JP6684275B2 - ブデソニド及びホルモテロールを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、吸入投与用の乾燥粉末形態で、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道の閉塞性疾患の治療に適応される薬物の吸入配合物に関する。特に、喘息の治療のために、これらの配合物は維持療法のため及び必要に応じての両方に適応される。

エアロゾル製剤を用いる吸入療法は、気道の粘膜、気管、及び気管支領域に活性薬剤を投与するために使用される。「エアロゾル」という用語は、ガス（通常は空気）によって治療作用部位に運ばれる微粒子からなる噴霧された液体製剤を言い表す。治療作用部位が肺胞及び小気管支を含む場合、薬物は５．０μｍ未満の空気力学的径を有する液滴または粒子の形態で分散されなければならない。

標的が咽頭領域である場合、より大きな粒子がより適切である。

これらの治療に好適な状態は、気管支痙攣、低コンプライアンス、粘膜浮腫、肺感染などに代表される。

現在、深部肺領域における薬物の投与は、
・薬物が懸濁液の形態で溶解または分散され、噴霧された液滴として肺に運ばれるネブライザー、
・乾燥した微粉化粒子として吸入器中に存在する薬物を送達することができる粉末吸入器、
・先と同様に溶液または懸濁液の液滴の形態で、加圧容器によって空気中で急速に膨張する不活性ガスによって薬物を深部肺領域に運ぶ加圧吸入器、
などの吸入装置を介して達成される。

これらの全ての場合において、場合によっては及びいくつかのタイプの患者にとっては、吸入による薬物の投与を今日でも依然として制限している有効な製品の開発において技術的問題に直面している。

臨床的観点から、理想的な吸入製品は異なる投与方法を患者によって使用できるようにすべきであるが、その理由は、記載された吸入器が異なるタイプの患者及び投与条件に一般に好適であるからである。一般に、ネブライザー療法は、高齢者または小児の患者によって広く使用されている一方で、粉末または加圧吸入器を介して送達される薬物を用いる療法は、成人または青年にとってより好適である。しかしながら、ネブライザーの使用は現在、今日でも依然として有効であると考えられているが、その理由は、吸入粉末に配合された薬物のために代わりに必要とされる強制吸入を使用せずに患者が安静状態で薬物を吸入するからである。

代わりに、加圧吸入器の場合、送達された粒子が咽喉の底部に影響を与えること及び深部肺に到達し損なうことを防止するために、吸気を装置の活性化と調和させて製品を服用しなければならない。

そのためそれは、治療の観点からは、旅行中及び緊急時に、自宅、職場などの異なる条件で同じ薬剤を服用することができない患者にとって制限的である。示された様々な状況において、患者は、異なる薬物及び／または異なる活性薬剤を含有する配合物を使用せざるを得ないかもしれない。

吸入製品の開発において直面する配合問題のうち最も重要なものは、吸入製剤の急速な分解を引き起こし、その結果この製剤を含有する製品の保存可能期間を減少させる、大気中物質に対する化学的安定性に関係する。

吸入用に配合された薬物の安定性は、その物理的性質を維持しながら肺胞領域（肺深部）を含む肺表面全体にそれを分配しなければならないという事実のために特に重要である。これに加え、吸入投与のために現在承認されており、そのため肺組織に対して非毒性である賦形剤の数は非常に限られているという事実がある。

文献には、それらの低密度のために空気中での高い分散性を有する乾燥吸入粉末の例が報告されている。これらの粉末は通常、高含有量のリン脂質、特にジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を用いて配合される。

この種の粉末は、発泡剤と組み合わせたリン脂質からなる界面活性剤を使用して噴霧乾燥によって得られる、内部中空モルフォロジーを有する低密度粒子に関する米国特許出願第２００５／００７４４９８Ａ１号に記載されている。その中空構造は、発泡剤と界面活性剤リン脂質との正確な組み合わせから生じるものとして記載されている。その文献には、リン脂質を用いずに得られた同様のモルフォロジーの例が記載されていない。界面活性剤としてのリン脂質の使用は、得られた生成物の主要な特徴、及びとりわけ大気中物質に対するその感度及び安定性を決定するが、これはこの場合水分により特に影響を受けるであろう。更に、特許文献（米国特許第２００１／００３６４８１Ａ１号）では、ＤＰＰＣでは４１℃、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）では５５℃、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）では６３℃の、湿度を伴うリン脂質ガラス−ゴム転移温度（Ｔｇ）の値が示されており、その３つのリン脂質は肺投与と最も相性が良い。

転移温度（Ｔｇ）は、炭化水素鎖が平らで密に詰まっている整ったゲル相から、炭化水素鎖がランダムに配向し流動性である無秩序な液晶相に、脂質の物理的状態を変化させるのに必要な温度として定義される。

これらのＴｇ値は全て、非晶質ラクトースの特徴的なＴｇ値よりもはるかに低い。

Ｔｇが、製剤が保存されている環境の温度に近いほど、移行が容易になることが知られている。主要賦形剤が流動性であり、緩く詰められている系では、成分の分子運動性が非常に高く、結果的に活性薬剤の異なる化学反応及び分解を引き起こす傾向を有することも知られている。

したがって、リン脂質を用いて吸入投与するための多孔質粒子を製造する解決策は、製品の長期安定性に関して合理的な科学的評価によって支持されていないようである。

上記の特許出願には、吸入粉末としての適用に加えて、高圧ガスを用いた吸入装置におけるこれらの粒子の適用も記載されている。この投与は、材料と水との非相溶性を考慮して、また液体の表面上で浮遊するかまたはその中でゆっくりと溶解するそれらの傾向のため、粒子を水または水溶液に分散させることによる従来のネブライザーでは不可能であろう。

「高多孔度」または「低密度」の概念は、引用された特許出願において実質的に同等の手法で使用されてきた。

特に、密度という用語は、粒子の絶対密度を指すものとして使用されてきていないが、その理由は、これは、ヘリウムピクノメーターで測定され、方程式：
ρ＝Ｐ／Ｖ（ｇ／ｃｃ）
に従って粉末及び粒子を構成する固体材料の密度を特定するからであるが、むしろその全体的な体積を考慮して、粒子の見掛け密度（他の者によるいくつかの文書では、「エンベロープ密度」として記載されている）のことを指す。

各１つの粒子についてこの全体的な体積を測定することの技術的困難性を考慮すると、引用された特許出願は、粉末の体積（及びそれに続く密度）パラメータをバルク体積及びタップ体積と称しており、これらは粉末を構成する粒子の密度のいくらかの不正確な表示を提供するものである。

特許出願ＣＡ２５３６３１９には、１％未満の水分含有量を有する、噴霧乾燥によって得られる医薬組成物が記載されている。示されていることによれば、配合物中の水分含有量が１％を超えると、薬理学的に活性な物質の分解を引き起こし、組成物の有効性を失うこととなるので、この非常に低い水分含有量は組成物の安定性を確保するために必要である。水分のレベルを低下させるために、組成物は多量のマンニトールからなるが、粉末の物理的特徴を著しく損ない、粒子サイズを増大させ、使用される吸入装置のマウスピースから送達される粉末の用量（すなわち、吸入用量）を減少させる。

高い分散性を有する吸入粉末を製造するという問題は、可能な限り分散された薬物を含有する粒子の工学を介して解決されている。

簡潔に述べると、使用される技術は、低密度の粗い粒子の形成を噴霧−乾燥調製技術を介して保証することが可能な賦形剤の適切なマトリックス内に、分子レベルで分散された少量の活性薬剤からなる本質的に微細な粒子（４．０μｍ未満の幾何平均径）を製造するものである。

この配合アプローチは、高い割合の賦形剤の使用を必要とするが、少量の活性薬剤を組成物中に含有させることが可能となる。

この理由から、これらの組成物は空気力学的性能の問題を解決するが、化学的安定性に関して重要な問題を解決することはできない。

代わりに、噴霧乾燥技術を用いる活性薬剤の含有量％が高い吸入粉末の製造は、化学的安定性に関して有利であると考えられなければならない。呼吸療法の最も一般的な活性薬剤を考えると、大部分の場合、製品の個々の用量を構成する粉末の限られた量を考慮すると、活性薬剤のこの含有量％は吸入粉末形態を製造可能にするには高すぎるであろう。

実際、この量の粉末は、個々の用量の吸入粉末を製造するための任意の産業用装置によって再現可能に投与するには少なすぎる。

その結果、化学的及び物理的観点から安定な吸入粉末の製造は、以下のことを保証しなければならない：
−使用される活性薬剤の安定性、
−適正なエアロゾル性能または活性薬剤の適正な肺沈着。

化学的安定性の観点から、理想的なアプローチは、粉末の粒子中の分子運動性を低下させることができる糖と組み合わせた多量の活性薬剤と、外部環境及び粉末による水の吸収との相互作用を制限することができる疎水性賦形剤とを含む乾燥粉末の製造に代表される。

エアロゾル性能の観点から、同じ粉末は、吸入投与用の適正な粒径によって及び吸入の際の粒子の解離を促進可能な組成物を特徴としなければならない。

同時に、粉末の物理的な組成特徴の集合（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ）は、単用量吸入器（吸入粉末の形態の個々の用量での製品用）、及び中に含有される保存室から比較的多い用量を規則的に引き出すことができる複数用量吸入器の両方を用いて粉末を均等に分割する能力と一致しなければならない。

通常、個々の用量で吸入粉末を再現可能に送達するために、担体及び不活性充填剤を使用して、活性薬剤の迅速かつ効率的な希釈を可能にすることで、吸入器に容易に計量導入することができる。

ラクトースは、ＡｂｂｏｔｔによりＡｅｒｏｈａｌｅｒ吸入器で１９４８年に導入されてから、粉末吸入配合物（乾燥粉末吸入器−ＤＰＩ）における担体として使用されてきた。

実際、ラクトースは粉末吸入配合物のための唯一認可された担体であり、極度に少ない用量の場合であっても分割精度を容易にする微粉化された活性薬剤と組み合わせて均質配合物を製造するために使用される。

粉末形態の吸入配合物は、一般に１〜５μｍの空気力学的径を有する活性薬剤の微粉化された粒子と組み合わされた粗い担体粒子の混合物として製造される。

担体粒子は、薬剤の粒子の流れを増加させ、これにより分割精度を改善し、活性薬剤のみを含有する配合物において観察される用量の変動性を低減するために使用される。この配合アプローチを用いると、取り扱われる粉末の用量のサイズを増やすことができ、そうでなければ１ｍｇの活性薬剤の合計を超えず、製造操作中のバルク粉末の取り扱い及び分割を容易にする。

担体粒子の使用により、薬物の粒子は吸入器からより容易に放出され（単または複数用量）、そのため粉末の送達効率も増加する。

ラクトースのような粗い担体の存在はまた、味蕾に沈着し、穏やかな甘い感覚を生じ、薬剤の用量が正しく服用されたことを確認するので、吸入段階中に患者にフィードバックを提供する。結果として、ラクトース担体は配合物の重要な成分を代表し、化学的及び物理的な用語におけるそれへの任意の変化は、薬物の肺沈着プロファイルを変化させる潜在性を有する。したがって、担体粒子の設計は、吸入粉末配合物の開発において重要である。

吸入の間、担体粒子の表面に付着した薬物の粒子は、薬物と担体との間の接着力に打ち勝つ吸入された空気流のエネルギーの結果として分離する。担体の粗粒子は上気道に影響を与え、一方で薬物のより小さい粒子は下気道を介して移動し、深部肺に沈着する。

薬物粒子の、強い粒子間エネルギーに起因する担体のそれらからの不十分な分離は、多くの粉末吸入製品の非効率的な肺沈着の主な原因と考えられなければならない。したがって、安定な配合物を提供するために微粉化薬物と粗ラクトース担体との間の十分な接着を保証するために（均質な混合物を用いて、かつ粉末の分離及び好適な含有量の均一性を伴わずに）、また吸入中での担体からの薬物の効果的な分離を保証するために、有効な吸入配合物は、粒子間の接着力と凝集力との間の正確なバランスを特定して生成されるべきである。

その結果、粉末配合物の効率は担体の性質に大きく依存し、その選択は吸入製品の一般的な性能にとって肝要な要素である。吸入医薬製品における担体として使用するために提案することができる材料の範囲は、毒物学的理由により極めて制限されている。ラクトース及び他の糖が研究され、使用されてきており、結果としてこれらの材料の所定の変性は更なる配合物最適化を保証することができる。

吸入用担体に最も好適なサイズに関する様々な論争中の報告が公表されている。いくつかの研究は、担体粒子のサイズを減少させることを介して得られる粉末吸入器によって送達される呼吸可能薬物の量の改善を報告している。所定の小さな凝集物は、吸入された空気流中の乱流運動に対してより感受性であり、より効率的な脱凝集化を引き起こすことが提案されている。しかしながら、小さすぎる担体の使用は、粉末の流動性質の悪化を引き起こし、これは配合物中の粗い担体を組み込む主な理由の１つでもある。一方、大きすぎる担体粒子は、通常、微細な結晶よりも大きな表面不連続性を示すことが報告されている。これは、活性薬剤の粒子に対する保護を提供し、混合工程中の分離を防止するという利点を有し得る。したがって、担体の大きな粒子サイズは、吸入後の薬物沈着の観点から、必ずしも負の要素ではない。そのため、粗い担体を有する配合物は、一般に、小さいサイズの担体粒子を用いて得られる同様の配合物よりも良好な薬物分散性を示す。これは、より大きなサイズの粒子の場合、粒子間力がより弱いことによる。

担体粒子の形状が粉末吸入配合物の薬物の分散性に及ぼす影響が十分に明らかにされていないとしても、薬物と担体粒子との間の引力はモルフォロジーに依存し得ることが知られており、実際には最も一般的に使用される粉末吸入配合物用の粒子は、不規則なモルフォロジーを有する。

吸入製剤の使用は、気道に影響を及ぼす多くの疾患の治療に使用される文献に広く記載されている。特に、吸入用薬物の投与は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の優先的治療である。

喘息は気道の慢性炎症性疾患である。喘息の主な特徴は、気道の一過性の閉塞にあり、結果として呼気の流れが減少する。時には、構造的な変化が気道のこの炎症に関連し得る。

喘息の有病率は高く、次第に増加している。世界レベルでは、これは異なる国において人口の１％〜１８％で変動し、推定３億人の人々が影響を受けると推定されている。毎年世界の喘息による死亡は２５万人と推定されており、死亡率は有病率に比例しないと思われる。患者及び社会の観点から、喘息を制御するコストが高いように見える場合であっても、非治療の関連コストは更に高い。治療の目的は、肺機能が最適化され、症状、増悪ならびに急性の医療治療及び入院の必要性を最小限に減少させることができるように、喘息を制御下で維持することである。喘息の症状が制御された場合、症状の再発及び重度の増悪がまれにしか観察されない。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、個々の患者の疾患の重篤度に寄与するいくつかの重要な肺外効果と共に、気流に対する持続的な慢性的な制限によって及び肺の広範囲の病理学的変化を特徴とする。ＣＯＰＤにおける気流の制限は完全に可逆的ではなく、有害な粒子またはガスなどの吸入した汚染物質に対する肺の異常な炎症反応に関連している。ＣＯＰＤは、とりわけ有害な薬剤への患者の曝露が経時的に延びる場合には、一般に進行性疾患である。

ＣＯＰＤは、世界における罹患率及び死亡率の主な原因の１つであり、実質的かつ増大する経済的及び社会的負担になる。

ＣＯＰＤの有病率は、非喫煙者よりも喫煙者及び喫煙経験者の方が、４０歳未満の喫煙者及び喫煙経験者のよりも４０歳以上の喫煙者及び喫煙経験者の方が、女性よりも男性の方が顕著に高くなっている。

ＣＯＰＤの有病率の推定値は、米国においては１５００万人の４０歳を超える年齢の患者である。

欧州諸国におけるＣＯＰＤの有病率の推定値は、スペインのＣＯＰＤ患者１５０万人からイギリスの３００万人に及んでおり、ドイツではＣＯＰＤ患者２７０万人、イタリアでは２６０万人、フランスでは２６０万人の推定値である。

１９９０年に死を引き起こす病気で６位にランクされたＣＯＰＤの推定値は、２０２０年までに世界で第３位の死亡原因になるであろうことを示している。この死亡率の増加は、喫煙の流行の拡大、汚染物質、及び長寿命化する人口を伴う大部分の国の人口動態の変化と関連がある。

喘息及びＣＯＰＤにおける主な薬理学的アプローチは、単剤療法または気管支拡張剤（長時間作用性ベータアゴニスト：ＬＡＢＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、キサンチンなどを併用する吸入（ＩＣＳ）または全身性コルチコステロイド（ＣＳ）の使用に基づく。

喘息患者における単剤療法としてのＬＡＢＡの使用は、死亡を含む喘息に関連する有害事象のリスクを増加させることが判明している。したがって、それらの使用は単剤療法では望ましくない。有害事象のリスクは、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）とＬＡＢＡの組み合わせを用いると頻度が低下する。したがって、ＬＡＢＡと組み合わせたＩＣＳの使用は、気道の疾患において治療基準を示し続けるであろう。

併用療法で達成される臨床的利点は、グルココルチコイドとβ２−アドレナリン受容体との間の分子相互作用に基づく可能性がある。グルココルチコイドはβ２−アドレナリン受容体の数を増加させることができるが、β２−アゴニストはグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の核移行及びそれらの活性化を引き起こし得る。

持続性喘息の場合、国際ガイドラインは、喘息症状がＩＣＳ単独では制御されない場合、症状の制御を保証するために最低用量で吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を、任意に長時間作用型β２−アゴニストと組み合わせて使用することを推奨している。ＩＣＳへのＬＡＢＡ療法の追加は、中等度及び重度の喘息における統合された効果の有効性を増加させる。

それは、症候性成人及びＩＣＳの低用量または高用量の単独療法において、ＬＡＢＡをＩＣＳに追加することにより、経口ステロイドの投与を必要とする増悪の頻度が減少し、症状及び肺機能が改善するという確固たる情報である。更に、短時間作用型β２アゴニストを救急療法として使用する必要性も減少させる。

ＣＯＰＤの場合、現在の国際ガイドラインにより、既存の薬剤は、この疾患の区別的な特徴である肺機能の長期的な低下を改質することができることが証明されていないと報告されている。したがって、ＣＯＰＤ用の薬理学的療法は、症状または合併症を低減するために使用される。

気管支拡張剤は、症状及び増悪を予防または低減するために、必要に応じてまたは定期的に投与されるＣＯＰＤの症状を管理するのに肝要である。

気管支拡張剤に対するＩＣＳの定期的な治療の追加は、予測される＜５０％のＦＥＶ１を有する症候性ＣＯＰＤ（ステージＩＩＩ：重度のＣＯＰＤ及びステージＩＶ：非常に重度のＣＯＰＤ）及び繰り返す増悪を有する患者にとって適切である。

ＩＣＳ／ＬＡＢＡ併用（ＤＰＩまたはｐＭＤＩ配合物で）の使用は臨床実務において十分に確固たるものとされており、ＩＣＳの副次的作用は経口投与されるステロイドよりも頻度が低く、重症度も低いが、とりわけこの分野におけるあらゆる更なる研究がこれらの一部を解決する試みを行わなければならないであろうから、それらの安全性に関するいくつかの考慮が望ましいであろう。

吸入コルチコステロイドの使用に関連する主な安全性の問題を以下に説明する。

ＩＣＳの全体的な治療効果は、気道におけるそれらの沈着に依存する。しかしながら、送達される用量の大部分は、使用される吸入器及び吸入技術の両方に依存し、上気道（口、喉頭、及び咽頭）に沈着し、胃腸管に入る。

両方の吸収経路（胃腸及び肺）は、潜在的な全身性副作用の原因となる全身性バイオアベイラビリティに寄与する。下気道に沈着した用量は、全身性循環に直接吸収され、胃腸管に吸収された部分は、初回通過の肝代謝を受ける。

中咽頭及び食道における効果
送達される用量の有意な画分（最大９０％）は、口及び咽頭に蓄積され得る。これにより、口腔及び食道カンジダ、発声障害及び咳などの局所的悪影響の可能性が生じる。ＩＣＳの局所的悪影響を制限するために、中咽頭に沈着するＩＣＳの量を減らすことは有用であろう。

視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系の抑制
外因性グルココルチコイドへの長期にわたる全身性曝露は、内因性グルココルチコイドの産生を抑制するので、外因性薬剤の突然の使用中止は、急性副腎不全及び副腎の危機をもたらし得る。

皮膚及び斑状斑に及ぼす影響
ＩＣＳの使用は、皮膚コラーゲン合成の減少と関連している。高用量のＩＣＳは、皮膚の厚さ及び斑状出血の減少につながり、皮膚の傷口及び痛む所の治癒が遅くなる。

成長と骨ミネラル密度への影響
ＩＣＳの効果が論争的であっても、コルチコステロイドは、骨ミネラル密度、特に背骨の骨ミネラル密度に影響する傾向があることが知られている。

ＩＣＳの使用に関連する他の重要な問題は、他の活性薬剤で起こり得る潜在的薬理学的相互作用である。

現在利用可能な全てのＩＣＳは、主にＣＹＰ３Ａ４ファミリーの酵素のために、肝臓において実質的な代謝変換を受ける。この意味で、臨床実務では、ＣＹＰ３Ａ４阻害薬との同時投与では低減された用量のＩＣＳを使用すべきである。

白内障及び緑内障に対するＩＣＳの役割及びインスリン抵抗性へのそれらの潜在的影響は、依然として議論されている。

更に、ＩＣＳの副作用が経口ステロイドの副作用よりも頻度が低く、重症度が低いとしても、それらの安全性については依然として懸念がある。

例えば、全ての喘息患者の約５〜１０％が経口ステロイドに対しても適正に反応しない。

ＣＯＰＤに関して、ＩＣＳによる治療は肺炎の可能性を高め、全体的な死亡率を低下させない。ＣＯＰＤにおけるＩＣＳの用量応答比及び長期安全性は知られていない。中または高用量のみが長期の臨床研究で使用されてきた。

ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）は、最近、喘息の治療におけるＬＡＢＡの使用に関する制限的推奨を発行した。

これらの理由から、ＩＣＳとＬＡＢＡの両方の全身性負荷を制限する新しい配合物の開発は、正当化され、治療的必要性の領域をカバーすることを目指しているようである。

上に示したように、喘息及びＣＯＰＤの療法及び治療のための主な薬理学的アプローチは、現在、長時間作用性ベータ−アゴニスト気管支拡張剤（ＬＡＢＡ）と組み合わせた吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の使用に基づいている。特に、３つの異なる用量で配合されたブデソニドとフマル酸ホルモテロールとの間の関連性は、現在市販されている薬理学的な参考を構成する。

ブデソニドは、強力なグルココルチコイド活性及び弱いミネラルコルチコイド活性を示す抗炎症性コルチコステロイドである。気道の組織におけるその吸収は、健康な及び喘息の被験者の肺における、投与後に達する同等の血漿濃度を有する肺機能によって影響されないようである。細胞内レベルで吸収されると、ブデソニドは、細胞内脂肪酸と可逆的結合を受け、気道及びその作用範囲内でその保持力を延長する。

フマル酸ホルモテロールは、作用が急速に開始する長時間作用型の選択的β−２−アドレナリン受容体アゴニスト（ＬＡＢＡ）である。その水への溶解度及び適度な親油性は、急速な気管支拡張効果とともに、気道の平滑筋細胞上のβ２−アドレナリン受容体への急速な拡散を保証する。

欧州特許第０６１３３７１号には、ブデソニド及びホモテロールを含む吸入用固形配合物が記載されている。その配合物は、活性薬剤を微粉化し、その後、好適な高圧ガスの液体中に懸濁または溶解させることにより得られる。しかしながら、この溶液は、微粉化した固体形態の活性薬剤の性質と、加圧吸入器を用いた投与方法の両方に起因するいくつかの技術的制限を有する。実際に、活性薬剤が微粉化され、固体状態の高圧ガス中に分散されると、それらは肺の最も深い部分に達することができない。実際、製品の保存中、それらは圧縮及び凝集し、肺における投与に好適でないサイズの粒子の凝集物を形成する傾向がある。この理由から、このタイプの配合物では、作用部位に沈着した少量の薬物（不適切なサイズの粒子の凝集物に起因する）を埋め合わせるために、２つの活性薬剤が多量に含有されている。このようにして、肺の外に沈着した活性薬剤の量は増加し、コルチコステロイド及びβ２アゴニストに特有である副作用が結果的に潜在的に増加する。更に、これらの配合物では、投与中に進行する粒子の凝集物が粉末の送達を損なうため、吸入器によって送達される粉末及び活性薬剤の用量は、ほとんど再現性がないことがある。

上記の考慮事項の全てに照らして、製造が容易であるままで、安定でかつ吸入粉末用の一般的な装置を用いて投与することが容易である、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のために使用される吸入用医薬組成物を製造することができることは有利であろう。

最新技術では、配合物に含有されるＩＣＳ及びＬＡＢＡの量を著しく減少させながら、満足のいく薬理学的応答が得られる喘息及びＣＯＰＤの治療用の薬物を含有する吸入可能な配合物を提供する問題は、全体的または部分的に未解決のままである。これは、上記の問題を潜在的に低減する可能性がある。

更に、ＩＣＳ及びＬＡＢＡの両方の再現可能な用量が、一般的な粉末吸入器を用いて投与される場合に得られ、呼吸筋の衰弱による吸気困難性を有する人々を含む全ての患者が吸入しやすい、喘息及びＣＯＰＤの治療用の吸入可能な粉末を有することは有用であろう。実際に、これらの患者は、高抵抗の粉末吸入器を使用することができないであろうし、それ故、薬物の有効性は損なわれるであろう。

したがって、本発明の第１の態様は、
ａ）第１の粉末であって、第１の粉末の５重量％を超える量のブデソニドまたはその医薬的に許容される塩と、第１の粉末の５〜７０重量％の量のロイシンと、第１の粉末の２０〜９０重量％の量のラクトースとを含む、第１の粉末と、
ｂ）第２の粉末であって、第２の粉末の１重量％を超える量のホルモテロールまたはその医薬的に許容される塩と、第２の粉末の５〜７０重量％の量のロイシンと、第２の粉末の２０〜９０重量％の量のラクトースとを含む、第２の粉末と、
ｃ）３５〜７５μｍのＸ５０を有する第１のラクトースと１．５〜１０μｍのＸ５０を有する第２のラクトースとの混合物を含む第３の粉末であって、前記混合物中の前記第１のラクトース及び第２のラクトースの含有量がそれぞれ８５％〜９６％及び４％〜１５％である、第３の粉末と、を含み、
第１及び第２の粉末の総和と、第１及び第２のラクトースの混合物との重量比が１／５〜１／１００である、吸入用途用の医薬組成物を提供することである。

組成物は、６０％を超える微粒子画分（ＦＰＦ）及び８０％を超える送達画分（ＤＦ）を有する。

本発明の更なる態様は、計量された量の本発明の組成物と吸入装置とを含む、吸入粉末としての薬物の投与用キットに代表される。

特に、本発明に係る組成物の第１の粉末中のブデソニドは、それが含有されている粉末の７重量％より多い量で存在する。

本発明に係る組成物の第２の粉末中のホルモテロールは、それが含有されている粉末の２重量％より多い量で存在する。

本発明の組成物の２つの活性薬剤の間のモル比に関して、ブデソニドとホルモテロールとの間の重量比は、好ましくは５：１〜１２０：１、好ましくは８：１〜７１：１、更により好ましくは１７：１〜３６：１である。

上記配合物における量に関して組成物を分析すると、吸入単位用量当たりブデソニドは３０〜２００μｇの量で存在し、一方ホルモテロールは１．５〜６μｇの量で存在する。吸入単位用量は、各１回の吸入で吸入器のマウスピースから送達される用量として意図される。

特に、吸入組成物の第１の好ましい実施形態では、吸入単位用量当たりブデソニドは３０〜５０μｇの量で存在し、ホルモテロールは１．５〜３μｇの量で存在する。

第２の好ましい実施形態では、吸入単位用量当たりブデソニドは６０〜１００μｇの量で存在し、ホルモテロールは１．５〜３μｇの量で存在する。

第３の好ましい実施形態では、吸入単位用量当たりブデソニドは１４０〜２００μｇの量で存在し、ホルモテロールは３〜６μｇの量で存在する。

本発明によれば、本明細書の医薬組成物に含有される粉末は、水分感度を減少させるための疎水性物質を含む。この疎水性物質はロイシンであり、これもまた粒子の解離を促進する。ロイシンは各粉末の５〜７０重量％の量で存在する。好ましくは、医薬組成物に含有される粉末中に存在するロイシンの量は、各粉末の１８〜５５重量％である。

本発明によれば、本明細書の医薬組成物に含有される第１及び第２の粉末はまた、各粉末の２０〜９０％の量、好ましくは４０〜８０％の量の糖、好ましくは二糖の糖であるラクトースを含有する。

本発明によれば、組成物を構成する第１及び第２の粉末は、各粉末の０．２〜２重量％、好ましくは各粉末の０．４〜０．８重量％の量の界面活性剤を含む。

本発明に従う組成物の界面活性剤は、医薬用途用の様々な部類の界面活性剤から選択することができる。

本発明において使用するのに好適である考えられる界面活性剤は、一般に有機溶媒に容易に溶解するが水には溶解性が低いかまたは完全に不溶性である疎水性部分、及び有機溶媒には溶解性が低いか完全に不溶性であるが水には容易に溶解する親水性（または極性）部分を含有する中または低分子量を特徴とする全てのそれらの物質である。界面活性剤は、それらの極性部分によって分類される。そのため、負に帯電した極性部分を有する界面活性剤はアニオン性界面活性剤と呼ばれ、一方でカチオン性界面活性剤は正に帯電した極性部分を含有する。帯電していない界面活性剤は一般に非イオン性と呼ばれ、一方で正電荷と負電荷の両方を有する界面活性剤は双性イオン性と呼ばれる。アニオン性界面活性剤の例は、脂肪酸の塩（石鹸としてよりよく知られている）、硫酸塩、硫酸塩エーテル、及びリン酸エステルに代表される。カチオン性界面活性剤は、しばしば、アミノ基を含有する極性基に基づく。最も一般的な非イオン性界面活性剤は、オリゴ−（エチレン−オキシド）基を含有する極性基に基づいている。双性イオン性界面活性剤は、一般に、第４級アミン及び硫酸基またはカルボキシル基からなる極性基を特徴とする。

この適用の特定の例は、次の界面活性剤に代表される：塩化ベンザルコニウム、セトリミド、ドキュセートナトリウム、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、リン脂質、胆汁塩。

ポリソルベートならびにポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンブロックコポリマー（「Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ」として知られている）などの非イオン性界面活性剤が好ましい。ポリソルベートは、ＣＴＦＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙにおいて、エチレンオキシドで縮合したソルビトール及び無水ソルビトールの脂肪酸エステルの混合物として記載されている。特に好ましいものは、「Ｔｗｅｅｎ」として知られているシリーズの非イオン性界面活性剤、特に市場で入手可能なモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである「Ｔｗｅｅｎ８０」として知られている界面活性剤である。

界面活性剤、好ましくはＴｗｅｅｎ８０の存在は、それがなければ配合物中に見られる帯電、粉末の流れ、及び初期結晶化を伴わない均質な固体状態の維持を低減するために必要である。

本発明によれば、吸入用途用の医薬組成物に含まれる第３の粉末は、異なる粒子サイズを有する２つの種類のラクトースの混合物を含む。この粉末を用いると、吸入系で使用されるカプセルなどの投与に使用される手段において容易に分割することができる組成物を得ることが可能であり、同時に、高い呼吸可能性の性質を有する組成物を得ることができるので、使用される活性薬剤を深部肺領域に沈着させることができ、それらの薬理学的作用を果たすことができる。

上述したことによれば、微細すぎるかまたは粗すぎるラクトースの混合物を含む組成物は、所望の呼吸可能性の結果を得るための理想的な解決策ではない。したがって、薬物の吸入効率を改善するために、粗いラクトース粉末を既に含有する吸入粉末の配合物に、ある量のラクトースの微粒子を添加する実現性が評価された。

実施された研究は、より粗いラクトースによく関連する微細ラクトースの存在が薬物分散プロセスにおいて肝要な役割を果たすことができることを確認した。活性薬剤と粗いラクトースとの混合物中に約１０％の微細ラクトースを添加すると、活性薬剤が粗い粒子から分離することを微細成分が助けることが示された。薬物の所望の分散性を薬物の流動性質に実質的に影響を及ぼさずに達成することができるので、添加される微細ラクトースの濃度は注意深く制御されなければならないことも報告された。これに対して、過剰のラクトースの存在は粉末の流動を阻害する傾向があるが、その理由は、これがより大きな粒子間の空隙に入り、圧縮及び結果として生じる粉末の増粘を促進し得るからである。過剰の微細ラクトースの存在は、吸入粉末の呼吸可能な画分の減少を引き起こすことも報告された。

本発明によれば、混合物は、より小さい粒子サイズを有する、すなわち１．５〜１０μｍのＸ５０を有する第２のラクトースよりも多い量で存在する、より大きな粒子サイズを有する、すなわち３５〜７５μｍのＸ５０（粒子の少なくとも５０％）を有するラクトースを含む。特に、より大きい粒子サイズを有するラクトースは、混合物の重量百分率で８５〜９６％で混合物中に存在し、一方でより小さい粒子サイズを有するラクトースは、混合物の重量百分率で４〜１５％で混合物中に存在する。

本発明によれば、高い呼吸可能性の性質を有する組成物を得るために、ブデソニド及びホルモテロールを含有する第１及び第２の粉末の合計と、ラクトースの混合物を含む第３の粉末との間の比は１／１００〜１／５である。この比は、第１及び第２の粉末の合計が１／１００未満に低下すると、呼吸可能性の観点から医薬組成物の性能が適正ではなく、したがって所望の特性を満たさないという事実によって決定される。

本発明によれば、用語「吸入可能」は、肺投与に好適な粉末として意図される。吸入可能な粉末は適切な吸入器によって分散及び吸入することができるので、粒子が肺及び肺胞に入り、それを形成する活性薬剤の薬理学的性質を提供することができる。５．０μｍ未満の空気力学的径を有する粒子は、通常は吸入可能であると考えられる。

本発明に従う「非晶質」という用語は、７０％未満、より好ましくは５５％未満の結晶画分を含有する粉末として意図されている。この文書に記載されている医薬組成物は、重量で表される組成物を構成する非晶質形態の粉末の量と、重量で表される組成物中に存在する糖の量との比が０．８〜２．０である。この比は、粉末中に存在する糖が実質的に非晶質の糖であり、そのため５０％未満の結晶画分を有することを示している。これにより、糖が組成物中に存在する水をまとめることが可能となり、活性薬剤が加水分解できることを防止し、これによりそれを無効化する。

「微粒子画分（ＦＰＦ）」という用語は、吸入器によって送達される合計に対する５．０μｍ未満の空気力学的径（ｄａｅ）を有する粉末の画分として意図されている。粉末のこの性質を評価するために実施される特性評価試験は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａの現行版に記載されているように、Ｍｕｌｔｉ Ｓｔａｇｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｉｍｐｉｎｇｅｒ（ＭＳＬＩ）試験である。この試験を実施するための条件は、その系において４ＫＰａの圧力降下を生じさせるように、吸入器を介して粉末を吸入させることにある。

「送達画分（ＤＦ）」という用語は、合計装填量に対する、標準的な吸入条件において粉末吸入器によって送達される活性薬剤の百分率として意図される。

粉末のこの性質を評価するために実施される特性評価試験は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａの現行版に記載されているように、ＤＵＳＡ試験である。この試験を実施するための条件は、その系において４ＫＰａの圧力降下を生じさせるように、吸入器を介して粉末を吸入させることにある。本発明に従う粉末の好ましい製造プロセスは、ロイシンの、糖の、及び存在する場合には薬剤が懸濁液またはエマルションとして溶解または分散した界面活性剤の溶液から出発する噴霧乾燥である。

この粉末の好ましい粒子サイズは、深部肺沈着を最適化する表面積を増加させるためにも、サイズ分布の少なくとも５０％（Ｘ５０）が５μｍ未満、好ましくは３μｍ未満、より好ましくは２．０μｍ未満であることを提供する。

本発明によれば、医薬組成物を構成する粉末は実質的に乾燥した粉末、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは３％未満の水分含有量を有する粉末である。この乾燥粉末は、活性薬剤を加水分解して不活性にすることができる水を好ましくは有しない。組成物中に存在する水分の量は、
−粉末の製造中及びその後の取り扱い工程中の両方において、その疎水性のためにその含有量を制限するロイシンの存在によって、
−及び、経時的にますます硬くなる構造中の水分を捕捉することにより、水が活性薬剤を加水分解するのに利用されることを防止する糖によって、
制御される。

本発明に従う医薬組成物の調製プロセスは、実質的に、
ａ）粉末の５重量％を超える量のブデソニドまたはその医薬的に許容される塩、粉末の５〜７０重量％の量のロイシン、粉末の２０〜８５重量％の量の、噴霧乾燥によって粉末を得た後において実質的に非晶質のラクトースを含む、噴霧乾燥により得られる第１の粉末を提供することと、
ｂ）粉末の１重量％を超える量のホルモテロールまたはその医薬的に許容される塩、粉末の５〜７０重量％の量のロイシン、２０〜８５重量％の量の、噴霧乾燥によって粉末を得た後において実質的に非晶質のラクトースを含む、噴霧乾燥により得られる少なくとも第２の粉末を提供すること、
ｃ）３５〜７５μｍのＸ５０を有する第１のラクトースを、１．５〜１０μｍのＸ５０を有する第２のラクトースと混合することによって得られる第３の粉末を提供することであって、混合物中の第１のラクトース及び第２のラクトースの含有量は、それぞれ８５％〜９６％及び４％〜１５％である、第３の粉末を提供すること、
ｄ）粉末を混合すること、
の操作を含む。

特に、噴霧乾燥により粉末を得る工程ａ）及びｂ）における組成物の製造プロセスは、以下に示す一連の操作からなる。

これらの操作は、
−活性薬剤が適切な液体媒体中に存在する第１の相（Ａ）を調製すること、
−ロイシン、ラクトース、及び界面活性剤が水性媒体中に溶解または分散した第２の相（Ｂ）を調製すること、
−前記相（Ａ）及び（Ｂ）を混合して、液体媒体が均質である第３の相（Ｃ）を得ること、
−前記相（Ｃ）を制御された条件下で乾燥させて、１０．０μｍ未満のメジアン径を有するサイズ分布を有する粒子を有する乾燥粉末を得ること、
−前記乾燥粉末を収集すること、
である。

相（Ａ）は、水性もしくは非水性媒体中の活性薬剤の懸濁液、または適切な溶媒中の活性薬剤の溶液であり得る。

溶液の調製が好ましく、有機溶媒は水に可溶なものから選択される。この場合、相（Ｃ）は所望の組成物の成分の全ての溶液でもある。

代わりに、相（Ａ）が水性媒体中の疎水性活性薬剤の懸濁液である場合、相（Ｃ）は、賦形剤及び界面活性剤などの溶解した可溶性成分を含むであろう水性媒体中の懸濁液でもある。

乾燥操作は、相（Ｃ）から液体媒体、溶媒、または分散剤を除去して、所望の寸法特徴を有する乾燥粉末を得ることからなる。この乾燥は、好ましくは噴霧乾燥によって得られる。ノズルの特徴及びプロセスパラメータは、液体媒体が溶液または懸濁液（Ｃ）から蒸発し、所望の粒子サイズを有する粉末が形成されるように選択される。

ラクトースの混合物を得る工程ｃ）における組成物の製造プロセスは、通常の混合技術に従って得られる異なる粒子サイズを有するラクトースの物理的混合からなる。本発明の好ましい実施形態において、使用されるラクトースは、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）ＳＶ００３（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ、Ｇｏｃｈ、Ｄ）及びＬａｃｔｏ−Ｓｐｈｅｒｅ（登録商標）ＭＭ３（Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ ＳＡ、Ｐｏｎｔｅ Ｃｒｅｍｅｎａｇａ、Ｌｕｇａｎｏ ＣＨ）である。

代わりに、医薬組成物の調製プロセスの工程ｄ）は、噴霧乾燥によって得られた粉末とラクトース混合物とを、最も一般的な混合技術、すなわち、Ｔｕｒｂｕｌａ、Ｖ型混合機、シリンダー型、二重錘型、立方体型混合器などの回転混合機、もしくは、遊星型、ナウタミックス型（ｎａｕｔａｍｉｘ）、シグマ型、及びリボン型混合機などの混合のためにのみ使用される定置型混合機、またはＤｉｏｓｎａなどの混合機−造粒機を使用して物理的に混合することからなる。これらの混合機に加えて、Ｕｌｔｒａ ＴｕｒｒａｘまたはＳｉｌｖｅｒｓｏｎなどの液体を混合するために通常使用される装置を用いて、及び究極的には流動床造粒装置の内部で混合することも可能である。

本発明によれば、ブデソニド及びホルモテロールを含む吸入用途用の医薬配合物は、主に喘息（維持療法及び必要に応じて）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に使用される。

主に粉末のモルフォロジーのために本発明に従う吸入用途用の医薬組成物の空気力学的性能のため、及び必要とされる作用部位（肺）におけるこの粉末の高い沈着を可能にするそれらの調製プロセスに起因して、治療すべき疾患に基づいて有効な治療活性を依然として達成しつつ、投与すべき活性薬剤の量を減少させることが可能である。

特に、本明細書に従う吸入用途用の医薬組成物を用いると、所与の疾患の治療のために現在投与される活性薬剤の用量と比較して、投与に必要とされる活性薬剤の用量を半分にすることが可能である。

活性薬剤の含有量の減少は、結果として、コルチコステロイド及びβ２−アゴニストの投与に特有である副作用を減少させることができる。
他の記載と重複するが、本発明を以下に示す。
［発明１］
粉末形態の吸入用途用の医薬組成物であって、
ａ）第１の粉末であって、前記第１の粉末の５重量％を超える量のブデソニドまたはその医薬的に許容される塩と、前記第１の粉末の５〜７０重量％の量のロイシンと、前記第１の粉末の２０〜９０重量％の量のラクトースとを含む、第１の粉末と、
ｂ）第２の粉末であって、前記第２の粉末の１重量％を超える量のホルモテロールまたはその医薬的に許容される塩と、前記第２の粉末の５〜７０重量％の量のロイシンと、前記第２の粉末の２０〜９０重量％の量のラクトースとを含む、第２の粉末と、
ｃ）３５〜７５μｍのＸ５０を有する第１のラクトースと１．５〜１０μｍのＸ５０を有する第２のラクトースとの混合物を含む第３の粉末であって、前記混合物中の前記第１及び第２のラクトースの含有量がそれぞれ８５％〜９６％及び４％〜１５％である、第３の粉末と、を含み、
前記第１及び第２の粉末の合計と、第１及び第２のラクトースの混合物との重量比が１／５〜１／１００であり、前記組成物が６０％を超える微粒子画分（ＦＰＦ）及び８０％を超える送達画分（ＤＦ）を有することを特徴とする、医薬組成物。
［発明２］
前記第１及び前記第２の粉末が、各粉末の０．２〜２重量％の量の界面活性剤を含むことを特徴とする、発明１に記載の組成物。
［発明３］
前記ロイシンが、前記第１及び第２の粉末中に１８〜５５重量％の量で存在することを特徴とする、発明１または２に記載の組成物。
［発明４］
前記ラクトースが、前記第１及び第２の粉末中に４０〜８０重量％の量で存在することを特徴とする、発明１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
［発明５］
前記界面活性剤が、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、ドキュセートナトリウム、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、リン脂質、胆汁塩、ポリソルベート、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロックコポリマーからなる群から選択されることを特徴とする、発明１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
［発明６］
前記界面活性剤が、０．４〜０．８重量％の量で存在することを特徴とする、発明１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
［発明７］
前記第１及び第２の粉末が、５μｍ未満、好ましくは３μｍ未満のＸ５０を有することを特徴とする、発明１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
［発明８］
吸入単位用量当たり、前記ブデソニドが３０〜２００μｇの量であり、前記ホルモテロールが１．５〜６μｇの量であることを特徴とする、発明１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
［発明９］
計量された量の発明１〜８のいずれか１項に記載の組成物と、吸入用装置とを含む、吸入粉末としての薬物の投与用キット。

本発明の医薬組成物を構成する粉末の調製方法を以下に記載する。

個々の粉末の調製
活性薬剤を含有する粉末は、適切な溶媒または溶媒混合物中の活性薬剤及び賦形剤の溶液から均一で非晶質の粒子を有する粉末を得るために使用される乾燥技術である噴霧乾燥によって得られた。

記載された配合物について、使用された溶媒は、７０／３０の固定比の水及びエチルアルコールであった。溶解した固体の濃度は１％ｐ／ｖであった。

活性薬剤としてフマル酸ホルモテロールを含有する粉末の場合、粉末の成分の全てを水に溶解し、このようにして得られた溶液を、成分の一部の沈殿を引き起こさないように気をつけて２５℃でゆっくりとエチルアルコールの一部に添加した。

活性薬剤としてブデソニドを含有する配合物では、活性薬剤をアルコール部分に別々に溶解し、これに賦形剤の水溶液を加えて１つの水−アルコール溶液を得た。

このようにして得られた水−アルコール溶液をＢｕｃｈｉ Ｍｏｄ．Ｂ２９０噴霧乾燥機を用いて、以下のパラメータを有するオープンサイクルを使用して処理した：
−ノズル径０．７ｍｍ
−微粒子化ガス窒素
−微粒子化圧４ｂａｒ
−乾燥ガス空気
−吸引１００％（３５ｍ^３／ｈ）
−入口温度１７０℃
−供給速度８％（２．４ｍｌ／ｍｉｎ）
粉末収集系：ガラス収集容器を有するサイクロン分離機
出口フィルタ：ポリエステルスリーブ。

乾燥プロセスの終わりに、粉末収集工程を、温度＜２５℃、相対湿度＜３５％の制御された温度及び湿度条件で行った。

その粉末を製造直後にホウケイ酸ガラスバイアル内に詰め、部分真空（３０％）下で熱密封された二重アルミニウムホイルバッグに挿入した。

加速安定性調査のための保存条件
部分真空（３０％）下で熱密封された二重アルミニウムホイルバッグにおいて内部で密封されたホウケイ酸ガラスバイアル内で分割されて包装された、噴霧乾燥によって製造された粉末を、オーブン内で４０℃の温度及び１３％の相対湿度において加速安定性調査のために保管した。

その調査によって確立された各時間間隔で、安定点に対応するサンプルを採取し、室温に達するまで放冷し、グローブボックス内で制御された条件（温度＜２０℃、ＲＨ＜３５％）で開き、プロトコルにおいて確立されているように分析する。

粉末の特性評価：粒子サイズ分析
得られた粉末を、噴霧乾燥後、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ理論に従って粒子サイズを分析するＲＯＤＯＳ分散機を備えたＳｙｍｐａｔｅｃ Ｈｅｌｏｓ光散乱装置を使用して乾燥粒子サイズに関して特性化した。

その機器は、参照材料で適切に較正され、機器のユーザマニュアルに提供されている指示に従って準備した。

分析前の適切な洗浄の後、生成された各バッチの粉末の量を、サンプルの予備調製をせずに分析した。

使用した分散ガスは、粒子を適切に洗浄した圧縮空気であった。

したがって、特定された試験方法は、サンプル、粉末分散機、及び光散乱分析機に関する以下の測定に適合することを提供する。
サンプル
−サイズ：約１００ｍｇ
−供給手順：スパチュラを用いる
−サンプルの前処理：なし
−ＲＯＤＯＳ分散機
−モデルＭ ＩＤ−ＮＲ ２３０Ｖ／Ｈｚ ２４Ｖａ
−分散圧力：３ｂａｒ
光散乱分析機
−モデル：Ｈｅｌｏｓ
−試験方法：フラウンホーファー
−ソフトウェアバージョン：Ｗｉｎｄｏｘ４．０
−試験レンズ：Ｒ１（０．１〜３５μｍ）
−最小光学濃度：１％
−活性化閾値：３０秒の最大時間及び少なくとも１００ｍｓのサンプル曝露で検出可能な最低光学濃度１％。

全ての試験は、温度が＜２５℃、相対湿度が＜５０％の制御された温度及び湿度の環境で行った。

サイズ分析は、粉末サンプル中の粒子の集団の体積メジアン径（ＶＭＤ）値を提供する。

粉末の特性評価：残留水分含有量
噴霧乾燥によって得られた粉末中の残留水分を、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ電量系法を用いて測定した。

この目的のために、試薬としてＨＹＤＲＡＮＡＬ（登録商標）−Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧを使用するＣ２０ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ滴定機を使用した。

サンプル粉末を約１５〜２０ｍｇの量で正確に秤量し、重量をサンプルのパラメータに記録した。サンプルを試薬浴に添加した直後に滴定を開始した。

試験の最後において、装置はサンプル中に含有される水の百分率を直接示す。

粉末の特性評価：力価及び関連物の測定
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）試験法を使用して、活性薬剤及びそれらの関連物質の含有量を測定した。

試験方法は、以下のパラメータによって特徴付けられる。
溶媒：５０／５０メタノール／リン酸塩緩衝液ｐＨ２．７ ２５ｍＭ
移動相：アセトニトリル／リン酸塩緩衝液ｐＨ２．９ ２．８２ｍＭ勾配溶離

注入量：２０μＬ
分析カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ−Ｃ１８、１００ｍｍ×３．０ｍｍ、２．７μｍ
カラム温度：３０
波長：２２０ｎｍ（フマル酸ホルモテロール）及び２４０ｎｍ（ブデソニド）
保持時間：２．４分（フマル酸ホルモテロール）及び８．０分（ブデソニド）
ダイオードアレイ型検出器、モデルＧ１３１５Ｃを有するＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔモデル１２００を試験に使用した。

分析用のサンプルは、参照溶液に関してブデソニドについては１６０μｇ／ｍｌ、フマル酸ホルモテロールについては４．５μｇ／ｍｌの濃度を得るような量の粉末を溶媒に溶解することによって得た。

参照溶液をサンプルの前に３回連続して注入して、２％未満でなければならない相対標準偏差百分率（ＲＳＤ％）として表される系の精度を測定した。

活性薬剤含有量は、既知の濃度での参照溶液に対する面積の比を計算することによって得られる。生成物の分解は、分解生成物に対応する全ての分析ピークの面積の合計と参照として扱われる活性薬剤との間の比として計算される。分解生成物の合計は、クロマトグラム上の面積が活性薬剤の面積の０．１％より大きい全ての分析ピークを含んでいた。

粉末の特性評価：示差走査熱量測定
示差走査熱量測定、すなわち、ＤＳＣは、相の変化、水の損失、及び化学反応などのサンプルにおける吸熱または発熱の影響を伴う化学的及び物理的現象を決定するために使用される熱分析技術である。

ＤＳＣでは、サンプルは一定の加熱速度で加熱され、その温度を上昇させるのに必要な熱量がその熱容量の関数である。各吸熱または発熱の現象は、材料の熱容量の可逆的または不可逆的変化を引き起こし、サーモグラムのベースラインの変化として検出することができる。

非晶質ラクトースを含有する配合物は、非晶質固体状態から、発熱ピークを特徴とする、急速にその結晶化に導く準安定状態へのラクトースのガラス転移に相当する熱容量の典型的な低下を発熱時に示す。

これらの現象に対応する温度は、サンプルの組成及びサンプルが保存され調製される環境条件に応じて変化する。

サンプルは、制御された環境（温度＜２０℃、相対湿度３５〜３０％）において調製した。ＤＳＣ用の４０μＬのアルミニウム標準るつぼに、１ｍｇと３ｍｇの間の秤量した粉末を充填し、特定の蓋で密封した。

問題となっているサンプルの熱量測定試験は、サンプルを、温度上昇が１０℃／分である２０〜２００℃の加熱ランプに付すことによって行った。

この試験により、サンプルの漸進的加熱を伴う熱的事象を見ることができるサーモグラムが得られる。

ガラス転移（Ｔｇ）は低下工程で識別可能であり、時としてこれに続き、緩和エンタルピーによって引き起こされるベースラインが増加する。サーモグラムの評価中、サンプルサイズにかかわらず、その現象の開始温度（Ｔｇ開始）が計算される。ガラス転移温度は、１００℃を超える温度で起こる結晶化の前触れであるため、粉末の安定性指数である。発熱性結晶化ピークを積分することができ、曲線によって囲まれる面積は、サンプルの非晶質画分の指標である。

混合物の調製
実施例に記載のＭＳＬＩを用いるエアロゾル特性評価試験に使用される配合物は、活性薬剤を含有する粉末とラクトース混合物を含有する粉末とを混合することによって製造した。初期粉末間の定量比にかかわらず、混合容器において、予め調製したラクトース混合物の２つの層の間に活性薬剤を含有する粉末を沈着させる層状混合技術を使用した。Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ Ｔ１０混合器を使用して、製造したバッチの３．５ｇの粉末にとって十分と考えられる５分の混合時間、粉末を混合した。内容物の均一性は、バルクの異なる点から採取した１０個のサンプルについて力価分析を用いて制御した。

この粉末を密封されたバイアル内で分割し、部分真空（３０％）で熱密封した二重アルミニウムホイルバッグ内で保存した。

バイアル内での混合及び分割操作は、制御された湿度及び温度条件のグローブボックス内で行った。最高温度２０℃、及び環境相対湿度＜３５％。

粉末の特性評価：ＭＳＬＩを用いた呼吸可能性試験。
Ｍｕｌｔｉ Ｓｔａｇｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｉｍｐｉｎｇｅｒ（ＭＳＬＩ）は、吸入配合物のインビトロ肺沈着をシミュレートする装置である。適切な吸入器によって送達され、吸入によって装置に送達される吸入配合物は、粒子サイズ、密度、形状などのその空気力学的特徴に応じて、衝突体の連続して接続した様々な段階で沈着する。ＭＳＬＩの各段階は、その中に沈着した粉末の空気力学的粒子サイズの間隔に対応する。粉末の空気力学的径分布はＨＰＬＣ試験を用いて各段階における活性薬剤の量を測定し、これにより空気力学的径が＜５．０μｍであるＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに従って考慮される、空気力学的メジアン径及び呼吸可能画分を計算することが可能となる。

呼吸可能性試験のために、実施例の配合物の粉末をサイズ３ＨＰＭＣカプセルに分割し、ＲＳ０１粉末吸入器モデル７単回投与、コード２３９７００００１ＡＢ（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ Ｓ．ｐ．Ａ．、Ｏｓｎａｇｏ、Ｌｅｃｃｏ、Ｉ）から装填した。

装置は、使用説明書及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに従って組み立てられた。

試験目的のため、各呼吸可能性試験のために１０個の粉末カプセルを送達することが必要である。試験は、その系において４ＫＰａの圧力降下に由来する９６ｌｐｍの流れで２．４秒間実施した。

以下の空気力学的径のカットオフは、各段階のためのこの流動値に対応する。
−段階１：＞１０．３μｍ
−段階２：１０．３μｍ〜５．４μｍ
−段階３：５．４μｍ〜２．５μｍ
−段階４：２．５μｍ〜１．３μｍ
−段階５（フィルタ）：＜１．３μｍ

呼吸可能画分（微粒子画分）は、５．０μｍ未満のメジアン空気力学的径を有する粒子を含み、特定のソフトウェア（ＣＩＴＤＡＳ Ｃｏｐｌｅｙ）を用いて計算される。

ＭＳＬＩ分析を受けた吸入配合物の空気力学的パラメータは、
−送達画分（ＤＦ）：すなわち、吸入器のマウスピースから送達される活性薬剤の用量の百分率
−微粒子画分（ＦＰＦ）：送達された量の百分率として表される活性薬剤の呼吸可能な画分（空気力学的径＜５．０μｍ）
に関して表される。

各段階における活性薬剤の定量測定は、力価及び関連物についての試験方法を用いてＨＰＬＣによって行った。

例１
例１は、配合物中の遊離水の存在に感受性の活性薬剤であるフマル酸ホルモテロールを含有する配合物を製造して実施した。

ホルモテロールと共に、異なる量のロイシン及びラクトースまたはマンニトールを含有する配合物を製造した。

実施例は、ホルモテロールに対するラクトースの保護的効果を強調している。この保護的効果は、ラクトースが配合物中に存在する遊離水に対してスカベンジャー効果を生成させることができることを考慮して説明される。

これを実証するために、３種類の配合物を製造した。
・ホルモテロールとロイシンのみを含有する粉末
・ラクトースとロイシンと共に異なるラクトース含有量を有する２つの粉末
・ラクトースを異なる糖：マンニトールに置き換えた２つの粉末

ラクトース有する配合物は、経時的に水分を獲得する傾向があり、結果としてＴｇが低下するが、経時的劣化は限定されている。この限定された分解は、おそらく、水に対してラクトースにより生成するスカベンジャー効果によるものであり、これは硬質構造にトラップされ、他の成分と反応することが防止される。これとは異なり、既に結晶質であったラクトースを有しない配合物は化学的分解を受ける。

ラクトースを含有する２つの配合物のうち、５０％を有するものは、経時的により安定であるためより良好である。

例２
この例は、ラクトース及びロイシンで配合されたＨＬＳＡ Ｂｕｄとして定義されるブデソニドを活性薬剤として含有する配合物（表３）、ラクトース及びロイシンで配合されたＨＬＳＡ ＦＦとして定義されるフマル酸ホルモテロールを活性薬剤として含有する配合物を製造して実施した。

使用したラクトース粉末はＲｅｓｐｉｔｏｓｅ ＳＶ００３及びＬａｃｔｏＳｐｈｅｒｅ ＭＭ３であった。

最適な粗／微細ラクトース比の特定は、各単一配合物の空気力学的特性評価のため、ＨＬＳＡ ＦＦ、ＨＬＳＡ Ｂｕｄ、及びＲｅｓｐｉｔｏｓｅ ＳＶ００３を含有する配合物中のＬａｃｔｏＳｐｈｅｒｅ ＭＭ３の量が増加した配合物の製造に基づいている。ＭＳＬＩ試験を介して評価されたパラメータは、吸入器ＲＳ０１（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ、Ｏｓｎａｇｏ、Ｌｅｃｃｏ、Ｉ）を使用して、４ＫＰａの圧力降下を有する条件における微粒子画分（ＦＰＦ％）及び送達画分（ＤＦ％）であった。

得られた結果は、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ ＳＶ００３（粗ラクトース）とＭＭ３（微細ラクトース）の９１：９の比は、高い値の送達画分（％）と高い微粒子画分（％）の呼吸可能性を保証し、それと同時に、混合物が経時的に均質なままであるということを確かにしている。

例３
例３は、ラクトース及びロイシンで配合されたブデソニドを活性薬剤として含有する配合物（表中のＨＬＳＡ Ｂｕｄとして定義される）、及びラクトース及びロイシンで配合されたフマル酸ホルモテロールを活性薬剤として含有する配合物（表中でＨＬＳＡ ＦＦと定義される）を製造して実施した。これらの配合物を、Ｒｅｐｉｔｏｓｅ ＳＶ００３及びＬａｃｔｏＳｐｈｅｒｅ ＭＭ３の混合物を含有するラクトース粉末と混合した。

本発明に従う組成物に含有される粉末は以下の通りである。

ブデソニド及びホルモテロールを含有する３つの配合物を１５ｍｇの粉末の用量で得るために、３つの粉末を上記の方法に従って混合した。得られた３つの配合物は、市販されている３つの組成物に帰する量の活性薬剤を含み、正確には、粉末の量は、通常投与される量の半分である。

上記のようにして３つの配合物の空気力学的性能を、吸入器ＲＳ０１を用いて４ＫＰａの圧力降下でＭＳＬＩ試験を用いて評価した。

上記のＤＵＳＡ試験も同時に実施した。

例４
この例は、現在市販されている製品を異なる配合で分析を行い（表１０）、ブデソニド及びホルモテロールと、本発明とは異なる粒子サイズを有するラクトース混合物との結晶性混合物（すなわち、噴霧乾燥による本発明に従って配合していない）を分析した（表１１及び１２）。

比較のために使用された市販の製品はＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａにより製造されたＳｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）であり、これは、３２０／９、１６０／４．５、及び８０／４．５のμｇで表示されるブデソニド／フマル酸ホルモテロール比を有する３つの異なる組成物に存在する。

例は、本発明に従う組成物のエアロゾル性能を評価し、この組成物（例３参照）が、現在市販されている上記の参照の配合物の用量の半分でどのように投与され得るかを強調するために行った。
−マウスピースを介して送達された高用量の薬物、及び作用部位に沈着した薬物の量が正しい薬理学的作用を果たすことができることを保証することができる微粒子の百分率を維持しつつ、−同時に、投与される薬物の特徴的な副作用を減少させつつ、
投与される用量の減少が生じる。

上記のように調製した３つの配合物の空気力学的性能を、４ＫＰａで行ったＭＳＬＩ試験で評価した。

Claims (9)

1. 粉末形態の吸入用途用の医薬組成物であって、
   ａ）第１の粉末であって、前記第１の粉末の５重量％を超える量のブデソニドまたはその医薬的に許容される塩と、前記第１の粉末の５〜７０重量％の量のロイシンと、前記第１の粉末の２０〜９０重量％の量のラクトースとを同一粒子中に含有する単一粒子の集合である、第１の粉末と、
   ｂ）第２の粉末であって、前記第２の粉末の１重量％を超える量のホルモテロールまたはその医薬的に許容される塩と、前記第２の粉末の５〜７０重量％の量のロイシンと、前記第２の粉末の２０〜９０重量％の量のラクトースとを同一粒子中に含有する単一粒子の集合である、第２の粉末と、
   ｃ）３５〜７５μｍのＸ５０を有する第１のラクトース粉末と１．５〜１０μｍのＸ５０を有する第２のラクトース粉末との混合物であって、前記混合物中の前記第１及び第２のラクトース粉末の含有量がそれぞれ８５％〜９６％及び４％〜１５％である、第３の粉末と、を含み、
   前記第１及び第２の粉末の合計と、第１及び第２のラクトース粉末の混合物との重量比が１／５〜１／１００であり、前記組成物が６０％を超える微粒子画分（ＦＰＦ）及び８０％を超える送達画分（ＤＦ）を有することを特徴とする、医薬組成物。
2. 前記第１及び前記第２の粉末が、各粉末の０．２〜２重量％の量の界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
3. 前記ロイシンが、前記第１及び第２の粉末中に１８〜５５重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記ラクトースが、前記第１及び第２の粉末中に４０〜８０重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 前記界面活性剤が、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、ドキュセートナトリウム、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、リン脂質、胆汁塩、ポリソルベート、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンとのブロックコポリマーからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 前記界面活性剤が、０．４〜０．８重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 前記第１及び第２の粉末が、５μｍ未満、好ましくは３μｍ未満のＸ５０を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 吸入単位用量当たり、前記ブデソニドが３０〜２００μｇの量であり、前記ホルモテロールが１．５〜６μｇの量であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 計量された量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物と、吸入用装置とを含む、吸入粉末としての薬物の投与用キット。