JP6666661B2

JP6666661B2 - Aqueous composition for topical mucosa application

Info

Publication number: JP6666661B2
Application number: JP2015128757A
Authority: JP
Inventors: 温子中田; 泰子松村
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-06-26
Filing date: 2015-06-26
Publication date: 2020-03-18
Anticipated expiration: 2035-06-26
Also published as: JP2016027025A

Description

本発明は、局所粘膜適用水性組成物に関する。 The present invention relates to an aqueous composition for topical mucosal application.

レバミピド[２−(４−クロロベンゾイルアミノ)−３−(２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル)プロピオン酸]は、胃粘膜プロスタグランジンＥ２増加作用、胃粘液量増加作用、胃粘膜細胞新生能賦活作用等を有し、主に、経口投与で用いられ、胃潰瘍や、急性胃炎及び慢性胃炎急性憎悪期に現れる胃粘膜病変に対して優れた改善効果を示す薬物である。 Rebamipide [2- (4-chlorobenzoylamino) -3- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl) propionic acid] has a gastric mucosal prostaglandin E2 increasing effect, a gastric mucus volume increasing effect, It is a drug that has a gastric mucosal cell neogenesis activating action and is mainly used by oral administration, and has an excellent ameliorating effect on gastric ulcer and gastric mucosal lesions appearing in acute gastritis and acute exacerbation of chronic gastritis.

近年レバミピドは、点眼剤の形態で眼にも適用され、ゴブレット細胞の増加、ムチン産生の促進効果を奏することによって、ドライアイ、すなわち、眼球乾燥症候群に治療剤として使用されている（特許文献１）。 In recent years, rebamipide has also been applied to the eye in the form of eye drops, and has been used as a therapeutic agent for dry eye, ie, dry eye syndrome, by increasing goblet cells and promoting mucin production (Patent Document 1) ).

特表２０１１−５２４８５４号公報JP 2011-524854 A

本発明では、安定性に優れた局所粘膜適用水性組成物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide an aqueous composition for topical mucosa application having excellent stability.

本発明者らは、レバミピド、レバミピド誘導体、及び/又はそれらの塩を含有する水性組成物は、結晶が析出するという課題があることを見出し、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、レバミピドを含有する局所粘膜適用水性組成物に特定成分を共存させることによって、結晶析出が抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have found that an aqueous composition containing rebamipide, a rebamipide derivative, and / or a salt thereof has a problem that crystals precipitate, and as a result of intensive studies to solve the problem, The present inventors have found that by allowing a specific component to coexist in an aqueous composition for topical mucosa application containing rebamipide, crystal precipitation can be suppressed, and have completed the present invention.

本発明は、（Ａ）レバミピド、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに（Ｂ）テルペノイドを含有する、局所粘膜適用水性組成物、に関する。 The present invention relates to an aqueous composition for topical mucosa application, comprising (A) at least one selected from the group consisting of rebamipide, a rebamipide derivative, and a salt thereof, and (B) a terpenoid.

上記テルペノイドは、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、およびゲラニオールからなる群より選択される少なくとも１種であり得る。 The terpenoid can be at least one selected from the group consisting of menthol, menthol, camphor, borneol, and geraniol.

上記局所粘膜適用水性組成物は、さらに、ビニル系高分子、アミン類、多価アルコール、およびカフェインからなる群より選択される少なくとも１種の溶解補助剤を含有し得る。 The aqueous composition for topical mucosa application may further contain at least one solubilizer selected from the group consisting of vinyl polymers, amines, polyhydric alcohols, and caffeine.

上記局所粘膜適用水性組成物は、さらに、緩衝剤を含有し得る。 The aqueous composition for topical mucosal application may further contain a buffer.

上記局所粘膜適用水性組成物は、さらに、界面活性剤を含有し得る。 The aqueous composition for topical mucosal application may further contain a surfactant.

上記局所粘膜適用水性組成物は、眼粘膜用であり得る。 The aqueous composition for topical mucosal application may be for ocular mucosa.

上記局所粘膜適用水性組成物は、眼の不快感を改善する為の眼粘膜適用水性組成物であり得る。 The aqueous composition for topical mucosal application may be an aqueous composition for ocular mucosal application for improving ocular discomfort.

本発明はまた、局所粘膜適用水性組成物中に、（Ａ）レバミピド、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに（Ｂ）テルペノイドを共存させることで、析出を抑制する方法、に関する。 The present invention also provides precipitation by coexisting (A) at least one selected from the group consisting of rebamipide, a rebamipide derivative, and a salt thereof, and (B) a terpenoid in an aqueous composition for topical mucosa application. The method of suppressing.

本発明により、レバミピド、レバミピド誘導体、またはそれらの塩を含みながら、安定性に優れた局所粘膜適用水性組成物を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide an aqueous composition for topical mucosa application that is excellent in stability while containing rebamipide, a rebamipide derivative, or a salt thereof.

図１は、本発明の眼粘膜適用組成物および比較例の眼粘膜適用組成物の安定性試験による、析出物発生の評価結果を表わすグラフである。FIG. 1 is a graph showing the results of evaluating the generation of precipitates by stability tests of the ophthalmic mucosa composition of the present invention and the ophthalmic mucosa composition of Comparative Example. 図２は、本発明の眼粘膜適用組成物および比較例の眼粘膜適用組成物の安定性試験による、析出物発生の評価結果を表わす写真である。FIG. 2 is a photograph showing the results of evaluating the generation of precipitates by the stability test of the ophthalmic mucosa composition of the present invention and the ophthalmic mucosa composition of Comparative Example.

本明細書において、含有量の単位「ｗ／ｖ％」は、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。 In this specification, the unit of content “w / v%” is synonymous with “g / 100 mL”.

本明細書において、含有量の単位「ｗ／ｗ％」は、「ｇ／１００ｇ」の重量％と同義である。 In the present specification, the unit “w / w%” of the content is synonymous with the weight% of “g / 100 g”.

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、（Ａ）レバミピド、レバミピド誘導体、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種、並びに（Ｂ）テルペノイドを含有する。 The aqueous composition for topical mucosa application of the present invention contains (A) at least one selected from the group consisting of rebamipide, a rebamipide derivative, and a salt thereof, and (B) a terpenoid.

本明細書の局所粘膜適用水性組成物は、水を組成物全体の１重量％以上、好ましくは、５重量％以上、より好ましくは、２０重量％以上、さらに好ましくは、５０重量％以上、さらに好ましくは７０重量％以上、最も好ましくは、９０重量％以上含む。本発明の局所粘膜適用水性組成物に含有される水は、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであればよい。例えば、蒸留水、常水、精製水、滅菌精製水、注射用水、注射用蒸留水等を使用できる。これらの定義は第十六改正日本薬局方に基づく。 The aqueous composition for topical mucosal application of the present specification may contain water in an amount of 1% by weight or more, preferably 5% by weight or more, more preferably 20% by weight or more, even more preferably 50% by weight or more, based on the whole composition. Preferably, the content is 70% by weight or more, most preferably 90% by weight or more. The water contained in the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention may be pharmaceutically, pharmacologically or physiologically acceptable. For example, distilled water, ordinary water, purified water, sterilized purified water, water for injection, distilled water for injection, and the like can be used. These definitions are based on the 16th revision Japanese Pharmacopoeia.

本明細書において、（Ａ）成分のレバミピドは、２−(４−クロロベンゾイルアミノ)−３−(２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル)プロピオン酸（(2RS)-2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl)propanoic acid）とも称される化合物である。レバミピドは、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。 In the present specification, rebamipide as the component (A) is 2- (4-chlorobenzoylamino) -3- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl) propionic acid ((2RS) -2- (4-Chlorobenzoylamino) -3- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-4-yl) propanoic acid). Rebamipide may be synthesized by a known method or may be obtained as a commercial product.

レバミピド誘導体としては、例えば、レバミピドのエステル化誘導体、エーテル化誘導体、アミド化誘導体、スルホン化誘導体、ニトロ化誘導体、ニトロソ化誘導体、ハロゲン化誘導体等を挙げることができるが、これらに限定されない。好ましくは、誘導体は、エステル化誘導体及び／又はエーテル化誘導体であり、より好ましくはエステル化誘導体である。 Examples of the rebamipide derivative include, but are not limited to, esterified derivatives, etherified derivatives, amidated derivatives, sulfonated derivatives, nitrated derivatives, nitrosated derivatives, and halogenated derivatives of rebamipide. Preferably, the derivative is an esterified derivative and / or an etherified derivative, more preferably an esterified derivative.

本発明で使用される（Ａ）成分の内、レバミピド、レバミピド誘導体の塩としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されないが、具体的には、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基、または無機塩基が挙げられる。有機酸塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等のモノカルボン酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等の多価カルボン酸塩；乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等のオキシカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機スルホン酸塩が例示される。無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩が例示される。有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン、エチレンジアミン等の有機アミンとの塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アンモニウム塩; ナトリウムまたはカリウム等アルカリ金属、カルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム等の金属との塩等の各種の塩が挙げられる。これらのレバミピドの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。「薬学的又は生理学的に許容される塩」には、塩の溶媒和物又は水和物を含んでいてもよい。 Among the components (A) used in the present invention, the salts of rebamipide and rebamipide derivatives are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically or physiologically acceptable. , Organic acid salts, inorganic acid salts, organic bases, or inorganic bases. Examples of the organic acid salt include monocarboxylic acid salts such as acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate and stearate; fumarate, maleate, succinate and malonate. Polyvalent carboxylate; oxycarboxylate such as lactate, tartrate and citrate; and organic sulfonate such as methanesulfonate, toluenesulfonate and tosylate. Examples of the inorganic acid salt include a hydrochloride, a sulfate, a nitrate, a hydrobromide, and a phosphate. Examples of the salt with an organic base include salts with an organic amine such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, diethanolamine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picoline, and ethylenediamine. Examples of salts with inorganic bases include various salts such as ammonium salts; salts with alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, and metals such as aluminum. These rebamipide salts may be used alone or in any combination of two or more. “Pharmaceutically or physiologically acceptable salts” may include solvates or hydrates of the salts.

本発明の局所粘膜適用水性組成物において、局所粘膜適用水性組成物総量に対する（Ａ）成分の総含有量は、他の成分とのバランスによって適宜設定される。局所粘膜適用水性組成物の総量に対して、（Ａ）成分の総含有量は、好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％以上であり、より好ましくは、０．００１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．０５ｗ／ｖ％以上である。局所粘膜適用水性組成物の総量に対して、（Ａ）成分の総含有量は、好ましくは１０ｗ／ｖ％以下であり、より好ましくは５ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは３ｗ／ｖ％以下、もっとも好ましくは２ｗ／ｖ％以下である。局所粘膜適用水性組成物の総量に対して、（Ａ）成分の総含有量は、好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは、０．００１ｗ／ｖ％〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜３ｗ／ｖ％、さらに好ましくは、０．０５ｗ／ｖ％〜２ｗ／ｖ％である。 In the aqueous composition for topical mucosal application of the present invention, the total content of the component (A) with respect to the total amount of the aqueous composition for topical mucosal application is appropriately set according to the balance with other components. The total content of the component (A) is preferably at least 0.0001 w / v%, more preferably at least 0.001 w / v%, more preferably 0, based on the total amount of the aqueous composition for topical mucosal application. 0.01 w / v% or more, more preferably 0.05 w / v% or more. The total content of the component (A) is preferably 10 w / v% or less, more preferably 5 w / v% or less, still more preferably 3 w / v% or less, based on the total amount of the aqueous composition for topical mucosa application. Most preferably, it is 2 w / v% or less. The total content of the component (A) is preferably 0.0001 w / v% to 10 w / v%, more preferably 0.001 w / v% to 5 w / v, based on the total amount of the aqueous composition for topical mucosal application. %, More preferably 0.01 to 3 w / v%, even more preferably 0.05 to 2 w / v%.

本発明において、（Ｂ）成分のテルペノイドとは、イソプレンユニットを構成単位とする構造を有し、清涼化剤として汎用されている公知の化合物である。テルペノイドは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される限り、特に制限されない。テルペノイドとして、具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、シトロネロール、カルボン、アネトール、オイゲノール、リモネン、リナロール、酢酸リナリル、チモール、シメン、テルピネオール、ピネン、カンフェン、イソボルネオール、フェンチェン、ネロール、ミルセン、ミルセノール、酢酸リナロール、ラバンジュロール、およびこれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。ここで、「誘導体」とは、例えば、エステル化誘導体、エーテル化誘導体、アミド化誘導体、スルホン化誘導体、ニトロ化誘導体、ニトロソ化誘導体、ハロゲン化誘導体等を挙げることができるが、これらに限定されない。好ましくは、（Ｂ）成分として用いられる誘導体は、エステル化誘導体及び／又はエーテル化誘導体であり、より好ましくはエステル化誘導体である。エステル化誘導体の例としては、吉草酸、酪酸、酢酸、プロピオン酸及び／又はフランカルボン酸等の有機酸でエステル化した誘導体を挙げることができ、これらの化合物はｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。 In the present invention, the terpenoid of the component (B) is a known compound having a structure containing an isoprene unit as a constitutional unit and widely used as a cooling agent. The terpenoid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable. Specific examples of terpenoids include menthol, menthone, camphor, borneol, geraniol, cineol, citronellol, carvone, anethole, eugenol, limonene, linalool, linalyl acetate, thymol, simen, terpineol, pinene, camphene, isoborneol, fenchenol. , Nerol, myrcene, myrsenol, linalool acetate, lavandulol, and at least one selected from the group consisting of derivatives thereof. Here, the “derivative” includes, for example, but is not limited to, esterified derivatives, etherified derivatives, amidated derivatives, sulfonated derivatives, nitrated derivatives, nitrosated derivatives, halogenated derivatives, and the like. . Preferably, the derivative used as the component (B) is an esterified derivative and / or an etherified derivative, more preferably an esterified derivative. Examples of the esterified derivative include derivatives esterified with an organic acid such as valeric acid, butyric acid, acetic acid, propionic acid and / or furan carboxylic acid. These compounds are d-form, l-form or dl-form. Either may be used.

また、本発明において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、ローズ油、樟脳油等が挙げられる。これらのテルペノイドは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 In the present invention, an essential oil containing the above compound may be used as the terpenoid. Examples of such essential oils include eucalyptus oil, bergamot oil, peppermint oil, cool mint oil, spearmint oil, peppermint oil, fennel oil, cauliflower oil, rose oil, camphor oil and the like. These terpenoids may be used alone or in any combination of two or more.

これらのテルペノイドの中でも、メントール、メントン、カンフル、ボルネオールおよびゲラニオールからなる群より選択される少なくとも１種が好ましく、これらを含有する精油としてクールミント油、ペパーミント油、ハッカ油、樟脳油、ローズ油等が例示される。更に好ましくは、メントール及びカンフル、より好ましくはl-メントール、dl-メントール、d-カンフル及びdl-カンフルが挙げられ、特に好ましくはl-メントール及びd-カンフルが挙げられ、最も好ましくはl-メントールであり、これらを含有する精油としてクールミント油、ペパーミント油、ハッカ油、樟脳油等が例示される。 Among these terpenoids, at least one selected from the group consisting of menthol, menthon, camphor, borneol and geraniol is preferable, and as essential oils containing these, cool mint oil, peppermint oil, peppermint oil, camphor oil, rose oil, etc. Is exemplified. Still more preferably, menthol and camphor, more preferably l-menthol, dl-menthol, d-camphor and dl-camphor, particularly preferably l-menthol and d-camphor, most preferably l-menthol Examples of essential oils containing these include cool mint oil, peppermint oil, peppermint oil, camphor oil and the like.

本発明の局所粘膜適用水性組成物において、局所粘膜適用水性組成物総量に対する（Ｂ）成分の総含有量は、他の成分とのバランスによって適宜設定される。局所粘膜適用水性組成物の総量に対して、（Ｂ）成分の総含有量は、好ましくは０．００００１ｗ／ｖ％以上であり、より好ましくは０．０００１ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．０００２ｗ／ｖ％以上、さらにより好ましくは０．０００５ｗ／ｖ％以上、最も好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上である。また、局所粘膜適用水性組成物総量に対して（Ｂ）成分の総含有量は、好ましくは１ｗ／ｖ％以下であり、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは０．１ｗ／ｖ％以下、もっとも好ましくは０．０８ｗ／ｖ％以下である。局所粘膜適用水性組成物の総量に対して、（Ｂ）成分の総含有量は、好ましくは０．００００１ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％、より好ましくは、０．０００１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０００２ｗ／ｖ％〜０．１ｗ／ｖ％、さらに好ましくは、０．００１ｗ／ｖ％〜０．０８ｗ／ｖ％である。なお、テルペノイドを含む精油を使用する場合は、組成物中に含有される精油中のテルペノイドが上記含有量を満たすように設定することができる。 In the aqueous composition for topical mucosal application of the present invention, the total content of the component (B) with respect to the total amount of the aqueous composition for topical mucosal application is appropriately set according to the balance with other components. The total content of the component (B) is preferably at least 0.00001 w / v%, more preferably at least 0.0001 w / v%, even more preferably at least 0.001 w / v%, based on the total amount of the aqueous composition for topical mucosal application. It is at least 0002 w / v%, still more preferably at least 0.0005 w / v%, most preferably at least 0.001 w / v%. Further, the total content of the component (B) is preferably 1 w / v% or less, more preferably 0.5 w / v% or less, still more preferably 0.1 w / v% based on the total amount of the aqueous composition for topical mucosa application. v% or less, most preferably 0.08 w / v% or less. The total content of the component (B) is preferably 0.00001 w / v% to 1 w / v%, more preferably 0.0001 w / v% to 0.5 w, based on the total amount of the aqueous composition for topical mucosal application. / V%, more preferably 0.0002 w / v% to 0.1 w / v%, even more preferably 0.001 w / v% to 0.08 w / v%. When an essential oil containing a terpenoid is used, it can be set so that the terpenoid in the essential oil contained in the composition satisfies the above content.

本発明の局所粘膜適用水性組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１重量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が０．００００１〜１０重量部が好ましく、０．００００５〜５重量部がより好ましく、０．０００１〜２重量部がよりさらに好ましく、０．０００１〜１重量部が特に好ましい。 In the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention, the ratio of the component (B) to the component (A) is such that the total content of the component (B) is 1 part by weight of the total content of the component (A). Is preferably 0.00001 to 10 parts by weight, more preferably 0.00005 to 5 parts by weight, still more preferably 0.0001 to 2 parts by weight, and particularly preferably 0.0001 to 1 part by weight.

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、成分の結晶等の析出が抑制され、光照射条件下で長期間に亘って保存した場合であっても、良好な状態が保持される。 The aqueous composition for topical mucosa application of the present invention suppresses precipitation of components such as crystals, and maintains a good state even when stored under light irradiation conditions for a long period of time.

本明細書で、「析出抑制」とは、例えば、同じ濃度の（Ａ）成分単独溶液での析出量と比較して、析出量が減少していること、または（Ｂ）成分以外は同じ組成で、同じ濃度の（Ａ）成分を有する対象溶液での析出量と比較して析出量が減少していることなどをいう。本明細書の「析出抑制」とは、（Ａ）成分単独溶液での析出量と比較して、濁度が減少していればよいが、好ましくは５％程度以上減少すること、より好ましくは１０％程度以上減少すること、さらに好ましくは２０％程度以上減少すること、特に好ましくは３０％程度以上減少することを指す。なお、濁度の測定方法は、試験例１に準ずる。 In the present specification, “precipitation suppression” means, for example, that the amount of precipitation is reduced as compared with the amount of precipitation using a single solution of the component (A) having the same concentration, or the same composition except for the component (B). Means that the amount of precipitation is smaller than the amount of precipitation in a target solution having the same concentration of the component (A). The term “precipitation suppression” in the present specification means that the turbidity may be reduced as compared with the precipitation amount of the component (A) alone solution, but it is preferably reduced by about 5% or more, more preferably It refers to a reduction of about 10% or more, more preferably a reduction of about 20% or more, and particularly preferably a reduction of about 30% or more. The method for measuring the turbidity conforms to Test Example 1.

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の他に、更に溶解補助剤を含有してもよい。本発明の局所粘膜適用水性組成物に配合できる溶解補助剤は、水に難溶であるレバミピド及び/又はその塩が水溶液中に溶解するのを補助する作用を有する成分であればよく、例えば、ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン（Ｋ１７、Ｋ２５，Ｋ３０，Ｋ９０など）、カルボキシビニルポリマーなどのビニル系高分子；トロメタモール、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジイソプロパノールアミン等のアミン類；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（４００、４０００、６０００）等の多価アルコール；あるいはカフェイン等が挙げられる。これらの溶解補助剤は、１種単独で使用してもよいが、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 The aqueous composition for topical mucosa application of the present invention may further contain a solubilizing agent in addition to the components (A) and (B). The dissolution aid that can be added to the aqueous composition for topical mucosal application of the present invention may be a component having an action of assisting rebamipide and / or a salt thereof, which are poorly soluble in water, to dissolve in an aqueous solution. Vinyl-based polymers such as polyvinyl alcohol (completely or partially saponified), polyvinylpyrrolidone (K17, K25, K30, K90, etc.), carboxyvinyl polymer, etc .; trometamol, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, diisopropanolamine And the like; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol (400, 4000, 6000); and caffeine. These dissolution aids may be used alone or in any combination of two or more.

これらの溶解補助剤の中でも、ビニル系高分子、アミン類、多価アルコールが好ましく、ポリビニルピロリドン、トロメタモール、モノエタノールアミン、メグルミン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（４００、４０００、６０００）がより好ましく、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、グリセリンが更に好ましい。 Among these solubilizers, vinyl polymers, amines, and polyhydric alcohols are preferable, and polyvinylpyrrolidone, trometamol, monoethanolamine, meglumine, glycerin, propylene glycol, and polyethylene glycol (400, 4000, 6000) are more preferable. , Polyvinylpyrrolidone K17, polyvinylpyrrolidone K25, polyvinylpyrrolidone K30 and glycerin are more preferred.

本発明の局所粘膜適用水性組成物に溶解補助剤を配合する場合、その配合割合については、使用する溶解補助剤の種類、他の成分の種類や配合量、局所粘膜適用水性組成物の用途等に応じて異なる。特に限定はされないが、例えば、局所粘膜適用水性組成物の総量に対して、溶解補助剤の総量は、好ましくは、０．００１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、特に好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上であり、溶解補助剤の総量は、好ましくは、２０ｗ／ｖ％以下、より好ましくは、１０ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは、７ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは５ｗ／ｖ％以下である。 When a solubilizing agent is blended with the aqueous composition for topical mucosal application of the present invention, the blending ratio is determined based on the type of the solubilizing agent to be used, the type and amount of other components, and the use of the aqueous composition for topical mucosal application. Depends on. Although not particularly limited, for example, based on the total amount of the aqueous composition for topical mucosal application, the total amount of the solubilizing agent is preferably 0.001 w / v% or more, more preferably 0.005 w / v% or more, and furthermore It is preferably at least 0.01 w / v%, particularly preferably at least 0.1 w / v%, and the total amount of the solubilizer is preferably at most 20 w / v%, more preferably at most 10 w / v%, furthermore It is preferably at most 7 w / v%, particularly preferably at most 5 w / v%.

本発明の局所粘膜適用水性組成物において、（Ａ）成分に対する溶解補助剤の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１重量部に対して、溶解補助剤の総含有量が０．０００１〜２００重量部が好ましく、０．０００５〜１００重量部がより好ましく、０．００１〜５０重量部がよりさらに好ましく、０．００５〜５重量部が特に好ましい。 In the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention, the ratio of the blending amount of the solubilizing agent to the component (A) is such that the total content of the solubilizing agent is 0 to 1 part by weight of the total content of the component (A). 0.0001 to 200 parts by weight is preferable, 0.0005 to 100 parts by weight is more preferable, 0.001 to 50 parts by weight is further preferable, and 0.005 to 5 parts by weight is particularly preferable.

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の他に、更に緩衝剤を含有してもよい。本発明の局所粘膜適用水性組成物に配合できる緩衝剤としては、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、有機系緩衝剤または無機系緩衝剤のいずれも使用することができる。かかる緩衝剤の一例として、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、イプシロン−アミノカプロン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等が挙げられる。これらの緩衝剤は組み合わせて使用しても良い。緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、及びイプシロン−アミノカプロン酸が好ましい。 The aqueous composition for topical mucosa application of the present invention may further contain a buffer in addition to the components (A) and (B). Buffers that can be incorporated into the aqueous composition for topical mucosal application of the present invention are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable, and include organic buffers and Any of the inorganic buffers can be used. Examples of such buffers include borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, acetate buffer, aspartic acid, aspartate, epsilon-aminocaproic acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide and the like. Can be These buffers may be used in combination. Preferred buffers are borate buffers, phosphate buffers, carbonate buffers, citrate buffers, and epsilon-aminocaproic acid.

ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、又はホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等のホウ酸塩が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、又はリン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等のリン酸塩が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸、又は炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等の炭酸塩が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、又はクエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、緩衝剤としては、各塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等);リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等);炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等);クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩(クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等);酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩(酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸ナトリウム等);アスパラギン酸又はその塩(アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム等量混合物等)が例示できる。これらの緩衝剤は1種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 Examples of the borate buffer include boric acid or borates such as alkali metal borate and alkaline earth metal borate. Examples of the phosphate buffer include phosphoric acid and phosphates such as alkali metal phosphate and alkaline earth metal phosphate. Examples of the carbonate buffer include carbonic acid and carbonates such as alkali metal carbonates and alkaline earth metal carbonates. Examples of the citrate buffer include citric acid, alkali metal citrate, alkaline earth metal citrate and the like. In addition, a hydrate of each salt may be used as the buffer. As more specific examples, as a borate buffer, boric acid or a salt thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.); as a phosphate buffer, phosphoric acid or a salt thereof Salts (disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, dipotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, etc.); Or a salt thereof (sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, etc.); as a citrate buffer, citric acid or a salt thereof (sodium citrate, potassium citrate, citric acid) Calcium acid, sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, etc.); Its salt (ammonium acetate, potassium acetate, calcium acetate, sodium acetate, etc.); aspartic acid or a salt thereof (sodium aspartate, magnesium aspartate, potassium aspartate, magnesium potassium aspartate equivalents mixtures) can be exemplified. These buffers may be used alone or in any combination of two or more.

上記緩衝剤の中でも、特にホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、及びイプシロン−アミノカプロン酸、とりわけホウ酸緩衝剤及びイプシロン−アミノカプロン酸は好適である。ホウ酸緩衝剤の好適な具体例として、ホウ酸、ホウ酸とその塩との組み合わせ(例えばホウ酸とホウ砂)が挙げられ、好ましくはホウ酸、ホウ酸とホウ砂の組み合わせ、更に好ましくはホウ酸が例示される。また、クエン酸緩衝剤としては、クエン酸、クエン酸とその塩の組み合わせが挙げられ、好ましくはクエン酸が例示される。 Among the above buffers, borate buffer, citrate buffer, and epsilon-aminocaproic acid, particularly borate buffer and epsilon-aminocaproic acid, are preferable. Suitable specific examples of the borate buffer include boric acid, a combination of boric acid and a salt thereof (for example, boric acid and borax), preferably boric acid, a combination of boric acid and borax, more preferably Boric acid is exemplified. Examples of the citrate buffer include citric acid, a combination of citric acid and a salt thereof, and citric acid is preferred.

本発明の局所粘膜適用水性組成物に緩衝剤を配合する場合、緩衝剤の配合割合については、使用する緩衝剤の種類、他の配合成分の種類や量、局所粘膜適用水性組成物の用途等に応じて異なり、限定はされないが、例えば、局所粘膜適用水性組成物の総量に対して、緩衝剤が総量で好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは、０．０５ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上であり、好ましくは、１０ｗ／ｖ％以下、より好ましくは５ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは３ｗ／ｖ％以下である。 When a buffer is added to the aqueous composition for topical mucosal application of the present invention, the mixing ratio of the buffer is determined by the type of buffer used, the type and amount of other components, and the use of the aqueous composition for topical mucosal application. For example, but not limited to, the total amount of the buffer is preferably 0.01 w / v% or more, more preferably 0.05 w / v% or more, based on the total amount of the aqueous composition for topical mucosal application. It is still more preferably at least 0.1 w / v%, preferably at most 10 w / v%, more preferably at most 5 w / v%, even more preferably at most 3 w / v%.

本発明の局所粘膜適用水性組成物において、（Ａ）成分に対する緩衝剤の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１重量部に対して、緩衝剤の総含有量が０．００１〜５０重量部が好ましく、０．０１〜１０重量部がより好ましく、０．０５〜５重量部がよりさらに好ましく、０．１〜２重量部が特に好ましい。 In the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention, the ratio of the amount of the buffer to the component (A) is such that the total content of the buffer is 0.001 to 1 part by weight of the total content of the component (A). The amount is preferably from 50 to 50 parts by weight, more preferably from 0.01 to 10 parts by weight, still more preferably from 0.05 to 5 parts by weight, particularly preferably from 0.1 to 2 parts by weight.

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の他に、界面活性剤を含有してもよい。本発明の局所粘膜適用水性組成物に配合可能な界面活性剤としては、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば特に制限されず、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤のいずれであってもよい。 The aqueous composition for topical mucosa application of the present invention may contain a surfactant in addition to the components (A) and (B). The surfactant that can be added to the aqueous composition for topical mucosal application of the present invention is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable, and nonionic surfactant Any of an agent, an amphoteric surfactant, an anionic surfactant and a cationic surfactant may be used.

本発明の局所粘膜適用水性組成物に配合可能な非イオン界面活性剤としては、具体的には、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥともいう。）ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰともいう。）ブロックコポリマー (例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８、ＰＯＰ（２００）ＰＯＥ（７０）グリコールなどのポロクサマー類) ；ポロキサミンなどのエチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物；モノラウリル酸ＰＯＥ（２０)ソルビタン（ポリソルベート２０) 、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０)ソルビタン (ポリソルベート８０) 、ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ硬化ヒマシ油５、ＰＯＥ硬化ヒマシ油１０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油２０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油４０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油５０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油６０、ＰＯＥ硬化ヒマシ油１００などのＰＯＥ硬化ヒマシ油類；ＰＯＥヒマシ油３、ＰＯＥヒマシ油１０、ＰＯＥヒマシ油３５などのＰＯＥヒマシ油類；ＰＯＥ（９) ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ（２０)ＰＯＰ（４) セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；ＰＯＥ（１０)ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル類；ステアリン酸ポリオキシル４０などのモノステアリン酸ポリエチレングリコールなどが挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。 Specific examples of the nonionic surfactant that can be incorporated in the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention include polyoxyethylene (hereinafter, also referred to as POE) and polyoxypropylene (hereinafter, also referred to as POP) block copolymer. (For example, poloxamers such as poloxamer 407, poloxamer 235, poloxamer 188, POP (200) POE (70) glycol); POE-POP block copolymer adduct of ethylenediamine such as poloxamine; POE (20) sorbitan monolaurate (polysorbate) 20) POE sorbitan fatty acid esters such as POE monooleate (20) sorbitan (polysorbate 80), POE sorbitan monostearate (polysorbate 60), POE sorbitan tristearate (polysorbate 65) POE hardened castor oils such as POE hardened castor oil 5, POE hardened castor oil 10, POE hardened castor oil 20, POE hardened castor oil 40, POE hardened castor oil 50, POE hardened castor oil 60, and POE hardened castor oil 100; POE POE castor oils such as castor oil 3, POE castor oil 10, and POE castor oil 35; POE (9) POE alkyl ethers such as lauryl ether; POE (20) POP (4) POE / POP alkyl ether such as cetyl ether POE alkylphenyl ethers such as POE (10) nonylphenyl ether; polyethylene glycol monostearate such as polyoxyl 40 and the like. The numbers in parentheses indicate the number of moles added.

両性界面活性剤としては、アルキルジアミノエチルグリシン等のグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の酢酸ベタイン型、イミダゾリン型等の界面活性剤が例示される。 Examples of the amphoteric surfactant include glycine-type surfactants such as alkyldiaminoethylglycine, betaine acetate-type surfactants such as lauryldimethylaminoacetate betaine, and imidazoline-type surfactants.

陰イオン界面活性剤としては、ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウム等のＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウム等のＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウム等のＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3) ラウリルエーテル硫酸ナトリウム等のＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩等が例示される。 Examples of the anionic surfactant include POE (10) POE alkyl ether phosphoric acid such as sodium lauryl ether phosphate and salts thereof, N-acyl amino acid salts such as sodium lauroylmethylalanine, alkyl ether carboxylate, and N-cocoylmethyl. N-acyl taurine salts such as sodium taurine, sulfonates such as sodium tetradecene sulfonate, alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, POE (3) POE alkyl ether sulfates such as sodium lauryl ether sulfate, α-olefin sulfone Acid salts and the like are exemplified.

陽イオン界面活性剤としては、具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が例示される。 Specific examples of the cationic surfactant include benzalkonium chloride and benzethonium chloride.

本発明の局所粘膜適用水性組成物において、これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。 In the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention, these surfactants may be used alone or in combination of two or more.

これらの界面活性剤の中でも、非イオン界面活性剤が好適である。非イオン界面活性剤の好適な例としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポロクサマー類、及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも１種の非イオン性界面活性剤であり、さらに好ましくは、ポロクサマー４０７、ポロクサマー１８８、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０であり、特に好ましくは、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である。 Among these surfactants, nonionic surfactants are preferred. Preferred examples of the nonionic surfactant include polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, poloxamers, and at least one selected from the group consisting of polyethylene glycol monostearate. One type of nonionic surfactant, more preferably poloxamer 407, poloxamer 188, polyoxyethylene castor oil 10, polyoxyethylene castor oil 35, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene Hardened castor oil 60 and polyoxyl stearate 40 are particularly preferable, and polysorbate 80 and polyoxyethylene hardened castor oil 60 are particularly preferable.

本発明の局所粘膜適用水性組成物に界面活性剤を配合する場合、界面活性剤の配合割合については、界面活性剤の種類、他の成分の種類や量、局所粘膜適用水性組成物の用途等に応じて適宜設定できる。界面活性剤の配合割合の一例として、局所粘膜適用水性組成物総量に対して、界面活性剤総量が、好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上、より好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上、さらに好ましくは、０．０１ｗ／ｖ％以上であり、好ましくは、５ｗ／ｖ％以下、より好ましくは３ｗ／ｖ％以下、さらに好ましくは１ｗ／ｖ％以下である。 When a surfactant is blended into the aqueous composition for topical mucosal application of the present invention, regarding the blending ratio of the surfactant, the type of surfactant, the type and amount of other components, the use of the aqueous composition for topical mucosal application, etc. Can be set appropriately according to the conditions. As an example of the mixing ratio of the surfactant, the total amount of the surfactant is preferably 0.001 w / v% or more, more preferably 0.005 w / v% or more, and still more preferably, based on the total amount of the aqueous composition for topical mucosa application. Is 0.01 w / v% or more, preferably 5 w / v% or less, more preferably 3 w / v% or less, and still more preferably 1 w / v% or less.

本発明の局所粘膜適用水性組成物において、（Ａ）成分に対する界面活性剤の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１重量部に対して、界面活性剤の総含有量が０．０００１〜３０重量部が好ましく、０．０００５〜２０重量部がより好ましく、０．００１〜１０重量部がよりさらに好ましく、０．００５〜１重量部が特に好ましい。 In the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention, the ratio of the amount of the surfactant to the component (A) is such that the total content of the surfactant is 0 with respect to 1 part by weight of the total content of the component (A). 0.0001 to 30 parts by weight is preferable, 0.0005 to 20 parts by weight is more preferable, 0.001 to 10 parts by weight is further preferable, and 0.005 to 1 part by weight is particularly preferable.

本発明の局所粘膜適用水性組成物のｐＨについては、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではないが、一例としては、ｐＨが４．０〜９．５、好ましくは５．０〜９．０、より好ましくは、６．０〜８．５、更に好ましくは６．０〜８．０、特に好ましくは６．５〜８．０となる範囲が挙げられる。 The pH of the aqueous composition for topical mucosal application of the present invention is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable range. pH is 4.0 to 9.5, preferably 5.0 to 9.0, more preferably 6.0 to 8.5, still more preferably 6.0 to 8.0, and particularly preferably 6.5 to 8.5. 8.0.

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、更に必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は適用部位、剤型等により異なるが、通常０．５〜５．０、より好ましくは０．６〜３．０、更に好ましくは０．７〜２．０となる範囲が挙げられる。浸透圧の調整は無機塩、多価アルコール等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。浸透圧比は、第十六改正日本薬局方に基づき２８６mOsm(０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液)の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法(氷点降下法)に従って測定する。なお、浸透圧比測定用標準液(０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液)は、塩化ナトリウム(日本薬局方標準試薬)を５００〜６５０℃で４０〜５０分間乾燥した後、デシケーター(シリカゲル)中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液(０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液)を用いる。 The aqueous composition for topical mucosa application of the present invention can be further adjusted, if necessary, to an osmotic pressure ratio within a range acceptable for a living body. The appropriate osmotic pressure ratio varies depending on the application site, dosage form, etc., but usually ranges from 0.5 to 5.0, more preferably from 0.6 to 3.0, and still more preferably from 0.7 to 2.0. Can be The osmotic pressure can be adjusted by a method known in the art using an inorganic salt, a polyhydric alcohol, or the like. The osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to the osmotic pressure of 286 mOsm (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) based on the 16th revised Japanese Pharmacopoeia. (Freezing point descent method). The standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) was prepared by drying sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500 to 650 ° C. for 40 to 50 minutes and then in a desiccator (silica gel). Allow to cool, weigh accurately 0.900 g, dissolve in purified water to make exactly 100 mL, or use a commercially available standard solution for osmotic pressure measurement (0.9 w / v% aqueous sodium chloride solution).

本発明の局所粘膜適用水性組成物の粘度は、生理学的又は薬学的に許容される範囲内であれば、配合成分の種類及び含有量、該局所粘膜適用水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定される。回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター；１°３４‘×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が０．０１〜１００００ｍＰａ・ｓとすることが好ましく、０．０５〜８０００ｍＰａ・ｓとすることがより好ましく、０．５〜１０００ｍＰａ・ｓとすることがさらに好ましく、１〜１０００ｍＰａ・ｓとすることが更により好ましい。 If the viscosity of the aqueous composition for topical mucosal application of the present invention is within a physiologically or pharmaceutically acceptable range, the type and content of the compounding components, the use of the aqueous composition for topical mucosal application, the formulation form, and the use It is set appropriately according to the method and the like. The viscosity at 20 ° C. measured with a rotational viscometer (RE550 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor: 1 ° 34 ′ × R24) is preferably 0.01 to 10000 mPa · s, and 0.05 to 8000 mPa. S, more preferably 0.5 to 1000 mPa · s, and still more preferably 1 to 1000 mPa · s.

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、種々の薬理活性成分や生理活性成分を組み合わせて適当量含有してもよい。このような薬理活性成分や生理活性成分としては、例えば、一般用医薬品製造販売承認基準２０１２年版（一般社団法人レギュラトリーサイエンス学会監修）に記載された各種医薬における有効成分が例示できる。具体的には、次のような成分が挙げられる。 The aqueous composition for topical mucosa application of the present invention may contain an appropriate amount of a combination of various pharmacologically active ingredients and physiologically active ingredients in addition to the above components, as long as the effects of the present invention are not hindered. Examples of such pharmacologically active ingredients and physiologically active ingredients include, for example, active ingredients in various medicaments described in the OTC Pharmaceuticals Manufacturing and Marketing Approval Standards 2012 edition (supervised by the Regulatory Science Society of Japan). Specifically, the following components are included.

抗アレルギー剤または抗ヒスタミン剤：塩酸ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、マレイン酸クロルフェニラミン、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸レボカバスチン、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウム、塩酸オロパタジン等。
充血除去剤：塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン等。
殺菌剤：アクリノール、セチルピリジニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸ポリヘキサメチレンビグアニド等。
ビタミン類：フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール等。
アミノ酸類：アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等。
消炎剤：グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、塩化リゾチーム、アズレンスルホン酸ナトリウム、インドメタシン、プラノプロフェン、イブプロフェン、等。
収斂剤：亜鉛華、乳酸亜鉛、硫酸亜鉛等。
その他：スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、メチル硫酸ネオスチグミン等。 Antiallergic or antihistamine: diphenhydramine hydrochloride, iproheptin, chlorpheniramine maleate, acitazanolast, amlexanox, ibudilast, tranilast, levocabastine hydrochloride, sodium cromoglicate, ketotifen fumarate, pemirolast potassium, olopatadine hydrochloride and the like.
Decongestants: tetrahydrozoline hydrochloride, naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, epinephrine, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, methylephedrine hydrochloride and the like.
Fungicides: acrinol, cetylpyridinium, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, polyhexamethylene biguanide hydrochloride, and the like.
Vitamins: flavin adenine dinucleotide sodium, cyanocobalamin, retinol acetate, retinol palmitate, pyridoxine hydrochloride, panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, tocopherol acetate and the like.
Amino acids: aminoethyl sulfonic acid, sodium chondroitin sulfate and the like.
Anti-inflammatory agents: dipotassium glycyrrhizinate, allantoin, berberine chloride, berberine sulfate, lysozyme chloride, sodium azulene sulfonate, indomethacin, planoprofen, ibuprofen, etc.
Astringents: zinc white, zinc lactate, zinc sulfate, etc.
Others: sulfamethoxazole, sodium sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sodium sulfisomidine, sodium hyaluronate, neostigmine methyl sulfate and the like.

さらに、本発明の局所粘膜適用水性組成物においては、担体、増粘剤、一般的な糖アルコール類や糖類、一般的な等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、キレート剤、防腐剤、油類などの添加剤を選択し、少なくとも１種を併用して適当量含有させてもよい。それらの添加物として、例えば、医薬品添加物事典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に記載された各種添加物が例示できる。代表的な成分として次の添加物が挙げられる。 Furthermore, in the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention, carriers, thickeners, general sugar alcohols and sugars, general tonicity agents, pH adjusters, stabilizers, chelating agents, preservatives And additives such as oils may be selected, and at least one of them may be used in combination and contained in an appropriate amount. Examples of such additives include various additives described in the Pharmaceutical Excipients Dictionary 2007 (edited by the Japan Pharmaceutical Excipients Association). Representative additives include the following additives.

担体：水、含水エタノール等の水性担体。
増粘剤：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ジェランガム、アルギン酸等。
糖アルコール類：キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。
糖類：ブドウ糖など。
等張化剤：亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等。
ｐＨ調節剤：塩酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、等。
安定化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、シクロデキストリン等。
キレート剤：アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、等。
防腐剤：塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化亜鉛、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、塩酸ポリヘキサニド(ポリヘキサメチレンビグアニド)等）、グローキル（ローディア社製商品名）等。
油類：ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、オリーブ油等の植物油、スクワラン等の動物油、流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油等。 Carrier: an aqueous carrier such as water or hydrous ethanol.
Thickeners: hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gellan gum, alginic acid and the like.
Sugar alcohols: xylitol, sorbitol, mannitol and the like. These may be d-form, l-form or dl-form.
Sugars: glucose and the like.
Isotonizing agents: sodium bisulfite, sodium sulfite, potassium chloride, calcium chloride, sodium chloride, magnesium chloride and the like.
pH adjusters: hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, etc.
Stabilizers: dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sodium formaldehyde sulfoxylate (Rongalit), tocopherol, sodium pyrosulfite, aluminum monostearate, glyceryl monostearate, cyclodextrin and the like.
Chelating agents: ascorbic acid, tetrasodium edetate, sodium edetate, and the like.
Preservatives: alkyl diaminoethyl glycine hydrochloride, sodium benzoate, ethanol, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine gluconate, zinc chloride, chlorobutanol, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, methyl paraoxybenzoate, paraoxyl Ethyl benzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, oxyquinoline sulfate, phenethyl alcohol, benzyl alcohol, biguanide compounds (specifically, polyhexanide hydrochloride (polyhexamethylene biguanide), etc.), Gloquil (trade name of Rhodia Co., Ltd.) )etc.
Oils: vegetable oils such as sesame oil, castor oil, soybean oil and olive oil, animal oils such as squalane, and mineral oils such as liquid paraffin and petrolatum.

本発明において、（Ａ）成分以外の成分における、「生理学的又は薬学的に許容される塩」とは、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基等との塩が例示され、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、又はジエタノールアミン、エチレンジアミン等との塩が挙げられる。これらの塩は、たとえば、その物質に存在する硫酸基やカルボキシル基を公知の方法により塩に変換することで得られる。さらには、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。また、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩なども挙げられる。 In the present invention, the “physiologically or pharmaceutically acceptable salt” in the component other than the component (A) includes, for example, a salt with an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, an organic base and the like, Sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium or salts with diethanolamine, ethylenediamine and the like. These salts can be obtained, for example, by converting a sulfate group or a carboxyl group present in the substance into a salt by a known method. Further, ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N, N-bis (hydroxyethyl) piperazine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, ethanolamine, Salts of amines such as N-methylglucamine and L-glucamine; and salts with basic amino acids such as lysine, δ-hydroxylysine and arginine. Also, for example, salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, Salts with organic acids such as malic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, cinnamic acid, lactic acid, glycolic acid, glucuronic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, salicylic acid; or aspartic acid, glutamic acid And salts with acidic amino acids.

本発明でいう「生理学的又は薬学的に許容される塩」には、塩の溶媒和物又は水和物を含んでいてもよい。 The “physiologically or pharmaceutically acceptable salt” referred to in the present invention may include a solvate or hydrate of a salt.

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、所望量の上記（Ａ）および（Ｂ）成分、必要に応じて他の配合成分を所望の濃度となるように添加することにより調製される。本発明の局所粘膜適用水性組成物は、目的に応じて種々の製剤形態をとることができる。例えば、本発明の局所粘膜適用水性組成物の製剤形態として、液剤、半固形剤(軟膏等)等が挙げられる。好ましくは液剤である。 The aqueous composition for topical mucosa application of the present invention is prepared by adding a desired amount of the above-mentioned components (A) and (B) and, if necessary, other compounding components to a desired concentration. The aqueous composition for topical mucosa application of the present invention can take various formulation forms depending on the purpose. For example, examples of the formulation of the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention include liquid preparations, semisolid preparations (eg, ointments) and the like. Preferably it is a liquid preparation.

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、眼粘膜、鼻粘膜、口腔粘膜、咽頭粘膜等の局所粘膜に直接適用される水性組成物である。 The aqueous composition for topical mucosa application of the present invention is an aqueous composition applied directly to a topical mucosa such as ocular mucosa, nasal mucosa, oral mucosa, and pharyngeal mucosa.

よって、本発明の局所粘膜適用水性組成物は、医薬品や医薬部外品等の製剤として使用でき、例えば、眼粘膜適用組成物、鼻粘膜適用組成物、口腔粘膜適用組成物、耳粘膜適用組成物等の様々な用途で使用することができる。 Therefore, the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention can be used as a pharmaceutical or quasi-drug preparation, for example, a composition for ocular mucosa, a composition for nasal mucosa, a composition for oral mucosa, and a composition for otic mucosa It can be used for various purposes such as objects.

眼粘膜適用組成物には、点眼剤(コンタクトレンズ装用中にも使用することができる点眼剤を含む)、人工涙液(コンタクトレンズ装用中にも使用することができる人工涙液を含む)、洗眼剤、眼軟膏、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤(コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤等が含まれる)等が含まれる。 Ocular mucosa application compositions include eye drops (including eye drops that can also be used while wearing contact lenses), artificial tears (including artificial tears that can also be used while wearing contact lenses), Eyewash, eye ointment, contact lens mounting solution, contact lens care agent (including contact lens disinfectant, contact lens preservative, contact lens cleaning agent, contact lens cleaning preservative, etc.) and the like.

鼻粘膜適用組成物には、点鼻剤、鼻軟膏、鼻洗浄液等が含まれる。口腔粘膜適用組成物には口腔咽頭用クリーム剤、口腔咽頭用ゲル剤、口腔咽頭用軟膏剤、口腔咽頭用スプレー剤、含嗽薬、吸入剤等が含まれる。耳粘膜適用組成物には、点耳薬、耳軟膏が含まれる。 The composition for nasal mucosa application includes nasal drops, nasal ointments, nasal washings and the like. Oral mucosal compositions include oropharyngeal creams, oropharyngeal gels, oropharyngeal ointments, oropharyngeal sprays, gargles, inhalants and the like. The otic mucosa application composition includes ear drops and ear ointments.

上記用途の中でも、眼粘膜用組成物は、他の用途の組成物に比べて、配合成分の濃度(含有割合)が非常に低いことが多く、僅かの含有量低下であっても大きな問題となりかねない。とりわけ眼粘膜用組成物の中でも点眼剤は、1回の使用量が極微量であるため、含有量低下の影響は大きい。また、洗眼剤やコンタクトレンズケア用剤等は洗面台等の室温下で保管されることが多いのに対し、点眼剤は、使用者により冷蔵庫内で保存されたりする場合もあることから、低温下で保存される可能性が高い製剤形態といえる。また、このような保存により結晶が析出すると、眼粘膜に適用する製剤としての安全性を含む品質の低下や、商品価値の低下を招いてしまうため、点眼剤は、結晶などの異物発生の抑制がとりわけ強く求められる。 Among the above uses, the composition for ocular mucosa is often very low in the concentration (content ratio) of the components compared to the compositions for other uses, and even a slight decrease in the content becomes a major problem. Maybe. In particular, among the compositions for ophthalmic mucosa, since the amount of eye drops used once is extremely small, the effect of the decrease in the content is great. Eyewashes and contact lens care agents are often stored at room temperature, such as in a wash basin, whereas eye drops are sometimes stored in a refrigerator by the user. It can be said that the formulation is highly likely to be stored below. In addition, when crystals are precipitated by such storage, the quality of the preparation, which is applied to the ocular mucosa, is reduced, including the safety, and the commercial value is reduced. Therefore, eye drops suppress the generation of foreign substances such as crystals. Is particularly strongly required.

本発明の局所粘膜適用水性組成物によれば、レバミピド、レバミピド誘導体、及び/又はそれらの塩を含有する局所粘膜適用水性組成物でありながら、低温下で長期間に亘り保存されても結晶析出が顕著に抑制されており、長期に亘り澄明で製剤的に非常に安定な局所粘膜適用水性組成物とすることができる。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明の局所粘膜適用水性組成物の好適な一例として、眼粘膜用組成物が挙げられ、特に好適な例として点眼剤が挙げられる。 According to the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention, even though it is a topical mucosal application aqueous composition containing rebamipide, a rebamipide derivative, and / or a salt thereof, crystals precipitate even when stored at low temperatures for a long period of time. Is remarkably suppressed, and the aqueous composition for topical mucosa application that is clear and pharmaceutically very stable over a long period of time can be obtained. In view of such effects of the present invention, a preferred example of the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention is a composition for ocular mucosa, and a particularly preferred example is an eye drop.

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、特にドライアイ疾患の治療または予防効果を有する眼粘膜適用組成物として用いられることが好ましい。さらには、本発明の局所粘膜適用水性組成物は、疲れ目改善の為の眼粘膜適用組成物として提供され得る。例えば、ドライアイ疾患の治療または予防用点眼剤、あるいは疲れ目改善用点眼剤として提供され得る。 The aqueous composition for topical mucosa application of the present invention is preferably used as a composition for ocular mucosa application that has a therapeutic or preventive effect on dry eye disease. Furthermore, the aqueous composition for topical mucosal application of the present invention can be provided as a composition for ocular mucosal application for improving fatigued eyes. For example, it can be provided as an eye drop for treating or preventing dry eye disease, or an eye drop for improving tired eyes.

さらに、本発明の局所粘膜適用水性組成物は、特に、眼の不快感（特にコンタクトレンズ装用時）を改善する為の眼粘膜適用組成物であることが好ましい。本発明の局所粘膜適用水性組成物を眼粘膜適用組成物として用いる場合には、眼表面における液体の流動性が向上しており、例えば、瞬目又は涙液交換等による液滴の運動時に、眼瞼、角膜、又はコンタクトレンズ等の固体に対して濡れが広がりやすい。このため、本発明の局所粘膜適用水性組成物は、眼の不快感、特にコンタクトレンズ装用中の不快感を効果的に改善することができる。
ここで、コンタクトレンズは、ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、およびソフトコンタクトレンズのいずれも指す。 Furthermore, it is preferable that the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention is a composition for ocular mucosa application particularly for improving discomfort of the eye (particularly when wearing a contact lens). When the topical mucosa-applied aqueous composition of the present invention is used as an ocular mucosa-applied composition, the fluidity of the liquid on the ocular surface is improved, for example, during the movement of a droplet due to blinking or tear exchange, Wetting easily spreads on solids such as the eyelid, cornea, and contact lens. For this reason, the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention can effectively improve the discomfort of the eyes, particularly the discomfort during wearing a contact lens.
Here, the contact lens refers to any of a hard contact lens, an oxygen-permeable hard contact lens, and a soft contact lens.

また、限定はされないが、特に点眼剤は、使用が簡便であることから、瞬目時等における目の不快症状を感じた際には、その使用方法において許容される範囲で、速やかに服用することが可能である。かかる本発明の効果に鑑みれば、本発明の眼粘膜適用組成物の好適な一例として、点眼剤が挙げられる。 In addition, although there is no limitation, in particular, eye drops are easy to use, and when an eye discomfort is felt at the time of blinking or the like, the eye drops should be taken promptly within the range permitted by the method of use. It is possible. In view of such effects of the present invention, an eye drop is a preferred example of the composition for applying to the ocular mucosa of the present invention.

ここで、限定はされないが、眼表面における液体の流動性の指標としては、例えば、インビトロでの培養角膜細胞あるいはコンタクトレンズを用いた、動的接触角(前進角)の大きさで表わすことができる。動的接触角が大きい程液体の流動性が低く、動的接触角が小さい、またはマイナスの値の絶対値が大きくなるほど液体の流動性が高く、濡れ広がりやすいことになる。 Here, although not limited, as an index of fluidity of the liquid on the ocular surface, for example, using a cultured corneal cell or a contact lens in vitro, the dynamic contact angle (advance angle) can be represented by the magnitude. it can. The larger the dynamic contact angle, the lower the fluidity of the liquid. The smaller the dynamic contact angle, or the greater the absolute value of the negative value, the higher the fluidity of the liquid, and the more easily the liquid spreads.

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、任意の容器に収容して提供される。本発明の局所粘膜適用水性組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、また樹脂製であってもよい。本発明の局所粘膜適用水性組成物を収容する容器は、さらに、樹脂をガラス繊維などの補強剤を含んで強化した樹脂容器であってもよい。 The aqueous composition for topical mucosa application of the present invention is provided in an arbitrary container. The container containing the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention is not particularly limited, and may be, for example, made of glass or resin. The container containing the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention may be a resin container further reinforced with a reinforcing agent such as glass fiber.

具体的には、本発明の局所粘膜適用水性組成物は、容器の少なくとも一部が、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）製、ポリプロピレン（ＰＰ）製、ポリアリレート（ＰＡＲ）製、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）製、ポリカーボネート（ＰＣ）製、ポリエチレン(ＰＥ)製からなる群から選択されるいずれかの容器に収容される。好ましくは、ＰＥＴ製、ＰＥＮ製、ＰＰ製、ＰＡＲ製、ＰＢＴ製、ＰＣ製、ＰＥ製であり、さらに好ましくはＰＥＴ製、ＰＢＴ製、ＰＰ製、ＰＥ製、さらにより好ましくは、ＰＥＴ、ＰＰ、ＰＥ製であり、特に好ましくはＰＥＴ、ＰＰ製であり、最も好ましくはＰＥＴ製である。 Specifically, in the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention, at least a part of the container is made of polyethylene terephthalate (PET), polyethylene naphthalate (PEN), polypropylene (PP), or polyarylate (PAR). , Polybutylene terephthalate (PBT), polycarbonate (PC), and polyethylene (PE). Preferably, it is made of PET, made of PEN, made of PP, made of PAR, made of PBT, made of PC, made of PE, more preferably made of PET, made of PBT, made of PP, made of PE, still more preferably made of PET, PP, It is made of PE, particularly preferably made of PET or PP, and most preferably made of PET.

本明細書において、容器とは、主としてレバミピド含有局所粘膜適用水性組成物を直接収容する容器（一次容器）を意味する。また、容器は、容器本体部に蓋部や抽出口部が付随されていることもある。上記の材質は、主として容器本体部の材質を意味する。 In the present specification, the term “container” means a container (primary container) that directly contains an aqueous composition for topical mucosal application containing rebamipide. The container may be provided with a lid or an extraction port on the container body. The above material mainly means the material of the container body.

本実施形態に係る局所粘膜適用水性組成物を収容する容器が樹脂製である場合、容器は単一の樹脂のみから成形されていてもよく、また、複数の合成樹脂を組み合わせて成形されていてもよい。複数の合成樹脂を組み合わせる場合、上記合成樹脂同士（ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ、ＰＣ及びＰＥ）を組み合わせてもよく、上記合成樹脂に加えて通常、合成樹脂製容器を成形するのに用いられる合成樹脂を組み合わせてもよい。かかる合成樹脂として、ポリエステル系樹脂（ポリエチレンテレフタレート樹脂、ポリエチレンナフタレート樹脂、ポリブチレンテレフタレート等）、オレフィン系樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレン等）、ポリアリレート系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、ポリイミド系、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂（ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体等）、セルロースアセテート類等の樹脂が挙げられる。また、樹脂に含まれる重合体が複数のモノマー成分で構成される場合には、その組み合わせの方法は、限定されない。これらのモノマー成分の共重合体でもよく、ホモポリマーを単に混合してもよく、また共重合体同士を混合してもよい。共重合体は、交互共重合体、ランダム共重合体、ブロック共重合体及びグラフト共重合体のいずれでもよい。 When the container containing the aqueous composition for topical mucosal application according to the present embodiment is made of a resin, the container may be formed from only a single resin, or may be formed by combining a plurality of synthetic resins. Is also good. When combining a plurality of synthetic resins, the above-mentioned synthetic resins (PET, PEN, PP, PAR, PBT, PC and PE) may be combined. The synthetic resins used may be combined. As such synthetic resins, polyester resins (polyethylene terephthalate resin, polyethylene naphthalate resin, polybutylene terephthalate, etc.), olefin resins (polyethylene, polypropylene, etc.), polyarylate resins, polyphenylene ether resins, polycarbonate resins, polysulfone resins Resins such as resins, polyamide resins, polyimides, hard vinyl chloride resins, styrene resins (polystyrene, acrylonitrile-styrene copolymer, etc.), and cellulose acetates. When the polymer contained in the resin is composed of a plurality of monomer components, the method of combination is not limited. Copolymers of these monomer components may be used, homopolymers may be simply mixed, or copolymers may be mixed. The copolymer may be any of an alternating copolymer, a random copolymer, a block copolymer, and a graft copolymer.

本実施形態に係る局所粘膜適用水性組成物を収容する容器が合成樹脂製容器の場合、容器の構成材質全体の重量に対する、ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ、ＰＣ及びＰＥの合計重量は特に限定されないが、好ましくは容器の構成材質全体の重量に対し、ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ、ＰＣ及びＰＥが含有されていれば制限されないが、中でも好ましくは、合計重量１０ｗ／ｗ％以上であり、より好ましくは３０ｗ／ｗ％以上であり、さらに好ましくは５０ｗ／ｗ％以上であり、さらにより好ましくは６５ｗ／ｗ％以上であり、特に好ましくは８０ｗ／ｗ以上％である。より好ましい実施形態では、ＰＥＴ、ＰＥＮ、ＰＰ、ＰＡＲ、ＰＢＴ、ＰＣ及びＰＥのいずれか一つの合成樹脂の重量が、容器の構成材質全体の重量に対し、１０ｗ／ｗ％以上、３０ｗ／ｗ％以上、５０ｗ／ｗ％以上、６５ｗ／ｗ％以上又は８０ｗ／ｗ％以上である。 When the container containing the aqueous composition for topical mucosa application according to the present embodiment is a container made of a synthetic resin, the total weight of PET, PEN, PP, PAR, PBT, PC, and PE with respect to the total weight of the constituent materials of the container is particularly Although it is not limited, it is not particularly limited as long as it contains PET, PEN, PP, PAR, PBT, PC and PE with respect to the total weight of the constituent materials of the container. Among them, the total weight is preferably 10 w / w% or more. It is more preferably at least 30 w / w%, further preferably at least 50 w / w%, still more preferably at least 65 w / w%, particularly preferably at least 80 w / w%. In a more preferred embodiment, the weight of any one of PET, PEN, PP, PAR, PBT, PC, and PE is 10 w / w% or more and 30 w / w% based on the weight of the entire constituent material of the container. At least 50 w / w%, at least 65 w / w% or at least 80 w / w%.

例えば、本発明でいうＰＥＴ樹脂とは、テレフタル酸またはそのジメチルエステルとエチレングリコールとの縮重合物を構成ポリマーとする樹脂を指す。ＰＥＴ樹脂は本願の（Ｂ）成分の容器への吸着が抑制されている観点から好ましい。このようなポリマーに、安定化剤や難燃助剤などの添加剤を加えてポリエチレンテレフタレート樹脂とすることもできる。本発明で用いるポリエチレンテレフタレート樹脂は、テレフタル酸又はそのジメチルエステルとエチレングリコールとを重縮合して合成したポリマーを、樹脂を構成するポリマー成分中に含有していればよいが、好ましくは、１０ｗ／ｗ％以上、より好ましくは３０ｗ／ｗ％、さらに好ましくは、５０ｗ／ｗ％以上、さらにより好ましくは６０ｗ／ｗ％以上を占めるものである。このような樹脂として、あるいは樹脂素材の容器としては市販のものを用いることができる。 For example, the PET resin referred to in the present invention refers to a resin having a condensation polymer of terephthalic acid or its dimethyl ester and ethylene glycol as a constituent polymer. PET resin is preferred from the viewpoint that adsorption of the component (B) of the present application to the container is suppressed. Additives such as a stabilizer and a flame retardant aid may be added to such a polymer to form a polyethylene terephthalate resin. The polyethylene terephthalate resin used in the present invention may contain a polymer synthesized by polycondensation of terephthalic acid or its dimethyl ester and ethylene glycol in a polymer component constituting the resin, and preferably 10 w / It occupies at least w%, more preferably at least 30 w / w%, still more preferably at least 50 w / w%, even more preferably at least 60 w / w%. As such a resin or a container made of a resin material, a commercially available resin can be used.

本発明の局所粘膜適用水性組成物を収容する容器は、容器内部を視認できる透明容器であってもよく、容器内部の視認が困難な不透明容器であってもよい。ここで、「透明容器」とは、無色透明容器及び有色透明容器の双方が含まれる。 The container containing the aqueous composition for topical mucosa application of the present invention may be a transparent container in which the inside of the container is visible, or may be an opaque container in which the inside of the container is difficult to see. Here, the “transparent container” includes both a colorless transparent container and a colored transparent container.

本発明において、容器の形状、内部に収容できる容量は特に限定はされない。例えば点眼剤や点鼻剤などの局所粘膜適用剤用途に供される場合の容器であれば、内容量を０．１ｍＬ以上５００ｍＬ以下、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下、好ましくは、２ｍＬ以上５０ｍＬ以下、さらに好ましくは３ｍＬ以上２５ｍＬ以下収容できる容器であり得る。 In the present invention, the shape of the container and the capacity that can be accommodated inside are not particularly limited. For example, if the container is used for topical mucosal application such as eye drops or nasal drops, the content is 0.1 mL or more and 500 mL or less, 1 mL or more and 100 mL or less, preferably 2 mL or more and 50 mL or less, more preferably. May be a container that can accommodate 3 mL or more and 25 mL or less.

これらの容量は、本発明における析出抑制作用をより顕著に奏する観点から好ましい。 These capacities are preferable from the viewpoint of more remarkably exerting the effect of suppressing precipitation in the present invention.

本発明の局所粘膜適用水性組成物は、単独あるいはキットの形態において、樹脂容器内に収容されて提供される。 The aqueous composition for topical mucosa application of the present invention is provided alone or in the form of a kit, contained in a resin container.

次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
なお、表１〜３における各成分量の単位は、ｗ／ｖ％である。 Next, the present invention will be specifically described by way of examples, but the present invention is not limited to the following examples.
In addition, the unit of each component amount in Tables 1-3 is w / v%.

試験例１：白濁度評価試験
表１に示す組成の眼粘膜適用組成物を常法に従って調製した。具体的には、各成分を１００ｍＬ容量ビーカーに量り取り、必要量の蒸留水を添加した。加温しながら攪拌し、室温にて最終ｐＨを調節し、均一な製剤を得た。ここで、レバミピドとしては、日本薬局方適合のレバミピドを用いた。 Test Example 1: Cloudiness evaluation test An ophthalmic mucosal composition having the composition shown in Table 1 was prepared according to a conventional method. Specifically, each component was weighed into a 100 mL capacity beaker, and a required amount of distilled water was added. The mixture was stirred while heating, and the final pH was adjusted at room temperature to obtain a uniform preparation. Here, rebamipide conforming to the Japanese Pharmacopoeia was used as rebamipide.

実施例１および比較例１の各眼粘膜適用組成物を１０ｍＬ容量のガラススクリューバイアルに５mLずつ充填し、４℃の恒温器内に遮光下にて保存した。７日間保存した後に、各眼粘膜適用組成物の析出物の有無を確認し、振とう混和後すぐに濁度測定により白濁度を評価した。なお、濁度は、濁度計であるＮＩＰＰＯＮＤＥＮＳＨＯＫＵＮＤＨ-300を用いて測定し、精製水をブランクとして用いた。 Each of the compositions for application to the ocular mucosa of Example 1 and Comparative Example 1 was filled into a 10 mL glass screw vial in a volume of 5 mL, and stored in a 4 ° C. thermostat under light shielding. After storage for 7 days, the presence or absence of a precipitate of each ophthalmic mucosa application composition was confirmed, and immediately after shaking and mixing, the turbidity was measured to evaluate the white turbidity. The turbidity was measured using a turbidimeter NIPPONDENSHOKU NDH-300, and purified water was used as a blank.

上記方法で測定した、眼粘膜適用組成物の濁度については、比較例１の値を基準(１００)として、下記(式Ｉ)に基づいて計算した。
（式I）濁度相対値（％）＝[(各眼粘膜適用組成物の濁度)/(基準となる比較例の濁度)]×１００ The turbidity of the composition for application to the ocular mucosa measured by the above method was calculated based on the following (formula I) using the value of Comparative Example 1 as a reference (100).
(Formula I) Relative value of turbidity (%) = [(turbidity of each composition to be applied to ocular mucosa) / (turbidity of reference comparative example)] × 100

その結果を表1および図１に示す。また、保存７日後の比較例及び実施例の各眼粘膜適用組成物の状態を示す写真を図２に示す。 The results are shown in Table 1 and FIG. In addition, FIG. 2 shows photographs showing the state of each ophthalmic mucosa application composition of Comparative Example and Example 7 days after storage.

表１及び図１、図２に示す通り、レバミピドを含有する眼粘膜適用組成物において析出物が認められた（比較例１）。これに対して、さらにｌ−メントールを含有する眼粘膜適用組成物では、濁度が顕著に減少し、析出の発生が抑制された（実施例１）。 As shown in Table 1 and FIGS. 1 and 2, a precipitate was observed in the composition for ocular mucosa application containing rebamipide (Comparative Example 1). On the other hand, in the composition for ophthalmic mucosa further containing l-menthol, the turbidity was remarkably reduced, and the occurrence of precipitation was suppressed (Example 1).

試験例２光安定性試験
表２に示す組成の眼粘膜適用組成物を、試験例１と同様に調製した。
調製した各眼粘膜適用組成物を１０ｍＬ容量ガラス製ヘッドスペースバイアルに５ｍＬずつ充填し、光安定性試験装置（「LT-120A-WCD」、ナガノサイエンス社製）を用いて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、室温２５℃の下、４０００ｌｘの光を照射することにより、積算照射量６６．１７万ｌｘ・ｈの光を曝光した。その後、各眼粘膜適用組成物を転倒混和後に以下の基準に従って析出物の有無を確認し、試験例１と同様に濁度測定により白濁度を評価した。 Test Example 2 Light stability test
An ophthalmic mucosal composition having the composition shown in Table 2 was prepared in the same manner as in Test Example 1.
Each of the prepared ophthalmic mucosa-applied compositions was filled into a 10 mL glass headspace vial in a volume of 5 mL, and a D65 fluorescent lamp was used as a light source using a light stability tester (“LT-120A-WCD”, manufactured by Nagano Science Co., Ltd.). By irradiating 4000 lx of light at a room temperature of 25 ° C., light of an integrated irradiation amount of 66.17 million lx · h was exposed. After that, each ophthalmic mucosa application composition was mixed by inversion, the presence or absence of a precipitate was confirmed according to the following criteria, and the turbidity was measured by turbidity measurement in the same manner as in Test Example 1.

なお、濁度は、試験例１と同様に、各比較例及び実施例の眼粘膜適用組成物の白濁度に基づいて、比較例２の値を基準(１００)として、上記(式Ｉ)に基づいて計算した。算出の結果を表２に併せて示す。 In addition, the turbidity was based on the turbidity of the ophthalmic mucosa application composition of each comparative example and the example, and the value of the comparative example 2 was used as a reference (100) in the above (formula I) in the same manner as in Test Example 1. Calculated based on The results of the calculation are also shown in Table 2.

析出の程度については、下記評価基準に基づいて評価した。
５０ｃｍ離れた場所から観察し、結晶が２０個以上確認できる ×
５０ｃｍ離れた場所から観察し、結晶が１０〜２０個確認できる △
５０ｃｍ離れた場所から観察し、確認できる結晶が１０個以下である ○ The degree of precipitation was evaluated based on the following evaluation criteria.
Observed from a place 50 cm away, 20 or more crystals can be confirmed ×
Observed from a place 50 cm away, 10 to 20 crystals can be confirmed △
Less than 10 crystals can be observed and confirmed from a place 50 cm away.

表２に示す通り、光照射によって、レバミピドを含有する眼粘膜適用組成物において析出物が認められた（比較例２）。これに対して、さらにｌ−メントールを含有する眼粘膜適用組成物では、濁度が顕著に減少し、析出の発生が抑制された（実施例２）。 As shown in Table 2, a precipitate was observed in the ophthalmic mucosa-containing composition containing rebamipide by light irradiation (Comparative Example 2). On the other hand, in the composition for ocular mucosa further containing l-menthol, the turbidity was remarkably reduced, and the occurrence of precipitation was suppressed (Example 2).

試験例３：動的接触角(前進角)の評価
表３に示す組成の眼粘膜適用組成物（点眼剤）を、試験例１と同様に調製した。 Test Example 3: Evaluation of dynamic contact angle (advance angle) An ophthalmic mucosa composition (ophthalmic solution) having the composition shown in Table 3 was prepared in the same manner as in Test Example 1.

実施例３および比較例３の眼粘膜適用組成物(点眼剤)について、下記試験を行った。すなわち、接触角計ＤＭ−５０１（協和界面科学株式会社製）を用い、各点眼剤の動的接触角を測定した。動的接触角は、固体と液体の界面が運動する際の接触角である。 The following tests were performed on the ophthalmic mucosa composition (ophthalmic solution) of Example 3 and Comparative Example 3. That is, the dynamic contact angle of each eye drop was measured using a contact angle meter DM-501 (manufactured by Kyowa Interface Science Co., Ltd.). The dynamic contact angle is the contact angle at which the solid-liquid interface moves.

同接触角計の拡張／収縮法による動的接触角（前進角）の測定手順に従った。まず、新品の酸素透過性ハードコンタクトレンズ（メニコンＥＸ（メニコン社製）を精製水で十分にすすぎ、表面の水分を拭き取った後、接触角計のステージの上に置いた。接触角計のディスペンサに試験液（点眼剤）をセットした。室温下で試験液の液滴１μＬをハードコンタクトレンズ上に滴下して半球状に着滴させた。次に、速やかに、試験液の半球上部にディスペンサの液吐出部の先端を着液させた。その状態で、試験液を吐出速度６μＬ／秒で連続的に吐出し、液滴の形状を側面から０．１秒毎に１５回撮影した。撮影した画像を接触角計の解析ソフトＦＡＭＡＳで解析し、各画像から接触角を求めた。ここで、接触角は、ハードコンタクトレンズの表面、試験液及び空気の接触点Ｐから試験液に引いた接線と、ハードコンタクトレンズの表面に引いた接線のなす角のうち、試験液を含む側の角を意味する。接触点Ｐは、各液滴について左右の２点存在しており、２点の接触角の平均値を算出した。次に、画像を撮影した順番に接触角（２点の平均値）を並べて連続した５つの接触角を選択し、標準偏差を算出した。すなわち、１回の測定で１１の標準偏差が算出される。連続した５つの接触角の標準偏差が最初に２．５°以下になった最初の接触角を、動的接触角とした。全ての試験液について、標準偏差が最初に２．５°以下となった以降に、２．５°より大きい標準偏差は認められなかった。 The procedure for measuring the dynamic contact angle (advance angle) by the expansion / contraction method of the contact angle meter was followed. First, a new oxygen-permeable hard contact lens (Menicon EX (manufactured by Menicon)) was sufficiently rinsed with purified water to wipe off surface moisture, and then placed on a stage of a contact angle meter. A 1 μL drop of the test solution was dropped on a hard contact lens at room temperature and allowed to drop in a hemispherical shape, and then a dispenser was immediately placed on top of the hemisphere of the test solution. In this state, the test liquid was continuously discharged at a discharge rate of 6 μL / sec, and the shape of the liquid droplet was photographed from the side surface 15 times every 0.1 second. The image thus obtained was analyzed by a contact angle meter analysis software FAMAS, and a contact angle was obtained from each image, where the contact angle was subtracted from the surface of the hard contact lens, the test solution and the contact point P of air to the test solution. Tangent and hard contact level Among the angles formed by the tangents drawn on the surface of the lens, the angle on the side containing the test solution is present.Two contact points P are present on each side of each droplet, and the average value of the contact angles of the two points Next, five consecutive contact angles were selected by arranging the contact angles (the average value of two points) in the order in which the images were taken, and the standard deviation was calculated, that is, 11 standard values were determined in one measurement. The initial contact angle at which the standard deviation of five consecutive contact angles first became 2.5 ° or less was defined as the dynamic contact angle. After 2.5 ° or less, no standard deviation larger than 2.5 ° was observed.

各試験液について、上記測定と算出を３回繰り返し行い、対応する比較例に対する対照の試験例の動的接触角の改善率（％）を下記(式II)により算出した。算出した結果を表３に示す。
（式II）改善率（％）＝｛１−（各試験例の動的接触角の平均値／対応する比較例の動的接触角の平均値）｝×１００
対応する比較例とは、（Ａ）成分と（Ｂ）成分の両方を含有しない水性組成物を意味する。具体的には、実施例３については比較例３である。 The above measurement and calculation were repeated three times for each test solution, and the improvement rate (%) of the dynamic contact angle of the control test example relative to the corresponding comparative example was calculated by the following (Formula II). Table 3 shows the calculated results.
(Formula II) Improvement rate (%) = {1− (average value of dynamic contact angle of each test example / average value of dynamic contact angle of corresponding comparative example)} × 100
The corresponding comparative example means an aqueous composition that does not contain both components (A) and (B). Specifically, Example 3 is Comparative Example 3.

（Ａ）成分及び（Ｂ）成分(l‐メントール)を組み合わせて使用した場合、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分共に含まない点眼剤と比べて、動的接触角の改善率（％）が向上する、すなわち、液体の流動性が改善され、点眼による不快感改善効果が向上することが確認された。 When the component (A) and the component (B) (l-menthol) are used in combination, the improvement rate (%) of the dynamic contact angle is higher than that of an eye drop containing neither the component (A) nor the component (B). That is, it was confirmed that the fluidity of the liquid was improved, and the effect of improving discomfort caused by eye drops was improved.

尚、培養した角膜細胞を使用して動的接触角を測定した場合にも、同様の結果が得られた。 Similar results were obtained when the dynamic contact angle was measured using cultured corneal cells.

製剤例
下記表４〜表７に記載の処方で、点眼剤（製剤例１〜１９、２２〜２８）、口腔用スプレー剤(製剤例２０)、含嗽液（製剤例２１）が調製され、以下に記載の容器に収容される。表４〜７の製剤例中、塩酸及び水酸化ナトリウムはｐＨ調整に用いられ、局所粘膜適用水性組成物が表４〜７に記載のｐＨとなるように加えられる。精製水は各液剤の全量が１００ｍＬとなるよう加えられる。
尚、下記表４〜表７における各成分量の単位は、ｗ／ｖ％である。 Formulation Examples Eye drops (Formulation Examples 1 to 19, 22 to 28), oral spray (Formulation Example 20), and mouthwash (Formulation Example 21) were prepared by the formulations described in Tables 4 to 7 below. Is contained in the container described in (1). In the preparation examples of Tables 4 to 7, hydrochloric acid and sodium hydroxide are used for pH adjustment, and the aqueous composition for topical mucosal application is added so as to have the pH described in Tables 4 to 7. Purified water is added so that the total volume of each solution is 100 mL.
In addition, the unit of each component amount in the following Tables 4 to 7 is w / v%.

製剤例1〜３、５、６、８〜１１、１３、１６〜１８、２０、２１〜２８はＰＥＴ製容器に収容。
製剤例４、７、１４、１５、１９はＰＰ容器に収容。製剤例１２はＰＥＮ容器に収容。
製剤例1〜１２、１４〜１９、２２〜２５、２７〜２８はＰＥ製のノズルを、製剤例１３、２６はＰＢＴ製のノズルを装着した。 Formulation Examples 1 to 3, 5, 6, 8 to 11, 13, 16 to 18, 20, 21 to 28 are housed in PET containers.
Formulation Examples 4, 7, 14, 15, and 19 are contained in a PP container. Formulation Example 12 was housed in a PEN container.
Formulation Examples 1 to 12, 14 to 19, 22 to 25, and 27 to 28 were equipped with PE nozzles, and Formulation Examples 13 and 26 were equipped with PBT nozzles.

Claims

(A) at least one selected from the group consisting of rebamipide and salts thereof,
(B) menthol, and
(C) An aqueous composition for topical mucosal application containing one or more of polyvinylpyrrolidone, trometamol, monoethanolamine, meglumine, glycerin, propylene glycol, or polyethylene glycol (400, 40000, or 60000) .

The aqueous composition for topical mucosa application according to claim 1, wherein the polyvinylpyrrolidone is polyvinylpyrrolidone K17, polyvinylpyrrolidone K25 or polyvinylpyrrolidone K30.

The aqueous composition for topical mucosal application according to claim 1 or 2, further comprising a buffer.

The aqueous composition for topical mucosa application according to any one of claims 1 to 3, further comprising a surfactant.

The aqueous composition for topical mucosa application according to any one of claims 1 to 4, which is for ocular mucosa.

In the topical mucosal application aqueous composition,
(A) at least one selected from the group consisting of rebamipide and salts thereof,
(B) menthol , and
(C) Precipitation is suppressed by coexisting one or more of polyvinylpyrrolidone, trometamol, monoethanolamine, meglumine, glycerin, propylene glycol, or polyethylene glycol (400, 40000, 60000). Method.