JP6440843B2 - 脂肪代謝の調節に供する医薬品の製造のための第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の使用 - Google Patents

Description

本発明は、第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の使用に関し、特に、脂肪代謝の調節に供する医薬品の製造のための使用に関する。

代謝症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は現代人の生活習慣（Ｌｕｐａｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ．、２００８）と食生活（Ｅｓｏｉｓｕｔｉ ｅｔ ａｌ．、２００７）によって引き起こされる文明の病気である。１９９８年の世界保健機関（ＷＨＯ）の定義によれば、耐糖能障害またはインスリン抵抗性の症候群、さらに高血圧症、肥満症、脂異脂肪血症または微小アルブミン尿症候群を有する人は、代謝症候群を患っているということができる。台湾では、以下の条件のうち３つの条件を満たす人は代謝症候群とされる：（１）男性の胴囲が９０ｃｍ以上であり、女性の胴囲が８０ｃｍ以上であり；（２）トリアシルグリセロールが１５０ｍｇ／ｄｌより大きい；（３）男性の高密度リポタンパク質（ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ、ＨＤＬ）が４０ｍｇ／ｄｌ未満であり、女性の高密度リポタンパク質が５０ｍｇ／ｄｌ未満である；（４）収縮期血圧が１３０ｍｍＨｇより高く、拡張期血圧が８５ｍｍＨｇより高く、（５）空腹時血糖値が１１０ｍｇ／ｄｌより大きい。台湾の代謝症候群の罹患率は、年齢とともに増加しており、死亡原因の上位十位の原因の多くは代謝症候群に関連している。代謝症候群患者の平均余命もまた正常人よりも短い。その理由は、高血圧や高脂血症に起因する心血管疾患、またはインスリン抵抗性による高血糖に起因する糖尿病は急性合併症を引き起こしてしまう。

従来の化学薬品による治療によって引き起こされる副作用の欠点に関して、本発明の目的は、脂肪代謝の調節に供する医薬品の製造のための第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の使用を提供することである。 前記第一鉄アミノ酸キレートを含有する組成物は、脂肪代謝の調節に効果を有する。

上記の目的を達成するために、本発明は、脂肪代謝の調節に供する医薬品の製造のための第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の使用を提供し、であって、前記医薬品は、脂肪代謝の調節に効果を有する有効量の第一鉄アミノ酸キレートを含有する組成物と、医薬的に許容される担体とを含む。

本発明において、「第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物」とは、無機鉄とアミノ酸とを混合して製造される第一鉄アミノ酸キレート（ｆｅｒｒｏｕｓ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｃｈｅｌａｔｅ）を含む組成物をいう。

好ましくは、前記無機鉄は、硫酸第一鉄、塩化第一鉄、またはピロリン酸第一鉄を含むが、これらに限られたものではない。好ましくは、前記アミノ酸はグリシンである。

より好ましくは、前記第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、９５重量％ないし１００重量％の第一鉄グリシンキレートを含み、さらに好ましくは、９８重量％ないし９９．９重量％の第一鉄グリシンキレートを含むものである。

好ましくは、前記第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、硫酸第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ ｓｕｌｆａｔｅ）とグリシン（ｇｌｙｃｉｎｅ）とを混合した後、６０℃ないし９０℃で８時間ないし４８時間加熱することにより製造されるものであり、前記硫酸第一鉄とグリシンとの比は、１：１．２ないし１：１．５である。

本発明による第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、少なくとも１つの第一鉄アミノ酸キレートを含み、第一鉄アミノ酸キレートにおける、第一鉄とアミノ酸とのキレート比は、１：１ないし１：４である。より好ましくは、第一鉄アミノ酸キレートにおける、第一鉄とアミノ酸とのキレート比は、１：１．５ないし１：２．５である。

好ましくは、第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、還元剤を含む。還元剤は、組成物中に含まれる第一鉄アミノ酸キレートの第一鉄の酸化状態を維持することができる。さらに、還元剤はまた、被験者における第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の腸内吸収速度を高めることができる。還元剤は、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、酪酸（ｂｕｔｙｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、スルホン酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）またはコハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）を含むが、これらに限定されない。

本発明によれば、本発明による「脂肪代謝の調節」という用語は、血中脂肪が異常的に高い状態を効果的に治療または緩和することを意味する。脂肪代謝の調節は、脂肪合成の低減および脂肪酸代謝の増強を含むが、これに限定されない。本発明の実施形態に示されるように、脂肪代謝の調節は、体重制御、体脂肪減少およびトリアシルグリセロールの調節を意味する。

本発明によれば、用語「有効量」は、必要な期間に脂肪代謝を効果的に調節するために使用される医薬の投与量を意味する。本発明の実施形態に示されるように、脂肪代謝の有効な調節に使用される医薬の投与量は、第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物を所定量投与し、特定の期間において体重、血清生化学値および体脂肪に対して測定することができる。

本発明によれば、用語「血清生化学値」は、トリアシルグリセロール、コレステロール、低密度リポタンパク質、および高密度リポタンパク質を含むが、これらに限定されない。

好ましくは、第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日ないし５ｍｇ／ｋｇ／日である。より好ましくは、該有効量は、０．１６ｍｇ／ｋｇ／日ないし４ｍｇ／ｋｇ／日である。

本発明によれば、「薬学的に許容される担体」という用語は、任意的に選択し得るあらゆる生理学的に適合する溶媒、分散媒体、コーティング材料、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤、ならびにそれらの類似体を含む。 薬学的に許容される担体の例は、水、リン酸塩緩衝生理食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ＰＢＳ）、デキストロース、グリセロール、エタノール、およびそれらの類似体における任意の一種または多種の組み合わせを含む。 多くの状況において、好ましくは、薬学的に許容される担体は、等張剤、例えば、糖、マンニトールおよびソルビトールなどのポリアルコール、または塩化ナトリウムを含む。 薬学的に許容される担体は、湿潤剤、乳化剤、防腐剤または緩衝剤のようなマイクロ補助物質をさらに含むことができる。

本発明による医薬品は、様々な剤形として存在しても良い。前記剤形は、液体、半固体および固体を含むが、これらに限定されない。前記液体は、これに限定されないが、分散液または懸濁液を含む。 半固体および固体剤形は、錠剤、丸薬、粉末、リポソームまたは座薬を含むが、これらに限定されない。好ましい剤形は、予想される投与様式および治療的適用による。

好ましくは、本発明による医薬品の剤形は、経口投与剤形または注射用溶液剤形である。 好ましい投与様式は、経口投与のような経腸投与の様式である。 本発明の実施形態に示されるように、脂肪代謝を効果的に調節するための第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物を含む医薬品が経口投与される。

好ましくは、前記医薬品はさらに、前記医薬品を経腸投与または非経腸投与に適用可能な剤形にする賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を含む。

好ましくは、前記経腸投与剤形は、経口投与剤形である。前記経口投与剤形は、溶液、懸濁液、錠剤またはカプセルを含むが、これに限定されない。

本発明の第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、脂肪代謝の調節に効果を有する。 また、本発明に係る第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物において、アミノ酸の分子量が十分小さいことから、被験者の胃を通過する際に安定してキレート状態で第一鉄とキレートすることができる。また、第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、被験者の体重の変化を効果的に制御することができると共に、脂肪代謝および脂肪分解を促進することができる。

本発明に係る０．４ミリグラム／キログラムおよび１．２ミリグラム／キログラムの組成物Ａ１を１２週間経口投与したマウスの３日間毎に測定した平均体重変化率（グラム）の曲線図である。 本発明に係る０．４ミリグラム／キログラムおよび１．２ミリグラム／キログラムの組成物Ａ１を１２週間経口投与したマウスの３日間毎に測定した平均体重変化率（％）の曲線図である。 本発明に係る１．２ミリグラム／キログラムの組成物Ａ１を1ヶ月間経口投与したマウスの３日間毎に測定した平均体重変化率（グラム）の曲線図である。 本発明に係る１．２ミリグラム／キログラムの組成物Ａ１を1ヶ月間経口投与したマウスの３日間毎に測定した平均体重変化率（％）の曲線図である。 本発明に係る０．１６ミリグラム／キログラムまたは０．４ミリグラム／キログラムの組成物Ａ１を１２週間経口投与した高脂肪食餌を摂食するマウスのトリアシルグリセロール測定結果の棒グラフである。 本発明に係る０．１６ミリグラム／キログラムまたは０．４ミリグラム／キログラムの組成物Ａ１を１２週間経口投与した一定量または任意量の高脂肪食餌を摂食するマウスのトリアシルグリセロール測定結果の棒グラフである。 本発明に係る糖尿病マウスのトリアシルグリセロール測定結果の棒グラフである。コントロール群のマウスにリン酸塩溶液を投与したが、実験群のマウスには４ｍｇ／ｋｇ／日の組成物Ａ１を投与し、Ｂ０１群のマウスには４ｍｇ／ｋｇ／日の市販品の第一鉄グリシンで投与し、Ｃ０１群のマウスに４ｍｇ／ｋｇ／日の市販品の硫酸第一鉄を投与する。 本発明に係る糖尿病マウスのコレステロール測定結果の棒グラフである。コントロール群のマウスにリン酸塩溶液を投与したが、実験群のマウスには４ｍｇ／ｋｇ／日の組成物Ａ１を投与し、Ｂ０１群のマウスには４ｍｇ／ｋｇ／日の市販品の第一鉄グリシンで投与し、Ｃ０１群のマウスに４ｍｇ／ｋｇ／日の市販品の硫酸第一鉄を投与する。 本発明に係る糖尿病マウスの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）測定結果の棒グラフである。コントロール群のマウスにリン酸塩溶液を投与したが、実験群のマウスには４ｍｇ／ｋｇ／日の組成物Ａ１を投与し、Ｂ０１群のマウスには４ｍｇ／ｋｇ／日の市販品の第一鉄グリシンで投与し、Ｃ０１群のマウスに４ｍｇ／ｋｇ／日の市販品の硫酸第一鉄を投与する。 本発明に係る糖尿病マウスの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）測定結果の棒グラフである。コントロール群のマウスにリン酸塩溶液を投与したが、実験群のマウスには４ｍｇ／ｋｇ／日の組成物Ａ１を投与し、Ｂ０１群のマウスには４ｍｇ／ｋｇ／日の市販品の第一鉄グリシンで投与し、Ｃ０１群のマウスに４ｍｇ／ｋｇ／日の市販品の硫酸第一鉄を投与する。 組成物Ａ１を１２週間投与したマウスの肝臓における体脂肪沈着の組織化学的染色の測定結果であり、表１に列挙された対照群（固定量の高脂肪食餌を与えたマウス）である。 組成物Ａ１を１２週間投与したマウスの肝臓における体脂肪沈着の組織化学的染色の測定結果であり、表１に列挙された低投薬量群（一定量の高脂肪食餌を与え、０．４ｍｇ／ｋｇの組成物Ａ１を１２週間投与したマウス）である。 組成物Ａ１を１２週間投与したマウスの肝臓における体脂肪沈着の組織化学的染色の測定結果であり、表１に列挙された高投薬量群（一定量の高脂肪食餌を与え、１．２ｍｇ／ｋｇの組成物Ａ１を１２週間投与したマウス）である。 組成物Ａ１を１２週間投与したマウスの肝臓における体脂肪沈着の組織化学的染色の測定結果であり、表１に列挙された高投薬量群（任意量の高脂肪食餌を与え、１．２ｍｇ／ｋｇの組成物Ａ１を１２週間投与したマウス）である。

以下、添付図面を参照して本発明の好適な実施の形態を詳細に説明する。

調製例1：第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の調製

第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の調製方法を以下に示す。まず、硫酸第一鉄とグリシン（純度９８％以上）とを１：１．３の重量比で混合した後、６０℃ないし９０℃で８時間ないし４８時間加熱し、第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物を獲得した。前記第一鉄アミノ酸キレートにおける、第一鉄とアミノ酸とのキレート比は、１：１ないし１：４であった。獲得した前記第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、１ミリリットルごと１マイクログラム含有（すなわち１μｇ／ｍｌ）、３μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌおよび３０μｇ／ｍｌの濃度で調製し、該第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物を組成物Ａ１と称する。

調製例２：動物実験

Ｃ５７ＢＬ／６ＪＮＲ雄マウス（１２週齢、約５０グラム（ｇ））およびｄｂ／ｄｂ雄マウス（１４週齢、約５５ｇ）（台湾財団法人国家実験研究院国家動物中心から購入）を１２時間明暗サイクルを繰り返し、水を任意に供給した環境に飼育した。

表１および表２に示すように、マウスを群に分けた。マウスに、組成物Ａ１を０．４ｍｇ／ｋｇ／日および１．２ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で１２週間毎日経口投与した。マウスの体重を３日毎に測定し、組成物Ａ１を経口投与した後４週間毎にマウスの血清生化学値を測定した。Ｂｉｏｃｈｅｍ−Ｉｍｍｕｎｏ Ｆｕｌｌｙ Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂｒｅａ、ＣＡ、ＵＳＡ）またはＣｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ（日立製作所、日本）を用いて血清生化学値のトリアシルグリセロールおよびコレステロールを測定した。組成物Ａ１を３ヶ月間投与した後、マウスをサクリファイスし、マウスの腹部および肝臓に沈着した体脂肪および体重を観察した。

調製例３：組織化学染色分析

調製例２のマウスをサクリファイスし、凍結切片包埋剤（Ｌｅｉｃａ Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてマウスの肝臓を固定して凍結組織セグメントを形成させ、凍結組織セグメントを−８０℃に保った。凍結した組織片を凍結ミクロトームを用いてスライスし、各切片の厚さは７μｍであった。各切片をスライド上で、ヘマトキシリンおよびエオシン（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ ａｎｄ Ｅｏｓｉｎ、Ｈ＆Ｅ）、オイルレッド（ｏｉｌ ｒｅｄ）またはスーダンＩＩＩ（Ｓｕｄａｎ ＩＩＩ）でそれぞれ染色した。染色方法を以下に示す。

（１）ヘマトキシリンおよびエオシン染色

ａ．サンプルをヘマトキシリン溶液で５分間染色した；

ｂ．水で洗浄した後、組織が青色になるまで数秒間アンモニア水（１０００ｍｌの水中に高濃度アンモニア水２滴）に浸漬した；

ｃ．サンプルを水で洗浄し、次いで０．５％エオシンＹ溶液で数秒間染色した；

ｄ．サンプルを順次に７０％エタノール、９５％エタノールおよび１００％エタノールに浸漬した；

ｅ．サンプルを順次にキシレン１００％エタノール溶液（１：１）、キシレンクレオソート（４：１）、キシレン（Ｉ）、キシレン（ＩＩ）にそれぞれ０．５分間浸漬した；

ｆ．浸漬した各サンプルをキシレンを用いて透明にし、２分後に各サンプルを密閉した。

（２）オイルレッド染色

ａ．各サンプルを蒸留水で短時間洗浄した；

ｂ．各洗浄サンプルを５０％イソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）に浸漬した；

ｃ．各サンプルをオイルレッドＯ溶液で１０分〜１５分間染色した；

ｄ．各サンプルを水洗した；

ｅ．洗浄したサンプルの各々をＭａｙｅｒヘマトキシリン溶液で３分間対比染色した；

ｆ．各サンプルを水で１５分間洗浄した；

ｇ．洗浄されたサンプルの各々が半乾燥になった後、グリセリンゼリーで密封した。

（３）スーダンＩＩＩ染色

ａ．各サンプルを蒸留水で洗浄した；

ｂ．洗浄した各サンプルを５０％アルコールに浸漬した；

ｃ．各サンプルを３７℃のスーダンＩＩＩ−アルコール溶液で１時間染色した；

ｄ．各サンプルを５０％アルコールで軽く洗浄して残渣染色液を除去した；

ｅ．軽く洗浄したサンプルの各々をヘマトキシリン溶液で２分間ないし３分間対比染色した；

ｆ．各サンプルを水で２０分間洗浄した；

ｇ．各サンプルを半乾燥にして、グリセロールまたはグリセリンゼリーで密封した。

実施例１：組成物Ａ１の投与後のマウスの体重に対する影響の測定

調製例２の表１に示すように、０．４ｍｇ／ｋｇおよび１．２ｍｇ／ｋｇの組成物Ａ１をそれぞれ１２週間経口投与したマウスの３日毎に平均体重および平均体重変化率を測定した。その結果を図１Ａ及び図１Ｂに示した。組成物Ａ１を投与することによって効果的にマウスの体重を低減させることができる。

調製例２の表２に示すように、ｄｂ／ｄｂマウスは、レプチン受容体遺伝子（ｌｅｐｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ）が欠損したことにより、８週齢ないし１０週齢で自発的に２型糖尿病に罹患する、先天性遺伝子欠損マウスである。マウスが２型糖尿病に罹患した後、マウスに１．２ｍｇ／ｋｇの組成物Ａ１を１２週間経口投与した。マウスの平均体重および平均体重変化率を３日毎に測定した。

その結果を図２Ａ及び図２Ｂに示した。コントロール群のマウスの体重（医薬品を投与しない）は安定して増加した。一方、組成物Ａ１を投与したマウスの体重は、コントロール群のマウスの体重よりも低かった。図２Ｂに示すように、コントロール群のマウスの体重は１ヶ月で約３４％増加した。組成物Ａ１を投与したマウスの体重の平均変化パーセントはわずか２２％しかなかった。したがって、組成物Ａ１は、体重の調節に有効であることが分かった。

実施例２：組成物Ａ１の投与後の血清生化学値および体脂肪に対する影響の測定

調製例２の表３および図３Ａに示すように、０．１６ｍｇ／ｋｇおよび０．４ｍｇ／ｋｇの組成物Ａ１を投与した高脂肪食餌マウスは、高脂肪食餌を与えた肥満マウス（即ち対照群）と比べ、それぞれ３３％および５０％トリアシルグリセロールが減少した。さらに、高脂肪食餌マウスに０．４ｍｇ／ｋｇの組成物Ａ１を投与した後、マウスのトリアシルグリセロールは、正常食餌を与えたマウス（即ちコントロール群）とほぼ同等であった。結果は、組成物Ａ１が高脂肪食餌に起因する肥満マウスのトリアシルグリセロールを効果的に減少させることを示した。

調製例２の表１に示すように、組成物Ａ１を０．４ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇを３ヶ月間経口投与したマウスの血清生化学値を３日毎に測定した。図３Ｂに示すように、０．４ｍｇ／ｋｇおよび１．２ｍｇ／ｋｇの組成物Ａ１を投与した一定量の高脂肪食餌を与えたマウスは、コントロール群のマウスに対して、トリアシルグリセロールがそれぞれ３０％および４５％減少した。さらに、１．２ｍｇ／ｋｇの組成物Ａ１を投与された高脂肪食餌マウスのトリアシルグリセロールの減少度も、０．４ｍｇ／ｋｇの組成物Ａ１を投与された一定量の高脂肪食餌マウスのそれと同様であった。

調製例２の表４に示すように、対照群のマウスにリン酸塩溶液を投与した。対照群１のマウスに４ｍｇ／ｋｇ／日の市販品の第一鉄グリシンを投与した。対照群２のマウスに４ｍｇ／ｋｇ／日の市販の硫酸第一鉄を投与した。実験群のマウスに４ｍｇ／ｋｇ／日の組成物Ａ１を投与した。図４Ａに示すように、トリアシルグリセロールは、比較群１（市販品の第１鉄グリシン投与のＢ０１）、比較群２（市販品の硫酸第一鉄投与のＣ０１）および実験群（組成物Ａ１投与）において、いずれも効果的に減少した。図４Ｂに示すように、各群のコレステロール濃度は、トリアシルグリセロールの減少結果のように減少しなかった。減少効果は図４Ｃでは明らかではなかったが、図４Ｄに示すように、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）がコントロール群と比較して実験群で約５８％減少した。

実施例３：組成物Ａ１の投与後のマウス組織脂肪沈着に対する影響の測定

調製例３に記載の染色方法によれば、図５Ａに示す対照群（一定量の高脂肪食餌を与えたマウス）と比べ、図５Ｂに示す、同じく一定量の高脂肪食餌を与えたマウスに０．４ｍｇ／ｋｇの組成物Ａ１を投与した後、肝臓組織中の脂質滴がわずかに減少したことを示した。一定量（図５Ｃ）および任意量（図５Ｄ）の高脂肪食餌を与えたマウスに１．２ｍｇ／ｋｇの組成物Ａ１を投与した後、肝組織中の脂質滴もまた減少したことを示した。

本発明の多くの特徴および利点が、本発明の構造および特徴の詳細とともに前述の説明に記載されているが、本開示は例示的なものに過ぎない。 添付の特許請求の範囲が表現されている用語の広範な一般的意味によって示されるように、本発明の原理内の部分の形状、大きさ、および配置の詳細については、細部において変更を加えることができる。

Claims (7)

1. 有効量の第一鉄アミノ酸キレートを含有する組成物と、医薬的に許容される担体とを含む、高脂血症の治療に供する医薬品の製造のための、
   第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物の使用方法。
2. 前記第一鉄アミノ酸キレートを含有する組成物の有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日ないし５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１に記載の使用方法。
3. 前記第一鉄アミノ酸キレートを含有する組成物の有効量は、０．１６ｍｇ／ｋｇ／日ないし４ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１に記載の使用方法。
4. 前記第一鉄アミノ酸キレートを含む組成物は、無機鉄とアミノ酸とを混合した後、６０℃ないし９０℃で８時間ないし４８時間加熱することにより製造されるものであり、前記無機鉄とアミノ酸との比は、１：１．２ないし１：１．５である、請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載の使用方法。
5. 前記無機鉄は、硫酸第一鉄、塩化第一鉄又はピロリン酸第一鉄であり；前記アミノ酸は、グリシンである、請求項４に記載の使用方法。
6. 前記医薬品の剤形は、経腸投与剤形または非経腸投与剤形である、請求項１に記載の使用方法。
7. 前記経腸投与剤形は、経口投与剤形であり、前記経口投与剤形は、溶液、懸濁液、錠剤、またはカプセルを含む、請求項６に記載の使用方法。