JP6471268B2 - フラボノイド組成物及び使用方法 - Google Patents

Description

関連出願
本出願は、その開示内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、2015年9月23日に出願された米国仮特許出願第62/222,667号に対する優先権を主張するものである。

本開示は、フラボノイド組成物及びかかるフラボノイド組成物の使用方法に関する。特に、ヒト及び/又は動物対象による使用のために製剤化されているフラボノイド組成物に関する。本フラボノイド組成物は、フラボノイド、例えば、フラボノイドであるケルセチン及び/又はケルセチンの誘導体を、ヒト及び/又は動物対象に容易に投与することのできる形態で含むことができる。本フラボノイド組成物は、ケルセチンの生体利用能、吸収、分布、代謝、及び/又は排泄を向上させるように構成されていてもよい。本フラボノイド組成物は、ケルセチンの生体利用能、吸収、分布、代謝、及び/又は排泄を向上させるための他の添加剤を含んでもよい。

植物性化学物質は、植物により生成される化学物質であり、タンニン、リグニン、及びフラボノイドを含む。最大且つ最も研究されているポリフェノールはフラボノイドであり、8,000を超える種類が特定されており、少なくとも6つの下位群:フラボノール、フラボン、フラバノン、フラバノール(及びそのオリゴマーであるプロアントシアニジン)、アントシアニジン、及びイソフラボノイドに分類される(Table 1(表1))(USDA Nutrient Data Laboratory. USDA Database for the Flavonoid Content of Selected Foods. (2007)、メリーランド州ベルツビル、米国農務省)。ヒトが典型的に摂食する食物には約100種のポリフェノールしか存在しない。フラボノイドは植物に広く分布しており、植物色素、シグナル伝達分子、並びに感染症及び傷害に対する防御因子として機能する。

フラボノイドの食事性摂取量は、様々なフラボノイドを含有する食物源の消費量に応じて50〜800mg/日の範囲である。米国では、全フラボノイド摂取量は平均251mg/日であり(Chun OK、Floegel A、Chung SJ等、「Estimation of antioxidant intakes from diet and supplements in U.S. adults.」、J Nutr 2010、140:317〜24頁;その開示内容の全体は参照により本明細書に組み込まれる)、スペイン国では313mg/日であり(Zamora-Ros R、Andres-Lacueva C、Lamuela-Raventos RM等、「Estimation of dietary sources and flavonoid intake in a Spanish adult population (EPIC-Spain)」、J Am Diet Assoc 2010、110:390〜8頁;その開示内容の全体は参照により本明細書に組み込まれる)、重要な供給源には、茶、柑橘類の果実及び果汁、ビール及びエール、ワイン、メロン及び液果類、リンゴ、タマネギ、及びバナナが含まれる。諸個人の約29%しか所与の一日に茶を消費せず、茶の消費がなければフラボノイドの摂取量は約50mg/日に近く、米国の成人による果実及び野菜の摂取量の低さが反映されている。典型的な米国人は、果実の消費量(0.53カップ/1000カロリー)及び野菜の消費量(0.77カップ/1000カロリー)が低く、果実0.90カップ/1000カロリー及び野菜1.14カップ/1000カロリーという「Healthy People 2020」の目標を優に下回っている。

果実及び野菜の高い摂取量は、多数の研究において心血管疾患及び様々なタイプの癌のリスクの低減に結び付けられている。果実及び野菜の疾患を低減させる影響は、部分的には、フラボノイドの高いレベルに起因しうる(Hooper L、Kroon PA、Rimm EB等、「Flavonoids, flavonoid-rich foods, and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized controlled trials.」、Am J Clin Nutr 2008、88:38〜50頁; Wang L、Lee IM、Zhang SM等、「Dietary intake of selected flavonols, flavones, and flavonoid-rich foods and risk of cancer in middle-aged and older women.」、Am J Clin Nutr 2009、89:905〜12頁; Zamora-Ros Rl、Rabassa M、Cherubini A、Urpi-Sarda M、Bandinelli S、Ferrucci L、Andres-Lacueva C、「High concentrations of a urinary biomarker of polyphenol intake are associated with decreased mortality in older adults.」、J Nutr. 2013、143:1445〜50頁)。イタリア国における807人の高齢男性及び女性の12年間の研究は、尿中の全ポリフェノール濃度(果実及び野菜の摂取量の代理尺度)の上位三分位では総死亡率が30%低減したことを示した(Zamora-Ros Rl、Rabassa M、Cherubini A、Urpi-Sarda M、Bandinelli S、Ferrucci L、Andres-Lacueva C、「High concentrations of a urinary biomarker of polyphenol intake are associated with decreased mortality in older adults.」、J Nutr. 2013、143:1445〜50頁)。これらのデータは、高いポリフェノール摂取量が寿命延長に関連していることを強く裏付ける。

多くのフラボノイドが、大用量の精製形態を使用してインビトロで研究したとき、強力な抗炎症特性、抗ウイルス特性、抗酸化特性、抗肥満特性、及び抗発癌特性を有する。炎症及び酸化ストレスは特定の病態の発病における主要な機序であり、癌、真性糖尿病、及び心血管疾患の防止のためのフラボノイド摂取量の増加という、提案される方略を裏付けている。しかしながら、大用量のケルセチン等の精製されたフラボノイドを用いたヒトにおけるランダム化二重盲検研究は、これまでのところ残念な結果に終わっている(Shanely RA、Knab AM、Nieman DC等、「Quercetin supplementation does not alter antioxidant status in humans.」、Free Radic Res 2010、44:224〜31頁)。フラボノイド類は生体利用能が大きく異なり、ほとんどは吸収されにくく、能動排出を受け、広く抱合され且つ代謝的に変換され、これらの全てがフラボノイド類の生物活性能力に影響しうる(Zhang L、Zuo Z、Lin G、「Intestinal and hepatic glucuronidation of flavonoids.」、Mol Pharm 2007、4:833〜45頁)。親フラボノイドの生体利用能の低さにもかかわらず、インビボ代謝産物の一部は組織に蓄積し、生物活性的な影響をもたらしうるが、確証的なヒトのデータは不足している。例えば、動物のデータでは、ケルセチン代謝産物が血管組織に蓄積し、血管組織において補完的な抗酸化剤として作用し、血漿アルブミンが血管標的へのケルセチン代謝産物の転流を促進することが示されている(Terao J、Kawai Y、Murota K、「Vegetable flavonoids and cardiovascular disease.」、Asia Pac J Clin Nutr 2008、17(Suppl 1):291〜3頁)。

個々のフラボノイドの生物活性的な影響は、他のフラボノイド類(例えば、フラボノールであるケルセチンとフラバノールであるエピガロカテキン3-ガラート(EGCG: epigallocatechin 3-gallate))と混合したとき、又は他のポリフェノール及び栄養素のカクテル若しくは抽出物に含めたときに増強されるという認識が高まっている(Lila MA、「From beans to berries and beyond: teamwork between plant chemicals for protection of optimal human health.」、Ann N Y Acad Sci 2007、1114:372〜80頁)。一緒に摂取された2種以上のフラボノイドは、腸及び肝臓の両方でグルクロニド及び硫酸の抱合を競合的に阻害することにより、且つ、P-糖タンパク質、乳癌耐性タンパク質(BCRP: breast cancer resistance protein)、及び多剤耐性タンパク質2(MRP2: multidrug resistance protein 2)等の排出輸送体を阻害することにより、生体利用能を向上させ、排除を減少させる場合がある(Kale A、Gawande S、Kotwal S等、「Studies on the effects of oral administration of nutrient mixture, quercetin and red onions on the bioavailability of epigallocatechin gallate from green tea extract.」、Phytother Res 2010、24(Suppl l):S48〜55頁)。

植物性食物の健康保護効果は単一の成分によりもたらされるのではなく、むしろ、相互作用する分子の複雑な混合物によりもたらされる(Lila MA、「From beans to berries and beyond: teamwork between plant chemicals for protection of optimal human health.」、Ann N Y Acad Sci 2007、1114:372〜80頁)。ポリフェノール及び天然成分は、植物及びヒトの両方に対して多面的な防御方略を提供する。したがって、単一の生物活性分子を大用量で使用する「ファーマ(pharma)」アプローチは、ヒトの健康及び能力への栄養素の応用においてほとんど成功しない。更に、フラボノイドサプリメント又はフラボノイドに富んだ抽出物、食物、及び飲料が全身代謝及び生理機能に及ぼす複雑且つわずかな影響を捉える研究者の能力を改善するためのメタボロミクス又はニュートリゲノミクスのアプローチが必要とされている(Bakker GC、van Erk MJ、Pellis L等、「An antiinflammatory dietary mix modulates inflammation and oxidative and metabolic stress in overweight men: a nutrigenomics approach.」、Am J Clin Nutr 2010、91:1044〜59頁)。

ケルセチンは、赤タマネギ、ケーパー、ブラックプラム、ブルーベリー、及び赤リンゴ等の多くの果実及び野菜に見出されるフラボノール化合物である。ケルセチンは、この化合物を摂取するヒトに多数の健康上の利益を提供することが報告されている。これらの報告されている健康上の利益としては、強力な抗酸化剤として作用すること、運動能力を改善すること、心血管の健康を改善すること、及び免疫応答を助けることが挙げられる。一部の研究は、ケルセチンが血圧及びLDLコレステロールを低減させうることを見出した。他の研究は、ケルセチンが運動能力を向上させうることを見出した。

ケルセチンは多数の利益を提供しうるが、多くの人々はその利益を十分に実現することができない場合がある。例えば、多くの人々にとって、ケルセチンの簡便な供給源が利用可能でない場合がある。一部の場合において、一部の人々は、ケルセチンの天然源の食味及び/又は香味を好まないかもしれない。他の事例では、一部の人々は、有益な効果を受けるのに十分な量のケルセチンを消費することができないかもしれない。他の場合では、一部の人々は、ケルセチンを生体利用可能にする様式でケルセチンを消費することができないかもしれない。

米国特許第5,726,181号 米国特許第5,707,641号 米国特許第5,667,809号 米国特許第5,576,012号 米国特許第5,707,615号 米国特許第5,683,676号 米国特許第5,654,286号 米国特許第5,688,529号 米国特許第5,445,829号 米国特許第5,653,987号 米国特許第5,641,515号 米国特許第5,601,845号

USDA Nutrient Data Laboratory. USDA Database for the Flavonoid Content of Selected Foods. (2007)、メリーランド州ベルツビル、米国農務省 Chun OK、Floegel A、Chung SJ等、「Estimation of antioxidant intakes from diet and supplements in U.S. adults.」、J Nutr 2010、140:317〜24頁 Zamora-Ros R、Andres-Lacueva C、Lamuela-Raventos RM等、「Estimation of dietary sources and flavonoid intake in a Spanish adult population (EPIC-Spain)」、J Am Diet Assoc 2010、110:390〜8頁 Hooper L、Kroon PA、Rimm EB等、「Flavonoids, flavonoid-rich foods, and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized controlled trials.」、Am J Clin Nutr 2008、88:38〜50頁 Wang L、Lee IM、Zhang SM等、「Dietary intake of selected flavonols, flavones, and flavonoid-rich foods and risk of cancer in middle-aged and older women.」、Am J Clin Nutr 2009、89:905〜12頁 Zamora-Ros Rl、Rabassa M、Cherubini A、Urpi-Sarda M、Bandinelli S、Ferrucci L、Andres-Lacueva C、「High concentrations of a urinary biomarker of polyphenol intake are associated with decreased mortality in older adults.」、J Nutr. 2013、143:1445〜50頁 Shanely RA、Knab AM、Nieman DC等、「Quercetin supplementation does not alter antioxidant status in humans.」、Free Radic Res 2010、44:224〜31頁 Zhang L、Zuo Z、Lin G、「Intestinal and hepatic glucuronidation of flavonoids.」、Mol Pharm 2007、4:833〜45頁 Terao J、Kawai Y、Murota K、「Vegetable flavonoids and cardiovascular disease.」、Asia Pac J Clin Nutr 2008、17(Suppl 1):291〜3頁 Lila MA、「From beans to berries and beyond: teamwork between plant chemicals for protection of optimal human health.」、Ann N Y Acad Sci 2007、1114:372〜80頁 Kale A、Gawande S、Kotwal S等、「Studies on the effects of oral administration of nutrient mixture, quercetin and red onions on the bioavailability of epigallocatechin gallate from green tea extract.」、Phytother Res 2010、24(Suppl l):S48〜55頁 Bakker GC、van Erk MJ、Pellis L等、「An antiinflammatory dietary mix modulates inflammation and oxidative and metabolic stress in overweight men: a nutrigenomics approach.」、Am J Clin Nutr 2010、91:1044〜59頁 Remington's Pharmaceutical Sciences、18th Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.(1990) Shedden等、Clin. Ther.、23(3):440〜50頁(2001) Mayer等、Ophthalmologica、210(2):101〜3頁(1996) Joshi, A.、J. Ocul. Pharmacol、10(l):29〜45頁(1994) Alm等、Prog. Clin. Biol. Res.、312:447〜58頁(1989) Mordenti、Toxicol. Sci.、52(1):101〜6頁(1999) Fingl等、「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、1975

このように、現在のところ、ケルセチンの利益の実現には課題が存在する。したがって、ケルセチンの利益をより十分に実現するための組成物及び方法の提供は、当該技術分野における改善となるであろう。

本明細書では、フラボノイド組成物及び使用方法が開示される。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、抗酸化剤、アントシアニジン、刺激薬、脂質、アスコルビン酸、オメガ3脂肪酸、及びパルミチン酸アスコルビルのうちの1つ又は複数と組み合わせたフラボノイドを含みうる。

いくつかの実施形態において、フラボノイドは、ケルセチン又はその誘導体若しくは類似体を含む。いくつかの実施形態において、フラボノイドは、ケルセチン、アグリコンケルセチン、ケルセチングリコシド、イソケルセチン、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、緑茶抽出物又はエピカテキン若しくはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)である。いくつかの実施形態において、アントシアニジンは、ブルーベリーアントシアニジンである。いくつかの実施形態において、刺激薬は、カフェインである。いくつかの実施形態において、脂質は、n3多価不飽和脂肪酸(N3-PUFA: n3 polyunsaturated fatty acid)である。いくつかの実施形態において、アスコルビン酸は、ビタミンCである。いくつかの実施形態において、オメガ3脂肪酸はオメガ3粉末であり、これには、例えばエイコサペンタエン酸又はドコサヘキサエン酸が含まれうる。

いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約10〜500mgのフラボノイドを含みうる。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約52mgのフラボノイドを含む。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約10〜500mgの抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約90mgのEGCGを含む。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約10〜500mgのアントシアニジンを含む。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約225mgのアントシアニジンを含む。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約10〜500mgの刺激薬を含む。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約52mgの刺激薬を含む。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約10〜500mgの脂質を含む。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約100mgの脂質を含む。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約10〜500mgのアスコルビン酸を含む。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約100mgのアスコルビン酸を含む。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約10〜500mgのオメガ3脂肪酸を含む。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約100mgのオメガ3脂肪酸を含む。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約10〜500mgのパルミチン酸アスコルビルを含む。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、約60mgのパルミチン酸アスコルビルを含む。

いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、野生の新鮮なブルーベリー抽出物約34%(w/w)と、カフェイン約8%(w/w)と、ビタミンC約12%(w/w)と、緑茶抽出物約14%(w/w)と、オメガ3粉末約15%(w/w)と、ケルセチン約8%(w/w)と、パルミチン酸アスコルビル約9%(w/w)とを含みうる。他の実施形態において、本フラボノイド組成物は、ケルセチンの生体利用能を向上させるように構成された添加剤を含む。更に他の実施形態において、本フラボノイド組成物は、運動能力を改善するためにヒト対象に投与される。

いくつかの実施形態において、ケルセチン又はその類似体若しくは誘導体を含むフラボノイド組成物が提供される。いくつかの実施形態において、ケルセチンの類似体若しくは誘導体は、アグリコンケルセチン、ケルセチングリコシド、イソケルセチン、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、緑茶抽出物、ブルーベリーアントシアニジン、カフェイン、N3-PUFA、ビタミンC、オメガ3粉末、及びパルミチン酸アスコルビルのうちの1つ又は複数を更に含む。

いくつかの実施形態において、本組成物は、咀嚼錠、咀嚼ウェハ、カプセル、嚥下錠、スティックパック、粉末サシェ、咀嚼グミ(gummi chew)、スクープ付きタブ(tub and scoop)、又は他の製剤として製剤化される。

したがって、いくつかの実施形態において、ケルセチンを含むフラボノイド組成物が提供される。いくつかの実施形態において、ケルセチンは、アグリコンケルセチン、ケルセチングリコシド、又はイソケルセチンである。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、緑茶抽出物、ブルーベリーアントシアニジン、カフェイン、又はN3-PUFAを含む。

いくつかの実施形態において、ブルーベリー抽出物33.9%(w/w)と、カフェイン7.9%(w/w)と、ビタミンC 12.6%(w/w)と、緑茶抽出物13.6%(w/w)と、オメガ3 15.1%(w/w)と、ケルセチン7.9%(w/w)と、パルミチン酸アスコルビル9.0%とを含む、フラボノイド組成物が提供される。

いくつかの実施形態において、ケルセチン又はその類似体若しくは誘導体と、エピガロカテキン3-ガラート(EGCG)と、ブルーベリーアントシアニジンと、カフェインと、n-3多価不飽和脂肪酸(PUFA)と、ビタミンCとを含む、経口摂取可能な医薬が提供される。

いくつかの実施形態において、ケルセチン又はその類似体若しくは誘導体は、約10〜500mgの範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、ケルセチン又はその類似体若しくは誘導体は、約100mgの量で存在する。いくつかの実施形態において、ケルセチン又はその類似体若しくは誘導体は、約52mgの量で存在する。

いくつかの実施形態において、ケルセチン又はその類似体若しくは誘導体は約100mgの量で存在し、EGCGは約90〜180mgの量で存在し、ブルーベリーアントシアニジンは約120〜240mgの量で存在し、カフェインは約100mgの量で存在し、N3-PUFAは約100mgの量で存在し、ビタミンCは約100mgの量で存在する。いくつかの実施形態において、本組成物又は医薬はパルミチン酸アスコルビルを含む。

いくつかの実施形態において、ケルセチン又はその類似体若しくは誘導体は約52mgの量で存在し、EGCGは約90mgの量で存在し、ブルーベリーアントシアニジンは約225mgの量で存在し、カフェインは約52mgの量で存在し、N3-PUFAは約100mgの量で存在し、ビタミンCは約50mgの量で存在し、パルミチン酸アスコルビルは約60mgの量で存在する。

いくつかの実施形態において、本経口摂取可能な医薬は、毎日2回から4回対象に投与される。いくつかの実施形態において、本経口摂取可能な医薬は、カプセル、咀嚼錠、スティックパック、又はサシェである。

いくつかの実施形態において、障害、疾患、又は病態の処置、防止、改善、又は寛解のためにフラボノイド組成物を使用する方法が提供される。いくつかの実施形態において、この障害、疾患、又は病態は、心疾患、糖尿病、高血圧、アレルギー反応、喘息、関節炎、癌、前立腺疾患、及び酸化ストレスである。いくつかの実施形態において、運動能力の改善、骨の健康の改善、免疫応答の強化、疲労の防止、運動後の回復時間の低減、及びエネルギーの増進を含む健康又は能力の改善のために、フラボノイド組成物を使用する方法が提供される。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、ミトコンドリア新生を増加させること、耐久性を増加させること、強度を増加させること、及び/又は能力を向上させることによって、能力を改善する。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、運動の前、間、及び/又は後に対象に投与される。

したがって、いくつかの実施形態において、対象の健康又は能力を改善するための方法が提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、本明細書に記載の経口摂取可能な医薬又はフラボノイド組成物を対象に投与する工程を含む。

いくつかの実施形態において、対象の障害を処置、寛解、若しくは改善する方法、又は対象の能力を改善する方法が提供され、本明細書に記載の経口摂取可能な医薬又はフラボノイド組成物を対象に投与する工程を含む。

いくつかの実施形態において、この障害は、心疾患、糖尿病、高血圧、アレルギー反応、喘息、関節炎、癌、前立腺疾患、及び酸化ストレス、又はそれらの組み合わせである。

いくつかの実施形態において、対象の能力は、運動能力、骨の健康、免疫応答、運動後の回復時間、酸化ストレス、及びエネルギーのうちの1つ又は複数の改善を含む。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の経口摂取可能な医薬又はフラボノイド組成物の投与は、尿中の全フェノール類濃度、食事性フラボノイド摂取量、食事性アントシアニン、食事性EGCG、又は食事性ケルセチンを増加させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の経口摂取可能な医薬又はフラボノイド組成物の投与は、死亡、神経変性疾患、体重増加、全身性炎症、酸化ストレス、糖尿病、心血管疾患、高血圧、又は急性呼吸器疾患のリスクを低減させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の経口摂取可能な医薬又はフラボノイド組成物の投与は、結腸の健康を改善する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の経口摂取可能な医薬又はフラボノイド組成物の投与は、結腸の微生物叢を改善する。

上記に列挙した本発明の利益及び特徴並びに他の利益及び特徴が達成されうる様式を説明するために、添付の図面に例示されているその特定の実施形態を参照することによって、より具体的な説明を行う。これらの図面が典型的な実施形態のみを示し、したがってその範囲の限定とみなされるべきではないことを理解した上で、添付の図面を使用することにより、更なる具体性及び詳細をもって本発明を記述及び説明する。

例示的なケルセチンの化学構造図であり、このケルセチンはアグリコンケルセチンである。 例示的なケルセチン4'-グルコシドの化学構造図である。 例示的なケルセチン3,4'-ジグルコシドの化学構造図である。 野生のブルーベリー抽出物に存在しうる例示的なアントシアニジンを特定する、野生のブルーベリー抽出物の例示的なクロマトグラフィプロファイルを示す図である。 フラボノイド組成物又はプラセボの投与の前及び12週目における、試験群(左;フラボノイド組成物を投与)及びコントロール群(右;プラセボを投与)での代謝産物の濃度をグラフにより示す図である。図5Aは、食事性フラボノイド濃度を示す。 フラボノイド組成物又はプラセボの投与の前及び12週目における、試験群(左;フラボノイド組成物を投与)及びコントロール群(右;プラセボを投与)での代謝産物の濃度をグラフにより示す図である。図5Bは、食事性エピガロカテキン3-ガラート(EGCG)濃度を示す。 フラボノイド組成物又はプラセボの投与の前及び12週目における、試験群(左;フラボノイド組成物を投与)及びコントロール群(右;プラセボを投与)での代謝産物の濃度をグラフにより示す図である。図5Cは、食事性アントシアニン濃度を示す。 フラボノイド組成物又はプラセボの投与の前及び12週目における、試験群(左;フラボノイド組成物を投与)及びコントロール群(右;プラセボを投与)での代謝産物の濃度をグラフにより示す図である。図5Dは、食事性ケルセチン濃度を示す。 コントロール群(右;プラセボを投与)と比較した試験群(左;フラボノイド組成物を投与)における尿中フェノール類濃度をグラフにより示す図である。試料は、研究前、4週目、及び12週目に得た。

いくつかの実施形態において、本出願は、フラボノイド組成物及びこれらのフラボノイド組成物を使用する方法を開示する。他の実施形態において、本組成物及び方法は、ケルセチンを含有する組成物を含む。更に他の実施形態において、本方法は、ケルセチンを含有する組成物を調製する方法を含む。いくつかの事例では、本方法は、ケルセチンの組成物をヒト及び/又は動物対象に投与する方法を含む。ケルセチンを含有する組成物は、任意の有効量のケルセチンを含んでいてよい。ケルセチンを含有する組成物は、ヒト及び/又は動物対象に対するケルセチンの治療効果を増加させるために、ケルセチンの生体利用能、吸収、分布、代謝、及び/又は排泄を調整するように構成された、1つ又は複数の添加剤成分を含んでもよい。

「対象」という用語は、動物(例えば、哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、齧歯類、ウサギ、リス、ラクダ、クマ、霊長類(例えば、チンパンジー、ゴリラ、及びヒト))を含む。この用語には、トランスジェニック動物モデルも含まれる。

いくつかの実施形態において、ポリフェノール、フラボノイド、フラボノール、及びケルセチンは、健康上の利益を提供することが報告されている。本明細書に記載されるように、ポリフェノール、フラボノイド、フラボノール、及びケルセチンは、心疾患を防止且つ/又は処置し、糖尿病の処置に役立ち、高血圧を防止且つ/又は処置し、アレルギー反応を処置し、喘息を処置し、関節炎を処置し、癌を防止且つ/又は処置し、前立腺の問題を緩和し、運動能力を改善し、骨の健康を改善し、免疫応答を強化し、疲労を防止し、運動後の回復時間を低減させ、酸化ストレスに対抗し、且つ/又はエネルギーを増進することが示されている。

いくつかの実施形態において、ポリフェノール、フラボノイド、フラボノール、及びケルセチンは、運動の前、間、及び/又は後にアスリートの役に立つように投与される。ポリフェノール、フラボノイド、フラボノール、及びケルセチンは、ミトコンドリア新生を増加させること、耐久性を増加させること、及び/又は能力を向上させることによって、アスリートの役に立ちうる。

本明細書において使用される場合、「ポリフェノール」という用語は、1つより多くのフェノール性ヒドロキシル基を含有する化合物を指す。ポリフェノールとは、大きな倍数のフェノール構造単位の存在を特徴とする、主に天然だが合成又は半合成でもある有機化学物質の構造クラスである。ポリフェノールは、植物に見出される多彩なフェノール性有機化合物の分類である。本明細書に記載されるように、ポリフェノールの高い食事性摂取量は、死亡、神経変性疾患、体重増加、全身性炎症及び酸化ストレス、糖尿病、心血管疾患、高血圧、又は急性呼吸器疾患のうちの1つ又は複数のリスクを低減させる。

本明細書において使用される場合、「フラボノイド」という用語は、細胞シグナル伝達経路及び抗酸化効果を通じて健康上の利益をもたらす植物代謝産物の一群を指す。フラボノイドは、15個の炭素原子を含有するポリフェノール分子であり、水溶性である。フラボノイド類はポリフェノール類の下位群であり、天然の抗酸化剤として機能する。

フラボノイドの下位群は、フラボノール類を含む6つの小群に分割することができる。本明細書において使用される場合、「フラボノール」という用語は、種々の植物系食物及び飲料に高濃度で見出される植物化学化合物を指す。フラボノール類は、その構造に基づいてフラボノイド類として分類され、次の化合物:ケルセチン、ケンフェロール、及びミリセチンを含む。

本明細書において使用される場合、「ケルセチン」という用語は、植物に存在する黄色の結晶性色素を指し、アレルギー応答を低減させるため又は免疫を増進するための食品サプリメントとして使用される。ケルセチンはフラボノール群に属し、多様な果実及び野菜に見出すことができる。ケルセチンは、少なくとも次の果実及び野菜に見出すことができる:ケーパー、ラビッジ、ギシギシ、例えばスイバ、ダイコンの葉、イナゴマメ繊維、ディル、コリアンダー、ハンガリアンワックスペッパー、ウイキョウの葉、赤タマネギ、赤チコリ、オランダガラシ、ソバ、ケール、チョコベリー、クランベリー、リンゴンベリー、ブラックプラム、ササゲ、サツマイモ、ブルーベリー、シーバックソーンベリー、ナナカマドの実、ガンコウラン、ウチワサボテンの果実、赤リンゴ、ブロッコリ、ビルベリー、トマト、紅茶、及び緑茶。いくつかの実施形態において、純粋なケルセチンは、顕花植物のカギカズラ属(Uncaria)から抽出することができる。

いくつかの実施形態において、ケルセチンは、アグリコンケルセチン(又はケルセチンアグリコン)を指す場合がある。図1は、アグリコンケルセチンの実施形態を例示する。アグリコンケルセチンは、グルコシル基又は多糖基が結合していないケルセチン骨格を指す場合がある。アグリコンケルセチンは、2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5,7-トリヒドロキシ-4H-クロメン-4-オンと呼ばれることもある。アグリコンケルセチンは、ソホレチン、メレチン、ケルセチン、キサンタウリン、ケルセトール、ケルチン、及び/又はフラビンメレチンのうちの1つ又は複数と呼ばれることもある。

いくつかの実施形態において、ケルセチンは、ケルセチングルコシドを指す。自然発生型のケルセチンとしては、ケルセチングリコシドを挙げることができる。ケルセチングリコシドとしては、ルチン(例えば、ルトシド、ソホリン、及びケルセチン-3-O-ルチノシド)を挙げることができる。ケルセチングリコシドとしては、3-O-α-L-ラムノシドであるケルシトリンを挙げることもできる。ケルセチングリコシドとしては、3-O-アラビノシドであるグアイジャベリンを挙げることもできる。ケルセチングリコシドとしては、3-O-ガラクトシドであるヒペロシドを挙げることもできる。ケルセチングリコシドとしては、3-O-グルコシドであるイソケルセチンを挙げることもできる。ケルセチングリコシドとしては、4'-O-グルコシドであるスピラエオシドを挙げることもできる。ケルセチングリコシドとしては、ケルセチン3-O-β-d-グルクロノピラノシドであるミケリアニンを挙げることもできる。図2は、ケルセチングリコシドであるケルセチン4'-グルコシドを例示する。図3は、ケルセチングリコシドであるケルセチン3,4'-ジグルコシドを例示する。

いくつかの実施形態において、ケルセチンは、任意のアグリコンケルセチン、任意のケルセチングリコシド、及び/又は任意のケルセチン誘導体を含む。ケルセチンは、任意の適切な植物系供給源に由来しうる。ケルセチンは、いずれかのアグリコンケルセチン、いずれかのケルセチングリコシド、及び/又はいずれかのケルセチン誘導体が濃縮された任意の植物系抽出物を含みうる。ケルセチンは、当該技術分野において公知である任意の適切な方法によって抽出、単離、及び/又は濃縮することができる。ケルセチンは、ポリフェノール、フラボノイド、及び/又はフラボノールのうちの1つ又は複数を更に含む混合物を含みうる。

いくつかの実施形態において、ケルセチンは、摂取の際に概して低い生体利用能を有しうる。この概して低い生体利用能は、摂取後の低い吸収、急速な代謝、及び/又は急速な排除に起因する可能性がある。他の実施形態において、吸収は、グリコシル化の差、ケルセチンを含有する食物マトリックスの構成、及び/又は繊維等の他の食物成分の同時消費量に影響される場合がある。更に他の実施形態において、ケルセチン生体利用能は、脂肪等の他の食物成分の同時摂取と共に向上する。一部の場合において、純粋なケルセチンアグリコンは、ケルセチングリコシドとは異なって吸収される。他の場合では、イソケルセチン等のケルセチングリコシドは、ケルセチンアグリコンよりも完全に吸収される。いくつかの事例では、ビタミンC、葉酸塩、及び/又は更なるフラボノイド等の添加剤とのケルセチンの同時摂取は、ケルセチンの生体利用能を改善する。ケルセチンは約3.5〜11時間の半減期を有し、肺、腎臓、心臓、及び肝臓に蓄積する。

「生体利用能」という用語は、概して、薬物又は他の物質が摂取、投与、又は曝露後に対象に利用可能になる程度を含む。一実施形態において、例えば、ケルセチン化合物の生体利用能は、特定の標的組織に対する生体利用能でありうる。例えば、一実施形態において、特定の標的組織は胃又は小腸の横断を必要とする場合があり、したがって生体利用能データは、この特定の標的組織から得られる場合がある。

食事性ポリフェノール摂取量の大部分は結腸に達する。ポリフェノール類は、ポリフェノール類を単純フェノール類に変換し、結腸の健康及び微生物叢を改善する、結腸内の微生物分解に供される。フェノール類はその後、肝臓に続く門脈に再吸収されることができ、これは運動により増補することができる。肝臓においてフェノール類は、第II相生体内変換を受ける。その生成物は次に循環に放出され、尿中に排泄されるまで循環中で有益な生物活性作用を及ぼす。一例として、ポリフェノールであるシアニジンは、結腸内で微生物分解によってヒドロキシ安息香酸に変換される。ヒドロキシ安息香酸は、第2相抱合により馬尿酸に変換される。馬尿酸は血流に放出され、最終的には尿中に排泄される。高い尿中フェノール含有量はポリフェノールの食事摂取量の高さを反映し、30%低い死亡率に結び付けられている。更に、フラボノイドの高い食事消費量は、年配女性の死亡リスクの約60%の低減に関連付けられている。

いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、ケルセチン、ケルセチン類似体及び/若しくは誘導体、又は好ましくはイソケルセチン、又はそれらの組み合わせ100mg(例えば、ケルセチン及びイソケルセチンそれぞれ少なくとも約50%)、緑茶抽出物を含むエピガロカテキン3-ガラート(EGCG)90〜180mg、抽出物由来のブルーベリーアントシアニジン120〜240mg、カフェイン100mg、N3-PUFA 100mg(DHA 60mg、EPA 40mg)、並びにビタミンC 100mgを含む、1つ又は複数の活性成分を含む。他の実施形態において、本フラボノイド組成物は、ケルセチンの生体利用能を向上させるのに有効な任意の他の添加剤を含む。

いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、ケルセチン以外の又はそれに加えたフラボノイド、例えば、Table 1(表1)に記載の1つ又は複数のフラボノイド、又は他のフラボノイドを含む。したがって、本フラボノイド組成物は、ケルセチン、ケンフェロール、ミリセチン、イソラムネチン、ルテオリン、アピゲニン、ヘスペレチン、ナリンゲニン、エリオジクチオール、カテキン、エピガロカテキン、テアフラビン、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペツニジン、ダイゼイン、ゲニステイン、又はグリシテインのうちの1つ又は複数を含むことができる。いくつかの実施形態において、フラボノイドは、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、若しくは500mg、又はそれを超える量、或いは前述の値のいずれか2つによって定義される範囲内の値で存在する。いくつかの実施形態において、フラボノイドは、約52mgの量で存在する。

いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、抗酸化剤を更に含む。本明細書において使用される場合、「抗酸化剤」という用語は、他の分子の酸化を阻害する分子を広く指す。いくつかの実施形態において、抗酸化剤とは、本明細書において使用される場合、緑茶抽出物及びその分子成分を指し、これには、例えば、エピガロカテキン(EGC: epigallocatechin)、没食子酸エピカテキン(ECG: epicatechin gallate)、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、エピカテキン(EC: epicatechin)、並びにケンフェロール、ケルセチン、及びミリセチン等のフラボノイド類が含まれうる。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、若しくは500mg、又はそれを超える量、或いは前述の値のいずれか2つによって定義される範囲内の値で存在する。いくつかの実施形態において、フラボノイドは、約90mgの量で存在する。

いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、アントシアニジンを更に含む。本明細書において使用される場合、「アントシアニジン」という用語は、植物抽出物由来の植物色素を指す。いくつかの実施形態において、アントシアニジンは、ブルーベリー抽出物からを含め、植物から得ることができる。いくつかの実施形態において、アントシアニジン類としては、例えば、アピゲニジン、オーランチニジン、カペンシニジン、シアニジン、デルフィニジン、ユーロピニジン、ヒルスチジン、ルテオリニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペツニジン、プルチェリジン(pulchellidin)、ロシニジン、若しくはトリアセチジン(triacetidin)、又はそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、アントシアニジンは、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、若しくは500mg、又はそれを超える量、或いは前述の値のいずれか2つによって定義される範囲内の値で存在する。いくつかの実施形態において、アントシアニジンは、約225mgの量で存在する。

いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、刺激薬を更に含む。本明細書において使用される場合、「刺激薬」という用語は、身体機能の速度を一時的に増加させる薬学的に活性な化合物を指す。刺激薬としては、例えば、アミネプチン、アミフェナゾール、アンフェタミン、ブロマンタン、カフェイン、カルフェドン、コカイン、エフェドリン、フェンカンファミン、メソカルブ、ペンチレンテトラゾール、ピプラドール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、及び関連物質を挙げることができる。いくつかの実施形態において、刺激薬は、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、若しくは500mg、又はそれを超える量、或いは前述の値のいずれか2つによって定義される範囲内の値で存在する。いくつかの実施形態において、刺激薬は、約52mgの量で存在する。

いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、脂質を更に含む。本明細書において使用される場合、「脂質」という用語は、脂肪酸及びそれらの誘導体、並びにそのような化合物に生合成的又は機能的に関連する物質を指す。いくつかの実施形態において、脂質とは、n3多価不飽和脂肪酸(N3-PUFA)を指す。いくつかの実施形態において、脂質は、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、若しくは500mg、又はそれを超える量、或いは前述の値のいずれか2つによって定義される範囲内の値で存在する。いくつかの実施形態において、脂質は、約100mgの量で存在する。

いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、アスコルビン酸を更に含む。アスコルビン酸とは、ビタミンC及びその誘導体又は類似体を指す。いくつかの実施形態において、アスコルビン酸は、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、若しくは500mg、又はそれを超える量、或いは前述の値のいずれか2つによって定義される範囲内の値で存在する。いくつかの実施形態において、アスコルビン酸は、約50mgの量で存在する。

いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、オメガ3脂肪酸を更に含む。オメガ3脂肪酸は粉末製剤で調製することができ、例えば、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノレン酸、ヘキサデカトリエン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、若しくはテトラコサヘキサエン酸、又はそれらの類似体若しくは誘導体、或いはそれらの組み合わせを含みうる。いくつかの実施形態において、オメガ3脂肪酸は、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、若しくは500mg、又はそれを超える量、或いは前述の値のいずれか2つによって定義される範囲内の値で存在する。いくつかの実施形態において、オメガ3脂肪酸は、約100mgの量で存在する。

いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、パルミチン酸アスコルビルを更に含む。いくつかの実施形態において、パルミチン酸アスコルビルは、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、若しくは500mg、又はそれを超える量、或いは前述の値のいずれか2つによって定義される範囲内の値で存在する。いくつかの実施形態において、パルミチン酸アスコルビルは、約60mgの量で存在する。

したがって、いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、フラボノイド(10〜500mg、例えば52mg)、抗酸化剤(10〜500mg、例えば90mg)、アントシアニジン(10〜500mg、例えば225mg)、刺激薬(10〜500mg、例えば52mg)、脂質(10〜500mg、例えば100mg)、アスコルビン酸(10〜500mg、例えば50mg)、オメガ3脂肪酸(10〜500mg、例えば100mg)、及びパルミチン酸アスコルビル(10〜500mg、例えば60mg)を含む。本組成物は、前述の成分のうちの1つ又は複数を一定範囲の分量で有しうる。この分量は、状況、要件、又は特定の製剤の目的に応じて異なる。したがって、例えば、1つの製剤は、任意の1つ又は複数の成分を、異なる製剤よりも高い分量で必要とする場合がある。したがって、提示される分量は単なる例として与えられるものであり、範囲の限定を意図するものではない。

いくつかの実施形態において、添加剤は、フラボノイド又はケルセチンの生体利用能を向上させるために使用され、したがってこの添加剤は、生体利用能向上剤である。「生体利用能向上剤」という用語は、ケルセチンと組み合わせて投与されると対象におけるケルセチン化合物の利用能を向上させる作用物質を含む。好適な生体利用能向上剤としては、例えば、電荷遮蔽化合物、可溶化化合物、還元化合物、安定化化合物、潤滑化化合物、腸溶コーティング、透過性向上化合物、又はそれらの組み合わせが挙げられる。したがって、生体利用能向上剤としては、例えば、ポリソルベート80(TWEEN-80)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA: ethylenediaminetetraacetic acid)、亜硫酸水素ナトリウム、オクタノール、油、エタノール、塩化カルシウム、若しくは二酸化ケイ素、又はそれらの組み合わせを挙げることができる。

いくつかの実施形態において、治療有効量のケルセチン化合物を、生体利用能向上剤、及び該ケルセチン化合物の腸管への投与のための薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、治療用組成物が提供される。生体利用能向上剤及びケルセチン化合物は、別々の治療組成物で同時に投与されてもよいし、又は同じ治療用組成物で投与されてもよい。

ケルセチン化合物の「有効量」という表現は、対象を処置するため、又は健康若しくは能力の改善、利益、若しくは向上をもたらすために必要又は十分な量である。有効量は、対象のサイズ及び体重、結果若しくは転帰の種類、又は特定のケルセチン化合物等の要因に応じて異なりうる。例えば、ケルセチン化合物の選択が、「有効量」を構成するものに影響する場合がある。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、前述の要因を研究し、ケルセチン化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。

更に他の実施形態において、本フラボノイド組成物は、フラボノイドの安定性を向上させるために約3〜約4のpHを含みうる。いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、相乗的に作用してケルセチンの生体利用能を向上させるように構成された活性成分を含む。例えば、ビタミンCは、ケルセチンの生体利用能を向上させるように作用しうる。

いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、ケルセチン又は例えばイソケルセチンを含むその類似体若しくは誘導体或いはそれらの組み合わせ約16%(w/w)(又は各50%)、緑茶抽出物を含むEGCG約15%〜約30%、抽出物由来のブルーベリーアントシアニジン約20〜40%(w/w)、カフェイン約16%(w/w)、N3-PUFA約16%(w/w)100mg(DHA 60%、EPA 40%)、及びビタミンC約16%を含む、1つ又は複数の活性成分を含む。

いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、1つ又は複数の非活性成分を含む。他の実施形態において、非活性成分は、活性成分のための不活性担体として作用するように構成されている。更に他の実施形態において、非活性成分は、Domino Sugar Direct Compressible(Batory社);デキストロース(凝集物);香味料(マスキングタイプ、天然及び人工(N&A))、FCI社58002155;香味料(天然バースデーケーキ(Nat. Birthday Cake))、Carmi社25193;香味料(FLAVOR SWEET(A NATURAL FLAVOR)、FCI社#40018125;香味料(バニラ、N&A)、Gold Coast社#310119;天然苦味抑制剤(Natural Bitterness Suppressor);香味料(ラズベリー、NAT&ART)、FCI社#79028114;天然竹シリカ;スクラロース;香味料(ブルーベリー、N&A)、FCI社#12001135;無水クエン酸;香味料(アサイー、N&A)、FCI社#10001154;Dl-リンゴ酸;及びL-酒石酸のうちの1つ又は複数を含みうる。

いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、ヒト及び/又は動物対象によって容易に摂取されるように構成されている形態を構成する。例えば、本フラボノイド組成物は、容易に咀嚼して摂取することのできる咀嚼錠を構成する。他の場合では、本フラボノイド組成物は、丸剤又は錠剤を構成する。他の事例では、本フラボノイド組成物は、咀嚼グミ(gummy chew)を構成する。更に他の場合では、本フラボノイド組成物は、溶解可能なストリップ又は粘度の高い軟泥(thick goo)のような形態を構成しうる。他の実施形態において、本フラボノイド組成物は、徐放又は持続放出性の製剤として構成される。

いくつかの実施形態において、本フラボノイド組成物は、咀嚼錠として構成され、且つ水性炭水化物源と共に消費されるように構成される。水性炭水化物源は、2:1のグルコース対フルクトース比を含みうる。他の実施形態において、本フラボノイド組成物は、ケルセチン又は好ましくはイソケルセチン100mg(又は各50%)と、緑茶抽出物を含むEGCG 90〜180mgと、抽出物由来のブルーベリーアントシアニジン120〜240mgと、カフェイン100mgと、N3-PUFA 100mg(DHA 60mg、EPA 40mg)と、ビタミンC 100mgとを含む、単一咀嚼錠として構成される。1日当たり、これらの単一咀嚼錠2〜4つが対象に投与されてよい。更に他の実施形態において、記載される単一咀嚼錠は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID: non-steroidal antiinflammatory drug)の代用物として作用する。いくつかの実施形態において、各錠剤は、10〜500mgのフラボノイドを含む。いくつかの実施形態において、各錠剤は、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、250、300、350、400、450、若しくは500mg以上、又は前述の値のいずれか2つによって定義される範囲内の量のフラボノイドを含む。いくつかの実施形態において、各錠剤は、約70mgのフラボノイドを含む。いくつかの実施形態において、4つの錠剤が毎日投与される。いくつかの実施形態において、一日の全投与量は、約280mgのフラボノイドを含む。いくつかの実施形態において、2つの錠剤が所与の時間で1日2回摂取される。

香味料は、食物に特定の食味又は匂いを与える添加剤であり、自然発生の成分に由来してもよいし、又は合成的に調製されてもよい。いくつかの実施形態において、香味料は、チョコレート、バニラ、コーラ、コーヒー、ラテ、カプチーノ、バタースコッチ、アーモンド、ミント、モモ、ブドウ、セイヨウナシ、パッションフルーツ、パイナップル、バナナ若しくはバナナピューレ、アンズ、柑橘類、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、リンゴ、クランベリー、トマト、マンゴー、パパイヤ、ライム、タンジェリン、サクランボ、ブルーベリー、イチゴ、ラズベリー、ココナツ、ニンジン、及び/又はそれらの混合物を含みうる。

本明細書において使用される場合、「処置」という用語は、対象、特に障害、疾患、又は病態のうちの1つ又は複数を患う対象によって示される、疾患、障害、又は生理学的状態に応じて行われる介入を指す。いくつかの実施形態において、この障害、疾患、又は病態は、心疾患、糖尿病、高血圧、アレルギー反応、喘息、関節炎、癌、前立腺疾患、及び酸化ストレスである。いくつかの実施形態において、処置とは、運動能力の改善、骨の健康の改善、免疫応答の強化、疲労の防止、運動後の回復時間の低減、及びエネルギーの増進を含む、健康又は能力の改善を指す。処置の目標としては、症状の緩和又は防止、疾患、障害、若しくは状態の進行又は悪化の減速又は停止、及び疾患、障害、若しくは状態の軽快のうちの1つ又は複数を挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「処置」とは、治療的処置と予防的又は防止的な措置との両方を指す。処置を必要とする対象には、疾患若しくは障害又は望まれない生理学的状態に既に冒されている対象、並びに疾患若しくは障害又は望まれない生理学的状態が防止されるべき対象が含まれる。例えば、いくつかの実施形態において、処置は、疾患の症状を低減、緩和、又は根絶する。いくつかの実施形態において、処置は、運動能力の向上又は改善を含む、疾患の二次的効果の向上を指す場合がある。本明細書において使用される場合、「防止」という用語は、疾患の症状を後に発現する個体の負荷を低減させるあらゆる活動を指す。防止は、一次的、二次的、及び/又は三次的な防止レベルで行われてよく、a)一次的防止は、症状/障害/状態の発生を回避し、b)二次的防止活動は、状態/障害/症状の処置の初期段階に狙いを定め、それにより、状態/障害/症状の進行及び症状の出現を防止するための介入の機会を増加させ、c)三次的防止は、例えば、機能を回復させること及び/又は状態/障害/症状又は関連した合併症を低減させることにより、既存の状態/障害/症状の悪影響を低減させる。

「薬学的に許容される」担体とは、用いられる投与量及び濃度で担体に曝露される細胞又は哺乳動物に対して無毒である担体である。「薬学的に許容される」担体は、経口適用等の選択された適用形態に好適であり、例えば錠剤、顆粒、粉末、カプセル等の固体、及び溶液、エマルション、懸濁液等の液体といった従来の治療用調製物の形態で投与される、有機又は無機の、固体又は液体の賦形剤とすることができるが、これらに限定されない。生理学的に許容される担体は、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液等のpH緩衝水溶液であることが多い。生理学的に許容される担体は、例えば、アスコルビン酸を含む抗酸化剤、低分子量(約10残基未満)のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリン等のタンパク質、親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、アミノ酸、グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む炭水化物、EDTA等のキレート剤、マンニトール若しくはソルビトール等の糖アルコール、ナトリウム等の塩形成対イオン、並びにTween(商標)、ポリエチレングリコール(PEG)、及びPluronics(商標)等の非イオン性界面活性剤のうちの1つ又は複数を含むこともある。補助剤、安定剤、乳化剤、潤滑剤、結合剤、pH調整制御剤、等張剤、及び他の従来の添加剤を担体に添加してもよい。薬学的に許容される担体には、ケルセチン化合物と共投与されることができ、且つ両方がそれらの意図される機能を行うことを可能にする物質が含まれる。

薬学的に許容される又は適切な担体は、胃腸管の損なわれた状態に有益であることが知られている他の化合物(例えば、ビタミンC、ビタミンE、セレン、又は亜鉛等の抗酸化剤)、又は食物組成物を含みうる。食物組成物は、乳、ヨーグルト、凝乳、チーズ、発酵乳、乳系発酵製品、アイスクリーム、発酵穀物系製品、乳系粉末、乳児用配合物、錠剤、液体の菌懸濁液、乾式経口サプリメント、又は湿式経口サプリメントとすることができるが、これらに限定されない。

「a」及び「an」という冠詞は、本明細書では、その冠詞の文法上の目的語の1つ又は1つより多く(すなわち、少なくとも1つ)を指すように使用される。例として、「an element(1つの要素)」は、1つの要素又は1つより多くの要素を意味する。

「約」とは、参照分量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量、又は長さに対して30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、又は1%と同じ程度に異なる分量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量、又は長さを意味する。

本明細書全体を通じて、文脈から別の意味に解釈すべき場合を除き、「comprise(含む)」、「comprises(含む)」、及び「comprising(含む)」という語は、記述されている工程若しくは要素又は工程群若しくは要素群の包含を暗示するが、いかなる他の工程若しくは要素又は工程群若しくは要素群の除外も暗示しないと理解されるものとする。

「consisting of(からなる)」とは、「consisting of(からなる)」という表現に続くもの全てを含み、且つそれらに限定されることを意味する。したがって、「consisting of(からなる)」という表現は、列記された要素が必要又は必須であり、且つ他の要素が存在しえないことを示す。「consisting essentially of(から本質的になる)」とは、この表現の後に列記されるあらゆる要素を含み、且つ列記された要素について本開示に規定された活性若しくは作用に干渉又は寄与しない他の要素に限定されることを意味する。したがって、「consisting essentially of(から本質的になる)」という表現は、列記された要素が必要又は必須であるが、他の要素は任意選択であり、他の要素が列記された要素の活性若しくは作用に実質的に影響するか否かに応じて存在してもしなくてもよいことを示す。

特定の実施形態において、組成物中のいずれか所与の作用物質(例えば、フルボ酸画分、成長因子等)の「純度」は、明確に定義されている場合がある。例えば、特定の組成物は、例えば、決して限定ではなく例として、化合物を分離、特定、及び数量化するために生化学及び分析化学において頻繁に使用されるカラムクロマトグラフィの周知の形態である高圧液体クロマトグラフィ(HPLC: high pressure liquid chromatography)によって測定した場合に、少なくとも80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100%(これらの間の全ての少数を含む)純粋な作用物質を含みうる。

「溶解度」という用語は、ポリフェノール、フラボノイド、フラボノール、ケルセチン、又は本明細書に提供される他の作用物質の液体溶媒に溶解し均質な溶液を形成する特性を指す。溶解度は、典型的には、溶媒の単位体積当たりの溶質の質量(溶媒1kg当たりの溶質のg、dL(100mL)当たりのg、mg/mL等)、容積モル濃度、重量モル濃度、モル分率、又は濃度の他の同様の記述のいずれかによって、濃度として表される。溶媒の量につき溶解しうる溶質の最大平衡量が、温度、圧力、pH、及び溶媒の性質を含む規定の条件下でのその溶媒におけるその溶質の溶解度である。特定の実施形態において、溶解度は、生理学的pHで測定される。特定の実施形態において、溶解度は、水又はPBS等の生理学的緩衝液中で測定される。特定の実施形態において、溶解度は、血液又は血清等の生体液(溶媒)中で測定される。特定の実施形態において、温度は、約室温(例えば、約20、21、22、23、24、25℃)又は約体温(37℃)とすることができる。特定の実施形態において、作用物質は、室温又は37℃で少なくとも約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、又は30mg/mLの溶解度を有する。

治療用組成物
いくつかの実施形態において、活性成分及び活性成分の混合物は、例えば、保管及び後の投与のために調製された薬学的に許容される担体を含む治療用組成物において使用されうる。また、いくつかの実施形態は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と合わせた上述の活性成分の使用を含む。治療用途に許容される担体又は希釈剤は薬学の技術分野で周知であり、例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.(1990)に記載されている。保存料、安定剤、染料、及び更には香味剤が、治療用組成物中に供給されてよい。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、及びp-ヒドロキシ安息香酸のエステルが、保存料として添加されうる。加えて、抗酸化剤及び懸濁化剤が使用されてもよい。

活性成分の組成物は、経口投与用の錠剤、カプセル、又はエリキシル剤、直腸投与用の坐薬、無菌溶液、経皮投与用のパッチ、及び皮下埋蔵物等として製剤化及び使用されてもよい。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システイン等である。所望であれば、吸収向上調製物(例えば、リポソーム)を利用してもよい。

本明細書に提供される組成物は、乾燥粉末の形態であってもよい。例えば、乾燥粉末は、シェークミックスの形態であってもよいし、又はカプセルに含まれていてもよい。例えば、本明細書に提供される乾燥粉末組成物は、液体(例えば、水)と混合して、飲料として使用者により消費されうる溶液又は水性スラリーを形成することができる。一部の場合において、本明細書に提供される乾燥粉末組成物は、液体(例えば、4オンスの水、6オンスの水、8オンスの水、12オンスの水)と混合される一定量の乾燥粉末組成物を含有する一食分量(single serving)パッケージとして、計量スプーンあり又はなしのバルク製品としてパッケージングされてもよい。一部の場合において、本明細書に提供される乾燥粉末組成物は、1つ又は複数のサツマイモ抽出物を0.1重量パーセント〜2.0重量パーセント含む。一部の場合において、本明細書に提供される乾燥粉末組成物は、タンパク質を5重量パーセント〜85重量パーセント含む。一部の場合において、本明細書に提供される乾燥粉末組成物は、可溶性繊維を5重量パーセント〜35重量パーセント含む。

本明細書に提供される組成物は、1つ又は複数の付加成分を含みうる。例えば、本明細書に提供される組成物は、タンパク質、炭水化物、可溶性繊維、香味剤、人工甘味料、保存料、充填剤、増粘剤、着色剤、及び任意の他の食物に安全な添加剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、本組成物は、糖、天然及び人工の香味料、デキストロース、セルロースガム、スクラロース、竹全植物抽出物、グアーガム、キサンタンガム、クエン酸、リンゴ酸、又はL-酒石酸を含みうる。一部の場合において、本明細書に提供される組成物は、ヒドロキシル含有化合物、デキストリン若しくはデキストリン誘導体、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カゼインカルシウム、コンニャク、コラーゲン、イヌリン、カゼイン、コムギグルテン、カラゲナン、アルギネート(alginates)、アルギン酸プロピレングリコール、キサンタン、デキストリン、プルラン、カードラン、ジェラン、ローカストビーンガム、グアーガム、タラガム、トラガントガム、ペクチン、寒天、ゼイン、カラヤ、ゼラチン、サイリウムシード、キチン、キトサン、アカシアガム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、又はそれらの組み合わせから選択される1つ又は複数の充填剤若しくは増粘剤を含んでもよい。一部の場合において、本明細書に提供される組成物は、0〜5重量パーセントの増粘剤を含んでもよい。一部の場合において、本明細書に提供される組成物は、人工着色料、人工香味料、及び化学保存料を実質的に含まなくてもよい。

本明細書に提供される組成物は、1つ又は複数のタンパク質を含みうる。一部の場合において、本明細書に提供される組成物は、飲料8液量オンス当たり、又は本明細書に提供される粉末状組成物30グラムにつき、5〜25グラムのタンパク質(例えば、約10グラムのタンパク質)を含みうる。一部の場合において、本明細書に提供される組成物は、粉末形態であり、且つタンパク質を5重量パーセント〜85重量パーセント(例えば、10重量パーセント〜50重量パーセント、15重量パーセント〜35重量パーセント、30重量パーセント〜60重量パーセント、又は10重量パーセント〜20重量パーセント)含んでもよい。例えば、本明細書に提供される組成物は、10重量パーセント〜13重量パーセントのダイズタンパク質、8重量パーセント〜10重量パーセントの乳清タンパク質濃縮物、及び/又は5重量パーセント〜7重量パーセントの乳清タンパク質単離物を含んでもよい。本明細書に提供される組成物に含まれうるタンパク質の例としては、乳タンパク質、ダイズタンパク質、乳清タンパク質、又はそれらの組み合わせが挙げられる。

本明細書に提供される組成物は、飲料の形態であってもよい。本明細書に提供される飲料組成物は、溶液及び/又はスラリーを含みうる。本明細書に提供される組成物は、付加成分、例えば充填剤、増粘剤、タンパク質、クリーマー、甘味料、香味剤、又はそれらの組み合わせ等を含んでもよい。場合により、組成物は、一食当たり5〜25グラムのタンパク質を含みうる。場合により、組成物は、一食当たり10グラム未満の総脂肪を含みうる。場合により、組成物は、一食当たり5グラム未満の糖類を含みうる。場合により、組成物は、一食当たり10グラム未満の可溶性繊維を含みうる。一部の場合において、一食は、飲料組成物8オンス、又は一食分量とするために液体と混合されるよう意図される乾燥粉末組成物の量とすることができる。例えば、8オンスの水を本明細書に提供される乾燥粉末組成物約30グラムと合わせて飲料組成物とすることができる。一部の場合において、本明細書に提供される乾燥粉末組成物を含む容器又はパッケージは、本明細書に提供される乾燥粉末組成物の一食分量を量り分けるようサイズ決めされた計量スクープ又はスプーンを含んでもよい。

経口使用のための治療用調製物は、活性成分を固体賦形剤と合わせ、得られた混合物を任意選択により粉砕し、所望であれば好適な補助剤を添加した後に、錠剤又はドラジェコアを得るために顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、若しくはソルビトールを含む糖類、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/又はポリビニルピロリドン(PVP)等の充填剤である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム等の崩壊剤を添加してもよい。ドラジェコアは、好適なコーティングを用いて用意される。この目的のためには、濃縮糖溶液を使用してもよく、濃縮糖溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物を任意選択により含有してもよい。識別のため又は活性成分用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤又はドラジェのコーティングに染料又は色素を添加してもよい。この目的のためには、濃縮糖溶液を使用してもよく、濃縮糖溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物を任意選択により含有してもよい。識別のため又は活性成分用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤又はドラジェのコーティングに染料又は色素を添加してもよい。そのような製剤は、当該技術分野において公知である方法を使用して作製することができる。例えば、全て参照により全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第5,726,181号(難水溶性化合物)、同第5,707,641号(治療的に活性なタンパク質又はペプチド)、同第5,667,809号(親油性薬剤)、同第5,576,012号(可溶化ポリマー薬剤)、同第5,707,615号(抗ウイルス製剤)、同第5,683,676号(粒子状医薬)、同第5,654,286号(局所製剤)、同
第5,688,529号(経口懸濁液)、同第5,445,829号(持続放出製剤)、同第5,653,987号(液体製剤)、同第5,641,515号(制御放出製剤)、及び同第5,601,845号(スフェロイド製剤)を参照されたい。治療用組成物は、それ自体が公知である様式において、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、浮遊、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。

本明細書に開示される1つ又は複数の活性成分を含む調剤を製剤化するために、公知の表面活性薬、賦形剤、平滑剤、懸濁剤、並びに薬学的に許容される膜形成物質及びコーティング助剤等が使用されうる。好ましくは、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコール等を表面活性薬として使用することができ、スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、酸性炭酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム等を賦形剤として使用することができ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等を平滑剤として使用することができ、ヤシ油、オリーブ油、ゴマ油、ピーナッツ油、ソーヤを懸濁剤又は潤滑剤として使用することができ、セルロース若しくは糖等の炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、又はポリビニルの誘導体としてのメチルアセテート-メタクリレートコポリマーを懸濁剤として使用することができ、フタル酸エステル等の可塑剤を懸濁剤として使用することができる。特に本化合物が経口投与される場合、前述の成分に加えて、甘味料、香料、着色剤、保存料等が本開示の化合物の投与製剤に添加されてもよい。

本明細書では、眼内送達、鼻腔内送達、及び耳介内送達を含む使用のために周知である様々な治療用組成物が更に開示される。治療用製剤としては、点眼薬等の水溶性形態又はジェランガム(Shedden等、Clin. Ther.、23(3):440〜50頁(2001))若しくはハイドロゲル(Mayer等、Ophthalmologica、210(2):101〜3頁(1996))における活性成分の眼用水溶液、眼軟膏、眼用懸濁液、例えば微粒子、液体担体媒体中に懸濁した薬物含有ポリマー小粒子(Joshi, A.、J. Ocul. Pharmacol、10(l):29〜45頁(1994))、脂溶性製剤(Alm等、Prog. Clin. Biol. Res.、312:447〜58頁(1989))、及び微小球(Mordenti、Toxicol. Sci.、52(1):101〜6頁(1999))、並びに眼用挿入物が挙げられる。上述の参考文献は全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。かかる好適な治療用製剤は、ほとんどの場合、且つ好ましくは、安定性及び快適さのために無菌であり、等張であり、且つ緩衝されているように製剤化される。治療用組成物には、正常な繊毛作用を確実に維持するために鼻からの分泌を多くの点で刺激するように調製されていることの多い、点滴薬及びスプレーも含まれうる。全体が参照により本明細書に組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.(1990)に開示されているように、且つ当業者には周知であるように、好適な製剤は、ほとんどの場合、且つ好ましくは等張であり、5.5〜6.5のpHを維持するようにわずかに緩衝されており、またほとんどの場合、且つ好ましくは、抗微生物保存料及び適切な薬物安定剤を含む。耳介内送達のための治療用製剤は、耳内への局所適用のための懸濁液及び軟膏を含む。そのような耳用製剤に一般的な溶媒としては、グリセリン及び水が挙げられる。

本明細書に記載の組成物は、経口経路又は非経口経路のいずれにより投与されてもよい。経口投与される場合、組成物は、カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップ、又はそのような他の形態で投与することができる。組成物は、茶と同様に煎じてもよいし、或いは、流体、典型的には水、果実若しくは野菜の絞り汁、又は乳に粉末状組成物を溶解させることによって形成されてもよい。組成物は、非経口投与されるときは水性懸濁液、油性調製物等として投与されてもよいし、又は当業者が適切とみなした場合に局所投与、直腸投与、若しくは膣式投与されるときは、点滴、坐薬、膏薬、軟膏等として投与されてもよい。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、単一の錠剤又は丸剤状に製剤化される。いくつかの実施形態において、この丸剤又は錠剤は、10mg〜2000mgの質量を有する。いくつかの実施形態において、この丸剤又は錠剤は、100mg〜1500mgの質量を有する。いくつかの実施形態において、この丸剤又は錠剤は、500mg〜1200mgの質量を有する。いくつかの実施形態において、この丸剤又は錠剤は、800mg〜1100mgの質量を有する。

本明細書に提供される組成物は、人工甘味料を含みうる。例えば、本明細書に提供される組成物は、高甘味度甘味料、例えばサッカリン、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。一部の場合において、本明細書に提供される組成物は、硬化脂肪又はトランス脂肪を実質的に含まなくてもよい。一部の場合において、本明細書に提供される組成物は、コーンシロップを実質的に含まなくてもよい。一部の場合において、本明細書に提供される組成物は、人工着色料、人工香味料、及び化学保存料を実質的に含まなくてもよい。一部の場合において、本明細書に提供される組成物は、ビタミン又はミネラルの強化が実質的になくてもよい。

投与方法
いくつかの実施形態は、本開示の組成物を作製及び投与するための方法も包含する。かかる本開示の方法は、とりわけ、本開示の化合物を生体組織と接触させるために当業者が適切とみなした場合は(a)カプセル、錠剤、顆粒、スプレー、シロップ、又はそのような他の形態での投与を含む、経口経路による投与、(b)局所投与、(c)直腸投与、又は(d)経膣投与、及び(e)制御放出製剤、デポー製剤による投与を含む。そのような投与形態の更なる例として、また投与形態の更なる開示として、本明細書には、眼内経路、鼻腔内経路、及び耳介内経路による投与形態を含む、本開示の組成物の様々な投与方法が開示される。

本明細書に開示される成分の用量として必要な治療有効量は、投与経路及び考慮されている特定のヒトの身体的特徴に左右される。この用量は所望の効果を達成するように調節することができるが、体重、食事、併用薬等の要因、及び医学分野の当業者であれば理解するであろう他の要因に左右される。

本開示の方法を実践するにあたり、本生成物又は組成物は、単独で使用してもよいし、又は互いとの組み合わせ若しくは他の治療薬若しくは診断薬との組み合わせで使用してもよい。これらの製品は、インビボで、通常は哺乳動物において、好ましくはヒトにおいて利用してもよいし、又はインビトロで利用してもよい。インビボで用いる場合、本生成物又は組成物は、種々の剤形を用い、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、経結腸、経直腸、経膣、経鼻、又は腹腔内を含む種々の方法で哺乳動物に投与することができる。そのような方法は、インビボでの化学的活性の試験にも適用することができる。

当業者には容易に明らかとなるように、投与に有用なインビボ投与量及び具体的な投与形態は、年齢、体重、及び処置される哺乳類種、用いられる特定の成分、並びにこれらの成分が用いられる特定の用途に応じて異なる。有効な投与量レベル、すなわち所望の結果を得るために必要な投与量レベルの決定は、当業者が日常的な治療法を使用することにより達成することができる。典型的には、生成物のヒトへの臨床適用は低い投与量レベルから開始され、所望の効果が得られるまで投与量レベルが漸増される。或いは、許容されるインビトロ研究を使用し、確立された治療法を使用して本方法により特定された組成物の有用な用量及び投与経路を確立することができる。非ヒト動物実験では、可能性のある生成物の適用は高い投与量レベルから開始され、所望の効果が得られなくなるまで、又は有害な副作用が消失するまで投与量が漸減される。

活性成分の投与量は、所望の効果及び治療指標に応じて大きく異なりうる。典型的には、活性成分の投与量は、約10マイクログラム/kg体重〜100mg/kg体重、好ましくは約100マイクログラム/kg体重〜10mg/kg体重でありうる。或いは、投与量は、当業者には理解されているように、患者の表面積に基づいて計算されてもよい。投与は、経口で1日1回又は1日2回基準が好ましい。投与は、毎日4錠の経口摂取を含みうる。いくつかの実施形態において、錠剤は食事時間中に投与されうる。いくつかの実施形態において、錠剤2つが食事中に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、錠剤2つが朝食時に投与され、2つが昼食時に投与されてもよい。

厳密な製剤、投与経路、及び投与量は、消費者の状態を考慮して選定してよい。例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれている、Fingl等、「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、1975を参照されたい。投与される用量の規模は、特定の医学的又は身体的な状態の重症度及び投与経路によって異なりうる。状態の重症度は、例えば、部分的には、標準的な予後評価の方法によって評価することができる。更に、用量、またことによると投薬頻度もまた、個体の年齢、体重、及び応答によって異なりうる。上記に詳解したものと比較可能なプログラムは、獣医学において使用してもよい。

本明細書に開示される組成物中の合わさった活性成分は、全活性成分が約10mg/日〜約1,000mg/日、より好ましくは全活性成分が約50mg/日〜約40mg/日の量で、1日1回、又は他の実施形態においては1日2回から約10回にわたって、ヒト患者に経口投与されてもよいし、又は非経口投与されてもよい。とはいえ、当業者には理解されるように、所望の状態又は特徴を効果的且つ積極的に処置するためには、上述の好ましい投与量範囲を超過する又は更にははるかに超過する量で、本明細書に開示される活性成分を投与することが特定の状況では必要である場合がある。

本明細書に開示される成分は、公知の方法を使用して有効性及び毒性を評価することができる。例えば、特定の化合物若しくは成分、又は特定の化学部分が共通している化合物の部分集合の毒性学は、例えば哺乳動物及び好ましくはヒトの細胞株等の細胞株に対するインビトロの毒性を決定することによって確立されうる。そのような研究の結果は、多くの場合、例えば哺乳動物又はより具体的にはヒト等の動物における毒性を予測する。或いは、マウス、ラット、ウサギ、又はサル等の動物モデルにおける特定の化合物又は成分の毒性は、公知の方法を使用して決定されてもよい。特定の化合物の有効性は、インビトロ法、動物モデル、又はヒト臨床治験といった、いくつかの広く認められている方法を使用して確立されてもよい。広く認められているインビトロモデルは、肥満を含め、本明細書に開示される化合物又は成分によって軽減される状態を含むほぼ全ての種類の状態に関して存在する。同様に、許容される動物モデルを使用して、そのような状態を処置する化学物質の有効性を確立してもよい。有効性を決定するためのモデルを選択する際、当業者であれば、技術水準を指針として適切なモデル、用量、及び投与経路、並びに管理体制を選択することができる。当然ながら、ヒト臨床治験を使用して化合物又は成分のヒトにおける有効性を決定することもできる。

上述の活性成分は、単独で使用してもよいし、或いは互いとの組み合わせ又は他の治療薬若しくは診断薬との組み合わせで使用してもよい。これらの生成物は、インビボで利用してもよいし、又はインビトロで利用してもよい。有用な投与量及び最も有用な投与形態は、消費者の年齢及び体重、用いられる特定の成分、及びこれらの成分が用いられる特定の用途に応じて異なる。

使用方法
本明細書に記載の組成物は、ケルセチンの生体利用能、吸収、分布、代謝、及び/又は排泄を向上させるために使用することができる。本明細書に記載の組成物は、血圧及びLDLコレステロールの低減のため、又は運動能力の向上のために使用されてもよい。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、高い血圧又は高いLDLコレステロールを有するヒトに投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、運動能力を向上させるためにヒトに投与される。

以下の非限定的な実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態を使用して本発明の好ましい方法を説明することを意図するものである。用いられる特定の方法の詳細及び得られる精確な組成物の変化形態が当業者に理解されるのは明白であろう。

(実施例1)
フラボノイド咀嚼錠製剤
以下の実施例は、フラボノイドを含み、且つ咀嚼錠として製剤化された組成物の例示的な実施形態を示す。

以下の活性成分をTable 2(表2)に列記した量で合わせることにより、フラボノイド組成物を調製した。

調製したフラボノイド組成物を、その後、次の非活性成分と合わせて咀嚼錠を調製した: Domino Sugar Direct Compressible(Batory社);デキストロース(凝集物);香味料(マスキングタイプ、N&A)、FCI社58002155;香味料(天然バースデーケーキ)、Carmi社25193;香味料(FLAVOR SWEET(A NATURAL FLAVOR)、FCI社#40018125;香味料(バニラ、N&A)、Gold Coast社#310119;天然苦味抑制剤;香味料(ラズベリー、NAT&ART)、FCI社#79028114;天然竹シリカ;スクラロース;香味料(ブルーベリー、N&A)、FCI社#12001135;無水クエン酸;香味料(アサイー、N&A)、FCI社#10001154;DL-リンゴ酸;及びL-酒石酸。咀嚼錠は、1用量当たり咀嚼錠2つの投与量で投与されるように構成した。

(実施例2)
フラボノイド錠剤製剤
以下の実施例は、フラボノイドを含み、且つ錠剤として製剤化された組成物の例示的な実施形態を示す。

以下の活性成分をTable 3(表3)に列記した量で合わせることにより、フラボノイド組成物を調製した。各成分の分量は、4週目及び12週目に確認した。

これらの成分を合わせて錠剤を調製した。この錠剤は4つを一食分とし、一食当たり、50カロリー、炭水化物12グラム(一日摂取量(daily value)の4%)、糖類10グラム、ビタミンC 100mg(パルミチン酸アスコルビルとして;一日摂取量の167%)、野生のビルベリー果実抽出物156mg(全アントシアニンの標準最小値25%)、緑茶葉抽出物180mg、ケルセチン100mg、天然カフェイン(アラビカコーヒー(Coffea Arabica)豆由来)100mg、及びNovoOmega(登録商標)オメガ3 F30粉末200mg(オメガ3脂肪酸(エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸)標準値30%)を含む。付加成分は、糖、天然及び人工の香味料、デキストロース、セルロースガム、スクラロース、竹全植物抽出物、グアーガム、キサンタンガム、クエン酸、リンゴ酸、及びL-酒石酸を含みうる。この錠剤は通常のフラボノイド摂取量を2倍以上にし、典型的なものよりも多種多様なフラボノイド類を提供する。

(実施例3)
フラボノイドに富んだサプリメントの摂取がヒトメタボローム及び尿中フェノール類濃度に及ぼす影響
以下の実施例は、体重過多又は肥満の対象におけるフラボノイドに富んだ組成物の摂取の効果を示す。

この研究は、12週間中にフラボノイドに富んだサプリメントの摂取が体重過多/肥満の女性の様々なバイオマーカーに及ぼす効果を測定する。このフラボノイドに富んだサプリメントは、ケルセチン、緑茶抽出物由来のカテキン、及びブルーベリー抽出物由来のアントシアニンを含むフラボノイド類、並びに魚油、カフェイン、及びビタミンCを含めたフラボノイドの生物活性を促進する他の食物成分の混合物を含有する。

この研究の一次的な目的は、健常だが体重過多/肥満の地域在住成人において、フラボノイドに富んだサプリメントの摂取が、尿中の全ポリフェノール濃度及びフラボノイド摂取量に関連した血中代謝産物の推移に及ぼす効果を評価することである。フラボノイドサプリメント群の対象は、高い尿中ポリフェノール濃度を達成する。

二次的な目的は、炎症及び酸化ストレスの尺度に対する関連した効果を決定することである。化学プロファイル及び症状記録を群間で研究前及び研究後に比較して、ヒト参加者で収集された過去の安全性データを確認する。

プラセボと比較して、フラボノイドに富んだサプリメントを摂取するようランダム化された対象は、尿中の全ポリフェノール濃度の上昇、及びフラボノイド代謝の向上に関連した血中代謝産物の推移を経験する。二次的に、フラボノイドに富んだサプリメントを摂取する対象は、全身性炎症及び酸化ストレスの減少を経験する。

以下の詳細は、体重過多及び/又は肥満の女性において12週間中にフラボノイドに富んだサプリメントの摂取が血中代謝産物の推移及び尿中フェノール類に及ぼす効果を示す。

コントロール(プラセボ)群及び試験群(フラボノイド組成物)の特徴をTable 4(表4)に提示する。

対象には、実施例2に記載のフラボノイド組成物(フラボノイド錠剤)又はプラセボを12週間にわたって毎日4錠投与した。2錠を朝食時に投与し、2錠を昼食時に投与した。

研究の前に、対象の過去4週間の症状又は感情を特定するための調査に応じるよう対象に求めた。研究終了時にも、同じ調査を完了するよう対象に求めた。Table 5(表5)に示されるように、対象の応答は調査前及び調査後で概ね同一であり、本組成物が副作用をもたらさなかったことが示された。

加えて、血清診断化学は、SGTPのレベルを除いては12週目における群内差を示さず、肝臓、腎臓、及び全体的な代謝的健康状態が処置による悪影響を受けなかったことが示された(Table 6(表6))。

図5A〜図5Dに示されるように、フラボノイド組成物を投与された対象は、上昇した食事性フラボノイド摂取量、上昇した食事性EGCG、上昇した食事性アントシアニン、及び上昇した食事性ケルセチンを有した(フラボノイド対象は左に示され、コントロール対象は右に示されている)。更に、図6に示されるように、尿中の全フェノール類は、コントロールと比較して、フラボノイド組成物を投与された対象で増加した(フラボノイド対象は左に示され、コントロール対象は右に示されている)。

研究の4週目及び12週目にフラボノイド錠剤のフェノール類含有量を分析したところ、全ての成分が研究前の値で安定していた。サプリメントは、全食事性フラボノイド摂取量を181%増加させ、典型的に摂取されるものよりも多様なフラボノイド類のカクテル(アントシアニン、EGCG、ケルセチン)を提供した。この食事性フラボノイド摂取量の増加は、経時的な死亡率の著しい低下につながる。尿中フェノール類の測定は、12週間の研究中にプラセボ群と比較して有意なフラボノイドの23%の増加を示した(相互作用効果、P=0.041)。この増加は、経時的な死亡率の著しい低下につながる。12週間の研究後、フラボノイド群及びプラセボ群では症状の差(わずかな胸焼け効果を除く)又は血清診断化学の差がなく、プラセボと対比したフラボノイド組成物の摂取は有害な副作用に関連しないことが示された。

本発明を説明する文脈において(とりわけ、続く「特許請求の範囲」の文脈において)使用される「a」、「an」、「the」という用語、及び同様の指示対象は、本明細書に別段の指示がある場合、又は文脈が明らかに矛盾する場合を除いて、単数形及び複数形の両方を対象とすると解釈されるものとする。本明細書における値の範囲の列挙は、単にその範囲内に含まれる別個の各値を個別に参照する簡便な方法として機能することを意図するものである。本明細書に別段の指示がない限り、各個別値は、それが本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれている。本明細書に記載の方法は全て、本明細書に別段の指示がある場合、或いは文脈が明らかに矛盾する場合を除いて、任意の好適な順序で行うことができる。本明細書に提供されるありとあらゆる例又は例示的な表現(例えば、「such as」)の使用は、単に本発明の説明をより明確にすることを意図するものであり、さもなければ請求される本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書中のいかなる表現も、本発明の実践に必須である請求されていない要素を示すものと解釈されてはならない。

本明細書において列挙される数値並びに他の値は、明示的に記述されているか、又は本開示の詳解により本質的に導出されるかを問わず、「約」という用語で修飾されているものと想定される。本明細書において使用される場合、「約」という用語は、その用語で修飾されている数値を含むそれ以下の許容範囲及び値を含むがそれらに限定されないように、修飾されている値の数値境界を定義する。すなわち、数値には、明示的に記述されている実際の値のみならず、本開示に示され且つ/又は記載されている実際の値の少数、分数、若しくは他の倍数であるか又はその場合がある他の値も含まれうる。

本明細書において、「およそ」という用語は、±10%の値を含む。好ましい実施形態において、「およそ」という用語は、±5%の値を含む。より好ましい実施形態において、「およそ」という用語は、±2%の値を含む。

本明細書に開示される本発明の代替的な要素又は実施形態のグループ分けは、限定として解釈されないものとする。各グループメンバーは、個別に言及且つ請求されてもよいし、又はそのグループの他のメンバー若しくは本明細書に見出される他の要素との任意の組み合わせで言及且つ請求されてもよい。便宜及び/又は特許性の理由から、グループの1つ又は複数のメンバーがグループに含まれる場合もあれば、グループから削除される場合もあることが予想される。かかる包含又は削除が生じた場合は、本明細書は、添付の「特許請求の範囲」において使用される全てのマーカッシュ群について記載された明細を満たすように修正されたグループを含むものとみなされる。

本明細書には、本発明者等が知る本開示を実施するための最良の態様を含めた本開示の特定の実施形態が記載されている。当然ながら、これらの記載される実施形態の変化形態は、前述の説明を読めば当業者にとって明らかとなるであろう。本発明者等は、当業者が必要に応じてそのような変化形態を用いることを予期し、本発明者等は、本明細書に明確に記載されているものとは別の方法で本開示が実践されることを視野に入れている。したがって、本発明は、準拠法によって許可されているように、本明細書に添付された「特許請求の範囲」に列挙されている主題のあらゆる改変形態及び均等物を含む。更に、本明細書に別段の指示がある場合、或いは文脈が明らかに矛盾する場合を除いて、上述の要素のあらゆる組み合わせが、その可能性のある変化形態の全てにおいて本開示に包含される。

Claims (20)

1. フラボノイド組成物であって、
   アグリコンケルセチン、ケルセチングリコシド、及びイソケルセチンからなる群から選択され、約7.9%〜約16%(w/w)の量で存在するケルセチン、
   緑茶抽出物、
   ブルーベリーアントシアニジン、
   カフェイン、及び
   n3多価不飽和脂肪酸(N3-PUFA)
   を含み、
   前記フラボノイド組成物が、カプセル、咀嚼錠、又はグミとして製剤化される、
   フラボノイド組成物。
2. ブルーベリー抽出物33.9%(w/w)、
   カフェイン7.9%(w/w)、
   ビタミンC 12.6%(w/w)、
   緑茶抽出物13.6%(w/w)、
   オメガ3 15.1%(w/w)、
   ケルセチン7.9%(w/w)、及び
   パルミチン酸アスコルビル9.0%
   を含む、請求項1に記載のフラボノイド組成物。
3. フラボノイドの生体利用能を増加させるための経口摂取可能な医薬であって、前記医薬が、
   約7.9%〜約16%(w/w)の量で存在するケルセチン、
   緑茶抽出物又は没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、
   ブルーベリーアントシアニジン、
   カフェイン、
   n3多価不飽和脂肪酸(N3-PUFA)、
   アスコルビン酸、
   オメガ3脂肪酸、及び
   パルミチン酸アスコルビル
   を含み、
   前記経口摂取可能な医薬が、カプセル、咀嚼錠、又はグミとして製剤化され、
   前記フラボノイドの生体利用能が増加する、経口摂取可能な医薬。
4. 前記フラボノイドが、約10〜500mgの範囲の量で存在する、請求項3に記載の経口摂取可能な医薬。
5. 前記フラボノイドが、約52mgの量で存在する、請求項3に記載の経口摂取可能な医薬。
6. 前記フラボノイドが、約100mgの量で存在する、請求項3に記載の経口摂取可能な医薬。
7. 前記フラボノイドが約10〜500mgの量で存在し、前記抗酸化剤が約10〜500mgの量で存在し、前記アントシアニジンが約10〜500mgの量で存在し、前記刺激薬が約10〜500mgの量で存在し、前記脂質が約10〜500mgの量で存在し、アスコルビン酸が約10〜500mgの量で存在し、前記オメガ3脂肪酸が約10〜500mgの量で存在し、前記パルミチン酸アスコルビルが約10〜500mgの量で存在する、請求項3に記載の経口摂取可能な医薬。
8. 前記フラボノイドが約52mgの量で存在し、前記抗酸化剤が約90mgの量で存在し、前記アントシアニジンが約225mgの量で存在し、前記刺激薬が約52mgの量で存在し、前記脂質が約100mgの量で存在し、前記アスコルビン酸が約50mgの量で存在し、前記オメガ3脂肪酸が約100mgの量で存在し、前記パルミチン酸アスコルビルが約60mgの量で存在する、請求項3に記載の経口摂取可能な医薬。
9. 前記経口摂取可能な医薬が、毎日2回から4回の対象への投与のために製剤化される、請求項3に記載の経口摂取可能な医薬。
10. 前記フラボノイド組成物が、毎日2回から4回の対象への投与のために製剤化される、請求項1に記載のフラボノイド組成物。
11. 前記フラボノイド組成物が、単回用量における2単位の投与のために製剤化される、請求項1に記載のフラボノイド組成物。
12. 前記フラボノイド組成物が、水性炭水化物源と組み合わせた投与のために製剤化される、請求項1に記載のフラボノイド組成物。
13. 前記フラボノイド組成物が、約3〜約4のpHで製剤化される、請求項1に記載のフラボノイド組成物。
14. 電荷遮蔽化合物、可溶化化合物、還元化合物、安定化化合物、潤滑化化合物、腸溶コーティング、及び透過性向上化合物からなる群から選択される生体利用能向上剤をさらに含む、請求項1に記載のフラボノイド組成物。
15. ケンフェロール、ミリセチン、イソラムネチン、ルテオリン、アピゲニン、ヘルペレチン、ナリンゲニン、エリオジクチオール、カテキン、エピガロカテキン、テアフラビン、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペツニジン、ダイゼイン、ゲニステイン及びグリシテインからなるリストから選択されるフラボノイドをさらに含む、請求項1に記載のフラボノイド組成物。
16. 前記経口摂取可能な医薬が、単回用量における2単位の投与のために製剤化される、請求項3に記載の経口摂取可能な医薬。
17. 前記経口摂取可能な医薬が、水性炭水化物源と組み合わせた投与のために製剤化される、請求項3に記載の経口摂取可能な医薬。
18. 前記経口摂取可能な医薬が、約3〜約4のpHで製剤化される、請求項3に記載の経口摂取可能な医薬。
19. 電荷遮蔽化合物、可溶化化合物、還元化合物、安定化化合物、潤滑化化合物、腸溶コーティング、及び透過性向上化合物からなる群から選択される生体利用能向上剤をさらに含む、請求項3に記載の経口摂取可能な医薬。
20. ケンフェロール、ミリセチン、イソラムネチン、ルテオリン、アピゲニン、ヘルペレチン、ナリンゲニン、エリオジクチオール、カテキン、エピガロカテキン、テアフラビン、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペツニジン、ダイゼイン、ゲニステイン及びグリシテインからなるリストから選択されるフラボノイドをさらに含む、請求項3に記載の経口摂取可能な医薬。

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