロキシル基がメチル基で置換され、６位がメチル化ヒドロキシアルキル（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＭｅ）または２つのヒドロキシアルキル基を含むメチル化側鎖（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡＭｅ）で置換されている、ならびに
ｃ）アンヒドログルコース単位の２及び３位の２つのヒドロキシル基がメチル基で置換され、６位がヒドロキシアルキル（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡ）または２つのヒドロキシアルキル基を含む側鎖（＝２３−Ｍｅ−６−ＨＡＨＡ）で置換されている。

及び、式中、ｓ２６は、以下の条件を満たすアンヒドログルコース単位のモル分率の合計である：
ａ）アンヒドログルコース単位の２及び６位の２つのヒドロキシル基がメチル基で置換され、３位が置換されていない（＝２６−Ｍｅ）、
ｂ）アンヒドログルコース単位の２及び６位の２つのヒドロキシル基がメチル基で置換され、３位がメチル化ヒドロキシアルキル（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＭｅ）または２つのヒドロキシアルキル基を含むメチル化側鎖（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡＭｅ）で置換されている、ならびに
ｃ）アンヒドログルコース単位の２及び６位の２つのヒドロキシル基がメチル基で置換され、３位がヒドロキシアルキル（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡ）または２つのヒドロキシアルキル基を含む側鎖（＝２６−Ｍｅ−３−ＨＡＨＡ）で置換されている。

ヒドロキシアルキルメチルセルロース（ＨＡＭＣ）ポリマーは、−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ及び−Ｒ^ｃがそれぞれ独立して、−Ｈ、−ＣＨ_３及び構造ＩＩから選択される以外は、ＭＣポリマーについて上記で定義した構造Ｉの様々な特徴を有する構造Ｉを有する。

１つ以上の繰り返し単位は、−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び−ＣＨ_３である−Ｒ^ｃのうちの１つ以上を有する。また、１つ以上の繰り返し単位は、−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂ、及び構造ＩＩである−Ｒ^ｃのうちの１つ以上を有する。指数ｚは１以上である。指数ｚは、同じ分子のＨＡＭＣポリマー上の構造ＩＩの出現が異なる場合、同じであっても異なっていてもよい。基−Ｒ^ｄ−は、２価のアルキル基である。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ポリマーは、−Ｒ^ｄ−が構造ＩＩＩを有するＨＡＭＣである：

ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、メトキシル基の重量パーセントによって特徴付けられる。重量パーセントは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの全重量に基づく。慣例により、重量パーセントは、すべての置換基を含むセルロース繰り返し単位の全重量に基づく平均重量パーセントである。メトキシル基の含有量は、メトキシル基の質量（すなわち、−ＯＣＨ_３）に基づいて報告される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー中の％メトキシルの測定は、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ ３７，“Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ”，３２９６〜３２９８頁）に従って実施される。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーは、ＭＣポリマーについて上記したように５℃の２重量％の水溶液の粘度によっても特徴付けられる。

ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）ポリマーは、ＨＡＭＣであり、ここで、−Ｒ^ｄ−は−［ＣＨ_２−ＣＨ_２］−である。ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣ）ポリマーは、−Ｒ^ｄ−が４個の炭素原子を有する二価のアルキル基であるＨＡＭＣである。ＨＥＭＣポリマー及びＨＢＭＣポリマーは、異なる−Ｒ^ｄ−基からなる適応を伴って、ＨＰＭＣポリマーについて上述した方法によって特徴付けられる。

組成物が２５℃で固体であり、粒子の集合体として存在する場合、組成物は本明細書では、粉末であるか、同義語として粉末形態であると言われる。粒子の集合体において、粒子集合体の０〜２重量％は、２ｍｍ以上の任意の寸法を有する粒子からなる。粒子の集合体において、体積平均粒径は１ｍｍ以下である。粒子が球形でない場合、その直径は本明細書では、粒子の体積に等しい体積を有する球の直径と等しいと考えられる。

本明細書で粉末形態のＭＣＴエーテルと標識された組成物は、粉末の重量に基づき９０重量％以上の量のＭＣＴエーテルを含有する粉末である。

ＭＣＴエーテルの分子が連続液体水性媒体の分子と緊密に混合されている場合には、ＭＣＴエーテルは本明細書では水に溶解すると言われ、連続液体水性媒体は、ＭＣＴエーテルの重量を除いて、連続液体水性媒体の重量に基づき７５重量％以上の水を含有する。ＭＣＴエーテルを水に溶解すると、ＭＣＴエーテルと水を含む混合物が形成され、その混合物中のＭＣＴエーテルの量は、混合物の重量に基づき３０重量％以下であり、混合物は液体として挙動する。水に懸濁したＭＣＴエーテルは、本明細書では、水に溶解されたＭＣＴエーテルとは異なる形態であると考えられる。体積平均直径が１００ｎｍ以上であるＭＣＴエーテルの粒子が連続液体水性媒体全体に分散している場合、ＭＣＴエーテルは水中に懸濁していると考えられ、連続液体水性媒体は、ＭＣＴエーテルの重量を除いて、連続液体水性媒体の重量に基づき７５重量％以上の水を含有する。

粉末形態であるＭＣＴエーテルのサンプルは、粉末のサンプルが粉末のサンプルの重量に基づき０〜１５重量％の量の水を含有する場合、本明細書では乾燥されたと言われる。

粉末形態のＭＣＴエーテルは、粉末溶解温度（ＰＤＴ）によって特徴付けられ得る。水を粉末形態のＭＣＴエーテルと混合する場合、混合物がＰＤＴより上にある場合、ＭＣＴエーテルは水に溶解しない。混合物がＰＤＴより下に冷却された場合にのみ、ＭＣＴエーテルが水に溶解する。粉末形態のＭＣＴエーテルは、通常、５０℃未満のＰＤＴを有する。

ＰＤＴは以下のように決定される。測定は、例えばＨａａｋｅ ＲＳ１レオメーターで行われ得る。

翼スターラー（スターラープレートの直径及び高さはそれぞれ３０ｍｍであり、翼プレートは直径５ｍｍの４つの穿孔を有する）を備えるカップ（Ｃｏｕｅｔｔｅ）Ｚ−３４ジオメトリ。水及びセルロースエーテルの量は、２％の最終濃度を達成するように選択される。５８．８ｇの水をカップに加え、７０℃まで加熱する。この温度で、１．２ｇのセルロースエーテルをゆっくりと添加する。この温度で、セルロースエーテルは不溶性であり、懸濁液を５００ｒｐｍで６０秒間撹拌する。良好な懸濁が得られた後、３００ｒｐｍで撹拌しながら、１℃／分の固定冷却速度で温度を低下させる。トルクは４データポイント／分で記録され、７０℃で開始し、推定開始溶出温度よりも少なくとも２０℃低い温度で終了し、温度の関数としてトルク上昇曲線を生じる。開始溶出温度のさらなる分析のために、データは、以下の式に従って正規化される：

式中、Ｍは特定の温度で測定されたトルクを表し、Ｍ_ｉは３００ｒｐｍで最高温度（例えば７０℃）でのトルクの開始値を表し、Ｍ_ｍａｘは最低温度（例えば２℃）での最終トルクを表す。開始溶出温度の分析において、トルク（ｙ軸）の値を温度（ｘ軸）に対してプロットする。得られたトルク値に対して、２．５℃をカバーする複数の温度増分に対して線形回帰を実行する。増分は０．１℃ごとに開始される。最も大きな傾きを有する線形回帰が決定され、その線形回帰と温度軸との交点がＰＤＴである。

ＰＤＴを決定する方法は、温度に対する正規化されたトルク測定値３を示す図１の仮定的な例によって示される。最も高い傾きを有する線形回帰は点６の中心にある。線４は、最も高い傾きを有する線形回帰によって決定される。線４は点５で温度軸と交差し、点５の温度はＰＤＴである。

溶液が水に溶解したＭＣＴエーテルから作製した後、溶液はゲル化温度を示し得る。すなわち、多くのＭＣＴエーテルについては、溶液を作製した後、温度を上げると、ＭＣＴエーテルはＰＤＴを上回っても、溶液中に残る。温度をさらに上昇させると、多くのＭＣＴエーテルについては、溶液はゲルを形成する。

ゲルの形成を以下のように評価する。ＭＣＴエーテル水溶液を、回転レオメーター（例えば、Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ、ＭＣＲ ５０１、ペルチェ温度制御システムを用いて）で１℃／分で５〜８５℃に加温しながら、小振幅の振動せん断流（周波数＝２Ｈｚ、歪み振幅＝０．５％）に付した。振動のせん断流は、平行プレート固定具（直径５０ｍｍ、１ｍｍ分離）の間に置かれたサンプルに適用される。（１）金属リング（内径６５ｍｍ、幅５ｍｍ、高さ１５ｍｍ）で固定具を覆うこと、及び（２）水不混和性パラフィン油をサンプル周辺に配置することによって、温度上昇中にせん断された材料への水分損失が最小限に抑えられる。振動測定値から得られるせん断保存弾性率Ｇ’は、溶液の弾性特性を表す。振動測定値から得られるせん断損失弾性率Ｇ’’は、溶液の粘度特性を表す。最も低い温度では、Ｇ’はＧ’’より小さい。温度が上昇すると、ある温度でゲル化プロセスが始まり、Ｇ’はＧ’’に等しくなるまで上昇する。ゲル化温度Ｔｇｅｌは、Ｇ’とＧ’’が等しい温度として特定される。

本発明の実施において、好ましいＭＣＴエーテルは、３０℃以上のＴｇｅｌを有するものであり、より好ましくは３２℃以上、より好ましくは３５℃以上である。好ましいＭＣＴエーテルは４１℃以下のＴｇｅｌを有し、より好ましくは３９℃以下、より好ましくは３７℃以下である。

好ましいＭＣＴエーテルは、２ｍＰａ＊ｓ以上の上記定義の２％溶液粘度を有し、より好ましくは１０ｍＰａ＊ｓ以上、より好ましくは３０ｍｍＰａ＊ｓ、より好ましくは１００ｍＰａ＊ｓ以上、より好ましくは３００ｍＰａ＊ｓ以上、より好ましくは１，０００ｍＰａ＊ｓ以上である。好ましいＭＣＴエーテルは、２０，０００Ｐａ＊ｓ以下の上記定義の２％溶液粘度を有する。

本発明の方法は、ＭＣＴエーテルの水溶液（ａ）の使用を含む。好ましくは、この溶液（ａ）は、粉末形態のＭＣＴエーテルの最初の部分を含む出発物質を用いて生成され、そのＭＣＴエーテルは決して水に溶解されていない。このような粉末は、本明細書では「水和していない」ＭＣＴエーテル粉末として知られている。そのような粉末は当該技術分野において周知であり、ＭＣＴエーテルは、セルロース上の−ＯＨ基を−ＯＣＨ_３基に変換することによってセルロースが改質されるプロセスによって作製されるのが一般的であり、このようなプロセスは通常、ＭＣＴエーテルを水に溶解することを伴わない。水和していないＭＣＴエーテル粉末のカテゴリーには、製造中に水で膨潤していてもいなくてもよいＭＣＴエーテル粉末が含まれるが、これまでに水に溶解したＭＣＴエーテル粉末は含まれていない。ＭＣＴエーテル粉末を水で膨潤させると、ＭＣＴエーテル粉末と水とを含む混合物が形成され、その混合物中の水の量は、混合物の重量に基づき４０重量％以下である。また、その混合物は膨潤した固体のように挙動し、液体のように挙動しない。

好ましくは、粉末形態の水和していないＭＣＴエーテルは、２５℃以下のＰＤＴを有し、より好ましくは２３℃以下であり、より好ましくは２１℃以下である。

好ましくは、溶液（ａ）中のＭＣＴエーテルの濃度は、溶液の重量に基づき０．２重量％以上であり、より好ましくは０．５重量％以上であり、より好ましくは１重量％以上である。好ましくは、溶液（ａ）中のＭＣＴエーテルの濃度は、溶液の重量に基づき１５重量％以下であり、より好ましくは１２重量％以下であり、より好ましくは９重量％以下であり、より好ましくは６重量％以下である。

好ましくは、溶液（ａ）は、水及び水和していないＭＣＴエーテル粉末を含有する混合物を形成することによって生成される。好ましくは、その混合物を撹拌する。好ましくは、混合物を２５℃未満の温度に冷却し、より好ましくはＭＣＴエーテル粉末のＰＤＴより低い温度に冷却し、より好ましくはＭＣＴエーテル粉末のＰＤＴより２℃以上低い温度に冷却する。好ましくは、ＭＣＴエーテルが溶解して連続液体水性媒体中に溶液を形成するまで撹拌を行い、こうして溶液（ａ）を形成する。好ましくは、溶液（ａ）は均質である。

本発明の方法において、溶液（ａ）はＭＣＴエーテルが水から分離されて乾燥ＭＣＴエーテルを生成する工程（ｂ）に付される。溶液（ａ）中の水からＭＣＴエーテルを分離する方法は、「直接粉末」法または「間接乾燥」法のいずれかに分類され得る。直接粉末法は、粉末形態ではない固体物質を分離するための機械的に壮大な応力を必要とせずに粉末形態のＭＣＴエーテルを生成する。好ましい直接粉末法は噴霧乾燥法である。噴霧乾燥では、溶液（ａ）を噴霧器またはノズルに通して液滴を生成させ、これを気体と接触させる。好ましくは、ガスは２５℃超の温度の空気である。液滴は蒸発によって水分を失って粉末粒子になる。噴霧乾燥によって生成された粉末粒子は、場合によっては流動床に付される。

様々な間接乾燥法が適している。間接乾燥法は、粉末粒子として適格ではない形態の乾燥ＭＣＴエーテルを生成する。乾燥ＭＣＴエーテルは、例えば、粉末粒子としてあまりにも大きすぎて認定できない大きさのビーズの形態、固体塊もしくは固体塊の集合体の形態、基材上のフィルムの形態、別の形態、またはそれらの組み合わせであり得る。好ましい間接乾燥方法は、熱水中での沈殿、有機溶媒中での沈殿、簡単な蒸発、及び凍結乾燥である。

熱水中で沈殿を達成するために、溶液（ａ）を約２５℃で、Ｔｇｅｌより高い温度に保った水にゆっくり加える。ゲル化したＭＣＴエーテル型のビーズであり、大部分の水から機械的に分離されている。次いで、ゲル化したビーズを均質化することができる。ゲル化したビーズまたはゲル化したビーズを均質化した生成物を乾燥させてフィルムまたは固体塊を形成する。

有機溶媒中で沈殿を達成するために、水と混和性であり、２５℃で水１００ｇあたり０．１グラムのＭＣＴエーテルを超える量のＭＣＴエーテルを溶解しない有機溶媒が特定される。好ましい有機溶媒はアセトンである。約２５℃の溶液（ａ）をアセトンに加え、ＭＣＴエーテル形態をゲル化させる。ゲル化したビーズは、混合物中の流体の大部分から分離される。次いで、ゲル化したビーズを均質化することができる。ゲル化したビーズまたはゲル化したビーズを均質化した生成物を乾燥させてフィルムまたは固体塊を形成する。

簡単な蒸発を達成するために、溶液（ａ）の開放容器を３０℃〜９５℃の空気雰囲気中に置き、水を蒸発させる。典型的には、フィルムは容器の表面上に形成され、フィルムは容器から機械的に除去され、フィルムの除去は通常、フィルムを複数の部分に分割することを含む。

凍結乾燥を達成するために、溶液（ａ）は、溶液（ａ）を凍結させるのに十分低い温度まで冷却される。次いで、凍結した溶液（ａ）を１気圧未満の昇華圧力及び昇華温度に付す。昇華温度及び昇華圧力は、水が昇華プロセスによって凍結溶液（ａ）から出るように選択される。その後材料は場合により、さらなる乾燥プロセスに付されてもよい。凍結乾燥は通常、乾燥ＭＣＴエーテルのシートを生成する。

間接乾燥法は、乾燥ＭＣＴエーテルを、１つ以上の寸法が大きすぎて粉末として認定することができない形態で生成する。そのような形態は好ましくは、機械的応力を受けてサイズを減少させ、次いで粉末として認定にされる。好ましい機械的応力は、１つ以上の粉砕プロセス、１つ以上の研削プロセス、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、乾燥ＭＣＴエーテルは最初に、回転金属ビーター（衝撃粉砕とも呼ばれるプロセス）を用いて粉砕され、その後、１つ以上の２５℃未満の温度の、遠心粉砕、ボール粉砕、サイクロン粉砕、ディスク粉砕、他の技術、またはそれらの組み合わせを使用して、得られた材料を粉砕機により細かく粉砕することに付する。

好ましくは、粉末形態のＭＣＴエーテルは、１０〜５００μｍの体積平均粒径を有する。

本発明の方法の１つの利点は、本発明の方法は好ましくは、望ましくないほど低いＰＤＴを有する粉末形態の加水分解されていないＭＣＴエーテルを、同じ化学組成を有するがより高いＰＤＴを有する粉末形態のＭＣＴエーテルに変換するために使用されることであると考えられる。本発明はいかなる特定の理論にも限定されないが、変換はＭＣＴエーテルの結晶構造を変えることによって達成されると考えられる。

以下の実施例は、本発明の方法によって提供される利点を説明するのに役立つ。例えば、食品製造業者は、約３６℃のＴｇｅｌを有するＭＣＴエーテルを食品に組み込むことを望む場合がある。そのようなＭＣＴエーテルを食品中に組み込む１つの理由は、３７℃の摂取者の体内のＭＣＴエーテルのゲル化が満腹感を引き起こし、摂食者が過食するのを妨げるためである。しかしながら、過去において、以前知られたＴｇｅｌが約３６℃のＭＣＴエーテルの一部は、非常に低いＰＤＴを有する粉末として利用可能であるに過ぎず、こういった粉末を水に溶解させるためには水を２５℃未満に冷却する必要があり、そのためには冷却装置が必要となる。ＭＣＴエーテルを食品に組み込むことは通常、ＭＣＴエーテルを水に溶解することを含む。したがって、過去において、食品製造業者は、所望のＭＣＴエーテルの使用が冷却装置を使用する必要性の欠点に関連することをしばしば見出したであろう。

将来、食品製造業者が本発明の利益を享受する方法の例は、以下の通りである。食品製造業者は、本発明の方法によって生成された粉末形態のＭＣＴエーテル（「新しい」ＭＣＴエーテル粉末）を得ることができた。このような粉末形態のＭＣＴエーテルは、本発明の方法によって生成されなかった同じ化学組成のＭＣＴエーテル粉末（「古い」ＭＣＴエーテル粉末）のＰＤＴよりもＰＤＴが高いことが企図される。食品製造業者がＭＣＴエーテルを水に溶解すると、新しいＭＣＴエーテル粉末は、古いＭＣＴエーテル粉末が必要としていたよりも、溶解プロセス中に冷却を必要としないことが明らかであろう。いくつかの場合において、新しいＭＣＴエーテル粉末は、食品製造業者によって行われる溶解プロセス中に全く冷却を必要としない。したがって、食品製造業者が新しいＭＣＴエーテルを食品中に組み込むことはより容易であろう。ＭＣＴエーテルの化学組成は本発明の方法によって変化しないと考えられるので、ＴｇｅｌのようなＭＣＴエーテル分子に固有の特性は不変のままであると予想される。

ＭＣＴエーテルの中では、メチルセルロースが好ましい。メチルセルロースの中では、アンヒドログルコース単位のヒドロキシ基をｓ２３／ｓ２６が０．３６以下、より好ましくは０．３３以下、より好ましくは０．３０以下、より好ましくは０．２７以下、より好ましくは０．２４以下となるようにメチル基で置換したものが好ましい。メチルセルロースの中では、好ましくはｓ２３／ｓ２６が０．０８以上、より好ましくは０．１０以上、より好ましくは０．１２以上、より好ましくは０．１７以上、より好ましくは０．１８以上、より好ましくは０．１９以上、より好ましくは０．２０以上、より好ましくは０．２１以上である。このようなｓ２３／ｓ２６比を有する２つ以上のメチルセルロースの場合、メチルセルロースに関する重量範囲及び重量比は、ｓ２３／ｓ２６が０．３６以下であるすべてのメチルセルロースの全重量に関する。

本発明の方法によって生成される粉末形態の好ましいメチルセルロースは、粉末Ｘ線回折スペクトルの特徴により、加水分解されていないメチルセルロースとは区別される。粉末Ｘ線回折スペクトルは、３０ｋＶ及び５０ｍＡでＣｏＫα１ソース（λ＝１．７８９Å）を有するシータ−シータ回折計を用いて得られ得る。

本発明の方法によって生成されたメチルセルロース粉末は、１４．５〜１６．５度の２θ値で１．７８９ÅのソースＸ線波長を用いて粉末Ｘ線回折スペクトルにおけるピーク（ここではピークＩＩ）を示す。対照的に、ソースＸ線波長１．７８９Åを用いた加水分解されていないメチルセルロース粉末のＸ線回折スペクトルは、上記の１４．５〜１６．５度の２θ範囲にこのようなピークを示さない。本発明の方法によって製造されたメチルセルロースはまた、１６．５１〜２０度の２θ値でトラフ（本明細書ではトラフＩＩ）を示す。

ピークＩＩの顕著さは、以下のように特徴付けられ得る。ピークＩＩ（Ｉピーク）の強度レベルは以下のように決定される。ピークＩＩの最大点が決定され、その点は２θ値（２θｐＩＩ）及び全強度値（Ｉピーク）を有する。Ｉピークは図２の項目１に示す量である。トラフＩＩの最小点が決定され、その点は２θ値（２θｔＩＩ）及び全強度値（Ｉトラフ）を有する。Ｉトラフは図２の項目２に示す量である。次いで、ピークＩＩの顕著さは、ピーク指数（Ｐ指数）によって次のように特徴付けられる。
Ｐ指数＝（Ｉピーク−Ｉトラフ）／Ｉトラフ

ピークＩＩが存在しない場合、Ｐ指数は「ピークなし」として報告される。

好ましくは、本発明のメチルセルロースは、Ｐ指数が０．０１以上であり、より好ましくは０．１以上であり、より好ましくは０．２以上であり、より好ましくは０．３以上である。

好ましくは、本発明の方法によって生成された粉末形態のＭＣＴエーテルは、同じ化学組成の加水分解されていないエーテルよりも高いＰＤＴを有する。ＰＤＴの差異は、以下のようにΔＰＤＴによって特徴付けられ得る。
ΔＰＤＴ＝（本発明の粉末のＰＤＴ）−（加水分解されていないＭＣＴエーテルのＰＤＴ）

好ましくは、ΔＰＤＴは０．１５℃以上であり、より好ましくは０．５℃以上、より好ましくは３℃以上、より好ましくは５℃以上、より好ましくは７℃超である。

以下は、本発明の実施例である。

以下のＭＣＴエーテルを使用した。略語「約（ａｐｐｒｏｘ）」は「近似（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｙ）」を意味する。

Ｈａａｋｅ ＲＳ１（商標）レオメーターを用いて、粉末溶解温度（ＰＤＴ）を上記のように評価した。

ＮＨ−ＭＣサンプルの溶液は以下のようにして調製した。溶液は、溶液の重量に基づき２重量％のメチルセルロースであった。ＮＨ−ＭＣを粉砕し、すりつぶし、乾燥させた。次いで、３ｇのＮＨ−ＭＣを、１４７ｇの２０〜２５℃の水道水にオーバーヘッドインペラースターラーで撹拌しながら添加した。インペラーは２ｃｍの翼を有した。回転速度は７５０ｒｐｍであった。混合物を氷浴中で２℃未満の温度に冷却し、この温度を７５０ｒｐｍで１８０分間撹拌を続けながら２℃未満に保った。この溶液を冷蔵庫に一晩保存した。一晩保存した後、その後の使用または分析の前に、溶液を氷浴中で、１００ｒｐｍで１５分間撹拌した。

噴霧乾燥は次のように行った。２０℃で一晩保持した１５００ｍｌのＮＨ−ＭＣ溶液。Ｂｕｃｈｉ Ｍｉｎｉ−Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ Ｂ２９０を使用した。空気流を１５０℃に加熱し、アスピレーターを１００％に設定し、ポンプ流量を最大噴霧流量で３５％に設定した。

熱水中での沈殿は次のように行った。１５００ｍＬのＮＨ−ＭＣ溶液を２５０ｒｐｍで撹拌しながら熱水（９５℃）中に滴下して加えた（１滴あたり０．４ｇ溶液）。物質が完全にゲル化した後、ゲル化したビーズが容器の底に沈むように撹拌を停止した。上清を捨て、残りのホットゲルビーズをＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて３０秒間均質化した。均質化したホットゲル塊を６５℃の乾燥オーブンに一晩置いた。生成物をＩＫＡ Ａ１１ Ｂａｓｉｃミルを用いて小片に切断し、次いでクリオミル（Ｒｅｔｓｃｈ ＺＭ１００）を用いて粉末にすりつぶした。

アセトン中での沈殿は次のように行った。約２３℃、２５０ｒｐｍで撹拌しながら、１５００ｍＬのＮＨ−ＭＣ溶液をアセトン中に滴下して加えた（１滴あたり０．４ｇ溶液）。物質が完全に沈殿した後、沈殿したビーズが容器の底に沈むように撹拌を停止した。上清を捨て、残りのホットゲルビーズをＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを用いて３０秒間均質化した。均質化したホットゲル塊を６５℃の乾燥オーブンに一晩置いた。生成物をＩＫＡ Ａ１１ Ｂａｓｉｃミルを用いて小片に切断し、次いでクリオミル（Ｒｅｔｓｃｈ ＺＭ１００）を用いて粉末にすりつぶした。

簡単な蒸発は以下のように行った。２５０ｍＬのＮＨ−ＭＣ溶液を４０℃の乾燥オーブン内の開いたビーカー（直径３０ｃｍ）に入れた。水が完全に蒸発した後、フィルムが得られた。フィルムをＩＫＡ Ａ１１ Ｂａｓｉｃミルを用いて小片に切断し、次いでクリオミル（Ｒｅｔｓｃｈ ＺＭ１００）を用いて粉末にすりつぶした。

粉末Ｘ線回折スペクトルを、Ｖａｎｔｅｃ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ（商標）機器を使用して、上記のように測定し分析した。

結果は以下の通りであった。略語「ｐｐｔ」は「沈殿」を意味する。

すべての試験において、本発明の方法は、ＰＤＴを増加させ、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいてピークＩＩの出現を引き起こした。これらの方法の中で、噴霧乾燥が最も効果的であるようであった。メチルセルロースのサンプルの中で、ＭＣ−４はＰＤＴにおいて最も増大し、最も顕著なピークＩＩを示した。

Claims (2)

1. 粉末形態のメチルセルロースを含む粉末形態の組成物であって、
   前記メチルセルロースは、０．２７以下のｓ２３／ｓ２６を有し、
   前記組成物は、強度レベルＩピークを有する１４．５〜１６．５度の２θ値でのピークと、強度レベルＩトラフを有する１６．５１〜２０度の２θ値でのトラフと、を示す、１．７８９Åのソースｘ線波長での粉末Ｘ線回折スペクトルを有し、
   前記Ｉピークは、前記粉末Ｘ線回折スペクトルにおける前記ピークでの回折Ｘ線の絶対強度値であり、前記Ｉトラフは、前記粉末Ｘ線回折スペクトルにおける前記トラフでの回折Ｘ線の絶対強度値であり、
   ここで、ピーク指数Ｐ指数は、
   Ｐ指数＝（Ｉピーク−Ｉトラフ）／Ｉトラフ
   と定義され、式中、前記Ｐ指数は、０．２以上である、組成物。
2. 前記Ｐ指数が、０．３以上である、請求項１に記載の組成物。