JP6664170B2 - アミノヒドロキシピリジン化合物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、アミノヒドロキシピリジニウム塩及びアミノヒドロキシピリジン化合物の製造方法に関する。

アミノヒドロキシピリジニウム塩及びアミノヒドロキシピリジン化合物は医薬原料として有用な化合物である（例えば、特許文献１又は２参照）。前記アミノヒドロキシピリジン化合物の製造方法として、例えば、アミノハロピリジン化合物である２−アミノ−５−ヨードピリジンを２，５−ヘキサンジオンと反応させて、アミノ基を２，５−ジメチルピロール環で保護した化合物を得た後、得られた化合物を銅触媒及びナトリウム存在下でメタノールと反応させてカップリング化合物を製造し、次いで、得られた化合物をヒドロキシルアミンと反応させて２，５−ジメチルピロール環を脱保護した２−アミノ−５−メトキシピリジンを得た後、得られた２−アミノ−５−メトキシピリジンを強酸性条件下で脱メチル化反応せしめ、２−アミノ−５−ヒドロキシピリジンを得る方法が知られている（特許文献１）。また、２−アミノ−５−ヨードピリジンのアミノ基を２，５−ジメチルピロール環で保護した化合物を銅触媒及び炭酸セシウム存在下でベンジルアルコールと反応させてアラルキルオキシピリジン化合物を製造し、次いで、得られた化合物をヒドロキシルアミンと反応させて２，５−ジメチルピロール環を脱保護して、２−アミノ−５−ヒドロキシピリジンの合成中間体である２−アミノ−５−ベンジルオキシピリジンを得る方法が知られている（非特許文献１）。

特表２００９−５３４３１１号公報 特表２０１３−５２５２８６号公報 ザ ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２００８年、７３巻、９３２６−９３３３頁

しかしながら、従来製法では、２，５−ジメチルピロール環を脱保護する際の反応剤として、爆発性を有するヒドロキシルアミンを使用するため、安全性に問題があった。また、２−アミノ−５−メトキシピリジンの脱メチル化反応の収率が４４％と低収率であり、収率の点においても満足できるものではなかった。

そこで、本発明者らがアミノハロピリジン化合物を出発原料とし、アミノヒドロキシピリジニウム塩及びアミノヒドロキシピリジン化合物を製造する方法について鋭意検討したところ、鍵中間体として、下記式（４）で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を経由することで、収率よく、かつ、爆発性を有するヒドロキシルアミンを用いずに、アミノヒドロキシピリジニウム塩及びアミノヒドロキシピリジン化合物を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち本発明は、以下の［１］〜［１８］を提供するものである。
［１］式（１）：

（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表されるアミノハロピリジン化合物のアミノ基を保護して式（２）：

（式中、ＰＧはｔ−ブトキシカルボニル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基又はジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル基であり、ｎは１又は２の整数である。）
で表されるハロピリジン化合物を得、前記ハロピリジン化合物をさらに、銅化合物、アルカリ金属化合物及び配位子の存在下、式（３）：

（式中、Ｒ^１は水素原子、アルキル基又はアルコキシ基、Ｒ^２は水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。）
で表されるアラルキルアルコール化合物と反応させる、式（４）：

（式中、ＰＧ、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは前記と同じ。）
で表されるアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
［２］前記銅化合物がハロゲン化銅である［１］に記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
［３］前記アルカリ金属化合物がカリウムを含む化合物である［１］又は［２］に記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
［４］前記配位子が１−アルキルイミダゾール化合物である［１］〜［３］のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
［５］前記式（２）で表されるハロピリジン化合物に前記式（３）で表されるアラルキルアルコール化合物を反応させた後、得られた反応液をアンモニア水溶液及び／又はエチレンジアミン水溶液で洗浄する［１］〜［４］のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
［６］前記式（２）で表されるハロピリジン化合物に前記式（３）で表されるアラルキルアルコール化合物を反応させる際、さらに相間移動触媒を使用する［１］〜［５］のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
［７］Ｘが臭素原子又はヨウ素原子である［１］〜［６］のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
［８］ＰＧがトリフェニルメチル基である［１］〜［７］のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
［９］前記式（１）で表されるアミノハロピリジン化合物が２−アミノ−５−ハロピリジン化合物である［１］〜［８］のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
［１０］前記式（４）で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を、酸と反応させて式（５）：

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ、Ａは酸を示す。）
で表されるアミノアラルキルオキシピリジニウム塩を得、前記アミノアラルキルオキシピリジニウム塩をさらに、水素化触媒存在下、接触水素化させる、式（６）：

（式中、Ａは前記と同じ。）
で表されるアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
［１１］前記式（４）で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を、水素化触媒存在下、接触水素化させて式（７）：

（式中、ＰＧ及びｎは前記と同じ。）
で表されるヒドロキシピリジン化合物を得、前記ヒドロキシピリジン化合物をさらに、酸と反応させる、前記式（６）で表されるアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
［１２］前記式（４）で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を、酸及び水素化触媒存在下、接触水素化させる前記式（６）で表されるアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
［１３］［１０］において、前記式（４）で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を、酸と反応させる際に、さらに水を共存させる［１０］に記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
［１４］［１０］において、前記式（５）で表されるアミノアラルキルオキシピリジニウム塩を接触水素化させた後、得られた反応液に水を添加する［１０］に記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
［１５］前記酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酢酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸である［１０］〜［１４］のいずれかに記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
［１６］前記水素化触媒がＰｄ／Ｃである［１０］〜［１５］のいずれかに記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
［１７］前記式（６）で表されるアミノヒドロキシピリジニウム塩を塩基で中和することを特徴とする式（８）：

で表されるアミノヒドロキシピリジン化合物の製造方法。
［１８］前記式（５）で表されるアミノアラルキルオキシピリジニウム塩を塩基で中和して、式（９）：

（Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ。）
で表されるアミノアラルキルオキシピリジン化合物を得、前記アミノアラルキルオキシピリジン化合物を、さらに水素化触媒存在下、接触水素化させる前記式（８）で表されるアミノヒドロキシピリジン化合物の製造方法。

本発明によれば、爆発性を有するヒドロキシルアミンを用いずに、かつ、収率よくアミノヒドロキシピリジニウム塩及びアミノヒドロキシピリジン化合物を製造できる。したがって、本発明は工業上非常に有用である。

以下、本発明を具体的に説明する。

式（６）で表されるアミノヒドロキシピリジニウム塩及び式（８）で表されるアミノヒドロキシピリジン化合物は、式（４）で示されるアラルキルオキシピリジン化合物を中間体とする以下の反応式１に示される製造ルートにより製造される。なお、当該反応式中、Ｘ、ＰＧ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ及びｎは前記と同じである。

反応式１：

まず、式（４）で示されるアラルキルオキシピリジン化合物（以下、アラルキルオキシピリジン化合物（４）という。）の製造方法について説明する。アラルキルオキシピリジン化合物（４）は、式（１）で示されるアミノハロピリジン化合物（以下、アミノハロピリジン化合物（１）という。）のアミノ基を保護して、式（２）で示されるハロピリジン化合物（以下、ハロピリジン化合物（２）という。）を得（以下、アミノ基保護反応という。）、前記ハロピリジン化合物（２）をさらに銅化合物、アルカリ金属化合物及び配位子の存在下、式（３）で示されるアラルキルアルコール化合物（以下、アラルキルアルコール化合物（３）という。）と反応させる（以下、アラルキルオキシ化反応という）ことで得られる。

まず、アミノ基保護反応について説明する。

式（１）中、Ｘはハロゲン原子であり、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、より好ましくは臭素原子又はヨウ素原子、特に好ましくは臭素原子である。

アミノハロピリジン化合物（１）としては、２−アミノ−３−ハロピリジン化合物、２−アミノ−４−ハロピリジン化合物、２−アミノ−５−ハロピリジン化合物、２−アミノ−６−ハロピリジン化合物、３−アミノ−２−ハロピリジン化合物、３−アミノ−４−ハロピリジン化合物、３−アミノ−５−ハロピリジン化合物、３−アミノ−６−ハロピリジン化合物、４−アミノ−２−ハロピリジン化合物、４−アミノ−３−ハロピリジン化合物が挙げられ、好ましくは２−アミノ−５−ハロピリジン化合物である。

アミノハロピリジン化合物（１）の具体例としては、２−アミノ−３−クロロピリジン、２−アミノ−３−ブロモピリジン、２−アミノ−３−ヨードピリジン、２−アミノ−４−クロロピリジン、２−アミノ−４−ブロモピリジン、２−アミノ−４−ヨードピリジン、２−アミノ−５−クロロピリジン、２−アミノ−５−ブロモピリジン、２−アミノ−５−ヨードピリジン、２−アミノ−６−クロロピリジン、２−アミノ−６−ブロモピリジン、２−アミノ−６−ヨードピリジン、２−アミノ−６−クロロピリジン、２−アミノ−６−ブロモピリジン、２−アミノ−６−ヨードピリジン、３−アミノ−２−クロロピリジン、３−アミノ−２−ブロモピリジン、３−アミノ−２−ヨードピリジン、３−アミノ−４−クロロピリジン、３−アミノ−４−ブロモピリジン、３−アミノ−４−ヨードピリジン３−アミノ−５−クロロピリジン、３−アミノ−５−ブロモピリジン、３−アミノ−５−ヨードピリジン、３−アミノ−６−クロロピリジン、３−アミノ−６−ブロモピリジン、３−アミノ−６−ヨードピリジン、４−アミノ−２−クロロピリジン、４−アミノ−２−ブロモピリジン、４−アミノ−２−ヨードピリジン、４−アミノ−３−クロロピリジン、４−アミノ−３−ブロモピリジン、４−アミノ−３−ヨードピリジンが挙げられ、好ましくは２−アミノ−５−クロロピリジン、２−アミノ−５−ブロモピリジン、２−アミノ−５−ヨードピリジンであり、特に好ましくは、２−アミノ−５−ブロモピリジン、２−アミノ−５−ヨードピリジンである。

式（２）中、Ｘは前記と同じであり、ＰＧはｔ−ブトキシカルボニル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル基であり、好ましくはジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基又はジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル基、特に好ましくはトリフェニルメチル基である。ｎは１又は２の整数である。

これら保護基の導入は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（プロテクティング グループス イン オーガニック ケミストリー 第５版、ジョン ワイリー アンド ソンズ社、２０１４年（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ． ２０１４））。

例えば、アミノ基の保護基をトリフェニルメチル基やｔ−ブトキシカルボニル基とする場合、トリフェニルメチルクロリド、トリフェニルメチルブロミド等のトリフェニルメチル化剤と、アミノハロピリジン化合物（１）をトリエチルアミンやジメチルアミノピリジン等の塩基化合物存在下、適当な溶媒中で反応させることで製造できる。

ハロピリジン化合物（２）の具体例としては、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−クロロピリジン、２−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−クロロピリジン、２−（ジフェニルメチル）アミノ−５−クロロピリジン、２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−クロロピリジン、２−（ジフェニルメチレンアミノ）−５−クロロピリジン、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ブロモピリジン、２−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ブロモピリジン、２−（ジフェニルメチル）アミノ−５−ブロモピリジン、２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−ブロモピリジン、２−（ジフェニルメチレンアミノ）−５−ブロモピリジン、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ヨードピリジン、２−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ヨードピリジン、２−（ジフェニルメチル）アミノ−５−ヨードピリジン、２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−ヨードピリジン、２−（ジフェニルメチレンアミノ）−５−ヨードピリジン等が挙げられ、好ましくは２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−クロロピリジン、２−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−クロロピリジン、２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−クロロピリジン、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ブロモピリジン、２−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ブロモピリジン、２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−ブロモピリジン、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ヨードピリジン、２−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ヨードピリジン、２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−ヨードピリジンであり、より好ましくは２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−クロロピリジン、２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−ブロモピリジン、２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−ヨードピリジン、特に好ましくは２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−ブロモピリジン、２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−ヨードピリジンである。

次に、アラルキルオキシ化反応について説明する。

式（３）中、Ｒ^１は水素原子、アルキル基又はアルコキシ基であり、好ましくは水素原子である。アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基である。アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基である。Ｒ^２は水素原子又はアルキル基であり、好ましくは水素原子である。アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基である。

アラルキルアルコール化合物（３）としては、具体的には、ベンジルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール、ジフェニルアルコール等が挙げられ、好ましくはベンジルアルコールである。アラルキルアルコール化合物（３）の使用量は、通常、ハロピリジン化合物（２）１モルに対し、通常１モル以上、好ましくは１〜１５モルであり、より好ましくは１〜１２モルである。

アラルキルオキシ化反応で使用される銅化合物としては、例えば、ハロゲン化銅、酸化銅、硝酸銅、酢酸銅等が挙げられ、好ましくは１価又は２価のハロゲン化銅であり、特に好ましくは１価のハロゲン化銅である。これらの銅化合物は水和物を使用してもよい。具体的には、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ、Ｃｕ_２Ｏ、（ＣＨ_３ＣＯＯ）_２Ｃｕ・Ｈ_２Ｏ等が挙げられ、好ましくはＣｕＩである。銅化合物の使用量としては、ハロピリジン化合物（２）１モルに対し、通常、０．０１モル以上、好ましくは０．０１〜１モル、特に好ましくは０．０５〜０．５モルである。

アラルキルオキシ化反応で使用されるアルカリ金属化合物としては、Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｃｓ_２ＣＯ_３等が挙げられ、好ましくはＫ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４等のカリウムを含む化合物であり、特に好ましくはＫ_２ＣＯ_３である。アルカリ金属化合物の使用量としては、ハロピリジン化合物（２）１モルに対し、通常、０．５モル以上、好ましくは０．８〜５モル、特に好ましくは１〜４モルである。

アラルキルオキシ化反応で使用される配位子としては、銅イオンに配位可能なヘテロ原子を有する化合物が用いられ、好ましくは窒素原子を２つ以上有する有機化合物であり、特に好ましくは１−アルキルイミダゾール化合物である。配位子としては、具体的には、１，１０−フェナントロリン、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン、２，２’−ビピリジル、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、１−メチルイミダゾール、１−エチルイミダゾール、１−ブチルイミダゾール等が挙げられ、好ましくは１−メチルイミダゾール、１−エチルイミダゾール、１−ブチルイミダゾールであり、特に好ましくは１−メチルイミダゾールである。配位子の使用量としては、ハロピリジン化合物（２）１モルに対し、通常０．１モル以上であり、好ましくは０．１〜５モルである。

アラルキルオキシ化反応では、溶媒として、前記アラルキルアルコール化合物（３）や前記配位子を反応溶媒として使用してもよい。また、別途溶媒を使用してもよい。別途溶媒を使用する場合の溶媒としては、ハロピリジン化合物（２）を溶解することができる溶媒で、溶媒は反応に影響がなければ特に限定されない。具体的には、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。溶媒を使用する場合、溶媒の使用量としては、通常５０重量部以下であり、好ましくは０．５〜２０重量部である。

アラルキルオキシ化反応では、さらに、必要に応じてテトラブチルアンモニウムブロミド等のテトラアルキルアンモニウム塩やクラウンエーテルといった相間移動触媒を使用することができる。相間移動触媒を使用することで、ハロピリジン化合物（２）のハロゲンが水素に置換された副生成物の生成が抑制され、また、アラルキルオキシ化反応が促進される。

アラルキルオキシ化反応の反応温度は、通常、２０℃以上であり、好ましくは８０〜１５０℃である。

反応終了後、得られた反応液からアラルキルオキシピリジン化合物（４）を取り出す方法としては、例えば、アラルキルオキシピリジン化合物（４）が結晶の場合は、水を添加し、有機溶媒により抽出した後に、晶析する方法が挙げられる。アラルキルオキシピリジン化合物（４）がオイルの場合は、有機溶媒により抽出した後に、蒸留する方法、シリカゲル等の吸着剤を接触させて精製する方法が挙げられる。

また、得られた反応液は、銅に配位可能な化合物の水溶液で洗浄することが好ましい。銅に配位可能な化合物の水溶液としては、アンモニア水溶液やエチレンジアミン水溶液等が挙げられ、好ましくは、アンモニア水溶液である。反応液を銅に配位可能な化合物の水溶液で洗浄することで、反応液内に残存している銅イオンを、より効率的に除去できる。銅イオンが多量に残存していると、後述の接触水素化反応の際に、触媒毒となり、反応が十分に進行しないことがある。

式（４）中、ＰＧ、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは前記と同じである。アラルキルオキシピリジン化合物（４）としては、具体的には、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ベンジルオキシピリジン、２−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ベンジルオキシピリジン、２−（ジフェニルメチル）アミノ−５−ベンジルオキシピリジン、２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−ベンジルオキシピリジン、２−（ジフェニルメチレンアミノ）−５−ベンジルオキシピリジン等が挙げられ、好ましくは２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ベンジルオキシピリジン、２−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ベンジルオキシピリジン、２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−ベンジルオキシピリジンであり、特に好ましくは２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−ベンジルオキシピリジンである。

式（６）で表されるアミノヒドロキシピリジニウム塩（以下、アミノヒドロキシピリジニウム塩（６）という。）は以下の３つの方法により製造できる。

方法１：前記アラルキルオキシピリジン化合物（４）を、酸と反応させて式（５）に表されるアミノアラルキルオキシピリジニウム塩（以下、アミノアラルキルオキシピリジニウム塩（５）という。）を得（以下、本反応を脱保護反応１という。）、前記アミノアラルキルオキシピリジニウム塩（５）をさらに、水素化触媒存在下、接触水素化させる（以下、本反応を接触水素化反応１という。）方法。

方法２：前記アラルキルオキシピリジン化合物（４）を、水素化触媒存在下、接触水素化させて式（７）で表されるヒドロキシピリジン化合物（以下、ヒドロキシピリジン化合物（７）という。）を得（以下、本反応を接触水素化反応２という。）、前記ヒドロキシピリジン化合物（７）をさらに、酸と反応させる（以下、本反応を脱保護反応２という。）方法。

方法３：前記アラルキルオキシピリジン化合物（４）を、酸及び水素化触媒存在下、接触水素化させる（以下、本反応を接触水素化反応３という。）方法。

まず、方法１について説明する。

式（５）中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じであり、Ａは酸である。酸としては、無機の酸、有機の酸のいずれでもよいが、好ましくはブレンステッド酸である。具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酢酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸が使用され、好ましくは塩酸又は酢酸であり、特に好ましくは酢酸である。

アミノアラルキルオキシピリジニウム塩（５）としては、具体的には、２−アミノ−５−ベンジルオキシピリジン塩酸塩、２−アミノ−５−ベンジルオキシピリジン臭化水素酸塩、２−アミノ−５−ベンジルオキシピリジン硫酸塩、２−アミノ−５−ベンジルオキシピリジン硝酸塩、２−アミノ−５−ベンジルオキシピリジンリン酸塩、２−アミノ−５−ベンジルオキシピリジントリフルオロ酢酸塩、２−アミノ−５−ベンジルオキシピリジンメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−アミノ−５−ベンジルオキシピリジン酢酸塩等が挙げられ、好ましくは２−アミノ−５−ベンジルオキシピリジン酢酸塩である。

式（６）中、Ａは前記と同じである。アミノヒドロキシピリジニウム塩（６）としては、具体的には、２−アミノ−５−ヒドロキシピリジニウム塩酸塩、２−アミノ−５−ヒドロキシピリジニウム臭化水素酸塩、２−アミノ−５−ヒドロキシピリジニウム硫酸塩、２−アミノ−５−ヒドロキシピリジニウム硝酸塩、２−アミノ−５−ヒドロキシピリジニウムリン酸塩、２−アミノ−５−ヒドロキシピリジニウムトリフルオロ酢酸塩、２−アミノ−５−ヒドロキシピリジニウムメタンスルホン酸塩、２−アミノ−５−ヒドロキシピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩２−アミノ−５−ヒドロキシピリジニウム酢酸塩等が挙げられ、好ましくは２−アミノ−５−ヒドロキシピリジニウム酢酸塩である。

脱保護反応１において、酸は、アミノヒドロキシピリジニウム塩（６）のＡで示される酸を反応に使用すればよい。すなわち、使用する酸は無機の酸、有機の酸のいずれでもよく、ブレンステッド酸が好適に使用される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酢酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸が使用され、好ましくは塩酸又は酢酸が使用され、特に好ましくは酢酸が使用される。酸の使用量としては、通常、アラルキルオキシピリジン化合物（４）１モルに対して１モル以上、好ましくは１〜１０モルである。

脱保護反応１において、使用する酸を溶媒としてもよいし、別途溶媒を使用してもよい。酸を溶媒とする場合、酢酸が好適に使用される。別途溶媒を使用する場合、溶媒は反応に影響がなければ特に限定されないが、通常、有機溶媒が使用される。有機溶媒としては、トルエン、メタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられ、好ましくはトルエンである。溶媒の使用量としては、通常５０重量部以下であり、好ましくは０．５〜２０重量部である。

脱保護反応１において、さらに反応液に水を共存させることで反応を促進させることが出来る。水を共存させる場合、酸を水溶液として用いてもよい。水を共存させる場合の水の使用量としては、アラルキルオキシピリジン化合物（４）１モルに対して、通常、１モル以上、好ましくは１〜２０モル、特に好ましくは１〜１０モルである。

脱保護反応１の反応温度は、通常１０℃以上であり、好ましくは４０〜１００℃である。

脱保護反応１終了後、アミノアラルキルオキシピリジニウム塩（５）を取り出す方法としては、例えば、反応液に水及び有機溶媒を添加し、副生成物を有機層側に抽出して、アミノアラルキルオキシピリジニウム塩（５）が溶解している水層を濃縮する方法、また、反応液に析出したアミノアラルキルオキシピリジニウム塩（５）を濾過する方法等が挙げられる。効率の観点から、得られた反応液からアミノアラルキルオキシピリジニウム塩（５）を単離せずに、そのまま接触水素化反応１に使用することが好ましい。また、得られた反応液を、後述の式（９）で表されるアミノアラルキルオキシピリジン化合物の製造工程である反応５ａに使用することもできる。

接触水素化反応１において、水素化触媒としては、例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｎｉからなる群より選ばれる少なくとも１種の遷移金属を含む触媒が挙げられる。具体的には、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ等が挙げられ、好ましくはＰｄ／Ｃである。水素化触媒の使用量としては通常、アミノアラルキルオキシピリジニウム塩（５）に対して、乾燥重量で１重量％以上、好ましくは５〜５０重量％である。また、脱保護反応１と接触水素化反応１を連続して行う場合、脱保護反応１を行う際に、あらかじめ、上記の水素化触媒を反応容器内に入れておいてもよい。

接触水素化反応１の反応温度としては通常１５０℃以下であり、好ましくは２０〜５０℃である。接触水素化反応１の水素圧力は通常、絶対圧で１０ＭＰａ以下であり、好ましくは０．１〜５ＭＰａである。接触水素化が進行するにつれて水素が消費されるため、反応器内に水素を導入して上記水素圧力を保つとともに、上記反応温度で反応を行う。

接触水素化反応１において、必要に応じて溶媒を用いてもよい。溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば特に制限されず、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール溶媒や、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン等が挙げられ、好ましくはメタノールである。これらは、２種類以上混合して用いてもよい。脱保護反応１の終了後、反応液からアミノアラルキルオキシピリジニウム塩（５）を取り出さずに連続して接触水素化反応１を連続して行った場合、脱保護反応１で使用した溶媒をそのまま溶媒として用いてもよい。溶媒の使用量としては、通常５０重量部以下であり、好ましくは０．５〜２０重量部である。

接触水素化反応１終了後、得られた反応液からアミノヒドロキシピリジニウム塩（６）を取り出す方法としては、例えば、得られた反応液から触媒を濾別し、濾液を濃縮し、そこへ、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどの有機溶媒を入れ、冷却することでアミノヒドロキシピリジニウム塩（６）を析出させた後、析出した結晶を濾過する方法が挙げられる。また、析出した結晶を濾過後、さらに炭化水素溶媒等によって洗浄することで純度を向上させることが出来る。

脱保護反応１の終了後、反応液からアミノアラルキルオキシピリジニウム塩（５）を取り出さずに連続して接触水素化反応１を行った場合、接触水素化反応１終了後、得られた反応液に水を添加してから濾過を行うことが好ましい。式（４）においてＰＧで示される基がジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基又はジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル基であるアラルキルオキシピリジン化合物（４）を反応に用いた場合、脱保護反応１で生じるジフェニルアルコール、トリフェニルメチルアルコール、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルアルコール、又はジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルアルコールを水の添加により析出させ、濾過することで効率的に除去することが出来る。

つぎに、方法２について説明する。

式（７）中、ＰＧ及びｎは前記と同じである。ヒドロキシピリジン化合物（７）としては、具体的には、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ヒドロキシピリジン、２−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ヒドロキシピリジン、２−（ジフェニルメチル）アミノ−５−ヒドロキシピリジン、２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−ヒドロキシピリジン、２−（ジフェニルメチレンアミノ）−５−ヒドロキシピリジン等が挙げられ、好ましくは２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ヒドロキシピリジン、２−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ヒドロキシピリジン、２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−ヒドロキシピリジンであり、特に好ましくは２−（トリフェニルメチル）アミノ−５−ヒドロキシピリジンである。

接触水素化反応２において、水素化触媒としては、例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｎｉからなる群より選ばれる少なくとも１種の遷移金属を含む触媒が挙げられる。具体的には、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ等が挙げられ、好ましくはＰｄ／Ｃである。水素化触媒の使用量としては通常、アラルキルオキシピリジン化合物（４）対して、乾燥重量で１重量％以上、好ましくは５〜５０重量％である。

接触水素化反応２の反応温度は通常１５０℃以下であり、好ましくは２０〜５０℃である。接触水素化反応２の水素圧力は通常、絶対圧で１０ＭＰａ以下であり、好ましくは０．１〜５ＭＰａである。接触水素化が進行するにつれて水素が消費されるため、反応器内に水素を導入して上記水素圧力を保つとともに、上記反応温度で反応を行う。

接触水素化反応２において、必要に応じて溶媒を使用することもできる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば特に制限されず、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール溶媒や、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン等が挙げられ、好ましくはメタノールである。これらは、２種類以上混合して用いてもよい。

接触水素化反応２終了後、得られた反応液からヒドロキシピリジン化合物（７）を取り出す方法としては、例えば、得られた反応液から触媒を濾別し、濾液を濃縮する方法が挙げられる。また、析出した結晶を濾過後、さらに炭化水素溶媒によって洗浄することで純度を向上させることが出来る。また、接触水素化反応２の終了後、得られた反応液からヒドロキシピリジン化合物（７）を取り出さずに、連続して脱保護反応２を行ってもよい。

脱保護反応２において、酸は、アミノヒドロキシピリジニウム塩（６）のＡで示される酸を反応に使用すればよく、すなわち、使用する酸は無機の酸、有機の酸のいずれでもよく、ブレンステッド酸が好適に使用される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酢酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸が使用され、好ましくは塩酸又は酢酸が使用され、特に好ましくは酢酸が使用される。酸の使用量としては、通常、ヒドロキシピリジン化合物（７）１モルに対して１モル以上、好ましくは１〜１０モルである。

脱保護反応２において、使用する酸を溶媒としてもよいし、別途溶媒を使用してもよい。酸を溶媒とする場合、酢酸が好適に使用される。別途溶媒を使用する場合、溶媒は反応に影響がなければ特に限定されないが、通常、有機溶媒が使用される。有機溶媒としては、トルエン、メタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられ、好ましくはトルエンである。溶媒の使用量としては、通常５０重量部以下であり、好ましくは０．５〜２０重量部である。

脱保護反応２において、さらに水を共存させることで反応を促進させることが出来る。水を共存させる場合、酸を水溶液として用いてもよい。水を共存させる場合の水の使用量としては、ヒドロキシピリジン化合物（７）１モルに対して、通常、１モル以上、好ましくは１〜２０モル、特に好ましくは１〜１０モルである。

脱保護反応２の反応温度は、通常１０℃以上であり、好ましくは４０〜１００℃である。

脱保護反応２終了後、アミノヒドロキシピリジニウム塩（６）を取り出す方法としては、例えば、得られた反応液に析出したアミノヒドロキシピリジニウム塩（６）を濾過する方法が挙げられる。接触水素化反応２の終了後、得られた反応液からヒドロキシピリジン化合物（７）を取り出さずに連続して脱保護反応２を行った場合、得られた反応液から触媒を濾別し、その濾液を濃縮し、そこへ、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどの有機溶媒を入れ、冷却することでアミノヒドロキシピリジニウム塩（６）を析出させた後、析出した結晶を濾過する方法が挙げられる。また、反応終了後の反応液に水を添加して濾過することが好ましい。式（７）においてＰＧで示される基がジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基又はジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル基であるヒドロキシピリジン化合物（７）を反応に用いた場合、脱保護反応２で生じるジフェニルアルコール、トリフェニルメチルアルコール、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルアルコール、又はジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルアルコールを水の添加により析出させ、濾過することで効率的に除去することが出来る。

方法３について説明する。

接触水素化反応３において、酸は、アミノヒドロキシピリジニウム塩（６）のＡで示される酸を反応に使用すればよく、すなわち、使用する酸は無機の酸、有機の酸のいずれでもよく、ブレンステッド酸が好適に使用される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酢酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸が使用され、好ましくは塩酸又は酢酸が使用され、特に好ましくは酢酸が使用される。酸の使用量としては、通常、アラルキルオキシピリジン化合物（４）１モルに対して１モル以上、好ましくは１〜１０モルである。

接触水素化反応３において、水素化触媒としては、例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｎｉからなる群より選ばれる少なくとも１種の遷移金属を含む触媒が挙げられる。具体的には、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ等が挙げられ、好ましくはＰｄ／Ｃである。水素化触媒の使用量としては通常、アラルキルオキシピリジン化合物（４）対して、乾燥重量で１重量％以上、好ましくは５〜５０重量％である。

接触水素化反応３の反応温度は通常１５０℃以下であり、好ましくは２０〜５０℃である。接触水素化反応３の水素圧力は通常、絶対圧で１０ＭＰａ以下であり、好ましくは０．１〜５ＭＰａである。接触水素化が進行するにつれて水素が消費されるため、反応器内に水素を導入して上記水素圧力を保つとともに、上記反応温度で反応を行う。

接触水素化反応３において、使用する酸を溶媒としてもよいが、別途溶媒を使用してもよい。溶媒を使用する場合、溶媒は反応に影響がなければ特に限定されないが、通常、水又は有機溶媒が使用される。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール溶媒や、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン等が挙げられ、好ましくはトルエンである。これらは２種以上混合してもよい。溶媒の使用量としてはヒドロキシピリジン化合物（７）に対して、通常５０重量部以下であり、好ましくは０．５〜２０重量部である。

接触水素化反応３において、さらに水を共存させることで反応を促進させることが出来る。水を共存させる場合の水の使用量としては、ヒドロキシピリジン化合物（７）１モルに対して、通常、０．１モル以上、好ましくは１〜２０モル、特に好ましくは１〜１０モルである。

接触水素化反応３終了後、得られた反応液からアミノヒドロキシピリジニウム塩（６）を取り出す方法としては、例えば、得られた反応液から触媒を濾別し、濾液を濃縮し、そこへ、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどの有機溶媒を入れ、冷却することでアミノヒドロキシピリジニウム塩（６）を析出させた後、析出した結晶を濾過する方法が挙げられる。析出した結晶を濾過後、さらに炭化水素溶媒によって洗浄することで純度を向上させることが出来る。また、得られた反応液に水を添加してから濾過を行うことが好ましい。水を添加することで、式（４）においてＰＧで示される基がジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基又はジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル基であるアラルキルオキシピリジン化合物（４）を反応に用いた場合、接触水素化反応３で生じるジフェニルアルコール、トリフェニルメチルアルコール、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルアルコール、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルアルコールを水の添加により析出させ、濾過することで効率的に除去することが出来る。

式（８）で表されるアミノヒドロキシピリジン化合物（以下、アミノヒドロキシピリジン化合物（８）という。）は以下の２つの方法により製造できる。

方法４：アミノヒドロキシピリジニウム塩（６）を塩基で中和する方法

方法５：前記方法１の中間体であるアミノアラルキルオキシピリジニウム塩（５）を塩基で中和して（以下、反応５ａという。）、式（９）で表されるアミノアラルキルオキシピリジン化合物（以下、アミノアラルキルオキシピリジン化合物（９）という。）を得、前記アミノアラルキルオキシピリジン化合物（９）を、さらに水素化触媒存在下、水素と反応させる（以下、反応５ｂという。）方法。

アミノヒドロキシピリジン化合物（８）としては、具体的には、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン、２−アミノ−４−ヒドロキシピリジン２−アミノ−５−ヒドロキシピリジン等が挙げられ、好ましくは２−アミノ−５−ヒドロキシピリジンである。

まず、方法４について説明する。

塩基としては、アミノヒドロキシピリジニウム塩（６）を中和出来れば特に限定されず、無機の塩基であっても有機の塩基であってもよいが、精製上の観点から無機の塩基が好適に使用される。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、アンモニア、ナトリウムメトキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドである。塩基は固体で使用しても、水等の溶媒に溶解している溶液として使用してもよい。塩基の使用量としては、アミノヒドロキシピリジニウム塩（６）１モルに対して、通常１モルである。塩基が少ないと中和が不十分となり、塩基を過剰に使用すると、アミノヒドロキシピリジン化合物（８）のヒドロキシル基の脱プロトン化が起こるため、好ましくない。

溶媒としては、通常、水又はアルコール溶媒が使用できる。好ましくは水、メタノール、エタノールである。溶媒の使用量としては、溶媒の使用量としてはアミノヒドロキシピリジニウム塩（６）に対して、通常５０重量部以下であり、好ましくは０．５〜２０重量部である。

反応温度としては、通常、０℃以上であり、好ましくは１０〜４０℃である。

反応終了後、アミノヒドロキシピリジン化合物（８）を取り出す方法としては、例えば、反応液を有機溶媒で抽出した後に濃縮する方法、反応液に析出した無機塩を濾別し、その濾液を濃縮する方法等が挙げられる。

方法５について説明する。

式（９）中、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じである。アミノアラルキルオキシピリジン化合物（９）としては、具体的には、２−アミノ−５−ベンジルオキシピリジン等が挙げられ、好ましくは、２−アミノ−５−ベンジルオキシピリジンである。

反応５ａで使用するアミノアラルキルオキシピリジニウム塩（５）としては、前述の脱保護反応１終了に単離したものを用いても、脱保護反応１の反応液をそのまま使用してもよく、効率上の観点から、脱保護反応１の反応液をそのまま使用することが好ましい。

反応５ａで使用する塩基としては、アミノアラルキルオキシピリジニウム塩（５）の酸を中和出来れば特に限定されないが、無機塩基が好適に使用され、アルカリ金属原子を含む塩基がより好適に使用される。塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、アンモニア、ナトリウムメトキシド等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドである。塩基は固体で使用しても、水等の溶媒に溶解している溶液として使用してもよい。塩基の使用量としては、アミノアラルキルオキシピリジニウム塩（５）が中和できれば特に限定されない。反応５ａにおいて、脱保護反応１の反応液をそのまま原料として用いた場合、脱保護反応１の反応液中に過剰の酸が存在する場合がある。その場合は、脱保護反応１の反応液中に過剰の酸についても中和できる量の塩基を使用すればよい。

反応５ａで使用する溶媒としては、水が使用される、溶媒の使用量としては、通常、アミノアラルキルオキシピリジニウム塩（５）に対して５０重量部以下、好ましくは１〜２０重量部である。

反応５ａ終了後、アミノアラルキルオキシピリジン化合物（９）を取り出す方法としては、例えば、得られた反応液にトルエンなどの有機溶媒を添加して抽出し、有機層を濃縮する方法が挙げられる。

反応５ｂで使用する水素化触媒としては、例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｎｉからなる群より選ばれる少なくとも１種の遷移金属を含む触媒が挙げられる。具体的には、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ等が挙げられ、好ましくはＰｄ／Ｃである。水素化触媒の使用量としては通常、アミノアラルキルオキシピリジン化合物（９）対して、乾燥重量で１重量％以上、好ましくは５〜５０重量％である。

反応５ｂの反応温度としては通常１５０℃以下であり、好ましくは２０〜５０℃である。反応５ｂの水素圧力は通常、絶対圧で１０ＭＰａ以下であり、好ましくは０．１〜５ＭＰａである。接触水素化が進行するにつれて水素が消費されるため、反応器内に水素を導入して上記水素圧力を保つとともに、上記反応温度で反応を行う。

反応５ｂにおいて、別途溶媒を使用してもよい。溶媒を使用する場合、溶媒は反応に影響がなければ特に限定されないが、通常、有機溶媒が使用される。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒や、酢酸エチル、トルエン等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノールである。これらは２種以上混合してもよい。溶媒の使用量としてはアミノアラルキルオキシピリジン化合物（９）に対して、通常５０重量部以下であり、好ましくは０．５〜２０重量部である。

反応５ｂ終了後、得られた反応液からアミノヒドロキシピリジン化合物（８）を取り出す方法としては、例えば、得られた反応液から触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮する方法が挙げられる。

また、得られた反応液に酸を加えて、アミノヒドロキシピリジニウム塩（６）として取り出すこともできる。この場合、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどの有機溶媒を入れ、冷却することでアミノヒドロキシピリジニウム塩（６）を析出させ、濾過することで反応液からアミノヒドロキシピリジニウム塩（６）を取り出せばよい。

以下に本発明を実施例に基づいて具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。以下の実施例中、水素核磁気共鳴（以下、^１Ｈ ＮＭＲと略記）スペクトル測定及び高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略記）分析は以下の条件で行った。
（１）^１Ｈ ＮＭＲスペクトル測定：
・装置：日本電子株式会社製 核磁気共鳴装置「ＡＬ−４００」
・溶媒：ＣＤＣｌ_３、ＴＨＦ−ｄ_８又はＤＭＳＯ−ｄ_６
・測定周波数：４００ＭＨｚ
（２）ＨＰＬＣ分析：
・装置：株式会社島津製作所製 液体クロマトグラフ「ＬＣ−２０ＡＤ」
・カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ ＯＤＳ Ｚ−ＣＬＵＥ（長さ５０ｍｍ、内径３．０
ｍｍ、粒子径２．０μｍ）
・移動相：
Ａ：０．１％酢酸水溶液
Ｂ：ＬＣ用アセトニトリル＝６０：４０
（グラジエント）
０ｍｉｎ． Ａ：Ｂ＝５０：５０
０．５ｍｉｎ． Ａ：Ｂ＝５０：５０
５．０ｍｉｎ． Ａ：Ｂ＝５：９５
１０ｍｉｎ． Ａ：Ｂ＝５：９５
１０．０１ｍｉｎ． Ａ：Ｂ＝５０：５０
・検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
・カラム温度：４０℃
・流速：１．０ｍｌ／分
・分析時間：１３分
・測定方法：面積百分率法

実施例１−１
２−アミノ−５−ブロモピリジン（６２２．０ｇ、３．５９５モル）、トルエン（３７４０ｇ）、トリフェニルクロロメタン（１０５０ｇ、３．７６６モル）を混合し、トリエチルアミン（３９８．０ｇ、３．９３３モル）を２５℃で滴下した後、８０℃に昇温し７時間反応した。反応終了後、８０℃でトルエン（１２４０ｇ）、イオン交換水（９３３ｇ）、４８％水酸化ナトリウム水溶液（８９．８ｇ、１．０８モル）を添加し、有機層を分液操作によって分離し、有機層をイオン交換水（１８６０ｇ）で２回洗浄した。有機層を２．９６ｋｇまで濃縮し、８０℃でｎ−ヘプタン（３７３０ｇ）を滴下し、２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘプタン（９７１ｇ）で得られた結晶を洗浄した後、乾燥することにより２−トリフェニルメチルアミノ−５−ブロモピリジン（１３９８ｇ、３．３６６モル）を得た（収率９４％）。

以下に、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ブロモピリジンの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータを示す。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ），７．３３−７．１６（ｍ，１５Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．８ Ｈｚ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４，９．２ Ｈｚ）

実施例１−２
２−アミノ−５−ヨードピリジン（６．６０ｇ、３０．０ミリモル）、ジクロロメタン（３１８ｇ）、トリフェニルクロロメタン（９．２０ｇ、３３．０ミリモル）を混合し、トリエチルアミン（３．３４ｇ、３３．０ミリモル）を２５℃で滴下した後、２５℃で２４時間反応した。反応終了後、イオン交換水（１９４ｇ）を添加し、有機層を分液操作によって分離し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｇ）で２回洗浄した。有機層を濃縮して１４．０ｇの残渣を得た後、残渣にトルエン（４５．８ｇ）を添加し、６０℃で溶解させ、メタノール（１０９ｇ）を滴下して、２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、ｎ−ヘプタン（９７１ｇ）で結晶を洗浄した後、乾燥することにより２−トリフェニルメチルアミノ−５−ヨードピリジン（１０．９６ｇ、２３．７ミリモル）を得た（収率７９％）。

以下に、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ヨードピリジンの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータを示す。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ），７．３２−７．２２（ｍ，１６Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ）

実施例２−１
２−トリフェニルメチルアミノ−５−ブロモピリジン（３０．０ｇ、７２．２ミリモル）、炭酸カリウム（３０．０ｇ、２１７ミリモル）、よう化銅（２．７５ｇ、１４．４ミリモル）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３．００ｇ、９．３１ミリモル）、ベンジルアルコール（４８．１ｇ、４４７ミリモル）、１−メチルイミダゾール（１１．９ｇ、１４５ミリモル）を混合し、窒素雰囲気下１２０℃で４８時間反応を行った。反応後、反応液をＨＰＬＣ分析したところ、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジン、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ブロモピリジン及び２−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比（３成分比）はそれぞれ９７．０％、０．９％、２．１％であった。反応液にトルエン（５７．９ｇ）、イオン交換水（２８．９ｇ）、２８％アンモニア水（５７．９ｇ）を加え無機物を溶解した。有機層を分液操作によって分離し、トルエン（２８．６ｇ）を加え、７％アンモニア水（１１４ｇ）で４回洗浄した。有機層を６０．７ｇまで濃縮し、５０℃でメタノール（８４．６ｇ）を添加し、種晶を添加してイオン交換水（８３．９ｇ）を滴下した後、２５℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、メタノール（１１２．１ｇ）で結晶を洗浄し、乾燥することで２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジン（２４．２ｇ、５４．７ミリモル）を得た（収率７６％）。得られた２−アミノ−５−ヒドロキシピリジン酢酸塩を誘導結合プラズマ発光分光分析（以下、ＩＣＰと略記）により銅原子の定量分析をしたところ、銅含有量は０．０３重量％であった。

以下に、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジンの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータを示す。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ），７．３７−７．１９（ｍ，２０Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，９．２ Ｈｚ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ），４．９０（ｓ，２Ｈ）

実施例２−２
２−トリフェニルメチルアミノ−５−ブロモピリジン（３１．６ｇ、７６．０ミリモル）、炭酸カリウム（３１．５ｇ、２２８ミリモル）、よう化銅（２．８９ｇ、１５．２ミリモル）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３．１６ｇ、９．８ミリモル）、ベンジルアルコール（４９．３ｇ、４５６ミリモル）、１−メチルイミダゾール（１２．５ｇ、１５２ミリモル）を混合し、窒素雰囲気下１２０℃で７０時間反応を行った。反応後、反応液をＨＰＬＣ分析したところ、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジン、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ブロモピリジン及び２−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比（３成分比）はそれぞれ９６．０％、１．３％、２．７％であった。反応液にイオン交換水（６３ｇ）を加えて５０℃で撹拌し、分液により水層を除去した。有機層を濾過しトルエン（６２ｇ）を加え、３．２％の酢酸水溶液（９７ｇ）で２回洗浄した後、イオン交換水（９４ｇ）で洗浄した。得られた有機層を濃縮して残渣６２ｇを得た。そこへメタノール（９４．５ｇ）を滴下し、結晶を析出させ、０℃に冷却して結晶を濾過した。得られた結晶を冷メタノールで洗浄し、洗浄後の結晶を乾燥して、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジン（２１．５ｇ、４８．６ミリモル）を得た（収率６４％）。得られた２−アミノ−５−ヒドロキシピリジンをＩＣＰで分析したところ、銅含有量は１．０重量％であった。

実施例２−３
２−トリフェニルメチルアミノ−５−ブロモピリジン（０．２０７ｇ、０．５０ミリモル）、炭酸セシウム（０．２３１ｇ、０．７０ミリモル）、よう化銅（９．５ｍｇ、０．０５０ミリモル）、ベンジルアルコール（０．５４１ｇ、５．０ミリモル）、１，１０−フェナントロリン無水物（１９ｍｇ、０．１０ミリモル）を混合し、窒素雰囲気下１４０℃で９時間反応を行った。反応後、反応液をＨＰＬＣ分析したところ、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジン、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ブロモピリジン及び２−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比（３成分比）はそれぞれ９５．６％、３．８％、０．５％であった。

実施例２−４
炭酸セシウムを炭酸カリウム（０．０９７ｇ、０．７０ミリモル）に、反応時間を１８時間とした以外は実施例２−３と同様に行った。反応後、反応液をＨＰＬＣ分析したところ、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジン、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ブロモピリジン及び２−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比（３成分比）はそれぞれ８３．３％、９．７％、７．０％であった。

実施例２−５
２−トリフェニルメチルアミノ−５−ブロモピリジン（０．４１５ｇ、１．０ミリモル）、炭酸カリウム（０．４１ｇ、３．０ミリモル）、よう化銅（３８ｍｇ、０．２０ミリモル）、ベンジルアルコール（１．０８ｇ、１０ミリモル）、１，１０−フェナントロリン・一水和物（４０ｍｇ、０．２０ミリモル）を混合し、窒素雰囲気下１２０℃で２２時間反応を行った。反応後、反応液をＨＰＬＣ分析したところ、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジン、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ブロモピリジン及び２−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比（３成分比）はそれぞれ９７．２％、２．０％、０．８％であった。

実施例２−６
実施例２−５において、１，１０−フェナントロリン・一水和物を１−メチルイミダゾール（０．１６４ｇ、２．０ミリモル）に、反応時間を１８時間とした以外は実施例２−５と同様に行った。反応後、反応液をＨＰＬＣ分析したところ、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジン、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ブロモピリジン及び２−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比（３成分比）はそれぞれ９２．６％、５．８％、１．６％であった。

実施例２−７
実施例２−６において、１−メチルイミダゾールを１−ブチルイミダゾール（０．２４８ｇ、２．０ミリモル）とした以外は実施例２−６と同様に行った。反応後、反応液をＨＰＬＣ分析したところ、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジン、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ブロモピリジン及び２−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比（３成分比）はそれぞれ９２．０％、６．５％、１．５％であった。

実施例２−８
２−トリフェニルメチルアミノ−５−ヨードピリジン（２．７２ｇ、５．８８ミリモル）、炭酸セシウム（２．６９ｇ、８．３ミリモル）、よう化銅（０．１１ｇ、０．５９ミリモル）、ベンジルアルコール（１．２７ｇ、１１．７ミリモル）、１，１０−フェナントロリン無水物（０．２１ｇ、１．１６ミリモル）、トルエン５．１ｇを混合し、窒素雰囲気下１１０℃で２１時間反応を行った。反応後、反応液をＨＰＬＣ分析したところ、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジン、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ヨードピリジン及び２−トリフェニルメチルアミノピリジンのピーク面積比（３成分比）はそれぞれ８４．８％、９．２％、６．０％であった。得られた反応液にトルエン（２．６ｇ）を添加し、固体を濾過した後、濾液を濃縮して、残渣３．４ｇを得た。残渣にトルエン（３．４ｇ）を添加し、５０℃でトルエンに溶解させ、２５℃に冷却した後、メタノール（１５．９ｇ）を添加し、０℃に冷却して結晶を析出させた。析出した結晶を濾過して、結晶をメタノール（１１．８ｇ）で洗浄し、乾燥することで２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジン（１．９４ｇ、４．３８ミリモル）を得た（収率７４％）。

実施例３−１
２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジン（３０．０ｇ、６７．８ミリモル、銅含有量：０．０３％）、酢酸（１５０ｇ）、イオン交換水（１２．４ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ（３．３２ｇ、含水率５５％）をオートクレーブに仕込み、窒素雰囲気下７０℃に昇温し１時間反応を行った。反応液を２５℃まで冷却した後、水素を０．２ＭＰａ（絶対圧）で導入しながら、３時間反応を行った。反応終了後、イオン交換水（１０５ｇ）を添加して、固体を濾過し、濾残をイオン交換水（３０．１ｇ）で洗浄した。濾洗液を濃縮し、そこへトルエンを追加して共沸脱水を行った後、濃縮残渣（３８．７ｇ）を６０℃に昇温し、トルエン（１４７ｇ）を滴下した後２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、トルエン（１５．８ｇ）で洗浄した後、窒素気流下で乾燥し２−アミノ−５−ヒドロキシピリジン酢酸塩（８．４７ｇ、４９．８ミリモル）を得た（収率７５％）。

以下に、２−アミノ−５−ヒドロキシピリジン酢酸塩の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータを示す。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）：７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．４ Ｈｚ），６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），５．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）

実施例３−２
２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジン（２．００ｇ、４．５２ミリモル、銅含有量：０．０３％）、テトラヒドロフラン（３．０ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．２２ｇ、含水率５５％）をオートクレーブに仕込み、水素雰囲気下（１気圧）２５℃で４．５時間反応を行った。反応終了後、イオン交換水（１０５ｇ）を添加して、Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾残をテトラヒドロフラン（２．０ｇ）で洗浄した。得られた濾洗液を濃縮し、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ヒドロキシピリジン（１．５５ｇ、４．４０ミリモル）を得た（収率９７％）。

以下に、２−トリフェニルメチルアミノ−５−ヒドロキシピリジンの^１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータを示す。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＴＨＦ−ｄ_８）δ（ｐｐｍ）：７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ），７．３７−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，９Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，８．８ Ｈｚ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ）

得られた２−トリフェニルメチルアミノ−５−ヒドロキシピリジン（０．２５ｇ、０．７０９ミリモル）、酢酸（１．２６ｇ）、イオン交換水（０．１５ｇ）をオートクレーブに仕込み、窒素雰囲気下７０℃に昇温し１時間反応を行った。２５℃まで冷却しイオン交換水（２．０５ｇ）を加えて撹拌し、析出した固体を濾過し、濾残をイオン交換水で洗浄した。得られた濾洗液を濃縮して２−アミノ−５−ヒドロキシピリジン酢酸塩（０．１１ｇ、０．６４６ミリモル）を得た（収率９１％）。

実施例３−３
２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジン（０．９２ｇ、２．０８ミリモル、銅含有量：０．０３％）、酢酸（４．６ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．２１ｇ、含水率５５％）を仕込み、水素雰囲気下（１気圧）２５℃で１８．５時間反応を行った。反応終了後、固体を濾過し、濾残を酢酸（１９．６ｇ）で洗浄した。濾洗液を濃縮し、得られた濃縮残渣（０．７１ｇ）に酢酸（１．３５ｇ）を加えて撹拌し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（５．６ｇ）を滴下して結晶を析出させた。析出した結晶を濾過して、メチル−ｔ−ブチルエーテル（１．４ｇ）で洗浄した。洗浄後の結晶を乾燥して、２−アミノ−５−ヒドロキシピリジン酢酸塩（０．２２ｇ、１．２９ミリモル）を得た（収率６２％）。

実施例４
２−トリフェニルメチルアミノ−５−ベンジルオキシピリジン（１０８．４ｇ、０．２５モル、銅含有量：０．０３％）、酢酸（１４７．１ｇ、２．４５モル）を仕込み、窒素雰囲気下７０℃に昇温した。そこへイオン交換水（４４．１ｇ）を滴下し、１時間反応を行った。反応終了後、２５℃まで冷却し、イオン交換水（２０８ｇ）を加えて攪拌した。得られた反応液に析出した固体を濾過して、濾残をイオン交換水で洗浄した。濾洗液にトルエン（２１７ｇ）を加え、４８％水酸化ナトリウム水溶液（１９７．９ｇ）、酢酸（０．５ｇ）を加えて水層のｐＨを８．８に調整した後、有機層と水層を分液した。有機層をイオン交換水（２１８ｇ）で洗浄した後、濃縮して２−アミノ−５−ベンジルオキシピリジンのトルエン溶液（３３１ｇ）を得た（２−アミノ−５−ベンジルオキシピリジン４７．２ｇ、０．２３６モル）。

得られた２−アミノ−５−ベンジルオキシピリジンのトルエン溶液（３３１ｇ）、エタノール（２１７ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２．２８ｇ、含水率５３％）をオートクレーブに仕込み、水素雰囲気下０．２ＭＰａ（絶対圧）で導入しながら２５℃で４時間反応を行った。反応終了後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾残をエタノール（７６ｇ）で洗浄した。得られた濾洗液を減圧乾燥して、２−アミノ−５−ヒドロキシピリジン（２５．６ｇ、０．２３モル）を得た（収率９２％）。

Claims (18)

1. 式（１）：
   

   

   （式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
   で表されるアミノハロピリジン化合物のアミノ基を保護して式（２）：
   

   

   （式中、ＰＧはｔ−ブトキシカルボニル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基又はジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル基であり、ｎは１又は２の整数である。）
   で表されるハロピリジン化合物を得、前記ハロピリジン化合物をさらに、銅化合物、アルカリ金属化合物及び銅イオンに配位可能なヘテロ原子を有する化合物の存在下、式（３）：
   

   

   （式中、Ｒ^１は水素原子、アルキル基又はアルコキシ基、Ｒ^２は水素原子、アルキル基又はアリール基を示す。）
   で表されるアラルキルアルコール化合物と反応させる、式（４）：
   

   

   （式中、ＰＧ、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎは前記と同じ。）
   で表されるアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
2. 前記銅化合物がハロゲン化銅である請求項１に記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
3. 前記アルカリ金属化合物がカリウムを含む化合物である請求項１又は２に記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
4. 前記銅イオンに配位可能なヘテロ原子を有する化合物が１−アルキルイミダゾール化合物である請求項１〜３のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
5. 前記式（２）で表されるハロピリジン化合物に前記式（３）で表されるアラルキルアルコール化合物を反応させた後、得られた反応液をアンモニア水溶液及び／又はエチレンジアミン水溶液で洗浄する請求項１〜４のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
6. 前記式（２）で表されるハロピリジン化合物に前記式（３）で表されるアラルキルアルコール化合物を反応させる際、さらに相間移動触媒を使用する請求項１〜５のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
7. Ｘが臭素原子又はヨウ素原子である請求項１〜６のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
8. ＰＧがトリフェニルメチル基である請求項１〜７のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
9. 前記式（１）で表されるアミノハロピリジン化合物が２−アミノ−５−ハロピリジン化合物である請求項１〜８のいずれかに記載のアラルキルオキシピリジン化合物の製造方法。
10. 請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法により式（４）で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を得、次いで、該式（４）で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を酸と反応させて式（５）：
    

    

    （式中、Ｒ^１は水素原子、アルキル基又はアルコキシ基、Ｒ^２は水素原子、アルキル基又はアリール基、Ａは酸を示す。）
    で表されるアミノアラルキルオキシピリジニウム塩を得、前記アミノアラルキルオキシピリジニウム塩をさらに、水素化触媒存在下、接触水素化させる、式（６）：
    

    

    （式中、Ａは前記と同じ。）
    で表されるアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
11. 請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法により式（４）で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を得、次いで、該式（４）で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を水素化触媒存在下、接触水素化させて式（７）：
    

    

    （式中、ＰＧはｔ−ブトキシカルボニル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基又はジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル基であり、ｎは１又は２の整数である。）
    で表されるヒドロキシピリジン化合物を得、前記ヒドロキシピリジン化合物をさらに、酸と反応させる、式（６）：
    

    

    （式中、Ａは酸を示す。）
    で表されるアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
12. 請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法により式（４）で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を得、次いで、該式（４）で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を酸及び水素化触媒存在下、接触水素化させる式（６）：
    

    

    （式中、Ａは酸を示す。）
    で表されるアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
13. 請求項１０において、前記式（４）で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を、酸と反応させる際に、さらに水を共存させる請求項１０に記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
14. 請求項１０において、前記式（５）で表されるアミノアラルキルオキシピリジニウム塩を接触水素化させた後、得られた反応液に水を添加する請求項１０に記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
15. 前記酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酢酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸である請求項１０〜１４のいずれかに記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
16. 前記水素化触媒がＰｄ／Ｃである請求項１０〜１５のいずれかに記載のアミノヒドロキシピリジニウム塩の製造方法。
17. 請求項１０〜１６のいずれかに記載の製造方法により式（６）で表されるアミノヒドロキシピリジニウム塩を得、次いで該式（６）で表されるアミノヒドロキシピリジニウム塩を塩基で中和することを特徴とする式（８）：
    

    

    で表されるアミノヒドロキシピリジン化合物の製造方法。
18. 請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法により前記式（４）で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を得、次いで、該式（４）で表されるアラルキルオキシピリジン化合物を酸と反応させて式（５）：
    

    

    （式中、Ｒ^１は水素原子、アルキル基又はアルコキシ基、Ｒ^２は水素原子、アルキル基又はアリール基、Ａは酸を示す。）
    で表されるアミノアラルキルオキシピリジニウム塩を得、次いで式（５）で表されるアミノアラルキルオキシピリジニウム塩を塩基で中和して、式（９）：
    

    

    （Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ。）
    で表されるアミノアラルキルオキシピリジン化合物を得、前記アミノアラルキルオキシピリジン化合物を、さらに水素化触媒存在下、接触水素化させる式（８）：
    

    

    で表されるアミノヒドロキシピリジン化合物の製造方法。