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JP6574450B2 - ３−置換２−アミノ−インドール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、３−置換２−アミノ−インドール誘導体及び類似体、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物及び治療におけるそれらの使用、特に、糖尿病、肥満症及び炎症性腸疾患のようなＧＰＲ４３受容体との関連を有する状態の治療又は予防におけるそれらの使用に関する。
食欲抑制及び抗糖尿病性消化管ペプチドの放出を標的とすることは、腸内のＬ細胞からのペプチドＹＹ（ＰＹＹ）及びグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の分泌の増大が糖尿病及び肥満症を患う対象において有益な効果をもたらし得るという証拠が蓄積されるにつれて、多くの進行中の医薬品開発計画の焦点となっている。
遠位腸に達するマイクロ繊維状物質の細菌発酵に由来する短鎖脂肪酸類（ＳＣＦＡ）は、健康な対象の結腸における生理学的条件下で高濃度に到達することが知られている。非消化性及び発酵性食物繊維並びにＳＣＦＡそのものが、ヒトにおいてＧＬＰ−１及びＰＹＹの分泌を増大させることが示されている（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ２００８， ｖｏｌ． ２９５（５）， ｐｐ． Ｅ１１６０−Ｅ１１６６）。そして、ＰＹＹ放出の増加が、管腔内のＳＣＦＡと腸運動の変化との間の関連を提案している（Ｄｕｍｏｕｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， １９９８， ｖｏｌ． １３９（９）， ｐｐ． ３７８０−３７８６）。
ＳＣＦＡは、局所栄養源として作用するが、Ｇタンパク質結合遊離脂肪酸受容体ＧＰＲ４１（ＦＦＡＲ３）及びＧＰＲ４３（ＦＦＡＲ２）の活性化により細胞特異的シグナル伝達カスケードを引き起こすこともできる（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００３， ｖｏｌ． ２７８（１３）， ｐｐ． １１３１２−１１３１９）。免疫染色による両方の受容体が結腸Ｌ細胞に局在するという知見（Ｔａｚｏｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｍｅｄ． Ｒｅｓ．， ２００９， ｖｏｌ． ３０（３）， ｐｐ． １４９−１５６）は、短鎖脂肪酸類が、この経路を利用して、Ｌ細胞の機能を調節することができることを示唆する。また、Ｌ細胞に加えて、ＧＰＲ４３は、ランゲルハンス島、白色脂肪組織、骨髄及び脾臓において発現する。
ＧＰＲ４３ノックアウトマウスは、インスリン分泌の減少及びＧＬＰ−１分泌の減少を伴う耐糖能障害を患う（Ｔｏｌｈｕｒｓｔ ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ， ２０１２， ｖｏｌ． ６１， ｐｐ． ３６４−３７１）。それらは、脂肪質量の増加及び食物摂取量のわずかな増加を伴う。このことから、ＧＰＲ４３受容体の活性化により、糖尿病及び肥満症の治療における有益な効果がもたらされ得るということが推測され得る。
また、ＧＰＲ４３は、さまざまな免疫細胞で発現するため、特定の炎症性疾患及び状態の治療可能性を示し得る（Ｂｉｎｄｅｌｓ ＬＢ， Ｄｅｗｕｌｆ ＥＭ， Ｄｅｌｚｅｎｎｅ ＮＭ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．， ２０１３， ３４（４）， ｐｐ． ２２６−３２； Ｍａｃｉａ Ｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ， ２０１５， ６， ａｒｔｉｃｌｅ ６７３４； ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ， ＰＭ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１３， ３４１ （６１４５）， ｐｐ． ５６９−５７３）。
したがって、ＧＰＲ４３受容体を活性化する化合物が必要とされる。
特定の３−置換２−アミノ−インドール類似体は、当技術分野で周知である。ＷＯ２００４／０６０８９３は、カリウムチャネルにより調節されるさまざまな疾患を治療するために有用な幅広いクラスのこのような化合物を説明する。その他の置換インドール類似体は、ＷＯ２０１２／０６４８９７、ＷＯ２００５／０２３８１８、ＷＯ２０１１／１４０１６４、ＷＯ２０１１／１５３５５３及びＵＳ２０１４／００１８３６１により既知である。
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−又は−ＳＯ２Ｏ−を示し；
Ｒは、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；
ｍは、１又は２であり；
Ｘ４は、Ｎ又はＣＲ４を示し；
Ｘ５は、Ｎ又はＣＲ５を示し；
Ｘ６は、Ｎ又はＣＲ６を示し；
Ｘ７は、Ｎ又はＣＲ７を示し；
ただし、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうち１又は２つが、窒素原子を示し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基（それぞれ、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ３は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和３〜１０員環系（ここで、３〜１０員環系は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ベンジルオキシカルボニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（ここで、ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示し；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素若しくはハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル若しくはＣ５−Ｃ８シクロアルケニル基を示し；
Ｒ７は、水素若しくはハロゲン原子、ＮＲ９Ｒ１０、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、３〜１１員飽和ヘテロシクリル、３〜１１員飽和ヘテロシクリルオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール若しくはヘテロアリール基（それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル置換基は、それぞれ、それ自体、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示し；
Ｒ８は、水素原子を示し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル若しくは−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１基（それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示し；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ１１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基を示し；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
の化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
本明細書の文脈で特に明記しない限り、「アルキル」置換基又は置換基におけるアルキル部分は、直鎖又は分枝鎖であり得る。アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
「ハロアルキル」置換基又は置換基におけるハロアルキル部分とは、１個以上（例えば、１、２、３、４又は５個）の水素原子が、ハロゲン原子、即ち、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により独立して置き換えられているアルキル基又は部分をいう。ハロアルキル基／部分の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
「シクロアルキル」置換基又は置換基におけるシクロアルキル部分とは、例えば、３ないし８個の炭素原子を含む飽和ヒドロカルビル環をいう。その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。特に明記しない限り、シクロアルキル置換基又は部分としては、単環式、二環式（例えば、縮合したもの又はスピロ）及び多環式ヒドロカルビル環が挙げられ得る。
「アルケニル」置換基又は置換基におけるアルケニル部分とは、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和アルキル基又は部分をいう。アルケニル基／部分の例としては、エテニル、プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル及び１，４−ヘキサジエニルが挙げられる。
「シクロアルケニル」置換基又は置換基におけるシクロアルケニル部分とは、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し且つ例えば３ないし８個の炭素原子を含む不飽和ヒドロカルビル環をいう。その例としては、シクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキサ−１−エン−１−イル及びシクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イルが挙げられる。特に明記しない限り、シクロアルケニル置換基又は部分としては、単環式、二環式（例えば、縮合したもの又はスピロ）及び多環式ヒドロカルビル環が挙げられ得る。
「Ｃ６−Ｃ１０アリール」基とは、６ないし１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素に由来する基をいう。アリール基は、単環式又は多環式（例えば、二環式）（２個以上の環が縮合したもの）であり得る。その例としては、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルが挙げられる。また、本明細書で用いられる用語「アリール」の範囲内には、芳香環が、インダニル及びテトラヒドロナフチルで例示されるような１個以上の非芳香環と縮合した基も含まれる。アリール基は、任意の適切な環原子で結合することができる。
「ヘテロアリール」基は、１ないし４個の環炭素原子が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子で置き換えられた５〜１０員アリール基である。ヘテロアリール基は、任意の適切な環原子（即ち、ヘテロアリール環系の任意の炭素又はヘテロ原子）で結合することができる。ヘテロアリール基の例としては、以下のものが挙げられる：
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
基又は部分が「不飽和」であるとして説明される場合、基又は部分が部分不飽和又は完全不飽和であり得、それにより、脂肪族又は芳香族の性質を有し得ると理解すべきである。
本発明の目的のために、部分の組み合わせが、1個の基、例えば、アリールアルキル又はアルコキシカルボニルとして言及される場合、最後に言及した部分には、基が分子の残りに結合する原子が含まれる。アリールアルキル基の例は、ベンジルであり、アルコキシカルボニル基の例は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
本発明には任意の不安定な構造又は任意の二価の−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−部分が含まれないと理解されるであろう。任意の化学部分又は基が置換されていてもよいと表現される場合は、部分又は基が無置換であってもよく或いは１個以上の特定の置換基で置換されていてもよいと理解されるであろう。置換基の数及び性質が立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選択されると理解されるであろう。
本発明の実施形態では、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうち１つがＮであり、例えば、Ｘ５がＮである。
他の本発明の実施形態では、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７のうち２つがＮであり、例えば、Ｘ４及びＸ６がＮであり、Ｘ５がＣＲ５であり且つＸ７がＣＲ７であるか、或いはＸ５及びＸ６がＮであり、Ｘ４がＣＲ４であり且つＸ７がＣＲ７である。
以上のように、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−又は−ＳＯ２Ｏ−を示す。Ｑが、ＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−又は−ＳＯ２Ｏ−基を示す場合、基は、硫黄原子を介して５員の含窒素環に結合し得る。
本発明のある実施形態では、Ｑは、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−又は−ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍは１又は２である。）を示す。
Ｒは、水素原子又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル基を示す。ある実施形態では、Ｒは、メチル基を示す。
さらなる実施形態では、Ｑは、−ＳＯ２−を示す。
以上のように、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基（それぞれ、独立してフッ素及び塩素原子から選ばれる少なくとも１個のハロゲン原子（例えば、１、２、３又は４個のハロゲン原子）で置換されていてもよい。）を示す。
ある実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル基（それぞれ、独立してフッ素及び塩素原子から選ばれる１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を示す。
他の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子を示す。
さらなる実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうち一方が、水素原子を示し且つＲ１及びＲ２のうち他方が、Ｃ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）又はＣ１−Ｃ２アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）基（それぞれ、１又は２個のフッ素原子で置換されていてもよい。）を示す。
Ｒ１及びＲ２の置換基の例としては、水素原子並びにメチル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル及びメトキシカルボニル基が挙げられる。
以上のように、Ｒ３は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個の環ヘテロ原子）を含んでいてもよい飽和又は不飽和３〜１０員（例えば、３、４、５又は６ないし７、８、９又は１０員）環系（ここで、３〜１０員環系は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ、ベンジルオキシカルボニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（ここで、ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個のＣ１−Ｃ６又はＣ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
当該Ｒ３の飽和又は不飽和３〜１０員環系は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個以上（例えば、１、２、３又は４個）の環ヘテロ原子を含んでいてもよい。環系は、単環式又は多環式（例えば、二環式）（ここで、２以上の環は、縮合したもの、架橋したもの又はスピロである。）であってもよい。環系が不飽和である場合、部分不飽和又は完全不飽和であり得る。環系は、任意の適切な環原子（即ち、環系の任意の炭素又はヘテロ原子）でＱに結合可能である。
Ｒ３の飽和又は不飽和３〜１０員環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル）、テトラヒドロフラニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、オキサゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル）、２，３−ジヒドロインデニル、１，４−オキサゼパニル、アゼパニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジニルが挙げられる。
ある形態において、Ｒ３の飽和又は不飽和３〜１０員環系は、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、フェニル及びピリジニルから選ばれる。
飽和又は不飽和３〜１０員環系は、飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基により置換されていてもよい。当該ヘテロシクリル基は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１ないし４個の環ヘテロ原子を含み、その例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル及びフラニルが挙げられる。
本発明のある実施形態では、Ｒ３は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個の環ヘテロ原子）を含んでいてもよい飽和３又は５〜６員環系（ここで、飽和３又は５〜６員環系は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ、ベンジルオキシカルボニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（ここで、ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個（例えば、１又は２個）のＣ１−Ｃ６又はＣ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよく、他方と同一であっても異なっていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
他の実施形態では、Ｒ３は、独立して、窒素及び酸素から選ばれる１又は２個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和５〜６員環系（例えば、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニル）（ここで、飽和５〜６員環系は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシ）、ベンジルオキシカルボニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（例えば、モルホリニル）（ここで、ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個（例えば、１又は２個）のＣ１−Ｃ６又はＣ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよく、他方と同一であっても異なっていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
別の実施形態では、Ｒ３は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個の環ヘテロ原子）を含んでいてもよい不飽和（例えば、芳香族）６〜１０員環系（ここで、不飽和６〜１０員環系は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ、ベンジルオキシカルボニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（ここで、ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個（例えば、１又は２個）のＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよく、他方と同一であっても異なっていてもよい）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
さらなる実施形態では、Ｒ３は、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシ）、ベンジルオキシカルボニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（例えば、モルホリニル）（ここで、ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個（例えば、１又は２個）のＣ１−Ｃ６又はＣ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されていてもよく、他方と同一であっても異なっていてもよい）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基を示す。
なおさらなる実施形態では、Ｒ３は、独立して、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びメチルモルホリニルから選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニルを示す。
さらに他の実施形態では、Ｒ３は、無置換のフェニル基を示す。
特定の本発明の実施形態では、Ｒ３は、以下の部分の何れか１個を示すか、或いはこのような部分のうち何れか２個以上を含む基から選ばれる：
（ｉ） １−Ｎ−ベンジルカルボキシラート−ピペリジン−４−イル、
（ｉｉ） ２，３−ジフルオロフェニル、
（ｉｉｉ） ２，４−ジフルオロフェニル、
（ｉｖ） ２，５−ジフルオロフェニル、
（ｖ） ２，６−ジフルオロフェニル、
（ｖｉ） ２−フルオロ−４−メトキシフェニル、
（ｖｉｉ） ２−フルオロ−５−メトキシフェニル、
（ｖｉｉｉ） ２−フルオロ−４−メチルフェニル、
（ｉｘ） ２−フルオロフェニル、
（ｘ） ２−クロロフェニル、
（ｘｉ） ２−メトキシフェニル、
（ｘｉｉ） ２−メチルフェニル、
（ｘｉｉｉ） ３，４−ジフルオロフェニル、
（ｘｉｖ） ３，５−ジフルオロフェニル、
（ｘｖ） ３−クロロ−４−メトキシフェニル、
（ｘｖｉ） ３−フルオロ−４−メトキシフェニル、
（ｘｖｉｉ） ３−フルオロフェニル、
（ｘｖｉｉｉ） ３−メトキシフェニル、
（ｘｉｘ） ３−メチルフェニル、
（ｘｘ） ４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、
（ｘｘｉ） ４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル、
（ｘｘｉｉ） ４−（トリフルオロメチル）フェニル、
（ｘｘｉｉｉ） ４−ブロモ−２−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−フェニル、
（ｘｘｉｖ） ４−ブロモ−２−フルオロフェニル、
（ｘｘｖ） ４−クロロ−２−フルオロフェニル、
（ｘｘｖｉ） ４−クロロ−３−フルオロフェニル、
（ｘｘｖｉｉ） ４−クロロフェニル、
（ｘｘｖｉｉｉ） ４−フルオロ−２−メトキシフェニル、
（ｘｘｉｘ） ４−フルオロ−２−メチルフェニル、
（ｘｘｘ） ４−フルオロフェニル、
（ｘｘｘｉ） ４−メトキシフェニル、
（ｘｘｘｉｉ） ４−メチルフェニル、
（ｘｘｘｉｉｉ） ６−メトキシピリジン−３−イル、
（ｘｘｘｉｖ） シクロヘキシル、
（ｘｘｘｖ） オキサン−４−イル、
（ｘｘｘｖｉ） オキソラン−３−イル、
（ｘｘｘｖｉｉ） フェニル、
（ｘｘｘｖｉｉｉ） ピリジン−２−イル、又は
（ｘｘｘｉｘ） ピリジン−３−イル。
存在する場合、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素若しくはハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＮＲ１２Ｒ１３（例えば、メチルアミノ又はジメチルアミノ）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル又はシクロヘキシル）又はＣ５−Ｃ８シクロアルケニル（例えば、シクロヘキセニル）基を示す。
本発明の実施形態では、Ｒ４は水素原子を示す。
本発明の実施形態では、Ｒ５は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキルチオ（例えば、メチルチオ）、メチルアミノ若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル又はシクロヘキシル）基を示す。
他の本発明の実施形態では、Ｒ５は、水素原子、又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキルチオ（例えば、メチルチオ）若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル又はシクロヘキシル）基を示す。
本発明の実施形態では、Ｒ６は、水素若しくはハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル又はエチル）若しくはＣ５−Ｃ８シクロアルケニル（例えば、シクロヘキセニル）基を示す。
Ｒ５及びＲ６の置換基の例としては、水素及び塩素原子、並びにメチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキサ−１−エン−１−イル及びメチルチオ基が挙げられる。
さらに他の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基を示す。
以上のように、Ｒ７は、水素若しくはハロゲン原子、ＮＲ９Ｒ１０、又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ３−、Ｃ４−若しくはＣ５−ないしＣ６−、Ｃ７−若しくはＣ８−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６若しくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ８若しくはＣ５−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−、Ｃ４−若しくはＣ５−ないしＣ６−、Ｃ７−若しくはＣ８−シクロアルキルオキシ、３〜１１員飽和ヘテロシクリル、３〜１１員飽和ヘテロシクリルオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール又はヘテロアリール基（それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８若しくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル置換基は、それぞれ、それ自体、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
Ｒ７の３〜１１員飽和ヘテロシクリル基又は部分は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１ないし４個の環ヘテロ原子を含む。さらに、基又は部分は、単環式又は多環式（例えば、二環式）（ここで、２以上の環は、縮合したもの、架橋したもの又はスピロである。）であってもよい。Ｒ７の飽和ヘテロシクリル基は、任意の適切な環原子を通じて（即ち、ヘテロシクリル基の任意の炭素又はヘテロ原子を通じて）中心環系に結合することができる。このような３〜１１員飽和ヘテロシクリル基又は部分の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、６−アザスピロ［２．５］オクタニル、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタニル、５−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル及びオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］モルホリニルが挙げられる。
Ｒ７のヘテロアリール基は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１ないし４個の環ヘテロ原子を含む。基は、単環式であってもよく、或いは環が一緒になって縮合した二環式のものであってもよい。具体的なＲ７のヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フリル、フラザニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラジニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、キナゾリニル、インドリル、７−アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル及び７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。
存在する場合、Ｒ７の飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル置換基は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１ないし４個の環ヘテロ原子を含む。その例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル及びフラニルが挙げられる。
本発明の実施形態では、Ｒ７は、水素又はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素又は臭素）、ＮＲ９Ｒ１０、又はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、３〜１１員飽和ヘテロシクリル、３〜６員飽和ヘテロシクリルオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール又は５〜６員ヘテロアリール基（それぞれが、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル置換基は、それぞれ、それ自体、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
第二の実施形態では、Ｒ７は、水素又はハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素又は臭素）、ＮＲ９Ｒ１０、又はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、３〜６員飽和ヘテロシクリル（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はチオモルホリニル）、５〜６員飽和ヘテロシクリルオキシ（例えば、テトラヒドロフラニルオキシ又はテトラヒドロピラニルオキシ）、フェニル、ピラゾリル又はピリジニル基（それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル及びオキサゾリル）（ここで、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル置換基は、それぞれ、それ自体、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
Ｒ７がＮＲ９Ｒ１０基を示す場合、上記で示したように、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１１基（それぞれ、独立して、ハロゲン（例えば、フッ素又は塩素）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル）及びＣ１−Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）から選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
以上のように、ｐが０又は１であり且つＲ１１が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基を示す。当該Ｒ１１の飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基は、Ｒ７についての上記定義の通りである。
１つの形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル又はＲ１１基（それぞれ、前記定義のように置換されていてもよい。）を示す。
他の形態では、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、若しくはＣ１−Ｃ４アルキル、又はシクロプロピル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選ばれるＲ１１基（それぞれ、独立してフッ素及びメチルから選ばれる少なくとも１個の置換基（例えば、１、２、３又は４個の置換基）で置換されていてもよい。）を示す。
さらなる他の形態では、Ｒ９及びＲ１０の一方が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）基を示し且つＲ９及びＲ１０の他方が、−（ＣＨ２）−Ｒ１１基を示す（それぞれ、前記定義のように置換されていてもよい。）。
さらに他の形態では、Ｒ９及びＲ１０の一方が、水素原子又はメチル基を示し且つＲ９及びＲ１０の他方が、前記定義のように置換されていてもよい−（ＣＨ２）−Ｒ１１基を示す（ここで、Ｒ１１は、オキサゾリル、ピリジニル、ジオキソラニル、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、フラニル、シクロプロピル及びピラゾリルから選ばれる。）。
第三の実施形態では、Ｒ７は、式：
［式中、
ＸＡは、Ｎ又はＣＨを示し；
各ＸＢは、独立して、単結合又は−Ｃ（Ｒ１４）２−を示し（ただし、少なくとも１個のＸＢが、−Ｃ（Ｒ１４）２−を示す。）；
各Ｒ１４は、独立して、水素若しくはハロゲン原子又はシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル若しくはフェニル基を示し；
ＸＣは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ１５）２−又は−ＮＲ１５−を示し；
各Ｒ１５は、独立して、水素若しくはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基を示すか、或いは２個のＲ１５基が一緒になって、−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｎ−基（ここで、各Ｒ１８は、独立して、水素又はハロゲン原子を示し、ｎは、２、３、４又は５である。）を示してもよく；
各Ｒ１６は、独立して、水素若しくはハロゲン原子又はシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル若しくはフェニル基を示すか、或いは２個のＲ１６が一緒になって、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｑ−基（ここで、各Ｒ１９は、独立して、水素又はハロゲン原子を示し、ｑは２、３、４又は５である。）を示してもよく；
各Ｒ１７は、独立して、水素若しくはハロゲン原子又はシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル若しくはフェニル基を示すか、或いは２個のＲ１７が一緒になって、−（Ｃ（Ｒ２０）２）ｔ−基（ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素又はハロゲン原子を示し、ｔは、２、３、４又は５である。）を示してもよい。］
の基により示される。
ある実施形態では、式（Ａ）におけるＸＡが、Ｎを示す。
他の実施形態では、式（Ａ）における両方のＸＢ部分が、ＣＨ２を示す。
さらなる実施形態では、式（Ａ）において、一方のＸＢがＣＨ２を示し且つ他方のＸＢがＣＨ（ＣＨ３）を示すか、或いは一方のＸＢがＣＨ２を示し且つ他方のＸＢが単結合を示す。
ある実施形態では、式（Ａ）におけるＸＣが、−Ｏ−又は−Ｓ−を示す。
ある実施形態では、式（Ａ）において、両方のＲ１６が水素原子を示し且つ少なくとも１個のＲ１７が水素原子以外を示すか、或いは両方のＲ１７が水素原子を示し且つ少なくとも１個のＲ１６が水素原子以外である。
他の実施形態では、式（Ａ）において、少なくとも１個のＲ１６が水素原子以外であり且つ少なくとも１個のＲ１７が水素原子以外である。
ある実施形態では、存在する場合、式（Ａ）において、各Ｒ１８が水素原子を示し、ｎが２である。
ある実施形態では、存在する場合、式（Ａ）において、各Ｒ１９が水素原子を示し、ｑが２、３又は４である。
ある実施形態では、存在する場合、式（Ａ）において、各Ｒ２０が水素原子を示し、ｔが２、３又は４である。
第四の実施形態では、Ｒ７は、式（Ａ）（式中、
ＸＡは、Ｎを示し；
各ＸＢは、独立して、単結合又は−Ｃ（Ｒ１４）２−を示し（ただし、少なくとも１個のＸＢが−Ｃ（Ｒ１４）２−を示す。）；
各Ｒ１４は、独立して、水素原子又はメチル基を示し；
ＸＣは、−Ｏ−を示し；
各Ｒ１６は、独立して、水素若しくはハロゲン（例えば、フッ素）原子又はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）若しくはフェニル基を示すか、或いは２個のＲ１６が一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−基（ここで、ｑは２、３又は４である。）を示してもよく；
各Ｒ１７は、独立して、水素若しくはハロゲン（例えば、フッ素）原子又はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）若しくはフェニル基を示すか、或いは２個のＲ１７が一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−基（ここで、ｔは２、３又は４である。）を示してもよい。）
の基により示される。
第五の実施形態では、Ｒ７は、式（Ａ）（式中、
ＸＡは、Ｎを示し；
各ＸＢは、独立して、単結合又は−Ｃ（Ｒ１４）２−を示し（ただし、少なくとも１個のＸＢが−Ｃ（Ｒ１４）２−を示す。）；
各Ｒ１４は、独立して、水素原子又はメチル基を示し；
ＸＣは、−Ｏ−を示し；
各Ｒ１６は、独立して、水素若しくはフッ素原子又はメチル、トリフルオロメチル若しくはフェニル基を示すか、或いは２個のＲ１６が一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−基（ここで、ｑは２、３又は４である。）を示してもよく；
各Ｒ１７は、独立して、水素若しくはフッ素原子又はメチル、トリフルオロメチル若しくはフェニル基を示すか、或いは２個のＲ１７が一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−基（ここで、ｔは２、３又は４である。）を示してもよい。）
の基により示される。
特定の本発明の実施形態において、Ｒ７は、以下の部分の何れか１個を示すか、或いはこのような部分のうち何れか２個以上を含む基から選ばれる：
水素、臭素及び塩素原子及び（１−メチルシクロプロピル）メトキシ、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ、（２，６−ジメチルオキサン−４−イル）オキシ、（２−メチルシクロプロピル）メトキシ、（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル、（２Ｒ）−２−フェニルモルホリン−４−イル、（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル、（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル、（２Ｓ）−２−フェニルモルホリン−４−イル、（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ、（３Ｒ）−オキソラン−３−イルオキシ、（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ、（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ、（ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ、（Ｅ）−２−シクロプロピルエテニル、１−（ピリジン−２−イル）エトキシ、１，４−オキサゼパン−４−イル、１−シクロペンチルエトキシ、１−シクロプロピルエトキシ、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１−フェニルエトキシ、２−（２−メチルプロピル）モルホリン−４−イル、２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル、２−（プロパン−２−イル）モルホリン−４−イル、２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル、２，２−ジエチルモルホリン−４−イル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル、２，２−ジメチルピロリジン−１−イル、２，５−ジメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルチオモルホリン−４−イル、２−シアノ−モルホリン−４−イル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルモルホリン−４−イル、２−エチル−２−メチルモルホリン−４−イル、２−エチルモルホリン−４−イル、２−エチルチオモルホリン−４−イル、２−メトキシエトキシ、２−メチルモルホリン−４−イル、２−メチルフェニル、２−メチルピペリジン−１−イル、２−メチルチオモルホリン−４−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、３，３−ジメチルピロリジン−１−イル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−エトキシピペリジン−１−イル、３−メトキシピペリジン−１−イル、３−メトキシピロリジン−１−イル、３−メチルモルホリン−４−イル、３−メチルフェニル、３−メチルピペリジン−１−イル、４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル、４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−フルオロピペリジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−１−イル、４−メチルフェニル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル、５−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、アゼパン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ベンジルオキシ、シクロブトキシ、シクロヘキサ−１−エン−１−イル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロペンチル、シクロペンチルメトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、エチルアミノ、モルホリン−４−イル、Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−アミノ、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−４−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−アミノ、Ｎ−エチル−４−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−メチル−４−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（オキサン−２−イルメチル）−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（オキサン−４−イル）−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］モルホリン−４−イル、オキサン−２−イルメトキシ、オキサン−３−イルメトキシ、オキサン−４−イルメトキシ、オキサン−４−イルオキシ、オキソラン−３−イルメトキシ、ペンタン−３−イルオキシ、フェニル、ピペリジン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、プロパン−２−イルオキシ、１−（シクロプロピル）プロポキシ、ブタン−２−イルオキシ、（２，２−ジメチルシクロプロピル）メトキシ、１−シクロペンチルエトキシ、ペンタン−３−イルオキシ、シクロブチルメトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、シクロブチルオキシ、（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）オキシ、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ、１−シクロヘキシルエトキシ、１−シクロブチルエトキシ、シクロペンチルオキシ、（２，２−ジメチルオキソラン−３−イル）オキシ、３，３−ジフルオロシクロブチルオキシ、２−メチルモルホリン−４−イル、２−フルオロメチルモルホリン−４−イル、１−トリフルオロメチルエトキシ、２，３−ジメチルモルホリン−４−イル、２，２−ジメチルモルホリン−４−イル及び２−トリフルオロメチルモルホリン−４−イル。
以上のように、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６若しくはＣ１−Ｃ４若しくはＣ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル）基を示す。
本発明の実施形態では、Ｒ１２及びＲ１３は共にメチル基を示す。
本発明の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
Ｑが、−ＳＯ２−を示し；
Ｘ４が、Ｎを示し；
Ｘ５が、ＣＲ５を示し；
Ｘ６が、Ｎを示し；
Ｘ７が、ＣＲ７を示し；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、又はメチル、シクロヘキシル若しくはメトキシカルボニル基を示し（それぞれ、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもいよい。）；
Ｒ３が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和５〜６員環系（ここで、５〜６員環系は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ベンジルオキシカルボニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（ここで、ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示し；
Ｒ５が、水素若しくは塩素原子、又はＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル若しくはＣ５−Ｃ６シクロアルケニル基を示し；且つ
Ｒ７ないしＲ１３が、上記定義の通りである化合物である。
他の本発明の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
Ｑが、−ＳＯ２−を示し；
Ｘ４が、Ｎを示し；
Ｘ５が、ＣＲ５を示し；
Ｘ６が、Ｎを示し；
Ｘ７が、ＣＲ７を示し；
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、又はメチル、シクロヘキシル若しくはメトキシカルボニル基（それぞれ、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を示し；
Ｒ３が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和５〜６員環系（ここで、５〜６員環系は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ベンジルオキシカルボニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（ここで、ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示し；
Ｒ５が、水素若しくは塩素原子、又はＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル若しくはＣ５−Ｃ６シクロアルケニル基を示し；
Ｒ７が、上記定義の式（Ａ）の基を示し；
Ｒ８ないしＲ１３が、前記定義の通りである化合物である。
本発明の化合物の例としては：
３−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−シクロヘキシル−７−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２，２，３−トリメチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
３−（ベンゼンスルホニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（Ｅ）−２−シクロプロピルエテニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−シクロプロピルエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
６−アミノ−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−スルホンアミド；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（プロパン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
３−（ベンゼンスルホニル）−７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−アミン；
メチル−Ｎ−［７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルバメート；
３−（ベンゼンスルホニル）−７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（ピリジン−２−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
３−（ベンゼンスルホニル）−６−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−アミン；
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−シクロヘキシル−７−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（アゼチジン−１−イル）−７−（ベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
３−（ベンゼンスルホニル）−７−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−アミン；
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−｛［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−シクロヘキシル−７−｛［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−［（２−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−シクロヘキシル−７−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロヘキシル−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−シクロヘキシル−７−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−シクロヘキシル−７−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（アゼパン−１−イル）−７−（ベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−［（３，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（シクロヘキサンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（シクロヘキサンスルホニル）−４−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロヘキシル−２−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロプロピルメトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３−メチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−シクロヘキシル−７−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（オキサン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−エチル−４−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−エチル−４−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−｛６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル｝−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−シクロペンチル−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
３−（ベンゼンスルホニル）−７−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−アミン；
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（オキソラン−３−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−エチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−シクロプロピルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジメチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−シクロペンチル−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−シクロヘキシル−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（オキサン−２−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ，４−Ｎ−ジエチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−エチル−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−シクロプロピル−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
３−（ベンゼンスルホニル）−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［２−（２−メチルプロピル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−｛６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジエチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（オキサン−４−イルメタンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３−エトキシピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（オキサン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（オキソラン−３−イルメトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−メチルベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３−メチルベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−７−（ピリジン−３−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３−クロロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−７−フェニルメタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−７−［４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンスルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−｛８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ）−２−フェニルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｓ）−２−フェニルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（フェニルスルファニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−７−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（４−クロロ−３−フルオロベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（３−メチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−｛４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−７−（２−フェニルエタンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（オキサン−２−イルメトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（オキサン−３−イルメトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イルオキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロヘキシルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−フェニルエトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロヘキシルメトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（オキサン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（ベンジルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−シクロプロピルエトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２−メチルシクロプロピル）メトキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−｛６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［２−（プロパン−２−イル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−エチル−４−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
４−（２−エチルモルホリン−４−イル）−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−｛４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２，４−Ｎ−ジメチル−４−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
４−（シクロプロピルメトキシ）−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルチオモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−エチルチオモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，６−ジメチルチオモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−｛６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロペンチルメトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−｛４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
ベンジル ４−｛［６−アミノ−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−｛６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル｝−７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−｛４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−シクロペンチル−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２，６−ジメチルオキサン−４−イル）オキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−シクロペンチルエトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（ペンタン−３−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−｛６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル｝−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−｛オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］モルホリン−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−［６−アミノ−７−（ベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン−２−カルボニトリル；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
３−（ベンゼンスルホニル）−７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−エチル−２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（４−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン
７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
３−（ベンゼンスルホニル）−７−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−アミン；
３−（ベンゼンスルホニル）−７−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−アミン；
７−（２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−シクロプロピルエトキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−３−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−２−アミン；
７−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−７−（フェニルスルファニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−｛５−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−２−（メチルスルファニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−｛４−ブロモ−２−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］ベンゼンスルホニル｝−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−クロロ−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−クロロ−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−クロロ−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−クロロ−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−クロロ−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−クロロ−７−（２−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−２−（メチルスルファニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−クロロ−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（２−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−シクロプロピルプロポキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ）−ブタン−２−イルオキシ］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２，２−ジメチルシクロプロピル）メトキシ］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イルオキシ］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−シクロペンチルエトキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（ペンタン−３−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロブチルメトキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルプロポキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロブトキシ−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）オキシ］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−シクロヘキシルエトキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−シクロブチルエトキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロペンチルオキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２，２−ジメチルオキソラン−３−イル）オキシ］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−シクロブトキシ−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−２−（メチルスルファニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−［２−（フルオロメチル）モルホリン−４−イル］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−２−（メチルスルファニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−Ｎ，２−Ｎ−ジメチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，６−ジアミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−［（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）オキシ］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−［（ＲＳ，ＳＲ）−２，３−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−［（ＲＲ，ＳＳ）−２，３−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
３−（ベンゼンスルホニル）−７−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−アミン；
７−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
４−［（２，２−ジメチルオキサン−３−イル）オキシ］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，６−ジアミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）モルホリン−４−イル］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
Ｎ４−（４−クロロフェニル）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−（メチルスルファニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［２−メチル−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
及びそれらの何れか１つの医薬上許容される塩
が挙げられる。
上記化学化合物それぞれが、本発明の特定の独立した形態を示すということに注意すべきである。
本発明は、さらに、
（ａ） ＮＲ１Ｒ２がＮＨ２を示す場合に、式
（式中、Ｌ１は、脱離基（例えば、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホナート基）を示し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｑ及びＲ３は式（Ｉ）で定義された通りである。）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物、Ｈ２ＮＲ８又はその塩（例えば、塩酸塩）（ここで、Ｒ８は、式（Ｉ）で定義された通りである。）と反応させること；又は
（ｂ） ＮＲ１Ｒ２がＮＨ２を示す場合に、式
（式中、Ｌ２は、脱離基（例えば、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホナート基）を示し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＲ８は、式（Ｉ）で定義された通りである。）の化合物を、式
（式中、Ｑ及びＲ３は、式（Ｉ）で定義された通りである。）の化合物と反応させること；又は
（ｃ） ＮＲ１Ｒ２がＮＨ２を示す場合に、式
（式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６，Ｘ７、Ｑ及びＲ３は、式（Ｉ）で定義された通りである。）の化合物を還元することを含み（ただし、化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）の何れも保護されていてもよい。）；
その後、任意で、以下の手順の１以上を行うことを含む上記定義の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法を提供する：
● 任意の保護基を除去すること、
● 式（Ｉ）の化合物をその他の式（Ｉ）の化合物に変換すること、
● 医薬上許容される塩を形成すること。
方法（ａ）において、式（ＩＩ）の化合物は、好都合なことに、溶媒（例えば、無水Ｎ−メチルピロリドン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又はエチルビス（プロパン−２−イル）アミン）の存在下で、式（ＩＩＩ）のアミン（即ち、アンモニア）と混ぜ合わせて、式（Ｉ）の化合物に到達することができる。通常、反応混合物を、例えば、マイクロウェーブ照射下で約１７０℃に加熱する。
方法（ｂ）は、好都合なことに、溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン又は２−メチルオキサラン）（ただし、通常、溶媒は無水である。）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム又はソジオビス（トリメチルシリル）アミン）、及び金属触媒（例えば、Ｐｄ（０））（ただし、通常、金属触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び／又はジ−ｔｅｒｔ−ブチル［ジクロロ（｛ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−ホスファニウミル｝）パラジオ］［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスファニウムのような遷移金属錯体の形態である。）の存在下で、式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の置換アセトニトリルと混ぜ合わせて行われ、式（Ｉ）の化合物に到達することができる。通常、反応混合物を、例えば、従来の加熱下又はマイクロウェーブ照射下で約７０〜１５０℃に加熱する。任意で、Ｐｄ（０）触媒は、例えば、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）及び２，８，９−トリス（２−メチルプロピル）−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカンからその場で形成させてもよい。
以上のように、式（ＩＶ）の化合物は、保護されていてもよく、これにより、式
（式中、Ｐは、保護基（例えば、ベンジル又は４−メトキシベンジル基）を示し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７及びＬ２は、式（ＩＶ）で定義される。）を有していてもよい。式（ＩＶａ）の化合物は、好都合なことに、前段落で議論した条件下で式（Ｖ）の置換アセトニトリルと反応させて、式
（式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＰは、前記定義の通りである。）
の化合物に到達させてもよい。次いで、保護基Ｐは、適切な方法を用いて切断してもよく；例えば、ベンジル保護基は、好都合なことに、適切な溶媒（例えば、無水メタノール）中、Ｐｄ（Ｃ）を介して水素化することにより切断してもよく；或いは４−メトキシベンジル保護基は、好都合なことに、任意で、例えば、約５０〜１００℃で加熱して、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理して、切断してもよい。
方法（ｃ）において、式（ＶＩ）の化合物のニトロ基を、好都合なことに、アミンに還元して、それに続く環化により、式（Ｉ）の化合物に到達させてもよい。還元は、好都合なことに、酸（例えば、酢酸）及び溶媒（例えば、メタノール）の存在下で式（ＶＩ）の化合物を、金属触媒（例えば、鉄又は亜鉛）と混合して行うことができる。通常、反応混合物は、例えば、約３０〜６０℃に加熱する。
式（ＩＩ）の化合物は、式
（式中、各Ｌ３は、独立して、脱離基（例えば、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホナート基）を示し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、上記定義の通りである。）の化合物を、上記定義の式（Ｖ）の化合物と反応させることにより調製することができる。反応を、好都合なことに、溶媒（例えば、無水１，２−ジメトキシエタン）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム）及び金属触媒（例えば、Ｐｄ（０））（ただし、通常、金属触媒は、遷移金属錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の形態である。）の存在下で行い、式（ＩＩ）の化合物に到達させる。これは、単離されていても、単離されていなくてもよい。通常、反応混合物は、例えば、従来の加熱又はマイクロウェーブ照射下で約７０〜１４０℃に加熱する。
式（ＶＩ）の化合物は、式
（式中、Ｌ４は、脱離基（例えば、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホナート基）を示し、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７は、上記定義の通りである。）の化合物を、上記定義の式（Ｖ）の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、好都合なことに、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はメタノール）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム又は炭酸ナトリウム）の存在下で行われ、式（ＶＩ）の化合物に到達させる。通常、反応混合物は、約２０〜３０℃の温度に到達させてもよい。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくはその保護体を、その他の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくはその保護体に変換させてもよい。
例えば、式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくはその保護体（Ｒ１及びＲ２が両方水素のもの）を、通常、式Ｒ１−Ｌ及び／又はＲ２−Ｌ（ここで、Ｒ１及びＲ２は、前記定義の通りであるが水素ではなく、Ｌは、Ｌ１についての前記定義の通りである。）の化合物で処理することにより、その他の式（Ｉ）の化合物又はその塩若しくはその保護体（Ｒ１及びＲ２の一方又は両方が水素ではないもの）に変換してもよい。
１つの簡便な手順において、式（Ｉａ）の化合物又はその塩（Ｒ１及びＲ２が両方水素であるもの）を、塩基（例えば、ブチルリチウム）及び溶媒（例えば、無水ＴＨＦ）の存在下で、式（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｌ’（ここで、Ｌ’は、脱離基（例えば、塩素、臭素又はヨウ素原子））の化合物と混ぜ合わせてもよい。通常、反応混合物を、例えば、−７８ないし０℃に冷却する。
その他の簡便な手順において、式（Ｉ）の化合物又はその塩（Ｒ１及びＲ２が共に水素であるもの）を、塩基（例えば、エチルビス（プロパン−２−イル）アミン）及び溶媒（例えば、無水ジクロロメタン）の存在下で、式Ｌ’’−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ここで、Ｌ’’は、脱離基（例えば、塩素、臭素又はヨウ素原子）である。）の化合物を混ぜ合わせてもよい。通常、反応混合物を、例えば、約３０〜５０℃に加熱する。
置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、式（Ｉ）の化合物の形成後に修飾しても及び／又は置き換えてもよい。
例えば、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれるハロゲン原子を示す場合、ハロゲン原子を、置換して、別の式（Ｉ）の化合物に到達させてもよい。
新しい置換基が、炭素−炭素結合の形成を必要とする場合、簡便な手順において、式（Ｉ）の化合物（例えば、Ｒ７が塩素、臭素又はヨウ素原子を示すもの）は、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウム）及び金属触媒（例えば、Ｐｄ（０））（ただし、通常、金属触媒は、遷移金属錯体（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又はジ−ｔｅｒｔ−ブチル［ジクロロ（｛ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−ホスファニウムイル｝）パラジオ］［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスファニウム）の形態である。）の存在下で、ボロン酸誘導体（例えば、Ｒ７ａ−Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ７ａ−Ｂ（ピナコールエステル）又はＲ７ａ−ＢＦ３ −Ｋ＋（ここで、Ｒ７ａは、炭素−ボロン結合を介してボロン原子に結合した置き換えＲ７を示す。））と混ぜ合わせてもよい。溶媒（例えば、ジオキサン／水の混合液）を用いてもよく、通常、反応混合物は、例えば、従来の加熱又はマイクロウェーブ照射下で約１００〜１６０℃に加熱する。
新しい置換基が、炭素−窒素結合の形成を必要とする場合、簡便な手順において、式（Ｉ）の化合物（例えば、Ｒ７が塩素、臭素又はヨウ素原子を示すもの）は、式Ｒ７ａＨ（ここで、Ｒ７ａは、置き換えＲ７を示し、窒素原子を含み、それを介して、Ｒ７ａ基が式（Ｉ）の化合物の残りの部分に結合する。）の第一級又は第二級アミンと混ぜ合わせてもよい。Ｒ７ａＨの例としては、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン及びその置換誘導体が挙げられる。任意で、反応は、追加の塩基（例えば、トリエチルアミン又はエチルビス（プロパン−２−イル）アミン）の存在下で行われる。溶媒（例えば、エタノール、無水テトラヒドロフラン、無水Ｎ−メチルピロリドン又は無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を用いてもよく、通常、反応混合物は、例えば、従来の加熱又はマイクロウェーブ照射下で約６０〜２００℃に加熱する。
同様の手順において、複素環式アミンの適切な環窒素に結合する炭素−窒素結合の形成を望む場合、式（Ｉ）の化合物（例えば、Ｒ７が、塩素、臭素又はヨウ素原子を示すもの）は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）及び溶媒（例えば、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で、複素環式アミンと混ぜ合わせてもよい。通常、反応混合物は、例えば、従来の加熱又はマイクロウェーブ照射下で約２００℃に加熱する。
新しい置換基が、炭素−酸素結合の形成を必要とする場合、簡便な手順において、式（Ｉ）の化合物（例えば、Ｒ７が、塩素、臭素又はヨウ素原子を示すもの）は、塩基（例えば、水素化ナトリウム）及び溶媒（例えば、無水テトラヒドロフラン）の存在下で、所望のアルコールと混ぜ合わせてもよい。通常、反応混合物は、例えば、従来の加熱又はマイクロウェーブ照射下で約６０〜１２０℃に加熱する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７が、はじめ、脱離基（例えば、塩素、臭素又はヨウ素原子）を示す場合に、式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）の適切に置換された化合物の合成のために、式（Ｖ）の化合物とのそれらの反応の前に、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７を置換する上記の手順を適用してもよい。同様に、式（ＩＩＩ）のアミンとの反応の前又はニトロ基の還元の前に置換基を置き換えるために、それらを式（ＩＩ）又は（ＶＩ）の中間体に適用してもよい。
式（Ｖ）の化合物（Ｑが−ＳＯ２−であるもの）は、好都合なことに、溶媒（例えば、水／プロパン−２−オール又は水／テトラヒドロフランの混合液）中、還元剤（例えば、亜硫酸二ナトリウム）及び塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下で、式Ｒ３ＳＯ２Ｃｌの化合物を式ＣｌＣＨ２ＣＮの化合物と反応させることにより合成してもよい。通常、反応混合物は、例えば、従来の加熱又はマイクロウェーブ照射下で約１００〜１２０℃に加熱する。
別の手順では、式（Ｖ）の化合物（Ｑが−ＳＯ２−であり、Ｒ３が、アミノ基の窒素原子を介して化合物の残りの部分に結合するアミノ基であるもの）は、塩基（例えば、トリエチルアミン）及び溶媒（例えば、無水ジクロロメタン）の存在下で、対応するアミンＲ３Ｈをシアノメタンスルホニルクロリドと反応させることにより合成してもよい。反応は、通常、２０〜３０℃の温度で行われる。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販のものであるか、文献公知のものであるか或いは既知の技術を用いて調製してもよい。
すでに示したように、上記方法において、試薬における特定の官能基（例えば、フェノール、ヒドロキシル又はアミノ基）は、必要により保護基で保護してもよい。したがって、式（Ｉ）の化合物の調製には、適切な段階での１個以上の保護基の導入及び／又は除去が含まれ得る。
官能基の保護及び脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｗ．Ｆ． ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）及び「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第三版Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）で説明される。
上記式（Ｉ）の化合物は、その医薬上許容される塩、好ましくは、酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、サッカリン塩（例えば、モノサッカリン塩）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してもよい。
本発明のある形態では、式（Ｉ）の化合物は、１以上の放射性標識を有していてもよい。このような放射性標識は、化合物の合成において放射性標識含有試薬を用いることにより導入することができ、或いは化合物を放射性金属原子に結合可能なキレート化部分にカップリングさせることにより導入することができる。このような化合物の放射性標識バージョンは、例えば、診断イメージング試験において用いてもよい。
特に明記しない限り、本明細書で特定される任意の原子は、上記原子の同位体であってもよい。例えば、用語「水素」は１Ｈ、２Ｈ及び３Ｈを包含する。同様に、炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含むと理解され、窒素原子は、１４Ｎ及び１５Ｎを含むと理解され、酸素原子は、１６Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏを含むと理解される。
本発明のさらなる形態では、式（Ｉ）の化合物は、同位体標識されていてもよい。本明細書で用いられる「同位体標識された」化合物は、分子における特定の原子の位置での特定の核種の存在量が、天然に存在する量よりも増加しているものである。
なおさらなる形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを提供する。本明細書で用いられる用語「プロドラッグ」とは、活性型化合物の誘導体をいう。誘導体は、対象に投与された場合に、活性型に徐々に変換され、より良好な治療反応及び／又は減少した毒性レベルを生み出す。一般的に、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで理論上由来する化合物に容易に変換可能な本明細書で開示された化合物の官能的誘導体であり得る。プロドラッグとしては、アシルエステル、カーボネート、フォスフェート、及びウレタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの基は代表的なものであり、包括的なものではない。当業者は、その他の既知のさまざまなプロドラッグを調製することができる。プロドラッグは、例えば、利用可能なヒドロキシ、チオール、アミノ又はカルボキシル基と形成させることができる。例えば、本発明の化合物における利用可能なＮＨ２基は、任意で不活性溶媒中、塩基の存在下で、活性化された酸（例えば、ピリジン中で酸クロリド）を用いてアシル化することができる。適切なプロドラッグの選択及び調製の従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」 ｅｄ． Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５で説明される。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、本発明の形態を形成する水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。このような溶媒和物は、一般的な有機溶媒と形成することができる。一般的な有機溶媒としては、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
式（Ｉ）の化合物が立体異性体の形態で存在することができる場合、本発明は、化合物及びその混合物（ラセミ化合物を含む）の全ての幾何異性体及び光学異性体（アトロプ異性体を含む）の使用を包含すると理解されるであろう。また、互変異性体及びその混合物の使用は、本発明の形態を形成する。鏡像異性的に純粋な形態が特に望まれる。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、非晶質又は多形体の形態又はそれらの任意の混合物であってもよく、それらのそれぞれが、本発明の形態を形成する。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬上許容される塩は、薬剤として活性を有し、特に、ＧＰＲ４３受容体作動薬及び／又はＧＰＲ４３受容体の陽性アロステリックモジュレーターとして活性を有する。したがって、それらは、肥満症；糖尿病、特に、真性糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病及び妊娠糖尿病）；メタボリックシンドローム；アテローム性動脈硬化症；過敏性大腸症候群；及び自己免疫疾患（炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、関節リウマチ及び全身性狼瘡を含む）の治療に用いることができる。化合物は、喘息、肝繊維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、神経炎症、多発性硬化症及び大腸癌の治療に用いることもできる。
本明細書で用いられる用語「肥満症」とは、３０ｋｇ／ｍ２と等しいか或いはそれよりも大きい肥満度指数（ＢＭＩ）を有する人をいう。ＢＭＩは、患者の体重（キログラム）をその身長（メートル）の２乗で割ることにより計算することができる（ｋｇ／ｍ２）。
したがって、本発明は、治療において使用するため、特に、発症又は症状がＧＰＲ４３受容体活性に関連する状態の治療のための上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
また、本発明は、発症又は症状がＧＰＲ４３受容体活性に関連する状態の治療のための医薬の調製のための上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩の使用を提供する。
本明細書の文脈において用語「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、反対に具体的な症状がない限り「予防」を含む。用語「治療の」、「治療上」及び「治療すること」は、それに応じて解釈されるべきである。
予防は、特に、問題になっている障害又は状態の発作をこれまでに罹患している人、又はそうでなければ、その増大するリスクがあると考えられる人の治療に関連すると予想される。特定の障害又は状態を発症するリスクがある人には、一般的に、障害又は状態の家族歴を有する人、又は特に障害又は状態を発症しやすいと遺伝子検査又はスクリーニングにより確認された人、又は障害の前駆期にある人が含まれる。
特に、本発明の化合物（医薬上許容される塩を含む）は、肥満症及び／又は糖尿病（真性糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病及び妊娠糖尿病）を含む）の治療に用いることができる。
ある実施形態では、本発明の化合物（医薬上許容される塩を含む）は、１型糖尿病、２型糖尿病又は妊娠糖尿病に罹患している状態を含む肥満糖尿病の治療に用いることができる。
他の実施形態では、本発明の化合物（医薬上許容される塩を含む）は、炎症性腸疾患の治療に用いることができる。
また、本発明は、上記で定義した治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、肥満症、糖尿病（真性糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病及び妊娠糖尿病）を含む）又は炎症性腸疾患の治療方法を提供する。
上記の治療用途では、投与量は、もちろん、使用する化合物、投与様式、所望の治療法及び示された障害によって異なるだろう。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入する場合、１キログラム体重あたり０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）ないし１キログラム体重あたり１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲内であり得る。あるいは、化合物を経口投与する場合、本発明の化合物の１日投与量は、１キログラム体重あたり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）ないし１キログラム体重あたり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲内、好ましくは、０．０１ないし１ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。
式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容される塩は、それ自体で用いることができるが、一般的に、式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）が医薬上許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と一緒になった医薬組成物の形態で投与され得る。
したがって、本発明は、さらに、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と一緒になった上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、なおさらに、上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を、医薬上許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合することを含む本発明の医薬組成物の調製方法を提供する。
適切な医薬製剤の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ − Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ」， Ｍ． Ｅ． Ａｕｌｔｏｎ， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ， １９８８で説明される。
本発明の医薬組成物で用いることができる医薬上許容されるアジュバント、希釈剤又は担体は、医薬製剤の分野で通常用いられるものであり、糖、糖アルコール、デンプン，イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和野菜脂肪酸類の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような塩又は電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系材料、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的に、経鼻的に、口腔に、経膣的に又は移植されたリザーバーにより投与することができる。経口投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の医薬上許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含んでいてもよい。本明細書で用いられる用語非経口には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術が含まれる。
医薬組成物は、例えば、滅菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液のような滅菌注射用製剤の形態であり得る。懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０）及び懸濁化剤を用いて当技術分野で周知の技術に従って製剤化することができる。また、滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液のような非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌の注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。許容されるものの中で、用いることができる希釈剤及び溶媒は、マンニトール、水、リンガー液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油は、通常、溶媒又は懸濁媒として用いられる。このために、合成したモノ又はジグリセリドを含む任意のブランド不揮発性油を用いることができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸類が、注射可能なものの調製に有用である。例えば、オリーブ油又はひまし油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンのような天然の医薬上許容される油状物である。また、これらの油剤又は懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含み得る。
本発明の医薬組成物は、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。剤形としては、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、及び水性懸濁剤及び液剤が挙げられるがこれらに限定されない。これらの剤形は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製される。経口用途のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような平滑剤も通常加えられる。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤を経口投与する場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料及び／又は香料及び／又は着色料を加えてもよい。
本発明の医薬組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、活性成分を、室温で固体であるが直腸の温度で液体であるために直腸内で溶けて活性成分を放出し得る適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾル又は吸入により投与してもよい。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール又はその他の適切な保存剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、フルオロ炭素、及び／又は当技術分野で周知のその他の可溶化剤又は分散剤を用いて、食塩水溶液として調製することができる。
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは、０．０５ないし９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは、０．０５ないし８０％ｗ、なおより好ましくは、０．１０ないし７０％ｗ、さらに好ましくは、０．１０ないし５０％ｗの活性成分を含み得る（全ての重量パーセントは、全組成に基づく。）。
本発明の化合物（即ち、式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容される塩）は、上記状態の治療に用いられるその他の化合物、例えば、ビグアナイド剤（例えば、メトホルミン）、インスリン（合成インスリン類似体）、経口抗高血糖薬（これらは食事グルコース調節剤及びアルファグルコシダーゼ阻害剤に分類される）及びスルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トルシルアミド及びトラザミド）と共に投与することもできる。好ましくは、スルホニル尿素は、グリメピリド又はグリベンクラミド（グリブリド）である。
あるいは、本発明の化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ ＩＶ）阻害剤（例えば、アログリプチン）；又はホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤（例えば、ロリプラム、ロフルミラスト又はアプレミラスト）；又はブプロピオン／ナルトレキソン（「Ｃｏｎｔｒａｖｅ」）；又は塩酸ロルカセリン（「Ｌｏｒｑｅｓｓ」）；又はフェンテルミン／トピラメート（「Ｑｓｙｍｉａ」）と組み合わせて投与することができる。
以下の実施例を参照して本発明をさらに説明する。実施例において、合成された化合物は、命名され構造的に図示される。化学名及び化学構造が一致するようにあらゆる努力が払われているが、もし何らかの不一致が生じた場合、図示された化学構造が、化学的に不可能でない限り正しいものであるととるべきである。
本発明の化合物の合成に用いられる方法は、以下の一般スキーム及び以下の調製例により説明される。これらの化合物の調製に用いられる出発原料及び試薬は、商業的供給業者より利用可能である。これらの一般スキームは、本発明の化合物を合成できる方法の単なる例示であり、これらのスキームに対する様々な改変が行われ、本開示を参照した当業者に示唆するだろう。
実験
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特に明記しない限り、記載のように４００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚで記録し、３００．３Ｋで記録した；化学シフト（δ）は、百万分率で報告した。スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＴｏｐＳｐｉｎ ２．１ソフトウエアにより制御される機器を備え、５ｍｍ ＢＢＦＯプローブが取り付けられたＢｒｕｋｅｒ ４００ ＡＶＡＮＣＥ機器、又はＢｒｕｋｅｒ ＴｏｐＳｐｉｎ ３．０ソフトウエアにより制御される機器を備え、５ｍｍ ＢＢＦＯプローブが取り付けられたＢｒｕｋｅｒ ４００ ＡＶＡＮＣＥ−ＩＩＩ機器、又はＢｒｕｋｅｒ ＴｏｐＳｐｉｎ １．３ソフトウエアにより制御される機器を備え、５ｍｍ ＤＵＬプローブが取り付けられたＢｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩ機器を用いて記録した。
ＮＭＲ分析に関して、式（Ｉ）の化合物は、しばしば、立体構造的に制限された動きによりシグナルの広がりを示す。これらの作用は、温度及び溶媒に依存しており、シグナルの帰属及びカップリング定数を複雑にする。ＤＭＳＯ−ｄ６のＮＭＲ溶液に重水素化トリフルオロ酢酸を添加することにより、ピークを鋭くし、シグナルの帰属を可能にする。
純度を以下のうち１以上を用いて評価した：
● ５０又は６０℃で作動するＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ又はＨＳＳ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ ｉｄ ｘ ５０ｍｍ ｌｏｎｇ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムを用いる広範囲の波長（通常、２２０〜４５０ｎｍ）でのＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出によるＵＰＬＣ。通常、０．１％ギ酸又は０．０２５％アンモニアの何れかを含む水と混合したアセトニトリル又はメタノールからなる移動相。質量スペクトルを、大気圧イオン化を利用するＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ単一四重極質量分析計で記録した。
● Ｅｍｐｏｗｅｒ−２ソフトウエアにより制御されるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ−Ｃｌａｓｓ ＵＰＬＣシステムを用いる広範囲の波長（通常、２００〜５００ｎｍ）でのＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出によるＵＰＬＣ。質量スペクトルを、エレクトロスプレイイオン化を利用するＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ単一四重極質量分析計で記録した。Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ又はＨＳＳ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ ｉｄ ｘ ５０ｍｍ ｌｏｎｇ）を用いる水及びアセトニトリル中０．１％ギ酸を含む５ｍｍ酢酸アンモニウムからなる移動相。
● 広範囲の波長（通常、２００〜５００ｎｍ）でのＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出によるＬＣＭＳ。検出は、Ｌａｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎソフトウエアにより制御されたＳｈｉｍａｎｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ ＬＣＭＳ−２０２０システムを用いて、波長２６０ｎｍ及び８０のバンド幅でも進めた。質量スペクトルを、エレクトロスプレイイオン化を用いて単一四重極質量分析計で記録した。Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｃ１８、５μｍ、４．６ｍｍ ｉｄ Ｘ １５０ｍｍ）を用いる水及びメタノールと混合した２０ｍｍ酢酸アンモニウムからなる移動相。
● Ｅｍｐｏｗｅｒ−１ ソフトウエアにより制御されたＷａｔｅｒｓ ＺＱ−２０００システムを用いる広範囲の波長（通常、２００〜５００ｎｍ）でのＵＶ（フォトダイオードアレイ）検出によるＬＣＭＳ。質量スペクトルを、エレクトロスプレイイオン化を用いるＷａｔｅｒｓ ＺＱ単一四重極質量分析計で記録した。Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−ｂｒｉｄｇｅカラム（Ｃ１８、５μｍ、４．６ｍｍ ｉｄ Ｘ １５０ｍｍ）を用いる水及びアセトニトリルと混合した０．１％アンモニアからなる移動相。
化合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ又はＩｓｏｌｕｔｅ ＫＰ−Ｓｉｌカートリッジ又はＫｉｎｅｓｉｓ Ｔｅｌｏｓ Ｓｉｌｉｃａカートリッジを用いるシリカ、又はＢｉｏｔａｇｅ又はＩｓｏｌｕｔｅ ＫＰ−ＮＨカートリッジを用いる塩基性シリカの順相クロマトグラフィーを用いて精製し、或いはＢｉｏｔａｇｅ又はＩｓｏｌｕｔｅ ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳカートリッジに用いる逆相クロマトグラフ法により又はＳＣＸ−２キャッチリリースカートリッジにより、又は分取ＨＰＬＣにより精製した。
分取ＨＰＬＣは、以下のうち１以上を用いて行われる：
● 通常、室温でＸＢｒｉｄｇｅ又はＳｕｎＦｉｒｅ５μｍマテリアルのようなＷａｔｅｒｓの１９ｍｍ ｉｄ ｘ ２５０ｍｍ ｌｏｎｇのＣ１８カラムを用いるＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １１００シリーズシステム又はＷａｔｅｒｓ自動精製ＬＣ／ＭＳシステム：
● 通常、室温で１９ｍｍ ｉｄ ｘ １５０ｍｍ ｌｏｎｇのＣ１８カラム５μｍ、又は２０ｍｍ ｉｄ ｘ ２５０ｍｍ ｌｏｎｇのＣ８カラム５μｍマテリアルを用いるＳｈｉｍａｎｄｚｕ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣシステム。ＬＣ−Ｓｏｌｕｔｉｏｎソフトウエアにより制御されるＳｈｉｍａｎｄｚｕ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣシステム。
特に明記しない限り、通常、０．１％ギ酸又は０．１％アンモニアの何れかを含む水と混合したアセトニトリル又はメタノールからなる移動相。
以下の記述において、「室温」は、２０℃〜２５℃の範囲内の温度を示す。
具体例において用いられる略記は、以下の意味を有する：
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＭＥ ＝ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
Ｈ−フリット ＝ Ｈ−フリットＢｉｏｔａｇｅ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ（Ｐａｒｔ ＃ １２０−１９０８−Ｆ）
ＭｅＯＨ ＝ メタノール
ＭＴＢＥ ＝ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ ＝ Ｎ−メチルピロリドン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン。
１．中間体
スキーム1
中間体1: 2-(ベンゼンスルホニル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)アセトニトリル
テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(116 mg, 100 μmol)の無水DME(1.5 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-25-9; 399 mg, 2.20 mmol)及び水素化ナトリウム(168 mg, 4.20 mmol, 油中60%分散)の無水DME(4 mL)溶液を加えた。反応混合物を、室温で10分間攪拌し、続いて、2-クロロ-3-ヨードピリジン(CAS 78607-36-0; 479 mg, 2.00 mmol)を加えた。反応混合物を120℃で1.5時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、2M HCl水溶液で中和し、DCMで抽出した。まとめた有機相を、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 10-40%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d)δ ppm 5.73 (s, 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 1 H) 7.56 - 7.71 (m, 2 H) 7.76 - 7.86 (m, 1 H) 7.87 - 7.94 (m, 2 H) 7.95 - 8.03 (m, 1 H) 8.45 - 8.60 (m, 1 H)
MS ES+: 293
スキーム2
中間体2: 4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン
4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(CAS 5413-85-4; 515 mg, 3.14 mmol)、(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ボロン酸(CAS 89490-05-1; 415 mg, 3.30 mmol)及び炭酸カリウム(868 mg, 6.28 mmol)のジオキサン(9 mL)及び水(1.5 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(CAS 13965-03-2; 22 mg, 31 μmol)を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で1時間加熱した。反応混合物を、セライトでろ過して水及びEtOAcで洗浄した。相を、分離し、水相を、EtOAcで抽出した。まとめた有機相を、水、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-10%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.65 - 1.88 (m, 4 H) 2.16 - 2.32 (m, 2 H) 2.32 - 2.51 (m, 2 H) 4.29 (br. s., 2 H) 6.16 - 6.38 (m, 1 H) 8.37 (s, 1 H)
MS ES+: 210
スキーム3
中間体3: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(CAS 5413-85-4; 1.00 g, 6.10 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(176 mg, 152 μmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(108 mg, 452 μmol)の無水DME(12 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-25-9; 1.22 g, 6.71 mmol)及び水素化ナトリウム(488 mg, 12.20 mmol, 油中60%分散)の無水DME(12 mL)溶液を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下110℃で45分間加熱した。反応混合物をEtOAc及び飽和NH4Cl水溶液で分配し、さらにEtOAcで抽出した。まとめた有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14 (s, 2 H) 7.45 - 7.72 (m, 3 H) 7.94 - 8.16 (m, 2 H) 8.43 (s, 1 H) 11.95 (br. s., 1 H)
MS ES+: 309
スキーム4
中間体4: 1-シアノ-N-(4-メトキシフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド
シアノメタンスルホニルクロリド(CAS 27869-04-1; 700 mg, 5.02 mmol)の無水DCM (20 mL)の0℃の溶液に、4-メトキシ-N-メチルアニリン(CAS 5961-59-1; 1.03 g, 7.52 mmol)及びトリエチルアミン(699 μL, 5.02 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で72時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した。まとめた有機物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.24 - 3.34 (m, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.92 (s, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 2 H) 7.28 - 7.44 (m, 2 H)
MS ES+: 241
スキーム5
中間体5: 3-ブロモ-5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン-4-アミン
3,5-ジブロモピリジン-4-アミン(CAS 84539-34-4; 2.00 g, 7.94 mmol)、炭酸カリウム(2.20 g, 15.88 mmol)及び(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ボロン酸(CAS 89490-05-1; 1.10 g, 8.73 mmol)のジオキサン(26 mL)及び水(1.6 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(CAS 13965-03-2; 557 mg, 794 μmol)を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で1.5時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。まとめた有機物を、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 - 1.69 (m, 2 H) 1.69 - 1.78 (m, 2 H) 2.15 (br. s., 4 H) 5.62 - 5.75 (m, 3 H) 7.78 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H)
MS ES+: 255
スキーム6
中間体6: 4-クロロ-2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-アミン
2,4-ジクロロピリジン-3-アミン(CAS 173772-63-9; 750 mg, 4.60 mmol)、炭酸カリウム (3.18 g, 23.01 mmol)及び(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ボロン酸(CAS 89490-05-1; 869 mg, 6.90 mmol)のジオキサン(8 mL)及び水(2 mL)の撹拌溶液に、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(532 mg, 460 μmol)を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で30分間加熱した。反応混合物を、ろ過(セライト)し、次いで水に注ぎ、EtOAcで抽出した。まとめた有機物を、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.70 - 1.81 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 2.20 - 2.29 (m, 2 H) 2.29 - 2.39 (m, 2 H) 5.91 - 6.09 (m, 1 H) 7.19 (d, J=5 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=5 Hz, 1 H)
MS ES+: 209
スキーム7
中間体7: 4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリミジン-5-アミン
4-クロロ-2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-アミン(中間体6)で説明したようにして、ジオキサン(10 mL)及び水(4 mL)中の4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン-5-アミン(CAS 39906-04-2; 1.00 g, 5.62 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で1.5時間加熱し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-30%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.74 (m, 4 H) 2.14 - 2.21 (m, 2 H) 2.25 - 2.32 (m, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 5.13 (br. s, 2 H) 6.12 (br. s., 1 H)
MS ES+: 224
スキーム8
中間体8: 2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル
4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 351003-34-4; 243 mg, 1.00 mmol)、亜硫酸二ナトリウム(134 mg, 1.60 mmol)及び炭酸水素ナトリウム(202 mg, 1.60 mmol)の水(2 mL)及びプロパン-2-オール(0.5 mL)の撹拌溶液を、マイクロウェーブ照射下120℃で30分間加熱した。2-クロロアセトニトリル(CAS 107-14-2; 190 μL, 3.00 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で20分間加熱した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
MS ES+: 248
スキーム9
中間体9: N-ベンジル-4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン
4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 300 mg, 1.43 mmol)及びベンズアルデヒド(CAS 100-52-7; 456 mg, 4.29 mmol)の無水DCM(7 mL)の撹拌溶液に、0℃窒素雰囲気下で、テトラクロロチタン[DCM中1M](1.57 mL, 1.57 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。ナトリウムビス(アセチルオキシ)ボラヌイドイルアセテート(910 mg, 4.29 mmol)を加え、反応混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した。まとめた有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-30%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.65 - 1.88 (m, 4 H) 2.14 - 2.40 (m, 4 H) 4.36 (s, 2 H) 6.10 - 6.22 (m, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.29 - 7.39 (m, 3 H) 8.45 (s, 1 H)
MS ES+: 300
中間体10: 7-(ベンゼンスルホニル)-5-ベンジル-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3)で説明したようにして、無水DME(6 mL)中N-ベンジル-4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体9; 245 mg, 962 μmol)から調製した。反応混合物を120℃で16時間加熱し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、2M HCl水溶液で中和し、DCMで抽出した。まとめた有機相を、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-60 %アセトニトリル/水 (0.1%ギ酸を伴う))で精製した。さらにカラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 30-70%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 - 1.58 (m, 2 H) 1.61 - 1.70 (m, 2 H) 1.76 - 1.91 (m, 2 H) 2.14 - 2.30 (m, 2 H) 5.33 (s, 2 H) 5.61 (br. s., 1 H) 5.89 (br. s., 2 H) 7.01 (d, J=7 Hz, 2 H) 7.29 - 7.43 (m, 3 H) 7.45 - 7.63 (m, 3 H) 8.16 - 8.36 (m, 2 H) 8.85 (s, 1 H).
MS ES+: 445
中間体11: 7-(ベンゼンスルホニル)-5-ベンジル-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-N-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-5-ベンジル-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体10; 200 mg, 450 μmol)の無水THF(5 mL)の撹拌溶液に、-78℃窒素雰囲気下で、ブチルリチウム[ヘキサン中1.6 M](225 μL, 360 μmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。ヨードメタン(CAS 74-88-4; 34 μL, 540 μmol)を加え、反応を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。まとめた有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 459
スキーム10
中間体12: 2-(3-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明されるようにして、3-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 701-27-9; 195 mg, 1.00 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.34 (s, 2 H) 7.72 - 7.93 (m, 4 H)
MS ES+: 200
スキーム11
中間体13: 2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 2905-27-7; 195 mg, 1.00 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.34 (s, 2 H) 7.56 (t, J=8 Hz, 1 H) 7.63 (m, 1 H) 7.87 - 8.03 (m, 2 H)
MS ES+: 200
スキーム12
中間体14: 4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-エチルピリミジン-5-アミン
4-クロロ-2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-アミン(中間体6)で説明したようにして、ジオキサン(10 mL)及び水(2.5 mL)中の4,6-ジクロロ-2-エチルピリミジン-5-アミン(CAS 6237-96-3; 243 mg, 1.27 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下100℃で40分間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-30%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.17 (t, J=8 Hz, 3 H) 1.59 - 1.75 (m, 4 H) 2.14 - 2.22 (m, 2 H) 2.27 - 2.34 (m, 2 H) 2.61 - 2.70 (m, 2 H) 5.14 (s, 2 H) 6.14 (br. s., 1 H)
MS ES+: 238
スキーム13
中間体15: 2-[(6-メトキシピリジン-3-イル)スルホニル]アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、6-メトキシピリジン-3-スルホニルクロリド(CAS 312300-42-8; 270 mg, 1.30 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
MS ES+: 213
スキーム14
中間体16: 2-(3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
追加の2-クロロアセトニトリル(CAS 107-14-2; 100 μL, 1.58 mmol)を20分後に加え、反応混合物をさらにマイクロウェーブ照射下120℃で15分間加熱したことを除いて、2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、3,4-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 145758-05-0; 276 mg, 1.30 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
MS ES+: 218
スキーム15
中間体17: 2-(シクロヘキサンスルホニル)アセトニトリル

亜硫酸二ナトリウム(1.38 mg, 10.95 mmol)及び炭酸水素ナトリウム(0.92 g, 10.95 mmol)の水(1.25 mL)及びTHF(12.5 mL)の撹拌溶液に、シクロヘキサンスルホニルクロリド(CAS 4837-38-1; 1.00 g, 10.95 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。2-クロロアセトニトリル(CAS 107-14-2; 549 μL, 8.65 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下100℃で1.5時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。まとめた有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 1.48 (m, 3 H) 1.58 - 1.73 (m, 2 H) 1.74 - 1.87 (m, 1 H) 1.91 - 2.09 (m, 2 H) 2.14 - 2.34 (m, 2 H) 3.18 - 3.40 (m, 1 H) 3.94 (s, 2 H)
MS ES-: 186
スキーム16
中間体18 2-(オキサン-4-スルホニル)アセトニトリル
2-(シクロヘキサンスルホニル)アセトニトリル(中間体17)で説明したようにして、水(1.25 mL)及びTHF(12.5 mL)中のオキサン-4-スルホニルクロリド(CAS 338453-21-7; 1.00 g, 5.42 mmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下100℃で30分間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-80%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.67 - 1.85 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 3.30 - 3.43 (m, 2 H) 3.44 - 3.58 (m, 1 H) 3.77 - 4.09 (m, 2 H) 4.21 (s, 2 H)
MS ES+: 190
スキーム17
中間体19: 4-クロロ-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(CAS 5413-85-4; 1.20 g, 7.32 mmol)、2-(4-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 132276-87-0, 2.00 g, 9.51 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(338 mg, 293 μmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(207 mg, 293 μmol)の無水ジオキサン(75 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ソジオビス(トリメチルシリル)アミン[THF中1M](16.83 mL, 16.83 mmol)を1時間にわたってゆっくりと加えた。混合物を110℃で45分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MTBE及び0.2 M NaOH水溶液で分配した。有機相を0.2M NaOH水溶液で抽出した。まとめた水相をMTBEで洗浄し、飽和クエン酸溶液で酸性化した。有機物をEtOAc/2-メチルテトラヒドロフラン(2:1)で抽出し、水/食塩水(1:1)で洗浄し、乾燥(H フリット)し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
MS ES+: 339
スキーム18
中間体20 4-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体19; 140 mg, 413 μmol)、(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ボロン酸(CAS 850036-28-1; 93 mg, 827 μmol)及び炭酸セシウム(404 mg, 1.24 mmol)のジオキサン(4 mL)及び水(1 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(29 mg, 41 μmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下110℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、MTBE及び0.2M NaOH水溶液で分配した。有機相を、0.2M NaOH水溶液で抽出した。まとめた水相をMTBEで洗浄し、飽和クエン酸溶液で酸性化した。有機物をEtOAc/2-メチルテトラヒドロフラン(2:1)で抽出し、水/食塩水(1:1)で洗浄し、乾燥(Hフリット)し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
MS ES+: 371
スキーム19
中間体21: 4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体19)で説明したようにして、2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体13; 567 mg, 2.85 mmol)から調製した。反応混合物を18時間加熱還流した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 30-70%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 327
スキーム20
中間体22: 2-(オキソラン-3-スルホニル)アセトニトリル
2-(シクロヘキサンスルホニル)アセトニトリル(中間体17)で説明したようにして、水(1.25 mL)及びTHF(12.5 mL)中のオキソラン-3-スルホニルクロリド(CAS 1207346-29-9; 1.00 g, 5.86 mmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下100℃で30分間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-80%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.20 - 2.75 (m, 2 H) 3.77 - 4.19 (m, 6 H) 4.25 - 4.42 (m, 1 H)
MS ES+: 176
スキーム21
中間体23: 4-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体19; 90 mg, 275 μmol)、(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ボロン酸(CAS 850036-28-1; 62 mg, 551 μmol)及び炭酸セシウム(269 mg, 826 μmol)のジオキサン(4 mL)及び水(1 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(20 mg, 28 μmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下110℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、MTBE及び0.2M NaOH水溶液で分配した。有機相を、0.2M NaOH水溶液で抽出した。まとめた水相をMTBEで洗浄し、飽和クエン酸溶液で酸性化した。有機物をEtOAc/2-メチルテトラヒドロフラン(2:1)で抽出し、水/食塩水(1:1)で洗浄し、乾燥(Hフリット)し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
MS ES+: 359
スキーム22
中間体24: 2-(ベンゼンスルホニル)-2-(5-ブロモ-4-クロロピリジン-3-イル)アセトニトリル
2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-25-9; 7.64 g, 42.20 mmol)の無水DME(100 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、水素化ナトリウム(3.83 g, 96 mmol, 油中60%分散)を0℃で加えた。混合物を0℃で5分間次いで室温で15分間攪拌した。当該混合物を、3,5-ジブロモ-4-クロロピリジン(CAS 13626-17-0; 10.40 g, 38.30 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(1.11 g, 958 μmol)の無水DME(100 mL)の予め窒素脱気した溶液に加えた。反応混合物を16時間加熱還流した。反応混合物をEtOAc及び水で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 0-80%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.58 (m, 3 H) 7.67 - 7.83 (m, 3 H) 8.13 - 8.29 (m, 1 H) 8.31 - 8.44 (m, 1 H)
MS ES+: 372
中間体25: 3-(ベンゼンスルホニル)-7-ブロモ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-アミン
2-(ベンゼンスルホニル)-2-(5-ブロモ-4-クロロピリジン-3-イル)アセトニトリル(中間体24; 6.60 g, 17.76 mmol)の無水NMP(50 mL)の撹拌溶液に、エチルビス(プロパン-2-イル)アミン(9.31 mL, 53.30 mmol)及び(4-メトキシフェニル)メタンアミン(CAS 2393-23-9; 3.65 g, 26.60 mmol)を加えた。混合物を140℃で20時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で分配した。2相の溶液をろ過し、いくらかの粗生成物を得た。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮し、さらなる粗生成物を得た。この粗生成物をまとめて、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-80%EtOAc/水及び次いで0-50%MeOH/DCM)で精製した。この生成物を予めろ過した生成物と一緒にして、熱EtOHで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.70 (s, 3 H) 5.66 (s, 2 H) 6.79 - 6.91 (m, 4 H) 7.32 (s, 2 H) 7.54 - 7.66 (m, 3 H) 7.96 - 8.04 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 8.68 (s, 1 H)
MS ES+: 472
中間体26: 3-(ベンゼンスルホニル)-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-アミン
4-クロロ-2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-アミン(中間体6)で説明したようにして、ジオキサン(1 mL)及び水(0.1 mL)中の3-(ベンゼンスルホニル)-7-ブロモ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-アミン(中間体25; 100 mg, 212 μmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(CAS 126726-62-3; 60 μL, 318 μmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で1.5時間加熱し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 434
スキーム23
中間体27: 2-(オキサン-4-イルメタンスルホニル)アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、水(10 mL)及びTHF(1 mL)中のオキサン-4-イルメタンスルホニルクロリド(CAS 264608-29-9; 1.00 g, 5.03 mmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下100℃で1.5時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-50%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 - 1.69 (m, 1 H) 1.79 - 1.97 (m, 2 H) 2.26 - 2.58 (m, 2 H) 3.14 - 3.31 (m, 2 H) 3.39 - 3.59 (m, 2 H) 3.87 - 4.08 (m, 4 H)
MS ES+: 204
スキーム24
中間体28: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3)で説明したようにして、無水ジオキサン(114 mL)中の4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン-5-アミン(CAS 39906-04-2; 5.00 g, 28.10 mmol)から調製した。反応混合物を3時間加熱還流した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-50%アセトニトリル/水(0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 (3 H, s) 7.07 (2 H, br. s) 7.44 - 7.73 (3 H, m) 7.86 - 8.20 (2 H, m) 11.78 (1 H, br. s)
MS ES+: 323
スキーム25
中間体29: 4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン
4,6-ジクロロピリミジン-5-アミン(CAS 5413-85-4; 10 g, 61 mmol)及びトリエチルアミン(17 mL, 122 mmol)の無水THF(90 mL)の攪拌溶液に、2-メチルモルホリン(CAS 27550-90-9; 6.48 g, 64.00 mmol)を加えた。混合物を20時間加熱還流した。次いで、2-メチルモルホリン(CAS 27550-90-9; 1.54 g, 15.21 mmol)を加え、混合物を24時間加熱還流した。反応混合物をろ過し、EtOAcに注ぎ、0.1M HCl水溶液及び水/食塩水(1:1)で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 10-30%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, J=6 Hz, 3 H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1 H) 3.57 - 3.78 (m, 4 H) 3.79 - 3.87 (m, 1 H) 5.09 (s, 2 H) 7.98 (s, 1 H)
MS ES+: 229
スキーム26
中間体30: 2-(2-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、2-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 133-59-5; 210 mg, 1.10 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
MS ES+: 196
スキーム27
中間体31: 2-(3-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、3-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 1899-93-0; 210 mg, 1.10 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
MS ES+: 196
スキーム28
中間体32: 2-(ピリジン-3-スルホニル)アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、ピリジン-3-スルホニルクロリド塩酸塩(CAS 42899-76-3; 235 mg, 1.10 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
MS ES+: 183
スキーム29
中間体33: 2-(3-クロロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル
残渣をジエチルエーテルで粉砕したことを除いて、2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、3-クロロ-4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 22952-43-8; 300 mg, 1.24 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.02 (s, 3 H) 5.26 (s, 2 H) 7.42 - 7.52 (m, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 1 H) 7.97 - 8.03 (m, 1 H)
MS ES+: 246
スキーム30
中間体34: 2-(3-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル
残渣をジエチルエーテルで粉砕したことを除いて、2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、3-フルオロ-4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 67475-55-2; 280 mg, 1.24 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.99 (s, 3 H) 5.23 (s, 2 H) 7.46 - 7.56 (m, 1 H) 7.76 - 7.90 (m, 2 H)
MS ES+: 230
スキーム31
中間体35: 2-フェニルメタンスルホニルアセトニトリル
残渣をジエチルエーテルで粉砕したことを除いて、2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、フェニルメタンスルホニル クロリド(CAS 1939-99-7; 300 mg, 1.57 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.74 (s, 2 H) 4.92 (s, 2 H) 7.39 - 7.49 (m, 5 H)
MS ES+: 196
スキーム32
中間体36: 4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル トリフルオロメタンスルホナート
1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド(CAS 375-95-74-7; 20.00 g, 56.00 mmol)及び4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-オン(CAS 22515-18-0; 5.00 g, 37.00 mmol)の無水THF(125 mL)の攪拌溶液に、リチオビス(トリメチルシリル)アミン[THF中1M](52 mL, 52 mmol)を-78℃で加えた。混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc及び水で分配し、EtOAcで抽出した。まとめた有機相を、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%DCM/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 - 2.31 (m, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.71 - 2.84 (m, 2 H) 5.84 - 5.92 (m, 1 H)
中間体37: 2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル トリフルオロメタンスルホナート(中間体36; 7.70 g, 28.90 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(CAS 73183-34-3; 8.81 g, 34.70 mmol)、酢酸カリウム(7.67 g, 78.00 mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(CAS 95464-05-4; 1.65 g, 2.03 mmol)の無水ジオキサン(100 mL)の攪拌溶液を、130℃で16時間加熱した。反応混合物をろ過(セライト)し、EtOAc及び水で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-25%DCM/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (s, 12 H) 1.87 - 2.01 (m, 2 H) 2.22 - 2.31 (m, 2 H) 2.53 - 2.66 (m, 2 H) 6.23 - 6.33 (m, 1 H)
スキーム33
中間体38: 6-シクロヘキシル-2-シクロプロピルピリミジン-4-オール
シクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩(CAS 57297-29-7; 608 mg, 5.04 mmol)及びエチル3-シクロヘキシル-3-オキソプロパノエート(CAS 15971-92-3; 1.00 g, 5.04 mmol)の無水MeOH(20 mL)の攪拌溶液に、ナトリウムメタノラート(3 mL, 16.16 mmol, 30%MeOH溶液)を加え、反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc及び10%クエン酸水溶液で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-5%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 219
中間体39: 6-シクロヘキシル-2-シクロプロピル-5-ニトロピリミジン-4-オール
スルホニリデンオキシダンオキシダン(CAS 7446-11-9; 2 mL, 49.20 mmol, 濃H2SO4中20%)に、硝酸(CAS 7697-37-2; 2 mL, 44.8 mmol)を0℃で加えた。次いで、6-シクロヘキシル-2-シクロプロピルピリミジン-4-オール(中間体38; 462 mg, 2.12 mmol)を加え、反応を、室温で4日間攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、DCMで抽出し、次いでEtOAcで抽出した。有機相を、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-5%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 264
中間体40: 4-クロロ-6-シクロヘキシル-2-シクロプロピル-5-ニトロピリミジン
6-シクロヘキシル-2-シクロプロピル-5-ニトロピリミジン-4-オール(中間体39; 212 mg, 805 μmol)を含む窒素脱気したフラスコに、ホスホロイルトリクロリド(2 mL, 21.46 mmol)及び無水DMF(20 μL, 258 μmol)を加え、反応を、室温で20時間攪拌し、次いで50℃で2時間攪拌した。反応混合物を氷に注ぎ、DCMで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-5%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.15 (m, 2 H) 1.15 - 1.37 (m, 5 H) 1.51 - 1.82 (m, 7 H) 2.25 - 2.34 (m, 1 H) 2.58 - 2.68 (m, 1 H).
MS ES+: 282
中間体41: 4-クロロ-6-シクロヘキシル-2-シクロプロピルピリミジン-5-アミン
4-クロロ-6-シクロヘキシル-2-シクロプロピル-5-ニトロピリミジン(中間体40; 62 mg, 220 μmol)の酢酸(2 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、鉄(CAS 7439-89-6; 196 mg, 3.51 mmol)を加え、反応混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-30%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77 - 0.82 (m, 2 H) 0.83 - 0.90 (m, 2 H) 1.12 - 1.29 (m, 1 H) 1.32 - 1.51 (m, 4 H) 1.61 - 1.82 (m, 5 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 2.81 - 2.97 (m, 1 H) 5.23 (s, 2 H)
MS ES+: 252
スキーム34
中間体42 2-(4-クロロ-3-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
残渣を石油エーテルで粉砕したことを除いて、2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、4-クロロ-3-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 942035-77-0; 284 mg, 1.24 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.36 (s, 2 H) 7.79 - 7.92 (m, 1 H) 7.96 - 8.09 (m, 2 H)
スキーム35
中間体45: 2-(2-フルオロ-4-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル
残渣を石油エーテルで粉砕したことを除いて、2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、2-フルオロ-4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 518070-29-6; 250 mg, 1.20 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 5.28 (s, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.44 - 7.51 (m, 1 H) 7.76 - 7.87 (m, 1 H)
MS ES+: 214
スキーム36
中間体46: 2-(3,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
残渣を石油エーテルで粉砕したことを除いて、2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、3,5-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 210532-25-5; 255 mg, 1.20 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.40 (s, 2 H) 7.68 - 7.81 (m, 2 H) 7.84 - 7.96 (m, 1 H)
MS ES+: 216
スキーム37
中間体47: 2-(3-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、2-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 10130-87-7; 248 mg, 1.2 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.98 (s, 3 H) 5.15 (s, 2 H) 7.23 (t, J=8 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8 Hz, 1 H) 7.75 - 7.91 (m, 2 H)
MS ES+: 212
スキーム38
中間体48: 2-(2-フェニルエタンスルホニル)アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、2-フェニルエタン-1-スルホニルクロリド(CAS 4025-71-2; 246 mg, 1.2 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.01 - 3.15 (m, 2 H) 3.60 - 3.74 (m, 2 H) 4.99 (s, 2 H) 7.18 - 7.41 (m, 5 H)
MS ES+: 210
スキーム39
中間体49: 2-(2-フェニルエタンスルホニル)アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、3-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 10130-74-2; 248 mg, 1.2 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
MS ES+: 212
スキーム40
中間体50: 4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン-5-アミン(CAS 39906-04-2; 5 g, 28.1 mmol)、2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体13; 6.71 g, 33.70 mmol)、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(497 mg, 702 μmol)及びテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(811 mg, 702 μmol)の無水ジオキサン(115 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ソジオビス(トリメチルシリル)アミン[THF中1M](64.6 mL, 64.6 mmol)を加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。さらに、無水ジオキサン(115 mL)中のジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(497 mg, 702 μmol)及びテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(811 mg, 702 μmol)のさらなる部分を加え、反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。分離した水相を、0.5M HCl水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。まとめた有機相を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 7.06 (br. s, 2 H) 7.27 - 7.48 (m, 2 H) 7.59 - 7.73 (m, 1 H) 7.94 - 8.15 (m, 1 H) 11.83 (br. s, 1 H)
MS ES+: 341
スキーム41:
中間体51: 2-(4-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、4-フルオロ-2-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 7079-48-3; 250 mg, 1.20 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
MS ES+: 214
スキーム42
中間体52: 4-クロロ-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(3-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体12; 7.00 g, 35.10 mmol)の無水ジオキサン(75 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、水素化ナトリウム(3.09 g, 77 mmol, 油中60%分散)を0℃で加えた。混合物を0℃で5分間攪拌し、次いで室温で5分間攪拌した。この混合物を4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン-5-アミン(CAS 39906-04-2; 6.26 g, 35.10 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(1.62 g, 1.40 mmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(995 mg, 1.41 mmol)の無水DME(75 mL)の予め窒素脱気した溶液に加えた。反応混合物を5時間加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。2相の混合物をろ過し、次いで分離した。水相をEtOAcで再び抽出した。まとめた有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 7.09 (s, 2 H) 7.45 - 7.52 (m, 1 H) 7.60 - 7.70 (m, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 2 H) 11.67 - 11.95 (m, 1 H)
MS ES+: 341
スキーム43
中間体53: 2-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
残渣を石油エーテルで粉砕したことを除いて、2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、2,3-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 210532-24-4, 213 mg, 1.20 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
MS ES-: 216
スキーム44
中間体54: 4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
4,6-ジクロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン(CAS 13162-43-1; 0.745 g, 3.58 mmol)及び2-メチルモルホリン(CAS 27550-90-9; 0.380 g, 3.76 mmol)、炭酸ナトリウム(0.418 g, 3.94 mmol)及びMeOH(10 mL)の攪拌混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を分離し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-15%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 273
中間体55: 2-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-メチル-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル
4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(中間体77; 161 mg, 0.590 mmol)及び2-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体76; 141 mg, 0.649 mmol)、炭酸ナトリウム(125 mg, 1.180 mmol)及びMeOH(2 mL)の攪拌混合物を、室温で20時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を水及びEtOAcで分配した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。まとめた有機相を、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100 %EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.08 (br. s., 3 H) 2.69 - 2.84 (m, 1 H) 3.00 - 3.14 (m, 1 H) 3.23 - 3.90 (m, 6 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.55 - 7.67 (m, 1 H) 7.67 - 7.75 (m, 1 H)
MS ES+: 454
スキーム45
中間体56: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 250 mg, 775 μmol)、2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(中間体37; 378 mg, 1.55 mmol)及びトリリン酸カリウム(493 mg, 2.32 mmol)のジオキサン(4 mL)及び水(1 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(27 mg, 39 μmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で1.5時間加熱した。反応混合物を、水及びEtOAcで分配した。水相を、2M HCl水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。まとめた有機相を、食塩水で洗浄し、乾燥(Hフリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 (s, 3 H) 2.10 - 2.24 (m, 2 H) 2.70 - 2.97 (m, 4 H) 6.25 (br. s., 1 H) 6.77 (s, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 3 H) 8.03 - 8.09 (m, 2 H) 10.87 (s, 1 H)
MS ES+: 405
スキーム46
中間体57: 4-クロロ-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン-5-アミン(CAS 39906-04-2; 4.5 g, 25.3 mmol)、2-(4-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 132276-87-0; 8.01 g, 37.9 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(730 mg, 632 μmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(447 mg, 632 μmol)の無水ジオキサン(100 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ソジオビス(トリメチルシリル)アミン[THF中1M](50.6 mL, 50.6 mmol)を加えた。混合物を110℃で3時間加熱した。テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(730 mg, 632 μmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(447 mg, 632 μmol)のさらなる部分を加え、反応混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、EtOAc及び0.2M NaOH水溶液で分配した。有機相を、0.2M NaOH水溶液で抽出した。水相を2M HCl水溶液で酸性化した。有機相をEtOAcで抽出し、水/食塩水(1:1)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-55%アセトニトリル/水(0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.32 (br. s., 3 H) 3.80 (s, 3 H) 7.00 (s, 2 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.92 - 8.02 (m, 2 H) 11.52 - 12.00 (m, 1 H)
MS ES+: 353
スキーム47:
中間体58: ベンジル 4-(シアノメタンスルホニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、ベンジル 4-(クロロスルホニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(CAS 287953-54-2; 501 mg, 1.58 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 - 1.64 (m, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.93 (br. s., 2 H) 3.60 - 3.71 (m, 1 H) 4.09 - 4.19 (m, 2 H) 5.01 (s, 2 H) 5.10 (s, 2 H) 7.28 - 7.44 (m, 5 H)
MS ES+: 323
スキーム48
中間体59: 4-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体52; 200 mg, 587 μmol)、(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ボロン酸(CAS 850036-28-1; 131 mg, 1.17 mmol)及びトリリン酸カリウム(374 mg, 1.76 mmol)のジオキサン(3 mL)及び水(0.6 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(21 mg, 29 μmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で1.5時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 - 2.03 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 2.73 - 2.86 (m, 2 H) 6.59 (br. s., 1 H) 6.81 (s, 2 H) 7.36 - 7.51 (m, 1 H) 7.55 - 7.66 (m, 1 H) 7.82 - 7.96 (m, 2 H) 10.75 (br. s., 1 H)
MS ES+: 373
スキーム49
中間体60: 4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-ニトロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン
4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(CAS 144260-52-4; 990 mg, 6.32 mmol)及びエチルビス(プロパン-2-イル)アミン(2.22 g, 17.24 mmol)のアセトニトリル(9 mL)の撹拌溶液に、アセトニトリル(1 mL)中の4-クロロ-3-ニトロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(CAS 165547-79-5; 1.00 g, 5.75 mmol)を加え、反応混合物を、室温で2時間攪拌した。反応混合物をろ過し、得られた固体をアセトニトリルで洗浄し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 - 2.12 (m, 4 H) 3.29 - 3.32 (m, 4 H) 6.19 - 6.21 (d, J=8 Hz, 1 H) 7.38 - 7.40 (d, J=8 Hz, 1 H) 11.63 (s, 1 H)
MS ES+: 260
中間体61: 2-クロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-ニトロピリジン
4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-ニトロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(中間体60; 500 mg, 1.93 mmol)のアセトニトリル(5 mL)の撹拌溶液に、ホスホロイルトリクロリド(1.47 g, 9.65 mmol)及びテトラエチルアザニウムブロミド(318 mg, 1.93 mmol)を加え、反応混合物を85℃で16時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、NaHCO3で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 - 2.13 (m, 4 H) 3.34 - 3.37 (m, 4 H) 7.33 (d, J=8 Hz, 1H) 8.24 (d, J=8 Hz, 1H)
MS ES+: 278
中間体62: 2-クロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン
2-クロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-ニトロピリジン(中間体61; 520 mg, 1.88 mmol)及びジオキソ白金(200 mg, 880 μmol)の無水MeOH(20 mL)の混合物を、水素雰囲気下に置き、50psiの圧力下、室温で4時間攪拌した。反応混合物をろ過(セライト)し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06-2.24 (m, 4 H) 2.98 - 3.01 (m, 4 H) 5.04 (br. s., 2 H) 6.95 (d, J=8 Hz, 1H) 7.59 (d, J=8 Hz, 1H)
MS ES+: 248
スキーム50:
中間体63: 2-(4-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、水(50 mL)及びプロパン-2-オール(50 mL)中のベンジル4-フルオロ-2-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 1214377-19-1; 8.8 g, 39.20 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-30%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.99 (s, 3 H) 5.15 (s, 2 H) 7.02 - 7.12 (m, 1 H) 7.30 - 7.39 (m, 1 H) 7.88 - 7.96 (m, 1 H)
MS ES+: 230
スキーム51
中間体64: 3,5-ジクロロピリダジン-4-アミン
飽和アンモニアメタノール(40 mL)の懸濁溶液に3,4,5-トリクロロピリダジン(CAS 1780-27-4; 3.00 g, 6.32 mmol)を-10℃で加えた。反応混合物を125℃で5時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-30%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.16 (s, 2 H) 8.76 (s, 1 H)
MS ES+: 164
中間体65: 5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリダジン-4-アミン
3,5-ジクロロピリダジン-4-アミン(200 mg, 1.22 mmol)及びシクロヘキサ-1-エン-1-イル-ボロン酸ピナコールエステル(250 mg, 1.22 mmol)のジオキサン:水(8 mL, 5:1)の攪拌混合物に、窒素雰囲気下で、K3PO4(0.65 g, 3.06 mmol)を加えた。反応混合物を窒素で10分間脱気した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(CAS 95464-05-4; 0.044 g, 0.061 mmol)を加え、反応混合物を100℃で4時間加熱した。完了後、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。まとめた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-30%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.68-1.76 (m, 4H) 2.17-2.20 (m, 2H) 2.28-2.30 (m, 2H) 5.96-5.98 (m, 1H) 6.32 (br. s, 2H) 8.60 (s, 1H)
MS ES+: 210
スキーム52
中間体66: 2-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体53)で説明したようにして、2,5-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 26120-86-5; 213 mg, 1.00 mmol)から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.73 (m, 4 H), 2.13 - 2.14 (m, 4 H), 4.72 (s, 2H), 5.66 (d, J=2 Hz, 1 H), 6.49 (t, J=8 Hz, 1 H), 6.85 - 6.87 (m, 1 H), 7.25 - 7.27 (m, 1 H)
MS ES+: 252
中間体67: 2-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-メチル-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル
4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(中間体54; 156 mg, 0.573 mmol)、2-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体66; 137 mg, 0.631 mmol)及び炭酸ナトリウム(122 mg, 1.147 mmol)のMeOH(2.00 mL)の懸濁液を、室温で20時間攪拌した。ジクロロメタン(2.00 mL)を加え、反応混合物を、室温で24時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣をEtOAc及び水で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。まとめた有機物を、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100 %酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 454
スキーム53
中間体68: 2-(2-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、水(50 mL)及びプロパン-2-オール(50 mL)中の2-フルオロ-4-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 1016516-68-9; 8.80 g, 39.20 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-30%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 5.23 (s, 2 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.83 (t, J=9 Hz, 1 H).
MS ES+: 230
中間体69: 4-クロロ-7-(2-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン-5-アミン(CAS 39906-04-2; 800 mg, 25.3 mmol)、2-(2-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体68; 1.30 g, 5.67 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(80 mg, 112 μmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(140 mg, 121 μmol)の無水ジオキサン(18 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ソジオビス(トリメチルシリル)アミン[THF中1M](10.00 mL, 10.00 mmol)を加えた。混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱した。反応混合物をMTBE/ジエチルエーテル(2:1)及び0.2M NaOH水溶液で分配した。有機相を、0.2M NaOH水溶液で抽出した。水相をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、飽和クエン酸水溶液で酸性化した。有機相をEtOAc/THF(2:1)で抽出し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 30-70%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 371
スキーム54:
中間体70: 3,5-ジクロロ-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピリダジン-4-アミン
3,4,5-トリクロロピリダジン(CAS 14161-11-6; 2.00 g, 10.9 mmol)及びトリエチルアミン(1.10 g, 10.9 mmol)の無水THF(30 mL)の撹拌溶液に、(4-メトキシフェニル)メタンアミン(CAS 2393-23-9; 1.50 g, 10.9 mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO3水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (s, 3 H) 4.76 - 4.84 (m, 2 H) 6.83 - 6.94 (m, 2 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 8.69 (s, 1 H)
MS ES+: 284
中間体71: 5-クロロ-3-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピリダジン-4-アミン
3,5-ジクロロ-N-(4-メトキシベンジル)ピリダジン-4-アミン(650 mg, 2.288 mmol)のDMSO(8 mL)の撹拌溶液に、エチルビス(プロパン-2-イル)アミン(0.799 mL, 4.58 mmol)及び2,2-ジメチルモルホリン(CAS 147688-58-2; 790 mg, 6.86 mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下180℃で2時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。まとめた有機物を、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.28 (m, 6 H) 2.85 - 3.03 (m, 4 H) 3.70 (s, 3 H) 3.80 - 3.90 (m, 2 H) 4.63 - 4.77 (m, 2 H) 6.12 - 6.21 (m, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 2 H) 7.12 - 7.23 (m, 2 H) 8.52 (s, 1 H)
MS ES+: 363
中間体72: 7-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-3-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン
5-クロロ-3-(2,2-ジメチルモルホリノ)-N-(4-メトキシベンジル)ピリダジン-4-アミン(中間体71; 375 mg, 1.033 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(29.9 mg, 0.026 mmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(18.29 mg, 0.026 mmol)の無水ジオキサン(5 mL)の攪拌窒素脱気懸濁液に、2-((2-フルオロフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体13; 309 mg, 1.550 mmol)及び水素化ナトリウム(91 mg, 2.274 mmol, 油中60%分散)の無水ジオキサン(5 mL)溶液を加えた。反応混合物を封管中100℃で4時間加熱した。テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(29.9 mg, 0.026 mmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(18.29 mg, 0.026 mmol)の第二の部分を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で1.5時間加熱した。テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(29.9 mg, 0.026 mmol)、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(18.29 mg, 0.026 mmol)のさらなる部分、及び2-((2-フルオロフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体13; 309 mg, 1.550 mmol)及び水素化ナトリウム(91 mg, 2.274 mmol, 油中60%分散)の無水ジオキサン(5 mL)溶液を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で1.5時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で分配し、さらにEtOAcで抽出した。まとめた有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 526
スキーム55
中間体73: 2-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
亜硫酸二ナトリウム(528 mg, 4.19 mmol)及び炭酸水素ナトリウム(352 mg, 4.19 mmol)の水(5 mL)及びTHF(0.833 mL)の攪拌溶液に、4-クロロ-2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 141337-26-0; 600 mg, 2.62 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。2-クロロアセトニトリル(CAS 107-14-2; 0.499 mL, 7.86 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下100℃で4時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を石油エーテルで粉砕し、得られた固体をろ過し、乾燥し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.37 (s, 2 H) 7.67 (m, 1 H) 7.88 - 8.01 (m, 2 H)
MS ES-: 232
スキーム56
中間体74: (2S)-4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン
4,6-ジクロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン(CAS 13162-43-1; 1.00 g, 4.81 mmol)及びトリエチルアミン(1.34 mL, 9.62 mmol)のDCM(20 mL)溶液に、(S)-2-メチルモルホリン(CAS 74572-13-7; 0.486 g, 4.81 mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、20分間攪拌した。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (d, J=1 Hz, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 3.10 - 3.22 (m, 1 H) 3.46 - 3.53 (m, 1 H) 3.53 - 3.60 (m, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H)
MS ES+: 273
中間体75: 2-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-6-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アセトニトリル
(S)-4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(中間体74; 350 mg, 1.284 mmol)のTHF(4 mL)の攪拌溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(103 mg, 2.57 mmol, 油中60%分散)を加えた。15分後、THF(3 mL)中の2-((4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体73; 300 mg, 1.284 mmol)を滴下し、反応混合物を室温に昇温し、5時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、続いて石油エーテルで粉砕し、得られた固体をろ過し、乾燥し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 - 1.12 (m, 3 H) 2.25 (br. s., 3 H) 2.89 - 2.99 (m, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 3.49 - 3.61 (m, 2 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 2 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 7.57 - 7.68 (m, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H)
MS ES+: 470
スキーム57
中間体76 7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-(メチルスルファニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4,6-ジクロロ-2-(メチルスルファニル)ピリミジン-5-アミン(CAS 333388-03-7; 240 mg, 1.142 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(33.0 mg, 0.029 mmol)、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(20.22 mg, 0.029 mmol)及び2-(フェニルスルホニル)アセトニトリル(228 mg, 1.257 mmol)の無水ジオキサン(5 mL)の攪拌窒素脱気懸濁液に、ソジオビス(トリメチルシリル)アミン溶液(2M THF溶液)(1.714 mL, 3.43 mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で5時間加熱した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(2 mL)でクエンチした。混合物を1:1水/飽和炭酸水素ナトリウム水及びEtOAcで分配した。まとめた有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 355
スキーム58
中間体77: 2-(4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
反応混合物をろ過してジエチルエーテルで洗浄したことを除いて、2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして4-ブロモ-2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 216159-03-4; 328 mg, 1.2 mmol)から調製し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
MS ES-: 276
スキーム59
中間体78: 2-(4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)アセトニトリル
2-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-メチル-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体55)で説明したようにして、4,6-ジクロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン(CAS 13162-43-1174 mg, 0.839 mmol)及び2-(4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体80; 212 mg, 0.762 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-80%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 449/451
中間体79: 7-(4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)アセトニトリル(中間体78; 0.39 g, 0.867 mmol)及びAcOH(6 mL)の攪拌混合物に、鉄(0.145 g, 2.60 mmol)を加え、反応混合物を、室温で20時間攪拌した。鉄(0.048 g, 0.867 mmol)の第二の部分を加え、反応を50℃で1時間攪拌し、次いで室温で20時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-70 %EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 419
中間体80: 3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]オキソラン-2-オン
3-ヒドロキシオキソラン-2-オン(CAS; 1.94 g, 19.0 mmol)及びイミダゾール(2.98 g, 43.7 mmol)のDCM(30 mL)の攪拌懸濁液に、窒素下0℃で、tert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(5.86 mL, 22.80 mmol)を加えた。反応を、室温で2時間攪拌した。混合物をDCM及び水で分配した。有機物を、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20 %酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 9 H) 2.10 - 2.31 (m, 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 1 H) 4.22 - 4.30 (m, 1 H) 4.55 - 4.62 (m, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 6 H) 7.63 - 7.70 (m, 2 H) 7.70 - 7.77 (m, 2 H)
中間体81: 3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]-4-メチルペンタン-1,4-ジオール
3-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]オキソラン-2-オン(中間体80; 2.35 g, 6.90 mmol)のTHF(45 mL)の攪拌懸濁液に、窒素下-78℃で、メチルマグネシウムブロミド[エーテル中3M](13.80 mL, 41.4 mmol)を加えた。反応を-78℃で15分間攪拌し、次いで、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機物を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.05 - 1.13 (m, 6 H) 1.42 - 1.59 (m, 1 H) 1.73 - 1.90 (m, 1 H) 2.97 - 3.10 (m, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 1 H) 3.45 (t, J=5 Hz, 1 H) 4.23 (t, J=5 Hz, 1 H) 4.35 (s, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 6 H) 7.59 - 7.71 (m, 4 H)
MS ES-: 371
中間体82: tert-ブチル[(2,2-ジメチルオキソラン-3-イル)オキシ]ジフェニルシラン
4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.315 g, 6.90 mmol)を、3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-4-メチルペンタン-1,4-ジオール(中間体81; 2.57 g, 6.90 mmol)のピリジン(25 mL)溶液に窒素下0℃で少しずつ加えた。反応を、室温で2時間攪拌し、次いで、還流温度で6時間攪拌した。反応を水に注ぎ、DCMで抽出した。まとめた有機物を、水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10 %酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (s, 3 H) 1.03 (s, 9 H) 1.13 (s, 3 H) 1.63 - 1.77 (m, 1 H) 1.82 - 1.96 (m, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 3.91 - 3.99 (m, 1 H) 7.38 - 7.51 (m, 6 H) 7.61 (d, J=7 Hz, 4 H)
中間体83: 2,2-ジメチルオキソラン-3-オール
tert-ブチル((2,2-ジメチルテトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ジフェニルシラン(中間体82; 2.16 g, 6.09 mmol)のTHF(20 mL)溶液に、窒素下で、TBAF[THF中1M](12.18 mL, 12.18 mmol)を加えた。反応を、室温で16時間攪拌した。混合物を酢酸エチル及び飽和NaHCO3水溶液で分配した。相を分離し、含水酢酸エチルで抽出した。まとめた有機物を、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50 %酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 6 H) 1.67 - 1.76 (m, 1 H) 2.07 - 2.18 (m, 1 H) 3.59 - 3.66 (m, 1 H) 3.69 - 3.77 (m, 2 H) 4.78 (d, J=5 Hz, 1 H)
スキーム60
中間体84: 2-(ベンゼンスルホニル)-2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)アセトニトリル
2-(フェニルスルホニル)アセトニトリル(8.71 g, 48.1 mmol)の無水THF(300 mL)の攪拌溶液に、0℃で水素化ナトリウム(3.85 g, 96 mmol, 油中60%分散)を加えた。反応を0℃で30分間攪拌し、続いて4,6-ジクロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン(CAS 13162-43-1; 10 g, 48.1 mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。まとめた有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%メタノール/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 7.46 - 7.59 (m, 3 H) 7.86 - 7.96 (m, 2 H)
MS ES+: 353
中間体85: 2-(ベンゼンスルホニル)-2-[6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル
水素化ナトリウム(39 mg, 0.971 mmol, 油中60%分散)を、3,3-ジフルオロシクロブタノール(0.1 g, 0.925 mmol)のTHF(3 mL)溶液に窒素下で加えた。反応を、室温で20分間攪拌した。2-(ベンゼンスルホニル)-2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)アセトニトリル(中間体84; 0.326 g, 0.925 mmol)を加え、反応を室温で16時間攪拌した。水素化ナトリウム(39 mg, 0.971 mmol, 油中60%分散)のさらなる部分を加え、反応を室温で1時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機物を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 2.55 - 2.71 (m, 2 H) 2.95 - 3.13 (m, 2 H) 4.97 - 5.17 (m, 1 H) 7.40 - 7.56 (m, 3 H) 7.84 - 7.96 (m, 2 H)
MS ES+: 425
スキーム61
中間体86: 2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-(ベンゼンスルホニル)-2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)アセトニトリル(中間体84)で説明されるようにして、4,6-ジクロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン(CAS 13162-43-1; 0.5 g, 2.404 mmol)及び2-((2-フルオロフェニル)スルホニル)アセトニトリル(0.479 g, 2.404 mmol)から調製し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%メタノール/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12 (s, 3 H) 7.21 - 7.40 (m, 2 H) 7.51 - 7.64 (m, 1 H) 7.93 - 8.03 (m, 1 H)
MS ES+: 371
中間体87: 2-(6-シクロブトキシ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-(ベンゼンスルホニル)-2-[6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体85)で説明されたようにして、シクロブタノール(CAS 2919-23-5; 0.210 mL, 2.70 mmol)及び2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体86; 1 g, 2.70 mmol)から調製した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
MS ES+: 407
スキーム62
中間体88: 2-[(2-クロロフェニル)スルファニル]アセトニトリル
2-クロロアセトニトリル(0.522 g, 6.91 mmol)及び2-クロロベンゼンチオール(CAS 18527-20-3; 1 g, 6.91 mmol)のアセトン(30 mL)の攪拌溶液に、炭酸水素ナトリウム(1.046 g, 12.45 mmol)を加えた。反応を室温で4日間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を水及びDCMで分配した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出し、まとめた有機物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.36 (s, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H)
MS ES-: 182
中間体89: 2-(2-クロロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-[(2-クロロフェニル)スルファニル]アセトニトリル(中間体88; 500 mg, 2.72 mmol)のDCM(10 mL)の攪拌溶液に、0℃でmCPBA(940 mg, 5.44 mmol)を少しずつ加えた。反応を室温で16時間攪拌した。mCPBA(940 mg, 5.44 mmol)の第二の部分を加え、反応をさらに3時間攪拌した。mCPBA(940 mg, 5.44 mmol)の第三の部分を加え、反応を室温で16時間攪拌した。反応を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、DCMで抽出した。有機物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.37 (s, 2 H) 7.68 - 7.78 (m, 1 H) 7.81 - 7.93 (m, 2 H) 8.08 - 8.18 (m, 1 H)
MS ES-: 214
中間体90: 2-(2-クロロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-6-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アセトニトリル
2-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-6-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アセトニトリル(中間体75)で説明したようにして、(2S)-4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(中間体74; 474 mg, 1.739 mmol)及び2-(2-クロロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体89; 375 mg, 1.739 mmol)から調製した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水相をpH 14に2M NaOHで塩基性化し、次いで酢酸エチルで再抽出した。有機物を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%メタノール/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.07 (m, 3 H) 1.90 (s, 3 H) 2.62 - 2.73 (m, 1 H) 2.92 - 3.05 (m, 1 H) 3.40 - 3.58 (m, 3 H) 3.63 - 3.71 (m, 1 H) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 3 H) 8.11 - 8.18 (m, 1 H)
MS ES+: 452/454
中間体91: 2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、2,4-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 1153970-85-4; 213 mg, 1.20 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-35%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES-: 217
中間体92: 2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-メチル-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル
2-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-メチル-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体55)で説明したようにして、2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体91; 141 mg, 0.649 mmol)及び4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(中間体54; 161 mg, 0.590 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100 %酢酸エチル /石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 454
中間体93: 2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、2,6-ジフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 1326942-29-3; 213 mg, 1.20 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-35%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES-: 216
中間体94: 2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-メチル-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル
2-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-メチル-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体55)で説明したようにして、2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体93; 42 mg, 0.193 mmol)及び4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(中間体54; 52.7 mg, 0.193 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-80 %酢酸エチル /石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 454
中間体95: 2-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル
4,6-ジクロロ-2-(メチルスルファニル)-5-ニトロピリミジン(CAS 1979-96-0; 111 mg, 0.462 mmol)、2-(3-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体12; 92 mg, 0.462 mmol)及び水素化ナトリウム(37.0 mg, 0.925 mmol, 油中60%分散)の無水THF(5 mL)の混合物を、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。2-メチルモルホリン(CAS 27550-90-9; 154 mg, 1.523 mmol)を加え、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 100 %酢酸エチル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES-: 466
中間体96: 2-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
2-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体95)で説明したようにして、4,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(CAS 715-46-8; 103 mg, 0.393 mmol)、2-(3-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体12; 78 mg, 0.393 mmol)及び2-メチルモルホリン(CAS 27550-90-9; 112 mg, 1.107 mmol)から調製した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.76 - 2.85 (m, 1 H) 3.04 - 3.15 (m, 1 H) 3.44 - 3.57 (m, 2 H) 3.62 (d, J=15 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=13 Hz, 1 H) 3.79 - 3.86 (m, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 1 H) 7.63 - 7.70 (m, 2 H)
MS ES+: 490
中間体97: 2-(2-フルオロ-5-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8)で説明したようにして、2-フルオロ-5-メトキシベンゼン-1-スルホニルクロリド(CAS 1214334-01-6; 250 mg, 1.11 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES-: 228
中間体98: 2-(2-フルオロ-5-メトキシベンゼンスルホニル)-2-[2-メチル-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル
2-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-6-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アセトニトリル(中間体75)で説明したようにして、2-(2-フルオロ-5-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体97; 173 mg, 0.755 mmol)及び4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-メチルモルホリン(中間体54; 187 mg, 0.686 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-75 %酢酸エチル /石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 466
中間体99: 2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
4 4,6-ジクロロ-5-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(CAS 715-46-8; 132 mg, 0.502 mmol)、2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体13 ; 100 mg, 0.502 mmol)及び炭酸カリウム(208 mg, 1.506 mmol)のTHF(5 mL)の混合物を、室温で16時間攪拌した。2-メチルモルホリン(CAS 27550-90-9; 67 mg, 0.662 mmol)を加え、反応を16時間攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで分配し、分離した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-15%メタノール/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.76 - 2.83 (m, 1 H) 3.04 - 3.13 (m, 1 H) 3.44 - 3.58 (m, 2 H) 3.62 (d, J=13 Hz, 1 H) 3.70 (d, J=13 Hz, 1 H) 3.82 (d, J=12 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.89 (t, J=7 Hz, 1 H)
MS ES+: 490
スキーム63
中間体100: 2-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
4,6-ジクロロ-2-(メチルスルファニル)-5-ニトロピリミジン(CAS 1979-96-0; 1.4 g, 5.83 mmol)及び2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体13; 1.162 g, 5.83 mmol)のTHF(20 mL)の攪拌混合物に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム(2.418 g, 17.50 mmol)を加えた。反応を、室温で72時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、水及び酢酸エチルで分配し、分離した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%メタノール/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 7.83 - 7.90 (m, 1 H)
MS ES+: 403
中間体101: 2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル
2-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体100; 50 mg, 0.124 mmol)及び2-メチルモルホリン(CAS 27550-90-9; 19 mg, 0.188 mmol)のTHF(2 mL)の攪拌混合物に、窒素雰囲気下、炭酸カリウム(51.5 mg, 0.372 mmol)を加えた。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-15%メタノール/DCM)で直接精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.74 - 2.84 (m, 1 H) 3.04 - 3.14 (m, 1 H) 3.44 - 3.59 (m, 2 H) 3.60 - 3.76 (m, 2 H) 3.83 (d, J=11 Hz, 1 H) 6.0 (br. s., 2 H) 7.23 - 7.35 (m, 2 H) 7.56 (br. s., 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 1 H)
MS ES+: 468
中間体102: 2-[2-(ジメチルアミノ)-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体101; 54 mg, 0.116 mmol)のTHF(2 mL)の攪拌溶液に、窒素下、ジメチルアミン(THF中2M)(1 mL, 2.00 mmol)を加えた。反応混合物を36時間室温で攪拌した。ジメチルアミン(THF中2M)(1 mL, 2.00 mmol)のさらなる部分を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下100℃で2時間加熱した。混合物を、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.71 - 2.98 (m, 7 H) 3.00 - 3.09 (m, 1 H) 3.44 - 3.63 (m, 3 H) 3.72 - 3.85 (m, 3 H) 7.20 - 7.30 (m, 2 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.86 (t, J=7 Hz, 1 H)
MS ES+:465
中間体103: 2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-メトキシ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル
2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体101; 54 mg, 0.116 mmol)のメタノール(2 mL)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン(0.1 mL, 0.717 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で12時間加熱した。1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.2 mL, 1.327 mmol)を加え、混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び10%クエン酸で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
MS ES+: 452
中間体104: 2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-メチル-5-ニトロ-6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
2-(ベンゼンスルホニル)-2-[6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体85)で説明したようにして、2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体86; 1.5 g, 4.05 mmol)及びプロパン-2-オール(CAS 67-63-0; 0.371 mL, 4.86 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 395
中間体105: 2-{6-[(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)オキシ]-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル}-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-(ベンゼンスルホニル)-2-[6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体85)で説明したようにして、2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体86; 2.40 g, 6.47 mmol)及び2,2-ジメチルオキサン-4-オール(CAS 24945-13-9; 1.01 g, 7.76 mmol)から調製した。粗物質を0.5 M NaOH水溶液に吸収させ、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機物を、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
MS ES+: 465
中間体106: 2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
2-(ベンゼンスルホニル)-2-[6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体85)で説明したようにして、2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体86; 230 mg, 0.620 mmol)及び1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(CAS 374-01-6; 92 mg, 0.806 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-60 %(酢酸エチル + 1%AcOH)/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 449
中間体107: 2-{6-[(RS,SR)-2,3-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル}-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体86; 2 g, 5.39 mmol)及びトリエチルアミン(2.256 mL, 16.18 mmol)のDCM(20 mL)の攪拌溶液に、(RS,SR)-2,3-ジメチルモルホリンHCl(CAS 475111-28-5; 0.818 g, 5.39 mmol)のDCM(6.67 mL)溶液を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下110℃で3時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル及び水で分配した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.09 (m, 3 H) 1.14 - 1.22 (m, 3 H) 2.20 - 2.39 (m, 3 H) 3.04 - 3.14 (m, 1 H) 3.46 - 3.59 (m, 2 H) 3.64 - 3.75 (m, 2 H) 3.84 - 3.90 (m, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H)
MS ES+: 450
中間体108: 2-{6-[(RR,SS)-2,3-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル}-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-{6-[(RS,SR)-2,3-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル}-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体107)で説明したようにして、2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体86; 2.2 g, 5.93 mmol)及び(RR,SS)-2,3-ジメチルモルホリンHCl(CAS 316806-96-9; 0.990 g, 6.53 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、続いて、カラムクロマトグラフィー(C18シリカ, 5-95%メタノール/水(0.1 %ギ酸))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (d, J=6 Hz, 3 H) 1.12 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 3.01 - 3.12 (m, 1 H) 3.36 - 3.51 (m, 3 H) 3.69 - 3.80 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.90 - 8.00 (m, 1 H)
MS ES+: 450
スキーム64
中間体109: 4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-3-ニトロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン
4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-ニトロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(中間体60)で説明したようにして、4-クロロ-3-ニトロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(CAS 165547-79-5; 2.50 g, 14.3 mmol)及び2,2-ジメチルモルホリン(CAS 147688-58-2; 1.82 g, 15.8 mmol)から調製した。析出物をろ過し、標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 6 H) 2.97 - 3.24 (m, 4 H) 3.54 - 3.78 (m, 2 H) 6.14 (d, J=7 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7 Hz, 1 H) 11.50 (br. s., 1 H)
MS ES+: 254
中間体110: 4-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)-2,2-ジメチルモルホリン
2-クロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-ニトロピリジン(中間体61)で説明したようにして、4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-3-ニトロ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(中間体109; 2.10 g, 8.29 mmol)から調製した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 1 H) 3.03 - 3.21 (m, 1 H) 3.59 - 3.80 (m, 1 H) 7.25 (d, J=6 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=6 Hz, 1 H)
MS ES+: 272
中間体111: 2-クロロ-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)ピリジン-3-アミン
2-クロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(中間体62)で説明したようにして、4-(2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-イル)-2,2-ジメチルモルホリン(中間体110; 2.00 g, 7.36 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50 %酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (s, 7 H) 2.71 (s, 2 H) 2.77 - 2.87 (m, 2 H) 3.74 - 3.90 (m, 2 H) 4.83 (s, 2 H) 6.88 (d, J=5 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=5 Hz, 1 H)
MS ES+: 242
中間体112: 4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2,2-ジメチルモルホリン
4,6-ジクロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン(CAS 13162-43-1; 10 g, 48.1 mmol)及びトリエチルアミン(7.37 mL, 52.9 mmol)のDCM(90 mL)の攪拌溶液に、0℃で、2,2-ジメチルモルホリン(CAS 147688-58-2; 5.54 g, 48.1 mmol)のDCM(30 mL)溶液を加えた。反応混合物を室温に昇温し、2時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機物を分離し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 6 H) 2.46 (s, 3 H) 3.27 - 3.34 (m, 2 H) 3.51 (s, 2 H) 3.68 - 3.72 (m, 2 H)
MS ES+: 287
中間体113: 2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル
2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体91; 2.1 g, 9.67 mmol)のTHF(20 mL)溶液に、窒素雰囲気下0℃で、水素化ナトリウム(770 mg, 19.3 mmol, 油中60%分散)を加えた。得られた懸濁液を0℃で20分間攪拌した。次いで、4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2,2-ジメチルモルホリン(中間体112; 2.77 g, 9.67 mmol)のTHF(10 mL)溶液を、滴下した。得られた溶液を室温に昇温し、16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%メタノール/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (s, 6 H) 2.35 (br. s., 3 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 3.54 - 3.62 (m, 2 H) 3.62 - 3.80 (m, 3 H) 7.26 - 7.35 (m, 1 H) 7.45 - 7.56 (m, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 1 H)
MS ES+: 468
中間体114: 2-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル
2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体113)で説明したようにして、2-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体73; 2.04 g, 8.72 mmol)及び4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2,2-ジメチルモルホリン(中間体112; 2.50 g, 8.72 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%メタノール/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 6 H) 2.33 (s, 3 H) 3.36 - 3.61 (m, 4 H) 3.70 - 3.80 (m, 2 H) 7.47 - 7.54 (m, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 1 H) 7.85 - 7.92 (m, 1 H)
MS ES+: 484
中間体115: 2-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル
2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体113)で説明したようにして、2-((2,3-ジフルオロフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体53; 1.92 g, 8.83 mmol)、4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2,2-ジメチルモルホリン(中間体112; 2.11 g, 7.36 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20 - 60%酢酸エチル(+1 %AcOH)/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (s, 6 H) 2.30 (br. s., 3 H) 3.38 - 3.78 (m, 7 H) 7.35 - 7.45 (m, 1 H) 7.66 - 7.76 (m, 2 H)
MS ES+: 468
中間体116: (2S)-4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン
4,6-ジクロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン(CAS 13162-43-1; 6.14 g, 29.5 mmol)のTHF(100 mL)溶液に、(S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1394909-69-3; 5.66 g, 29.5 mmol)、トリエチルアミン(12.34 mL, 89 mmol)、THF(40 mL)及びDMF(20 mL)の懸濁液を2時間にわたって滴下した。次いで、反応を室温でさらに2時間攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水、希クエン酸、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機物を乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%酢酸エチル/石油エーテル(1 %AcOHを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.28 - 3.41 (m, 2 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 3.67 - 3.77 (m, 1 H) 3.97 - 4.09 (m, 1 H) 4.16 - 4.27 (m, 1 H) 4.34 - 4.47 (m, 1 H) 3H が溶媒ピークにより不明瞭.
MS ES+: 327
中間体117: 2-(2-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体113)で説明したようにして、(S)-4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン(中間体116; 1.67 g, 5.11 mmol)及び2-((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体68; 1.406 g, 6.13 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 10 -50 %(EtOAc + 1 %AcOH)/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 520
中間体118: 2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体113)で説明したようにして、2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体91; 1.93 g, 8.88 mmol)及び(2S)-4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン(中間体116; 2.9 g, 8.88 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 3.24 - 3.36 (m, 2 H) 3.65 - 3.75 (m, 2 H) 3.96 - 4.08 (m, 2 H) 4.29 - 4.42 (m, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H)
MS ES+: 508
中間体119: 2-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体113)で説明したようにして、2-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体73; 2.07 g, 8.88 mmol)及び(2S)-4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン(中間体116; 2.90 g, 8.88 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.15 (s, 3 H) 3.15 - 3.30 (m, 2 H) 3.53 - 3.72 (m, 3 H) 3.94 - 4.01 (m, 1 H) 4.23 - 4.38 (m, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.86 - 7.96 (m, 1 H)
MS ES+: 524
中間体120: 2-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体113)で説明したようにして、(S)-4-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン(中間体116, 1.72 g, 5.27 mmol)及び2-((2,3-ジフルオロフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体53; 1.372 g, 6.32 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 10 - 50 %(EtOAc + 1 %AcOH)/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 3.22 - 3.38 (m, 2 H) 3.62 - 3.76 (m, 2 H) 3.97 - 4.09 (m, 2 H) 4.30 - 4.42 (m, 1 H) 7.33 - 7.43 (m, 1 H) 7.61 - 7.75 (m, 2 H)
MS ES+: 478
中間体121: 2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体100)で説明したようにして、2-((2,3-ジフルオロフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体53; 1.41 g, 6.49 mmol)及び4,6-ジクロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン(1.350 g, 6.49 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 10 - 50 %(EtOAc + 1 %HCO2H)/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 389
中間体122: 2-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体101)で説明したようにして、2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-((2,3-ジフルオロフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体121; 1.35 g, 3.47 mmol)及び(R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1394909-70-6; 0.699 g, 3.65 mmol)から調製した。粗生成物を精製することなく用いた。
MS ES+: 508
中間体123: 2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
4,6-ジクロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン(1.735 g, 8.34 mmol)及び2-((2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体93; 1.812 g, 8.34 mmol)の無水THF(30 mL)溶液に、窒素雰囲気下、K2CO3(2.306 g, 16.69 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcで分配した。有機層を分離し、水層を、EtOAcで抽出した。まとめた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.52 - 7.63 (m, 1 H)
MS ES+: 389
中間体124: 2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル
2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-((2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体123; 861 mg, 1.861 mmol)、2,2-ジメチルモルホリン(257 mg, 2.233 mmol)及びK2CO3(771 mg, 5.58 mmol)のTHF(20 mL)の攪拌溶液を、窒素雰囲気下、60℃に72時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を飽和NH4Cl水溶液及びEtOAcに分配した。水相をEtOAcで抽出し、まとめた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
MS ES+: 468
中間体125: 2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体123)で説明したようにして、4,6-ジクロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン(1.966 g, 9.45 mmol)及び2-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 1153970-94-5; 2.053 g, 9.45 mmol)から調製した。粗生成物を精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 7.31 - 7.40 (m, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H) 7.67 - 7.75 (m, 1 H)
MS ES+: 389
中間体126: 2-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル
2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体124)で説明したようにして、2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-((2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体125; 861 mg, 1.816 mmol)及び2,2-ジメチルモルホリン(251 mg, 2.179 mmol)から調製した。粗生成物を精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (s, 6 H) 2.01 (s, 3 H) 3.15 - 3.26 (m, 4 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 7.25 - 7.35 (m, 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H)
MS ES+: 468
中間体127: 2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体123)で説明したようにして、4,6-ジクロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン(1.966 g, 9.45 mmol)及び2-((2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体91; 2.052 g, 9.45 mmol)から調製した。粗生成物を精製することなく用いた。
MS ES+: 389
中間体128: 2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体124)で説明したようにして、2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体126; 1.00 g, 2.57 mmol)及び(R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1394909-70-6; 479 mg , 3.09 mmol)から調製した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
MS ES+: 508
中間体129: 2-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体124)で説明したようにして、2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体125, 1.435 g, 3.69 mmol)及び(R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1394909-70; 0.778 g, 4.06 mmol)から調製した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (s, 3 H) 3.03 - 3.17 (m, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 3.88 - 4.00 (m, 2 H) 4.21 - 4.32 (m, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 1 H)
中間体130: 2-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体124)で説明したようにして、2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体125, 1.435 g, 3.69 mmol)及び(S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1394909-69-3; 0.778 g, 4.06 mmol)から調製した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 (s, 3 H) 3.03 - 3.17 (m, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 3.57 - 3.67 (m, 1 H) 3.87 - 4.00 (m, 2 H) 4.21 - 4.31 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 1 H)
MS ES+: 508
中間体131: 2-(2-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
4,6-ジクロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン(1.203 g, 5.78 mmol)、2-((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体68; 1.326 g, 5.78 mmol)及び炭酸カリウム(2.80 g, 20.24 mmol)の乾燥THF(30 mL)の攪拌混合物を、窒素下、室温で72時間攪拌した。(R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1394909-70; 1.108 g, 5.78 mmol)を加え、反応混合物を60℃で5時間加熱した。反応を飽和NH4Cl水溶液で酸性化した。EtOAcで抽出し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 10 - 60 %(EtOAc + 1 %AcOH) / 石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 520
中間体132: 2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体124)で説明したようにして、2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-((2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体123, 1.24 g, 3.20 mmol)及び(S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1394909-69-3; 0.674 g, 3.52 mmol)から調製した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 3 H) 2.99 - 3.20 (m, 2 H) 3.44 - 3.70 (m, 2 H) 3.86 - 4.00 (m, 2 H) 4.18 - 4.33 (m, 1 H) 7.03 - 7.17 (m, 2 H) 7.45 - 7.59 (m, 1 H)
MS ES+: 508
中間体133: 2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体124)で説明したようにして、2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-((2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル)アセトニトリル(中間体123, 1.24 g, 3.20 mmol)及び(R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1394909-70; 0.674 g, 3.52 mmol)から調製した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 3 H) 3.03 - 3.16 (m, 2 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 3.88 - 4.00 (m, 2 H) 4.20 - 4.32 (m, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 2 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H)
MS ES+: 508
中間体134: 2-{6-[(2,2-ジメチルオキサン-3-イル)オキシ]-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル}-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル
2-(ベンゼンスルホニル)-2-[6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体85)で説明したようにして、2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体86; 299 mg, 0.807 mmol)及び2,2-ジメチルオキサン-3-オール(CAS 107536-56-1; 200 mg, 0.968 mmol)から調製した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
MS ES-: 463
中間体135: 2-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)アセトニトリル
2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体123)で説明したようにして、4,6-ジクロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン(1.97 g, 9.45 mmol)及び2-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体73; 2.21 g, 9.45 mmol)から調製した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
MS ES+: 404
中間体136: 2-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル
2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体124)で説明したようにして、2-((4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルホニル)-2-(6-クロロ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)アセトニトリル(中間体135; 2.10 g, 5.18 mmol)及び(R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1394909-70; 1.1 g, 5.74 mmol)から調製した。粗生成物をさらに精製することなく用いた。
MS ES+: 524
スキーム65
中間体137: 2-((2-フルオロフェニル)スルホニル)-2-(2-(メチルアミノ)-6-(2-メチルモルホリノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アセトニトリル
2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体101; 102 mg, 0.228 mmol)を、メチルアミン(EtOH中33%)(3 mL, 24.1 mmol)で処理した。混合物を室温で3日間放置し、次いで蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-15%メタノール / DCM)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 451
スキーム66
中間体138: (R)-2-(フルオロメチル)モルホリン塩酸塩
(R)-4-ベンジル-2-(フルオロメチル)モルホリン(CAS 1359658-47-1; 2.5 g, 11.96 mmol)及び10%乾燥パラジウム炭素(2.5 g)のEtOH(90 mL)の攪拌混合物に、4N HCl/ジオキサン(0.5 mL)を室温で加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。完了後、反応混合物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を4N HCl/ジオキサン(10 mL)で酸性化し、真空下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルで粉砕し、デカントし、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.83-2.85 (m, 1H) 2.97-3.19 (m, 1H) 3.19-3.27 (m, 2H) 3.71-3.83 (m, 1H) 3.89-4.04 (m, 2H) 4.41-4.51 (m, 1H) 4.53-4.63 (m, 1H) 9.49-9.67 (m, 2H)
MS ES+: 120
スキーム67
中間体139: 2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-(メチルスルファニル)-5-ニトロ-6-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]アセトニトリル
2-[6-クロロ-2-(メチルスルファニル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体100; 801 mg, 1.99 mmol)及び2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1196152-51-8; 381 mg, 1.99 mmol)の無水THF(18 mL)の攪拌懸濁液に、K2CO3(824 mg, 5.97 mmol)を加えた。反応を窒素雰囲気下で50℃に3日間加熱した。反応混合物を留去し、残渣を、NH4Cl水溶液及びEtOAcで分配した。有機相を分離し、水相を、EtOAcで抽出した。次いで、まとめた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、留去し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (s, 3 H) 3.10 - 3.26 (m, 2 H) 3.58 - 3.72 (m, 2 H) 3.91 - 4.01 (m, 2 H) 4.26 - 4.37 (m, 1 H) 7.24 - 7.35 (m, 2 H) 7.52 - 7.61 (m, 1 H) 7.80 - 7.89 (m, 1 H)
MS ES+: 522
スキーム68
中間体140: 3-(ベンジルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール
3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール (0.14 g, 0.99 mmol), ベンズアルデヒド(0.10 mL, 0.99 mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.21 mL, 1.19 mmol)の無水MeOH(20 mL)の攪拌溶液を、マイクロウェーブ照射下110℃で4時間加熱した。その後、3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(142 mg, 0.99 mmol)の第二の部分を加え、反応をマイクロウェーブ照射下110℃で4時間加熱した。反応を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(56 mg, 1.49 mmol)を加えた。反応を、室温で72時間攪拌し、酢酸でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗混合物を陽イオン交換カートリッジに担持し、MeOHで洗浄し、7Mアンモニア/MeOH溶液で溶出し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%酢酸エチル/石油)で精製し、標題化合物を得た。
MS ES+: 234
中間体141: 4-ベンジル-6-メチル-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-3-オン
3-(ベンジルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(中間体140; 2.07 g, 8.88 mmol)の無水トルエン(20 mL)の溶液/懸濁液を、0℃に冷却し、窒素雰囲気下、塩化2-クロロアセチル(0.73 mL, 9.23 mmol)で処理した。トリエチルアミン(1.86 mL, 13.3 mmol)の乾燥トルエン(4 mL)の溶液を滴下し、反応混合物を室温に昇温し、窒素下で1時間攪拌した。ナトリウムメトキシド(30%wt MeOH)(5.28 mL, 28.4 mmol)の乾燥メタノール(5.40 mL)溶液を滴下し、反応混合物を、窒素下で室温にて16時間攪拌した。反応混合物を体積の約1/4に濃縮し、5%クエン酸水溶液及びEtOAcで分配した。水相を、EtOAcで抽出した。まとめた有機抽出物を、水、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥(MgSO4)し、留去し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 3 H) 3.16 (d, J=13 Hz, 1 H) 3.58 (d, J=13 Hz, 1 H) 4.26 - 4.45 (m, 2 H) 4.50 (d, J=14 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=14 Hz, 1 H) 7.20 - 7.50 (m, 5 H).
MS ES+: 274
中間体142: 4-ベンジル-2-メチル-2-(トリフルオロメチル)モルホリン
4-ベンジル-6-メチル-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-3-オン(中間体141; 2.30 g, 8.42 mmol)の無水THF(30 mL)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(0.96 g, 25.3 mmol)を加えた。反応を0℃で30分間攪拌し、続いて、三フッ化ホウ素エーテラート(3.20 mL, 25.3 mmol)を滴下した。反応混合物を還流温度で1時間加熱した。反応を0℃に冷却し、メタノール(15 mL)を滴下してクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を2M塩酸(75 mL, 150 mmol)に加え、80℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、pH 3に2M NaOH水溶液で調整し、DCMで抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%酢酸エチル/石油)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 (s, 3 H) 2.27 - 2.38 (m, 1 H) 2.38 - 2.46 (m, 1 H) 2.48 - 2.57 (m, 1 H) 2.58 - 2.67 (m, 1 H) 3.43 - 3.63 (m, 2 H) 3.77 - 4.00 (m, 2 H) 7.29 - 7.41 (m, 5 H).
MS ES+: 260
中間体143: 2-メチル-2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩
4-ベンジル-2-メチル-2-(トリフルオロメチル)モルホリン(中間体142; 1.90 g, 7.33 mmol)及び10%パラジウム炭素(0.78 g, 0.73 mmol)のエタノール(50 mL)の混合物を、HCl(ジオキサン中4M)(2.02 mL, 8.06 mmol)で処理し、水素雰囲気下に置いた。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、EtOHで洗浄し、留去して乾燥した。4M HCl/ジオキサン(20 mL)を加え、反応混合物を再留去し、残渣をジエチルエーテル/アセトン(1:1, 20 mL)の混合物で処理した。得られた白色固体をろ過し、真空乾燥し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 (s, 3 H) 2.97 - 3.09 (m, 1 H) 3.11 - 3.22 (m, 2 H) 3.35 - 3.46 (m, 1 H) 3.86 - 4.04 (m, 2 H) 9.92 (br. s., 2 H).
理解されるように、中間体３、１９、２０、２１、２３、２８、５０、５２、５６、５７、５９、６９、７６及び７９も、前駆体化合物として本明細書で例示しているものの、それ自体が本発明の化合物を示す。したがって、これらの中間体も、医薬組成物中における医薬品有効成分としての用途を見出すことができ、上記で説明した医薬用途としての用途を見出すことができる。
２．最終化合物
実施例1: 3-(ベンゼンスルホニル)-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-アミン
2-(ベンゼンスルホニル)-2-(2-クロロピリジン-3-イル)アセトニトリル(中間体1; 239 mg, 816 μmol)の無水NMP(1 mL)の攪拌溶液に、4,4- 4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-アミン(CAS 458566-84-2; 662 mg, 4.90 mmol)及びトリエチルアミン(797 μL, 5.71 mmol)のNMP(2 mL)溶液を加え、反応混合物をマイクロウェーブ照射下170℃で5時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で分配した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。まとめた有機物を、5%クエン酸、水、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-40 %EtOAc/ 石油エーテル)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 30-70%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.69 - 1.85 (m, 2 H) 1.98 - 2.21 (m, 6 H) 3.58 - 3.76 (m, 1 H) 6.59 (d, J=9 Hz, 1 H) 6.92 - 7.10 (m, 1 H) 7.40 - 7.62 (m, 3 H) 7.65 - 7.80 (m, 1 H) 7.84 - 8.03 (m, 3 H) 9.43 - 10.05 (m, 1 H).
MS ES+: 392
実施例2: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-25-9; 380 mg, 2.10 mmol)の無水DME(5 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、水素化ナトリウム(153 mg, 3.82 mmol, 油中60%分散)を0℃で加えた。混合物を0℃で5分間攪拌し、次いで室温で5分間攪拌した。この混合物を、4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 400 mg, 1.91 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(21 mg, 18 μmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(34 mg, 48 μmol)の無水DME (5 mL)の予め窒素脱気した溶液に加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下110℃で2時間加熱した。反応混合物を、0.2M NaOH水溶液で希釈し、MTBEで洗浄した。分離した水相を10%クエン酸水溶液で中和し、得られた析出物をろ過し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.79 (m, 4 H) 2.21 - 2.31 (m, 2 H) 2.42 - 2.48 (m, 2 H) 6.43 (br. s., 1 H) 6.79 (s, 2 H) 7.51 - 7.64 (m, 3 H) 8.05 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.54 (s, 1 H) 10.88 (s, 1 H).
MS ES+: 355
実施例3: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例2; 84 mg, 237 μmol)及びパラジウム炭素(25 mg, 237 μmol)の無水MeOH(20 mL)の混合物を、水素雰囲気下に置き、室温で1時間攪拌した。反応混合物をろ過(セライト)し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.44 (m, 3 H) 1.53 - 1.86 (m, 7 H) 2.89 - 3.00 (m, 1 H) 6.94 (s, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 3 H) 8.02 - 8.09 (m, 2 H) 8.52 (s, 1 H) 11.49 (br. s., 1 H).
MS ES+: 357
実施例4: 4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(4-メトキシベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(4-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 132276-87-0, 500 mg, 2.37 mmol)、4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 451 mg, 2.15 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(62 mg, 54 μmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(38 mg, 54 μmol)の無水ジオキサン(10 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、水素化ナトリウム(189 mg, 4.73 mmol, 油中60%分散)を0℃で加えた。反応混合物を還流温度で48時間加熱した。テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムのさらなる部分を加え、反応混合物を還流温度で4時間加熱した。反応混合物を、0.2M NaOH水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を0.2M HCl水溶液で抽出し、EtOAcで洗浄した。分離した水相を固体NaHCO3で中和し、得られた析出物をろ過し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 - 1.80 (m, 4 H) 2.15 - 2.33 (m, 2 H) 2.36 - 2.45 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 6.44 (br. s., 1 H) 6.73 (s, 2 H) 7.07 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.52 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H).
MS ES+: 385
実施例5: 4-シクロヘキシル-7-[(4-メトキシベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、7-[(4-メトキシベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例4; 1.06 g, 2.76 mmol)から調製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.45 (m, 3 H) 1.53 - 1.85 (m, 7 H) 2.89 - 3.00 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 6.83 (s, 2 H) 7.06 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.49 (s, 1 H) 11.39 (br. s., 1 H).
MS ES+: 387
実施例6: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(モルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 150 mg, 486 μmol)、モルホリン(CAS 110-91-8; 169 μL, 1.94 mmol)及びトリエチルアミン(135 μL, 972 μmol)の無水DMF(2 mL)溶液の反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で分配し、さらにEtOAcで抽出した。まとめた有機層を水/食塩水(1:1)で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.39 - 3.80 (m, 8 H) 6.50 (br. s, 2 H) 7.44 - 7.67 (m, 3 H) 8.02 (m, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H).
MS ES+: 360
実施例7: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及びピペリジン(CAS 110-89-4; 257 μL, 2.59 mmol)の無水DMF(2.5 mL)溶液の反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で分配し、EtOAcで抽出した。まとめた有機層を水/食塩水(1:1)で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.68 (m, 6 H) 3.44 - 3.79 (m, 4 H) 6.36 (br. s., 2 H) 7.49 - 7.61 (m, 3 H) 8.02 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 10.72 (br. s., 1 H).
MS ES+: 358
実施例8: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(2,2,3-トリメチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-((2-フルオロフェニル)スルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 750 mg, 2.201 mmol)、2,2,3-トリメチルモルホリン(CAS 1314925-76-2; 490 mg, 3.79 mmol)及びトリエチルアミン(614 μL, 4.40 mmol)のEtOH(12 mL)溶液を180℃で3日間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(20 mL)及び水(20 mL)で分配した。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(C18シリカ, 5-60%アセトニトリル/水(0.05%アンモニアを伴う))で精製し、続いてさらに、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%酢酸エチル/石油エーテル)で精製した。得られた物質を、EtOH/ペンタンから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.14 (s, 3 H) 1.23 (s, 3 H) 1.26 (d, J=7 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 3.37 - 3.57 (m, 1 H) 3.61 - 3.76 (m, 1 H) 3.77 - 3.92 (m, 1 H) 3.96 - 4.66 (m, 2 H) 7.35 - 7.53 (m, 2 H) 7.64 - 7.85 (m, 1 H) 8.03 - 8.26 (m, 1 H)
MSES+: 434
実施例9: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 100 mg, 324 μmol)、フェニルボロン酸(CAS 98-80-6; 79 mg, 648 μmol)及び炭酸カリウム(134 mg, 972 μmol)のジオキサン(2 mL)及び水(0.5 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(9 mg, 8 μmol)を加え、反応混合物に140℃で1時間マイクロウェーブ照射した。溶液をろ過(セライト)し、EtOAcで洗浄した。ろ液を水、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-40%アセトニトリル/水(0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.86 (s, 2 H) 7.48 - 7.64 (m, 6 H) 7.92 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.04 - 8.11 (m, 2 H) 8.67 (s, 1 H) 11.29 (br. s., 1 H).
MS ES+: 351
実施例10: 3-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-アミン

2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-25-9; 480 mg, 2.65 mmol)の無水DME(5 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、水素化ナトリウム(193 mg, 4.82 mmol, 油中60%分散)を0℃で加えた。混合物を0℃で5分間攪拌し、室温で5分間攪拌した。この混合物を2-ブロモ-5-クロロピリジン-3-アミン(CAS 90902-83-3; 500 mg, 2.41 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(279 mg, 241 μmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(171 mg, 241 μmol)の無水DME(5 mL)の予め窒素脱気した溶液に加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下110℃で2時間加熱した。反応混合物を、0.2M NaOH水溶液で希釈し、MTBEで洗浄した。分離した水相を10%クエン酸水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10 - 7.41 (m, 2 H) 7.50 - 7.65 (m, 4 H) 8.04 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.10 (d, J=2 Hz, 1 H) 11.16 (br. s, 1 H).
MS ES+: 308
実施例11: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)、2-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(CAS 849061-99-0; 151 mg, 777 μmol)及びリン酸カリウム(413 mg, 1.94 mmol)のジオキサン(4 mL)及び水(1 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(14 mg, 19 μmol)を加え、反応混合物に140℃で1.5時間マイクロウェーブ照射した。溶液をセライトでろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を水、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。水相を2M HCl水溶液で中和し、DCMで抽出した。有機層を、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(C18シリカ, 5-40%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-40%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.60 - 0.67 (m, 2 H) 0.88 - 0.95 (m, 2 H) 1.61 - 1.72 (m, 1 H) 6.51 - 6.62 (m, 1 H) 6.83 (d, J=15 Hz, 1 H) 7.06 (s, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 3 H) 8.01 - 8.08 (m, 2 H) 8.43 (s, 1 H) 11.56 (br. s, 1 H).
MS ES+: 341
実施例12: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(CAS 126726-62-3; 163 mg, 972 μmol)、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(17 mg, 24 μmol)及びリン酸カリウム(520 mg, 2.43 mmol)のジオキサン(4 mL)及び水(1 mL)の懸濁液を窒素で5分間脱気して、140℃で1時間マイクロウェーブ照射した。その後、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムのさらなる部分を加え、反応に140℃でさらに2時間マイクロウェーブ照射した。懸濁液をセライトでろ過し、EtOAcで洗浄し、相を分離した。水相を2M HCl水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機物を、水、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-40%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 5.55 - 5.75 (m, 2 H) 6.82 (s, 2 H) 7.48 - 7.63 (m, 3 H) 8.00 - 8.09 (m, 2 H) 8.57 (s, 1 H) 10.99 (br. s., 1 H).
MS ES+: 315
実施例13: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-シクロプロピルエチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例11; 55 mg, 162 μmol)から調製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.02 - 0.05 (m, 2 H) 0.32 - 0.38 (m, 2 H) 0.64 - 0.75 (m, 1 H) 1.50 - 1.60 (m, 2 H) 2.79 - 2.88 (m, 2 H) 6.93 (s, 2 H) 7.50 - 7.61 (m, 3 H) 7.99 - 8.07 (m, 2 H) 8.48 (s, 1 H).
MS ES+: 343
実施例14: 6-アミノ-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-N-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-スルホンアミド
テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウムが唯一の触媒であることを除いて、7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例2)で説明したようにして、無水DME(2 mL)中の4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 47 mg, 227 μmol)及び1-シアノ-N-(4-メトキシフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド(中間体4; 60 mg, 250 μmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間加熱した。得られた固体を熱EtOAcで粉砕し、ろ過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.80 (m, 4 H), 2.25 - 2.32 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 6.18 (s, 2 H), 6.47 (br. s., 1 H), 6.82 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=9 Hz, 2 H), 8.57 (s, 1 H), 10.78 (br. s., 1 H).
MS ES+: 314
実施例15: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(プロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、無水MeOH(4 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例12; 110 mg, 350 μmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18シリカ, 5-40%アセトニトリル/水(0.05%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J=7 Hz, 6 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 6.93 (s, 2 H) 7.50 - 7.62 (m, 3 H) 8.00 - 8.10 (m, 2 H) 8.53 (s, 1 H) 11.46 (br. s, 1 H).
MS ES+: 317
実施例16: 3-(ベンゼンスルホニル)-7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例2)で説明したようにして、無水DME(5 mL)中の4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体5; 266 mg, 1.05 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル、次いで0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.82 (m, 4 H) 2.14 - 2.28 (m, 2 H) 2.31 - 2.44 (m, 2 H) 5.85 - 6.07 (m, 1 H) 6.45 (br. s., 2 H) 7.44 - 7.63 (m, 3 H) 7.83 - 7.99 (m, 3 H) 8.46 (br. s, 1 H) 10.75 (br. s, 1 H).
MS ES+: 354
実施例17 メチル-N-[7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-イル]カルバメート
4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例2; 100 mg, 282 μmol)の無水DCM(4 mL)の攪拌溶液に、クロロ(メトキシ)メタノン(CAS 79-22-1; 26 μL, 339 μmol)、続いて、エチルビス(プロパン-2-イル)アミン(148 μL, 846 μmol)を加え、反応混合物を、室温で96時間攪拌した。クロロ(メトキシ)メタノン(CAS 79-22-1; 26 μL, 339 μmol)及びエチルビス(プロパン-2-イル)アミン(148 μL, 846 μmol)の第二の部分を加え、反応を40℃で4時間加熱した。混合物をDCM及び水で分配した。相を分離し、含水DCMで抽出した。まとめた有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-40%アセトニトリル/水(0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 - 1.91 (m, 4 H) 2.35 (m, 2 H) 2.60 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 6.62 (t, J=4 Hz, 1 H) 7.44 - 7.67 (m, 3 H) 8.08 - 8.36 (m, 2 H) 8.96 (s, 1 H) 9.72 (br. s., 1 H) 10.86 (br. s., 1 H).
MS ES+: 413
実施例18: 3-(ベンゼンスルホニル)-7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-アミン
2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-25-9; 391 mg, 2.16 mmol)の無水DME(5 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、水素化ナトリウム(172 mg, 4.31 mmol, 油中60%分散)を0℃で加えた。混合物を0℃で5分間攪拌し、次いで室温で5分間攪拌した。この混合物を4-クロロ-2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-アミン(中間体6; 300 mg, 1.44 mmol)、(アセチルオキシ)パラジオ アセテート(16 mg, 72 μmol)及び2,8,9-トリス(2-メチルプロピル)-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン(51 μL, 144 μmol)の無水DME(5 mL)の予め窒素脱気した溶液に加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で2時間加熱した。反応混合物を、0.2M NaOH水溶液で希釈し、MTBEで洗浄した。分離した水相を10%クエン酸水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機相を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル、次いで0-100%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.60 - 1.78 (m, 4 H) 2.11 - 2.24 (m, 2 H) 2.32 - 2.41 (m, 2 H) 6.00 - 6.15 (m, 1 H) 7.31 (d, J=6 Hz, 1 H) 7.37 - 7.49 (m, 3 H) 7.78 - 7.96 (m, 3 H).
MS ES+: 354
実施例19: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
反応混合物を110℃で3時間加熱したことを除いて、7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例2)で説明したようにして、無水ジオキサン(20 mL)中の4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチルピリミジン-5-アミン(中間体7; 980 mg, 3.50 mmol)から調製した。水での後処理(実施例2)後、粗混合物を陽イオン交換カートリッジに担持し、MeOHで洗浄し、2Mアンモニア/MeOH溶液で溶出し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、熱EtOHから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.65 - 1.79 (m, 4 H) 2.22 - 2.29 (m, 2 H) 2.42 - 2.49 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 6.18 (br. s., 2 H) 6.35 (br. s., 1 H) 7.48 - 7.60 (m, 3 H) 8.10 (d, J=7 Hz, 2 H) 9.25 (br. s., 1 H).
MS ES+: 369
実施例20: 4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-(ピリジン-2-スルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例2)で説明したようにして、無水2-メチルオキソラン(4 mL)中の4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 155 mg, 739 μmol)及び2-(ピリジン-2-イルスルホニル)アセトニトリル(CAS170449-34-0; 148 mg, 813 μmol)から調製した。反応混合物を110℃で2時間加熱した。2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(253 mg, 1.48 mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(CAS 95464-05-4; 20 mg, 27 μmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で1時間加熱した。次いで、130℃で22時間加熱した。粗混合物を、陽イオン交換カートリッジに担持し、MeOHで洗浄し、2Mアンモニア/MeOH溶液で溶出し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C-18シリカ, 5-30%アセトニトリル/水(0.1%ギ酸を伴う)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.71 - 1.87 (m, 4 H) 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 2.46 - 2.53 (m, 2 H) 6.37 - 6.43 (m, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 8.01 - 8.08 (m, 1 H) 8.27 - 8.34 (m, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 8.57 - 8.61 (m, 1 H).
MS ES+: 356
実施例21: 7-[(4-クロロベンゼン)スルホニル]-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(4-クロロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 1851-09-8; 123 mg, 572 μmol)の無水ジオキサン(0.5 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ソジオビス(トリメチルシリル)アミン[THF中1M](668 μL, 668 μmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で20分間攪拌し、次いで室温で5分間攪拌した。この混合物を、4-4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 100 mg, 477 μmol)、(アセチルオキシ)パラジオアセテート(4.28 mg, 19 μmol)及び2,8,9-トリス(2-メチルプロピル)-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン(14 μL, 38 μmol)の無水ジオキサン(0.5 mL)の予め窒素脱気した溶液に加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で5時間加熱した。反応混合物を、0.2M NaOH水溶液で希釈し、MTBEで洗浄した。分離した水相を、10%クエン酸水溶液で中和し、EtOAc:2-メチルオキソラン(2:1)で抽出し、乾燥(H-フリット)した、有機相を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 50-100%EtOAc/石油エーテル、次いで0-10%MeOH(0.1%ギ酸を伴う) / EtOAc)で精製した。残渣をMTBEで粉砕し、次いでカラムクロマトグラフィー(分取-HPLC, 20-60%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.78 (m, 4 H) 2.21 - 2.32 (m, 2 H) 2.41 - 2.52 (m, 2 H) 6.44 (br. s., 1 H) 6.82 (s, 2 H) 7.64 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.54 (s, 1 H) 10.91 (br. s., 1 H).
MS ES+: 389
実施例22: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例11)で説明したように、ジオキサン(4 mL)及び水(1 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及び(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ボロン酸(CAS 850036-28-1; 181 mg, 1.62 mmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-40%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 - 2.03 (m, 2 H) 2.55 - 2.67 (m, 2 H) 2.77 - 2.88 (m, 2 H) 6.63 (br. s., 1 H) 6.82 (br. s., 2 H) 7.49 - 7.63 (m, 3 H) 7.98 - 8.10 (m, 2 H) 8.54 (s, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H).
MS ES+: 341
実施例23: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロペンチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、無水MeOH(4 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例22; 100 mg, 294 μmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-40%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.99 (m, 8 H) 3.34 - 3.45 (m, 1 H) 6.82 (br. s., 2 H) 7.50 - 7.59 (m, 3 H) 8.06 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.51 (s, 1 H) 10.83 - 11.28 (m, 1 H).
MS ES+: 343
実施例24: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例7)で説明したようにして、4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 225 mg, 729 μmol)及び4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(CAS 144260-52-4; 459 mg, 2.92 mmol)から調製した。反応混合物を120℃で2.5時間加熱し、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(CAS 144260-52-4; 459 mg, 2.92 mmol)のさらなる部分及びトリエチルアミン(203 μL, 1.46 mmol)を加え、反応混合物を120℃で16時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-40%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95 - 2.12 (m, 4 H) 3.58 - 3.88 (m, 4 H) 6.46 (br. s, 2 H) 7.50 - 7.59 (m, 3 H) 8.03 (d, J=6 Hz, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 10.88 - 11.12 (m, 1 H).
MS ES+: 394
実施例25: 3-(ベンゼンスルホニル)-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例11)で説明したようにして、ジオキサン(4 mL)及び水(1 mL)中の3-(ベンゼンスルホニル)-6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-アミン(実施例10; 350 mg, 1.137 mmol)及び(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ボロン酸(CAS 850036-28-1; 287 mg, 2.28 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 30-70%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.78 - 1.89 (m, 2 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 2.38 - 2.47 (m, 2 H) 6.05 - 6.13 (m, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 1 H) 7.46 - 7.57 (m, 3 H) 8.06 - 8.12 (m, 2 H) 8.14 (br. s., 1 H).
MS ES+: 354
実施例26: 4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(4-フルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(4-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 32083-66-2; 117 mg, 589 μmol)及びビス(トリ-tert-ブチルホスファン)パラジウム(19 mg, 36 μmol)の無水DME(1 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ソジオビス(トリメチルシリル)アミン[THF中1M](634 μL, 634 μmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で10分間攪拌し、次いで、室温で5分間攪拌した。この混合物を、4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 100 mg, 477 μmol)の無水DME(1 mL)の予め窒素脱気した溶液に加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下110℃で2時間加熱した。反応混合物に、水素化ナトリウム(21.75 mg, 544 μmol, 油中60%分散)を加え、マイクロウェーブ照射下130℃で40分間加熱した。反応混合物を、0.2M NaOH水溶液で希釈し、MTBEで洗浄した。分離した水相を10%クエン酸水溶液で中和し、EtOAc/2-メチルオキソラン(2:1)で抽出し、乾燥(H-フリット)した。有機相を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 50-100%EtOAc/石油エーテル、次いで、0-10%MeOH (0.1%ギ酸を伴う)/ EtOAc)で精製した。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製した。残渣を熱EtOHで粉砕し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.83 (m, 4 H) 2.15 - 2.34 (m, 2 H) 2.35 - 2.47 (m, 2 H) 6.45 (br. s., 1 H) 6.80 (br. s., 2 H) 7.40 (m, 2 H) 7.95 - 8.20 (m, 2 H) 8.54 (s, 1 H) 10.91 (br. s., 1 H).
MS ES+: 373
実施例27: 4-シクロヘキシル-7-[(4-フルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、無水MeOH(3 mL)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(4-フルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例26; 100 mg, 269 μmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.47 (m, 3 H) 1.50 - 1.86 (m, 7 H) 2.88 - 3.02 (m, 1 H) 6.94 (s, 2 H) 7.35 - 7.46 (m, 2 H) 8.06 - 8.17 (m, 2 H) 8.52 (s, 1 H) 11.42 (br. s., 1 H).
MS ES+: 375
実施例28: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例7)で説明したようにして、4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 225 mg, 729 μmol)及び4-メトキシピペリジン(CAS 4045-24-3; 336 mg, 2.92 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で2.5時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-40%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.54 (m, 2 H) 1.83 - 1.96 (m, 2 H) 3.21 - 3.32 (m, 5 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 3.74 - 4.12 (m, 2 H) 6.40 (br. s., 2 H) 7.47 - 7.60 (m, 3 H) 8.02 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 10.82 (br. s., 1 H).
MS ES+: 388
実施例29: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例7)で説明したようにして、EtOH(3 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(CAS 163457-23-6; 279 mg, 1.94 mmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間加熱した。3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(CAS 163457-23-6; 279 mg, 1.94 mmol)のさらなる部分及びトリエチルアミン(451 μL, 3.24 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で2時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-40%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 - 2.59 (m, 2 H) 3.81 - 3.91 (m, 2 H) 3.99 - 4.12 (m, 2 H) 6.40 (br. s., 2 H) 7.48 - 7.60 (m, 3 H) 8.01 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 10.63 (br. s., 1 H).
MS ES+: 380
実施例30: 4-(アゼチジン-1-イル)-7-(ベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例7)で説明したようにして、EtOH(3 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及びアゼチジン(CAS 503-29-7; 111 mg, 1.94 mmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.27 - 2.43 (m, 2 H) 4.06 - 4.24 (m, 4 H) 6.45 (br. s., 2 H) 7.48 - 7.61 (m, 3 H) 7.97 - 8.14 (m, 3 H) 10.33 - 10.56 (m, 1 H).
MS ES+: 330
実施例31: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピロリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例7)で説明したようにして、EtOH(3 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及びピロリジン(CAS 123-75-1; 161 μL, 1.94 mmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 - 1.96 (m, 4 H) 3.55 - 3.67 (m, 4 H) 6.32 (br. s., 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 3 H) 7.97 - 8.07 (m, 3 H) 10.39 - 10.57 (m, 1 H).
MS ES+: 344
実施例32: 3-(ベンゼンスルホニル)-7-シクロヘキシル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-アミン
4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(4-フルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例16; 45 mg, 127 μmol)の無水THF(3 mL)溶液を、10%パラジウム炭素触媒カートリッジを備えた水素生成フロー反応器に20バーの圧力50℃で通した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.31 - 1.44 (m, 1 H) 1.44 - 1.67 (m, 4 H) 1.72 - 2.06 (m, 5 H) 2.76 - 3.05 (m, 1 H) 7.42 - 7.63 (m, 3 H) 7.76 - 8.06 (m, 3 H) 8.25 - 8.60 (m, 1 H).
MS ES+: 356
実施例33: 4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-{[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 129 mg, 615 μmol)、2-[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(中間体8; 228 mg, 922 μmol)、トリス((1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン)ジパラジウム(45 mg, 49 μmol)及びトリス(2-メチルフェニル)ホスファン(30 mg, 98 μmol)の無水DME(3 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、リチオビス(トリメチルシリル)アミン[THF中1M](1.85 mL, 1.85 mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で1.5時間加熱した。反応混合物に水素化ナトリウム(49 mg, 1.23 mmol, 油中60%分散)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で40分間加熱した。反応混合物を、0.2M NaOH水溶液で希釈し、MTBEで洗浄した。分離した水相を、10%クエン酸水溶液で中和し、EtOAc/2-メチルオキソラン(2:1)で抽出し、乾燥(H-フリット)した。有機相を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水 (0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.79 (m, 4 H) 2.21 - 2.32 (m, 2 H) 2.44 - 2.55 (m, 2 H) 6.47 (br. s., 1 H) 6.75 (s, 2 H) 7.29 (t, J=7 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.11 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.53 (s, 1 H).
MS ES+: 421
実施例34: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例7)で説明したようにして、EtOH(5 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 300 mg, 972 μmol)及び3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩(CAS 496807-97-7; 459 mg, 2.92 mmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で1.5時間加熱した。3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩(CAS 496807-97-7; 459 mg, 2.92 mmol)のさらなる部分及びトリエチルアミン(677 μL, 4.86 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で5.5時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 2.02 - 2.17 (m, 2 H) 3.47 - 4.05 (m, 4 H) 6.50 (br. s., 2 H) 7.48 - 7.61 (m, 3 H) 8.02 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.16 (br. s., 1 H) 10.83 (br. s., 1 H).
MS ES+: 394
実施例35: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-N-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、無水MeOH(15 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-5-ベンジル-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-N-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体11; 70 mg, 153 μmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水 (0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.32 (m, 1 H) 1.33 - 1.50 (m, 2 H) 1.53 - 1.90 (m, 7 H) 3.08 (d, J=5 Hz, 3 H) 3.15 - 3.26 (m, 1 H) 7.37 (br. s., 1 H) 7.48 - 7.66 (m, 3 H) 7.97 - 8.12 (m, 2 H) 8.50 (s, 1 H) 11.05 (br. s., 1 H).
MS ES+: 371
実施例36: 4-シクロヘキシル-7-{[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、無水MeOH(1.5 mL)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-{[4-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン]スルホニル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例33; 29 mg, 69 μmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水 (0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.23 - 1.59 (m, 3 H) 1.60 - 1.85 (m, 5 H) 1.85 - 1.97 (m, 2 H) 2.05 (br. s., 1 H) 2.89 - 3.02 (m, 1 H) 6.74 - 7.14 (m, 1 H) 7.26 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.16 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.52 (s, 1 H).
MS ES+: 423
実施例37: 4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(3-フルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 115 mg, 548 μmol)、2-(3-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体12; 142 mg, 713 μmol)、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(19 mg, 27 μmol)、トリス((1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン)ジパラジウム(25 mg, 27 μmol)及びトリス(2-メチルフェニル)ホスファン(17 mg, 55 μmol)の無水DME(2.2 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ソジオビス(トリメチルシリル)アミン[THF中1M](1.10 mL, 1.10 mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間加熱した。反応混合物に、水素化ナトリウム(49 mg, 1.23 mmol, 油中60%分散)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で40分間加熱した。反応混合物を、0.2M NaOH水溶液で希釈し、MTBEで洗浄した。分離した水相を、10%クエン酸水溶液で中和し、EtOAc/2-メチルオキソラン(2:1)で抽出し、乾燥(H-フリット)した。有機相を、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで粉砕し、MTBEで粉砕し、乾燥(空気)し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.79 (m, 4 H) 2.19 - 2.35 (m, 2 H) 2.41-2.56 (m, 2 H) 6.44 (br. s., 1 H) 6.84 (s, 2 H) 7.42-7.51 (m, 1 H) 7.55 - 7.68 (m, 1 H) 7.81 - 7.93 (m, 2 H) 8.56 (s, 1 H) 10.94 (br. s., 1 H).
MS ES+: 373
実施例38: 4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(2-フルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン重合体結合(150 μL, 517 μmol, アルドリッチ cat. 536490)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(18 mg, 26 μmol)の他の部分を加えたことを除いて、4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(3-フルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例37)で説明したようにして、無水DME(2 mL)中の4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 108 mg, 517 μmol)及び2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体13; 134 mg, 673 μmol)を調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で1.5時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水 (0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.78 (m, 4 H) 2.21-2.32 (m, 2 H) 2.41-2.50 (m, 2 H) 6.48 (br. s., 1 H) 6.86 (s, 2 H) 7.26 - 7.37 (m, 1 H) 7.37-7.45 (m, 1 H) 7.59-7.70 (m, 1 H) 8.00 - 8.10 (m, 1 H) 8.42 (s, 1 H), 11.01 (br. s., 1H).
MS ES+: 373
実施例39: 4-シクロヘキシル-7-[(3-フルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
18時間後にパラジウム炭素の追加の部分を加え、反応を5時間攪拌したこと除いて、7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、無水MeOH(6 mL)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(3-フルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例37; 213 mg, 572 μmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-70%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.45 (m, 3 H) 1.51 - 1.87 (m, 7 H) 2.89-3.02 (m, 1 H) 6.98 (s, 2 H) 7.41 - 7.51 (m, 1 H) 7.57 - 7.68 (m, 1 H) 7.83 - 7.95 (m, 2 H) 8.55 (s, 1 H) 11.46 (br. s., 1 H).
MS ES+: 375
実施例40: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、無水MeOH(5 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例19; 116 mg, 315 μmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 80-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、ジエチルエーテルで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.44 (m, 3 H) 1.50 - 1.86 (m, 7 H) 2.50 (s, 3H,) 2.78 - 2.97 (m, 1 H) 6.83 (br. s., 2 H) 7.47 - 7.65 (m, 3 H) 8.07 (d, J=7 Hz, 2 H) 11.22 (s, 1 H).
MS ES+: 371
実施例41: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-エチルピリミジン-5-アミン(中間体14; 260 mg, 1.09 mmol)、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-25-9; 297 mg, 1.64 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(38 mg, 33 μmol)、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル] ホスファニウム(23 mg, 33 μmol)の無水ジオキサン(5 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ソジオビス(トリメチルシリル)アミン[THF中1M](2.73 mL, 2.73 mmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物に、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(38 mg, 33 μmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(23 mg, 33 μmol)の他の部分を加えた。反応混合物をセライトに吸収させ、DCM及びEtOAcで洗浄した。まとめた有機フラクションを、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、EtOHから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (t, J=7 Hz, 3 H) 1.59 - 1.75 (m, 4 H) 2.20 - 2.27 (m, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H) 2.78 (q, J=7 Hz, 2 H) 6.36 - 6.41 (m, 1 H) 6.70 (br. s, 2 H) 7.49 - 7.62 (m, 3 H) 8.10 (d, J=7 Hz, 2 H) 10.73 (br. s, 1 H).
MS ES+: 383
実施例42: 4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(3-フルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例37)で説明したようにして、無水DME(2 mL)中の4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 108 mg, 517 μmol)及び2-(4-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 5697-44-9; 134 mg, 673 μmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水 (0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.77 (m, 4 H) 2.20-2.29 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 6.43 (br. s., 1 H) 6.78 (s, 2 H) 7.34 (d, J=8 Hz, 2 H) 7.91 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.51 (s, 1 H).
MS ES+: 369
実施例43: 4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-(6-メトキシピリジン-3-スルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(3-フルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例37)で説明したようにして、無水DME(3 mL)中の4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 156 mg, 744 μmol)及び2-[(6-メトキシピリジン-3-イル)スルホニル]アセトニトリル(中間体15; 221 mg, 1.04 mmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水 (0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 - 1.78 (m, 4 H) 2.20 - 2.31 (m, 2 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 6.46 (br. s., 1 H) 6.83 (s, 2 H) 6.96 (d, J=9 Hz, 1 H) 8.21 - 8.30 (m, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.82 (d, J=2 Hz, 1 H), 10.91 (br. s., 1H).
MS ES+: 386
実施例44: 4-シクロヘキシル-7-(6-メトキシピリジン-3-スルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
18時間後に、パラジウム炭素の追加の部分を加え、反応混合物を室温で5時間攪拌したことを除いて、7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、無水MeOH(4 mL)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-(6-メトキシピリジン-3-スルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン (実施例43; 133 mg, 345 μmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 30-70%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 - 1.46 (m, 3 H) 1.52 - 1.67 (m, 2 H) 1.67 - 1.76 (m, 3 H) 1.76-1.85 (m, 2 H) 2.95 (s, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 6.88 - 7.01 (m, 3 H) 8.23 - 8.30 (m, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 8.83 (d, J=3 Hz, 1 H) 11.42 (s, 1 H).
MS ES+: 388
実施例45: 4-シクロヘキシル-7-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、無水MeOH (6 mL)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例42; 109 mg, 296 μmol)から調製し、反応混合物を室温で72時間攪拌し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.45 (m, 3 H) 1.52 - 1.66 (m, 2 H) 1.66 - 1.75 (m, 3 H) 1.75-1.85 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.87 - 3.00 (m, 1 H) 6.89 (s, 2 H) 7.34 (d, J=8 Hz, 2 H) 7.93 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.51 (s, 1 H) 11.38 (s, 1 H).
MS ES+: 371
実施例46: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例7)で説明したようにして、EtOH(3 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び4-フルオロピペリジン塩酸塩(CAS 57395-89-8; 271 mg, 1.94 mmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 1.81 (m, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 2 H) 3.43 - 3.92 (m, 4 H) 4.78 - 5.00 (m, 1 H) 6.41 (br. s., 2 H) 7.48 - 7.62 (m, 3 H) 8.02 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 10.83 (br. s., 1 H).
MS ES+: 376
実施例47: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例7)で説明したようにして、EtOH(3 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び3,3-ジメチルピロリジン(CAS 3437-30-7; 193 mg, 1.94 mmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (s, 6 H) 1.73 (t, J=7 Hz, 2 H) 3.41 (s, 2 H) 3.71 (t, J=7 Hz, 2 H) 6.27 (br. s., 2 H) 7.46 - 7.59 (m, 3 H) 7.94 - 8.07 (m, 3 H) 10.08 - 10.54 (m, 1 H).
MS ES+: 372
実施例48: 4-(アゼパン-1-イル)-7-(ベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例7)で説明したようにして、EtOH(3 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及びアゼパン(CAS 111-49-9; 193 mg, 1.94 mmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.52 (m, 4 H) 1.64 - 1.80 (m, 4 H) 3.65 - 3.82 (m, 4 H) 6.29 (br. s., 2 H) 7.49 - 7.60 (m, 3 H) 7.99 - 8.08 (m, 3 H) 10.38 (br. s., 1 H).
MS ES+: 372
実施例49: 4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(3,4-ジフルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(3-フルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例37)で説明したようにして、無水DME(3.5 mL)中の4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 183 mg, 872 μmol)及び2-(3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体16; 265 mg, 1.22 mmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水 (0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.79 (m, 4 H) 2.21-2.31 (m, 2 H) 2.42-2.50 (m, 2 H) 6.46 (br. s., 1 H) 6.83 (s, 2 H) 7.61 - 7.72 (m, 1 H) 7.87 - 7.97 (m, 1 H) 8.07-8.16 (m, 1 H) 8.56 (s, 1 H).
MS ES+: 391
実施例50: 4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-(シクロヘキサンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例2)で説明したようにして、無水DME(9 mL)中の4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 290 mg, 1.38 mmol)及び2-(シクロヘキサンスルホニル)アセトニトリル(中間体17; 388 mg, 2.08 mmol)から調製し、反応混合物を、120℃で16時間加熱した。得られた固体を熱DCM/石油エーテルで粉砕し、ろ過した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水 (0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.97 - 1.41 (m, 3 H) 1.44 - 1.63 (m, 2 H) 1.64 - 2.00 (m, 7 H) 2.03 - 2.23 (m, 2 H) 2.25 - 2.44 (m, 2 H) 2.46 - 2.63 (m, 2 H) 3.17 - 3.28 (m, 1 H) 6.32 - 6.55 (m, 1 H) 8.54 (s, 1 H).
MS ES+: 361
実施例51: 7-(シクロヘキサンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、無水MeOH(20 mL)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-(シクロヘキサンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例50; 251 mg, 696 μmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-50%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 - 1.49 (m, 8 H) 1.51 - 2.05 (m, 12 H) 2.91 - 3.07 (m, 1 H) 3.11 - 3.23 (m, 1 H) 6.65 (s, 2 H) 8.50 (s, 1 H) 11.02 - 11.98 (br s, 1 H).
MS ES+: 363
実施例52: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)、2-メチルモルホリン(CAS 27550-90-9; 262 mg, 2.59 mmol)及びトリエチルアミン(181 μL, 1.30 mmol)の無水DMF(8 mL)の攪拌溶液の反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で2時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。まとめた有機フラクションを食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-40%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.26 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.85 - 3.03 (m, 1 H) 3.20 - 3.36 (m, 1 H) 3.60 - 3.76 (m, 2 H) 3.93 - 4.06 (m, 1 H) 4.81 - 4.95 (m, 2 H) 7.45 - 7.57 (m, 2 H) 7.57 - 7.68 (m, 1 H) 7.90 - 8.01 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H)
MS ES+: 374
実施例53: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-2-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例41; 36 mg, 94 μmol)のEtOH(30 mL)溶液を、10%パラジウム炭素触媒カートリッジを備えた水素生成フロー反応器に圧力下室温で通した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.43 (m, 6 H) 1.52 - 1.84 (m, 7 H) 2.77 (q, J=8 Hz, 2 H) 2.83 - 2.94 (m, 1 H) 6.81 (br. s., 2 H) 7.49 - 7.61 (m, 3 H) 8.11 (d, J=7 Hz, 2 H) 11.21 (br. s., 1 H).
MS ES+: 385
実施例54: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(3-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、無水DMF(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び3-メチルモルホリン(CAS 42185-06-8; 262 mg, 2.59 mmol)から調製し、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下190℃で6時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C-18シリカ, 5-50%アセトニトリル/水 (0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.21 (m, 3 H) 3.34 - 3.44 (m, 1 H) 3.46 - 3.60 (m, 2 H) 3.63 - 3.74 (m, 2 H) 3.83 - 3.97 (m, 2 H) 6.49 (br. s., 2 H) 7.47 - 7.64 (m, 3 H) 8.03 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.15 (s, 1 H).
MS ES+: 374
実施例55: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロプロピルメトキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
シクロプロピルメタノール(CAS 2516-33-8; 105 μL, 1.30 mmol)の無水THF(4 mL)溶液に、水素化ナトリウム(54 mg, 1.36 mmol, 油中60%分散)を加え、室温で20分間攪拌した。反応混合物に、7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下100℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-50%アセトニトリル/水 (0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.29 - 0.43 (m, 2 H) 0.50 - 0.64 (m, 2 H) 1.20 - 1.37 (m, 1 H) 4.26 (d, J=7 Hz, 2 H) 6.63 (s, 2 H) 7.46 - 7.65 (m, 3 H) 7.98 - 8.08 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 11.61 (s, 1 H).
MS ES+: 345
実施例56: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例7)で説明したようにして、EtOH(3 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び2,2-ジメチルピロリジン塩酸塩(CAS 623580-01-8; 264 mg, 1.94 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間加熱した。2,2-ジメチルピロリジン塩酸塩(CAS 623580-01-8; 264 mg, 1.94 mmol)のさらなる部分及びトリエチルアミン(451 μL, 3.24 mmol)を加え、反応混合物を130℃で48時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらに、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 25-50%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 6 H) 1.77 - 1.85 (m, 2 H) 1.89 - 1.99 (m, 2 H) 3.73 - 3.87 (m, 2 H) 6.29 (br. s., 2 H) 7.48 - 7.59 (m, 3 H) 7.98 - 8.05 (m, 3 H) 10.23 - 10.41 (m, 1 H).
MS ES+: 372
実施例57: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(3-メチルフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例11)で説明したようにして、ジオキサン(4 mL)及び水(1 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び(3-メチルフェニル)ボロン酸(CAS 17933-03-8; 132 mg, 972 μmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で1.25時間加熱した。水相を2M HCl水溶液で中和し、析出物をろ過したことを除く。残渣を熱EtOH及び水から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 6.89 (s, 2 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.53 - 7.74 (m, 5 H) 8.04 - 8.11 (m, 2 H) 8.67 (s, 1 H) 11.20 (br. s., 1 H).
MS ES+: 365
実施例58: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(3-メチルピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例7)で説明したようにして、EtOH(3 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び3-メチルピペリジン(CAS 626-56-2; 193 mg, 1.94 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.92 (m, 3 H) 1.08 - 1.21 (m, 1 H) 1.40 - 1.84 (m, 4 H) 2.55 - 2.65 (m, 1 H) 2.87 - 2.98 (m, 1 H) 4.09 - 4.41 (m, 2 H) 6.33 (br. s., 2 H) 7.49 - 7.58 (m, 3 H) 7.97 - 8.05 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 10.73 (br. s., 1 H).
MS ES+: 372
実施例59: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例7)で説明したようにして、EtOH(3 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び4-メチルピペリジン(CAS 626-58-4; 193 mg, 1.94 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (d, J=6 Hz, 3 H) 1.04 - 1.19 (m, 2 H) 1.56 - 1.73 (m, 3 H) 2.87 - 2.99 (m, 2 H) 3.93 - 4.52 (m, 2 H) 6.38 (br. s., 2 H) 7.49 - 7.58 (m, 3 H) 7.98 - 8.05 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 10.43 - 10.90 (m, 1 H)
MS ES+: 372
実施例60: 4-シクロヘキシル-7-(3,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、EtOH(30 mL)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(3,4-ジフルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例49; 225 mg, 576 μmol)から調製した。室温で40時間攪拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 10-60%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.45 (m, 3 H) 1.51 - 1.67 (m, 2 H) 1.67 - 1.76 (m, 3 H) 1.76-1.85 (m, 2 H) 2.89 - 3.01 (m, 1 H) 6.99 (s, 2 H) 7.59 - 7.71 (m, 1 H) 7.89 - 7.98 (m, 1 H) 8.08 - 8.18 (m, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 11.46 (s, 1 H).
MS ES+: 393
実施例61: 4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-(オキサン-4-スルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 110 mg, 525 μmol)、2-(オキサン-4-スルホニル)アセトニトリル(中間体18; 149 mg, 787 μmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(15 mg, 13 μmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(9 mg, 13 μmol)の無水ジオキサン(3 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ソジオビス(トリメチルシリル)アミン[THF中1M](1.05 mL, 1.05 mmol)を0℃で加えた。混合物を110℃で3時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、0.5M HCl水溶液で中和し、DCMで抽出した。まとめた有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 25-50%アセトニトリル/水 (0.1%ギ酸を伴う))で精製した。残渣をMeOH/ジエチルエーテルで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 - 1.21 (m, 1 H) 1.31 - 2.03 (m, 6 H) 2.14 - 2.39 (m, 2 H) 3.12 - 3.63 (m, 6 H) 3.75 - 4.07 (m, 2 H) 6.10 - 6.91 (m, 3 H) 8.53 (br. s., 1 H) 10.60 - 11.28 (m, 1 H).
MS ES+: 363
実施例62: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-N-エチル-4-N-(フラン-2-イルメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4,6-ジアミン

7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及びエチル(フラン-2-イルメチル)アミン(CAS 14496-33-4; 324 mg, 2.59 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下180℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C-18シリカ, 5-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (t, J=7 Hz, 3 H) 3.47 - 3.65 (m, 2 H) 4.79 (s, 2 H) 6.29 - 6.42 (m, 2 H) 6.42 - 6.54 (m, 2 H) 7.46 - 7.67 (m, 4 H) 8.04 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 10.35 (br. s., 1 H)
MS ES+: 398
実施例63: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-N-(シクロプロピルメチル)-4-N-(オキソラン-2-イルメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4,6-ジアミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び(シクロプロピルメチル)(オキソラン-2-イルメチル)アミン(CAS 356539-57-6; 402 mg, 2.59 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下180℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C-18シリカ, 5-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.18 - 0.30 (m, 2 H) 0.38 - 0.50 (m, 2 H) 0.97 - 1.12 (m, 1 H) 1.44 - 1.65 (m, 1 H) 1.72 - 1.99 (m, 3 H) 3.39 - 3.52 (m, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 3 H) 3.70 - 3.84 (m, 2 H) 3.94 - 4.05 (m, 1 H) 6.63 (br. s., 2 H) 7.44 - 7.68 (m, 3 H) 7.93 - 8.07 (m, 2 H) 8.09 (br. s., 1 H) 10.28 (br. s., 1 H)
MS ES+: 428
実施例64及び実施例65:
7-(ベンゼンスルホニル)-4-N-エチル-4-N-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4,6-ジアミン及び7-(ベンゼンスルホニル)-4-N-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4,6-ジアミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及びエチル[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]アミン(CAS 949095-17-4; 361 mg, 2.59 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下180℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C-18シリカ, 5-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、実施例64を得た。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、実施例65を得た。
実施例64:
1H NMR (300 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.25 (t, J=7 Hz, 3 H) 3.46 (s, 3 H) 3.78 - 3.95 (m, 4 H) 4.98 (br. s., 2 H) 7.33 - 7.46 (m, 2 H) 7.46 - 7.66 (m, 3 H) 7.94 - 8.02 (m, 2 H) 8.10 (s, 1 H).
MS ES+: 412
実施例65:
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.28 (t, J=7 Hz, 3 H) 3.50 (m, 2 H) 7.43 - 7.61(m, 3 H) 8.01 - 8.15 (m, 3 H).
MS ES+: 318
実施例66: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピリジン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例11)で説明したようにして、ジオキサン(8 mL)及び水(2 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び(ピリジン-4-イル)ボロン酸(CAS 1692-15-5; 318 mg, 2.59 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で1.5時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、ろ過し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.03 (s, 2 H) 7.54 - 7.66 (m, 3 H) 7.86 (d, J=5 Hz, 2 H) 8.09 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.74 (s, 1 H) 8.78 (d, J=6 Hz, 2 H) 11.45 (s, 1 H).
MS ES+: 352
実施例67: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピリジン-3-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例11)で説明したようにして、ジオキサン(8 mL)及び水(2 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び(ピリジン-3-イル)ボロン酸(CAS 1692-25-7; 318 mg, 2.59 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で1.5時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、ろ過し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.96 (br. s., 2 H) 7.51 - 7.66 (m, 4 H) 8.09 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.29 (d, J=7 Hz, 1 H) 8.67 - 8.76 (m, 2 H) 9.08 (br. s., 1 H) 11.48 (br. s., 1 H)
実施例68: 4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体19; 99 mg, 292 μmol)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(CAS 144260-52-4; 273 mg, 1.73 mmol)及びトリエチルアミン(244 μL, 1.750 mmol)の無水NMP(0.5 mL)の攪拌溶液を、マイクロウェーブ照射下120℃で1.5時間加熱した。反応混合物を10%クエン酸水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。まとめた有機フラクションを水/食塩水(1:1)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 10-70%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水 (0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.01 - 2.15 (m, 4 H) 3.76 - 3.89 (m, 7 H) 7.02 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.01 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.21 (s, 1 H).
MS ES+: 424
実施例69: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例7)で説明したようにして、EtOH(3 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び2-メチルピペリジン(CAS 109-05-7; 193 mg, 1.94 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間加熱した。2-メチルピペリジン(CAS 109-05-7; 193 mg, 1.94 mmol)の追加の部分及びトリエチルアミン(451 μL, 3.24 mmol)を加え、反応混合物を140℃で24時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=7 Hz, 3 H) 1.37 - 1.76 (m, 6 H) 2.99 - 3.15 (m, 1 H) 3.67 - 4.26 (m, 1 H) 4.30 - 4.77 (m, 1 H) 6.40 (br. s., 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 3 H) 8.01 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.11 (br. s., 1 H) 10.54 (br. s., 1 H).
MS ES+: 372
実施例70: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-N-(シクロプロピルメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4,6-ジアミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例7)で説明したようにして、EtOH(3 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及びシクロプロピルメタンアミン(CAS 2516-47-4; 138 mg, 1.94 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で1時間加熱した。シクロプロピルメタンアミン(CAS 2516-47-4; 138 mg, 1.94 mmol)の追加の部分及びトリエチルアミン(451 μL, 3.24 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で1.5時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.16 - 0.25 (m, 2 H) 0.39 - 0.49 (m, 2 H) 0.94 - 1.10 (m, 1 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 6.83 (t, J=5 Hz, 1 H) 6.94 (s, 2 H) 7.47 - 7.60 (m, 3 H) 7.96 - 8.09 (m, 3 H) 10.52 (br. s., 1 H).
MS ES+: 344
実施例71: 7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体19; 140 mg, 413 μmol)、カリウムトリフルオロ(プロパ-1-エン-2-イル)ボラヌイド(CAS 395083-14-4; 122 mg, 827 μmol)及び炭酸セシウム(404 mg, 1.24 mmol)のジオキサン(4 mL)及び水(1 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(29 mg, 41 μmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下110℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、MTBE及び0.2M NaOH水溶液で分配した。有機相を、0.2M NaOH水溶液で抽出した。まとめた水相を、MTBEで洗浄し、飽和クエン酸溶液で酸性化した。有機物を、EtOAc/2-メチルテトラヒドロフラン(2:1)で抽出し、水/食塩水(1:1)で洗浄し、乾燥(Hフリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 10-75%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.24 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 5.60 - 5.60 (m, 2 H) 6.80 (s, 2 H) 7.07 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.57 (s, 1 H) 10.92 (s, 1 H).
MS ES+: 345
実施例72: 4-{6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル}-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体19; 127 mg, 375 μmol)、6-アザスピロ[2.5]オクタン(CAS 872-64-0; 83 mg, 750 μmol)及びトリエチルアミン(105 μL, 750 μmol)の無水NMP(0.5 mL)の攪拌溶液を、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱した。反応混合物を10%クエン酸水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。まとめた有機フラクションを水/食塩水(1:1)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.35 (s, 4 H) 1.32 - 1.46 (m, 4 H) 3.60 (m, 4 H) 3.79 (s, 3 H) 6.41 (br. s., 2 H) 7.06 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.13 (br. s., 1 H) 10.64 (br. s, 1 H).
MS ES+: 414
実施例73: 4-シクロペンチル-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、EtOH(10 mL)中の4-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-7-[(4-メトキシベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体20; 120 mg, 324 μmol)から調製した。室温で20時間攪拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 10-90%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.70 - 1.86 (m, 4 H) 1.86 - 1.99 (m, 2 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 6.89 (s, 2 H) 7.06 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.51 (s, 1 H) 11.36 (br. s., 1 H).
MS ES+: 373
実施例74: 4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例68)で説明したようにして、無水NMP(0.5 mL)中の4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体21; 75 mg, 230 μmol)及び4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(CAS 144260-52-4; 253 mg, 1.61 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で1.5時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 10-100%EtOAc/石油エーテル)で精製した。粗生成物を、さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 - 2.14 (m, 4 H) 3.50 - 4.00 (m, 4 H), 6.55 (br. s, 2H), 7.26 - 7.36 (m, 1 H) 7.40 (t, J=8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 1 H) 7.99 - 8.07 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H), 11.02 (br. s, 1H).
MS ES+: 412
実施例75: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(10 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 350 mg, 1.13 mmol)及び(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(CAS 6485-55-8; 522 mg, 4.53 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で1時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、ろ過し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 6 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 3.57 - 3.74 (m, 2 H) 3.86 - 4.29 (m, 2 H) 6.46 (br. s., 2 H) 7.49 - 7.61 (m, 3 H) 7.96 - 8.11 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H).
MS ES+: 388
実施例76: 7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-4-フェニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例71)で説明したようにして、ジオキサン(4 mL)及び水(1 mL)中の4-クロロ-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体19; 180 g, 531 μmol)及びフェニルボロン酸(CAS 98-80-6; 130 mg, 1.06 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下110℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 20-80%EtOAc/石油エーテル)で精製した。粗生成物を、さらに、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-95%MeOH/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.80 (s, 3 H) 6.84 (s, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 2 H) 7.50 - 7.62 (m, 3 H) 7.85-7.92 (m, 2 H) 7.99 - 8.04 (m, 2 H) 8.68 (s, 1 H) 11.20 (s, 1 H).
MS ES+: 381
実施例77: 3-(ベンゼンスルホニル)-7-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-アミン
3,5-ジブロモピリジン-4-アミン(CAS 84539-34-4; 2.5 g, 9.92 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(287 mg, 248 μmol)の無水DME(20 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-25-9; 1.98 g, 10.92 mmol)及び水素化ナトリウム(992 mg, 24.81 mmol, 油中60%分散)の無水DME(12 mL)溶液を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で2時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。まとめた有機物を、ろ過し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.65 (br. s., 2 H) 7.40 - 7.64 (m, 3 H) 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 8.54 (br. s., 1 H) 11.57 (s, 1 H).
MS ES+: 354
実施例78: 4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-(オキソラン-3-スルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-(オキサン-4-スルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例61)で説明したようにして、ジオキサン(7 mL)中の4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 240 mg, 1.15 mmol)及び2-(オキソラン-3-スルホニル)アセトニトリル(中間体22; 201 mg, 1.15 mmol)から調製した。16時間加熱還流した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C-18シリカ, 5-95%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.65 - 1.94 (m, 4 H) 2.11 - 2.28 (m, 1 H) 2.28 - 2.61 (m, 5 H) 3.60 - 4.05 (m, 3 H) 4.06 - 4.44 (m, 2 H) 6.43 (br. s., 1 H) 8.53 (s, 1 H).
MS ES+: 348
実施例79: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-エチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び2-エチルモルホリン(CAS 52769-10-5; 298 mg, 2.59 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で1時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、ろ過し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (t, J=7 Hz, 3 H) 1.40 - 1.57 (m, 2 H) 2.63 - 2.89 (m, 2 H) 2.99 - 3.18 (m, 1 H) 3.33 - 3.45 (m, 1 H) 3.49 - 3.71 (m, 1 H) 3.83 - 3.99 (m, 1 H) 3.99 - 4.14 (m, 1 H) 6.51 (br. s., 2 H) 7.48 - 7.64 (m, 3 H) 8.02 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.17 (br. s., 1 H).
MS ES+: 388
実施例80: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-シクロプロピルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び2-シクロプロピルモルホリン(CAS 1063734-79-1; 330 mg, 2.59 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で1時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、ろ過し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.22 - 0.38 (m, 2 H) 0.40 - 0.56 (m, 2 H) 0.74 - 0.94 (m, 2 H) 2.79 - 2.94 (m, 2 H) 2.98 - 3.16 (m, 1 H) 3.41 - 3.62 (m, 1 H) 3.83 - 3.97 (m, 1 H) 4.07 - 4.24 (m, 1 H) 6.52 (br. s., 2 H) 7.46 - 7.65 (m, 3 H) 8.02 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.17 (br. s., 1 H)
MS ES+: 400
実施例81: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び2-(メトキシメチル)モルホリン(CAS 141196-39-6; 340 mg, 2.59 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74 - 2.88 (m, 1 H) 3.01 - 3.14 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.34 - 3.48 (m, 2 H) 3.54 - 3.72 (m, 2 H) 3.83 - 3.96 (m, 2 H) 3.98 - 4.12 (m, 1 H) 6.53 (br. s., 2 H) 7.46 - 7.63 (m, 3 H) 8.02 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.18 (br. s., 1 H) 10.84 (br. s., 1 H)
MS ES+: 404
実施例82: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び1,4-オキサゼパン塩酸塩(CAS 178312-62-4; 357 mg, 2.59 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ HPLC, 5-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 1.97 (m, 2 H) 3.54 - 3.65 (m, 2 H) 3.65 - 3.75 (m, 2 H) 3.77 - 4.03 (m, 4 H) 6.37 (br. s., 2 H) 7.46 - 7.66 (m, 3 H) 7.97 - 8.12 (m, 3 H) 10.41 (br. s., 1 H)
MS ES+: 374
実施例83: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-N-(シクロヘキシルメチル)-4-N-エチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4,6-ジアミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び(シクロヘキシルメチル)(エチル)アミン(CAS 14002-08-5; 460 mg, 2.59 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 30-70%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 1.01 (m, 2 H) 1.06 - 1.20 (m, 6 H) 1.51 - 1.80 (m, 6 H) 3.39 - 3.54 (m, 2 H) 3.56 - 3.72 (m, 2 H) 6.18 - 6.51 (m, 2 H) 7.45 - 7.64 (m, 3 H) 7.98 - 8.13 (m, 3 H).
MS ES+: 414
実施例84: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(10 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 350 mg, 1.13 mmol)及び2,2-ジメチルモルホリン(CAS 147688-58-2; 522 mg, 4.53 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で1時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、ろ過し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 6 H) 3.35 - 3.47 (m, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 2 H) 3.65 - 3.79 (m, 2 H) 6.23 - 6.79 (m, 2 H) 7.45 - 7.69 (m, 3 H) 8.02 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.15 (br. s., 1 H) 10.66 (br. s., 1 H).
MS ES+: 388
実施例85: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2,5-ジメチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明されたようにして、EtOH (8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及び2,5-ジメチルモルホリン(CAS 106-56-9; 373 mg, 3.24 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で3時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、ろ過した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ HPLC, 5-50%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.23 (m, 6 H) 2.85 - 3.02 (m, 1 H) 3.26 - 3.35 (m, 1 H) 3.50 - 3.64 (m, 1 H) 3.64 - 3.78 (m, 2 H) 3.83 - 4.00 (m, 1 H) 6.48 (br. s., 2 H) 7.48 - 7.65 (m, 3 H) 7.97 - 8.08 (m, 2 H) 8.14 (br. s., 1 H) 10.37 - 10.84 (m, 1 H)
MS ES+: 388
実施例86: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及び(2S)-2-メチルモルホリン塩酸塩(CAS 1147108-99-3; 446 mg, 3.24 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で3時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.59 - 2.77 (m, 1 H) 2.95 - 3.14 (m, 1 H) 3.48 - 3.64 (m, 2 H) 3.81 - 3.95 (m, 2 H) 3.95 - 4.11 (m, 1 H) 6.51 (br. s., 2 H) 7.47 - 7.68 (m, 3 H) 8.02 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.17 (br. s., 1 H) 10.83 (br. s., 1 H).
MS ES+: 374
実施例87: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH (8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及び(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン(CAS 171753-74-5; 373 mg, 3.24 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で3時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, J=6 Hz, 6 H) 3.24 - 3.52 (m, 2 H) 3.59 - 3.88 (m, 2 H) 3.98 - 4.13 (m, 2 H) 6.40 (br. s., 2 H) 7.44 - 7.64 (m, 3 H) 8.03 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.13 (br. s., 1 H) 10.25 - 10.81 (m, 1 H).
MS ES+: 388
実施例88: 4-シクロペンチル-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、EtOH(10 mL)中の4-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体23; 103 mg, 277 μmol)から調製した。室温で30時間攪拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-70%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.67-1.82 (m 2 H) 1.82 - 1.98 (m, 4 H) 1.98 - 2.13 (m, 2 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 7.14-7.24 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 1 H) 7.56-7.65 (m, 1 H) 8.16-8.26 (m, 1 H) 8.43 (s, 1 H).
MS ES+: 361
実施例89: 4-シクロヘキシル-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、EtOH(10 mL)中の4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-[(2-フルオロベンゼン)スルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例38; 99 mg, 276 μmol)から調製した。室温で30時間攪拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-70%EtOAc/石油エーテル)で精製した。残渣をDCMで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.31 (m, 1 H) 1.31-1.46 (m, 2 H) 1.50 - 1.66 (m, 2 H) 1.66-1.76 (m, 3 H) 1.76-1.85 (m, 2 H) 2.91 - 3.02 (m, 1 H) 6.95 (s, 2 H) 7.26 - 7.37 (m, 1 H) 7.38-7.45 (m, 1 H) 7.59 - 7.71 (m, 1 H) 8.02-8.10 (m, 1 H) 8.42 (s, 1 H) 11.50 (br. s., 1 H).
MS ES+: 375
実施例90: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-N-[(3-クロロフェニル)メチル]-4-N-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4,6-ジアミン
4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 50 mg, 162 μmol)及び[(3-クロロフェニル)メチル](メチル)アミン(CAS 39191-07-6; 101 mg, 648 μmol)のEtOH(2 mL)の攪拌混合物に、トリエチルアミン(45 μL, 324 μmol)を加えた。反応を、マイクロウェーブ照射下160℃で1時間加熱した、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM及び水で分配し、DCM続いてEtOAcで抽出した。まとめた有機層を、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.27 - 3.40 (m, 3 H) 4.84 (br. s, 2 H) 6.42 (br. s., 2 H) 7.13 - 7.25 (m, 1 H) 7.25 - 7.39 (m, 3 H) 7.46 - 7.63 (m, 3 H) 7.98 - 8.07 (m, 2 H) 8.07 - 8.19 (m, 1 H) 10.55 (br. s., 1 H)
MS ES+: 428
表1:
以下の化合物を、7-(ベンゼンスルホニル)-4-N-[(3-クロロフェニル)メチル]-4-N-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4,6-ジアミン(実施例90)で説明したようにして、4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 50 mg, 162 μmol)から調製した。以下の方法のうち1つを用いて分取HPLCで精製し、標題化合物を得た:
実施例100: 3-(ベンゼンスルホニル)-7-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-アミン
3-(ベンゼンスルホニル)-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-(プロパ-1-エン-2-イル)-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-アミン(中間体26; 58 mg, 134 μmol)のトリフルオロ酢酸(1 mL)溶液を90℃で12時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液及びDCMで分配した。有機物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-95%MeOH / 水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.15 (s, 3 H) 5.31 - 5.55 (m, 2 H) 6.50 (s, 2 H) 7.48 - 7.62 (m, 3 H) 7.92 - 7.97 (m, 2 H) 7.99 (br. s., 1 H) 8.44 (br. s., 1 H).
MS ES+: 314
実施例101: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[2-(2-メチルプロピル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及び2-(2-メチルプロピル)モルホリン(CAS 927801-14-7; 348 mg, 2.43 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で3時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.95 (m, 6 H) 1.13 - 1.33 (m, 1 H) 1.33 - 1.49 (m, 1 H) 1.68 - 1.90 (m, 1 H) 2.60 - 2.81 (m, 1 H) 2.93 - 3.16 (m, 1 H) 3.41 - 3.63 (m, 2 H) 3.81 - 3.94 (m, 2 H) 3.94 - 4.12 (m, 1 H) 6.47 (br. s., 2 H) 7.45 - 7.67 (m, 3 H) 7.93 - 8.11 (m, 2 H) 8.16 (br. s., 1 H) 10.80 (br. s., 1 H)
MS ES+: 416
実施例102: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-{6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン-9-イル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(16 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 1.00 g, 3.24 mmol)及び6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン(CAS 130643-07-1; 686 mg, 4.86 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で2.5時間加熱した。粗生成物を水で粉砕し、MeOH/水から再結晶し、炭で脱色し、ホットフィルタリングし、氷冷MeOHで洗浄し、乾燥(75℃デシケーター)し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.47 - 1.75 (m, 8 H) 3.65 - 3.87 (m, 6 H) 7.57 - 7.74 (m, 3 H) 8.12 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.37 (s, 1 H).
MS ES+: 414
実施例103: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジエチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及び2,2-ジエチルモルホリン(CAS 167947-91-3; 348 mg, 2.43 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で3時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 - 0.87 (m, 6 H) 1.32 - 1.49 (m, 2 H) 1.49 - 1.70 (m, 2 H) 3.38 - 3.63 (m, 3 H) 3.63 - 3.82 (m, 3 H) 6.49 (br. s., 2 H) 7.46 - 7.64 (m, 3 H) 8.02 (d, J=6 Hz, 2 H) 8.13 (br. s., 1 H) 10.67 (br. s., 1 H)
MS ES+: 416
実施例104: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(4-メチルフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例11)で説明したようにして、ジオキサン(4 mL)及び水(1 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び(4-メチルフェニル)ボロン酸(CAS 5720-05-8; 132 mg, 972 μmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で1.25時間加熱した。その後、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル] ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル] ホスファニウム(32 mg, 23 μmol)の追加部分を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で2時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 10-40%MeOH / 水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 6.86 (s, 2 H) 7.38 (d, J=8 Hz, 2 H) 7.52 - 7.64 (m, 3 H) 7.80 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.03 - 8.12 (m, 2 H) 8.66 (s, 1 H) 11.19 (br. s., 1 H).
MS ES+: 365
実施例105: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(3-メトキシピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及びトリエチルアミン(328 mg, 3.24 mmol)の攪拌溶液に、EtOH(3 mL)中の3-メトキシピペリジン(CAS 4045-29-8; 224 mg, 1.94 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、2M HCl水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。まとめた有機相を、食塩水で洗浄し、乾燥(Hフリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.60 (m, 2 H) 1.65 - 1.84 (m, 1 H) 1.89 - 2.02 (m, 1 H) 3.27 - 3.52 (m, 6 H) 3.62 - 4.26 (m, 2 H) 6.40 (br. s., 2 H) 7.47 - 7.62 (m, 3 H) 8.02 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 10.39 - 11.05 (m, 1 H).
MS ES+: 388
実施例106: 7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-4-(3-メチルピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体19; 200 mg, 590 μmol)及びトリエチルアミン(247 μL, 1.77 mmol)の攪拌溶液に、EtOH(4 mL)中の3-メチルピペリジン(CAS 626-56-2; 176 mg, 1.77 mmol)を加え、反応混合物を140℃で16時間加熱した。反応混合物を希クエン酸水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。まとめた有機相を、食塩水で洗浄し、乾燥(Hフリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。水相を飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。まとめた有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 50-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (d, J=7 Hz, 3 H) 1.08 - 1.22 (m, 1 H) 1.41 - 1.73 (m, 3 H) 1.73 - 1.84 (m, 1 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 2.86 - 2.99 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.98 - 4.16 (m, 2 H) 6.42 (br. s., 2 H) 7.05 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.13 (br. s., 1 H) 10.61 (br. s., 1 H).
MS ES+: 402
実施例107: 7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体19; 200 mg, 590 μmol)及び2-メチルモルホリン(CAS 27550-90-9; 179 mg, 1.77 mmol)から調製した。140℃で16時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 65-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.60 - 2.75 (m, 1 H) 2.94 - 3.09 (m, 1 H) 3.50 - 3.68 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.83 - 4.09 (m, 3 H) 6.47 (br. s., 2 H) 7.06 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.17 (br. s., 1 H) 10.79 (br. s., 1 H).
MS ES+: 404
実施例108: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例11)で説明したようにして、ジオキサン(4 mL)及び水(1 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び(2-メチルフェニル)ボロン酸(CAS 16419-60-6; 132 mg, 972 μmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で4時間加熱した。その後、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(32 mg, 23 μmol)の追加部分を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で2時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-40%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.19 (s, 3 H) 6.80 (s, 2 H) 7.29 - 7.44 (m, 4 H) 7.52 - 7.64 (m, 3 H) 8.05 - 8.15 (m, 2 H) 8.67 (s, 1 H) 11.05 (br. s., 1 H).
MS ES+: 365
実施例109: 4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-(オキサン-4-イルメタンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-(オキサン-4-スルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例61)で説明したようにして、無水ジオキサン(6 mL)中の4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 193 g, 917 μmol)及び2-(オキサン-4-イルメタンスルホニル)アセトニトリル(中間体27; 280 mg, 1.34 mmol)から調製した。3時間加熱還流した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-40%アセトニトリル/水(0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.31 - 1.54 (m, 2 H) 1.67 - 1.94 (m, 6 H) 2.12 - 2.28 (m, 1 H) 2.29 - 2.42 (m, 2 H) 2.46 - 2.60 (m, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 4 H) 3.78 - 3.95 (m, 2 H) 6.33 - 6.52 (m, 1 H) 8.50 (s, 1 H).
MS ES+: 377
実施例110: 7-(ベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(3-メチルピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 200 mg, 620 μmol)及びトリエチルアミン(173 μL, 1.24 mmol)の攪拌溶液に、EtOH(6 mL)中の3-メチルピペリジン(CAS 626-56-2; 218 μL, 1.86 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、EtOAc及び水で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 30-70%アセトニトリル/水(0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (d, J=7 Hz, 3 H) 1.06 - 1.28 (m, 1 H) 1.37 - 1.96 (m, 4 H) 2.31 - 2.46 (m, 3 H) 2.54 - 2.73 (m, 1 H) 2.83 - 3.04 (m, 1 H) 4.12 (br. s., 2 H) 6.27 (br. s., 2 H) 7.34 - 7.68 (m, 3 H) 7.80 - 8.24 (m, 2 H) 10.46 (br. s., 1 H).
MS ES+: 386
実施例111: 7-(ベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(6 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 200 mg, 620 μmol)及び2-メチルモルホリン(CAS 27550-90-9; 188 mg, 1.86 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水(0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, J=7 Hz, 3 H) 2.42 (br. s., 3 H) 2.58 - 2.77 (m, 1 H) 2.88 - 3.11 (m, 1 H) 3.42 - 3.67 (m, 2 H) 3.72 - 4.32 (m, 3 H) 6.13 - 6.64 (m, 2 H) 7.37 - 7.68 (m, 3 H) 7.92 - 8.20 (m, 2 H) 10.62 (br. s, 1 H).
MS ES+: 388
実施例112: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 50 mg, 162 μmol)及び4-(メトキシメチル)ピペリジン塩酸塩(CAS 916317-00-5; 107 mg, 648 μmol)のEtOH(2 mL)の攪拌混合物に、トリエチルアミン(45 μL, 324 μmol)を加えた。反応を、マイクロウェーブ照射下160℃で1時間加熱した、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDMSOに溶解し、ろ過し、カラムクロマトグラフィ(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.33 (m, 2 H) 1.58 - 1.78 (m, 2 H) 1.78 - 1.93 (m, 1 H) 2.83 - 3.03 (m, 2 H) 3.13 - 3.26 (m, 5 H) 4.02 - 4.38 (m, 2 H) 6.45 (br. s., 2 H) 7.43 - 7.65 (m, 3 H) 8.02 (d, J=6 Hz, 2 H) 8.12 (br. s., 1 H) 10.69 (br. s., 1 H)
MS ES+: 402
表2:
以下の化合物を、7-(ベンゼンスルホニル)-4-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例112)で説明したようにして、4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 50 mg, 162 μmol)から調製した。上記の方法(表 1)のうち１つを用いて分取HPLCで精製し、標題化合物を得た:
実施例115: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-N-メチル-4-N-(オキサン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4,6-ジアミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及びN-メチルオキサン-4-アミン(CAS 220641-87-2; 280 mg, 2.43 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で3時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-50%アセトニトリル/水(0.1%ギ酸を伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.60 (m, 2 H) 1.69 - 1.90 (m, 2 H) 3.08 (br. s., 3 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.81 - 4.02 (m, 2 H) 4.62 - 4.91 (m, 1 H) 6.40 (br. s., 2 H) 7.44 - 7.62 (m, 3 H) 8.01 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 10.46 (br. s., 1 H)
MS ES+: 388
実施例116: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[4-(シクロプロピルメトキシ)ピペリジン-1-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及び4-(シクロプロピルメトキシ)ピペリジン塩酸塩(CAS 1050509-48-2; 466 mg, 2.43 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で3時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.05 - 0.23 (m, 2 H) 0.36 - 0.61 (m, 2 H) 0.91 - 1.01 (m, 1 H) 1.01 - 1.11 (m, 1 H) 1.37 - 1.52 (m, 2 H) 1.76 - 1.95 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 3 H) 3.48 - 3.68 (m, 1 H) 3.76 - 4.05 (m, 2 H) 6.42 (br. s., 2 H) 7.46 - 7.65 (m, 3 H) 8.01 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.12 (br. s., 1 H) 10.69 (br. s., 1 H)
MS ES+: 428
実施例117: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(3-メトキシピロリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及び3-メトキシピロリジン塩酸塩(CAS 136725-50-3; 334 mg, 2.43 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で3時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90 - 2.14 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.53 - 3.66 (m, 2 H) 3.66 - 3.78 (m, 2 H) 3.98 - 4.16 (m, 1 H) 6.35 (br. s., 2 H) 7.45 - 7.62 (m, 3 H) 7.94 - 8.11 (m, 3 H) 10.50 (br. s., 1 H)
MS ES+: 374
実施例118: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン(CAS 63126-47-6; 224 mg, 1.94 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で3時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、次いで熱EtOHで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.79 - 1.95 (m, 3 H) 1.95 - 2.16 (m, 2 H) 3.30 (s, 3 H) 3.39 - 3.56 (m, 1 H) 3.56 - 3.70 (m, 1 H) 3.70 - 3.88 (m, 1 H) 4.38 - 4.55 (m, 1 H) 6.40 (br. s., 2 H) 7.45 - 7.65 (m, 3 H) 8.02 (d, J=6 Hz, 2 H) 8.08 (s, 1 H) 10.40 (br. s., 1 H)
MS ES+: 388
実施例119: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(オキソラン-3-イルメトキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
オキソラン-3-イルメタノール(CAS 15833-61-1; 66 mg, 648 μmol)の無水THF(2 mL)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(27 mg, 68 μmol, 油中60%分散)を加え、反応混合物を、室温で30分間攪拌した。7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 100 mg, 324 μmol)を加え、反応混合物を70℃で4.5時間加熱した。反応混合物を希クエン酸水溶液に注ぎ、DCMで抽出した。有機相を乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-40%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60 - 1.72 (m, 1 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 2.62 - 2.73 (m, 1 H) 3.53 - 3.58 (m, 1 H) 3.61 - 3.68 (m, 1 H) 3.71 - 3.80 (m, 2 H) 4.25 - 4.43 (m, 2 H) 6.69 (s, 2 H) 7.49 - 7.61 (m, 3 H) 7.99 - 8.06 (m, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 11.51 (br. s., 1 H).
MS ES+: 375
実施例120: 7-(2-メチルベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 107 mg, 469 μmol)、2-(2-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体30; 119 mg, 610 μmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(27 mg, 23 μmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(17 mg, 23 μmol)の無水ジオキサン(2.5 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ソジオビス(トリメチルシリル)アミン[THF中1M](1.03 mL, 1.03 mmol)を加えた。混合物を120℃で3時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、MTBE及び0.2M NaOH水溶液で分配した。有機相を、0.2M NaOH水溶液で抽出した。まとめた水相をMTBEで洗浄し、飽和クエン酸溶液で酸性化した。有機物をEtOAc/2-メチルテトラヒドロフラン(2:1)で抽出し、水/食塩水(1:1)で洗浄し、乾燥(Hフリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-100%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-40%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 2.94 - 3.07 (m, 1 H) 3.52 - 3.66 (m, 2 H) 3.83 - 3.92 (m, 1 H) 3.94 - 4.39 (m, 2 H) 6.44 (br. s., 2 H) 7.28 (d, J=7 Hz, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.03 - 8.09 (m, 1 H) 10.60 (br. s, 1 H).
MS ES+: 388
実施例121: 7-(3-メチルベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2-メチルベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例120)で説明したようにして、無水ジオキサン(4 mL)中の4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 183 mg, 800 μmol)及び2-(3-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体31; 203 mg, 1.04 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.18 (m, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 2.94 - 3.09 (m, 1 H) 3.49 - 3.64 (m, 2 H) 3.79 - 4.42 (m, 3 H) 6.46 (br. s., 2 H) 7.31 - 7.47 (m, 2 H) 7.74 - 7.88 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H) 10.86 (br. s, 1 H).
MS ES+: 388
実施例122: 4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-7-(ピリジン-3-スルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2-メチルベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例120)で説明したようにして、無水ジオキサン(1.5 mL)中の4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 64 mg, 279 μmol)及び2-(ピリジン-3-スルホニル)アセトニトリル(中間体32; 56 mg, 307 μmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-40%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.61 - 2.75 (m, 1 H) 2.95 - 3.09 (m, 1 H) 3.47 - 3.64 (m, 2 H) 3.81 - 4.20 (m, 3 H) 6.59 (br. s., 2 H) 7.55 - 7.63 (m, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.34 - 8.42 (m, 1 H) 8.73 - 8.79 (m, 1 H) 9.16 - 9.21 (m, 1 H) 10.90 (br. s., 1 H).
MS ES+: 375
実施例123: 7-(3-クロロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 178 mg, 777 μmol)、2-(3-クロロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体33; 229 mg, 932 μmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(22 mg, 19 μmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(14 mg, 19 μmol)の無水DME(2 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ソジオビス(トリメチルシリル)アミン[THF中1M](1.71 mL, 1.71 mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で分配した。有機相をろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C-18シリカ, 5-95%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.62 - 2.75 (m, 1 H) 2.93 - 3.10 (m, 1 H) 3.50 - 3.65 (m, 2 H) 3.86 (br. s., 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.02 - 4.27 (m, 2 H) 6.42 (br. s., 2 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H) 7.93 - 8.00 (m, 1 H) 8.03 - 8.08 (m, 1 H) 8.17 (s, 1 H).
MS ES+: 438
実施例124: 7-(3-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(3-クロロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例123)で説明したようにして、無水DME(2 mL)中の4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 142 mg, 622 μmol)及び2-(3-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体34; 171 mg, 746 μmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C-18シリカ, 5-95%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.29 (m, 3 H) 2.63 - 2.76 (m, 1 H) 2.96 - 3.09 (m, 1 H) 3.50 - 3.68 (m, 2 H) 3.82 - 3.97 (m, 4 H) 4.01 - 4.41 (m, 2 H) 6.42 (br. s., 2 H) 7.21 - 7.41 (m, 1 H) 7.76 - 7.93 (m, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 10.73 - 11.16 (m, 1 H).
MS ES+: 422
実施例125: 4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-7-フェニルメタンスルホニル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(3-クロロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例123)で説明したようにして、無水DME(2 mL)中の4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 205 mg, 896 μmol)及び2-フェニルメタンスルホニルアセトニトリル(中間体35; 175 mg, 896 μmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で2時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、熱EtOAcで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.66 - 2.78 (m, 1 H) 2.99 - 3.12 (m, 1 H) 3.53 - 3.76 (m, 2 H) 3.84 - 4.19 (m, 3 H) 4.63 (s, 2 H) 6.07 (br. s., 2 H) 6.96 - 7.19 (m, 2 H) 7.20 - 7.39 (m, 3 H) 8.29 (s, 1 H) 10.78 (s, 1 H).
MS ES+: 388
実施例126: 4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-7-[4-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(3-クロロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例123)で説明したようにして、無水DME(1.5 mL)中の4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 115 mg, 501 μmol)及び2-[4-(プロパン-2-イルオキシ)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(CAS 886499-39-4; 120 mg, 501 μmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で2時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、熱EtOAcで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 1.25 (d, J=6 Hz, 6 H) 2.59 - 2.77 (m, 1 H) 2.92 - 3.11 (m, 1 H) 3.48 - 3.70 (m, 2 H) 3.84 - 4.08 (m, 3 H) 4.58 -4.76 (m, 1 H) 6.47 (br. s., 2 H) 7.02 (d, J=8 Hz, 2 H) 7.92 (d, J= 8 Hz, 2 H) 8.18 (br. s., 1 H) 10.80 (br. s., 1 H).
MS ES+: 432
実施例127: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例11)で説明したようにして、ジオキサン(4 mL)及び水(1 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 228 mg, 737 μmol)及び2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(中間体37; 270 mg, 1.11 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で1.25時間加熱した。その後、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル] ホスファニウム(26 mg, 37 μmol)及び2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(540 mg, 2.22 mmol)の追加部分を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で1.5時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-5%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 - 2.24 (m, 2 H) 2.71 - 2.88 (m, 4 H) 6.26 - 6.34 (m, 1 H) 6.85 (s, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 3 H) 8.01 - 8.07 (m, 2 H) 8.56 (s, 1 H) 11.04 (br. s., 1 H).
MS ES+: 391
実施例128: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(1H-ピラゾール-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
1H-ピラゾール(CAS 288-13-1; 66 mg, 972 μmol)の無水DMF(5 mL)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウム(49 mg, 1.22 mmol, 油中60%分散)を加え、室温で5分間攪拌した。7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下200℃で2時間加熱した。1H-ピラゾール(CAS 288-13-1; 66 mg, 972 μmol)のさらなる部分及び水素化ナトリウム(49 mg, 1.22 mmol, 油中60%分散)を加え、室温で10分間攪拌した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下200℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で分配した。有機相を、水/食塩水(1:1)で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.61 - 6.72 (m, 1 H) 7.17 (s, 2 H) 7.52 - 7.65 (m, 3 H) 7.98 - 8.11 (m, 3 H) 8.52 (s, 1 H) 8.72 (d, J=3 Hz, 1 H) 10.99 (br. s., 1 H).
MS ES+: 341
実施例129: 4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(4 mL)中の4-クロロ-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体19; 250 mg, 738 μmol)及び2,2-ジメチルモルホリン(CAS 147688-58-2; 255 mg, 2.21 mmol)から調製した。150℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 65-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (br. s., 6 H) 3.37 - 3.57 (m, 4 H) 3.69 - 3.77 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 6.46 (br. s., 2 H) 7.06 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.14 (br. s., 1 H) 10.64 (br. s., 1 H).
MS ES+: 418
実施例130: 4-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(4 mL)中の4-クロロ-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体19; 250 mg, 738 μmol)及び(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(CAS 6485-55-8; 255 mg, 2.21 mmol)から調製した。150℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 65-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6 Hz, 6 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 3.58 - 3.69 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.95 - 4.07 (m, 2 H) 6.49 (br. s., 2 H) 7.06 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.16 (br. s., 1 H) 10.80 (br. s., 1 H).
MS ES+: 418
実施例131: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-2-シクロプロピル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-6-シクロヘキシル-2-シクロプロピルピリミジン-5-アミン(中間体41; 96 mg, 381 μmol)、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-25-9; 76 mg, 419 μmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(27 mg, 38 μmol)の無水ジオキサン(5 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ソジオビス(トリメチルシリル)アミン[THF中1M](500 μL, 1.00 mmol)を加え、1.5時間加熱還流した。ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(27 mg, 38 μmol)のさらなる部分を加え、反応混合物を2.5時間加熱還流した。ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(27 mg, 38 μmol)のさらなる部分を加え、反応混合物を2.5時間加熱還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、EtOAc及び水で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル, 次いで0-10%MeOH/DCM)で精製し、EtOAc/石油エーテルから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.94 (m, 4 H) 1.18 - 1.42 (m, 3 H) 1.49 - 1.73 (m, 5 H) 1.78 (d, J=13 Hz, 2 H) 2.01 - 2.09 (m, 1 H) 2.81 - 2.91 (m, 1 H) 6.82 (s, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 3 H) 8.06 (d, J=7 Hz, 2 H) 11.19 (s, 1 H).
MS ES+: 397
表3:
以下の化合物を、7-(ベンゼンスルホニル)-4-[4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例112)で説明したようにして、4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 50 mg, 162 μmol)から調製した。上記の方法(表1)のうち1つを用いて分取HPLCで精製し、標題化合物を得た:
実施例135: 4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-7-(フェニルスルファニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例2)で説明したようにして、無水DME(3 mL)中の4-クロロ-6-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体2; 50 mg, 238 μmol)及び2-(フェニルスルファニル)アセトニトリル(CAS 5219-61-4; 62 μL, 477 μmol)から調製した。反応混合物を130℃で16時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 30-70%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 - 1.73 (m, 2 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 2.25 - 2.37 (m, 2 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 6.43 (br. s., 2 H) 6.53 (br. s., 1 H) 6.95 - 7.13 (m, 3 H) 7.15 - 7.26 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H)
MS ES+: 323
実施例136: 4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(3-クロロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例123)で説明したようにして、無水ジオキサン(3.5 mL)中の4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 163 mg, 731 μmol)及び2-[4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル]アセトニトリル(CAS 186405-37-8; 213 mg, 855 μmol)から調製した。反応混合物をマイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、熱EtOAcで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6Hz, 3 H) 2.61 - 2.75 (m, 1 H) 2.94 - 3.11 (m, 1 H) 3.48 - 3.67 (m, 2 H) 3.73 - 4.44 (m, 3 H) 6.57 (br. s., 2 H) 7.94 (d, J=8 Hz, 2 H) 8.18 (s, 1H), 8.23 (d, J=8 Hz, 3 H) 10.92 (br. s., 1 H)
MS ES+: 442
実施例137: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(2R)-2-メチルモルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及び(2R)-2-メチルモルホリン塩酸塩(CAS 168038-14-0; 334 mg, 2.43 mmol)から調製した。反応混合物をマイクロウェーブ照射下160℃で3時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、次いで、EtOHで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.61 - 2.78 (m, 1 H) 2.95 - 3.16 (m, 1 H) 3.51 - 3.70 (m, 2 H) 3.83 - 3.95 (m, 1 H) 3.95 - 4.15 (m, 2 H) 6.50 (br. s., 2 H) 7.42 - 7.68 (m, 3 H) 8.02 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.17 (s, 1 H) 10.83 (br. s., 1 H)
MS ES+: 374
実施例138: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(6 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 250 mg, 775 μmol)及び(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(CAS 6485-55-8; 286 μL, 2.32 mmol)から調製した。反応混合物をマイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (s, 3 H) 1.15 (s, 3 H) 2.41 (br. s., 3 H) 2.53 - 2.66 (m, 2 H) 3.53 - 3.73 (m, 2 H) 3.78 - 4.21 (m, 2 H) 6.40 (br. s., 2 H) 7.38 - 7.71 (m, 3 H) 7.84 - 8.19 (m, 2 H) 10.69 (br. s., 1 H).
MS ES+: 402
実施例139: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(6 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 250 mg, 775 μmol)及び2,2-ジメチルモルホリン(CAS 147688-58-2; 107 mg, 929 μmol)から調製した。反応混合物をマイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 2.55 (s, 3 H) 3.71 - 3.93 (m, 2 H) 3.99 - 4.24 (m, 2 H) 4.25 - 4.53 (m, 2 H) 4.84 (br. s., 2 H) 7.38 - 7.59 (m, 3 H) 7.79 - 8.06 (m, 2 H) 10.23 (br. s, 1 H).
MS ES+: 402
実施例140: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(1H-ピラゾール-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン (実施例128)で説明したようにして、無水DMF(5 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及び3,5-ジメチル-1H-ピラゾール(CAS 67-51-6; 93 mg, 972 μmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 6.19 (s, 1 H) 7.15 (br. s., 2 H) 7.53 - 7.61 (m, 3 H) 8.02 - 8.08 (m, 2 H) 8.47 (s, 1 H) 10.67 (br. s., 1 H).
MS ES+: 369
実施例141: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及び2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1394909-69-3; 310 mg, 1.62 mmol)から調製し、反応混合物をマイクロウェーブ照射下160℃で3時間加熱した。粗生成物をEtOAc/水で粉砕し、次いで、EtOHで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.98 - 3.14 (m, 1 H) 3.14 - 3.26 (m, 1 H) 3.65 - 3.77 (m, 1 H) 3.83 - 4.01 (m, 1 H) 4.01 - 4.15 (m, 1 H) 4.18 - 4.40 (m, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 7.47 - 7.66 (m, 3 H) 8.03 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.23 (br. s., 1 H) 10.99 (br. s., 1 H)
MS ES+: 428
実施例142: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(5 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 200 mg, 620 μmol)及び4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(CAS 144260-52-4; 140 mg, 888 μmol)から調製した。反応混合物をマイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 - 2.18 (m, 4 H) 2.44 (s, 3 H) 3.39 - 4.17 (m, 4 H) 5.96 - 6.56 (m, 2 H) 7.43 - 7.66 (m, 3 H) 7.91 - 8.17 (m, 2 H) 10.42 - 11.44 (m, 1 H).
MS ES+: 408
実施例143: 7-(4-クロロ-3-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(3-クロロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例123)で説明したようにして、無水DME(2 mL)中の4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 225 mg, 984 μmol)及び2-(4-クロロ-3-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体42; 230 mg, 984 μmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で2時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル、次いで、0-10%MeOH/DCM)で精製し、熱EtOAcで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.18 (m, 3 H) 2.63 - 2.74 (m, 1 H) 2.97 - 3.09 (m, 1 H) 3.49 - 3.67 (m, 2 H) 3.80 - 4.11 (m, 3 H) 6.58 (br. s., 2 H) 7.72 - 7.92 (m, 2 H) 8.00 - 8.09 (m, 1 H) 8.20 (br. s., 1 H) 10.88 (br. s., 1 H).
MS ES+: 426
実施例146: 7-(2-フルオロ-4-メチルベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(2-フルオロ-4-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体45; 190 mg, 891 μmol)のDME(1 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、水素化ナトリウム(78 mg, 1.96 mmol, 油中60%分散)を加え、放置して5分間攪拌した。これに、4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 204 mg, 891 μmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(26 mg, 22 μmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(16 mg, 22 μmol)の無水DME(2 mL)溶液を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル、次いで0-10%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、熱EtOAcで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.64 - 2.74 (m, 1 H) 2.97 - 3.07 (m, 1 H) 3.50 - 3.66 (m, 2 H) 3.89 - 3.92 (m, 1 H) 3.92 - 4.30 (m, 2 H) 6.44 (br. s, 2H) 7.05 - 7.26 (m, 2 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 10.90 (s, 1 H).
MS ES+: 406
実施例147: 7-(3,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2-フルオロ-4-メチルベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例146)で説明したようにして、無水DME(3 mL)中の4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 204 mg, 891 μmol)及び2-(3,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体46; 194 mg, 891 μmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で2時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル、次いで0-10%MeOH/DCM)で精製し、熱EtOAc/石油エーテルで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.63 - 2.82 (m, 1 H) 2.94 - 3.11 (m, 1 H) 3.46 - 3.68 (m, 2 H) 3.84 - 3.93 (m, 1 H) 3.93 - 4.13 (m, 2 H) 6.64 (br. s., 2 H) 7.49 - 7.64 (m, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 2 H) 8.23 (br. s., 1 H) 11.07 (s, 1 H).
MS ES+: 410
実施例148: 7-(ベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(3-メチルフェニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例11)で説明したようにして、ジオキサン(8 mL)及び水(2 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 200 mg, 620 μmol)及び(3-メチルフェニル)ボロン酸(CAS 17933-03-8; 257 mg, 1.89 mmol)から調製した。反応混合物を、140℃で1時間マイクロウェーブ照射した。粗生成物をMeOHから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 6.83 (br. s., 2 H) 7.22 - 7.35 (m, 1 H) 7.37 - 7.47 (m, 1 H) 7.49 - 7.63 (m, 3 H) 7.64 - 7.77 (m, 2 H) 8.00 - 8.16 (m, 2 H) 11.20 (br. s., 1 H).
MS ES+: 379
実施例149: 7-(ベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(E)-2-シクロプロピルエテニル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例11)で説明したようにして、ジオキサン(8 mL)及び水(2 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 200 mg, 620 μmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(CAS 126726-62-3; 318 mg, 1.89 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、熱EtOAcで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 5.58 (d, J=16 Hz, 2 H) 6.71 (s, 2 H) 7.40 - 7.73 (m, 3 H) 7.94 - 8.21 (m, 2 H) 10.47 - 10.97 (m, 1 H).
MS ES+: 329
実施例150: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-{2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及びビス(2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン);シュウ酸(CAS 1313369-53-7; 224 mg, 1.29 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 1.68 (m, 2 H) 1.82 - 1.92 (m, 2 H) 3.36 - 3.64 (m, 2 H) 3.68 - 3.97 (m, 2 H) 4.18 - 4.33 (m, 4 H) 6.46 (br. s., 2 H) 7.46 - 7.71 (m, 3 H) 8.02 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.15 (br. s., 1 H) 10.69 (br. s., 1 H)
MS ES+: 400
実施例151: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-{4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン(CAS 220291-92-9; 220 mg, 1.29 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で2時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 0-20%MeOH/DCM)で精製し、MeOH/DCMで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55 - 0.64 (m, 2 H) 0.69 - 0.76 (m, 2 H) 3.47 - 3.71 (m, 3 H) 3.73 - 3.89 (m, 3 H) 6.46 (br. s., 2 H) 7.42 - 7.66 (m, 3 H) 8.02 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.14 (br. s., 1 H) 10.73 (br. s., 1 H)
MS ES+: 386
実施例152: 7-(2-メトキシベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2-メチルベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例120)で説明したようにして、無水ジオキサン(1.5 mL)中の4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 95 mg, 414 μmol)及び2-(2-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体47; 105 mg, 4.97 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-40%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.59 - 2.74 (m, 1 H) 2.92 - 3.08 (m, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.84 - 3.92 (m, 1 H) 3.92 - 4.71 (m, 2 H) 6.41 (br. s, 2 H) 7.03 - 7.13 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 1 H) 7.94 - 8.01 (m, 1 H) 8.03 (s, 1 H).
MS ES+: 404
実施例153: 4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-7-(2-フェニルエタンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2-メチルベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例120)で説明したようにして、無水ジオキサン(3.5 mL)中の4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 187 mg, 816 μmol)及び2-(2-フェニルエタンスルホニル)アセトニトリル(中間体48; 205 mg, 980 μmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-40%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.63 - 2.76 (m, 1 H) 2.82 - 2.96 (m, 2 H) 2.96 - 3.11 (m, 1 H) 3.50 - 3.72 (m, 4 H) 3.86 - 3.95 (m, 1 H) 3.96 - 4.21 (m, 2 H) 6.39 (br. s., 2 H) 7.04 - 7.26 (m, 5 H) 8.17 (s, 1 H) 11.16 (br. s., 1 H).
MS ES+: 402
実施例154: 7-(3-メトキシベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2-メチルベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例120)で説明したようにして、無水ジオキサン(2.5 mL)中の4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 187 mg, 816 μmol)及び2-(3-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体49; 224 mg, 1.06 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-40%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.61 - 2.78 (m, 1 H) 2.93 - 3.12 (m, 1 H) 3.47 - 3.67 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.83 - 4.21 (m, 3 H) 6.51 (br. s., 2 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 8.20 (br. s, 1 H) 10.83 (br. s., 1 H).
MS ES+: 404
実施例155: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、無水MeOH(5 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例127; 100 mg, 256 μmol)から調製した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 1.91 (m, 5 H) 2.07 - 2.22 (m, 2 H) 2.72 - 2.88 (m, 1 H) 3.03 - 3.18 (m, 1 H) 7.04 (s, 2 H) 7.52 - 7.59 (m, 3 H) 8.05 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.52 (s, 1 H) 11.41 (br. s., 1 H).
MS ES+: 393
実施例156: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(オキサン-2-イルメトキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
水素化ナトリウム(27.2 mg, 0.680 mmol, 鉱油中60%)の無水THF(2 mL)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、オキサン-2-イルメタノール(CAS 100-72-1; 75 mg, 648 μmol)を加えた。反応を、室温で5分間攪拌した。4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 100 mg, 324 μmol)を加え、反応混合物を封管中にて70℃で16時間加熱した。反応を5%クエン酸水溶液及びDCMで希釈し、分相器に通し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.38 (m, 1 H) 1.39 - 1.54 (m, 3 H) 1.57 - 1.69 (m, 1 H) 1.72 - 1.87 (m, 1 H) 3.32 - 3.40 (m, 1 H) 3.58 - 3.70 (m, 1 H) 3.82 - 3.92 (m, 1 H) 4.28 - 4.44 (m, 2 H) 6.63 (br. s., 2 H) 7.49 - 7.63 (m, 3 H) 7.97 - 8.08 (m, 2 H) 8.22 - 8.31 (m, 1 H) 11.58 (br. s., 1 H).
MS ES+: 389
表4:
以下の化合物を、7-(ベンゼンスルホニル)-4-(オキサン-2-イルメトキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例156)で説明したようにして、4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 100 mg, 324 μmol)から調製した。上記の方法(表1)のうち１つを用いて分取HPLCで精製し、標題化合物を得た。
実施例176: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(6 mL)中の4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 250 mg, 734 μmol)及び2-メチルモルホリン(CAS 27550-90-9; 111 mg, 1.10 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.26 (br. s., 3 H) 2.57 - 2.77 (m, 1 H) 2.87 - 3.13 (m, 1 H) 3.41 - 3.71 (m, 2 H) 3.77 - 4.19 (m, 3 H) 6.47 (br. s., 2 H) 7.11 - 7.49 (m, 2 H) 7.52 - 7.74 (m, 1 H) 8.01 (t, J=7 Hz, 1 H) 10.76 (br. s., 1 H).
MS ES+: 406
実施例177: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-{6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン-9-イル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(5 mL)中の4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 250 mg, 734 μmol)及び6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン(CAS 130643-07-1; 155 mg, 1.10 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、MeOHから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.85 (m, 8 H) 2.27 (br. s., 3 H) 3.37 - 4.40 (m, 6 H) 6.45 (br. s., 2 H) 7.16 - 7.47 (m, 2 H) 7.53 - 7.73 (m, 1 H) 7.81 - 8.16 (m, 1 H) 10.63 (br. s., 1 H).
MS ES+: 446
実施例178: 7-(4-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2-メチルベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例120)で説明したようにして、無水ジオキサン(3.5 mL)中の4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 200 mg, 887 μmol)及び2-(4-フルオロ-2-メチルベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体51; 243 mg, 1.14 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱し、その後、さらに水素化ナトリウム(70 mg, 1.75 mmol, 油中60%分散)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-75%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6Hz, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 2.94 - 3.09 (m, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 3.83 - 4.08 (m, 3 H) 6.53 (br. s., 2 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.10 - 8.20 (m, 1 H) 10.87 (s, 1 H)
MS ES+: 406
実施例179: 4-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体52; 200 mg, 587 μmol)のEtOH(3 mL)の攪拌溶液に、(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(CAS 6485-55-8; 149 mg, 1.29 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、DCM及び水で分配した。有機相を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、次いでEtOHから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 6 H) 2.42 (br. s., 3 H) 2.52 - 2.62 (m, 2 H) 3.50 - 3.73 (m, 2 H) 3.82 - 4.21 (m, 2 H) 6.48 (br. s., 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 1 H) 7.56 - 7.66 (m, 1 H) 7.84 - 7.95 (m, 2 H) 10.58 - 10.84 (m, 1 H).
MS ES+: 420
実施例180: 7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例179)で説明したようにして、EtOH(3 mL)中の4-クロロ-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体52; 200 mg, 587 μmol)及び2-メチルモルホリン(CAS 27550-90-9; 131 mg, 1.29 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、次いでEtOHから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.42 (br. s., 3 H) 2.60 - 2.77 (m, 1 H) 2.90 - 3.09 (m, 1 H) 3.46 - 3.68 (m, 2 H) 3.83 - 4.12 (m, 3 H) 6.47 (br. s., 2 H) 7.38 - 7.48 (m, 1 H) 7.57 - 7.64 (m, 1 H) 7.80 - 7.99 (m, 2 H) 10.57 - 10.91 (m, 1 H).
MS ES+: 406
実施例181: 4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例179)で説明したようにして、EtOH(3 mL)中の4-クロロ-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体52; 200 mg, 587 μmol)及び4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(CAS 144260-52-4; 111 mg, 704 μmol)及びエチルビス(プロパン-2-イル)アミン(152 mg, 1.17 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、次いで、EtOHから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88 - 2.14 (m, 4 H) 2.44 (br. s., 3 H) 3.46 - 3.82 (m, 4 H) 6.51 (br. s., 2 H) 7.35 - 7.50 (m, 1 H) 7.57 - 7.64 (m, 1 H) 7.84 - 7.98 (m, 2 H) 10.70 - 10.88 (m, 1 H).
MS ES+: 426
実施例182: 7-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-メチル-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体78; 103 mg, 227 μmol)、亜鉛(44.6 mg, 681 μmol)、AcOH(1.14 mL)及びMeOH(1.14 mL)の混合物を10分間超音波処理し、次いで、室温で20時間攪拌した。亜鉛(29.7 mg, 454 μmol)の第二の部分を加え、反応を室温で24時間攪拌した。反応混合物を50℃で1時間昇温し、次いで、室温で20時間攪拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、セライトでろ過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-75 %EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.17 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 2.94 - 3.05 (m, 1 H) 3.21 - 3.34 (m, 1 H) 3.51 - 3.68 (m, 2 H) 3.89 - 3.99 (m, 1 H) 4.26 - 4.38 (m, 2 H) 7.34 (br. s., 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 1 H) 7.76 - 7.86 (m, 1 H) 7.90 - 7.98 (m, 1 H).
MS ES+: 424
実施例183: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、無水MeOH(10 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体56; 320 mg, 791 μmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.97 (m, 6 H) 2.05 - 2.22 (m, 2 H) 2.98 - 3.11 (m, 1 H) 6.94 (s, 2 H) 7.51 - 7.61 (m, 3 H) 8.02 - 8.10 (m, 2 H) 11.28 (br. s., 1 H).
MS ES+: 407
実施例184: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[2-(プロパン-2-イル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及び2-(プロパン-2-イル)モルホリン塩酸塩(CAS 89855-02-7; 402 mg, 2.43 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で2時間加熱した。粗生成物をMeOH(超音波処理下)に溶解し、チオールカートリッジに通した。有機物を、減圧下で濃縮し、EtOHから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 0.98 (m, 6 H) 1.66 - 1.81 (m, 1 H) 2.84 - 2.98 (m, 1 H) 3.12 - 3.28 (m, 3 H) 3.47 - 3.61 (m, 2 H) 3.92 - 4.00 (m, 1 H) 6.77 (br. s., 2 H) 7.51 - 7.68 (m, 3 H) 8.06 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.27 (br. s., 1 H)
MS ES+: 402
実施例185: 4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(6 mL)中の4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 250 mg, 734 μmol)及び2,2-ジメチルモルホリン(CAS 147688-58-2; 127 mg, 1.1 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、クロロホルム/石油エーテルから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.18 (s, 6 H) 2.60 (s, 3 H) 3.59 - 3.90 (m, 6 H) 7.34 - 7.53 (m, 2 H) 7.74 (m, 1 H) 8.06 - 8.23 (m, 1 H).
MS ES+: 420
実施例186: 4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH (6 mL)中の4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 250 mg, 734 μmol)及び4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(CAS 144260-52-4; 116 mg, 734 μmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、MeOHから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 - 2.14 (m, 4 H) 2.29 (br. s., 3 H) 3.53 - 4.62 (m, 4 H) 6.31 - 6.67 (m, 2 H) 7.18 - 7.48 (m, 2 H) 7.54 - 7.73 (m, 1 H) 7.92 - 8.10 (m, 1 H) 10.85 (br. s., 1 H).
MS ES+: 426
実施例187: 4-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(5 mL)中の4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 200 mg, 587 μmol)及び(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(CAS 6485-55-8; 135 mg, 1.17 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で1.5時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 50-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.17 (d, J=6 Hz, 6 H) 2.62 (s, 3 H) 2.79 - 2.97 (m, 2 H) 3.50 - 3.83 (m, 2 H) 4.34 (m, 2 H) 7.38 - 7.58 (m, 2 H) 7.64 - 7.86 (m, 1 H) 8.05 - 8.22 (m, 1 H).
MS ES+: 420
実施例188: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-N-エチル-4-N-(オキサン-4-イルメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4,6-ジアミン
4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 50 mg, 162 μmol)及びエチル(オキサン-4-イルメチル)アミン(CAS 914260-86-9; 93 mg, 648 μmol)のEtOH(2 mL)の攪拌混合物に、トリエチルアミン(45 μL, 324 μmol)を加えた。反応を、マイクロウェーブ照射下155℃で2時間加熱した、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM及び水で分配し、DCMで抽出した。まとめた有機層を、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.17 (m, 3 H) 1.17 - 1.34 (m, 2 H) 1.42 - 1.62 (m, 2 H) 1.82 - 2.03 (m, 1 H) 3.09 - 3.28 (m, 2 H) 3.37 - 3.52 (m, 2 H) 3.52 - 3.70 (m, 2 H) 3.73 - 3.95 (m, 2 H) 6.45 (br. s., 2 H) 7.42 - 7.71 (m, 3 H) 7.90 - 8.20 (m, 3 H) 10.22 (br. s., 1 H)
MS ES+: 416
実施例189: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-N-(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)-4-N-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4,6-ジアミン
4-クロロ-7-(フェニルスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 50 mg, 162 μmol)及びN,2,2-トリメチルオキサン-4-アミン(CAS 90226-98-5; 93 mg, 648 μmol)のEtOH (2 mL)の攪拌混合物に、トリエチルアミン(45 μL, 324 μmol)を加えた。反応を、マイクロウェーブ照射下155℃で2時間加熱した、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM及び水で分配し、DCMで抽出した。まとめた有機層を、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (s, 3 H) 1.22 (s, 3 H) 1.38 - 1.62 (m, 3 H) 1.62 - 1.79 (m, 1 H) 3.06 (br. s., 3 H) 3.63 - 3.80 (m, 2 H) 4.83 - 5.13 (m, 1 H) 6.41 (br. s., 2 H) 7.44 - 7.64 (m, 3 H) 7.94 - 8.06 (m, 2 H) 8.10 (br. s., 1 H) 10.47 (br. s., 1 H)
MS ES+: 416
実施例190: 4-(2-エチルモルホリン-4-イル)-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例52)で説明したようにして、EtOH(4 mL)中の4-クロロ-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体19; 200 mg, 590 μmol)及び2-エチルモルホリン(CAS 52769-10-5; 204 mg, 1.77 mmol)から調製した。150℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ, 60-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 0.92 (t, J=7 Hz, 3 H) 1.40 - 1.59 (m, 2 H) 2.98 - 3.09 (m, 1 H) 3.26 - 3.43 (m, 2 H) 3.50 - 3.60 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.92 - 3.99 (m, 1 H) 4.21 - 4.35 (m, 2 H) 7.14 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.38 (s, 1 H).
MS ES+: 418
実施例191: 4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体52; 200 mg, 587 μmol)のEtOH(3 mL)の攪拌溶液に、2,2-ジメチルモルホリン(CAS 147688-58-2; 149 mg, 1.29 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。反応混合物をろ過し、固体をEtOH/水から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.17 (br. s., 6 H) 2.64 (s, 3 H) 3.63 - 3.85 (m, 6 H) 7.50 - 7.63 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 1 H) 7.96 - 8.19 (m, 2 H).
MS ES+: 420
実施例192: 7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-{4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体52; 200 mg, 587 μmol)のEtOH(3 mL)の攪拌溶液に、4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン(CAS 220291-92-9; 146 mg, 1.29 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 30-70%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55 - 0.64 (m, 2 H) 0.68 - 0.79 (m, 2 H) 2.42 (br. s., 3 H) 3.43 - 3.83 (m, 6 H) 6.41 (s, 2 H) 7.38 - 7.50 (m, 1 H) 7.57 - 7.64 (m, 1 H) 7.82 - 7.97 (m, 2 H) 10.64 (br. s. 1 H).
MS ES+: 418
実施例193: 7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2,4-N-ジメチル-4-N-(プロパン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4,6-ジアミン
4-クロロ-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体52; 200 mg, 587 μmol)のEtOH(3 mL)の攪拌溶液に、メチル(プロパン-2-イル)アミン(CAS 4747-21-1; 94 mg, 1.29 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。反応混合物をろ過し、固体をEtOH/水から再結晶し 、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (d, J=7 Hz, 6 H) 2.37 (br. s., 3 H) 3.01 (br. s., 3 H) 4.71 - 5.04 (m, 1 H) 6.34 (br. s., 2 H) 7.32 - 7.50 (m, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.84 - 7.89 (m, 1 H) 7.91 - 7.97 (m, 1 H) 10.34 (s, 1 H).
MS ES+: 378
実施例194: 4-(シクロプロピルメトキシ)-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
シクロプロピルメタノール(CAS 2516-33-8; 85 mg, 1.17 mmol)の無水THF(3 mL)の攪拌溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(47 mg, 1.17 mmol, 油中60%分散)を加え、0℃で15分間攪拌した。4-クロロ-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体52; 200 mg, 587 μmol)を加え、反応混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc及び水で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、EtOAc/石油エーテルで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.28 - 0.41 (m, 2 H) 0.51 - 0.59 (m, 2 H) 1.19 - 1.32 (m, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 4.23 (d, J=7 Hz, 2 H) 6.59 (s, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 7.78 - 8.03 (m, 2 H) 11.48 (s, 1 H).
MS ES+: 377
実施例195: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルチオモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及びトリエチルアミン(361 μL, 2.59 mmol)のEtOH(8 mL)の攪拌溶液に、2-メチルチオモルホリン(CAS 3970-88-5; 152 mg, 1.30 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-60%MeOH/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、DCM/石油エーテルで粉末化し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.26 (m, 3 H) 2.57 - 2.73 (m, 1 H) 2.73 - 2.88 (m, 1 H) 2.88 - 3.01 (m, 1 H) 3.01 - 3.12 (m, 1 H) 4.22 - 4.50 (m, 3 H) 6.51 (br. s., 2 H) 7.47 - 7.65 (m, 3 H) 8.03 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.16 (br. s., 1 H) 10.63 - 10.81 (m, 1 H)
MS ES+: 390
実施例196: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-エチルチオモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及びトリエチルアミン(361 μL, 2.59 mmol)のEtOH (8 mL)の攪拌溶液に、2-エチルチオモルホリン(CAS 30188-20-6; 170 mg, 1.30 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-60%MeOH/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、DCM/石油エーテルで粉末化し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 1.03 (m, 3 H) 1.29 - 1.49 (m, 1 H) 1.49 - 1.65 (m, 1 H) 2.59 - 2.70 (m, 1 H) 2.70 - 2.86 (m, 2 H) 3.11 - 3.24 (m, 1 H) 3.36 - 3.53 (m, 1 H) 4.17 - 4.46 (m, 2 H) 6.49 (br. s, 2 H) 7.48 - 7.63 (m, 3 H) 8.03 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.16 (br. s., 1 H) 10.71 (br. s., 1 H)
MS ES+: 404
実施例197: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2,6-ジメチルチオモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及びトリエチルアミン(361 μL, 2.59 mmol)のEtOH(8 mL)の攪拌溶液に、2,6-ジメチルチオモルホリン(CAS 53651-62-0; 170 mg, 1.30 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-60%MeOH / 水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、DCM/石油エーテルで粉末化し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.22 (m, 6 H) 2.72 - 2.87 (m, 2 H) 2.95 - 3.08 (m, 2 H) 4.40 (br. s., 2 H) 6.54 (br. s., 2 H) 7.48 - 7.64 (m, 3 H) 7.95 - 8.11 (m, 2 H) 8.17 (br. s., 1 H) 10.68 (br. s., 1 H)
MS ES+: 404
実施例198: 7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(3-メチルピペリジン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体52; 200 mg, 587 μmol)のEtOH(3 mL)の攪拌溶液に、3-メチルピペリジン(CAS 626-56-2; 128 mg, 1.29 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、EtOAcで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d ) δ ppm 0.89 - 0.95 (m, 3 H) 1.18 - 1.31 (m, 1 H) 1.45 - 1.84 (m, 4 H) 2.63 (s, 3 H) 2.85 - 2.94 (m, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 1 H) 4.28 - 4.37 (m, 2 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 1 H) 7.99 - 8.04 (m, 1 H) 8.06 - 8.11 (m, 1 H).
MS ES+: 404
実施例199: 7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-{6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン-9-イル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体52; 200 mg, 587 μmol)のEtOH(3 mL)の攪拌溶液に、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン(CAS 130643-07-1; 182 mg, 1.29 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、EtOAcで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d ) δ ppm 1.49 - 1.72 (m, 8 H) 2.63 (s, 3 H) 3.68 - 3.75 (m, 2 H) 3.77 - 3.85 (m, 4 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.98 - 8.06 (m, 1 H) 8.08 - 8.13(m, 1 H).
MS ES+: 446
実施例200: 4-[(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体52; 200 mg, 587 μmol)のEtOH(3 mL)の攪拌溶液に、(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン(CAS 171753-74-5; 149 mg, 1.29 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、EtOAcで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 6 H) 2.64 (s, 3 H) 3.56 - 3.66 (m, 2 H) 3.83 - 3.91 (m, 2 H) 4.04 - 4.14 (m, 2 H) 7.52 - 7.60 (m, 1 H) 7.67 - 7.75 (m, 1 H) 8.00 - 8.06 (m, 1 H) 8.07 - 8.16 (m, 1 H).
MS ES+: 420
実施例201: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロペンチルメトキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
シクロペンチルメタノール(CAS 3637-61-4; 130 mg, 1.30 mmol)の無水THF(3 mL)の攪拌溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(55 mg, 1.36 mmol, 油中60%分散)を加え、0℃で30分間攪拌した。7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下110℃で2時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、2M HCl水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。水相をpH4に2M HCl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機物を、減圧下で濃縮した。まとめた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、EtOHで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.38 (m, 2 H) 1.46 - 1.66 (m, 4 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 2.26 - 2.39 (m, 1 H) 4.29 (d, J=7 Hz, 2 H) 6.64 (s, 2 H) 7.50 - 7.59 (m, 3 H) 7.99 - 8.05 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 11.45 (s, 1 H).
MS ES+: 373
実施例202: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロペンチルオキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
シクロペンタノール(CAS 96-41-3; 112 mg, 1.30 mmol)の無水THF(3 mL)の攪拌溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(55 mg, 1.36 mmol, 油中60%分散)を加え、0℃で30分間攪拌した。7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下110℃で2時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、pH4に2M HCl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.82 (m, 6 H) 1.85 - 2.01 (m, 2 H) 5.48 - 5.57 (m, 1 H) 6.61 (s, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 3 H) 7.99 - 8.05 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 11.38 (br. s., 1 H).
MS ES+: 373
実施例203: 4-[(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 500 mg, 1.47 mmol)及びトリエチルアミン(409 μL, 2.93 mmol)のEtOH(10 mL)の攪拌溶液に、(2R,6R)-2,6-ジメチルモルホリン(CAS 171753-74-5; 338 mg, 2.93 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、EtOAc及び水で分配した。得られた析出物をろ過し、熱EtOHで粉砕した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-95%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、EtOHから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.25 (m, 6 H) 2.61 (s, 3 H) 3.53 - 3.73 (m, 2 H) 3.80 - 3.96 (m, 2 H) 4.00 - 4.21 (m, 2 H) 7.38 - 7.52 (m, 2 H) 7.66 - 7.84 (m, 1 H) 8.05 - 8.22 (m, 1 H).
MS ES+: 420
実施例204: 4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体57; 400 mg, 1.13 mmol)及びトリエチルアミン(316 μL, 2.27 mmol)のEtOH(10 mL)の攪拌溶液に、2,2-ジメチルモルホリン(CAS 147688-58-2; 196 mg, 1.70 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で5時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、EtOAc及び水で分配した。有機相を乾燥(H-フリット)した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、EtOH/水から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +TFA-d) δ ppm 1.16 (s, 6 H) 2.63 (s, 3 H) 3.68 (s, 2 H) 3.71 - 3.81 (m, 4 H) 3.83 (s, 3 H) 7.13 (d, J=9 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=9 Hz, 2 H)
MS ES+: 432
実施例205: 7-(ベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-{4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 940 mg, 2.91 mmol)及びトリエチルアミン(812 μL, 5.82 mmol)のEtOH(8 mL) の攪拌溶液に、4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン(CAS 220291-92-9; 389 mg, 3.44 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下155℃で9時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 30-75%EtOAc/石油エーテル)で精製し、EtOAc/EtOH(4:1)から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 0.59 - 0.70 (m, 2 H) 0.70 - 0.78 (m, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 3.69 - 3.80 (m, 2 H) 3.82 (br. S., 2 H) 3.86 - 3.96 (m, 2 H) 7.36 (br. s., 1 H) 7.58 - 7.67 (m, 2 H) 7.67 - 7.74 (m, 1 H) 8.13 - 8.20 (m, 1 H).
MS ES+: 400
実施例206 ベンジル 4-{[6-アミノ-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル]スルホニル}ピペリジン-1-カルボキシラート
7-(2-メチルベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例120)で説明したようにして、無水ジオキサン(1.5 mL)中の4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 287 mg, 125 μmol)及びベンジル4-(シアノメタンスルホニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(中間体58; 485 mg, 1.50 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製した。粗生成物を、さらに、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-95%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +TFA-d) δ ppm 1.19 (d, J=6 Hz, 3 H) 1.41 - 1.57 (m, 2 H) 1.97 - 2.08 (m, 2 H) 2.84 (br. s., 2 H) 2.97 - 3.08 (m, 1 H) 3.24 - 3.39 (m, 1 H) 3.42 - 3.54 (m, 1 H) 3.54 - 3.71 (m, 2 H) 3.91 - 4.02 (m, 1 H) 4.06 - 4.16 (m, 2 H) 4.28 - 4.37 (m, 2 H) 5.07 (br. S., 2 H) 7.23 (br. s., 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 5 H) 8.34 (s, 1 H) 12.09 (br. s., 1 H).
MS ES+: 515
実施例207: 4-{6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル}-7-(ベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 990 mg, 3.07 mmol)及びトリエチルアミン(855 μL, 6.13 mmol)のEtOH(6 mL)の攪拌溶液に、6-アザスピロ[2.5]オクタン(CAS 872-64-0; 477 mg, 4.29 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、1%AcOH水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。まとめた有機物を、NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOH/水から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 0.40 (s, 4 H) 1.37 - 1.51 (m, 4 H) 2.63 (s, 3 H) 3.77 - 3.92 (m, 4 H) 7.19 (br. s., 1 H) 7.58 - 7.67 (m, 2 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 8.12 - 8.20 (m, 2 H) 11.75 (br. s, 1 H) 12.85 (br. s, 1 H).
MS ES+: 398
実施例208: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-{4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン

4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 750 mg, 2.20 mmol)のEtOH(8 mL)の攪拌溶液に、4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン(CAS 220291-92-9; 548 mg, 4.84 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水及びDCMで分配し、有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(C-18シリカ, 5-95%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、EtOH/水から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 - 0.79 (m, 4 H) 2.61 (s, 3 H) 3.74 - 3.82 (m, 2 H) 3.84 - 3.91 (m, 2 H) 3.92 - 3.99 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 2 H) 7.72 - 7.81 (m, 1 H) 8.10 - 8.18 (m, 1 H).
MS ES+: 416
実施例209: 4-シクロペンチル-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、MeOH(2 mL)及びTHF(1 mL)中の4-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)-7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体59; 137 mg, 368 μmol)から調製した。反応混合物を、室温で16時間攪拌した。パラジウム炭素(20 mg, 18 μmol)のさらなる部分を加え、反応を、室温で4時間攪拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ ppm 1.63 - 1.78 (m, 2 H) 1.80 - 1.94 (m, 4 H) 2.06 - 2.28 (m, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 3.17 - 3.40 (m, 1 H) 6.24 (br. s., 2 H) 7.25 - 7.37 (m, 1 H) 7.49 - 7.61 (m, 1 H) 7.89 - 8.02 (m, 2 H) 9.32 (br. s., 1 H).
MS ES+: 375
実施例210: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(2,6-ジメチルオキサン-4-イル)オキシ]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロペンチルメトキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例201)で説明したようにして、THF(3 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び2,6-ジメチルオキサン-4-オール(CAS 41866-70-0; 169 mg, 1.30 mmol)から調製した。16時間加熱還流した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C-18シリカ, 5-40%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、DCMで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (s, 3 H) 1.14 (s, 3 H) 1.15 - 1.26 (m, 2 H) 2.05 - 2.14 (m, 2 H) 3.51 - 3.61 (m, 2 H) 5.27 - 5.39 (m, 1 H) 6.64 (s, 2 H) 7.50 - 7.61 (m, 3 H) 7.99 - 8.06 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 11.46 (br. s., 1 H).
MS ES+: 403
実施例211: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロペンチルメトキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例201)で説明したようにして、THF(3 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-オール(CAS 22419-35-8; 176 mg, 1.30 mmol)から調製した。16時間加熱還流した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、DCMで粉砕し、次いでDCM/MeOHで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.81 - 2.05 (m, 6 H) 2.06 - 2.23 (m, 2 H) 5.35 - 5.45 (m, 1 H) 6.73 (s, 2 H) 7.51 - 7.59 (m, 3 H) 8.00 - 8.05 (m, 2 H) 8.27 (s, 1 H) 11.47 (br. s., 1 H).
MS ES+: 409
実施例212: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(1-シクロペンチルエトキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロペンチルメトキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例201)で説明したようにして、THF(3 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及び1-シクロペンチルエタン-1-オール(CAS 52829-98-8; 148 mg, 1.30 mmol)から調製した。16時間加熱還流した。その後、1-シクロペンチルエタン-1-オール(CAS 52829-98-8; 296 mg, 2.60 mmol)及び水素化ナトリウム(109 mg, 2.72 mmol, 油中60%分散)の追加の混合物を反応混合物に加え、110℃で6時間マイクロウェーブ照射下で加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.39 (m, 5 H) 1.41 - 1.64 (m, 4 H) 1.65 - 1.79 (m, 2 H) 2.06 - 2.19 (m, 1 H) 5.19 - 5.28 (m, 1 H) 6.61 (s, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 3 H) 7.99 - 8.06 (m, 2 H) 8.25 (s, 1 H) 11.37 (s, 1 H).
MS ES+: 387
実施例213: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(ペンタン-3-イルオキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロペンチルメトキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例201)で説明したようにして、THF(3 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 200 mg, 648 μmol)及びペンタン-3-オール(CAS 584-02-1; 114 mg, 1.30 mmol)から調製した。マイクロウェーブ照射下110℃で6時間加熱し、次いで120℃で16時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-5%MeOH/DCM)で精製し、DCMで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J=7 Hz, 6 H) 1.59 - 1.74 (m, 4 H) 5.16 - 5.25 (m, 1 H) 6.61 (s, 2 H) 7.51 - 7.61 (m, 3 H) 8.00 - 8.07 (m, 2 H) 8.25 (s, 1 H) 11.45 (s, 1 H).
MS ES+: 361
実施例214: 4-{6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル}-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 750 mg, 2.20 mmol)のEtOH(8 mL)の攪拌溶液に、6-アザスピロ[2.5]オクタン(CAS 872-64-0; 538 mg, 4.84 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、DCM及び水で分配した。有機相を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(C-18シリカ, 5-95%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、EtOH/水から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 0.41 (s, 4 H) 1.32 - 1.57 (m, 4 H) 2.60 (s, 3 H) 3.77 - 3.98 (m, 4 H) 7.39 - 7.52 (m, 2 H) 7.66 - 7.82 (m, 1 H) 8.10 - 8.18 (m, 1 H).
MS ES+: 416
実施例215: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-{オクタヒドロシクロペンタ[b]モルホリン-4-イル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-{4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例205)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及びオクタヒドロシクロペンタ[b]モルホリン(CAS 1018639-83-2; 257 mg, 2.02 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で5時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(C-18シリカ, 5-60%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、DCM/石油エーテルで粉末化し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.30 - 1.43 (m, 1 H) 1.43 - 1.55 (m, 1 H) 1.57 - 1.76 (m, 2 H) 1.79 - 1.97 (m, 1 H) 2.57 - 2.73 (m, 1 H) 3.18 - 3.33 (m, 2 H) 3.49 - 3.65 (m, 1 H) 3.84 - 4.06 (m, 3 H) 7.52 - 7.74 (m, 3 H) 8.07 - 8.17 (m, 2 H) 8.43 (s, 1 H)
MS ES+: 400
実施例216: 4-[6-アミノ-7-(ベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-カルボニトリル
7-(ベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-{4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例205)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及びモルホリン-2-カルボニトリル塩酸塩(CAS 1205751-24-0; 301 mg, 2.02 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で8時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、DCM/石油エーテルで粉末化し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 3.61 - 4.09 (m, 5 H) 4.29 - 4.47 (m, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 7.48 - 7.68 (m, 3 H) 8.04 - 8.15 (m, 2 H) 8.38 (s, 1 H)
MS ES+: 385
実施例217: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(2R,5R)-2,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 554 mg, 1.72 mmol)及びトリエチルアミン(520 μL, 5.15 mmol)のEtOH(4 mL)の攪拌溶液に、(2R,5R)-2,5-ジメチルモルホリン塩酸塩(CAS 67804-27-7; 390 mg, 2.57 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下165℃で4時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 30-70%EtOAc/石油エーテル)で精製し、DCM/ジエチルエーテルで粉砕し、EtOH/水から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +TFA-d) δ ppm 1.19 (d, J=6 Hz, 3 H) 1.27 (d, J=7 Hz, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 3.09 - 3.24 (m, 1 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 3.64 - 3.80 (m, 2 H) 3.99 - 4.21 (m, 1 H) 4.53 - 4.73 (m, 1 H) 7.37 (br. s., 1 H) 7.58 - 7.74 (m, 3 H) 8.11 - 8.20 (m, 2 H).
MS ES+: 402
実施例218: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 750 mg, 2.20 mmol)及びトリエチルアミン(614 μL, 4.40 mmol)のEtOH(8 mL)の攪拌溶液に、(2S)-2-メチルモルホリン(CAS74572-13-7; 445 mg, 4.40 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下140℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で分配した。有機相を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C-18シリカ, 5-95%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、EtOH/水から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 2.85 - 3.09 (m, 1 H) 3.18 - 3.37 (m, 1 H) 3.48 - 3.72 (m, 2 H) 3.81 - 4.04 (m, 1 H) 4.19 - 4.44 (m, 2 H) 7.33 - 7.55 (m, 2 H) 7.65 - 7.84 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H).
MS ES+: 406
実施例219: 3-(ベンゼンスルホニル)-7-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-アミン
2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-25-9; 330 mg, 1.86 mmol)の無水DME(5 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、水素化ナトリウム(220 mg, 5.59 mmol, 油中60%分散)を0℃で加えた。混合物を0℃で5分間攪拌し、次いで室温で5分間攪拌した。この混合物を、2-クロロ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(中間体62; 230 mg, 931 μmol)、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(107 mg, 91 μmol)及びジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(65 mg, 91 μmol)の無水DME(5 mL)の予め窒素脱気した溶液に加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で2時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-5%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 2.09 - 2.22 (m, 4 H) 3.57 - 3.68 (m, 4 H) 6.91 - 6.97 (m, 1 H) 7.60 - 7.73 (m, 3 H) 7.85 - 7.92 (m 1 H) 8.09 - 8.15 (m, 2 H).
MS ES+: 393
実施例220: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-[(2S,5S)-2,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 938 mg, 2.91 mmol)及びトリエチルアミン(1.62 mL, 11.62 mmol)のEtOH(14 mL)の攪拌溶液に、(2S,5S)-2,5-ジメチルモルホリン塩酸塩(CAS 1258277-12-1; 991 mg, 6.54 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下170℃で14時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水中で超音波処理し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥(オーブン)した。粗生成物を熱EtOHに溶解し、炭で脱色し、ろ過し、結晶化し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.19 (d, J=6 Hz, 3 H) 1.27 (d, J=7 Hz, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 3.07 - 3.23 (m, 1 H) 3.50 - 3.63 (m, 1 H) 3.65 - 3.79 (m, 2 H) 4.09 (m, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 7.59 - 7.73 (m, 3 H) 8.17 (d, J=7 Hz, 2 H).
MS ES+: 402
実施例221: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-エチル-2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-{4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例205)で説明したようにして、EtOH(8 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体3; 250 mg, 810 μmol)及び2-エチル-2-メチルモルホリン(CAS 1240527-64-3; 262 mg, 2.02 mmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で4時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%MeOH/DCM)で精製し、EtOH/水で再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 (t, J=8 Hz, 3 H) 1.01 - 1.15 (m, 4 H) 1.31 - 1.47 (m, 1 H) 1.58 - 1.77 (m, 1 H) 3.34 - 3.55 (m, 3 H) 3.62 - 3.84 (m, 2 H) 6.34 - 6.62 (m, 2 H) 7.42 - 7.69 (m, 3 H) 8.03 (d, J=7 Hz, 2 H) 8.14 (br. s., 1 H) 10.66 (br. s., 1 H).
MS ES+: 402
実施例222: 7-(4-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2-メチルベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例120)で説明したようにして、無水ジオキサン(2.7 mL)中の4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 155 mg, 678 μmol)及び2-(4-フルオロ-2-メトキシベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体63; 202 mg, 881 μmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱した。その後、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(14 mg, 20 μmol)及びテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(24 mg, 20 μmol)の追加部分を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下120℃で3時間加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-100%EtOAc/石油エーテル、次いで、0-10%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-40%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+ TFA-d) δ ppm 1.17 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.95-3.06 (m, 1 H) 3.22 - 3.35 (m, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.87 - 3.99 (m, 1 H) 4.26 - 4.38 (m, 1 H) 6.98-7.06 (m, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 7.19 - 7.40 (m, 2 H) 8.11 - 8.19 (m, 1 H) 8.37 (s, 1 H), 12.16 (br. s, 1 H).
MS ES+: 422
実施例223: 4-[(2S,5S)-2,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 900 mg, 2.64 mmol)のEtOH(8 mL)の攪拌溶液に、(2S,5S)-2,5-ジメチルモルホリン塩酸塩(CAS 1258277-12-1; 481 mg, 3.17 mmol)及びエチルビス(プロパン-2-イル)アミンを加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM及び水で分配した。まとめた有機フラクションを、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(C-18シリカ, 5-95%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、EtOHから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.20 (d, J=6. Hz, 3 H) 1.29 (d, J=7 Hz, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 3.11 - 3.24 (m, 1 H) 3.52 - 3.66 (m, 1 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 4.03 - 4.21 (m, 1 H) 4.57 - 4.77 (m, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 2 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H) 8.08 - 8.22 (m, 1 H).
MS ES+: 420
実施例224: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(プロパ-1-エン-2-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 900 mg, 2.64 μmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(CAS 126726-62-3; 1.35 g, 8.06 mmol)及びリン酸カリウム(1.68 g, 7.92 mmol)のジオキサン(36 mL)及び水(9 mL)の攪拌窒素脱気溶液に、ジ-tert-ブチル[ジクロロ({ジ-tert-ブチル[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウムイル})パラジオ][4-(ジメチルアミノ)フェニル]ホスファニウム(187 mg, 264 μmol)を加え、反応混合物を、140℃で1.5時間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc及び水で分配した。有機相を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 100%EtOAc)で精製し、EtOAcで粉砕し、EtOH/水から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 5.61 (d, J=13 Hz, 2 H) 6.78 (br. s, 2 H) 7.23 - 7.50 (m, 2 H) 7.56 - 7.75 (m, 1 H) 7.95 - 8.18 (m, 1 H) 10.75 - 11.02 (m, 1 H).
MS ES+: 347
実施例225: 7-(ベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 938 mg, 2.91 mmol)及びトリエチルアミン(1.30 mL, 9.30 mmol)のEtOH(14 mL)の攪拌溶液に、2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1394909-69-3; 900 mg, 4.70 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下170℃で5時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc及び水で分配した。有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 30-60%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-35%EtOAc/DCM)で精製し、EtOH/ヘプタンから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 2.67 (s, 3 H) 3.34 - 3.51 (m, 2 H) 3.67 - 3.80 (m, 1 H) 4.02 - 4.14 (m, 1 H) 4.18 - 4.30 (m, 1 H) 4.31 - 4.44 (m, 1 H) 4.45 - 4.57 (m, 1 H) 7.58 - 7.75 (m, 3 H) 8.18 (d, J=7 Hz, 2 H).
MS ES+: 442
実施例226: 7-(ベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 910 mg, 2.82 mmol)及びトリエチルアミン(629 μL, 4.51 mmol)のEtOH(12 mL)の攪拌溶液に、(2S)-2-メチルモルホリン(CAS 74572-13-7; 456 mg, 4.51 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc及び水で分配した。有機相を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 50-80%EtOAc/DCM)で精製し、EtOHから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.15 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 2.90 - 3.02 (m, 1 H) 3.19 - 3.31 (m, 1 H) 3.49 - 3.65 (m, 2 H) 3.87 - 3.97 (m, 1 H) 4.22 - 4.37 (m, 2 H) 7.57 - 7.75 (m, 3 H) 8.16 (d, J=7 Hz, 2 H).
MS ES+: 388
実施例227: 3-(ベンゼンスルホニル)-7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例2)で説明したようにして、DME(5 mL)中の5-クロロ-3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)ピリダジン-4-アミン(中間体65; 100 mg, 477 μmol)から調製した。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下130℃で3時間加熱した、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcで粉砕し、次いでEtOH/水で粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.82 (m, 4 H) 2.23 - 2.32 (m, 2 H) 2.54 - 2.65 (m, 2 H) 6.57 (br. s., 2 H) 7.50 - 7.62 (m, 3 H) 7.50 - 7.61 (m, 2 H) 8.82 (br. s., 1 H).
MS ES+: 355
実施例228: 3-(ベンゼンスルホニル)-7-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-シクロヘキシル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例3)で説明したようにして、無水MeOH(1 mL)及び無水THF(1 mL)中の3-(ベンゼンスルホニル)-7-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン(実施例227; 50 mg, 141 μmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.46 (m, 2 H) 1.59 - 1.91 (m, 6 H) 2.23 - 2.31 (m, 1 H) 2.54 - 2.61 (m, 1 H) 3.19 - 3.29 (m, 1 H) 6.67 (br. s., 2 H) 7.50 - 7.62 (m, 3 H) 7.93 - 8.01 (m, 2 H) 8.84 (br. s, 1 H) 14.41 (br. s, 1 H).
MS ES+: 357
実施例229: 7-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-メチル-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体67; 0.21 g, 0.463 mmol)の酢酸(2.50 mL)溶液を亜鉛(85 mg, 1.300 mmol)で処理し、室温で20時間攪拌した。反応混合物を20分間超音波処理し、50℃で24時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、MeOHで洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-75 %酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.17 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 3.21 - 3.32 (m, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 4.24 - 4.38 (m, 2 H) 7.37 (br. s., 1 H) 7.48 - 7.58 (m, 1 H) 7.59 - 7.68 (m, 1 H) 7.98 - 8.05 (m, 1 H)
MS ES+: 424
実施例230: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(1-シクロプロピルエトキシ)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
1-シクロプロピルエタン-1-オール(CAS765-42-4; 551 μL, 5.64 mmol)のTHF(7 mL)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(231 mg, 5.78 mmol, 油中60%分散)を加え、放置し、室温で15分間攪拌した。次いで、THF(7 mL)中の7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 910 mg, 2.82 mmol)を、カニューレを介して加え、反応混合物を70℃で16時間加熱し、次いで、マイクロウェーブ照射下100℃で3時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を水/食塩水(1:1)、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテルで粉砕し、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 15-55%EtOAc/石油エーテル)で精製した。EtOH/ヘプタンから再結晶化し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.29 - 0.58 (m, 4 H) 1.05 - 1.17 (m, 1 H) 1.35 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 4.77 - 4.89 (m, 1 H) 6.52 (s, 2 H) 7.48 - 7.64 (m, 3 H) 7.99 - 8.10 (m, 2 H) 11.34 (s, 1 H).
MS ES+: 373
実施例231: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 750 mg, 2.20 mmol)及びトリエチルアミン(982 μL, 7.04 mmol)のEtOH(8 mL)の攪拌溶液に、2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1394909-69-3; 650 mg, 3.39 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下170℃で6時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc及び水で分配した。まとめた有機フラクションを、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-50%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-30%EtOAc/DCM)で精製し、酢酸メチル及びペンタンから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +TFA-d) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.32 - 3.53 (m, 2 H) 3.65 - 3.86 (m, 1 H) 4.02 - 4.16 (m, 1 H) 4.18 - 4.31 (m, 1 H) 4.32 - 4.46 (m, 1 H) 4.47 - 4.63 (m, 1 H) 7.34 - 7.53 (m, 2 H) 7.65 - 7.82 (m, 1 H) 8.04 - 8.24 (m, 1 H).
MS ES+: = 460
実施例232: 4-[(2R,5R)-2,5-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 1.00 g, 2.93 mmol)及びエチルビス(プロパン-2-イル)アミン(1.54 mL, 8.80 mmol)のEtOH(8 mL)の攪拌溶液に、(2R,5R)-2,5-ジメチルモルホリン(CAS 1130061-44-7; 534 mg, 3.52 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下150℃で2時間加熱した。(2R,5R)-2,5-ジメチルモルホリン(CAS 1130061-44-7; 200 mg, 1.31 mmol)及びエチルビス(プロパン-2-イル)アミン(1.00 mL, 5.71 mmol)のさらなる部分を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で3時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc及び水で分配した。まとめた有機フラクションを、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー (C-18シリカ, 5-95%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、ジエチルエーテルで粉砕し、次いでEtOAcで粉砕し、次いでMTBEで粉砕し、EtOHから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.20 (d, J=6 Hz, 3 H) 1.29 (d, J=7 Hz, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 3.12 - 3.25 (m, 1 H) 3.54 - 3.63 (m, 1 H) 3.68 - 3.81 (m, 2 H) 4.06 - 4.21 (m, 1 H) 4.57 - 4.68 (m, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 2 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 8.09 - 8.19 (m, 1 H) 8.11 - 8.18 (m, 1 H).
MS ES+: 420
実施例233:7-(2-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(2-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体69; 245 mg, 661 μmol)及びトリエチルアミン(276 μL, 1.98 mmol)のEtOH(2 mL)の攪拌溶液に、(2S)-2-メチルモルホリン(CAS74572-13-7; 100 mg, 991 μmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下160℃で2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物をMTBE及び2M NaOH水溶液で分配した。水相を飽和クエン酸水溶液で酸性化し、EtOAc/THF(2:1)で抽出し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 50-80%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.17 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 2.99 (m, 1 H) 3.21 - 3.33 (m, 1 H) 3.52 - 3.68 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 3.90 - 3.97 (m, 1 H) 4.26 - 4.38 (m, 2 H) 6.96 - 7.02 (m, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 7.22 (br. s., 1 H) 8.04 - 8.12 (m, 1 H), 12.02 (br. s, 1 H) 12.84 (br. s, 1 H).
MS ES+: 436
実施例234: 7-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-3-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン
7-(2,2-ジメチルモルホリノ)-3-((2-フルオロフェニル)スルホニル)-1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-2-アミン(中間体72; 86 mg, 164 μmol)のTFA(1.5 mL, 19.5 mmol)の攪拌溶液を封管中80℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和NaHCO3水溶液に吸収させ、EtOAcで抽出した。まとめた有機物を、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 5-40%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (s, 6 H) 3.58 - 3.74 (m, 4 H) 3.82 (br. s., 2 H) 6.20 (br. s, 2 H) 7.16 - 7.34 (m, 2 H) 7.49 - 7.60 (m, 1 H) 7.92 - 8.00 (m, 1 H) 8.41
(s, 1 H).
MS ES+: 406
実施例235: 7-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-6-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アセトニトリル(中間体75; 353 mg, 0.751 mmol)のAcOH(3 mL)及びMeOH(1.5 mL)の攪拌懸濁液に、0℃で鉄(126 mg, 2.25 mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。鉄(126 mg, 2.25 mmol)の第二の部分を加え、反応混合物を35℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物をセライトろ過し、酢酸、メタノール次いでEtOAcで洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた残渣を、水及びEtOAcで分配した。有機物を分離し、水相をpH7に2M NaOH水溶液で塩基性化した。水相をEtOAcで再抽出し、まとめた有機物を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いてEtOHから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.16 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 3.20 - 3.35 (m, 1 H) 3.49 - 3.71 (m, 2 H) 3.91 - 3.97 (m, 1 H) 4.28 - 4.37 (m, 2 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 8.12 - 8.19 (m, 1 H).
MS ES+: 440
実施例236: 4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-7-(フェニルスルファニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例2)で説明したようにして、4-クロロ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)ピリミジン-5-アミン(中間体29; 500 mg, 2.19 mmol)及び2-(フェニルスルファニル)アセトニトリル(CAS 5219-61-4; 359 mg, 2.41 mmol)から調製した。完了した時、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。まとめた有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いてさらに、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-7%MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.64 - 2.75 (m, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H) 3.58 - 3.73 (m, 2 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 3.96 - 4.17 (m, 2 H) 6.03 (br. s., 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 2 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 10.67 (br. s., 1 H).
MS ES+: 342
実施例237: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-{5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル}-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-((2-フルオロフェニル)スルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 750 mg, 2.20 mmol)、5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン(CAS 220291-93-0; 420 mg, 3.30 mmol)及びトリエチルアミン(0.920 mL, 6.60 mmol)のEtOH(10 mL)の攪拌懸濁液を、マイクロウェーブ照射下150℃で1時間加熱した。反応混合物を、緩いシリカ上で直接減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-20%MeOH/DCM)で精製し、続いてさらに、カラムクロマトグラフィー(C18シリカ, 5-95%アセトニトリル/水(0.05%アンモニアを伴う))で精製した。得られた物質をEtOH/水から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.71 - 1.84 (m, 2 H) 1.90 - 2.11 (m, 4 H) 2.56 (s, 3 H) 3.62 - 3.73 (m, 2 H) 4.13 - 4.24 (m, 2 H) 4.24 - 4.37 (m, 2 H) 7.03 - 7.21 (m, 1 H) 7.31 (t, J=8 Hz, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 1 H) 8.00 (t, J=8 Hz, 1 H).
MS ES+: 432
実施例238: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-(メチルスルファニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体76; 135 mg, 380 μmol)、2-メチルモルホリン(CAS 27550-90-9; 51 mg, 500 μmol)、トリエチルアミン(150 μL, 1.08 mmol)のEtOH(2 mL)の攪拌溶液を、マイクロウェーブ照射下150℃で20分間加熱した。さらに混合物をマイクロウェーブ照射下160℃で20分間加熱した。混合物をEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で分配した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-8%MeOH/DCM)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、得られた固体をMeOHで粉砕し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.62-2.72 (m, 1 H) 2.93-3.05 (m, 1 H) 3.51 - 3.62 (m, 2 H) 3.83 - 4.01 (m, 3 H) 6.48 (s, 2 H) 7.50 - 7.62 (m, 3 H) 7.98 - 8.07 (m, 2 H) 10.71 (s, 1 H).
MS ES+: 420
実施例239及び240:
7-(4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン及び7-{4-ブロモ-2-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]ベンゼンスルホニル}-2-メチル-4-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(4-ブロモ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体79; 170 mg, 405 μmol)、(2S)-2-メチルモルホリン(CAS 74572-13-7; 65.6 mg, 648 μmol)、トリエチルアミン(113 μL, 810 μmol)及びEtOH(1.35 mL)溶液を、マイクロウェーブ照射下155℃で3時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 10-50%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
実施例239:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.32 (br. s., 3 H) 2.58 - 2.74 (m, 1 H) 2.91 - 3.07 (m, 1 H) 3.50 - 3.66 (m, 2 H) 3.79 - 3.94 (m, 1 H) 4.09 (br. s., 2 H) 6.37 (br. s., 2 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H) 7.89 - 7.99 (m, 1 H).
MS ES+: 483/485
実施例240:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J=6 Hz, 3 H) 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.29 - 2.49 (m, 3 H) 2.57 - 2.83 (m, 2 H) 2.85 - 2.99 (m, 1 H) 3.47 - 3.75 (m, 5 H) 3.82 - 4.03 (m, 3 H) 6.49 (br. s, 2 H) 7.51 - 7.65 (m, 2 H) 8.05 (d, J=8 Hz, 1 H) 10.73 (s, 1 H).
MS ES+: 565/567
実施例241: 4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-7-(2-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(2-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体69; 50 mg, 135 μmol)、2,2-ジメチルモルホリン(31.1 mg, 270 μmol)、トリエチルアミン(56 μL, 405 μmol)及びEtOH (1.5 mL)溶液を、マイクロウェーブ照射下155℃で3時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、5%クエン酸水溶液で酸性化(pH4)し、EtOAcで抽出した。まとめた有機物を、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.19 (s, 6 H) 2.61 (s, 3 H) 3.70 (s, 2 H) 3.74 - 3.83 (m, 4 H) 3.85 (s, 3 H) 6.97 - 7.02 (m, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.14 - 7.28 (m, 1 H) 8.06 - 8.12 (m, 1 H)
MS ES+: 450
実施例242: 7-(ベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(プロパン-2-イルオキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
水素化ナトリウム(127 mg, 3.18 mmol, 油中60%分散)の無水THF(3 mL)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、プロパン-2-オール(CAS 67-63-0; 186 mg, 3.10 mmol)を加えた。反応を、室温で30分間攪拌した。7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 250 mg, 0.775 mmol)を加え、反応混合物を封管中110℃で16時間加熱した。反応を5%クエン酸水溶液及びEtOAcで希釈し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-5%メタノール/DCM)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.36 (m, 6 H) 2.46 (s, 3 H) 5.36 - 5.49 (m, 1 H) 6.52 (s, 2 H) 7.49 - 7.62 (m, 3 H) 7.99 - 8.08 (m, 2 H) 11.28 (s, 1 H)
MS ES+: 347
実施例243: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(1-シクロプロピルプロポキシ)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
水素化ナトリウム(95 mg, 2.373 mmol, 油中60%分散)の無水THF(3 mL)の攪拌溶液に、窒素雰囲気下、1-シクロプロピルプロパン-1-オール(CAS 18729-46-9; 230 mg, 2.30 mmol)を加えた。反応を、室温で30分間攪拌した。7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 250 mg, 0.775 mmol)を加え、反応混合物を封管中110℃で16時間加熱した。反応を5%クエン酸水溶液及びEtOAcで希釈し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.29 - 0.37 (m, 1 H) 0.37 - 0.46 (m, 2 H) 0.49 - 0.58 (m, 1 H) 0.87 - 0.97 (m, 3 H) 1.01 - 1.13 (m, 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 4.67 - 4.78 (m, 1 H) 6.51 (s, 2 H) 7.50 - 7.61 (m, 3 H) 8.00 - 8.07 (m, 2 H) 11.22 (br. s., 1 H)
MS ES+: 387
表5:
以下の化合物を、7-(ベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(プロパン-2-イルオキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例242)で説明したようにして、7-(ベンゼンスルホニル)-4-クロロ-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体28; 247 mg, 765 μmol)から調製した。上記の方法(表1)のうち1つを用いる分取HPLC又はカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。
実施例259: 7-(ベンゼンスルホニル)-4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(ベンゼンスルホニル)-2-[6-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体85; 0.37 g, 0.872 mmol)、鉄(0.243 g, 4.36 mmol)及び塩化アンモニウム(0.466 g, 8.72 mmol)のエタノール(4 mL)及び水(1.0 mL)の攪拌混合物を還流温度で30分間加熱した。反応をセライトでろ過し、メタノール、DCM及び酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で分配し、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。まとめた有機物を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。物質をエタノール(5 mL)に吸収させ、還流温度で1時間加熱した。反応を、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-5%メタノール/DCM)で精製し、続いてDCMで粉末化して、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 2.66 - 2.84 (m, 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 2 H) 5.20 - 5.32 (m, 1 H) 6.65 (s, 2 H) 7.49 - 7.62 (m, 3 H) 8.03 (d, J=7 Hz, 2 H) 11.41 (br. s., 1 H)
MS ES+: 395
実施例260: 4-シクロブトキシ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例259)で説明したようにして、2-(6-シクロブトキシ-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体87; 250 mg, 615 μmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18シリカ 5-95%アセトニトリル/水(0.05%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 - 1.85 (m, 2 H) 2.00 - 2.15 (m, 2 H) 2.28 - 2.44 (m, 5 H) 5.21 - 5.33 (m, 1 H) 6.60 (s, 2 H) 7.26 - 7.43 (m, 2 H) 7.57 - 7.68 (m, 1 H) 7.95 - 8.04 (m, 1 H) 11.47 (br. s., 1 H)
MS ES+: 377
実施例261: 7-(2-クロロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(2-クロロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-6-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]-5-ニトロピリミジン-4-イル}アセトニトリル(中間体90; 480 mg, 1.062 mmol)のAcOH(5 mL)及びMeOH(2.5 mL)の攪拌懸濁液に、鉄(178 mg, 3.19 mmol)を加え、反応を35℃で16時間攪拌した。鉄(60 mg, 1.07 mmol)の第二の部分を加え、反応を45℃で3時間攪拌した。反応を冷却し、セライトパッドでろ過し、酢酸、メタノール及び酢酸エチルで洗浄した。ろ液を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに吸収させ、水及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機物を、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、続いてエタノールから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 2.95 - 3.07 (m, 1 H) 3.23 - 3.34 (m, 1 H) 3.55 - 3.69 (m, 2 H) 3.90 - 3.99 (m, 1 H) 4.26 - 4.40 (m, 2 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.65 - 7.75 (m, 2 H) 8.23 - 8.32 (m, 1 H)
MS ES+: 422
実施例262: 7-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-メチル-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体92; 222 mg, 0.490 mmol)の酢酸(2.45 mL)溶液に、亜鉛(96 mg, 1.469 mmol)を加え、反応混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を50℃で24時間加熱し、冷却し、セライトでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 25-75 %酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.17 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 2.93 - 3.04 (m, 1 H) 3.21 - 3.33 (m, 1 H) 3.51 - 3.67 (m, 2 H) 3.88 - 3.99 (m, 1 H) 4.25 - 4.39 (m, 2 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 1 H) 8.18 - 8.27 (m, 1 H)
MS ES+: 424
実施例263: 7-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-メチル-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体94; 62 mg, 0.137 mmol)の酢酸(1 mL)及びMeOH(0.5 mL)の攪拌溶液に、亜鉛(31.3 mg, 0.479 mmol)を加え、得られた混合物を還流温度で15分間加熱した。反応混合物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 25-75 %酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.18 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 2.95 - 3.07 (m, 1 H) 3.23 - 3.36 (m, 1 H) 3.53 - 3.71 (m, 2 H) 3.90 - 4.00 (m, 1 H) 4.26 - 4.41 (m, 2 H) 7.18 - 7.40 (m, 3 H) 7.69 - 7.81 (m, 1 H)
MS ES+: 424
実施例264: 7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体95; 195 mg, 0.417 mmol)及び亜鉛粉末(250 mg, 3.82 mmol)の酢酸(5 mL)の混合物を、窒素下室温で24時間攪拌した。亜鉛粉末(250 mg, 3.82 mmol)の第二の部分を加え、反応をさらに24時間室温で攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を水及び酢酸エチルで分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-8 %酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、続いてエタノール及び水から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.51 - 3.62 (m, 2 H) 3.83 - 3.90 (m, 1 H) 3.90 - 4.01 (m, 2 H) 6.53 (s, 2 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.84 (d, J=8 Hz, 1 H) 7.87 - 7.92 (m, 1 H) 10.75 (s, 1 H)
MS ES+: 438
実施例265: 7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例264)で説明したようにして、2-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体96; 192 mg, 0.392 mmol)から調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%メタノール/DCM)で精製し、続いてさらに、カラムクロマトグラフィー(C18シリカ, 10-50%アセトニトリル/水 (0.1%アンモニアを伴う))で精製した。続いてエタノールから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.73 - 2.81 (m, 1 H) 3.04 - 3.13 (m, 1 H) 3.53 - 3.65 (m, 2 H) 3.87 - 3.94 (m, 1 H) 4.04 (t, J=14 Hz, 2 H) 6.72 (s, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.85 (d, J=8 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9 Hz, 1 H) 11.15 (s, 1 H)
MS ES+: 460
実施例266: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-4-[2-(フルオロメチル)モルホリン-4-イル]-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(フルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 144053-94-1;1.096 g, 7.04 mmol)及びエチルビス(プロパン-2-イル)アミン(3.08 mL, 17.61 mmol)のEtOH(12 mL)の攪拌溶液に、4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 2.00 g, 5.87 mmol)を加え、反応混合物をマイクロウェーブ照射下150℃で3時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機物を、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、続いてエタノールから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 2.56 - 2.56 (m, 1 H) 2.63 (s, 3 H) 3.18 - 3.26 (m, 1 H) 3.28 - 3.37 (m, 1 H) 3.61 - 3.69 (m, 1 H) 3.74 - 3.89 (m, 1 H) 3.98 - 4.04 (m, 1 H) 4.29 - 4.42 (m, 2 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 4.55 - 4.68 (m, 1 H) 7.41 - 7.51 (m, 2 H) 7.72 - 7.79 (m, 1 H) 8.13 - 8.18 (m, 1 H)
MS ES+: 424
実施例267: 7-(2-フルオロ-5-メトキシベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例263)で説明したようにして、2-(2-フルオロ-5-メトキシベンゼンスルホニル)-2-[2-メチル-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体98; 50.0 mg, 0.107 mmol)から調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-70 %酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +TFA-d) δ ppm 1.13 (d, J=1 Hz, 3 H) 1.20 - 1.30 (m, 1 H) 2.33 (br. s., 3 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.99 (br. s., 1 H) 3.47 - 3.66 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.85 - 4.16 (m, 2 H) 6.44 (br. s., 2 H) 7.11 - 7.19 (m, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 1 H) 7.52 - 7.58 (m, 1 H) 10.75 (br. s, 1 H)
MS ES+: 436
実施例268: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例264)で説明したようにして、2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体99; 141 mg, 0.288 mmol)から調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-15%メタノール/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.73 - 2.82 (m, 1 H) 3.04 - 3.14 (m, 1 H) 3.55 - 3.65 (m, 2 H) 3.87 - 3.94 (m, 1 H) 3.99 - 4.10 (m, 2 H) 6.68 (s, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 1 H) 7.39 (t, J=8 Hz, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 8.00 - 8.06 (m, 1 H) 11.18 (s, 1 H)
MS ES+: 460
実施例269: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-2-(メチルスルファニル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体101; 46 mg, 0.098 mmol)及び亜鉛粉末(156 mg, 2.386 mmol)の酢酸(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下で2時間超音波処理した。亜鉛(106 mg, 1.62 mmol)のさらなる部分を加え、混合物をさらなる時間超音波処理した。反応混合物を酢酸エチル及び水で分配し、相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、続いてメタノールで粉末化し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.52 - 3.63 (m, 2 H) 3.84 - 3.90 (m, 1 H) 3.91 - 4.02 (m, 2 H) 6.49 (s, 2 H) 7.27 - 7.34 (m, 1 H) 7.39 (t, J=7 Hz, 1 H) 7.60 - 7.69 (m, 1 H) 8.00 - 8.07 (m, 1 H) 10.77 (s, 1 H)
MS ES+: 438
実施例270: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-N,2-N-ジメチル-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,6-ジアミン
2-(2-(ジメチルアミノ)-6-(2-メチルモルホリノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)-2-((2-フルオロフェニル)スルホニル)アセトニトリル(55 mg, 0.118 mmol)のエタノール(5 mL)、酢酸(1 mL)及び水(1 mL)の混合攪拌溶液に、亜鉛粉末(103 mg, 1.575 mmol)を加えた。反応混合物を75℃で3時間加熱し、冷却し、デカントして亜鉛残渣を除去し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水及び酢酸エチルで分配し、相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 30-70%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、続いて1:1のエタノール/水で粉末化し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 2.87 - 2.97 (m, 7 H) 3.52 - 3.62 (m, 2 H) 3.83 - 3.98 (m, 3 H) 6.29 (s, 2 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.36 (t, J=8 Hz, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 8.03 - 8.09 (m, 1 H) 10.37 (s, 1 H)
MS ES+: 435
実施例271: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メトキシ-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-N,2-N-ジメチル-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,6-ジアミン(実施例270)で説明したようにして、2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-メトキシ-6-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体103: 44 mg, 0.097 mmol)から調製した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%メタノール/DCM)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.62 - 2.71 (m, 1 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 3.50 - 3.61 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.81 - 4.05 (m, 3 H) 6.43 (s, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 1 H) 7.39 (t, J=8 Hz, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 1 H) 8.05 (t, J=7 Hz, 1 H) 10.68 (br. s., 1 H)
MS ES+: 422
実施例272: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(プロパン-2-イルオキシ)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例259)で説明したようにして、2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-メチル-5-ニトロ-6-(プロパン-2-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体104; 0.401 g, 1.017 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-5%メタノール/DCM)で精製し、続いてエタノール及び水から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.35 (m, 6 H) 2.31 - 2.37 (m, 3 H) 5.35 - 5.47 (m, 1 H) 6.54 (s, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.59 - 7.68 (m, 1 H) 7.97 - 8.05 (m, 1 H) 11.36 (s, 1 H)
MS ES+: 365
実施例273: -[(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)オキシ]-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例259)で説明したようにして、2-{6-[(2,2-ジメチルオキサン-4-イル)オキシ]-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル}-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体105; 3.00 g, 6.46 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-5%メタノール/DCM)で精製し、続いてエタノール及び水から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (s, 6 H) 1.39 - 1.62 (m, 2 H) 1.91 - 2.04 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 3.60 - 3.71 (m, 1 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 5.40 - 5.52 (m, 1 H) 6.58 (s, 2 H) 7.26 - 7.35 (m, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 1 H) 7.96 - 8.05 (m, 1 H) 11.34 (br. s., 1 H)
MS ES+: 435
実施例274: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例263)で説明したようにして、2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)オキシ]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(中間体106; 150 mg, 0.335 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-70%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60 %アセトニトリル/水 (0.1 %アンモニア))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 5.94 - 6.08 (m, 1 H) 6.70 (s, 2 H) 7.27 - 7.36 (m, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 1 H) 7.99 - 8.07 (m, 1 H) 11.63 (br. s., 1 H)
MS ES+: 419
実施例275: 4-[(RS,SR)-2,3-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2 2-{6-[(RS,SR)-2,3-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル}-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体107; 1.56 g, 3.47 mmol)及び亜鉛(0.681 g, 10.41 mmol)のTHF(20 mL)、エタノール(5 mL)及びAcOH(10 mL)の攪拌混合物を65℃で1時間加熱した。亜鉛(0.681 g, 10.41 mmol)の第二の部分を加え、反応混合物を65℃でさらに2時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を水及び酢酸エチルで分配し、相分離した。まとめた有機相を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%酢酸エチル/ 石油エーテル)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィー(C18シリカ, 5-95%メタノール/水(0.1%ギ酸を伴う)で精製し、エタノールから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +TFA-d) δ ppm 1.11 (d, J=6 Hz, 3 H) 1.19 (d, J=7 Hz, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H) 3.53 - 3.63 (m, 1 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 3.89 - 4.00 (m, 1 H) 4.09 - 4.28 (m, 1 H) 4.42 - 4.60 (m, 1 H) 7.39 - 7.51 (m, 2 H) 7.72 - 7.83 (m, 1 H) 8.11 - 8.21 (m, 1 H)
MS ES+: 420
実施例276: 4-[(RR,SS)-2,3-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-[(RS,SR)-2,3-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例275)で説明したようにして、2-{6-[(RR,SS)-2,3-ジメチルモルホリン-4-イル]-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル}-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体108; 1.48 g, 3.29 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、続いてエタノールから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.24 (d, J=7 Hz, 3 H) 1.33 (d, J=7 Hz, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 3.54 - 3.74 (m, 2 H) 3.81 - 3.93 (m, 2 H) 4.08 - 4.20 (m, 1 H) 4.37 - 4.50 (m, 1 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.72 - 7.81 (m, 1 H) 8.09 - 8.19 (m, 1 H)
MS ES+: 420
実施例277: 3-(ベンゼンスルホニル)-7-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例2)で説明したようにして、2-(ベンゼンスルホニル)アセトニトリル(CAS 7605-25-9; 380 mg, 2.10 mmol)及び2-クロロ-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)ピリジン-3-アミン(中間体111; 250 mg, 1.55 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18シリカ, 5-95%アセトニトリル/水(0.1%ギ酸を伴う)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィー(C18シリカ, 5-95%アセトニトリル/水 (0.05%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.19 (s, 6 H) 3.31 - 3.47 (m, 2 H) 3.49 - 3.63 (m, 2 H) 3.70 - 3.88 (m, 2 H) 6.77 - 6.94 (m, 1 H) 7.54 - 7.73 (m, 3 H) 7.82 (d, J=7 Hz, 1 H) 8.02 - 8.17 (m, 2 H)
MS ES+: 387
実施例278: 7-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-[(RS,SR)-2,3-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例275)で説明したようにして、2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体113, 2.50 g, 5.35 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いてエタノールから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.19 (s, 6 H) 2.61 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 3.74 - 3.86 (m, 4 H) 7.34 - 7.45 (m, 1 H) 7.51 - 7.62 (m, 1 H) 8.18 - 8.29 (m, 1 H)
MS ES+: 438
実施例279: 7-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-[(RS,SR)-2,3-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例275)で説明したようにして、2-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[6-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体114; 1.8 g, 3.72 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いてエタノールから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.18 (s, 6 H) 2.60 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 3.74 - 3.86 (m, 4 H) 7.54 - 7.62 (m, 1 H) 7.68 - 7.79 (m, 1 H) 8.09 - 8.21 (m, 1 H)
MS ES+: 454
実施例280: 7-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-((2,3-ジフルオロフェニル)スルホニル)-2-(6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)アセトニトリル(中間体115; 2.13 g, 4.56 mmol)の酢酸(30 mL)及び2-メチルテトラヒドロフラン(20 mL)の攪拌懸濁液に、亜鉛(0.6 g, 20 mmol)を加え、反応混合物を70℃で3時間加熱した。亜鉛(0.3 g, 10 mmol)の第二の部分を加え、反応を6日間加熱還流した。反応をセライトでろ過し、1:1 EtOAc/メタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 30 - 70 %酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、続いてEtOH/ヘプタン(5:1)から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.19 (s, 6 H) 2.61 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 3.74 - 3.85 (m, 4 H) 7.36 (br. s., 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 1 H) 7.76 - 7.86 (m, 1 H) 7.91 - 7.99 (m, 1 H)
MS ES+: 438
実施例281: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-((2-フルオロフェニル)スルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 0.94 g, 2.76 mmol)、(S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1394909-69-3; 0.581 g, 3.03 mmol)、トリエチルアミン(1.153 mL, 8.28 mmol)及びエタノール(4 mL)の攪拌混合物を、マイクロウェーブ照射下180℃で2時間加熱した。反応を、減圧下で濃縮し、次いで0.2M NaOH水溶液及びMTBEで分配した。層を分離し、有機物をさらに0.2M NaOH水溶液で抽出した。まとめた水層を希クエン酸溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。まとめた有機層を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOHから再結晶して精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (br. s., 3 H) 2.94 - 3.08 (m, 1 H) 3.08 - 3.22 (m, 1 H) 3.66 - 3.81 (m, 1 H) 3.84 - 3.98 (m, 1 H) 4.01 - 4.10 (m, 1 H) 4.17 - 4.28 (m, 1 H) 4.28 - 4.38 (m, 1 H) 5.29 - 5.83 (m, 1 H) 6.59 (br. s., 2 H) 7.27 - 7.36 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 1 H) 7.97 - 8.07 (m, 1 H) 10.94 (br. s., 1 H)
MS ES+: 460
実施例282: 7-(2-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-[(RS,SR)-2,3-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例275)で説明したようにして、2-(2-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(中間体117; 2.21 g, 4.25 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 30 - 70 %酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、続いてEtOH/ヘプタン(2:1)から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.35 - 3.53 (m, 2 H) 3.71 - 3.82 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 4.22 - 4.32 (m, 1 H) 4.35 - 4.47 (m, 1 H) 4.48 - 4.58 (m, 1 H) 6.94 - 7.10 (m, 2 H) 7.36 (br. s, 1 H) 8.05 - 8.13 (m, 1 H)
MS ES+: 490
実施例283: 7-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-[(RS,SR)-2,3-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例275)で説明したようにして、2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(中間体118 ; 3.52 g, 6.94 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いてエタノールから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 2.63 (s, 3 H) 3.33 - 3.52 (m, 2 H) 3.71 - 3.83 (m, 1 H) 4.04 - 4.13 (m, 1 H) 4.22 - 4.29 (m, 1 H) 4.31 - 4.45 (m, 1 H) 4.49 - 4.60 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 8.19 - 8.31 (m, 1 H)
MS ES+: 478
実施例284: 7-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-[(RS,SR)-2,3-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例275)で説明したようにして、2-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(中間体119; 3.31 g, 6.32 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いてエタノールから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.63 (s, 3 H) 3.35 - 3.52 (m, 2 H) 3.71 - 3.82 (m, 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 4.22 - 4.30 (m, 1 H) 4.33 - 4.44 (m, 1 H) 4.49 - 4.59 (m, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 1 H) 8.10 - 8.21 (m, 1 H)
MS ES+: 494
実施例285: 7-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-[(RS,SR)-2,3-ジメチルモルホリン-4-イル]-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例275)で説明したようにして、2-((2,3-ジフルオロフェニル)スルホニル)-2-(2-メチル-5-ニトロ-6-((S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4-イル)アセトニトリル(中間体120; 1.30 g, 2.56 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20 - 70 %酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、続いてEtOHから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.31 (br. s., 3 H) 2.95 - 3.24 (m, 2 H) 3.67 - 3.81 (m, 1 H) 3.83 - 3.98 (m, 1 H) 4.01 - 4.10 (m, 1 H) 4.17 - 4.39 (m, 2 H) 6.62 (br. s., 2 H) 7.36 - 7.46 (m, 1 H) 7.64 - 7.74 (m, 1 H) 7.78 - 7.87 (m, 1 H) 10.96 (br. s., 1 H)
MS ES+: 478
実施例286: 7-(2,3-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-((2,3-ジフルオロフェニル)スルホニル)-2-(2-メチル-5-ニトロ-6-((R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4-イル)アセトニトリル(中間体122; 1.76 g, 3.47 mmol)の酢酸(2 mL)、テトラヒドロフラン(10 mL)及びメタノール(10 mL)の攪拌混合物に、亜鉛(0.680 g, 10.41 mmol)を加え、反応を60℃で20時間加熱した。反応をセライトでろ過し、EtOAc/MeOHで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を0.2M NaOH及びMTBEで分配し、分離し、有機層をさらに0.2M NaOHで抽出した。水層をクエン酸溶液で析出物が形成するまで酸性化し、EtOAcで抽出した。まとめた有機物(MTBE相を含む)を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で順次洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-45 %酢酸エチル/40-60石油エーテル)で精製し、続いてエタノールから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.31 (br. s., 3 H) 2.95 - 3.24 (m, 2 H) 3.66 - 3.81 (m, 1 H) 3.85 - 3.97 (m, 1 H) 4.01 - 4.10 (m, 1 H) 4.17 - 4.39 (m, 2 H) 6.63 (br. s., 2 H) 7.35 - 7.47 (m, 1 H) 7.63 - 7.74 (m, 1 H) 7.78 - 7.89 (m, 1 H) 10.96 (br. s., 1 H)
MS ES+: 478
実施例287: 7-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
2-((2,6-ジフルオロフェニル)スルホニル)-2-(6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)アセトニトリル(中間体124; 869 mg, 1.86 mmol)のTHF(30 mL)、メタノール(10 mL)及び酢酸(5 mL)溶液に、亜鉛(730 mg, 11.16 mmol)を加え、得られた混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc及び水で分配した。水層をEtOAcで抽出し、まとめた有機層を、飽和NaHCO3水溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、真空下においた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 30-70%EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いてエタノール/ヘプタンから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.19 (s, 6 H) 2.60 (s, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 3.75 - 3.86 (m, 4 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H)
MS ES+: 438
実施例288: 7-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例287)で説明したようにして、2-((2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル)-2-(6-(2,2-ジメチルモルホリノ)-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル)アセトニトリル(中間体26; 1.01 g, 1.79 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 30-70%EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いてエタノール/ヘプタン(1:1)から再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 1.18 (s, 6 H) 2.61 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 3.74 - 3.86 (m, 4 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 1 H) 7.99 - 8.07 (m, 1 H)
MS ES+: 438
実施例289: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
(R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1394909-70-6; 607 mg, 3.17 mmol)及び4-クロロ-7-((2-フルオロフェニル)スルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 900 mg, 2.64 mmol)のエタノール(14 mL)の攪拌懸濁液に、トリエチルアミン(1.104 mL, 7.92 mmol)を窒素雰囲気下で加えた。反応を、マイクロウェーブ照射下180℃で4時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。混合物を酢酸エチル及び水で分配し、分離し、まとめた有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-60%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、次いでMeOAc/ペンタンから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (s, 3 H) 3.34 - 3.54 (m, 2 H) 3.71 - 3.86 (m, 1 H) 4.02 - 4.16 (m, 1 H) 4.19 - 4.34 (m, 1 H) 4.34 - 4.47 (m, 1 H) 4.48 - 4.62 (m, 1 H) 7.35 - 7.54 (m, 2 H) 7.67 - 7.82 (m, 1 H) 8.09 - 8.21 (m, 1 H)
MS ES+: 460
実施例290: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例287)で説明したようにして、2-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(中間体127; 1.26 g, 2.483 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-60%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、続いてMeOAc/ペンタンから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.28 - 3.57 (m, 2 H) 3.65 - 3.87 (m, 1 H) 4.00 - 4.17 (m, 1 H) 4.20 - 4.32 (m, 1 H) 4.33 - 4.47 (m, 1 H) 4.48 - 4.61 (m, 1 H) 7.25 - 7.48 (m, 1 H) 7.49 - 7.63 (m, 1 H) 8.09 - 8.31 (m, 1 H)
MS ES+: 478
実施例291: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例287)で説明したようにして、2-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(中間体129; 1.86 g, 3.67 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-40%EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いて酢酸メチル及びペンタンから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 2.65 (s, 3 H) 3.37 - 3.53 (m, 2 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 4.06 - 4.14 (m, 1 H) 4.23 - 4.32 (m, 1 H) 4.35 - 4.45 (m, 1 H) 4.49 - 4.58 (m, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 1 H) 7.59 - 7.69 (m, 1 H) 7.98 - 8.07 (m, 1 H)
MS ES+: 478
実施例292: 7-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例287)で説明したようにして、2-(2,5-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(中間体130; 1.85 g, 3.65 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-40%EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いて酢酸メチル及びペンタンから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +TFA-d) δ ppm 2.65 (s, 3 H) 3.36 - 3.55 (m, 2 H) 3.70 - 3.84 (m, 1 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 4.22 - 4.32 (m, 1 H) 4.34 - 4.46 (m, 1 H) 4.48 - 4.59 (m, 1 H) 7.49 - 7.57 (m, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 1 H) 7.97 - 8.07 (m, 1 H)
MS ES+: 478
実施例293: 7-(2-フルオロ-4-メトキシベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例287)で説明したようにして、2-((2-フルオロ-4-メトキシフェニル)スルホニル)-2-(2-メチル-5-ニトロ-6-((R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリノ)ピリミジン-4-イル)アセトニトリル(中間体131; 2.50 g, 4.81 mmol)から精製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-60%EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いてエタノールから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.36 - 3.53 (m, 2 H) 3.71 - 3.82 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.05 - 4.15 (m, 1 H) 4.20 - 4.32 (m, 1 H) 4.35 - 4.47 (m, 1 H) 4.47 - 4.58 (m, 1 H) 6.94 - 7.10 (m, 2 H) 7.33 (br. s., 1 H) 8.04 - 8.13 (m, 1 H)
MS ES+: 490
実施例294: 7-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例287)で説明したようにして、2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2S)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(中間体132; 1.61 g, 3.16 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-40%EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いて酢酸メチル及びペンタンから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.38 - 3.56 (m, 2 H) 3.72 - 3.85 (m, 1 H) 4.12 (d, J=13 Hz, 1 H) 4.28 (d, J=13 Hz, 1 H) 4.37 - 4.49 (m, 1 H) 4.55 (d, J=13 Hz, 1 H) 7.26 - 7.38 (m, 2 H) 7.70 - 7.82 (m, 1 H)
MS ES+: 478
実施例295: 7-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例287)で説明したようにして、2-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(中間体133; 1.587 g, 3.13 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 20-40%EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いて酢酸メチル及びペンタンから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +TFA-d) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.39 - 3.56 (m, 2 H) 3.74 - 3.84 (m, 1 H) 4.12 (d, J=13 Hz, 1 H) 4.28 (d, J=13 Hz, 1 H) 4.37 - 4.48 (m, 1 H) 4.56 (d, J=13 Hz, 1 H) 7.26 - 7.36 (m, 2 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H)
MS ES+: 478
実施例296: 4-[(2,2-ジメチルオキサン-3-イル)オキシ]-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(ベンゼンスルホニル)-4-(3,3-ジフルオロシクロブトキシ)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例259)で説明したようにして、2-{6-[(2,2-ジメチルオキサン-3-イル)オキシ]-2-メチル-5-ニトロピリミジン-4-イル}-2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)アセトニトリル(中間体134; 375 mg, 0.807 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-5%メタノール/DCM)で精製し、続いてカラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (s, 3 H) 1.25 (s, 3 H) 1.44 - 1.58 (m, 1 H) 1.62 - 1.78 (m, 2 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 3.53 - 3.64 (m, 2 H) 4.96 - 5.05 (m, 1 H) 6.58 (s, 2 H) 7.25 - 7.35 (m, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 1 H) 7.97 - 8.07 (m, 1 H) 11.36 (s, 1 H)
MS ES+: 435
実施例297: 7-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
7-(2,6-ジフルオロベンゼンスルホニル)-4-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(実施例287)で説明したようにして、2-(4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-{2-メチル-5-ニトロ-6-[(2R)-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル}アセトニトリル(中間体136; 2.72 g, 5.19 mmol)から調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-60 %酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、続いて酢酸メチル/ペンタンから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.27 - 3.54 (m, 2 H) 3.66 - 3.86 (m, 1 H) 4.02 - 4.17 (m, 1 H) 4.19 - 4.32 (m, 1 H) 4.32 - 4.46 (m, 1 H) 4.47 - 4.61 (m, 1 H) 7.52 - 7.63 (m, 1 H) 7.66 - 7.79 (m, 1 H) 8.07 - 8.27 (m, 1 H)
MS ES+: 494
実施例298: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-N2-メチル-4-(2-メチルモルホリン-4-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,6-ジアミン
2-((2-フルオロフェニル)スルホニル)-2-(2-(メチルアミノ)-6-(2-メチルモルホリノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アセトニトリル(中間体137; 127 mg, 0.28 mmol)のメタノール(5 mL)及び酢酸(1 mL)の混合攪拌溶液に、亜鉛粉末(200 mg, 3.06 mmol)を加えた。反応を、室温で24時間攪拌し、エタノールで希釈し、ろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-15%MeOH/DCM)で精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(分取HPLC, 20-60%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.19 (d, J=6 Hz, 3 H) 2.71 - 2.80 (m, 1 H) 2.86 (s, 3 H) 3.04 - 3.13 (m, 1 H) 3.61 - 3.72 (m, 2 H) 3.89 - 3.95 (m, 1 H) 4.54 (br. s, 2 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.31 (t, J=8 Hz, 1 H) 7.53 - 7.61 (m, 1 H) 8.06 (t, J=7 Hz, 1 H)
MS ES+: 421
実施例299: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-4-[(2R)-2-(フルオロメチル)モルホリン-4-イル]-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 1 g, 2.93 mmol)及びトリエチルアミン(1.2 mL, 8.80 mmol)のEtOH(15 mL)の攪拌溶液に、(R)-2-(フルオロメチル)モルホリン塩酸塩(中間体138; 0.55 g, 3.5 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下170℃で4時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc及び水で分配した。まとめた有機フラクションを、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-10%MeOH/DCM)で精製した。生成物フラクションを濃縮し、得られた残渣をエタノールで粉砕した。得られた固体をろ過し、さらに、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-100%EtOAc/石油エーテル)で精製した。生成物フラクションを濃縮し、得られた残渣をエタノールから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +TFA-d) δ ppm 2.62 (s, 3 H), 3.17 - 3.38 (m, 2 H), 3.54 - 3.70 (m, 1 H), 3.75 - 3.91 (m, 1 H), 3.97 - 4.06 (m, 1 H), 4.27 - 4.69 (m, 4 H), 7.38 - 7.54 (m, 2 H), 7.70 - 7.84 (m, 1 H), 8.10 - 8.21 (m, 1 H).
MS ES+: 424
実施例300: N4-(4-クロロフェニル)-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4,6-ジアミン
4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 750 mg, 2.20 mmol)及びトリエチルアミン(982 μL, 7.04 mmol)のEtOH(14 mL)の攪拌溶液に、4-クロロアニリン(CAS 106-47-8; 365 mg, 2.86 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下180℃で5時間加熱した。反応を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル及び水で分配した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18-シリカ, 5-95%アセトニトリル/水(0.1%アンモニアを伴う))で精製し、続いて熱エタノールから粉末化し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 7.17 (s, 2 H) 7.25 - 7.46 (m, 4 H) 7.57 - 7.69 (m, 1 H) 7.75 (d, J=9 Hz, 2 H) 7.94 - 8.09 (m, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 10.55 (s, 1 H)
MS ES+: 432
実施例301: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-(メチルスルファニル)-4-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
60℃に加熱した2-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[2-(メチルスルファニル)-5-ニトロ-6-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリミジン-4-イル]アセトニトリル(中間体139; 1.28 g, 2.26 mmol)のTHF(30 mL)、メタノール(5 mL)及び酢酸(5 mL)の溶液に、亜鉛粉末(0.88 g, 13.4 mmol)を2分割して2時間あけて加えた。反応混合物を60℃で1.5時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc及び水で分配し、ろ過した。水相を、EtOAcで抽出した。まとめた有機抽出物を水、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 30-60%EtOAc/石油エーテル)で精製し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H) 3.03 - 3.12 (m, 1 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 1 H) 4.19 - 4.27 (m, 1 H) 4.28 - 4.39 (m, 1 H) 6.61 (s, 2 H) 7.27 - 7.36 (m, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 1 H) 8.01 - 8.09 (m, 1 H) 10.93 (s, 1 H)
MS ES+: 492
実施例302: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-4-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体21, 152 mg, 0.465 mmol)及び2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(CAS 1196152-51-8; 107 mg, 0.558 mmol)のエタノール(2 mL)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.19 mL, 1.39 mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブ照射下180℃で2時間加熱した。次いで、反応混合物を留去し、残渣をEtOAc及び水で分配した。水相を、EtOAcで抽出した。まとめた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、乾燥(H-フリット)し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOH/DCM溶液からMgSO4に吸収させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-6%MeOH/DCM)で精製し、続いてMeOAc/ペンタンから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA-d) δ ppm 3.40 - 3.58 (m, 2 H) 3.73 - 3.83 (m, 1 H) 4.06 - 4.16 (m, 1 H) 4.21 - 4.31 (m, 1 H) 4.37 - 4.47 (m, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 7.40 - 7.52 (m, 2 H) 7.72 - 7.81 (m, 1 H) 8.13 - 8.21 (m, 1 H) 8.46 (s, 1 H)
MS ES+: 446
実施例303: 7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-4-[2-メチル-2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン
4-クロロ-7-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-アミン(中間体50; 750 mg, 2.20 mmol)及びトリエチルアミン(920 μL, 6.60 mmol)のEtOH(14 mL)の攪拌溶液に、2-メチル-2-(トリフルオロメチル)モルホリン塩酸塩(中間体143; 543 mg, 2.64 mmol)を加え、反応混合物を、マイクロウェーブ照射下180℃で4時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc及び水で分配した。まとめた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ, 0-80%EtOAc/石油エーテル)で精製し、続いて酢酸メチル及びペンタンから再結晶し、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +TFA-d) δ ppm 1.36 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 3.75 - 3.91 (m, 1 H) 3.95 - 4.11 (m, 4 H) 4.24 (m, 1 H) 7.33 - 7.52 (m, 2 H) 7.63 - 7.84 (m, 1 H) 8.04 - 8.25 (m, 1 H)
MS ES+: 474
３．本発明の化合物の生物学的有効性
スクリーニングプロトコル：
Ｃａ−フラックス機能アッセイ：作動薬／陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）活性の測定
ＧＰＲ４３作動薬／ＰＡＭ活性を、Ｃａ２＋感受性蛍光色素を用いた細胞内カルシウム量の変化を測定することにより決定した。蛍光シグナルの変化をＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製）でモニターした。ＧＰＲ４３媒介の細胞内Ｃａ２＋濃度の増加を、酢酸ナトリウムによる活性化により容易に検出した。アッセイ（２４時間）前に、ヒトＧＰＲ４３を安定発現するＣＨＯ−Ｋ１ Ｇα１６細胞を、黒色透明底の３８４ウェルプレートの細胞培地（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で終夜増殖させた。アッセイ当日、細胞培地を除去し、細胞を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド、０．１％ＢＳＡを含むＨＢＳＳで希釈したカルシウム５色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で３７℃、５％ＣＯ２で１時間負荷した。１０ｍＭからの酢酸ナトリウムの１０点半対数濃度反応曲線を、化合物の試験前に行い、最大反応の２０％を生み出す酢酸ナトリウム濃度（ＥＣ２０）を計算した。試験化合物（１０μＭからの１０点半対数濃度反応曲線で）を、酢酸ナトリウムの存在下で加え、前の実験で計算した最大反応のおよそ２０％を生み出す最終濃度を達成した。化合物／ＥＣ２０酢酸ナトリウム混合液の添加時に、蛍光シグナルの変化をＦＬＩＰＲでモニターした。ＥＣ５０値を１０点濃度反応曲線より決定した。曲線を各データポイントでの２ウェルの平均を用いて作成した。
上記のアッセイは、ＧＰＲ４３受容体作動薬及びＧＰＲ４３受容体の陽性アロステリックモジュレーター両方を、両者を区別することなく検出する。どちらの活性も、ＧＰＲ４３受容体活性に関連する状態の治療に有用である。
結果:
上記では本発明を例としてのみ説明したものと理解されるだろう。例は、本発明の範囲を限定するものではない。以下の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、様々な変更及び実施形態を作ることができる。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：

    ［式中、
    Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−又は−ＳＯ２Ｏ−を示し；
    Ｒは、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し；
    ｍは、１又は２であり；
    Ｘ４は、Ｎを示し；
    Ｘ５は、ＣＲ５を示し；
    Ｘ６は、Ｎを示し；
    Ｘ７は、ＣＲ７を示し；
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基（それぞれ、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を示し；
    Ｒ３は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和３〜１０員環系（ここで、３〜１０員環系は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ベンジルオキシカルボニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（ここで、ヘテロシクリル基は、それ自体、少なくとも１個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示し；
    Ｒ５は、水素若しくはハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル若しくはＣ５−Ｃ８シクロアルケニル基を示し；
    Ｒ７は、水素若しくはハロゲン原子、ＮＲ９Ｒ１０、又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、３〜１１員飽和ヘテロシクリル、３〜１１員飽和ヘテロシクリルオキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール若しくはヘテロアリール基（それぞれ、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル及び飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基（ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル置換基は、それぞれ、それ自体、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示し；
    Ｒ８は、水素原子を示し；
    Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル若しくは−（ＣＨ ２ ）ｐ−Ｒ１１基（それぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びＣ１−Ｃ３アルコキシから選ばれる少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。）を示し；
    ｐは、０又は１であり；
    Ｒ１１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル又は飽和又は不飽和５〜６員ヘテロシクリル基を示し；
    Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
    の化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. Ｑが−ＳＯ２−を示す請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１及びＲ２が共に水素である請求項１および２の何れかに記載の化合物。
  4. Ｒ３が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい不飽和６〜１０員環系（環系は、請求項１に定義のとおり置換されていてもよい。）を示す請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
  5. Ｒ３が、フェニル又はピリジル（それぞれ、請求項１に定義のとおり置換されていてもよい。）を示す請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
  6. Ｒ３における任意の置換基が、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びメチルモルホリニルから選ばれる請求項４又は請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ７が、式：

    ［式中、
    ＸＡは、Ｎ又はＣＨを示し；
    各ＸＢは、独立して、単結合又は−Ｃ（Ｒ１４）２−を示し（ただし、少なくとも１個のＸＢが、−Ｃ（Ｒ１４）２−を示す。）；
    各Ｒ１４は、独立して、水素若しくはハロゲン原子又はシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル若しくはフェニル基を示し；
    ＸＣは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ１５）２−又は−ＮＲ１５−を示し；
    各Ｒ１５は、独立して、水素若しくはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基を示すか、又は２個のＲ１５基が、一緒になって−（Ｃ（Ｒ１８）２）ｎ−基（ここで、各Ｒ１８は、独立して、水素若しくはハロゲン原子を示し、ｎは、２、３、４又は５である。）を示してもよく；
    各Ｒ１６は、独立して、水素若しくはハロゲン原子又はシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル若しくはフェニル基を示すか、又は２個のＲ１６が、一緒になって、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｑ−基（ここで、各Ｒ１９は、独立して、水素若しくはハロゲン原子を示し、ｑは、２、３、４又は５である。）を示してもよく；
    各Ｒ１７は、独立して、水素若しくはハロゲン原子又はシアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル若しくはフェニル基を示すか、又は２個のＲ１７が、一緒になって−（Ｃ（Ｒ２０）２）ｔ−基（ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素又はハロゲン原子を示し、ｔは、２、３、４又は５である。）を示してもよい。］
    の基で示される請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
  8. ＸＡが、Ｎを示し；
    各ＸＢが、独立して、単結合又は−Ｃ（Ｒ１４）２−を示し、ただし、少なくとも１個のＸＢが−Ｃ（Ｒ１４）２−を示し；
    各Ｒ１４が、独立して、水素原子又はメチル基を示し;
    ＸＣが、−Ｏ−を示し；
    各Ｒ１６が、独立して、水素若しくはフッ素原子又はメチル、トリフルオロメチル又はフェニル基を示すか、又は２個のＲ１６が、一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−基（式中、ｑは、２、３又は４である。）を示してもよく；
    各Ｒ１７が、独立して、水素若しくはフッ素原子又はメチル、トリフルオロメチル又はフェニル基を示すか、又は２個のＲ１７が、一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−基（式中、ｔは、２、３又は４である。）を示してもよい請求項７に記載の化合物。
  9. ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−シクロヘキシル−７−［（４−メトキシベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（モルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（ピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２，２，３−トリメチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（Ｅ）−２−シクロプロピルエテニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−シクロプロピルエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ６−アミノ−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−スルホンアミド；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（プロパン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    メチル−Ｎ−［７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルバメート；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（ピリジン−２−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−［（４−クロロベンゼン）スルホニル］−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロペンチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−シクロヘキシル−７−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（アゼチジン−１−イル）−７−（ベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−｛［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−シクロヘキシル−７−｛［４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン］スルホニル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−［（２−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−シクロヘキシル−７−［（３−フルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロヘキシル−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−シクロヘキシル−７−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−シクロヘキシル−７−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（アゼパン−１−イル）−７−（ベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−［（３，４−ジフルオロベンゼン）スルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（シクロヘキサンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（シクロヘキサンスルホニル）−４−シクロヘキシル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロヘキシル−２−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロプロピルメトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３−メチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−シクロヘキシル−７−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（オキサン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−エチル−４−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−エチル−４−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−｛６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル｝−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−シクロペンチル−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（オキソラン−３−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−エチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−シクロプロピルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−Ｎ−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，５−ジメチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−シクロペンチル−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−シクロヘキシル−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−［（３−クロロフェニル）メチル］−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（オキサン−２−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ，４−Ｎ−ジエチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−エチル−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−シクロプロピル−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−［（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［２−（２−メチルプロピル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−｛６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジエチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（オキサン−４−イルメタンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３−エトキシピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−メチル−４−Ｎ−（オキサン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（オキソラン−３−イルメトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−メチルベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（３−メチルベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−７−（ピリジン−３−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（３−クロロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（３−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−７−フェニルメタンスルホニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−７−［４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンスルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−｛８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ）−２−フェニルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｓ）−２−フェニルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−７−（フェニルスルファニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−７−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（４−クロロ−３−フルオロベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（３−メチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−｛４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−７−（２−フェニルエタンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（３−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（オキサン−２−イルメトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（オキサン−３−イルメトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イルオキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イルオキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロヘキシルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［１−（ピリジン−２−イル）エトキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（ジメチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−フェニルエトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロヘキシルメトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（オキサン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロブトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（ベンジルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（オキサン−４−イルメトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−シクロプロピルエトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２−メチルシクロプロピル）メトキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−メトキシエトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−｛６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（４−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［２−（プロパン−２−イル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−エチル−４−Ｎ−（オキサン−４−イルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−Ｎ−（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）−４−Ｎ−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ４−（２−エチルモルホリン−４−イル）−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−｛４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２，４−Ｎ−ジメチル−４−Ｎ−（プロパン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ４−（シクロプロピルメトキシ）−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルチオモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−エチルチオモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，６−ジメチルチオモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−｛６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロペンチルメトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロペンチルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−｛４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ベンジル４−｛［６−アミノ−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
    ４−｛６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル｝−７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−｛４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−シクロペンチル−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２，６−ジメチルオキサン−４−イル）オキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−シクロペンチルエトキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（ペンタン−３−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−｛６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル｝−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−｛オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］モルホリン−４−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−［６−アミノ−７−（ベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン−２−カルボニトリル；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−エチル−２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（４−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（プロパ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−シクロプロピルエトキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−７−（フェニルスルファニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−｛５−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナン−８−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−２−（メチルスルファニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−｛４−ブロモ−２−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］ベンゼンスルホニル｝−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−クロロ−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−クロロ−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−クロロ−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−クロロ−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−クロロ−７−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−クロロ−７−（２−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−クロロ−２−（メチルスルファニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−クロロ−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−７−（２−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−シクロプロピルプロポキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ）−ブタン−２−イルオキシ］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２，２−ジメチルシクロプロピル）メトキシ］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イルオキシ］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−シクロペンチルエトキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（ペンタン−３−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロブチルメトキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルプロポキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルプロポキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−シクロブトキシ−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）オキシ］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）オキシ］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−シクロヘキシルエトキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（１−シクロブチルエトキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（シクロペンチルオキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−［（２，２−ジメチルオキソラン−３−イル）オキシ］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（ベンゼンスルホニル）−４−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−シクロブトキシ−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−クロロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−２−（メチルスルファニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−［２−（フルオロメチル）モルホリン−４−イル］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロ−５−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−２−（メチルスルファニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−Ｎ，２−Ｎ−ジメチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，６−ジアミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メトキシ−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−（プロパン−２−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−［（２，２−ジメチルオキサン−４−イル）オキシ］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−［（ＲＳ，ＳＲ）−２，３−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−［（ＲＲ，ＳＳ）−２，３−ジメチルモルホリン−４−イル］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ４−［（２，２−ジメチルオキサン−３−イル）オキシ］−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（４−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，６−ジアミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）モルホリン−４−イル］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    Ｎ４−（４−クロロフェニル）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−（メチルスルファニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［２−メチル−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミン；
    及びそれらの何れか１つの医薬上許容される塩からなる群から選ばれる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｒ７の３〜１１員飽和ヘテロシクリル基が、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、６−アザスピロ［２．５］オクタニル、６−オキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナニル、４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクタニル、５−オキサ−８−アザスピロ［３．５］ノナニル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルおよびオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］モルホリニルから選ばれる請求項１〜６の何れかに記載の化合物。
  11. ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ２−メチル−４−（２−メチルモルホリン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，６−ジアミンである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩。
  12. ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）モルホリン−４−イル］−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミンである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩。
  13. Ｎ４−（４−クロロフェニル）−７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４，６−ジアミンである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩。
  14. ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−（メチルスルファニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミンである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩。
  15. ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−４−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミンである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩。
  16. ７−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−［２−メチル−２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−アミンである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩。
  17. 医薬上許容されるアジュバント、希釈剤又は担体、及び任意で１以上のその他の治療剤と共に、請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
  18. 請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を含む治療剤。
  19. 請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を含む肥満症、糖尿病、真性糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、過敏性大腸症候群、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、全身性狼瘡、喘息、肝繊維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、神経炎症、多発性硬化症または大腸癌の治療剤。
  20. 請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を含む肥満症及び／又は糖尿病の治療剤。
  21. 請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩を含む炎症性腸疾患の治療剤。
  22. 医薬の製造における請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
  23. 肥満症、糖尿病、真性糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、過敏性大腸症候群、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、全身性狼瘡、喘息、肝繊維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、神経炎症、多発性硬化症または大腸癌の治療のための医薬の製造における請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
  24. 肥満症及び／又は糖尿病の治療のための医薬の製造における請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
  25. 炎症性腸疾患の治療のための医薬の製造における請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
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