JP6488305B2 - 薬物送達デバイスの操作部材および機構、ならびに薬物送達デバイス - Google Patents

Description

本発明は、薬物送達デバイス用機構の操作部材に関し、このような機構を組み込む薬物送達デバイスに関する。

特許文献１には、用量ダイヤルグリップと、用量ダイヤルスリーブと、薬物送達のためにピストンロッドを前進させるように働く駆動スリーブとを含む、薬物送達デバイス用の駆動機構が開示されている。用量ダイヤルグリップは用量ダイヤルスリーブに、これらの構成要素間の相対的な動きを防止するように固定される。用量ダイヤル設定中、駆動スリーブは、用量ダイヤルグリップ、用量ダイヤルスリーブおよび駆動スリーブが同時に回されるように、用量ダイヤルスリーブに一時的に、回転可能に連結される。薬剤投薬中には、用量ダイヤルスリーブはもはや駆動スリーブに回転可能に連結されない。用量ダイヤルグリップと駆動スリーブの間の相対的な軸方向の動きは、用量ダイヤルグリップの突出部材が、駆動スリーブと用量ダイヤルグリップの間の相対回転が可能にされるように駆動スリーブの周辺の環状凹部と係合することによって防止される。用量ダイヤルグリップの突出部材と駆動スリーブの環状凹部との間の係合は、操作中維持される。

ＷＯ２００４／０７８２３９Ａ１

本発明の目的は、上述の機構を含む薬物送達デバイスの操作を改善することである。

この目的は、請求項１に記載の操作部材、請求項１４に記載の機構、および請求項１９に記載の薬物送達デバイスによって達成される。実施形態および変形形態は、独立請求項から派生する。

一態様によれば、本発明は、周辺部を有する中心開口部と、周辺部に配置され、かつ周辺部に配置された突出リムによって取り囲まれた開口部の中に延びる、少なくとも１つの突出要素とを備える操作部材に関する。突出リムは、少なくとも１つの間隙によって、周辺部に沿って中断される。複数の間隙が設けられる場合、間隙は、開口部を所定の場所に保ち、かつ間隙のそれぞれを間隙の１つに写像する（ｍａｐ）どの回転も３６０°の整数倍を含むように配置される。これは、間隙のパターンが、間隙の完全なパターンをそれ自体に写像するのに、開口部の中心軸のまわりに３６０°の整数倍とは異なる回転を可能にする対称形を含まないことを意味する。

操作部材の一実施形態では、少なくとも１つの突出要素は、少なくとも１つの間隙に対向して配置される。

操作部材の別の実施形態では、少なくとも１つの別の突出要素および少なくとも１つの別の間隙が設けられ、突出要素のそれぞれは、間隙の１つに対向して配置される。

操作部材の別の実施形態では、開口部は本質的に円形であり、少なくとも１つの間隙は、３０°未満の角度を形成する開口部の半径によって制限される。突出リムは特に、３０
°未満の角度を形成する半径によってそれぞれの間隙が制限される少なくとも３つの間隙を含む。

操作部材の別の実施形態では、突出リムは少なくとも３つの間隙を含み、これらの間隙の任意の一対の間隔は、これらの間隙の別の任意の一対の間隔とは、その一対と別の一対とが同じでない限り異なる。

操作部材の別の実施形態では、突出リムは４つ、５つ、ないし６つの間隙を含む。

操作部材の別の実施形態では、開口部は本質的に円形であり、突出リムは開口部の半径上に、これらの半径の連続したものからなる別々の対が、３０°から６０°までの角度、５０°から８０°までの角度、８０°から１３０°までの角度、１２０°から１６０°までの角度を形成するように配置された４つの間隙を含み、これらの角度は互いに異なる。

操作部材の別の実施形態では、突出要素と突出リムは、開口部の周辺部に対して別々の高さに配置される。

操作部材の別の実施形態では、少なくとも１つの別の突出要素が設けられ、これらの突出要素は、開口部の周辺部に対して同じ高さに配置される。

操作部材の別の実施形態は、使用者によって実行予定のダイヤル設定操作のために設けられる少なくとも１つのグリップをさらに含む。操作部材は、具体的には、たとえば特にダイヤルグリップを回すことによって機構を操作するために使用者がつかむダイヤルグリップである。操作部材は特に、用量設定操作中に使用される。

操作部材の別の実施形態では、突出リムは、間隙によって、周辺部に沿って中断され、間隙は、間隙のそれぞれを間隙の１つに写像する操作部材の回転が３６０°の整数倍を含むように配置され、少なくとも１つの突出リムは、間隙の１つに対向して配置される。

別の態様では、本発明は、このような操作部材を含む薬物送達デバイスの機構に関する。機構の駆動部材が環状凹部を備え、操作部材の突出要素がその環状凹部に係合する。

組立て中、駆動スリーブの端部は、組み立てやすくするために、駆動スリーブの環状凹部を越えた位置に突出部材が達するように用量ダイヤルグリップがさらに入ることを可能にされる。機構の操作中に駆動スリーブが用量ダイヤルグリップに対してこの位置に達した場合（誤使用により起こる可能性がある）、機構は適正に作動せず、さらには破損する可能性さえある。

機構の一実施形態では、少なくとも２つの間隙が操作部材の突出リムに設けられ、当接部が駆動部材上で、その間隙に対応する位置に配置される。好ましくは、当接部は、操作部材と駆動部材が長手方向に互いに相対的に動くときに、間隙を滑り抜けるように寸法設定される。間隙のパターンおよび対応する当接部は、突出部材が駆動スリーブの環状凹部を越える位置に達することを、１回転する位置を除いて防止する。

機構の別の実施形態では、突出リムが当接部に当接する状態で突出要素が環状凹部に係合するように、操作部材の突出要素および突出リムは、開口部の周辺部に対して別々の高さで配置され、駆動部材の環状凹部および当接部は別々の高さに配置される。

機構の別の実施形態では、間隙は、突出要素が環状凹部を越えて当接部に当接するように、当接部が突出リムに入ることを可能にする。

機構の別の実施形態はピストンロッドを含み、駆動部材は、そのピストンロッドを前進させるように設けられる。

別の態様では、本発明は、このような機構を含む薬物送達デバイスに関する。

薬物送達デバイスは注射デバイスである。薬物送達デバイスは、ペン型デバイスであり、具体的にはペン型注射器である。このデバイスは、使い捨てデバイスであり、または交換可能なカートリッジ用のカートリッジホルダを含む再使用可能なデバイスである。デバイスは、可変の、好ましくは使用者が設定可能な、薬物の用量を投薬するように構成される。あるいは、デバイスは固定用量デバイスであり、具体的には、使用者が変えることができない薬物の用量を投薬するように構成されたデバイスである。薬物送達デバイスは、手動式に、具体的には非電気的に駆動されるデバイスである。

具体的には、薬物送達デバイスはＷＯ２００４／０７８２３９Ａ１に記載されたデバイスであり、その内容は参照によって本明細書に組み入れる。

機構の長手方向軸は対称軸である。機構の長手方向軸は機構の遠位端から機構の近位端まで延びる。長手方向軸は、操作部材の開口部の周辺部によって取り囲まれる中心軸である。「遠位端」という用語は、機構が薬物送達デバイスに組み込まれるときに薬物送達デバイスの投薬端の最も近くに配置予定である機構の端部を示す。「近位端」という用語は、デバイスの投薬端から最も遠くに配置予定である機構の端部を示す。機構の長手方向軸は、薬物送達デバイスの長手方向軸と平行である。薬物送達デバイスの長手方向軸は、デバイスの遠位端からデバイスの近位端まで延びる。

本明細書で使用する用語「薬物」は、好ましくは少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。

インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。

エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；

または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。

ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。

多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。

抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。

Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。

α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。

異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（Ｃ_Ｈ）と可変領域（Ｖ_Ｈ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。

哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。

すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。

「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。

薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。

薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。

以下は、添付の図と併せた、操作部材の例および実施形態についての詳細な説明である。

操作部材の実施形態の断面図である。 操作部材を含む機構の駆動部材の詳細図である。 機構の駆動部材の断面図である。 組み立てられた操作部材と駆動部材の、図３に従った断面図である。 操作部材および機構を含む薬物送達デバイスを示す図である。

図１は操作部材の実施形態を、中心軸に沿った方向における上面図で示す。操作部材１１は概して円筒形であり、中心開口部１７を有する。外周縁は、操作部材１１を使用者が回しやすくなるグリップ１４を備える。操作部材１１は、特に操作部材１１が薬物送達デバイスの機構の構成要素として適用される場合に、投与予定である薬物の用量をダイヤル設定するのに使用される。中心開口部１７は概して円筒形であり、上面図に開口部１７を取り囲む円として表された周辺部１８を有する。

図１は、例示的にいくつかの円の半径１９を示す。少なくとも１つの突出要素２０が、開口部１７の周辺部１８に設けられる。図１に示された実施形態では、４つの突出要素２０が設けられている。突出要素２０は特に、機構の別の構成要素に係合するフックまたはクランプである。突出リム２１が、周辺部１８の主要部分を限定し、周辺部に沿って少なくとも１つの間隙２２を含む。図１に示された実施形態では、４つの間隙２２が設けられ、突出要素２０は間隙２２に対向して配置されている。駆動部材のような機構の別の構成要素が、所定の位置よりも遠くに押されることを防止するために、突出要素２０の代わりに他の要素を間隙２２に対向して配置することもできる。間隙２２は特に、間隙２２が比較的狭くなるように、３０°未満の角度を形成する開口部１７の半径１９によって制限される。

間隙２２の中心を通る連続する半径１９は、間隙２２のパターンが不規則かつ非対称になるように、好ましくはそれぞれ異なる角度を形成する。この結果、間隙２２のパターンの回転対称性が完全に無くなり、したがって間隙のパターンは、開口部１７が所定の場所に保たれたままで、操作部材１１の中心軸のまわりを回転することによってそれ自体の上に写像することが、３６０°の整数倍で回転させることをもちろん除いて、できない。角度が異なることはまた、隣接する間隙２２の間の間隔３１が異なること意味する。図１に示された操作部材１１についてのさらなる詳細は、個々の実施形態に関して提供されるが、本発明の開示を有効にすることには不可欠ではなく、また説明もされない。

図２は、薬物送達デバイスの機構内の操作部材１１と組み合わされるのに適している駆動部材１２の細部である。駆動部材１２は、薬物を容器から排出するのに使用される駆動機構のピストンロッドを前進させるように働く。駆動部材１２は、特に駆動スリーブである。図１２は、たとえば、概して円筒形の駆動スリーブである駆動部材１２の近位端２７の上面図を示す。少なくとも１つの当接部２９が、駆動部材１２の近位端２７に設けられる。図２に示された実施形態では、４つの当接部２９が設けられ、連続する当接部２９の中心線が、それぞれ異なる角度２３、２４、２５、２６を形成する。これらの角度２３、２４、２５、２６は、操作部材１１の突出リム２１の間隙２２の中心を通る、連続する半径１９によって形成される角度と一致する。したがって、間隙２２のパターンは、駆動部材１２の当接部２９のパターンと同じである。

実施形態では、最小の第１の角度２３は３０°から６０°まで、より大きい第２の角度２４は５０°から８０°まで、さらに大きい第３の角度２５は８０°から１３０°まで、最大の第４の角度２６は１２０°から１６０°までである。典型的な角度には約５５°の第１の角度２３、約６５°の第２の角度２４、約１１５°の第３の角度２５、約１２５°の第４の角度２６が含まれ、４つの角度２３、２４、２５、２６が合計で３６０°になる。特定の範囲内の４つの異なる角度の別の例としては、３０°、５０°、１３０°および１５０°；３０°、８０°、１１０°および１４０°；４０°、５０°、１１０°および１６０°；５０°、７０°、８０°および１６０°；６０°、７０°、８０°および１５０°；または６０°、８０°、１００°および１２０°がある。

図３は駆動部材１２のその近位端２７における断面図である。操作部材１１の突出要素２０を係合するために設けられている環状凹部２８は、駆動部材１２の、その近位端２７に近い外面に形成される。当接部２９は、環状凹部２８の下のわずかに離れたところに配置される。

図４は、操作部材１１の突出要素２０が駆動部材１２の環状凹部２８に係合するように組み立てられた操作部材１１と駆動部材１２の、図３に従った断面図である。図４の断面の位置は、１つの間隙２２がその断面に含まれていることを示す図１に示され、図４の左側に示される関連した突出要素２０は、駆動部材１２が操作部材１１の開口部１７の中に、これらの構成要素の回転軸でもある中心軸３０に沿って可能な限り押し込まれた場合に、駆動部材１２の当接部２９に当接する。操作部材１１と駆動部材１２の関連した軸方向の動きは、突出要素２０を間隙２２に対向して配置することによって抑止される。すでに述べたように、突出要素２０は、間隙２２に対向して配置される別の要素と置き換えることができるが、間隙２２と対向する突出要素２０の配置が好ましい。

当接部２９のそれぞれが間隙２２のうちの１つの位置に置かれている場合、突出リム２１は、図４の右側に示されるように当接部２９のいずれにも当接せず、したがって駆動部材１２は、当接部２９の少なくとも１つが突出リム２１に対向して置かれている場合に可能であるよりも、操作部材１１の奥に入れることができる。操作部材１１が駆動部材１２に対して完全に１回転する間に一度だけ占められるこの特定の位置においては、間隙２２のパターンの対称性がないことにより、これらの構成要素には、したがって、突出要素２０が機構の通常の使用に適切な位置を越えてわずかに離れた位置に達するまで、近づくことができる。この特性は、機構を組み立てやすくするのに望ましい。一方で、技法的な誤使用による機構の破損は、起きる可能性が従来の機構よりもはるかに小さい。その理由は、上述のように、中心軸３０のまわりを構成要素が相対的に完全に１回転する間、操作部材１１に対する駆動部材１２の適切な位置が、１つの回転位置だけを除いて、突出リム２１および当接部２９によって固定されているからである。

図５は、薬物送達デバイス１の断面図を示す。薬物送達デバイス１は、本体８内に駆動機構２を含み、場合により、投薬予定の薬物を含むカートリッジ５を収容するように構成されている、カートリッジホルダ４付きカートリッジサブアセンブリ３を含む。ピストン６は、カートリッジ５の近位端に保持される。取外し可能なキャップ７は、カートリッジサブアセンブリ３の遠位端を覆って解放可能に保持され、注射針ユニットと取り換えることができる。機構２は、ボタン９、クラッチ１０、ダイヤルグリップ１１、駆動部材１２、ピストンロッド１３、用量ダイヤル部材１５および挿入物１６を含み、この挿入物は、本体８に対する回転または長手方向の動きに対抗して固定され、特に本体８の一部である。カートリッジサブアセンブリ３は、本体８に固定される。本体８は、薬物送達デバイス１のハウジングである。挿入物１６は、ダイヤル部材１５と係合されるねじ付円形開口部と共に遠位端に設けられる。ピストンロッド１３は、本体８のねじ付円形開口部３２内で本体８とねじ係合される。ダイヤルグリップ１１は、ダイヤル部材１５に回転ロックおよび軸方向ロックされる。

用量をダイヤル設定するために、使用者がダイヤルグリップ１１を回すと、ダイヤル部材１５、駆動部材１２およびクラッチ１０がダイヤルグリップ１１と一緒に回転する。ダイヤル部材１５および駆動部材１２は、ピストンロッド１３に対して近位方向に動かされる。所望の用量がダイヤル設定されると、使用者はボタン９を押し下げることによって、その用量を投薬することができる。これにより、クラッチ１０はダイヤル部材１５に対して軸方向に変位され、それによって、クラッチ１０がダイヤル部材１５から係合解除する。ボタン９を押し下げることによって、駆動部材１２は軸方向の遠位方向に動かされる。これにより、ピストンロッド１３は、本体８内のねじ付円形開口部３２を通り抜けて回転し、それによってピストン６は、カートリッジ内で遠位方向に前進する。用量投薬の後、クラッチ１０とダイヤル部材１５は再係合される。

１ 薬物送達デバイス
２ 駆動機構
３ カートリッジサブアセンブリ
４ カートリッジホルダ
５ カートリッジ
６ ピストン
７ キャップ
８ 本体
９ ボタン
１０ クラッチ
１１ 操作部材
１２ 駆動部材
１３ ピストンロッド
１４ グリップ
１５ ダイヤル部材
１６ 挿入物
１７ 中心開口部
１８ 周辺部
１９ 半径
２０ 突出要素
２１ 突出リム
２２ 間隙
２３ 角度
２４ 角度
２５ 角度
２６ 角度
２７ 駆動部材の近位端
２８ 環状凹部
２９ 当接部
３０ 中心軸
３１ 間隔
３２ ねじ付円形開口部

Claims (19)

1. 薬物送達デバイスの機構の操作部材であって、
   周辺部（１８）を有する中心開口部（１７）と、
   周辺部（１８）に配置され、かつ中心開口部（１７）の中に延びる、少なくとも１つの突出要素（２０）と
   を含み、
   中心開口部（１７）は、周辺部（１８）に配置された突出リム（２１）によって取り囲まれ、
   突出リム（２１）は、少なくとも１つの間隙（２２）によって、周辺部（１８）に沿って中断され、
   中心開口部（１７）を所定の場所に保ち、かつ間隙（２２）のそれぞれを間隙（２２）の１つに写像するどの回転も３６０°の整数倍を含むように、間隙（２２）が１つだけ設けられる、または複数の間隙（２２）が配置され、
   少なくとも１つの突出要素（２０）と突出リム（２１）は、中心開口部（１７）の周辺部（１８）に対して別々の高さに配置され、
   少なくとも１つの突出要素（２０）は、薬物送達デバイスの機構の駆動部材（１２）の環状凹部（２８）に係合するように構成されている、
   ことを特徴とする、前記操作部材。
2. 少なくとも１つの突出要素（２０）は、少なくとも１つの間隙（２２）に対向して配置される、請求項１に記載の操作部材。
3. 少なくとも１つの別の突出要素（２０）および少なくとも１つの別の間隙（２２）が設けられ、突出要素（２０）のそれぞれは、間隙（２２）の１つに対向して配置される、請求項１に記載の操作部材。
4. 中心開口部（１７）は円形であり、少なくとも１つの間隙（２２）は、中心開口部（１７）の半径（１９）で定義される扇形の角度によって制限され、該半径（１９）で定義される扇形の角度は、３０°未満の角度である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の操作
   部材。
5. 突出リム（２１）は、３０°未満の角度である、半径（１９）で定義される扇形の角度によってそれぞれの間隙（２２）が制限される少なくとも２つの別の間隙（２２）を含む、請求項４に記載の操作部材。
6. 突出リム（２１）には少なくとも３つの間隙（２２）があり、これらの間隙（２２）の任意の一対の間隔（３１）は、これらの間隙（２２）の別の任意の一対の間隔（３１）とは、異なる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の操作部材。
7. 突出リム（２１）は４つ、５つ、または６つの間隙（２２）を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の操作部材。
8. 中心開口部（１７）は円形であり、
   突出リム（２１）は中心開口部（１７）の半径（１９）上に、これらの半径（１９）の連続したものからなる別々の対が、３０°から６０°までの角度（２３）、５０°から８０°までの角度（２４）、８０°から１３０°までの角度（２５）、１２０°から１６０°までの角度（２６）を形成するように配置された４つの間隙（２２）を含み、これらの角度（２３、２４、２５、２６）が互いに異なる、請求項７に記載の操作部材。
9. 少なくとも１つの別の突出要素（２０）が設けられ、これらの突出要素（２０）は、中心開口部（１７）の周辺部（１８）に対して同じ高さに配置される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の操作部材。
10. 使用者によって実行予定のダイヤル設定操作のために設けられる少なくとも１つのグリップ（１４）をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の操作部材。
11. 突出リム（２１）は、間隙（２２）によって、周辺部（１８）に沿って中断され、
    間隙（２２）は、間隙（２２）のそれぞれを間隙（２２）の１つに写像する操作部材の回転が３６０°の整数倍を含むように配置される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の操作部材。
12. 少なくとも１つの突出要素（２０）は、間隙（２２）の１つに対向して配置される、請求項１１に記載の操作部材。
13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の操作部材（１１）を含む薬物送達デバイスの機構であって、
    環状凹部（２８）付きの駆動部材（１２）をさらに含み、操作部材（１１）の少なくとも１つの突出要素（２０）がその環状凹部（２８）に係合する、前記機構。
14. 操作部材（１１）の突出リム（２１）に設けられる少なくとも１つの別の間隙（２２）と、
    駆動部材（１２）上で、その間隙（２２）に対応する位置に配置された当接部（２９）と
    をさらに含む、請求項１３に記載の機構。
15. 操作部材（１１）の突出要素（２０）および突出リム（２１）は中心開口部（１７）の周辺部（１８）に対して別々の高さで配置され、駆動部材（１２）の環状凹部（２８）および当接部（２９）は別々の高さに配置されている、請求項１４に記載の機構。
16. 当接部（２９）は、突出要素（２０）が環状凹部（２８）を越えて当接部（２９）に当接するように、突出リム（２１）の間隙（２２）に入る、請求項１５に記載の機構。
17. ピストンロッド（１３）をさらに含み、駆動部材（１２）は、そのピストンロッド（１３）を前進させるように設けられる、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の機構。
18. 請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の機構を含む薬物送達デバイスであって、ペン型注射デバイスである前記薬物送達デバイス。
19. 交換可能なカートリッジ（５）用のカートリッジホルダ（４）をさらに含む、請求項１８に記載の薬物送達デバイス。

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