JP6494781B2 - 即時放出経口錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、降圧剤テルミサルタンを含む錠剤の調製のための方法および当該方法によって生産される即時放出経口錠剤に関する。

発明の背景
テルミサルタンは、特許文献１において開示されているように、高血圧症および他の医療適用の治療のために開発されたアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。その化学名は、４’−［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル］−ビフェニル−２−カルボン酸であり、下記の構造を有する。

テルミサルタンは、遊離酸の形態で製造および供給されている。テルミサルタンは、消化管の生理学的ｐＨ範囲であるｐＨ１−７において、水性系中での溶解性が非常に乏しいことを特徴とする。特許文献２に開示されているように、結晶性テルミサルタンは、異なる融点を有する２つの多形形態で存在する。熱および湿度の影響下で、低融点多形Ｂは、高融点多形Ａに不可逆的に変換される。
即時放出（ＩＲ）経口錠剤は、固体医薬品剤形であり、ここから医薬的に活性な成分が迅速に放出される（インビトロの基準：ヨーロッパ薬局方（European Pharmacopoeia）によると４５分以内に７５％の溶解、またはFDA Guidance for Industry on Dissolution Testing of Immeadiate Release Solid Oral Dosage Formsによると６０分以内に８５％の溶解）。

EP-A-502314 WO00/43370

発明の目的
本発明は、加熱溶融押出（hot-melt extrusion）技術に基づく、即時放出の特性を有するテルミサルタン錠剤の調製方法を提供することにより、難溶性の薬物テルミサルタンの放出特徴を、現在の市販の製剤と比較して改善した、医薬製剤の製造を容易にする。

発明の概要
本発明は、テルミサルタン錠剤の調製のための加熱溶融押出（ＨＭＥ）方法、および該方法によって得られる即時放出ＨＭＥ錠剤を開示する。

発明の詳細な説明
本発明は、
（ａ）テルミサルタンおよび塩基性物質を加熱溶融押出によって加工して、テルミサルタンの押出物を得ることと、（このとき、ポリマーマトリックス賦形剤も一緒に加熱溶融押出によって加工してもよい）、
（ｂ）押出物をミルによって粉砕して顆粒を得ることと（顆粒を、ふるい分けによって異なる粒径画分に分割してもよい）、
（ｃ）顆粒を、充填剤、崩壊剤、滑沢剤および流動促進剤とブレンドすることと、
（ｄ）ブレンドを圧縮して、即時放出錠剤を得ることと
を含む、テルミサルタン錠剤の調製方法に関する。
処理工程（ｄ）の後に得られる錠剤の表面をコーティングしてもよい。

予想外に、本発明により、結晶性薬物および現在の市販のミカルディス（登録商標）製剤の両方と比較して、強酸性である胃の条件（ｐＨ１．２）から中性である腸の条件（ｐＨ６．８）までの完全に生理学的に関連性のあるｐＨ範囲をカバーする溶解媒体中で、テルミサルタンのインビトロでの溶解性能を改善することができる。
活性成分テルミサルタンは一般に、その遊離酸の形態で供給されるが、薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩もまた使用し得る。
適切な塩基性物質の具体例として、アルカリ金属水酸化物、例えば、ＮａＯＨおよびＫＯＨ；塩基性アミノ酸、例えば、アルギニンおよびリシン；ならびにメグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）があげられる。メグルミンが好ましい。
ポリマーマトリックス賦形剤を選択して、活性成分テルミサルタンのアモルファス固体分散物を形成させる。すなわち、テルミサルタンは、ポリマーマトリックス中に包埋されている。具体例は、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアクリレート、ポリメタクリレートおよびセルロース誘導体である。

加熱溶融押出とは、押出機において高温および機械的応力にて、活性成分、例えばテルミサルタンや、機能性賦形剤（例えば、ポリマーおよび／またはｐＨ調節剤）の粉末化したプレミックスを加工し、主にアモルファス、理想的には活性成分および賦形剤の混合物の一相構造を特徴とする医薬中間体を得ることを意味する。加熱溶融押出は好ましくは、加熱可能な二軸スクリュー押出機において行われる。
ミルは、カッティングミル、ハンマーミル、ボールミル、またはこれらと同等の設備である、賦形剤と混合した活性成分の押し出しされた中間体を粉砕する設備によって行われる。
充填剤は、セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム無水物、エリトリトール、マンニトール、イソマルト、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび他のセルロース誘導体からなる群から選択される一種以上の物質から選択される。好ましい充填剤は、微結晶性セルロースまたはマンニトールである。

崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンからなる群から選択される。好ましい崩壊剤は、クロスポビドンである。
適切な滑沢剤は、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであり、後者が好ましい。
処理工程（ａ）において、好ましくは、２０−７０質量％の活性成分テルミサルタンを、１０−５０質量％の塩基性化剤とブレンドする。このとき、０−６０質量％のマトリックスポリマーも一緒にブレンドしてもよい。このプレミックスを、二軸スクリュー押出機によって好ましくは１２０−１８０℃のバレル温度で加工し、主にアモルファス構造の押出ストランドを得る。これらにおいて、活性成分テルミサルタンを、好ましくは、二相の固体分散物または、さらにより好ましくは、一相の固溶体として、賦形剤に均質に包埋させる。

非機能性打錠賦形剤を選択して工程（ｄ）において錠剤を圧縮し、それにより、迅速崩壊錠剤を得、処理工程（ａ）からのテルミサルタン押出物のインビトロの溶解性能と、得られた錠剤のインビトロの溶解性能が好ましくは同一になるようにする。錠剤中のテルミサルタン押出物の画分は好ましくは、２０−８０質量％の範囲、さらにより好ましくは４０−６０質量％である。
本発明のさらなる実施形態は、
３−５０質量％、好ましくは５−３０質量％のテルミサルタン；
３−３０質量％、好ましくは５−１５質量％の塩基性物質；
０−５０質量％、好ましくは０−３０質量％のポリマー；および
２０−９２質量％、好ましくは１０−８０質量％の充填剤
１−２０質量％、好ましくは１−１０質量％の崩壊剤
０．５−５質量％、好ましくは０．５−２質量％の滑沢剤、および
０．５−５質量％、好ましくは０．５−２質量％の流動促進剤
を含む即時放出経口錠剤である。

特に、本発明の即時放出経口錠剤は、
２０−８０ｍｇ アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストのテルミサルタン
２０−８０ｍｇ 塩基性賦形剤
２０−３５０ｍｇ セルロース、第二リン酸カルシウム無水物、エリトリトール、マンニトール、微結晶性からなる群から選択される充填剤
５−５０ｍｇ デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンからなる群から選択される崩壊剤、および
０．０１−１．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤
を含む。

錠剤は、１０−１６０ｍｇ、好ましくは２０−８０ｍｇまたは４０−８０ｍｇのアモルファス状テルミサルタンを含有する。
好ましい塩基性賦形剤は、メグルミンである。
好ましい充填剤は、マンニトール、ラクトース、デンプンおよび微結晶性セルロースである。
好ましい崩壊剤は、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンである。

好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
追加的に、錠剤はトウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプンをコーティング剤として含んでもよい。

本発明によって得られる錠剤は、テルミサルタンを迅速に放出する（例えば、３０−６０分以内）。
本発明の錠剤の吸湿性を最小にするために、本発明の錠剤を、湿気を防ぐ包装材料、例えば、好ましくは乾燥剤を含有する、アルミニウムパウチ中のＰＶＣ／ＰＶＤＣブリスター、アルミニウムサシェまたはガラスボトル、ポリプロピレンチューブおよびＨＤＰＥボトルを使用してパッケージすることができる。

上記の方法は、高血圧症を単独で治療するための本発明の即時放出経口錠剤の製造のために使用することができるし、慢性安定狭心症、血管攣縮性狭心症、脳卒中、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、うっ血性心不全、心血管疾患、糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース耐性異常、糖尿病前症、２型真性糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、代謝症候群（症候群Ｘ）、肥満症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、Ｃ反応性タンパク質の上昇した血清中濃度、リポタンパク質（ａ）の上昇した血清中濃度、ホモシステインの上昇した血清中濃度、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロールの上昇した血清中濃度、リポタンパク質関連ホスホリパーゼ（Ａ２）の上昇した血清中濃度、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールの低減した血清中濃度、ＨＤＬ（２ｂ）−コレステロールの低減した血清中濃度、アディポネクチンの低減した血清中濃度、認知低下および認知症からなる群から選択される状態と一緒に治療または予防するための本発明の即時放出経口錠剤の製造のために使用することもできる。

特に好ましいのは、慢性安定狭心症、血管攣縮性狭心症、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、糖尿病、異脂肪血症または認知症のさらなる治療または予防である。

上昇した血圧（高血圧）を低下させることに加えて、本発明の錠剤を、慢性安定狭心症、血管攣縮性狭心症、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、糖尿病、異脂肪血症または認知症を治療または予防する方法に使用することができる。

本発明をさらに説明するために、テルミサルタンのＨＭＥ押出物２つ（実施例１および２を参照）が４０ｍｇの即時放出ＨＭＥ錠剤（実施例７および８参照）として製剤化された。両ＨＭＥ錠剤のインビトロの溶解性能を、インビボに関連するｐＨ範囲をカバーする異なる溶解媒体（ｐＨ１．２の０．１Ｍ塩酸；ｐＨ４．０のマッキルヴェイン緩衝液；およびｐＨ６．８のマッキルヴェイン緩衝液）中で、市販されているテルミサルタン錠剤と比較して試験した（実施例１２から１４参照）。ＨＭＥ錠剤は、市販されている錠剤よりも調査した全ての条件下で優れていた。最終的な溶液中の薬剤濃度は同じであるが、ＨＭＥ錠剤は、試験された全てのｐＨレベルで溶解実験の最初の３０−６０分以内に、より速やかなテルミサルタンの当初放出を示した。

（実施例１）テルミサルタンの加熱溶融押出
下記の構成成分を含有する粉末ブレンドを調製する。

続いて、得られたブレンドを、加熱可能な二軸スクリュー押出機において加工する。押出は、１５１℃の最大バレル温度で行われる。この工程において中間体生成物として得た押出ストランドは、Ｘ線粉末回折による分析および／または示差熱測定によると、主にアモルファスである構造を特徴とする。

（実施例２）テルミサルタンの加熱溶融押出
下記の構成成分を含有する粉末ブレンドを調製する。

続いて、得られたブレンドを、加熱可能な二軸スクリュー押出機において加工する。押出は、１４２℃の最大バレル温度で行われる。この工程において中間体生成物として得た押出ストランドは、Ｘ線粉末回折による分析および／または示差熱測定によると、主にアモルファスである構造を特徴とする。

（実施例３）テルミサルタンの加熱溶融押出
下記の構成成分を含有する粉末ブレンドを調製する。

続いて、得られたブレンドを、加熱可能な二軸スクリュー押出機において加工する。押出は、１６８℃の最大バレル温度で行われる。この工程において中間体生成物として得た押出ストランドは、Ｘ線粉末回折による分析および／または示差熱測定によると、主にアモルファスである構造を特徴とする。

（実施例４）テルミサルタンの加熱溶融押出
下記の構成成分を含有する粉末ブレンドを調製する。

続いて、得られたブレンドを、加熱可能な二軸スクリュー押出機において加工する。押出は、１４９℃の最大バレル温度で行われる。この工程において中間体生成物として得た押出ストランドは、Ｘ線粉末回折による分析および／または示差熱測定によると、主にアモルファスである構造を特徴とする。

（実施例５）テルミサルタン押出物のミル
加熱溶融押出（ＨＭＥ）工程において得た押出ストランドは、標準的には、直径０．５−２ｍｍ、長さ１０−５０ｍｍである。要求される均一性を有する内容物の錠剤が製造できるよう、この中間体生成物を、カッティングミルによって粉砕する。粉砕した押出物の顆粒サイズは６３０μｍ未満であり、篩分析によるｄ５０計算値は２００−４００μｍである。
（実施例６）打錠
中間体顆粒を、下記の表の異なる賦形剤と混合し、続いて、得られたブレンドを、単発式パンチまたは回転式錠剤機によって錠剤に圧縮する。

（実施例７）４０ｍｇテルミサルタン即時放出錠剤
錠剤を、下記の組成によって説明する。

（実施例８）４０ｍｇテルミサルタン即時放出錠剤
錠剤を、下記の組成によって説明する。

（実施例９）２０ｍｇテルミサルタン即時放出錠剤
錠剤を、下記の組成によって説明する。

（実施例１０）８０ｍｇテルミサルタン即時放出錠剤
錠剤を、下記の組成によって説明する。

（実施例１１）８０ｍｇテルミサルタン即時放出錠剤
錠剤を、下記の組成によって説明する。

（実施例１２）ｐＨ１．２でのインビトロの溶解性能：

５０ｒｐｍのパドルスピードで、３７℃にて２００ｍＬの０．１ＭのＨＣｌを使用して、ＵＳＰ器具２と同様の装置を作動させて溶解試験を行った。

（実施例１３）ｐＨ４．０でのインビトロの溶解性能：

５０ｒｐｍのパドルスピードで、３７℃にて２００ｍＬのマッキルヴェイン緩衝液、ｐＨ４．０を使用して、ＵＳＰ器具２と同様の装置を作動させて溶解試験を行った。

（実施例１４）ｐＨ６．８でのインビトロの溶解性能：

５０ｒｐｍのパドルスピードで、３７℃にて２００ｍＬのマッキルヴェイン緩衝液、ｐＨ６．８を使用して、ＵＳＰ器具２と同様の装置を作動させて溶解試験を行った。

Claims (15)

1. （ａ）テルミサルタンおよび塩基性物質を１２０−１８０℃のバレル温度で加熱溶融押出によって加工して、テルミサルタンの押出物を得ることと、
   （ｂ）押出物をミルによって粉砕して顆粒を得ることと、
   （ｃ）顆粒を、充填剤、崩壊剤、滑沢剤および流動促進剤とブレンドすることと、
   （ｄ）ブレンドを圧縮して、即時放出錠剤を得ることと
   を含む、テルミサルタン錠剤の調製方法。
2. 塩基性物質が、アルカリ金属水酸化物、塩基性アミノ酸、メグルミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸水素二カリウムからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
3. 充填剤が、セルロース、第二リン酸カルシウム無水物、エリトリトール、マンニトール、微結晶性セルロース及びアルファ化デンプンからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
4. 処理工程（ｄ）において得られる錠剤の表面を、好ましくはトウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプンでコーティングする、請求項１記載の方法。
5. 崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
6. 崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項５記載の方法。
7. 滑沢剤が、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
8. 滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項７記載の方法。
9. テルミサルタンと塩基性物質が、処理工程（ａ）においてポリマーマトリックス賦形剤と一緒に加熱溶融押出によって加工される、請求項１から５および７のいずれかに記載の方法。
10. 処理工程（ｂ）においてミルの後に得られる顆粒を、ふるい分けによって異なる粒径画分に分割する、請求項１から５および７のいずれかに記載の方法。
11. ポリマーマトリックス賦形剤が、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアクリレート、ポリメタクリレートおよびセルロース誘導体からなる群から選択される、請求項９記載の方法。
12. ２０−８０ｍｇのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストのテルミサルタンであって、テルミサルタンおよび塩基性物質の加熱溶融押出物を粉砕することによって得られるもの、
    ２０−８０ｍｇの塩基性賦形剤メグルミン、
    ２０−３５０ｍｇのセルロース、第二リン酸カルシウム無水物、エリトリトール、マンニトール、微結晶性セルロースからなる群から選択される充填剤、
    ５−５０ｍｇのデンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシデンプンおよびアルファ化デンプンからなる群から選択される崩壊剤および／またはコーティング剤
    ０．０１−１．０ｍｇの滑沢剤
    を含む、即時放出経口錠剤。
13. さらに、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプンをコーティング剤として含む、請求項１２記載の錠剤。
14. ２０−８０ｍｇ、例えば４０−８０ｍｇのアモルファス状テルミサルタンを含有する、請求項１３記載の錠剤。
15. 高血圧症、慢性安定狭心症、血管攣縮性狭心症、脳卒中、心筋梗塞、うっ血性心不全、糖尿病、異脂肪血症または認知症を治療または予防する方法に使用するための、請求項１４記載の錠剤。