JP6339416B2 - 光学活性スルホンアミド誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は抗肥満薬用光学活性スルホンアミド（ＨＤＳ−０１６）の新規製造方法に関する。
従来より、抗肥満薬用光学活性スルホンアミド（ＨＤＳ−０１６、例えば非特許文献１に記載）は、下記のルート−１に示されるように、ラセミ体のアルコール体（ｂ）を得た後、アルコール体（ｂ）を光学分割して光学活性なアルコール体（３）を得る方法や、下記のルート−２に示されるように、光学活性な水酸基を有するベンゼンスルホニルクロリド誘導体を調製の後、製造する方法等が知られている（例えば非特許文献１参照）。
従来のルート−１のラセミ体のアルコール体（ｂ）を光学分割する方法は、収率は最大でも５０％で、約半量以上が不要物となるという課題があった。一方、ルート−２の光学活性な水酸基を有するスルホニルクロリド（ｉ）を用いる方法は、スルホニルクロリド（ｉ）を得るまでに６反応を必要とし、効率的な製造方法ではないとの課題があった。
ザオ−クイ（Zhao-Kui）等，ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（The Journal of Organic Chemistry），２０１１，７６，７０４８−７０５５。
本発明の目的は、抗肥満薬用光学活性スルホンアミド（ＨＤＳ−０１６）（３）の効率的な製造方法を提供することにある。
本発明者は、抗肥満薬用光学活性スルホンアミド（ＨＤＳ−０１６）（３）の効率的な製造方法について鋭意検討した結果、アセトフェノン誘導体（１）を、キナアルカロイド誘導体を触媒として用い、トリフルオロメチルトリメチルシランで不斉トリフルオロメチル化反応を行うことにより、高収率かつ高光学純度で目的物の光学活性スルホンアミド（ＨＤＳ−０１６）（３）が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、下記式（１）
で表わされるアセトフェノン誘導体を、下記一般式（２）
（式中、Ｒ1は水素原子又はメトキシ基、Ｒ2は水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜６の直鎖のアルキル基、アリル基又はベンジル基、Ｒ3はフェニル基、３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基を示す）
で表わされるキナアルカロイド誘導体及びテトラメチルアンモニウムフルオリド存在下、トリフルオロメチルトリメチルシランと反応させることを特徴とする、下記式（３）
で表わされるキナアルカロイド誘導体及びテトラメチルアンモニウムフルオリド存在下、トリフルオロメチルトリメチルシランと反応させることを特徴とする、下記式（３）
で表わされる光学活性スルホンアミド誘導体の製造方法を提供するものである。
本発明により、抗肥満薬用光学活性スルホンアミド（ＨＤＳ−０１６）（３）の効率的な製造方法を提供することができる。すなわち、抗肥満薬用光学活性スルホンアミド（ＨＤＳ−０１６）（３）を、光学分割が不要となる程度に収率よく得ることができ、また、アセトフェノン誘導体から１段階で光学活性なスルホンアミド誘導体を製造できる効率的な製造方法を提供できる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の式（１）で表わされるアセトフェノン誘導体は、前記非特許文献１の処方に従い、調製可能である。例えば非特許文献１の７０４９頁スキーム１に記載のルート-１に示されるように、ピペラジンを塩化スルホニルで処理して３−アセチルフェニルスルホンアミドに変換すること得ることができる。
本発明の式（１）で表わされるアセトフェノン誘導体は、前記非特許文献１の処方に従い、調製可能である。例えば非特許文献１の７０４９頁スキーム１に記載のルート-１に示されるように、ピペラジンを塩化スルホニルで処理して３−アセチルフェニルスルホンアミドに変換すること得ることができる。
本発明の式（３）で表わされる光学活性スルホンアミド誘導体は、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−［３−（[（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル]スルホニル）フェニル］プロパン−２−オ−ルである。
本発明の式（３）で表わされる光学活性スルホンアミド誘導体の製造に使用する一般式（２）で表わされるキナアルカロイド誘導体としては、Ｒ3がフェニル基のものは、具体的には例えば、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ヒドロキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−メトキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−エトキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−プロポキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ブトキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ペントキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ヘキソキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ベンジロキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−アリロキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−メトキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−エトキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−プロポキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ブトキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ペントキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ヘキソキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ベンジロキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−アリロキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド等が挙げられる。
本発明の式（３）で表わされる光学活性スルホンアミド誘導体の製造に使用する一般式（２）で表わされるキナアルカロイド誘導体としては、Ｒ3がフェニル基のものは、具体的には例えば、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ヒドロキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−メトキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−エトキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−プロポキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ブトキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ペントキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ヘキソキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ベンジロキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−アリロキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−メトキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−エトキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−プロポキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ブトキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ペントキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ヘキソキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−ベンジロキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［３，５−ビス（フェニル）ベンジル］−２−［（Ｓ）−ｎ−アリロキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド等が挙げられる。
本発明の式（３）で表わされる光学活性スルホンアミド誘導体の製造に使用する一般式（２）で表わされるキナアルカロイド誘導体としては、Ｒ3が３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基のものは、具体的には例えば、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−（（Ｓ）−ヒドロキシキノリン−４−イルメチル）−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−メトキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−エトキシキノリン−４−イルメチル−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−プロポキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ブトキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ペントキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ヘキソキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ベンジロキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−アリロキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−メトキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−エトキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−プロポキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ブトキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ペントキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ヘキソキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ベンジロキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−アリロキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド等が挙げられる。
本発明の式（３）で表わされる光学活性スルホンアミド誘導体の製造に使用する一般式（２）で表わされるキナアルカロイド誘導体としては、Ｒ3が３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基のものは、具体的には例えば、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−（（Ｓ）−ヒドロキシキノリン−４−イルメチル）−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−メトキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−エトキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−プロポキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ブトキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ペントキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ヘキソキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ベンジロキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−アリロキシキノリン−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ−（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−メトキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−エトキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−プロポキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ブトキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ペントキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ヘキソキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−ベンジロキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド、（１Ｓ，２Ｒ）−１−｛３，５−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンジル｝−２−［（Ｓ）−ｎ−アリロキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル］−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド等が挙げられる。
本発明の式（３）で表わされる光学活性スルホンアミド誘導体の製造に使用する、一般式（２）で表わされるキナアルカロイド誘導体の使用量としては、反応に具する式（１）で表わされるアセトフェノン誘導体に対して０．０１モル〜０．３０モル倍量の範囲であるとよい。
本発明の式（３）で表わされる光学活性スルホンアミド誘導体の製造に使用する、テトラメチルアンモニウムフルオリドの使用量は、反応に具する式（１）で表わされるアセトフェノン誘導体に対して０．２モル〜１．０モル倍量であるとよい。
本発明の式（３）で表わされる光学活性スルホンアミド誘導体の製造に使用する、テトラメチルアンモニウムフルオリドの使用量は、反応に具する式（１）で表わされるアセトフェノン誘導体に対して０．２モル〜１．０モル倍量であるとよい。
本発明の式（３）で表わされる光学活性スルホンアミド誘導体の製造に使用する、トリフルオロメチルトリメチルシランの使用量は、反応に具する式（１）で表わされるアセトフェノン誘導体に対して１．２モル〜３．０モル倍量であるとよい。
本発明の式（３）で表わされる光学活性スルホンアミド誘導体の製造に適用可能な溶剤としては、ジクロロメタン又はトルエンが好ましく、さらにジクロロメタンとトルエンの混合溶剤が好ましい。溶剤の使用量としては、反応に具する式（１）で表わされるアセトフェノン誘導体に対して、２０〜１００重量倍量使用するとよい。
本発明の式（３）で表わされる光学活性スルホンアミド誘導体の製造に適用可能な溶剤としては、ジクロロメタン又はトルエンが好ましく、さらにジクロロメタンとトルエンの混合溶剤が好ましい。溶剤の使用量としては、反応に具する式（１）で表わされるアセトフェノン誘導体に対して、２０〜１００重量倍量使用するとよい。
本発明の式（３）で表わされる光学活性スルホンアミド誘導体の製造に適用可能な反応温度及び時間としては、−８０℃〜−２０℃の温度範囲で、４時間〜３６時間の範囲であるとよい。
本発明の製造後の後処理としては、公知の方法であれば特に制限されないが、例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止、塩化メチレンで抽出、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した後、テトラヒドロフラン中、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム処理、次いで溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物の式（３）で表わされる光学活性スルホンアミド誘導体を得るとよい。
本発明の製造後の後処理としては、公知の方法であれば特に制限されないが、例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止、塩化メチレンで抽出、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮した後、テトラヒドロフラン中、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム処理、次いで溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物の式（３）で表わされる光学活性スルホンアミド誘導体を得るとよい。
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
実施例１ （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−［３−（[（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル]スルホニル）フェニル］プロパン−２−オ−ル（３）の調製
実施例１ （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−［３−（[（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル]スルホニル）フェニル］プロパン−２−オ−ル（３）の調製
（Ｒ）−４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−１−（３−アセトフェニルスルホニル）ピペラジン（１）（０．１０ ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムフロリド（０．０５ ｍｍｏｌ）、キナアルカロイド触媒（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ベンジル）−２−（（Ｓ）−ｎ−ブトキシ（６−メトキシキノリン）−４−イルメチル）−８−ビニル１−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン ブロミド（２）（０．０１ ｍｍｏｌ）をトルエンと塩化メチレンの溶媒比が２対１の混合溶媒２ｍＬに溶かし，−６０ oＣにおいて（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．２０ ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。塩化メチレンを用いて抽出し、集めた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、テトラヒドロフラン１ｍＬとテトラブチルアンモニウムフロリド（０．１２ ｍｍｏｌ）を加え，室温で１時間撹拌した。その後減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製し、目的物の（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−［３−（[（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル]スルホニル）フェニル］プロパン−２−オ−ル（３）を収率９２％（原料である（Ｒ）−４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチル−１−（３−アセトフェニルスルホニル）ピペラジン（１）に対する）、７９％ｅｅ（目的物８９．５％と異性体１０．５％に相当）で得た。
生成物が目的物（３）であることを下記、物性測定データより確認した。
なお、1Ｈ−ＮＭＲによる測定はバリアン製オクスホード３００（Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ３００），19Ｆ−ＮＭＲによる測定はバリアン製マーキュリー２００（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ２００）を使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１８８ＭＨｚ）δ−１１４．３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｆ），−８１．０（ｓ，３Ｆ），−６１．０（ｓ，３Ｆ）。
光学純度はダイセル化学社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝７／３（ｖｏｌ／ｖｏｌ），流量１．０ｍＬ／ｍｉｎ，検出器ＵＶ（λ＝２５４ｎｍ））で測定し、主生成物が７．４分、異性体が５．６分に溶出した。
なお、1Ｈ−ＮＭＲによる測定はバリアン製オクスホード３００（Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ３００），19Ｆ−ＮＭＲによる測定はバリアン製マーキュリー２００（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ２００）を使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１８８ＭＨｚ）δ−１１４．３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｆ），−８１．０（ｓ，３Ｆ），−６１．０（ｓ，３Ｆ）。
光学純度はダイセル化学社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝７／３（ｖｏｌ／ｖｏｌ），流量１．０ｍＬ／ｍｉｎ，検出器ＵＶ（λ＝２５４ｎｍ））で測定し、主生成物が７．４分、異性体が５．６分に溶出した。
実施例２〜１３ （２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−［３−（[（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル]スルホニル）フェニル］プロパン−２−オ−ル（３）の調製
実施例１と同じ反応装置を用い、表１中に示したキナアルカロイド誘導体（２）及び反応時間を替えた以外、実施例１と同じ操作を行い、目的物の（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−［３−（[（２Ｒ）−４−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペラジン−１−イル]スルホニル）フェニル］プロパン−２−オ−ル（３）を得た。結果を表１中に示した。
本発明の製造方法は抗肥満薬光学活性スルホンアミド（ＨＳＤ−０１６）の製造に利用可能である。
Claims (1)
- 下記式（１）
で表わされるキナアルカロイド誘導体及びテトラメチルアンモニウムフルオリド存在下、トリフルオロメチルトリメチルシランと反応させることを特徴とする、下記式（３）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014110195A JP6339416B2 (ja) | 2014-05-28 | 2014-05-28 | 光学活性スルホンアミド誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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