JP6404461B2 - ロバプラチン結晶体、調製方法及び薬物応用 - Google Patents
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Description
本発明は薬物分野に関連し、特にロバプラチンの新結晶体と調製方法と薬物中の応用及び、医薬技術分野に属する。
ロバプラチン（Ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ，Ｄ１９４６６）、別名はシスプラチンであり、カルボプラチンを継いでの第３世代のプラチナ類の抗腫瘍薬物であり、その化学名称は、ｃｉｓ−［ｔｒａｎｓ−１，２−シクロブタンビス（メタアミン）−Ｎ，Ｎ’］−［（２Ｓ）−乳酸−Ｏ１，Ｏ２］−プラチナ（ＩＩ）、分子式はＣ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｐｔ，分子量は３９７．３４で、化学構造式は次式（１）で示す。
ロバプラチンはアルキル化作用を備え、アルキル化剤（広義）に属する。良好な抗腫瘍効果があり、例えば、離体ＡＨ１３５―瘤、Ｂ１６―黒色腫、結腸癌１１５に対して、ｉｎ ｖｉｖｏマウスＰ３３８白血病などにとても良い抑制作用がある。ロバプラチンの特徴は、抗ガン活性が強く、毒性が低く、蓄積毒性と腎臓毒性がなく、かつ骨髄に対する毒性は比較的小さく、血小板減少症がなく、現在すでに発売された注射用ロバプラチンは主に乳癌、小細胞肺癌および、慢性粒細胞性白血病の治療に用いられる。
該薬物について、もとの研究側はドイツの愛斯達制薬株式有限会社（ＡＳＴＡ Ｍｅｄｉｃａ ＡＧ）であり、そのもとの特許文献１はロバプラチンの調製方法を初めて述べた。その後の特許文献２の中でまた、ロバプラチン三水和物の調製方法が公開され、該製品はロバプラチン無水物を再結晶することにより、３つの水分子を含んだ結晶水物を形成し、該特許の中で、特許文献１中に述べた調製方法（実施例１ａ）で得たロバプラチンには潮解性があり、粘り気が生じやすく、調製剤を作りにくいことが指摘された。
本発明が解決しようとする技術問題は、従来ロバプラチン無水物は潮解性が存在し、調製剤を調製しにくく、安定性が悪いという問題である。本発明は生物の利用率が高く、安定性が良く、溶解度が高く、流動性が良く、潮を吸い込むことにより粘り気が生じにくく、収率及び純度ともとても理想的なロバプラチンの新結晶形態を提供する。
当分野の技術者は同種の薬物において、結晶形態が違うことによって、生物学的利用能が異なり得、その安定性、流動性、可圧縮性なども恐らく異なり、これらの物理化学的性質は薬物の応用に対する一定の影響が生じることを知っている。薬物の結晶多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）はすでに薬物の研究プロセス及び薬品の生産品質の制御及び測定の過程においてなくてはならない重要な構成部分となり、薬物の結晶多形に対する研究が新薬の化合物の生物活性の選択に役立ち、生物の利用度の提供、臨床の治療効果を増加することに役立ち、薬物の投与経路の選択と設計、および薬物調製剤の技術パラメーターの確定に役立って、それによって製品の品質を高める。
私達は継続的な研究と改良を通じて、ロバプラチンの新しい結晶形態と調製方法および薬物の中での応用を発明した。
具体的に言えば、上述の技術問題を解決するため、本発明は次の数種類のロバプラチンの新しい結晶の技術案を提供する。
（１）ロバプラチン二水和物
第一、本発明は一種のロバプラチン二水和物（ロバプラチン結晶Ａとも称する）を提供し、その調製方法および薬物応用について、次の通り詳しく述べる。
本発明は一種のロバプラチン化合物の結晶体を提供し、その特徴を有し、結晶体構造中に２分子の結晶水を含む。
第一、本発明は一種のロバプラチン二水和物（ロバプラチン結晶Ａとも称する）を提供し、その調製方法および薬物応用について、次の通り詳しく述べる。
本発明は一種のロバプラチン化合物の結晶体を提供し、その特徴を有し、結晶体構造中に２分子の結晶水を含む。
好ましくは、その中、本発明に述べるロバプラチン化合物の結晶形態はＡで、ＰＸＲＤパターンは２θ値が約１１．０４、１２．３２、１２．６１、１３．８５、１５．１４、１５．５５、１６．６８、１７．６７、１７．８６、１９．０３、２０．０６、２１．００、２２．６８、２２．９２、２３．７６、２５．３９、２５．５８、２６．３７、２６．７７、２７．００、２７．７１、２８．１３、２９．７１、３１．４２、３１．９４、３２．８９、３４．２９、３４．６０、３６．１０、３６．９３、３７．６６、４０．７８、４３．４１箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
好ましくは、上述のロバプラチン化合物の結晶体の融点はＴｍ．ｐ．＝２２０±５℃とする。
好ましくは、上述のロバプラチン化合物の結晶体のその結晶形態はＡで、その結晶体は斜方晶系に属して、空間群はＰ２１２１２１で、単位格子のパラメーターはａ＝１０．６０１（２）Å、ｂ＝１４．０２０（３）Å、Ｃ＝９．７５９（２）Å、α＝β＝γ＝９０．０°、単位格子の体積Ｖ＝１４５０．５（５）Å３、単位格子内でアシンメトリー単位数はＺ＝４。
好ましくは、上述のロバプラチン化合物の結晶体の融点はＴｍ．ｐ．＝２２０±５℃とする。
好ましくは、上述のロバプラチン化合物の結晶体のその結晶形態はＡで、その結晶体は斜方晶系に属して、空間群はＰ２１２１２１で、単位格子のパラメーターはａ＝１０．６０１（２）Å、ｂ＝１４．０２０（３）Å、Ｃ＝９．７５９（２）Å、α＝β＝γ＝９０．０°、単位格子の体積Ｖ＝１４５０．５（５）Å３、単位格子内でアシンメトリー単位数はＺ＝４。
他方、本発明はまた一種の上述のロバプラチン化合物の調製の方法を提供し、その特徴を有し、次の通りのステップを含む。
ロバプラチン三水和物を懸濁結晶溶剤に加え、懸濁状態に攪拌して、結晶を析出して、溶剤を取り除いた後に乾燥して該結晶を得る。
好ましくは、該方法の中で、溶剤を取り除いた後に、乾燥の前にエチルエーテルを用いて洗い、上記乾燥は真空乾燥である。
好ましくは、該方法の中で、上記ロバプラチン三水和物と結晶溶剤の質量体積比はロバプラチン三水和物：結晶溶剤＝１（ｇ）：１５―３０（ｍＬ）である。
好ましくは、該方法の中で、上記結晶の溶剤は、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択される。
好ましくは、該方法の中で、上記懸濁を室温下で行い、懸濁４５―５０ｈを優先的に選ぶ。
ロバプラチン三水和物を懸濁結晶溶剤に加え、懸濁状態に攪拌して、結晶を析出して、溶剤を取り除いた後に乾燥して該結晶を得る。
好ましくは、該方法の中で、溶剤を取り除いた後に、乾燥の前にエチルエーテルを用いて洗い、上記乾燥は真空乾燥である。
好ましくは、該方法の中で、上記ロバプラチン三水和物と結晶溶剤の質量体積比はロバプラチン三水和物：結晶溶剤＝１（ｇ）：１５―３０（ｍＬ）である。
好ましくは、該方法の中で、上記結晶の溶剤は、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択される。
好ましくは、該方法の中で、上記懸濁を室温下で行い、懸濁４５―５０ｈを優先的に選ぶ。
他方、本発明はまた薬物の組成物を提供し、その特徴は上述のロバプラチン結晶体の化合物を活性成分とする。
好ましくは、上記薬物の組成物の最小ユニットの中に含むロバプラチン結晶体の量は５ｍｇ、１０ｍｇあるいは５０ｍｇとする。
好ましくは、上記薬物の組成物は臨床上で任意の受けとれる薬物の剤形である。
好ましくは、上記剤形は注射用凍結乾燥製剤である。
好ましくは、上記薬物の組成物の最小ユニットの中に含むロバプラチン結晶体の量は５ｍｇ、１０ｍｇあるいは５０ｍｇとする。
好ましくは、上記薬物の組成物は臨床上で任意の受けとれる薬物の剤形である。
好ましくは、上記剤形は注射用凍結乾燥製剤である。
一方、本発明はまた、上記ロバプラチン化合物の結晶体、あるいは上記の薬物の組成物が抗がん剤の調製における応用を提供する。
一方、本発明はまた、上記ロバプラチン化合物の結晶体あるいは薬物の組成物の癌病治療においての応用を提供し、乳癌、小細胞肺癌あるいは慢性粒細胞性白血病の治療の一種に用いられる。
本発明はまた、更に上記ロバプラチン結晶形態が薬物の組成物および薬物製剤の調製においての応用を提供する。
（２）ロバプラチン結晶体Ｂ
第二、本発明は一種のロバプラチン結晶体Ｂ、その調製方法および薬物応用を提供し、次の通りに詳しく述べる。
第二、本発明は一種のロバプラチン結晶体Ｂ、その調製方法および薬物応用を提供し、次の通りに詳しく述べる。
一種のロバプラチン化合物の結晶体であり、その特徴があって、その結晶形態はＢであり、ＰＸＲＤパターンは２θ角値が約８．２５、９．７７、１１．７０、１３．１３、１５．２８、１６．４８、１７．２２、１７．７４、１９．０１、１９．５６、２２．２８、２３．７２、２４．０４、２４．３０、２５．６２、２６．２０、２８．５７、３０．２２、３０．６１箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
好ましくは、本発明のロバプラチン化合物の結晶体、その融点はＴｍ．ｐ．＝２３０±５℃とする。
その中の該融点はＤＳＣで測定し、最大ピーク値で評価し、加熱速率：１０℃／分。
その中の該融点はＤＳＣで測定し、最大ピーク値で評価し、加熱速率：１０℃／分。
他方、本発明は一種の結晶形態がＢとなるロバプラチン結晶体の調製方法を提供して、下記のステップを含む。
ロバプラチン三水和物の中で無水メタノールあるいは無水エタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、該結晶を分離させ、乾燥した後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなる。
好ましくは、上記の調製方法の中で、上記無水メタノールとロバプラチン三水和物の質量体積比はロバプラチン三水和物：無水メタノール＝１（ｇ）：４０―５０（ｍＬ）；無水エタノールとロバプラチン三水和物の質量体積比はロバプラチン三水和物：無水エタノール＝１（ｇ）：８０―９０（ｍＬ）である。
ロバプラチン三水和物の中で無水メタノールあるいは無水エタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、該結晶を分離させ、乾燥した後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなる。
好ましくは、上記の調製方法の中で、上記無水メタノールとロバプラチン三水和物の質量体積比はロバプラチン三水和物：無水メタノール＝１（ｇ）：４０―５０（ｍＬ）；無水エタノールとロバプラチン三水和物の質量体積比はロバプラチン三水和物：無水エタノール＝１（ｇ）：８０―９０（ｍＬ）である。
他方、本発明はまた一種の結晶形態がＢとなるロバプラチン結晶体の調製方法を提供して、下記のステップｂ）を含む。
ロバプラチン二水和物の中に無水メタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、該結晶を分離出し、乾燥後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなる。
ロバプラチン二水和物の中に無水メタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、該結晶を分離出し、乾燥後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなる。
他方、本発明はまた一種の結晶形態がＢとなるロバプラチン結晶体の調製方法を提供し、下記のステップｂ）を含む。
ロバプラチン二水和物の中に有機溶剤を加え、室温下で懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を分離出し、乾燥後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなる。
ロバプラチン二水和物の中に有機溶剤を加え、室温下で懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を分離出し、乾燥後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなる。
好ましくは、上記の調製方法の中に、上記ロバプラチン二水和物の調製方法は下記のステップａ）を含む。
ロバプラチン三水和物に懸濁結晶溶剤を加え、懸濁攪拌して、結晶を析出して、溶剤を取り除いた後に、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥で該二水和物の結晶を得る。
好ましくは、上記調製方法の中、ステップａ）において、上記ロバプラチン三水和物と結晶溶剤の質量体積比はロバプラチン三水和物：結晶溶剤＝１（ｇ）：１５―３０（ｍＬ）である。
好ましくは、上記調製方法の中で、ステップａ）において、上記結晶溶剤はメチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択される。
好ましくは、上記調製方法の中に、ステップｂ）において、結晶を分離した後、乾燥の前にエチルエーテルを用いて洗い、上記乾燥は真空乾燥である。
好ましくは、上記調製方法の中で、ステップｂ）において、上記懸濁を室温下で行い、懸濁４５―５０ｈを最適案とする。
好ましくは、上述の調製方法の中で、上記ステップｂ）中の無水メタノールとロバプラチン二水和物との質量体積比はロバプラチン二水和物：無水メタノール＝１（ｇ）：４０―５０（ｍＬ）となる。
好ましくは、上述の調製の方法の中で、上記ステップｂ）において、有機溶剤がアルキル、アセトン、酢酸エチル、ニトロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２―ブタノンあるいはジクロルメタンから選択され、質量体積比はロバプラチン二水和物：有機溶剤＝１（ｇ）：１５―３０（ｍＬ）である。
ロバプラチン三水和物に懸濁結晶溶剤を加え、懸濁攪拌して、結晶を析出して、溶剤を取り除いた後に、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥で該二水和物の結晶を得る。
好ましくは、上記調製方法の中、ステップａ）において、上記ロバプラチン三水和物と結晶溶剤の質量体積比はロバプラチン三水和物：結晶溶剤＝１（ｇ）：１５―３０（ｍＬ）である。
好ましくは、上記調製方法の中で、ステップａ）において、上記結晶溶剤はメチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択される。
好ましくは、上記調製方法の中に、ステップｂ）において、結晶を分離した後、乾燥の前にエチルエーテルを用いて洗い、上記乾燥は真空乾燥である。
好ましくは、上記調製方法の中で、ステップｂ）において、上記懸濁を室温下で行い、懸濁４５―５０ｈを最適案とする。
好ましくは、上述の調製方法の中で、上記ステップｂ）中の無水メタノールとロバプラチン二水和物との質量体積比はロバプラチン二水和物：無水メタノール＝１（ｇ）：４０―５０（ｍＬ）となる。
好ましくは、上述の調製の方法の中で、上記ステップｂ）において、有機溶剤がアルキル、アセトン、酢酸エチル、ニトロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２―ブタノンあるいはジクロルメタンから選択され、質量体積比はロバプラチン二水和物：有機溶剤＝１（ｇ）：１５―３０（ｍＬ）である。
一方、本発明はまた薬物の組成物を提供し、その特徴があって、上述のロバプラチン結晶体Ｂを活性成分とする。
好ましくは、上記薬物の組成物の最小ユニットの中に含むロバプラチン結晶体の量は５ｍｇ、１０ｍｇあるいは５０ｍｇとする。
好ましくは、上記薬物の組成物はいかなる臨床の上で受けとれる薬物の剤形である。
好ましくは、上記剤形は注射用凍結乾燥製剤である。
好ましくは、上記薬物の組成物の最小ユニットの中に含むロバプラチン結晶体の量は５ｍｇ、１０ｍｇあるいは５０ｍｇとする。
好ましくは、上記薬物の組成物はいかなる臨床の上で受けとれる薬物の剤形である。
好ましくは、上記剤形は注射用凍結乾燥製剤である。
一方、本発明はまた、上記ロバプラチン結晶体あるいは上記の薬物の組成物の抗がん剤の調製においての応用を提供する。
一方、本発明はまた上記ロバプラチン化合物の結晶体あるいは薬物の組成物の癌病治療においての応用を提供し、好ましくは、乳癌、小細胞肺癌あるいは慢性粒細胞性白血病の治療の一種に用いる。
（３）ロバプラチン結晶体Ｆ
第三、本発明は一種のロバプラチン結晶形態Ｆを提供し、その調製方法および薬物応用について、次の通りに詳しく述べる。
第三、本発明は一種のロバプラチン結晶形態Ｆを提供し、その調製方法および薬物応用について、次の通りに詳しく述べる。
一種のロバプラチン化合物の結晶形態、その特徴があって、結晶形態はＦとし、ＰＸＲＤパターンは２θ角値が約８．２１、１１．６０、１２．９９、１５．２４、１６．４４、１７．１１、１７．５５、１８．４２、１９．０１、１９．２０、１９．４２、２１．８１、２２．１７、２２．４２、２３．３３、２３．８５、２４．１８、２４．４０、２４．７７、２５．４６、２５．９８、２６．１３、２７．８９、２８．４２、２９．０３、３０．３２、３１．１７、３１．９４、３３．３０、３６．２０、３７．６２、３９．６６箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
その中、上記ロバプラチン化合物の結晶体、その融点はＴｍ．ｐ．＝２２９±５℃とする。
また、その中、該融点はＤＳＣで測定され、最大ピーク値で評価し、加熱速率１０℃／分。
その中、上記ロバプラチン化合物の結晶体、その融点はＴｍ．ｐ．＝２２９±５℃とする。
また、その中、該融点はＤＳＣで測定され、最大ピーク値で評価し、加熱速率１０℃／分。
他方、本発明は上記ロバプラチン結晶体の方法を提供して、その特徴があって、上記のステップｂ）を含む。
ロバプラチン二水和物の中に、メタノールあるいはエタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、また有機溶剤をゆっくり加え、結晶を析出した後に、該結晶を分離し、乾燥した後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｆとなる。
ロバプラチン二水和物の中に、メタノールあるいはエタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、また有機溶剤をゆっくり加え、結晶を析出した後に、該結晶を分離し、乾燥した後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｆとなる。
好ましくは、その中に、上記ロバプラチン二水和物の調製方法は下記のステップａ）を含む。
ロバプラチン三水和物に懸濁結晶溶剤を加え、懸濁攪拌して、結晶を析出して、溶剤を取り除いた後にエチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥で該ロバプラチン二水和物の結晶を得る。
ロバプラチン三水和物に懸濁結晶溶剤を加え、懸濁攪拌して、結晶を析出して、溶剤を取り除いた後にエチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥で該ロバプラチン二水和物の結晶を得る。
好ましくは、その中、ステップａ）において、上記ロバプラチン三水和物と結晶溶剤の質量体積比はロバプラチン三水和物：結晶溶剤＝１（ｇ）：１５―３０（ｍＬ）である。
好ましくは、その中で、ステップａ）において、上記結晶溶剤はメチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択される。
好ましくは、その中で、ステップｂ）において、結晶を分離した後、乾燥の前にエチルエーテルを用いて洗い、上記乾燥は真空乾燥とする。
好ましくは、その中で、上記ステップｂ）において、有機溶剤がエチレングリコールジメチルエーテル、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、アセトン、ニトロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、あるいはジクロルメタンから選択される。
好ましくは、その中で、上記ステップｂ）において、ロバプラチン二水和物と有機溶剤との質量体積比はロバプラチン二水和物：有機溶剤＝１（ｇ）：１２０―２００（ｍＬ）である。
好ましくは、その中で、上記ステップｂ）において、ロバプラチン二水和物とメタノールとの質量体積比はロバプラチン二水和物：メタノール＝１（ｇ）：４０―５０（ｍＬ）である。ロバプラチン二水和物とエタノールとの質量体積比はロバプラチン二水和物：エタノール＝１（ｇ）：８０―９０（ｍＬ）である。
好ましくは、その中で、ステップａ）において、上記結晶溶剤はメチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択される。
好ましくは、その中で、ステップｂ）において、結晶を分離した後、乾燥の前にエチルエーテルを用いて洗い、上記乾燥は真空乾燥とする。
好ましくは、その中で、上記ステップｂ）において、有機溶剤がエチレングリコールジメチルエーテル、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、アセトン、ニトロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、あるいはジクロルメタンから選択される。
好ましくは、その中で、上記ステップｂ）において、ロバプラチン二水和物と有機溶剤との質量体積比はロバプラチン二水和物：有機溶剤＝１（ｇ）：１２０―２００（ｍＬ）である。
好ましくは、その中で、上記ステップｂ）において、ロバプラチン二水和物とメタノールとの質量体積比はロバプラチン二水和物：メタノール＝１（ｇ）：４０―５０（ｍＬ）である。ロバプラチン二水和物とエタノールとの質量体積比はロバプラチン二水和物：エタノール＝１（ｇ）：８０―９０（ｍＬ）である。
一方、本発明は一種の薬物の組成物を提供して、その特徴があって、請求項１あるいは２に上記ロバプラチン結晶体を活性成分とする。
好ましくは、その中、上記薬物の組成物の最小ユニットの中に含むロバプラチン結晶体の量は５ｍｇ、１０ｍｇあるいは５０ｍｇとする。
好ましくは、その中、上記薬物の組成物は任意の臨床上で受けとれる薬物の剤形である。
好ましくは、その中、上記剤形は注射用凍結乾燥製剤である。
好ましくは、その中、上記薬物の組成物の最小ユニットの中に含むロバプラチン結晶体の量は５ｍｇ、１０ｍｇあるいは５０ｍｇとする。
好ましくは、その中、上記薬物の組成物は任意の臨床上で受けとれる薬物の剤形である。
好ましくは、その中、上記剤形は注射用凍結乾燥製剤である。
一方、本発明はまた上記ロバプラチン結晶体、あるいは上記の薬物の組成物が抗がん剤の調製においての応用を提供する。
一方、本発明はまた上記ロバプラチン結晶体あるいは薬物の組成物の癌病治療においての応用を提供し、好ましくは、それが乳癌、小細胞肺癌あるいは慢性粒細胞性白血病の一種の治療に使用される。
本発明の中に用いる原料ロバプラチン三水和物は欧州特許第０６１１３０３号明細書実施例の方法を採用して調製する。
上記の薬物の組成物は、上記ロバプラチン結晶形態を活性成分として、最小ユニットの中に含むロバプラチン結晶体の量は５ｍｇ、１０ｍｇあるいは５０ｍｇとなる。ロバプラチン新結晶体は一種あるいは多種の薬学上で受け入れられるキャリヤーあるいは賦形剤と薬物の組成物を調製できる。更に、上記の薬物の組成物が原料の臨床上で任意の薬用できる形状に適する形状を調製でき、注射剤形、皮膚投薬剤形、呼吸道投薬剤形、腔道及び体のその他の部位の粘膜への投薬剤形などの非胃腸経路で投薬剤形を含む。好ましくは、注射用凍結乾燥注射剤を選ぶ。
上記薬用のキャリヤーあるいは賦形剤は以下の中の一種あるいは多種から選択される：注射用水、マンニトール、乳糖、ポリエチレングリコール類、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウムナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、ダイズ油、大豆レシチン、卵黄フォスファチド、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、デキストラン、グリシン、グリセリン。
上述の組成物および調剤の調製方法は、通常、本分野の技術者に常規の方法として熟知される。本発明のロバプラチン化合物と市販のロバプラチン調製剤の活性形式ともロバプラチンで、つまり無水のロバプラチンで、よって現在すでに市販されていたロバプラチン製品で治療するすべての疾病に適用する。
ロバプラチンはつまりｃｉｓ−［ｔｒａｎｓ−１，２−シクロブタンビス（メタアミン）−Ｎ，Ｎ’］−［（２Ｓ）−乳酸−Ｏ１，Ｏ２］−プラチナ（ＩＩ）、属アルキル化剤、細胞毒類の薬物、また生物のアルキル化剤（ＢｉｏａｌｋｙｌａｔｉｎｇＡｇｅｎｇｔｓ）とも言い、体内にカルベニウムイオンあるいはその他の活発的な求電子基を持つ化合物を形成でき、更に細胞中の生物の巨大分子は（ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素）中に含まれる豊富な電子の基団（例えば、アミノ基、ＳＨ基、水酸基、カルボキシル基、燐酸基など）と共有結合を生じ、その活性を喪失するあるいはＤＮＡ分子の断裂が発生し、腫瘍の細胞の死滅を招き、よって抗腫瘍の活性が強い。薬物動態学の研究により、静脈にロバプラチンを注射した後、血清の中に総プラチナが遊離プラチナの形式で抗瘍効果を発揮し、つまり無水ロバプラチンが有効な効果を発揮し、原料の状態と関係がないことが表明された。
本発明の上記の３種類のロバプラチン新結晶形態は、アモルファス状態ロバプラチンが潮解しやすく、安定性が悪く、貯蔵しにくい欠陥に基づいて開発された新結晶体であり、生物利用度が高く、安定性が良く、潮解しにくい特徴を持ち、ロバプラチン三水和物と比べて、三水和物より溶解度が高く、収率と純度が高く、安定性が更に優れている優位がある。そのため該新結晶形態の開発が、薬物の投与経路の選択と設計、および薬物の調製剤の技術パラメーターの確定に役立ち、それによって薬品の生産品質を高める。本発明の新しいロバプラチン化合物は常温の下でとても安定的で、それが潮を吸い込みにくく、流動性が良く、貯蔵、運送および調製剤と処理する時の可操作性については明らかにアモルファス状態のロバプラチンより優れる。
（１）本発明の第一実施形態
本発明は一種の溶解度が良く、収率が高く、しかも安定性が優れる結晶形態のロバプラチン二水和物を提供する。具体的に次の通りに説明する。
本発明は一種の結晶形態がＡとなるロバプラチン二水和物を提供し、そのＸ―放射線の回折（ＰＸＲＤ）鑑定データは次の通りである。
本発明は一種の溶解度が良く、収率が高く、しかも安定性が優れる結晶形態のロバプラチン二水和物を提供する。具体的に次の通りに説明する。
本発明は一種の結晶形態がＡとなるロバプラチン二水和物を提供し、そのＸ―放射線の回折（ＰＸＲＤ）鑑定データは次の通りである。
生産メーカーがＢｒｕｋｅｒ、型番がＢｒｕｋｅｒＤ８ ａｄｖａｎｃｅ ＸＲＤであるＸ線回折計を採用し、結晶形態はＡとなるロバプラチン二水和物に対して測定を行い、測定条件はＣｕｋａ（４０ｋＶ，４０ｍＡ）、走査速度は２°／ｍｉｎ（２θ値）、スキャン範囲は３°―４５°（２θ値）とし、以下の表１―ａに示す特徴の吸収ピークがあり、その回折図は図１に示す。
該結晶形態はＡとなるロバプラチン化合物が、Ｘ―放射線の単晶回折実験を行うことによって、結晶は無色透明な柱形を呈して、斜方晶系に属し、空間群はＰ２１２１２１で、単位格子のパラメーター：ａ＝１０．６０１（２）、ｂ＝１４．０２０（３）、ｃ＝９．７５９（２）Å、α＝β＝γ＝９０．０°、単位格子の体積Ｖ＝１４５０．５（５）Å３、単位格子内でのアシンメトリー単位数はＺ＝４である。
Ｂｒｕｋｅｒ ＳＭＡＲＴ ＡＰＥＸ―ＩＩ回折計で回折の強度データを収集して、ＣｕＫａ放射、石墨のモノクロメータ、単導管の直径ф＝０．５０ｍｍ、結晶とＣＣＤ探測器の距離はＤ＝６０．３ｍｍ、管圧４０ｋＶ、管流３０ｍＡ、走査方式φ／ωスキャン、総括回折収集ポイント数は５８４４個で、独立回折ポイント数は２３７６個で、観察ができるポイント数（｜Ｆ｜２≧２σ｜Ｆ｜２）は２３７６となる。
直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を採用して結晶構造を解析して、全部の１７の非水素原子の位置を獲得することができて、最小二乗法を使って構造パラメーターを修正することと原子の種類を判別して、幾何計算法と差値Ｆｏｕｒｉｅｒ法を使って全部の水素原子の位置を獲得し、最後的に信頼できる因子はＲ１＝０．０５６９、ｗＲ２＝０．１４９１（ｗ＝１／σ｜Ｆ｜２）、Ｓ＝１．０７７である。最終は化学計測式がＣ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｐｔ・２Ｈ２Ｏとすることを確定し、分子量が４３３．３６と計算され、結晶体密度が１．９７５ｇ／ｃｍ３が計算された。構造を解析することによって、得たロバプラチン新結晶形態はロバプラチン二水和物であることを確定でき、その分子構造は下記の式（２）に示す。
該結晶形態はＡとなるロバプラチン二水和物の分子の立体構造投射図を図２に示す。
該結晶形態はＡとなるロバプラチン二水和物はＮＥＴＺＳＣＨというメーカーが生産した、型番はＮＥＴＺＳＣＨ ＤＳＣ ２０４Ｆ１、ＮＥＴＺＳＣＨ ＴＧ ２０９Ｆ１である示差熱分析計を用いて差熱分析（ＤＳＣ―ＴＧＡ）を行い、ＤＳＣ図を図３に示し、ＴＧＡ図を図４に示す。結果はＤＳＣで測定、最大ピーク値で評価、融点Ｔｍ．ｐ．＝２２０±５℃で、加熱速度１０℃／分であった。具体的に、ＤＳＣパターンは１１７℃前後に１つ広い吸熱ピークがあり、単晶とＴＧＡデータを結び付けて判断して、このピークは恐らく２つの結晶水を失ってから生じた。２２０±５℃に一つ放熱ピークがあり、ＴＧＡとヨーロッパの欧州特許第０６１１３０３号明細書の融点データを結び付けて判断して、このピークは溶解分解ピークである。ＴＧＡパターンは１５０℃の前に９．４９％の重さを失ったことがあり、２つの結晶水を失なったことによって発生したことを表明した。
一方、本発明は一種の調製が簡単で、操作し易い、拡大生産に適合するロバプラチン新結晶形態Ａの調製の方法を提供し、下記のステップを含む。
ロバプラチン三水和物を計り取り、有機溶剤を加え、室温下で４５−５０ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は、ロバプラチン二水和物である。上記有機溶剤はメチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選ぶ。質量体積比はロバプラチン三水和物：結晶溶剤＝１（ｇ）：１５―３０（ｍＬ）である。
ロバプラチン三水和物を計り取り、有機溶剤を加え、室温下で４５−５０ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は、ロバプラチン二水和物である。上記有機溶剤はメチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選ぶ。質量体積比はロバプラチン三水和物：結晶溶剤＝１（ｇ）：１５―３０（ｍＬ）である。
（２）本発明の第二実施形態
本発明は一種の溶解度が良い、安定性が優れるロバプラチン新結晶形態を提供し、結晶形態Ｂと命名される。
一方、本発明が一種の結晶形態はＢとなるロバプラチン結晶Ｂを提供する。次に本発明の調製分離出したロバプラチン結晶形態Ｂについて具体的に次の通りに説明する。
本発明は一種の溶解度が良い、安定性が優れるロバプラチン新結晶形態を提供し、結晶形態Ｂと命名される。
一方、本発明が一種の結晶形態はＢとなるロバプラチン結晶Ｂを提供する。次に本発明の調製分離出したロバプラチン結晶形態Ｂについて具体的に次の通りに説明する。
Ｂｒｕｋｅｒという生産メーカーのＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ ＸＲＤという型番のＸ線回折計を採用し、ロバプラチン結晶形態Ｂに対して測定を行い、測定条件は、ＣｕＫａ（４０ｋｖ，４０ｍＡ）、走査速度は２°／ｍｉｎ（２θ値）、スキャン範囲３°―４５°（２θ値）とし、以下の特徴の吸収ピークがあり、表１―ｂに示し、その回折図は図５に示す。
該ロバプラチンの新結晶形態ＢはＮＥＴＺＳＣＨというメーカーが生産した型番はＮＥＴＺＳＣＨ ＤＳＣ ２０４ Ｆ１、ＮＥＴＺＳＣＨ ＴＧ ２０９ Ｆ１である示差熱分析計を通じて差熱分析（ＤＳＣ―ＴＧＡ）を行い、ＤＳＣ図を図６に示し、ＴＧＡ図を図７に示す。結果としては、ＤＳＣで測定を行い、最大ピーク値で評価し、融点はＴｍ．ｐ．＝２３０±５℃で、加熱速度：１０℃／分である。具体的に、ＤＳＣパターンは２３０±５℃に一つ放熱ピークがあり、ＴＧＡとヨーロッパの欧州特許第０６１１３０３号明細書の融点データを結び付けて判断して、このピークは溶解分解ピークであり、ＴＧＡパターンは１５０℃の前に重量減少なく、それは非溶剤であることを示した。
一方、本発明は一種の調製が簡単で、操作し易い、拡大生産に適合するロバプラチン新結晶形態Ｂの調製方法を提供する。
一種の好ましい実施方法の中、本発明は上記ロバプラチン新結晶形態Ｂの調製方法は、次の通りのステップを含む。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を計り取り容器の中に入れ、１ｇのロバプラチン三水和物に対して、１５−３０ｍｌの有機溶剤を加え、室温下で４５−５０ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は、ロバプラチン二水和物である。
その中、上記有機溶剤はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択される。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を計り取り容器の中に入れ、１ｇのロバプラチン三水和物に対して、１５−３０ｍｌの有機溶剤を加え、室温下で４５−５０ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は、ロバプラチン二水和物である。
その中、上記有機溶剤はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択される。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を計り取り、容器の中に置いて、無水メタノールを加えて、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を濾過除き、換気フードに置きゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥した後得た白色粉末は、ロバプラチンの新結晶形態Ｂとなる。
上記ステップｂの中、上記質量体積比はロバプラチン二水和物：無水メタノール＝１（ｇ）：４０―５０（ｍＬ）である。
上記ステップｂの中、上記質量体積比はロバプラチン二水和物：無水メタノール＝１（ｇ）：４０―５０（ｍＬ）である。
他の一種の好ましい実施方法の中で、本発明の最適案とする上記ロバプラチン新結晶形態Ｂの調製方法がまた以下のようにできる。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を計り取り容器の中に入れ、１ｇのロバプラチン三水和物に対して、１５−３０ｍｌの有機溶剤を加え、室温下で４５−５０ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は、ロバプラチン二水和物である。
その中、上記有機溶剤はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択される。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を計り取り容器の中に入れ、１ｇのロバプラチン三水和物に対して、１５−３０ｍｌの有機溶剤を加え、室温下で４５−５０ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は、ロバプラチン二水和物である。
その中、上記有機溶剤はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択される。
ｂ、調製の目標結晶形態：ステップａで得たロバプラチン二水和物を計り取り、容器の中に置いて、有機溶剤を加え、室温で４５−５０ｈに懸濁攪拌して、結晶を析出し、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥した後得た白色粉末は、ロバプラチンの新結晶形態Ｂである。
上記ステップｂの中、有機溶剤はｎ−ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、ニトロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２―ブタノンあるいはジクロルメタンから選択され、質量体積比はロバプラチン二水和物：有機溶剤＝１（ｇ）：１５―３０（ｍＬ）である。
もう一つ他の最適な実施方法の中で、本発明の最適案とする上記ロバプラチン新結晶形態Ｂの調製方法はまたこのようにできる。ロバプラチン三水和物の中に無水メタノールあるいは無水エタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、該結晶を分離出し、乾燥した後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｂとする。質量体積比はロバプラチン三水和物：無水メタノール＝１（ｇ）：４０―５０（ｍＬ）；ロバプラチン三水和物：無水アルコール＝１（ｇ）：８０―９０（ｍＬ）である。
（３）本発明の第三実施形態
本発明は一種の溶解度が良い、安定性が優れるロバプラチン新結晶形態を提供し、結晶形態Ｆと命名される。
一方、本発明は一種の結晶形態とするロバプラチン新結晶Ｆを提供する。次に本発明で調製分離出したロバプラチン結晶形態Ｆについて具体的に説明する。
本発明は一種の溶解度が良い、安定性が優れるロバプラチン新結晶形態を提供し、結晶形態Ｆと命名される。
一方、本発明は一種の結晶形態とするロバプラチン新結晶Ｆを提供する。次に本発明で調製分離出したロバプラチン結晶形態Ｆについて具体的に説明する。
生産メーカーがＢｒｕｋｅｒ、型番がＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ ＸＲＤであるＸ線回折計を採用し、ロバプラチン結晶形態Ｆに対して測定を行い、その測定条件は、Ｃｕｋａ（４０ｋＶ，４０ｍＡ）、走査速度は２°／ｍｉｎ（２θ値）、スキャン範囲は３°―４５°（２θ値）とし、以下の特徴の吸収ピークがあり、表１―ｃに示す、その回折図を図８に示す。
該ロバプラチンの新結晶形態Ｆについて、ＮＥＴＺＳＣＨというメーカーが生産した型番はＮＥＴＺＳＣＨ ＤＳＣ ２０４ Ｆ１、ＮＥＴＺＳＣＨ ＴＧ ２０９ Ｆ１という示差熱分析計を用いて差熱分析（ＤＳＣ―ＴＧＡ）を行い、ＤＳＣ図を図９に示し、ＴＧＡ図を図１０に示す。結果はＤＳＣで測定、最大ピーク値で評価し、融点Ｔｍ．ｐ．＝２２９±５℃で、加熱速度：１０℃／分である。具体的に、ＤＳＣパターンは２２９±５℃に一つ放熱ピークがあり、ＴＧＡとヨーロッパの欧州特許第０６１１３０３号明細書の融点データを結び付けて判断し、このピークは溶融分解ピークであることが分かり、ＴＧＡパターンは１５０℃の前に１．９７％の重さを失ったことがあり、ＤＳＣデーターを結びつけてそれは溶剤残留であることが判断される。
一方、本発明は、一種の調製が簡単で、操作し易い、拡大生産に適合するロバプラチン新結晶形態Ｆの調製方法を提供する。
一種の最適な実施方法の中、本発明は上記ロバプラチン新結晶形態Ｆの調製方法は、次のステップを含む。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を計り取り容器の中に入れ、１５−３０ｍｌの有機溶剤を加え、室温下で４５−５０ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は、ロバプラチン二水和物である。
その中、上記有機溶剤はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択される。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を計り取り容器の中に入れ、１５−３０ｍｌの有機溶剤を加え、室温下で４５−５０ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は、ロバプラチン二水和物である。
その中、上記有機溶剤はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択される。
ｂ、調製の目標結晶形態：ステップａで得たロバプラチン二水和物を計り取り、容器の中に置いて、メタノールあるいはエタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を濾過除き、ゆっくりと有機溶剤を加え、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで洗い、真空乾燥した後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｆとなる。
上記ステップｂの中、有機溶剤はエチレングリコールジメチルエーテル、ノルマルヘキサン、酢酸エチル、アセトン、ニトロベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、あるいはジクロルメタンから選択される。ロバプラチン二水和物と有機溶剤との質量体積比はロバプラチン二水和物：有機溶剤＝１（ｇ）：１２０―２００（ｍＬ）である。
上記ステップｂの中にロバプラチン二水和物とメタノールの質量体積比はロバプラチン二水和物：メタノール＝１（ｇ）：４０―５０（ｍＬ）、ロバプラチン二水和物とエタノールの質量体積比はロバプラチン二水和物：エタノール＝１（ｇ）：８０―９０（ｍＬ）である。
以下は実施例を通じて具体的に本発明のロバプラチン結晶形態Ａ、ＢとＦの調製方法と各新結晶形態の選別分離工程とその鑑定および特性測定を説明する。
（実施例１）各結晶形態の選別分析
１．１ 常温揮発結晶法選別
２０ｍｇのロバプラチン三水和物のサンプルを取り１０ｍｌのサンプル瓶の中に入れ、３ｍｌの無水アルコールあるいは無水メタノールを加え、十分に溶解した後、２５℃環境下に置いてゆっくりと揮発させ、固体の乾燥物を得て、ＰＸＲＤ測定を行う。結果は下記の表２に示す。
１．１ 常温揮発結晶法選別
２０ｍｇのロバプラチン三水和物のサンプルを取り１０ｍｌのサンプル瓶の中に入れ、３ｍｌの無水アルコールあるいは無水メタノールを加え、十分に溶解した後、２５℃環境下に置いてゆっくりと揮発させ、固体の乾燥物を得て、ＰＸＲＤ測定を行う。結果は下記の表２に示す。
結果によって無水メタノールと無水エタノールの中で獲得した結晶形態を比較することによりそれは同一の結晶形態であることが表明され、とりあえず結晶形態Ｂと命名する。
１．２ 懸濁状態の結晶法選別
２０ｍｇのロバプラチン三水和物のサンプルを取り１０ｍｌのサンプル瓶の中に入れ、４ｍｌの下記の有機溶剤を加え、懸濁液に調製し、２５℃環境下に置いて１．５ｈに揺るがした後に溶剤を取り除き、固体が乾燥した後に、ＰＸＲＤ測定を行う。結果は下記の表３に示す。
２０ｍｇのロバプラチン三水和物のサンプルを取り１０ｍｌのサンプル瓶の中に入れ、４ｍｌの下記の有機溶剤を加え、懸濁液に調製し、２５℃環境下に置いて１．５ｈに揺るがした後に溶剤を取り除き、固体が乾燥した後に、ＰＸＲＤ測定を行う。結果は下記の表３に示す。
結果によって、懸濁結晶について獲得できる結晶形態は９種類があることが表明され、とりあえず結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｌと命名する。
１．３ 溶析結晶法選別
２０ｍｇのロバプラチン三水和物のサンプルを取り、３ｍｌの無水メタノールあるいは無水エタノールの中に溶解させて溶液を整合し、固体を析出するまで、その中に少しずつ下記の有機溶剤を加え、上澄みを取り除き、固体が乾燥した後に、ＰＸＲＤ測定を行う。結果は下記の表４に示す。
２０ｍｇのロバプラチン三水和物のサンプルを取り、３ｍｌの無水メタノールあるいは無水エタノールの中に溶解させて溶液を整合し、固体を析出するまで、その中に少しずつ下記の有機溶剤を加え、上澄みを取り除き、固体が乾燥した後に、ＰＸＲＤ測定を行う。結果は下記の表４に示す。
結果によって、懸濁結晶について獲得できる結晶形態は７種類があることが表明され、とりあえず結晶形態Ｆ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐと命名する。
１．４ 各結晶形態の表徴
結晶形態Ａ―Ｐのサンプルに対してＰＸＲＤ測定を行う以外、またＤＣＳ、ＴＧＡ表徴を行い、その中、採用した各器具の名称、型番とメーカーは下記の表５で示す。
結晶形態Ａ―Ｐのサンプルに対してＰＸＲＤ測定を行う以外、またＤＣＳ、ＴＧＡ表徴を行い、その中、採用した各器具の名称、型番とメーカーは下記の表５で示す。
測定結果は以下である。
結晶形態Ａ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約１１．０４、１２．３２、１２．６１、１３．８５、１５．１４、１５．５５、１６．６８、１７．６７、１７．８６、１９．０３、２０．０６、２１．００、２２．６８、２２．９２、２３．７６、２５．３９、２５．５８、２６．３７、２６．７７、２７．００、２７．７１、２８．１３、２９．７１、３１．４２、３１．９４、３２．８９、３４．２９、３４．６０、３６．１０、３６．９３、３７．６６、４０．７８、４３．４１箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
結晶形態Ａ、その特徴として、ＤＳＣパターンは２２０±５°Ｃ近くに放熱ピークがある。
結晶形態Ａ、その特徴として、ＤＳＣパターンは２２０±５°Ｃ近くに放熱ピークがある。
結晶形態Ｂ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約８．２５、９．７７、１１．７０、１３．１３、１５．２８、１６．４８、１７．２２、１７．７４、１９．０１、１９．５６、２２．２８、２３．７２、２４．０４、２４．３０、２５．６２、２６．２０、２８．５７、３０．２２、３０．６１箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
結晶形態Ｂ、その特徴として、ＤＳＣパターンは２３０±５°Ｃ近くに放熱ピークがある。
結晶形態Ｂ、その特徴として、ＤＳＣパターンは２３０±５°Ｃ近くに放熱ピークがある。
結晶形態Ｃ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約６．７９、８．０７、１２．２４、１２．６１、１３．５０、１６．５０、１７．８３、１８．３２、１８．７９、２０．０９、２１．６４、２２．２７、２３．１９、２４．７３、２７．３４、２８．３５、２９．１２、３１．９２箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
結晶形態Ｃ、その特徴として、ＤＳＣパターンは２２８±５°Ｃ近くに放熱ピークがある。
結晶形態Ｃ、その特徴として、ＤＳＣパターンは２２８±５°Ｃ近くに放熱ピークがある。
結晶形態Ｄ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約６．７６、１１．０７、１２．３５、１２．６５、１３．８８、１５．１８、１５．５６、１６．６８、１７．７０、１７．９０、２０．０８、２１．０２、２２．７０、２２．９２、２５．４１、２５．６４、２６．４１、２６．７９、２７．０２、２８．１５、３１．４４、３１．９６、３２．９６、３４．３４、３４．６２、３６．９３、４０．８２、４３．４６箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
結晶形態Ｄ、その特徴として、ＤＳＣパターンは２１８±５°Ｃ近くに放熱ピークがある。
結晶形態Ｄ、その特徴として、ＤＳＣパターンは２１８±５°Ｃ近くに放熱ピークがある。
結晶形態Ｅ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約６．６１、８．０９、１２．３８、１３．０３、１５．４０、１６．６６、１７．４７、１９．０７箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
結晶形態Ｅ、その特徴として、ＤＳＣパターンは２１４±５°Ｃ近くに放熱ピークがある。
結晶形態Ｅ、その特徴として、ＤＳＣパターンは２１４±５°Ｃ近くに放熱ピークがある。
結晶形態Ｆ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約８．２１、１１．６０、１２．９９、１５．２４、１６．４４、１７．１１、１７．５５、１８．４２、１９．０１、１９．２０、１９．４２、２１．８１、２２．１７、２２．４２、２３．３３、２３．８５、２４．１８、２４．４０、２４．７７、２５．４６、２５．９８、２６．１３、２７．８９、２８．４２、２９．０３、３０．３２、３１．１７、３１．９４、３３．３０、３６．２０、３７．６２、３９．６６箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
結晶形態Ｆ、その特徴として、ＤＳＣパターンは２２９±５°Ｃ近くに放熱ピークがある。
結晶形態Ｆ、その特徴として、ＤＳＣパターンは２２９±５°Ｃ近くに放熱ピークがある。
結晶形態Ｇ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約８．６２、１０．８２、１１．０３、１２．２６、１２．５９、１３．８２、１５．１２、１５．５７、１６．５９、１７．４３、１７．６５、１８．４８、１９．４６、２０．１１、２０．３７、２１．０１、２２．６６、２２．８６、２４．６０、２５．４０、２６．３３、２６．７７、２７．００、２８．１１、２９．７９、３１．４２、３１．９４、３２．８７、３４．２５、３４．５８、３６．０６、４０．７６、４２．７５、４３．３９箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
結晶形態Ｈ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約８．３５、８．５３、８．６８、１２．９７、１５．２４、１７．４１、１８．４０、１９．１３、１９．４８、２０．３７、２４．６８、２５．４１、３０．３３、３１．６６、３６．３４箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
結晶形態Ｉ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約６．７５、８．３９、１１．０７、１１．５９、１２．３２、１２．６３、１２．９９、１５．２０、１６．８０、１７．０７、１７．５７、１９．１４、１９．４６、２１．００、２２．１３、２２．８４、２３．２９、２３．７７、２４．２２、２５．８２、２６．７６、２８．３８、３０．３４、３０．８３、３１．９０、３３．６３、３６．３２、３８．４７箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
結晶形態Ｊ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約５．９４、８．３５、９．８７、１３．０５、１５．２８、１６．６６、１９．１５、２２．２２、２２．６８、２５．０９、３０．７１、３３．５６箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
結晶形態Ｋ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約８．２９、１１．０２、１２．３１、１２．６１、１３．８４、１５．１４、１５．５３、１６．７０、１７．６６、１９．０５、２０．０６、２０．９８、２２．６８、２２．９０、２５．６０、２６．３７、２６．７７、２６．９８、２７．６８、２８．２３、２９．７５、３１．４０、３１．８８、３２．９０、３３．８１、３４．２９、３４．６０、３６．１０、３６．８４、３７．６４、３９．９３、４０．７６、４１．５１、４２．３６、４ ２．７０、４３．３９箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
結晶形態Ｌ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約６．７１、７．９１、１０．７５、１１．８４、１４．０６、１４．２９、１５．８５、１６．７８、１７．２９、１９．７６、２０．２０、２０．６３、２１．０８、２１．５８、２１．８９、２２．１７、２３．８７、２５．０９、２６．８３、２７．０２、２８．７３、２９．１８、２９．９２、３０．５６、３１．６１、３３．９５、４０．３３、４１．３３箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
結晶形態Ｍ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約８．０５、１３．０３、１５．２０、１６．１９、１７．４７、１８．７７、１９．３２、２４．０６箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
結晶形態Ｎ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約７．９４、１２．６７、１４．８３、１６．３２、１７．１６、１８．７１、２１．８３、２２．４４、２４．１０、２４．８９、２７．９７、３０．０２、３０．４８箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
結晶形態Ｏ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約６．７５、８．１５、１６．２９、１８．９５、２２．２３、２４．５２、２９．９３箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
結晶形態Ｐ、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ値は約６．６１、８．１７、１３．３４、１６．５２、２０．１０、２４．９７、２７．０２、３３．９９、４１．０６箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
１．５ 繰り返し、拡大実験
更に結晶形態Ａ―Ｐを選んで、上述の「１．２懸濁状態の結晶法選別」によってそれぞれ１００ｍｇ拡大繰り返し実験を行って、結晶形態の可再現性を検証する。結果は下記の表６に示す。
更に結晶形態Ａ―Ｐを選んで、上述の「１．２懸濁状態の結晶法選別」によってそれぞれ１００ｍｇ拡大繰り返し実験を行って、結晶形態の可再現性を検証する。結果は下記の表６に示す。
結果によって、結晶形態Ａ―Ｆが安定的で、結晶形態Ｇ―Ｐのある一部は拡大に困難があり、ある一部は転晶の現象が現れ、更なる考察に適しないことが表明された。
すなわち、常温揮発、懸濁結晶、溶析結晶などの方法をまとめて、原料に対して結晶選別を行い、ＰＸＲＤで表徴をした後にパターンに対する分析比較を通じて、一応ロバプラチンが１６種の結晶形態Ａ―Ｐが存在する可能性があることを判定した。繰り返して、拡大検証を通じて、最終的に結晶形態Ａ―Ｆは重複可能性が良いことを確定され、比較的安定した結晶形態となる。その他の結晶形態はある一部は収率が比較的低く、生産を拡大することを行いにくい。ある一部は転晶の現象を生じ、それが不安定な結晶形態だと推定される。そのため、結晶形態Ａ―Ｆを選んで、更に全面的な考察を行う。
（実施例２）
結晶形態Ａと命名されるロバプラチン新結晶形態の調製、製品性質の測定および対比分析
２．１ 結晶形態Ａと命名するロバプラチン二水和物の調製
（調製例１）
１ｇのロバプラチン三水和物を計り取り容器に入れ、１５ｍｌのトルエンを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥後に白色粉末０．８５ｇを得て、ロバプラチン二水和物となる。
結晶形態Ａと命名されるロバプラチン新結晶形態の調製、製品性質の測定および対比分析
２．１ 結晶形態Ａと命名するロバプラチン二水和物の調製
（調製例１）
１ｇのロバプラチン三水和物を計り取り容器に入れ、１５ｍｌのトルエンを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥後に白色粉末０．８５ｇを得て、ロバプラチン二水和物となる。
（調製例２）
１ｇのロバプラチン三水和物を計り取り容器に入れ、１５ｍｌのエチルエーテルを加え、室温下で４５ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥後に白色粉末０．８８ｇを得て、ロバプラチン二水和物となる。
１ｇのロバプラチン三水和物を計り取り容器に入れ、１５ｍｌのエチルエーテルを加え、室温下で４５ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥後に白色粉末０．８８ｇを得て、ロバプラチン二水和物となる。
（調製例３）
１ｇのロバプラチン三水和物を計り取り容器に入れ、２０ｍｌの酢酸ブチルを加え、室温下で５０ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥後に白色粉末０．８３ｇを得て、ロバプラチン二水和物となる。
１ｇのロバプラチン三水和物を計り取り容器に入れ、２０ｍｌの酢酸ブチルを加え、室温下で５０ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥後に白色粉末０．８３ｇを得て、ロバプラチン二水和物となる。
（調製例４）
１ｇのロバプラチン三水和物を計り取り容器に入れ、２５ｍｌの１，４−ジオキサンを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥後に白色粉末０．９０ｇを得て、ロバプラチン二水和物となる。
１ｇのロバプラチン三水和物を計り取り容器に入れ、２５ｍｌの１，４−ジオキサンを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥後に白色粉末０．９０ｇを得て、ロバプラチン二水和物となる。
（調製例５）
１ｇのロバプラチン三水和物を計り取り容器に入れ、３０ｍｌのヘプタンを加え、室温下で４６ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗って、真空乾燥後に白色粉末０．８７ｇを得て、ロバプラチン二水和物となる。
１ｇのロバプラチン三水和物を計り取り容器に入れ、３０ｍｌのヘプタンを加え、室温下で４６ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗って、真空乾燥後に白色粉末０．８７ｇを得て、ロバプラチン二水和物となる。
（調製例６）
１ｇのロバプラチン三水和物を計り取り容器に入れ、１５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗って、真空乾燥後に白色粉末０．９２ｇを得て、ロバプラチン二水和物となる。
１ｇのロバプラチン三水和物を計り取り容器に入れ、１５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗って、真空乾燥後に白色粉末０．９２ｇを得て、ロバプラチン二水和物となる。
上記の各実施例で調製して得たサンプルは上記の実施例１の中の１．４の方法によって、ＸＲＤ回折を行った測定をした後、６種類のサンプルの結晶形態は同じだと鑑定され、その特徴ピークは以下である：ＰＸＲＤパターンは２θ値が約１１．０４、１２．３２、１２．６１、１３．８５、１５．１４、１５．５５、１６．６８、１７．６７、１７．８６、１９．０３、２０．０６、２１．００、２２．６８、２２．９２、２３．７６、２５．３９、２５．５８、２６．３７、２６．７７、２７．００、２７．７１、２８．１３、２９．７１、３１．４２、３１．９４、３２．８９、３４．２９、３４．６０、３６．１０、３６．９３、３７．６６、４０．７８、４３．４１箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
元素分析結果は：Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｐｔ＊２Ｈ２Ｏ Ｍ＝４３３．３６
計算値（％）：Ｃ ２４．９５ Ｈ ５．１１ Ｎ ６．４６ Ｐｔ ４５．０１
実測値（％）：Ｃ ２４．９４ Ｈ ５．０８ Ｎ ６．４１ Ｐｔ ４５．０７
この種の結晶形態をＡ型と命名する。
計算値（％）：Ｃ ２４．９５ Ｈ ５．１１ Ｎ ６．４６ Ｐｔ ４５．０１
実測値（％）：Ｃ ２４．９４ Ｈ ５．０８ Ｎ ６．４１ Ｐｔ ４５．０７
この種の結晶形態をＡ型と命名する。
２．２ 結晶形態はＡとなるロバプラチン結晶体の製品性質測定および対比分析
１．実験サンプル
本発明のロバプラチン二水和物１―６：それぞれは本発明の実施例１―６の調製方法で得た結晶形態をＡとするロバプラチン二水和物である。
対比サンプル１：欧州特許第０３２４１５４号明細書の実施例１ａの方法で調製して得たロバプラチンを採用して、具体的な調製方法は以下である。
１．実験サンプル
本発明のロバプラチン二水和物１―６：それぞれは本発明の実施例１―６の調製方法で得た結晶形態をＡとするロバプラチン二水和物である。
対比サンプル１：欧州特許第０３２４１５４号明細書の実施例１ａの方法で調製して得たロバプラチンを採用して、具体的な調製方法は以下である。
３．８ｇ（０．０１Ｍｏｌ）のシス―［トランス―１，２―シクロブチルビス（メチルアミン）―Ｎ，Ｎ’］―ジクロロプラチナ（ＩＩ）を２０ｍｌの水の中に懸濁させ、４０℃まで加熱し、その中に３．３９ｇ（０．０２Ｍｏｌ）の硝酸銀を加える。１．５時間攪拌した後に、冷蔵庫で冷却させ、析出された塩化銀の沈殿を濾過して除き、そして１０ｍｌの水で洗い、濾液を１００ｍｌのアルカリ性のイオンを含む交換カラムを通過させ、１５０ｍｌの水で洗う。それから４．５ｇの（０．０１Ｍｏｌ、２０％水溶液）のＬ―乳酸中へ滴加する。室温下で３日間攪拌した後に、反応混合物を濃縮した後、メタノールの中で溶解しそして活性炭を入れて攪拌して脱色する。また活性炭を濾過して除き、濾液の中にエチルエーテルを加え、急速に濃縮して固体を得て、無定形態のロバプラチンとなる。
対比サンプル２：欧州特許第０６１１３０３号明細書の実施例の方法で調製して得たロバプラチン三水和物を採用して、具体的な調製方法は以下である。
３．８ｇ（０．０１Ｍｏｌ）のシス―［トランス―１，２―シクロブチルビス（メチルアミン）―Ｎ，Ｎ’］―ジクロロプラチナ（ＩＩ）を２０ｍｌの水の中に懸濁させ、４０℃まで加熱し、その中に３．３９ｇ（０．０２Ｍｏｌ）の硝酸銀を加える。１．５時間攪拌した後、冷蔵庫で冷却させ、析出した塩化銀の沈殿を濾過して除き、そして１０ｍｌの水で洗い、濾液を１００ｍｌのアルカリ性のイオンを含む交換カラムを通過させ、１５０ｍｌの水で洗う。それから４．５ｇ（０．０１Ｍｏｌ、２０％水溶液）のＬ―乳酸中へ滴加する。室温下で３日間攪拌した後、反応混合物をおよそ２０ｍｌまで濃縮して、冷蔵庫の中で１晩放置する。析出した結晶を吸い込んで濾過させ、濾液を濃縮して、冷蔵庫の中で１晩放置し、また結晶を析出し、また濾過収集して、結晶を集めた後に、２０ｍｌの水／アセトン（１／１、Ｖ／Ｖ）再結晶、得た結晶はロバプラチン三水和物となる。
２．形態鑑定
対比サンプル１：得たロバプラチンは無定形態である。
対比サンプル１：得たロバプラチンは無定形態である。
対比サンプル２：Ｘ―放射線の回折を通して、ＰＸＲＤパターンは２θ値が６．７１、８．３５、１２．８９、１５．１４、１６．７４、１７．４５、１９．０１、１９．４０、２２．０７、２２．７６、２３．１６、２４．３０、２５．２１、２５．７４、２７．０８、３０．２６、３０．７９の箇所に回折ピークがあって、その２θ値の誤差範囲が０．２より小さく、欧州特許第０６１１３０３号明細書の中でその融点が２１０℃（分解）なることを述べた。
本発明の結晶形態Ａのサンプル１―６：Ｘ―放射線の回折を通して、ＰＸＲＤパターンは２θ値が約１１．０４、１２．３２、１２．６１、１３．８５、１５．１４、１５．５５、１６．６８、１７．６７、１７．８６、１９．０３、２０．０６、２１．００、２２．６８、２２．９２、２３．７６、２５．３９、２５．５８、２６．３７、２６．７７、２７．００、２７．７１、２８．１３、２９．７１、３１．４２、３１．９４、３２．８９、３４．２９、３４．６０、３６．１０、３６．９３、３７．６６、４０．７８、４３．４１箇所で回折ピークがあって、その２θ値の誤差範囲が０．２より小さい。ＤＳＣパターンは１１７℃ぐらいに１つ広い吸熱ピークがあることを示し、単晶とＴＧＡデータを結び付けて判断して、このピークは恐らく２つの結晶水を失ったことより生じた、２２０±５℃に一つ放熱ピークがあり、ＴＧＡと文献のヨーロッパの欧州特許第０６１１３０３号明細書中の融点データを結び付けて判断して、該ピークは溶解ピークである。ＴＧＡパターンは１５０℃の前に９．４９％の重量減少があって、２つの結晶水を失ったことにより生じた。サンプル１―６は同一の結晶形態であることが表明され、ロバプラチン二水和物ともなる。
３．溶解度の考察
濃度がそれぞれ６０μｇ／ｍｌ、８０μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍｌ、４００μｇ／ｍｌ、８００μｇ／ｍｌのロバプラチン三水和物の対照溶液を調製し、ＨＰＬＣ法を通じて検量線を作り、得た検量線の方程式はＹ＝４．８６４１Ｘ＋２０．５７９４、Ｒ＝０．９９９８である。ロバプラチン二水和物のサンプル６および対比サンプル２にて飽和水溶液（懸濁液）を整合し、２５℃下でシェーキングテーブル（撹拌機）に置いて６ｈ揺るがして、それから濾過して、適切な倍数を希釈して、ＨＰＬＣ分析を行う。溶解度結果は下記の表７に示す。
濃度がそれぞれ６０μｇ／ｍｌ、８０μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍｌ、４００μｇ／ｍｌ、８００μｇ／ｍｌのロバプラチン三水和物の対照溶液を調製し、ＨＰＬＣ法を通じて検量線を作り、得た検量線の方程式はＹ＝４．８６４１Ｘ＋２０．５７９４、Ｒ＝０．９９９８である。ロバプラチン二水和物のサンプル６および対比サンプル２にて飽和水溶液（懸濁液）を整合し、２５℃下でシェーキングテーブル（撹拌機）に置いて６ｈ揺るがして、それから濾過して、適切な倍数を希釈して、ＨＰＬＣ分析を行う。溶解度結果は下記の表７に示す。
結果について：本発明で得たロバプラチン二水和物の可溶性（溶解性）がロバプラチン三水和物より優れることが表明された。
４．ロバプラチン新結晶形態の品質対比研究
ロバプラチン二水和物の６つのサンプル、対比サンプル１―２をそれぞれ２０ｍｇ取り、製品の水分、不純物の含有量、活性成分の含有量、収率などを指標にして、製品の品質と収率を考察する。結果を下記の表８に示す。
ロバプラチン二水和物の６つのサンプル、対比サンプル１―２をそれぞれ２０ｍｇ取り、製品の水分、不純物の含有量、活性成分の含有量、収率などを指標にして、製品の品質と収率を考察する。結果を下記の表８に示す。
上記の結果について：ロバプラチン無水物及びロバプラチン三水和物と比べ、本発明が得たロバプラチン新結晶形態Ａは含有量の高い、不純物が低い、収率の良い特徴があることを表明した。
注１：含有量の測定方法：高効率の液体クロマトグラフィー分析によって測定する。液クロ条件：オクタデカン基のシランが結合したシリカゲルをフィラーとして、リン酸二水素カリウムの溶液：アセトニトリル＝９２：８を流動相として、測定波長を２１０ｎｍにし、柱温度は４０℃、ロバプラチンピークによって計算した理論板数は１０００より低くない、ロバプラチンピークと不純物ピークの分解度は要求を満たす。対照品溶液の調製：ロバプラチン三水和物対照品１０ｍｇを取り、精密に計り５０ｍｇの計量フラスコに置いて、目盛りまで水で希釈し、均一に振って得る。供試品溶液の調製：サンプルを各２０ｍｇ取り、精密に計り、それぞれ１００ｍｇの計量フラスコに置き、目盛りまで水で希釈し、均一に振って得る。測定と結果：精密的に各対照品とサンプル溶液をそれぞれ１０μｌ計り取り、それぞれを液体クロマトグラフに注ぎ込んで、クロマトグラムを記録して、外標準法によってピークの面積で計算し、無水物によって計算して得て、標準範囲は９７．０％―１０２％である。
注２：不純物の検査方法：薄層クロマトグラフィーを用いてロバプラチン、１，２―ジアミノメチル基のシクロブタン（ＣＢＭＡ）、乳酸などのすでに知っているのと未知な不純物の含有量を測定する。展開剤：エタノール：クロロフォルム：２５％アンモニア水：水＝５３：３９：１５：１．５（体積比）、薄層クロマトグラフィー板：シリカゲル６０Ｆ２５４１０×１０の薄いプライウッド。開いた後にヨウ素蒸気の中で０．３％のニンヒドリン（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ）試薬とｐ−ニトロソジメチルアニリン（ｐａｒａ−ｎｉｔｒｏｓｏ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｎｉｌｉｎｅ）の試薬で顕色し、不純物ＣＢＭＡおよび未知な不純物を検査する。
注３：水分の測定方法：ＫａｒｌＦｉｓｃｈｅｒ方法を採用して測定する。二水和物が含んだ水分の理論量は８．７７％で、三水和物が含んだ水分の理論量は１１．９６％である。
５．安定性考察
本発明の実施例で調製して得たサンプル６と対比サンプル２をそれぞれ６０℃のオーブンの内に置き、相対湿度がおよそ９５％の環境の下で、照度がおよそ４５００ｌｕＸのライトスタビリティ試験箱（光照機能があるのサーモスタット）の内で、それぞれ５日、１０日間の後でサンプルを取り出してＰＸＲＤテストおよび、ＨＰＬＣ分析を行い、サンプルの高温、高湿度、光照条件下で安定性を考察し、結果は表９に示す。
本発明の実施例で調製して得たサンプル６と対比サンプル２をそれぞれ６０℃のオーブンの内に置き、相対湿度がおよそ９５％の環境の下で、照度がおよそ４５００ｌｕＸのライトスタビリティ試験箱（光照機能があるのサーモスタット）の内で、それぞれ５日、１０日間の後でサンプルを取り出してＰＸＲＤテストおよび、ＨＰＬＣ分析を行い、サンプルの高温、高湿度、光照条件下で安定性を考察し、結果は表９に示す。
上述の試験結果は、本発明のロバプラチンは新結晶形態で、溶解度はロバプラチン三水和物より高く、収率と純度はとても理想的で、高温、高湿度、光照考察結果から見れば、ロバプラチン新結晶形態の安定性が良く、転晶現象が生じなく、ＨＰＬＣ結果は有効な成分含有量がロバプラチン三水和物より優れ、しかも明らかな変化が発生していないことを表明して、本発明のロバプラチンの新結晶形態の安定性はロバプラチン三水和物より優れ、潮解しにくい、流動性が良いことを示した。
（実施例３）
結晶形態Ｂと命名されるロバプラチン新結晶形態の調製、製品性質の測定および対比分析
３．１ 結晶形態Ｂと命名されるロバプラチン新結晶形態の調製
（調製例１）
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、３０ｍｌのトルエンを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７３ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
結晶形態Ｂと命名されるロバプラチン新結晶形態の調製、製品性質の測定および対比分析
３．１ 結晶形態Ｂと命名されるロバプラチン新結晶形態の調製
（調製例１）
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、３０ｍｌのトルエンを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７３ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中で置いて、無水メタノール４０ｍｌを加えて、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、換気フードに置きゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥した後得た白色粉末は０．７４ｇであり、ロバプラチンの新結晶形態Ｂとなる。
（調製例２）
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、１５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８４ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、１５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８４ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中で置いて、無水メタノール５０ｍｌを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、換気フードに置きゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥した後得た白色粉末０．７６ｇは、ロバプラチンの新結晶形態Ｂとなる。
（調製例３）
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、２０ｍｌの酢酸ブチルを加え、室温下で５０ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．６８ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、２０ｍｌの酢酸ブチルを加え、室温下で５０ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．６８ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中で置いて、ｎ−ヘキサン２０ｍｌを加えて、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出し、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥した後得た白色粉末０．７５ｇは、ロバプラチンの新結晶形態Ｂとなる。
（調製例４）
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、２５ｍｌの１，４−ジオキサンを加え、室温下で、４５ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７６ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、２５ｍｌの１，４−ジオキサンを加え、室温下で、４５ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７６ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中で置いて、アセトン１５ｍｌを加えて、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出し、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥した後得た白色粉末０．７８ｇは、ロバプラチンの新結晶形態Ｂとなる。
（調製例５）
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、３０ｍｌのｎ−ヘプタンを加え、室温下で、５０ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７５ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、３０ｍｌのｎ−ヘプタンを加え、室温下で、５０ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７５ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中で置いて、酢酸エチル１８ｍｌを加えて、室温下で５０ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出し、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥した後得た白色粉末０．７５ｇは、ロバプラチンの新結晶形態Ｂとなる。
（調製例６）
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、１５ｍｌのエチルエーテルを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７８ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、１５ｍｌのエチルエーテルを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７８ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中で置いて、ニトロメタン２５ｍｌを加えて、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出し、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥した後得た白色粉末０．７７ｇは、ロバプラチンの新結晶形態Ｂとなる。
（調製例７）
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、１８ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８２ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、１８ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８２ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中で置いて、テトラヒドロフラン３０ｍｌを加えて、室温下で４６ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出し、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥した後得た白色粉末０．７９ｇは、ロバプラチンの新結晶形態Ｂとなる。
（調製例８）
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、２５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で、４６ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８３ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、２５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で、４６ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８３ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中で置いて、ジクロロメタン１５ｍｌを加えて、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出し、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥した後得た白色粉末０．７６ｇは、ロバプラチンの新結晶形態Ｂとなる。
（調製例９）
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、３０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で、４８ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８５ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、３０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で、４８ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８５ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中で置いて、アセトニトリル２５ｍｌを加えて、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出し、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥した後得た白色粉末０．７８ｇは、ロバプラチンの新結晶形態Ｂとなる。
（調製例１０）
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、１５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で、４８ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８４ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、１５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で、４８ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８４ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中で置いて、２−メチルエチルケトン２０ｍｌを加えて、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、結晶を析出し、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで２―３回洗い、真空乾燥した後得た白色粉末０．７３ｇは、ロバプラチンの新結晶形態Ｂである。
（調製例１１）
ロバプラチン三水和物を１ｇ計り取り容器の中に入れ、４０ｍｌの無水メタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、乾燥後得た白色粉末０．６８ｇは、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなる。
ロバプラチン三水和物を１ｇ計り取り容器の中に入れ、４０ｍｌの無水メタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、乾燥後得た白色粉末０．６８ｇは、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなる。
（調製例１２）
ロバプラチン三水和物を１ｇ計り取り容器の中に入れ、８５ｍｌの無水エタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、乾燥後得た白色粉末０．７０ｇは、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなる。
ロバプラチン三水和物を１ｇ計り取り容器の中に入れ、８５ｍｌの無水エタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、乾燥後得た白色粉末０．７０ｇは、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなる。
上記各調製例１―１０の中のステップａによって調製して得たサンプルを上記実施例１．４節の方法でＸＲＤ回折測定を行った後、１０種類のサンプルの結晶形態が同様となり、結晶形態Ａであることが鑑定され、その詳しい鑑定データは前記の具体的な実施方式中の第（１）一部の「本発明の第一実施形態」の鑑定データと上記実施例２の中に示したデータと同様である。
他方、上記各調製例１―１０の中のステップｂ及び調製例１１−１２中に調製して得たサンプルを上記実施例１．４節の方法でＸＲＤ回折測定を行った後、１２種類のサンプルの結晶形態が同様であることが鑑定され、その特徴として、ＰＸＲＤパターンに２θ角値が約８．２５、９．７７、１１．７０、１３．１３、１５．２８、１６．４８、１７．２２、１７．７４、１９．０１、１９．５６、２２．２８、２３．７２、２４．０４、２４．３０、２５．６２、２６．２０、２８．５７、３０．２２、３０．６１箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする。
該結晶形態はＢと命名される。
該結晶形態はＢと命名される。
３．２ 結晶形態がＢとなる製品性質測定および対比分析
１．実験サンプル
サンプル１―１２：それぞれは本発明の調製例１―１２の調製方法で得た結晶形態をＢとなるロバプラチン化合物である。
１．実験サンプル
サンプル１―１２：それぞれは本発明の調製例１―１２の調製方法で得た結晶形態をＢとなるロバプラチン化合物である。
対比サンプル１：前記実施例２の２．２部分の対比サンプル１と同様に、欧州特許第０３２４１５４号明細書の実施例１ａの方法で調製して得たロバプラチンを採用して、具体的な調製方法は前記実施例２の２．２部分の対比サンプル１の調製方法と同様である。
対比サンプル２：前記実施例２の２．２部分の対比サンプル２と同様に、欧州特許第０６１１３０３号明細書の実施例の方法で調製して得たロバプラチン三水和物を採用して、具体的な調製方法は前記実施例２の２．２部分の対比サンプル２の調製方法と同様である。
２．形態の鑑定
鑑定の結果は実施例２の２．２部分の対比サンプル１と対比サンプル２と同様に、具体的に次の通りである。
対比サンプル１：得たロバプラチンは無定形態である。
鑑定の結果は実施例２の２．２部分の対比サンプル１と対比サンプル２と同様に、具体的に次の通りである。
対比サンプル１：得たロバプラチンは無定形態である。
対比サンプル２：Ｘ―放射線の回折を通して、ＰＸＲＤパターンは２θ値が約６．７１、８．３５、１２．８９、１５．１４、１６．７４、１７．４５、１９．０１、１９．４０、２２．０７、２２．７６、２３．１６、２４．３０、２５．２１、２５．７４、２７．０８、３０．２６、３０．７９箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲が０．２より小さく、欧州特許第０６１１３０３号明細書の中でその融点が２１０℃（分解）となることを述べた。
本発明のサンプル１―１２：Ｘ―放射線回折を通して、ＰＸＲＤパターンは２θ値が約８．２５、９．７７、１１．７０、１３．１３、１５．２８、１６．４８、１７．２２、１７．７４、１９．０１、１９．５６、２２．２８、２３．７２、２４．０４、２４．３０、２５．６２、２６．２０、２８．５７、３０．２２、３０．６１箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲が０．２より小さく、ＤＳＣパターンは２３０±５℃に一つ放熱ピークがあり、ＴＧＡと欧州特許第０６１１３０３号明細書の融点データを結び付けて判断して、このピークは熔融分解ピークである。サンプル１―１２は同一結晶形態であり、ロバプラチンの新結晶形態Ｂともなる。
３．溶解度考察
濃度がそれぞれ６０μｇ／ｍｌ、８０μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍｌ、４００μｇ／ｍｌ、８００μｇ／ｍｌのロバプラチン三水和物の対照溶液を調製し、ＨＰＬＣ法を通じて検量線を作り、得た検量線の方程式はＹ＝４．８６４１Ｘ＋２０．５７９４、Ｒ＝０．９９９８である。ロバプラチン新結晶形態Ｂのサンプル１および対比サンプル２を飽和水溶液（懸濁コロイド）に整合し、２５℃下でシェーキングテーブル（撹拌機）に置いて６ｈ揺るがして、それから濾過して、適切な倍数を希釈して、ＨＰＬＣ分析を行う。溶解度結果は下記の表１０に示す。
濃度がそれぞれ６０μｇ／ｍｌ、８０μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍｌ、４００μｇ／ｍｌ、８００μｇ／ｍｌのロバプラチン三水和物の対照溶液を調製し、ＨＰＬＣ法を通じて検量線を作り、得た検量線の方程式はＹ＝４．８６４１Ｘ＋２０．５７９４、Ｒ＝０．９９９８である。ロバプラチン新結晶形態Ｂのサンプル１および対比サンプル２を飽和水溶液（懸濁コロイド）に整合し、２５℃下でシェーキングテーブル（撹拌機）に置いて６ｈ揺るがして、それから濾過して、適切な倍数を希釈して、ＨＰＬＣ分析を行う。溶解度結果は下記の表１０に示す。
結果について：本発明が得たロバプラチン化合物の溶解性はロバプラチン三水和物より優れることを表明した。
４．ロバプラチン新結晶形態の品質対比研究
サンプル１−１２、対比サンプル１―２を各５０ｍｇ取り、製品の水分、不純物の含有量、活性成分の含有量、収率などを指標にして、製品の品質と収率を考察する。三水和物の水分含有理論量は１１．９６％で、結果を下記の表１１に示す。
サンプル１−１２、対比サンプル１―２を各５０ｍｇ取り、製品の水分、不純物の含有量、活性成分の含有量、収率などを指標にして、製品の品質と収率を考察する。三水和物の水分含有理論量は１１．９６％で、結果を下記の表１１に示す。
上記の結果について：ロバプラチン無水物及びロバプラチン三水和物と比べ、本発明が得たロバプラチン新結晶形態Ｂは含有量が高く、不純物が低く収率が良い特徴があることを表明した。
注１：含有量の測定方法：前記実施例２の２．２部分と同様である。
注２：不純物の検査方法：前記実施例２の２．２部分と同様である。
注３：水分の測定方法：前記実施例２の２．２部分と同様である。
注１：含有量の測定方法：前記実施例２の２．２部分と同様である。
注２：不純物の検査方法：前記実施例２の２．２部分と同様である。
注３：水分の測定方法：前記実施例２の２．２部分と同様である。
５．安定性考察
本発明の実施例３で調製して得たロバプラチン結晶体Ｂのサンプル１と対比サンプル２をそれぞれ６０℃のーブンの内に置き、相対湿度がおよそ９５％である環境下で、照度がおよそ４５００ｌｕｘのライトスタビリティ試験箱（光照機能があるのサーモスタット）の内で、それぞれ５日、１０日間の後でサンプルを取り出してＰＸＲＤテストおよびＨＰＬＣ分析を行い、高温条件下でのサンプルの安定性を考察し、結果は下記の表１２に示す。
本発明の実施例３で調製して得たロバプラチン結晶体Ｂのサンプル１と対比サンプル２をそれぞれ６０℃のーブンの内に置き、相対湿度がおよそ９５％である環境下で、照度がおよそ４５００ｌｕｘのライトスタビリティ試験箱（光照機能があるのサーモスタット）の内で、それぞれ５日、１０日間の後でサンプルを取り出してＰＸＲＤテストおよびＨＰＬＣ分析を行い、高温条件下でのサンプルの安定性を考察し、結果は下記の表１２に示す。
上述の試験結果は、本発明のロバプラチンは新結晶形態Ｂが、溶解度はロバプラチン三水和物より高く、収率と純度はとても理想的で、高温、高湿度、光照考察結果から見れば、ロバプラチン新結晶形態Ｂは安定性が良く、転晶現象は生じなく、ＨＰＬＣ結果で有効な成分含有量がロバプラチン三水和物より優れ、しかも明らかな変化が発生していないことを表明して、本発明のロバプラチン新結晶形態の安定性は既存のロバプラチンより優れ、潮解粘りしにくい、流動性が良いと表した。
（実施例４）：結晶形態Ｆと命名されたロバプラチン新結晶形態の調製、製品性質の測定および対比分析
４．１ 結晶形態Ｆと命名されるロバプラチン新結晶形態の調製
調製例１
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、３０ｍｌのトルエンを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７３ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
４．１ 結晶形態Ｆと命名されるロバプラチン新結晶形態の調製
調製例１
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、３０ｍｌのトルエンを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７３ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中に置いて、メタノール４０ｍｌを加えて、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりとエチレングリコールジメチルエテールを１２０ｍｌ入れ、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで洗い、真空乾燥した後得た白色粉末は０．７１ｇであり、ロバプラチンの新結晶形態Ｆとなる。
調製例２
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、１５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８４ｇであり、ロバプラチン二水和物である。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、１５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で４８ｈ懸濁攪拌して、濾過、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８４ｇであり、ロバプラチン二水和物である。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中に置いて、メタノール５０ｍｌを加えて、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと１５０ｍｌのｎ−ヘキサンを加え、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで洗い、真空乾燥した後得た白色粉末は０．６８ｇであり、ロバプラチンの新結晶形態Ｆとなる。
調製例３
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、２０ｍｌの酢酸ブチルを加え、室温下で５０ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．６８ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、２０ｍｌの酢酸ブチルを加え、室温下で５０ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．６８ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中に置いて、エタノールを８０ｍｌ加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと２００ｍｌ酢酸エチルを加え、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで洗い、真空乾燥した後得た白色粉末は０．７０ｇであり、ロバプラチンの新結晶形態Ｆとなる。
調製例４
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、２５ｍｌの１，４−ジオキサンを加え、室温下で４５ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７６ｇ、ロバプラチン二水和物である。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、２５ｍｌの１，４−ジオキサンを加え、室温下で４５ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７６ｇ、ロバプラチン二水和物である。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中に置いて、エタノールを９０ｍｌ加えて、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりとアセトンを１８０ｍｌ加え、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで洗い、真空乾燥した後得た白色粉末は０．７２ｇであり、ロバプラチンの新結晶形態Ｆとなる。
調製例５
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、３０ｍｌのｎ−ヘプタンを加え、室温下で５０ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７５ｇであり、ロバプラチン二水和物である。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、３０ｍｌのｎ−ヘプタンを加え、室温下で５０ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７５ｇであり、ロバプラチン二水和物である。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中に置いて、メタノールを４５ｍｌ加えて、室温下に固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりとニトロメタンを１６０ｍｌ加え、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで洗い、真空乾燥した後得た白色粉末は０．６９ｇであり、ロバプラチンの新結晶形態Ｆとなる。
調製例６
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、１５ｍｌのエチルエーテルを加え、室温下で、４８ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７８ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、１５ｍｌのエチルエーテルを加え、室温下で、４８ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．７８ｇであり、ロバプラチン二水和物となる。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中に置いて、メタノールを４０ｍｌ加えて、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりとアセトニトリルを１５０ｍｌ加え、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで洗い、真空乾燥した後得た白色粉末は０．７３ｇであり、ロバプラチンの新結晶形態Ｆとなる。
調製例７
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、１５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で、４８ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８４ｇであり、ロバプラチン二水和物である。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、１５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で、４８ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８４ｇであり、ロバプラチン二水和物である。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中に置いて、エタノールを８５ｍｌを加えて、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりとテトラヒドロフランを１８０ｍｌ加え、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで洗い、真空乾燥した後得た白色粉末は０．６７ｇであり、ロバプラチンの新結晶形態Ｆとなる。
調製例８
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、２０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で４６ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８０ｇであり、ロバプラチン二水和物である。
ａ、ロバプラチン二水和物の調製：ロバプラチン三水和物を２ｇ計り取り容器の中に入れ、２０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、室温下で４６ｈ懸濁攪拌して、濾過し、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥後に得た白色粉末は１．８０ｇであり、ロバプラチン二水和物である。
ｂ、目標結晶形態の調製：ステップａで得たロバプラチン二水和物を１ｇ計り取り、容器の中に置いて、メタノールを４０ｍｌ加えて、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりとジクロロメタンを１５０ｍｌ加え、結晶を析出した後に、該結晶を濾過分離出し、エチルエーテルで洗い、真空乾燥した後得た白色粉末は０．６６ｇであり、ロバプラチンの新結晶形態Ｆとなる。
上記各調製例１―８の中のステップａによって調製して得たサンプルを上記実施例１．４節の方法でＸＲＤ回折測定を行った後、８種類のサンプルの結晶形態が同様で、該結晶形態はＦとなり、その詳しい鑑定データは前記の具体的な実施方法中の第（１）部分の「本発明の第一実施形態」の鑑定データと上記実施例２の中に示したデータと同様である。
他方、上記各調製例１―８で調製して得たサンプルを上記実施例１．４節の方法によってＸＲＤ回折測定を行った後、８種類のサンプルの結晶形態が同様と鑑定され、その特徴ピークは以下であり、ＰＸＲＤパターン中に２θ角値が約８．２１、１１．６０、１２．９９、１５．２４、１６．４４、１７．１１、１７．５５、１８．４２、１９．０１、１９．２０、１９．４２、２１．８１、２２．１７、２２．４２、２３．３３、２３．８５、２４．１８、２４．４０、２４．７７、２５．４６、２５．９８、２６．１３、２７．８９、２８．４２、２９．０３、３０．３２、３１．１７、３１．９４、３３．３０、３６．２０、３７．６２、３９．６６箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲が±０．２とする。該結晶形態はＦと命名される。
４．２ 製品性質測定および対比分析
１．実験サンプル
サンプル１―８：本発明の調製例１―８の調製方法で得た。
対比サンプル１：前記実施例２の２．２部分の対比サンプル１と同じ、欧州特許第０３２４１５４号明細書の実施例１ａの方法で調製して得たロバプラチンを採用して、具体的な調製方法は前記実施例２の２．２部分の対比サンプル１の調製方法と同様である。
１．実験サンプル
サンプル１―８：本発明の調製例１―８の調製方法で得た。
対比サンプル１：前記実施例２の２．２部分の対比サンプル１と同じ、欧州特許第０３２４１５４号明細書の実施例１ａの方法で調製して得たロバプラチンを採用して、具体的な調製方法は前記実施例２の２．２部分の対比サンプル１の調製方法と同様である。
対比サンプル２：前記実施例２の２．２部分の対比サンプル２と同じ、欧州特許第０６１１３０３号明細書の実施例の方法で調製して得たロバプラチン三水和物を採用して、具体的な調製方法は前記実施例２の２．２部分の対比サンプル２の調製方法と同様である。
２．形態の鑑定
鑑定の結果は実施例２の２．２部分の対比サンプル１と対比サンプル２と同様で、具体的に次の通りである。
対比サンプル１：得たロバプラチンは無定形態である。
対比サンプル２：Ｘ―放射線の回折を通して、ＰＸＲＤパターンは２θ値が約６．７１、８．３５、１２．８９、１５．１４、１６．７４、１７．４５、１９．０１、１９．４０、２２．０７、２２．７６、２３．１６、２４．３０、２５．２１、２５．７４、２７．０８、３０．２６、３０．７９箇所に回折ピークがあり、その２θ値の誤差範囲が０．２より小さく、欧州特許第０６１１３０３号明細書の中でその融点が２１０℃（分解）になることを述べた。
鑑定の結果は実施例２の２．２部分の対比サンプル１と対比サンプル２と同様で、具体的に次の通りである。
対比サンプル１：得たロバプラチンは無定形態である。
対比サンプル２：Ｘ―放射線の回折を通して、ＰＸＲＤパターンは２θ値が約６．７１、８．３５、１２．８９、１５．１４、１６．７４、１７．４５、１９．０１、１９．４０、２２．０７、２２．７６、２３．１６、２４．３０、２５．２１、２５．７４、２７．０８、３０．２６、３０．７９箇所に回折ピークがあり、その２θ値の誤差範囲が０．２より小さく、欧州特許第０６１１３０３号明細書の中でその融点が２１０℃（分解）になることを述べた。
本発明のサンプル１―８：前述のようにＸ―放射線の回折を通して、ＰＸＲＤパターンは２θ値が約８．２１、１１．６０、１２．９９、１５．２４、１６．４４、１７．１１、１７．５５、１８．４２、１９．０１、１９．２０、１９．４２、２１．８１、２２．１７、２２．４２、２３．３３、２３．８５、２４．１８、２４．４０、２４．７７、２５．４６、２５．９８、２６．１３、２７．８９、２８．４２、２９．０３、３０．３２、３１．１７、３１．９４、３３．３０、３６．２０、３７．６２、３９．６６箇所で回折ピークがあって、その２θ値の誤差範囲が０．２より小さい。ＤＳＣパターンは２２９℃付近に１つ放熱ピークがあることを示し、ＴＧＡデータと文献の融点データを結び付けて判断して、このピークは熔融分解ピークであり、サンプル１―８は同一の結晶形態であることが表明され、ロバプラチンの新結晶形態Ｆともなる。
３．溶解度の考察
濃度がそれぞれ６０μｇ／ｍｌ、８０μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍｌ、４００μｇ／ｍｌ、８００μｇ／ｍｌのロバプラチン三水和物の対照溶液を調製、ＨＰＬＣ法を通じて検量線を作り、得た検量線の方程式はＹ＝４．８６４１Ｘ＋２０．５７９４、Ｒ＝０．９９９８である。ロバプラチン新結晶形態のサンプル６および対比サンプル２を飽和水溶液（懸濁コロイド）に製合し、２５℃下でシェーキングテーブル（撹拌機）に置いて６ｈに揺るがして、それから濾過して、適切な倍数を希釈して、ＨＰＬＣ分析を行う。溶解度結果は下記の表１３に示す。
濃度がそれぞれ６０μｇ／ｍｌ、８０μｇ／ｍｌ、２００μｇ／ｍｌ、４００μｇ／ｍｌ、８００μｇ／ｍｌのロバプラチン三水和物の対照溶液を調製、ＨＰＬＣ法を通じて検量線を作り、得た検量線の方程式はＹ＝４．８６４１Ｘ＋２０．５７９４、Ｒ＝０．９９９８である。ロバプラチン新結晶形態のサンプル６および対比サンプル２を飽和水溶液（懸濁コロイド）に製合し、２５℃下でシェーキングテーブル（撹拌機）に置いて６ｈに揺るがして、それから濾過して、適切な倍数を希釈して、ＨＰＬＣ分析を行う。溶解度結果は下記の表１３に示す。
結果について：本発明が得たロバプラチン化合物の溶解性はロバプラチン三水和物より優れることを表明した。
４．ロバプラチン新結晶形態の品質対比研究
サンプル１−８、対比サンプル１―２をそれぞれ２０ｍｇ取り、製品の水分、不純物の含有量、活性成分の含有量、収率などを指標にして、製品の品質と収率を考察する。結果を下記の表１４に示す。
サンプル１−８、対比サンプル１―２をそれぞれ２０ｍｇ取り、製品の水分、不純物の含有量、活性成分の含有量、収率などを指標にして、製品の品質と収率を考察する。結果を下記の表１４に示す。
上記の結果について：ロバプラチン無水物及びロバプラチン三水和物と比べ、本発明が得たロバプラチン新結晶形態Ｆは含有量が高く、不純物が低く、収率の良い特徴があることが表明された。
注１：含有量の測定方法：前記実施例２の２．２部分と同様である。
注２：不純物の検査方法：前記実施例２の２．２部分と同様である。
注３：水分の測定方法：前記実施例２の２．２部分と同様である。
注１：含有量の測定方法：前記実施例２の２．２部分と同様である。
注２：不純物の検査方法：前記実施例２の２．２部分と同様である。
注３：水分の測定方法：前記実施例２の２．２部分と同様である。
５．安定性考察
本発明の実施例で調製して得たサンプル６と対比サンプル２をそれぞれ６０℃のオーブンの内に置き、相対湿度がおよそ９５％の環境の下で、照度がおよそ４５００ｌｕｘのライトスタビリティ試験箱（光照機能があるのサーモスタット）の内で、それぞれ５日、１０日間後にサンプルを取り出してＰＸＲＤテストおよび、ＨＰＬＣ分析を行う、高温条件下でのサンプルの安定性を考察し、結果は下記の表１５に示す。
本発明の実施例で調製して得たサンプル６と対比サンプル２をそれぞれ６０℃のオーブンの内に置き、相対湿度がおよそ９５％の環境の下で、照度がおよそ４５００ｌｕｘのライトスタビリティ試験箱（光照機能があるのサーモスタット）の内で、それぞれ５日、１０日間後にサンプルを取り出してＰＸＲＤテストおよび、ＨＰＬＣ分析を行う、高温条件下でのサンプルの安定性を考察し、結果は下記の表１５に示す。
上述の試験結果は、本発明のロバプラチンは新結晶形態Ｆで、溶解度はロバプラチン三水和物より高く、収率と純度はとても理想的で、高温、高湿度、光照考察結果から見れば、ロバプラチン新結晶形態は安定性が良く、転晶現象が発生せず、ＨＰＬＣ結果は有効な成分含有量がロバプラチン三水和物より優れ、しかも明らかな変化が発生していないことを表明して、本発明のロバプラチン新結晶形態の安定性が良いと表した。
（付記）
（付記１）
結晶構造中に２分子の結晶水を含む、ことを特徴とするロバプラチン化合物結晶体。
（付記１）
結晶構造中に２分子の結晶水を含む、ことを特徴とするロバプラチン化合物結晶体。
（付記２）
結晶形態はＡで、ＰＸＲＤパターンは２θ値が約１１．０４、１２．３２、１２．６１、１３．８５、１５．１４、１５．５５、１６．６８、１７．６７、１７．８６、１９．０３、２０．０６、２１．００、２２．６８、２２．９２、２３．７６、２５．３９、２５．５８、２６．３７、２６．７７、２７．００、２７．７１、２８．１３、２９．７１、３１．４２、３１．９４、３２．８９、３４．２９、３４．６０、３６．１０、３６．９３、３７．６６、４０．７８、４３．４１の箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする、ことを特徴とする付記１に記載のロバプラチン化合物結晶体。
結晶形態はＡで、ＰＸＲＤパターンは２θ値が約１１．０４、１２．３２、１２．６１、１３．８５、１５．１４、１５．５５、１６．６８、１７．６７、１７．８６、１９．０３、２０．０６、２１．００、２２．６８、２２．９２、２３．７６、２５．３９、２５．５８、２６．３７、２６．７７、２７．００、２７．７１、２８．１３、２９．７１、３１．４２、３１．９４、３２．８９、３４．２９、３４．６０、３６．１０、３６．９３、３７．６６、４０．７８、４３．４１の箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする、ことを特徴とする付記１に記載のロバプラチン化合物結晶体。
（付記３）
融点Ｔｍ．ｐ．＝２２０±５℃である、ことを特徴とする付記２に記載のロバプラチン化合物結晶体。
融点Ｔｍ．ｐ．＝２２０±５℃である、ことを特徴とする付記２に記載のロバプラチン化合物結晶体。
（付記４）
結晶形態はＡで、その結晶は斜方晶系に属して、空間群はＰ２１２１２１で、単位格子のパラメーターはａ＝１０．６０１（２）Å、ｂ＝１４．０２０（３）Å、ｃ＝９．７５９（２）Å、α＝β＝γ＝９０．０°、単位格子の体積Ｖ＝１４５０．５（５）Å３、単位格子内でアシンメトリー単位数はＺ＝４である、ことを特徴とする付記１に記載のロバプラチン化合物結晶体。
結晶形態はＡで、その結晶は斜方晶系に属して、空間群はＰ２１２１２１で、単位格子のパラメーターはａ＝１０．６０１（２）Å、ｂ＝１４．０２０（３）Å、ｃ＝９．７５９（２）Å、α＝β＝γ＝９０．０°、単位格子の体積Ｖ＝１４５０．５（５）Å３、単位格子内でアシンメトリー単位数はＺ＝４である、ことを特徴とする付記１に記載のロバプラチン化合物結晶体。
（付記５）
ロバプラチン三水和物を懸濁結晶溶剤に加え、懸濁状態は攪拌して、結晶を析出して、溶剤を取り除いた後に乾燥して該結晶を得るステップを含む、ことを特徴とする付記１―４のいずれか１つに記載のロバプラチン化合物結晶体の調製方法。
ロバプラチン三水和物を懸濁結晶溶剤に加え、懸濁状態は攪拌して、結晶を析出して、溶剤を取り除いた後に乾燥して該結晶を得るステップを含む、ことを特徴とする付記１―４のいずれか１つに記載のロバプラチン化合物結晶体の調製方法。
（付記６）
溶剤を取り除いた後、乾燥する前にエチルエーテルを用いて洗い、前記乾燥は真空乾燥とする、ことを特徴とする付記５に記載の方法。
溶剤を取り除いた後、乾燥する前にエチルエーテルを用いて洗い、前記乾燥は真空乾燥とする、ことを特徴とする付記５に記載の方法。
（付記７）
前記ロバプラチン三水和物と結晶溶剤の質量体積比はロバプラチン三水和物：結晶溶剤＝１：１５−３０である、ことを特徴とする付記５または６に記載の方法。
前記ロバプラチン三水和物と結晶溶剤の質量体積比はロバプラチン三水和物：結晶溶剤＝１：１５−３０である、ことを特徴とする付記５または６に記載の方法。
（付記８）
前記結晶溶剤は、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択される、ことを特徴とする付記５―７のいずれか１つに記載の方法。
前記結晶溶剤は、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択される、ことを特徴とする付記５―７のいずれか１つに記載の方法。
（付記９）
懸濁を室温下で行い、懸濁４５―５０ｈを優先的に選別する、ことを特徴とする付記５―８のいずれか１つに記載の方法。
懸濁を室温下で行い、懸濁４５―５０ｈを優先的に選別する、ことを特徴とする付記５―８のいずれか１つに記載の方法。
（付記１０）
結晶形態はＢで、ＰＸＲＤパターンは２θ値が約８．２５、９．７７、１１．７０、１３．１３、１５．２８、１６．４８、１７．２２、１７．７４、１９．０１、１９．５６、２２．２８、２３．７２、２４．０４、２４．３０、２５．６２、２６．２０、２８．５７、３０．２２、３０．６１の箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする、ことを特徴とするロバプラチン化合物結晶体。
結晶形態はＢで、ＰＸＲＤパターンは２θ値が約８．２５、９．７７、１１．７０、１３．１３、１５．２８、１６．４８、１７．２２、１７．７４、１９．０１、１９．５６、２２．２８、２３．７２、２４．０４、２４．３０、２５．６２、２６．２０、２８．５７、３０．２２、３０．６１の箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする、ことを特徴とするロバプラチン化合物結晶体。
（付記１１）
融点Ｔｍ．ｐ．＝２３０±５℃である、ことを特徴とする付記１０に記載のロバプラチン化合物結晶体。
融点Ｔｍ．ｐ．＝２３０±５℃である、ことを特徴とする付記１０に記載のロバプラチン化合物結晶体。
（付記１２）
ロバプラチン三水和物の中に無水メタノールあるいは無水エタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、結晶を分離し、乾燥した後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなるステップを含む、ことを特徴とする付記１０または１１に記載のロバプラチン化合物結晶体の調製方法。
ロバプラチン三水和物の中に無水メタノールあるいは無水エタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、結晶を分離し、乾燥した後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなるステップを含む、ことを特徴とする付記１０または１１に記載のロバプラチン化合物結晶体の調製方法。
（付記１３）
ロバプラチン二水和物の中に無水メタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、結晶を分離し、乾燥した後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなるステップｂ）を含む、ことを特徴とする付記１０または１１に記載のロバプラチン化合物結晶体の調製方法。
ロバプラチン二水和物の中に無水メタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと揮発させ、結晶を析出した後に、結晶を分離し、乾燥した後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなるステップｂ）を含む、ことを特徴とする付記１０または１１に記載のロバプラチン化合物結晶体の調製方法。
（付記１４）
ロバプラチン二水和物の中に有機溶剤を加え、室温下で懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を分離し、乾燥後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなるステップｂ）を含む、ことを特徴とする付記１０または１１に記載のロバプラチン化合物結晶体の調製方法。
ロバプラチン二水和物の中に有機溶剤を加え、室温下で懸濁攪拌して、結晶を析出して、該結晶を分離し、乾燥後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｂとなるステップｂ）を含む、ことを特徴とする付記１０または１１に記載のロバプラチン化合物結晶体の調製方法。
（付記１５）
前記ロバプラチン二水和物の調製方法は、
ロバプラチン三水和物に懸濁結晶溶剤を加え、懸濁攪拌して、結晶を析出して、溶剤を取り除いた後にエチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥で該ロバプラチン二水和物の結晶を得るステップａ）を含む、ことを特徴とする付記１３または１４に記載の方法。
前記ロバプラチン二水和物の調製方法は、
ロバプラチン三水和物に懸濁結晶溶剤を加え、懸濁攪拌して、結晶を析出して、溶剤を取り除いた後にエチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥で該ロバプラチン二水和物の結晶を得るステップａ）を含む、ことを特徴とする付記１３または１４に記載の方法。
（付記１６）
ステップａ）の中、前記結晶溶剤は、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ―ヘプタンから選択され、ロバプラチン三水和物と結晶溶剤の質量体積比はロバプラチン三水和物：結晶溶剤＝１：１５−３０である、ことを特徴とする付記１５に記載の方法。
ステップａ）の中、前記結晶溶剤は、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ―ヘプタンから選択され、ロバプラチン三水和物と結晶溶剤の質量体積比はロバプラチン三水和物：結晶溶剤＝１：１５−３０である、ことを特徴とする付記１５に記載の方法。
（付記１７）
ステップｂ）の中、結晶を分離した後、乾燥する前にエチルエーテルを用いて洗い、前記乾燥は真空乾燥とする、ことを特徴とする付記１３―１４のいずれか１つまたは１５−１６のいずれか１つに記載の方法。
ステップｂ）の中、結晶を分離した後、乾燥する前にエチルエーテルを用いて洗い、前記乾燥は真空乾燥とする、ことを特徴とする付記１３―１４のいずれか１つまたは１５−１６のいずれか１つに記載の方法。
（付記１８）
ステップｂ）において、懸濁を室温下で行い、懸濁４５―５０ｈを優先的に選別する、ことを特徴とする付記１４または１５−１７のいずれか１つに記載の方法。
ステップｂ）において、懸濁を室温下で行い、懸濁４５―５０ｈを優先的に選別する、ことを特徴とする付記１４または１５−１７のいずれか１つに記載の方法。
（付記１９）
ステップｂ）の中、無水メタノールとロバプラチン二水和物の質量体積比はロバプラチン二水和物：無水メタノール＝１：４０―５０である、ことを特徴とする付記１３または１５−１８のいずれか１つに記載の方法。
ステップｂ）の中、無水メタノールとロバプラチン二水和物の質量体積比はロバプラチン二水和物：無水メタノール＝１：４０―５０である、ことを特徴とする付記１３または１５−１８のいずれか１つに記載の方法。
（付記２０）
前記ステップｂ）において、有機溶剤は、ｎ−ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、ニトロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２―ブタノンあるいはジクロロメタンから選択され、質量体積比はロバプラチン二水和物：有機溶剤＝１：１５―３０である、ことを特徴とする付記１４または１５−１９のいずれか１つに記載の方法。
前記ステップｂ）において、有機溶剤は、ｎ−ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、ニトロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２―ブタノンあるいはジクロロメタンから選択され、質量体積比はロバプラチン二水和物：有機溶剤＝１：１５―３０である、ことを特徴とする付記１４または１５−１９のいずれか１つに記載の方法。
（付記２１）
前記無水メタノールとロバプラチン三水和物の質量体積比はロバプラチン三水和物：無水メタノール＝１：４０―５０；無水エタノールとロバプラチン三水和物の質量体積比はロバプラチン三水和物：無水エタノール＝１：８０―９０である、ことを特徴とする付記１２に記載の方法。
前記無水メタノールとロバプラチン三水和物の質量体積比はロバプラチン三水和物：無水メタノール＝１：４０―５０；無水エタノールとロバプラチン三水和物の質量体積比はロバプラチン三水和物：無水エタノール＝１：８０―９０である、ことを特徴とする付記１２に記載の方法。
（付記２２）
結晶形態はＦとなり、ＰＸＲＤパターンは２θ値が約８．２１、１１．６０、１２．９９、１５．２４、１６．４４、１７．１１、１７．５５、１８．４２、１９．０１、１９．２０、１９．４２、２１．８１、２２．１７、２２．４２、２３．３３、２３．８５、２４．１８、２４．４０、２４．７７、２５．４６、２５．９８、２６．１３、２７．８９、２８．４２、２９．０３、３０．３２、３１．１７、３１．９４、３３．３０、３６．２０、３７．６２、３９．６６の箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする、ことを特徴とするロバプラチン化合物結晶体。
結晶形態はＦとなり、ＰＸＲＤパターンは２θ値が約８．２１、１１．６０、１２．９９、１５．２４、１６．４４、１７．１１、１７．５５、１８．４２、１９．０１、１９．２０、１９．４２、２１．８１、２２．１７、２２．４２、２３．３３、２３．８５、２４．１８、２４．４０、２４．７７、２５．４６、２５．９８、２６．１３、２７．８９、２８．４２、２９．０３、３０．３２、３１．１７、３１．９４、３３．３０、３６．２０、３７．６２、３９．６６の箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする、ことを特徴とするロバプラチン化合物結晶体。
（付記２３）
融点Ｔｍ．ｐ．＝２２９±５℃である、ことを特徴とする付記２２に記載のロバプラチン化合物結晶体。
融点Ｔｍ．ｐ．＝２２９±５℃である、ことを特徴とする付記２２に記載のロバプラチン化合物結晶体。
（付記２４）
ロバプラチン二水和物の中に、メタノールあるいはエタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと有機溶剤を加え、結晶を析出した後に、該結晶を分離し、乾燥した後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｆとなるステップｂ）を含む、ことを特徴とする付記２２または２３に記載のロバプラチン化合物結晶体の調製方法。
ロバプラチン二水和物の中に、メタノールあるいはエタノールを加え、室温下で固体を溶解するまで攪拌して、溶けない物を除いて、ゆっくりと有機溶剤を加え、結晶を析出した後に、該結晶を分離し、乾燥した後得た白色粉末は、ロバプラチンの結晶形態Ｆとなるステップｂ）を含む、ことを特徴とする付記２２または２３に記載のロバプラチン化合物結晶体の調製方法。
（付記２５）
前記ロバプラチン二水和物の調製方法は、
ロバプラチン三水和物に懸濁結晶溶剤を加え、懸濁攪拌して、結晶を析出して、溶剤を取り除いた後に、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥で該ロバプラチン二水和物の結晶を得るステップａ）を含む、ことを特徴とする付記２４に記載の方法。
前記ロバプラチン二水和物の調製方法は、
ロバプラチン三水和物に懸濁結晶溶剤を加え、懸濁攪拌して、結晶を析出して、溶剤を取り除いた後に、エチルエーテルを用いて洗い、真空乾燥で該ロバプラチン二水和物の結晶を得るステップａ）を含む、ことを特徴とする付記２４に記載の方法。
（付記２６）
ステップａ）の中、前記結晶溶剤は、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択され、前記ロバプラチン三水和物と結晶溶剤の質量体積比はロバプラチン三水和物：結晶溶剤＝１：１５−３０である、ことを特徴とする付記２５に記載の方法。
ステップａ）の中、前記結晶溶剤は、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択され、前記ロバプラチン三水和物と結晶溶剤の質量体積比はロバプラチン三水和物：結晶溶剤＝１：１５−３０である、ことを特徴とする付記２５に記載の方法。
（付記２７）
ステップｂ）の中、結晶を分離した後、乾燥する前にエチルエーテルを用いて洗い、前記乾燥は真空乾燥とする、ことを特徴とする付記２４―２６のいずれか１つに記載の方法。
ステップｂ）の中、結晶を分離した後、乾燥する前にエチルエーテルを用いて洗い、前記乾燥は真空乾燥とする、ことを特徴とする付記２４―２６のいずれか１つに記載の方法。
（付記２８）
ステップｂ）において有機溶剤は、エチレンジメチルエーテル、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、酢酸エチル、アセトン、ニトロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランあるいはジクロロメタンから選択される、ことを特徴とする付記２４−２６のいずれか１つに記載の方法。
ステップｂ）において有機溶剤は、エチレンジメチルエーテル、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、酢酸エチル、アセトン、ニトロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランあるいはジクロロメタンから選択される、ことを特徴とする付記２４−２６のいずれか１つに記載の方法。
（付記２９）
前記ステップｂ）においてロバプラチン二水和物と有機溶剤との質量体積比はロバプラチン二水和物：有機溶剤＝１：１２０―２００である、ことを特徴とする付記２４−２８のいずれか１つに記載の方法。
前記ステップｂ）においてロバプラチン二水和物と有機溶剤との質量体積比はロバプラチン二水和物：有機溶剤＝１：１２０―２００である、ことを特徴とする付記２４−２８のいずれか１つに記載の方法。
（付記３０）
前記ステップｂ）においてロバプラチン二水和物とメタノールとの質量体積比はロバプラチン二水和物：メタノール＝１：４０―５０；ロバプラチン二水和物とエタノールとの質量体積比はロバプラチン二水和物：エタノール＝１：８０―９０である、ことを特徴とする付記２４−２９のいずれか１つに記載の方法。
前記ステップｂ）においてロバプラチン二水和物とメタノールとの質量体積比はロバプラチン二水和物：メタノール＝１：４０―５０；ロバプラチン二水和物とエタノールとの質量体積比はロバプラチン二水和物：エタノール＝１：８０―９０である、ことを特徴とする付記２４−２９のいずれか１つに記載の方法。
（付記３１）
付記１−４のいずれか１つ、１０、１１、２２または２３に記載のロバプラチン化合物結晶体を活性成分とする、ことを特徴とする薬物の組成物。
付記１−４のいずれか１つ、１０、１１、２２または２３に記載のロバプラチン化合物結晶体を活性成分とする、ことを特徴とする薬物の組成物。
（付記３２）
前記薬物の組成物の最小ユニットの中に含んだロバプラチン化合物結晶体の量は５ｍｇ、１０ｍｇあるいは５０ｍｇとする、ことを特徴とする付記３１に記載の薬物の組成物。
前記薬物の組成物の最小ユニットの中に含んだロバプラチン化合物結晶体の量は５ｍｇ、１０ｍｇあるいは５０ｍｇとする、ことを特徴とする付記３１に記載の薬物の組成物。
（付記３３）
前記薬物の組成物が任意の臨床の上で受けとれる薬物の剤形である、ことを特徴とする付記３１または３２に記載の薬物の組成物。
前記薬物の組成物が任意の臨床の上で受けとれる薬物の剤形である、ことを特徴とする付記３１または３２に記載の薬物の組成物。
（付記３４）
剤形は注射用凍結乾燥製剤である、ことを特徴とする付記３１―３３のいずれか１つに記載の薬物の組成物。
剤形は注射用凍結乾燥製剤である、ことを特徴とする付記３１―３３のいずれか１つに記載の薬物の組成物。
（付記３５）
付記１―４のいずれか１つ、１０、１１、２２または２３に記載のロバプラチン化合物結晶体、あるいは付記３１―３４のいずれか１つに記載の薬物の組成物の抗がん薬の調製においての応用。
付記１―４のいずれか１つ、１０、１１、２２または２３に記載のロバプラチン化合物結晶体、あるいは付記３１―３４のいずれか１つに記載の薬物の組成物の抗がん薬の調製においての応用。
（付記３６）
乳癌、小細胞肺癌あるいは慢性粒細胞性白血病の治療に用いる付記１―４のいずれか１つ、１０、１１、２２または２３に記載のロバプラチン化合物結晶体、あるいは付記３１―３４のいずれか１つに記載の薬物の組成物。
乳癌、小細胞肺癌あるいは慢性粒細胞性白血病の治療に用いる付記１―４のいずれか１つ、１０、１１、２２または２３に記載のロバプラチン化合物結晶体、あるいは付記３１―３４のいずれか１つに記載の薬物の組成物。
Claims (14)
- 結晶構造中に２分子の結晶水を含むロバプラチン化合物結晶体であって、
前記ロバプラチン化合物の結晶形態はＡで、ＰＸＲＤパターンは２θ値が約１１．０４、１２．３２、１２．６１、１３．８５、１５．１４、１５．５５、１６．６８、１７．６７、１７．８６、１９．０３、２０．０６、２１．００、２２．６８、２２．９２、２３．７６、２５．３９、２５．５８、２６．３７、２６．７７、２７．００、２７．７１、２８．１３、２９．７１、３１．４２、３１．９４、３２．８９、３４．２９、３４．６０、３６．１０、３６．９３、３７．６６、４０．７８、４３．４１の箇所に回折ピークがあり、その中の２θ値の誤差範囲は０．２とする、ことを特徴とするロバプラチン化合物結晶体。 - 融点Ｔｍ．ｐ．＝２２０±５℃である、ことを特徴とする請求項１に記載のロバプラチン化合物結晶体。
- 結晶形態はＡで、その結晶は斜方晶系に属して、空間群はＰ２１２１２１で、単位格子のパラメーターはａ＝１０．６０１（２）Å、ｂ＝１４．０２０（３）Å、ｃ＝９．７５９（２）Å、α＝β＝γ＝９０．０°、単位格子の体積Ｖ＝１４５０．５（５）Å３、単位格子内でアシンメトリー単位数はＺ＝４である、ことを特徴とする請求項１に記載のロバプラチン化合物結晶体。
- ロバプラチン三水和物を懸濁結晶溶剤に加え、懸濁状態は攪拌して、結晶を析出して、溶剤を取り除いた後に乾燥して該結晶を得るステップを含む、ことを特徴とする請求項１―３のいずれか１項に記載のロバプラチン化合物結晶体の調製方法。
- 溶剤を取り除いた後、乾燥する前にエチルエーテルを用いて洗い、前記乾燥は真空乾燥とする、ことを特徴とする請求項４に記載の方法。
- 前記ロバプラチン三水和物と結晶溶剤の質量体積比はロバプラチン三水和物：結晶溶剤＝１（ｇ）：１５−３０（ｍＬ）である、ことを特徴とする請求項４または５に記載の方法。
- 前記結晶溶剤は、メチルｔ−ブチルエーテル、トルエン、エチルエーテル、酢酸ブチル、１，４―ジオキサンあるいはｎ−ヘプタンから選択される、ことを特徴とする請求項４―６のいずれか１項に記載の方法。
- 懸濁を室温下で行い、懸濁４５―５０ｈを行う、ことを特徴とする請求項４―７のいずれか１項に記載の方法。
- 請求項１−３のいずれか１項に記載のロバプラチン化合物結晶体を活性成分とする、ことを特徴とする薬物の組成物。
- 前記薬物の組成物の最小ユニットの中に含んだロバプラチン化合物結晶体の量は５ｍｇ、１０ｍｇあるいは５０ｍｇとする、ことを特徴とする請求項９に記載の薬物の組成物。
- 前記薬物の組成物が任意の臨床の上で受けとれる薬物の剤形である、ことを特徴とする請求項９または１０に記載の薬物の組成物。
- 剤形は注射用凍結乾燥製剤である、ことを特徴とする請求項９―１１のいずれか１項に記載の薬物の組成物。
- 請求項１―３のいずれか１項に記載のロバプラチン化合物結晶体、あるいは請求項９―１２のいずれか１項に記載の薬物の組成物の抗がん薬の調製においての応用。
- 乳癌、小細胞肺癌あるいは慢性粒細胞性白血病の治療に用いる請求項１―３のいずれか１項に記載のロバプラチン化合物結晶体、あるいは請求項９―１２のいずれか１項に記載の薬物の組成物。
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