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JP6315741B2 - ＮＳＡＩＤｓまたはヘパリン類含有口腔用組成物 - Google Patents

ＮＳＡＩＤｓまたはヘパリン類含有口腔用組成物 Download PDF

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Description

本発明は、NSAIDsもしくはヘパリン類またはその薬学的に許容される塩を含有し、口腔内疾患の炎症および／またはそれに起因する疼痛・感染症、さらには、咽頭部および／または食道部の炎症性疼痛疾患・感染症を予防、軽減または治療するための口腔用組成物およびキットに関する。また、その組成物の製造方法および医薬製造のための使用方法に関する。
イブプロフェンは、1960年代に英Boot社（現Abbott Laboratories）によって見出されたプロピオン酸系の酸性化合物であり、非ステロイド系消炎鎮痛剤（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs、以下、NSAIDsと記載する)の１種である。NSAIDsにはいくつかの分類があり、同じプロピオン酸系化合物としては、ロキソニンの商品名で知られるロキソプロフェン、貼付薬等に用いられるフルルビプロフェン等がある。その他、フェニル酸系のジクロフェナク、インドメタシン、サリチル酸系のアスピリン、オキシカム系のピロキシカム、メロキシカム、コキシブ系のセレコキシブ、ロフェコキシブ等、様々なNSAIDsおよびその薬学的に許容される塩が、消炎鎮痛作用を発揮することから、医薬品として広く使用されている。
ヘパリンは、高等動物の組織、特に筋肉、肝臓、肺、脾臓、血液等に広く存在する酸性ムコ多糖類であり、分子中に硫酸基を多数有することから様々な生理活性物質と相互作用する。そのため、ヘパリンの他、たとえば、ムコ多糖の多硫酸化エステルで、Ｄ−グルクロン酸とＮ−アセチルＤ−ガラクトサミンからなる二糖を反復単位とする多糖体を硫酸化したヘパリン類似物質（へパリノイド）、未分画ヘパリンを酵素あるいは化学処理して得られる低分子ヘパリン等のヘパリン類およびその薬学的に許容される塩は広く医療、化粧品分野等で利用されている。これらはいずれも公知の物質であり、抗炎症作用を有する。
通常、これら消炎鎮痛作用を有するイブプロフェン等の酸性NSAIDsや酸性ムコ多糖類であるヘパリン類の原薬を口に含むと、強い刺激性の苦味を伴う場合があり、苦味を軽減するために種々の工夫がなされている。たとえば、溶液状のイブプロフェンを含む市販のソフトカプセルは、服用する際に口中で内容液が漏れないようにカプセルに包み込む工夫がされている。また、市販のイブプロフェン錠は錠剤の表面を糖や高分子フィルムでコーティングしたコーティング錠である。いずれも有効成分であるNSAIDs原薬自体に苦味の軽減処理が施されているわけではない。したがって、ソフトカプセルや糖衣錠の内容物をカプセルから取り出し、口中に含む実験（後述の実験例）を行うと、刺激性の刺すような痛みと苦味が感じられる。
これらのイブプロフェンソフトカプセルやコーティング錠などは、経口投与により、消化管からの吸収を介して、有効成分であるイブプロフェンを体内に摂取させることが前提とされている。治療用量のイブフロフェンは、体内に摂取されると、期待される血中濃度に到達し、薬物動態的挙動に従い薬効を発揮する。
後ほど本発明の一使用形態として開示するような、口中に留めて、口の全体または一部に行き渡るような動作をしつつ、暫くの時間経過後にそれを口中から吐き出す（本明細書では、「口濯ぎ（くちすすぎ）」、または「濯ぎ（すすぎ）」ということがある）という使用方法は、有効成分であるイブプロフェンを口腔投与した後、体内に摂取させることを前提としておらず、従来のイブプロフェン製剤としては想定されていない方法である。
非ステロイド系消炎鎮痛剤(NSAIDs)を用いた口内炎等の口腔内疾患への投与に関する先行技術としては、インドメタシンスプレーによる難治性口内炎治療およびアズレン、ボルタレン含嗽水による口内炎の予防（非特許文献１）、がん治療誘発性の口腔粘膜炎治療（非特許文献２）；アイスボール（Ice ball）を用いた例（非特許文献３）；ジクロフェナック含嗽剤が口腔内手術後疼痛に消炎鎮痛効果があるとするもの（非特許文献４）があるが、イブプロフェンを経口投与された患者において、副作用として口内炎が引き起こされることは、当分野においてよく知られた事実である（非特許文献５）。
上述の様に、インドメタシンやジクロフェナック等の一部のNSAIDsで口内炎および口腔内疾患への投与に関する先行技術は確認出来る。しかしながら、世界で最も汎用され、安全性が高いとされるNSAIDsのイブプロフェンを口腔投与することによる、口内炎その他の口腔内疾患や、口腔内外傷、口腔外科手術後の疼痛緩和への適用で有効性を示す文献等は、見当たらない。
このことは、イブプロフェンを経口投与された患者で副作用として口内炎を引き起こすという技術常識からすれば当然ともいえる。また、イブプロフェンは、インドメタシンやジクロフェナックよりも安全性が高い分、効力が弱いため、より多くの量を服用せねばならず、更に味が悪い事からも当然とも思われる。
病院薬局製剤事例集（日本病院薬剤師会：薬事日報社） 百憲二、薬剤学72(1)15-19, 2012. 鈴木、化学治療による口内炎予防、日本看護学会論文集２ 成人看護、34,21-23,2003.日本看護協会出版会 Agarwal S et al, Indian J.Dent.Res.2010,Jul-Sep21(3);408-412 ブルフェンインタビューフォームｐ．２２，安全性に関する項目（３）その他の副作用（科研製薬，２０１２年５月改訂（第７版））
本発明は、イブプロフェンをはじめとするNSAIDsもしくはヘパリン類またはその薬学的に許容可能な塩を含有する、口腔内疾患の炎症および／またはそれに起因する疼痛・感染症、さらには、咽頭部および／または食道部の炎症性疼痛疾患・感染症を予防、軽減または治療する口腔用組成物およびキットの開発を課題とする。また、組成物の製造方法および医薬製造のための使用方法を見出すことも課題とする。
イブプロフェンの服用が口内炎を引き起こすという技術常識が存在する一方で、イブプロフェンは、世界で最も汎用され安全性の高いとされるNSAIDsであることも事実である。そこで、本発明者らは、イブプロフェンについて、口腔内疾患を直接、口腔内投与により、予防、軽減または治療する手段として用いられないか、鋭意検討を重ねた。その結果、イブプロフェンと薬学的に許容可能な担体を含有する、口腔内疾患の炎症および／またはそれに起因する疼痛を予防、軽減または治療する口腔用組成物を見出した。
さらに、イブプロフェンのみならず、NSAIDsとして知られる、メロキシカム、ロキソプロフェン、セレコキシブ、フルルビプロフェン、さらには、抗炎症剤として知られるヘパリン類についても同様の作用効果を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下に関する。
（１） NSAIDsもしくはヘパリン類またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含有することを特徴とする、口腔内疾患に起因する炎症、疼痛、感染症および／または上気道部、咽頭部および／または食道部の炎症性疼痛疾患もしくは感染症を予防、軽減または治療するための口腔用組成物。
（２） NSAIDsがイブプロフェン、メロキシカム、ロキソプロフェン、セレコキシブまたはフルルビプロフェンからなる群より選ばれる少なくとも一種であり、または、ヘパリン類がヘパリン、ヘパリン類似物質、低分子ヘパリンからなる群より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする、前記（１）に記載の組成物。
（３） 溶液、ジェル、ゲル、パッチ、歯磨き、ゼリー、スプレー、ガム、懸濁剤、半固形製剤、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、顆粒、発泡錠またはトローチのいずれかの形態であることを特徴とする、前記（１）又は（２）に記載の組成物。
（４） 口腔内疾患が、口内外傷、口内炎、歯周病、歯痛、抜歯後の疼痛、口腔外科手術後の疼痛、歯肉炎、歯の知覚過敏、炎症性疾患、舌の炎症性疼痛、（口腔内、咽頭部または食道の）感染症、口腔内乾燥に伴う炎症、疼痛および咽頭部および／または食道部の炎症性疼痛からなる群より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の組成物。
（５） 水、溶剤、ゲル化剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、保湿剤、増粘剤、懸濁化剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、着色剤、防腐剤、界面活性剤、乳化剤および安定化剤からなる群から選ばれる添加剤のうち、少なくとも１種を含有することを特徴とする、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の組成物。
（６） 他の薬理活性成分をさらに含有することを特徴とする、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の組成物。
（７） 含嗽剤であることを特徴とする、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の組成物。
（８） 組成物１００ｇあたり、イブプロフェンを１００μｇ〜２０ｇ、メロキシカムを２．５μg〜５００ｍｇ、ロキソプロフェンを３０μｇ〜６ｇ、セレコキシブを６７μｇ〜１３．３ｇまたはフルルビプロフェンを２０μｇ〜４ｇ含むことを特徴とする前記（２）〜（７）のいずれかに記載の組成物。
（９） 組成物１００ｇあたり、ヘパリンを０．２〜４００００単位、低分子ヘパリン０．２〜４００００国際単位またはヘパリン類似物質を１．５μｇ〜３ｇ含むことを特徴とする前記（２）〜（７）のいずれかに記載の組成物。
（１０） 刺激性および／または苦味が軽減されたことを特徴とする、前記（１）〜（９）のいずれかに記載の組成物。
（１１） NSAIDsもしくはヘパリン類またはその薬学的に許容される塩と少なくとも１つの許容可能な担体を混合することを特徴とする、前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の組成物の製造方法。
（１２） 前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の組成物の、医薬製造のための使用。
（１３） 前記（１）の組成物を具備してなる、口腔内疾患に起因する炎症、疼痛、感染症および／または上気道部、咽頭部および／または食道部の炎症性疼痛疾患もしくは感染症を予防、軽減または治療するために使用されるキット。
イブプロフェン等のNSAIDsが口内炎を引き起こすという技術常識を考慮すれば、本発明の口腔用組成物が口内炎を始めとする口腔内疾患の炎症および／またはそれに起因する疼痛に対して顕著な効果を奏することは驚くべきことである。
本明細書で使用するとき、用語「NSAIDs」は、非ステロイド系消炎鎮痛剤（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs）のうち、イブプロフェン、メロキシカム、ロキソプロフェンナトリウム、セレコキシブ、フルルビプロフェン等の酸性NSAIDsであってもよく、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン等の塩基性NSAIDsを含んでもよく、あるいはこれらの併用も可能である。
本明細書で使用するとき、用語「ヘパリン類」は、ヘパリン（ナトリウム等の塩を含む）、ヘパリン類似物質（へパリノイド）、低分子ヘパリンを含む。ここで、一般的なヘパリンが分子量５０００〜３００００程度のものを含むのに対し、低分子ヘパリンは、分子量が４０００〜８０００程度のものを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容可能な塩」あるいは、単に「塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどから選ばれる無機塩の他、リドカイン、メグルミン、トロメタモール、オルニチン、アルギニン、リジン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩も含む。これらの塩は、薬学的に許容可能な限りにおいて、立体異性体、光学異性体および／またはそれらの異性体の混合物、溶媒和物、非結晶形、結晶多形、同位体標識化合物などを含む。本発明は、可能な限りのあらゆる化学量論形態および非化学量論形態の塩をその範囲内に包含する。
また、本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容可能な担体」は、従来医薬分野で十分に確立されているため、本発明もそれに従ってよいが、たとえば、水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、多糖ガム系天然高分子類またはワセリン、スクワラン、パラフィン、ミツロウ等の適切な油やワックス類等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「口腔内疾患」は、口内外傷の他、歯周病、歯肉炎、歯の知覚過敏、入歯や歯並び矯正器具の接触による炎症等を含む口腔内炎症性疾患、舌の炎症性疼痛ならびに口内炎に代表される口腔内組織の他の炎症状態、虫歯、壊死性潰瘍性歯肉炎、これらの疾患に起因する疼痛および／または炎症、これらの疾患に起因する口内の悪臭、ヘルペス性病変などのウイルス性疾患ならびに骨手術、抜歯、歯周剥離掻爬手術、歯科インプラントおよび歯石除去と歯根掻爬などの歯科処置後に発生し得る炎症および／またはそれに起因する疼痛ならびに感染症、さらには咽頭部・食道部の炎症性疼痛および／または感染症を含む。また特に、歯槽感染症、歯の膿瘍（たとえば顎蜂巣炎；顎骨髄炎）、急性壊死性潰瘍性歯肉炎、すなわち、Vincent's infection、感染性口内炎、すなわち、口内粘膜の急性炎症および水がん、すなわち、壊疽性口内炎または口腔内壊疽性病変等が挙げられる。さらに口腔内の外傷、口腔外科手術後の疼痛および／または炎症も挙げられる。口腔および歯の感染症については、Finegold著、Anaerobic Bacteria in Human Diseases（第４章、７８〜１０４頁および第６章、１１５〜１５４頁、Academic Press，Inc、１９７７年）に詳細に開示されているが、細菌、カビ、ウイルス等により引き起こされるものを指す。本発明の口腔用組成物については、口内外傷、口内炎、歯周病、歯痛、抜歯後の疼痛、知覚過敏または口腔外科手術後の疼痛および／または炎症の治療および予防に特に有効である。特に、本発明の口腔用組成物は、たとえば抗がん剤等の医薬投与によって惹起される口腔内疾患、さらには咽頭部・食道部疾患に顕著な効果を奏することに注目すべきである。
本明細書で使用するとき、用語「口腔用組成物」とは、通常の使用過程では、特定の治療薬について全身投与の目的で使用されるのみならず、口腔の活性を目的として実質的に歯の表面および／または口腔組織と全てまたは一部接触させるのに十分な時間にわたり、口腔内に保持される製品が好ましい。例えば、口腔内に保持された後は、嚥下されても、されなくてもよい。
尚、本発明の口腔用組成物については、含嗽（がんそう）剤（口腔内濯ぎ剤）、洗口剤、うがい剤、マウスウォッシュ、オーラルケア製品、口腔内適用製剤、歯科用液等、当分野で通常用いられる呼称等が用いられる。
本発明の口腔用組成物は、所望の段階で吐出すことにより、濯ぐことが可能であれば、水溶液などの液体、ジェル（ゲル）、パッチ、歯磨き、ゼリー、スプレー、ムース、フォーム、ガム、懸濁剤、半固形製剤、口腔内崩壊錠、用時溶解型顆粒、発泡錠、チュアブル錠などの様々な形態であってもよい。特に溶液、ジェル、スプレーまたはパッチの形態が好ましい。これらの剤形のいずれについても、使用時に嚥下されても、されなくてもよく、半固形製剤とは、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、リニメント（塗布）剤等を指す。また、トローチ剤の形態であってもよい。（但しトローチ剤の場合には原薬としてイブプロフェン及びフルルビプロフェンを除く。）
尚、組成物が歯磨きである場合は、主に知覚過敏や歯周病、歯肉炎等に用いられるものを指すが、これらの用途に限定されない。また、歯磨きはペースト状のいわゆる練り歯磨きでも、粉歯磨きでも良い。
本発明の口腔用組成物が、ジェル形態である場合、望ましい稠度を達成するために、たとえば、増粘剤等の添加剤が使用できる。また、ジェル状態を保つために保湿剤を加えるなど、当業者に周知の方法で調製することができる。このようなジェル状である口腔用組成物は、他の形態の口腔用組成物と同様、所望の段階で吐出すことにより、濯ぐことが可能であり、本発明の使用態様に含まれる。増粘剤としては、例えば、保湿剤としては、キサンタンガム、カラギーナン、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ソルビット液、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどを用いてもよい。その他、公知のものが適宜使用される。
本発明の口腔用組成物がパッチ形態である場合、分子が水和するにつれて次第に浸食され、溶解、崩壊する接着性パッチが好ましい。そのようなパッチには、NSAIDsを保持して放出するための結合剤、基剤が通常含まれる。結合剤、基剤としては、たとえば、微結晶セルロース、イソマルト、トウモロコシデンプン、ゼラチン、カラギーナン、キサンタンガム、コンニャクガム、ローカストビーンガム、グアーガム、寒天、アラビアガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコールおよびペクチン等が挙げられるが、これらに限定されない。
パッチ形態である場合は、分子が水和するに従い、溶解、崩壊し、接着性を有するものであれば、本発明の範囲内である。このようなパッチ形態を有する本発明の組成物は、他の形態の口腔用組成物と同様、所望の段階で吐出すことにより、濯ぐことが可能であり、本発明の使用態様に含まれる。
本発明の口腔用組成物が、スプレー、ムース、フォーム、ガム、懸濁剤、半固形製剤、錠剤、口腔内崩壊錠、顆粒、チュアブル錠、発泡錠等の形態である場合についても、当業者に周知の方法で調製することができる。
これらの形態を有する口腔用組成物は、所望の段階で吐出すことにより、濯ぐことが可能であり、本発明の使用態様に含まれる。
本発明の組成物には当分野で通常用いられる公知の添加剤を用いることができ、たとえば、水、溶剤、ゲル化剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、保湿剤、増粘剤、懸濁化剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、着色剤、防腐剤、界面活性剤、乳化剤および安定化剤等が挙げられるが、これらに限定されない。また、所望により、さらにフッ化物イオン源、抗結石剤、抗歯石剤、研磨剤または漂白剤等を添加しても良い。
また、本発明で使用出来る薬理活性成分として、他にたとえば、鎮静作用を有するプロピルアセチル尿素および無水カフェイン、リドカイン等の局所麻酔剤、他の消炎剤であるステロイド、抗菌剤、抗カビ剤、抗ウイルス剤、粘膜組織修復剤、粘膜保護剤、唾液分泌促進剤の適用が可能な他、NSAIDsやヘパリン類またはステロイド以外の消炎剤等を本願発明の組成物へ適用可能であるが、これら以外の医薬品を本発明の組成物へ併用および／または配合することも可能である。
本発明の口腔用組成物の調製に用いる水として、たとえば、精製水、蒸留水等、水道水などの飲用水が挙げられ、好ましくは、イオン含量が少なく、不純物が少ない水である。本発明の組成物において、水分の含有量は、目的とする形態により変化するが、組成物の約１〜９９重量％、好ましくは、約３〜９７重量％を占めてもよい。水分の量には、他の成分が保持する水分等も含まれる。
本発明で使用され得るゲル化剤としては、液体をゲル化する化学物質であればよく、界面活性剤の高濃度ミセルや、たとえば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子あるいはその塩、ポリアクリル酸等のアクリル酸系高分子あるいはその塩、たとえば、ポリ酢酸ビニル等のポリビニルアルコール系、たとえば、ローカストビーンガム、グアーガム等の天然多糖ガム系等が用いられる。マクロゴール（ポリエチレングリコール）、およびポリプロピレングリコール等のグリコール系高分子等が挙げられるが、これらには限定されない。
ゲル化剤の含有量は、本発明の組成物の全量に対して、約０．０１〜１０重量％、好ましくは約０．１〜５重量％、特に約０．２５〜３重量％が好ましい。
本発明の組成物において、ゲル化剤が使用される際には、組成物の望ましい稠度および安定性、あるいは使用の際に望ましい有効成分放出特性を提供するために、一種以上の増粘剤が加えられても良い。本発明で使用され得る増粘剤としては、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、ラポナイトの他、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース系化合物あるいはその塩等であるが、これらには限定されない。カラヤゴム、キサンタンガム、アラビアゴムおよびトラガカントゴムのような天然ゴム等を使用することもできる。さらに質感を改善するために、ケイ酸アルミニウムマグネシウムまたはシリカ等も使用できる。
本発明で使用され得るｐＨ調整剤としては、本発明の組成物のｐＨを所望の値に調整するものであればよく、約２．５〜１０．０のｐＨ範囲、より好ましくは、約５．０〜８．５のｐＨ範囲に調整するために用いることができる。
好ましいｐＨ調整剤としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属酸化物、炭酸塩、セスキ炭酸塩、ホウ酸塩、ケイ酸塩、リン酸塩、および有機酸、有機酸塩、有機塩基などが挙げられる。具体的には、無水リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸三ナトリウム、安息香酸またはその塩、サリチル酸またはその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム（重曹）等のアルカリ金属重炭酸塩、ピロリン酸塩、ホウ酸、クエン酸、およびクエン酸ナトリウム、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸、酒石酸およびその塩、乳酸、イミダゾール、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トロメタモール、メグルミン、リドカイン、及びそれらの塩等が挙げられる。このうち、より好ましいものとして、アルカリ金属水酸化物や、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、リン酸塩、有機酸、有機酸塩、塩酸グルコサミン、トロメタモール、乳酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リジン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン等の塩基性アミノ酸やトロメタモール、メグルミン、リドカイン等の有機塩基等が挙げられるが、これらに限定されない。
ｐＨ調整剤は、本発明の組成物の全量に対して、約０．０１〜５０重量％、好ましくは約０．０１〜４０重量％、より好ましくは約０．０３〜３０重量％、さらに好ましくは約０．０３〜２５重量％含有してもよい。
本発明で使用され得る溶解剤としては、当分野で公知のものを使用出来る。例えば、メグルミン、安息香酸ナトリウム、ニコチン酸アミド、エチレンジアミン等や、エチレングリコール、セロソルブ等のグリコール系化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で使用され得る保湿剤は、空気へ曝露されることで組成物が硬化するのを防ぐ。組成物に口への潤い感を付与したり、保湿剤の種類によっては、組成物に望ましい香味を付与することもある。保湿剤は、本明細書の組成物の全量に対して、約０〜７０重量％、好ましくは約５〜２５重量％を構成しても良い。好ましい保湿剤としては、たとえば、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールのような多価アルコール、特にソルビトールおよびグリセリンや、あるいはヒアルロン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で使用され得る着香剤としては、たとえば、ウインターグリーン油、ペパーミント油、スペアミント油、クローブ芽油、メンソール、アネトール、サリチル酸メチル、オイカリプトール、カッシア、１−メンチルアセテート、セージ、オイゲノール、パセリ油、オキサノン、α−イリソン、マジョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグエトール、シナモン、バニリン、チモール、リナロール、およびシンナムアルデヒドグリセロールアセタール（ＣＧＡ）などが挙げられるが、これらに限定されない。着香剤は、好ましくは、本発明の組成物の全量に対して、約０．００１〜５重量％の濃度で用いられる。
本発明で使用され得る甘味剤としては、たとえば、スクロース、グルコース、サッカリン、グリチルリチン酸、デキストロース、果糖、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、マルト−ス、キシリトール、はちみつ、水あめ、サッカリン、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセスルファム、シクラミン酸およびそれらの塩、特に、シクラミン酸ナトリウムおよびサッカリンナトリウムなどが好ましいものとして挙げられるが、これらに限定されない。甘味剤は、本発明の組成物の全量に対して、約０．０５〜３０重量％、好ましくは、約０．１〜１０重量％の濃度で用いられる。
本発明で使用され得る矯味剤としては、たとえば、アスコルビン酸、クエン酸、グリチルリチン酸、グルタミン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、リンゴ酸、タウリン、ザルコシン、グリチルリチン酸およびそれらの塩、あるいは、アセンヤク、アマチャ、ウイキョウ、エリスリトール、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、オイゲノール、オウバクエキス、オウレン、オレンジ油、カカオ、カラメル、カルバコール、カンゾウ、カンフル、５‘−グアニル酸、クロレラエキス、ケイヒエキス、ケイヒ油、サフラン、サリチル酸メチル、サンショウチンキ、シャクヤクエキス、ショウキョウ、シンナムアルデヒド、ステビアエキス、センブリ、ソルビトール、シクロデキストリン、ダイズ油、タイソウエキス、タウリン、タンニン酸、チョウジ油、トウヒエキス、ニガキエキス、梅肉エキス、ハチミツ、ハッカ水、ハッカ油、メントール、ポビドン、ボルネオール、マルツエキス、ユーカリ油、緑茶末、レモン油、ローズ油およびローヤルゼリーなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物の全量に対して、約０．０５〜３０重量％、好ましくは約０．２〜２０重量％で用いられる。
本発明で使用され得る着色剤としては、たとえば、青色１号、黄色４号、黄色５号、赤色２号、赤色３号および赤色１０２号など、医薬品または食品分野において安全に使用されることが公知であるものが挙げられるが、これらに限定されない。着色剤は、本発明の組成物の全量に対して、好ましくは、約０．００３〜５重量％で用いられる。
本発明で使用され得る防腐剤としては、たとえば、安息香酸およびその塩、エデト酸ナトリウム、カンテン、クロルヘキシジン塩、パラオキシ安息香酸エステル（ここで、エステルとは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチル等のエステルを指す）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤は、好ましくは本発明の組成物の全量に対して、約０．０１〜５重量％で用いられる。
本発明で使用され得る界面活性剤としては、広い範囲のｐＨ（たとえば約２．５〜１０）にわたって好ましくは、適度に安定かつ発泡性であるものである。界面活性剤は、アニオン性、非イオン性、両性イオン性、双性イオン性、またはカチオン性であってもよい。
本発明の組成物に好ましく用いることができるアニオン性界面活性剤としては、８〜２０個の炭素原子を有するアルキルサルフェートの水溶性塩、および８〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が挙げられる。アルキル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびスルホン酸ナトリウムは、これらの一例である。他にも、ラウロイルザルコシン酸ナトリウム、タウレート、ラウリル酢酸ナトリウム、ラウロイルイセチオン酸ナトリウム、ラウレスカルボン酸ナトリウムおよびドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムのようなサルコシネートおよびこれらの混合物等を好ましく使用できる。米国特許第３，９５９，４５８号には多くの好ましいアニオン性界面活性剤が開示されており、これらを用いてもよい。
本発明の組成物に好ましく用いることができる非イオン性界面活性剤としては、親水性アルキレンオキシド基と、脂肪族または芳香族との縮合によって生成される化合物として広く定義できる。好ましい非イオン性界面活性剤の例には、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ポリオキシル硬化ヒマシ油、脂肪族アルコールエトキシレート、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、プロピレンオキシドおよびエチレンジアミンの反応生成物とエチレンオキシドの縮合から得られる生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、第三級アミンオキシド、第三級ホスフィンオキシドおよびジアルキルスルホキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。このうち、ポロキサマーは、乳化剤、結合剤、安定剤としても機能し、金属イオンの収斂性をも低減するので、特に好ましい界面活性剤の１つである。ＢＡＳＦにより販売されるポロキサマーは、分子量が約１，０００〜１５，０００の範囲であり、販売されている。ポロキサマー４０７およびプルラフロＬ４３７０が本発明に好ましく用いられる。
本発明の組成物に好ましく用いることができる両性界面活性剤としては、たとえば、脂肪族第二級および第三級アミンの誘導体である。脂肪族残基が直鎖または分枝鎖状であってもよく、約８個〜約１８個の炭素原子を含有し、アニオン性水溶性基、たとえばカルボキシレート、スルホネート、サルフェート、ホスフェート、またはホスホネートを含むものである。他には、ベタイン、特に、コカミドプロピルベタインを用いることもでき、これらの混合物も使用できる。米国特許第４，０５１，２３４号には非イオン性および両性界面活性剤が多く開示されており、これらを本発明の組成物に用いることもできる。両性界面活性剤は、本発明の組成物の全量に対して、約０．２５〜１２重量％、好ましくは約０．５〜８重量％、特に好ましくは約１〜６重量％で用いられる。
本発明で使用され得る安定化剤としては、アジピン酸、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸、シクロデキストリン、システイン等が挙げられるが、これらに限定されない。
その他、本発明で使用され得る乳化剤および懸濁化剤としては、上記した界面活性剤を好適に用いることができ、その他、大豆レシチン、卵黄レシチン、水素添加レシチン、酵素分解レシチン等のレシチン類やセタノール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、ラノリンアルコール等の高級アルコール等も使用可能である。
さらに、本発明で使用され得る抗カビ剤としては、イソプロピルアルコールのような低級アルコールあるいは、キトサン、カテキン、ポリフェノール等の天然由来成分等が好ましく使用可能である。
また、本発明で使用され得る唾液分泌促進剤としては、上記で矯味剤として例示した成分の他、塩酸セビメリン、塩酸ピロカルピン、アネトールトリチオン、アルカロイドその他当分野で公知の製剤または、レモン、梅干、カリン等の天然由来成分、白虎加人参湯、麦門冬湯等の漢方薬等を好ましく用いることができる。
本発明の口腔用組成物には、さらに、生物学的に利用可能なフッ化物イオン源を含有してもよい。フッ化物イオン源としては、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、フッ化インジウム、フッ化アミン、およびモノフルオロリン酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、約５０〜３５００ｐｐｍ、好ましくは約５００〜３０００ｐｐｍのフッ化物イオン源を含有してもよい。所望量のフッ化物イオンを送達するために、フッ化物イオン源は、本発明の組成物の全量に対して、約０．１〜５重量％、好ましくは約０．２〜１重量％、より好ましくは約０．３〜０．６重量％使用されてもよい。
本発明は、組成物中に歯科用漂白剤あるいは抗菌剤として、二酸化チタンまたは過酸化物源を含んでいてもよい。過酸化物は歯の白化以外の効果も提供する。過酸化物源である、過酸化水素、過酸化カルシウムおよび過酸化尿素等は、虫歯、歯垢、歯肉炎、歯周炎、口臭、慢性再発性アフター性潰瘍、義歯の炎症、歯列矯正装置の損傷、抜歯後および歯根膜手術後、外傷性口腔病変ならびに粘膜感染、ヘルペス口内炎などに対する治療的および／または予防的処置に有効である。
過酸化物を含有した組成物は、組織および唾液酵素との相互作用によって生じる酸素の泡を生成する作用を及ぼし、口内洗浄剤の激しい動き（swishing action）が、この作用を増強する。このような作用は、その他の剤を歯肉のクレバスに送達するために有利である故に、過酸化物は、歯周病と関連することが知られている嫌気性細菌のコロニー形成および増殖を防ぐため、本発明で使用するのに好ましい抗菌剤の１つである。
過酸化物源は、本発明の組成物組成物の全量に対して、約０．０１〜１０重量％、好ましくは約０．１〜５重量％、より好ましくは約０．２〜３重量％、最も好ましくは約０．３〜０．８重量％であってもよい。
本発明の組成物は、歯石形成に関連する鉱物、いわゆる歯垢の沈着を低減する抗結石剤を含んでいてもよい。このような抗結石剤としては、歯垢を分解する作用を有するキレート剤が好ましい。キレート剤には、ピロリン酸塩、トリポリホスフェートおよびジホスホネート、たとえばＥＨＤＰ（エタンヒドロキシジホスホネート）、ＡＨＰ（アザシクロヘプタンジホスホネート）等である。ピロホスフェート源として有用なピロホスフェート塩としては、ジアルカリ金属ピロホスフェート塩、およびテトラアルカリ金属ピロホスフェート塩が挙げられる。他には、二水素ピロリン酸二ナトリウム（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、およびピロリン酸四カリウム（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）の無水和物または水和物が好ましい。本発明の組成物においては、ピロホスフェート塩は、主に溶解した形態、主に溶解していない形態、または溶解した形態と溶解していない形態のピロホスフェートの混合物の３つの形態のうちのいずれかで存在してよい。
ポリマー性ポリカルボキシレートも本発明の好ましい抗結石剤として用いられる。無水マレイン酸またはマレイン酸と重合可能なエチレン性不飽和モノマー、たとえばメチルビニルエーテル、メトキシエチレン、スチレン、イソブチレンまたはエチルビニルエーテルとのコポリマーが挙げられる。このような物質は当分野において周知であり、例えば、その遊離酸が部分的に、好ましくは完全に、中和された水溶性アルカリ金属塩であって、たとえばカリウム塩、好ましくはナトリウム塩若しくはアンモニウム塩の形態で使用される。たとえば、GAF Chemicals Corporationのガントレッツシリーズ（メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体）を本発明に好適に使用できる。
本発明に用いられるのに好ましいキレート剤の量は、約０．１〜２．５重量％、好ましくは約０．５〜２．５重量％、より好ましくは約１．０〜２．５重量％である。
本発明の組成物において用いられる研磨剤としては、例えば、歯科用に通常用いられる物質であって、組成物中の他の物質と混和性があり、歯の象牙質を過度に削らないものが好ましい。たとえば、シリカ類（シリカゲル、沈殿シリカ等）、不溶性ポリメタリン酸ナトリウム、水和アルミナ、炭酸カルシウム、オルトリン酸二カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、卵殻、酸化チタン等が例として挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、尿素とホルムアルデヒドとの縮合生成物のような樹脂性研磨剤を用いても良い。ここでの樹脂には、たとえば、フェノール樹脂、尿素、架橋エポキシド、または架橋ポリエステルが例示される。
本発明に用いられ得るシリカ類としては、一般に、約０．１〜３０ミクロン、好ましくは約５〜１５ミクロンの範囲の平均粒径を有するものを用いることができる。たとえば、商標名:SyloidとしてW.R. Grace & Company Davison Chemical Divisionから市販されているシリカキセロゲルのシロイドシリーズ、およびJ.M.Huber Corporationから商標名:Zeodentで市販されるゼオデントシリーズが好ましいが、これらに限定されない。
本発明の組成物中の研磨剤の総量は、典型的には組成物の約６〜７０重量％であり、組成物の形態が練り歯磨きである場合には、好ましくは約１０〜５０重量％の研磨剤を含有する。本発明の歯磨き以外の形態を有する組成物は、典型的には、たとえば、約０．５〜１０重量％等の少量の研磨剤しか含有しないか、または研磨剤を含有しないのが好ましい。
本発明の組成物は、上記した成分を適宜選択し、混合して本発明の例えば、含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）等の製剤にすることによって製造される。尚、上記した成分としては、たとえば市販のイブプロフェン等のNSAIDs製剤や市販のヘパリン類含有製剤を使用しても良い。これらに含まれる添加剤等は本発明で使用する際に除去してもよいし、そのまま用いてもよい。
本発明の組成物に含まれる化合物の量は特に限定されないが、安全かつ有効な量とすべきである。ここでの安全かつ有効な量とは、口腔内の組織に安全であると共に所望の利益を提供する、活性剤の十分な量である。有効成分であるNSAIDsの安全で有効な量は、治療される特定の状態、治療される患者の年齢および身体状態、状態の重症度、治療期間、併用療法の性質、使用する特定の剤形または担体によって異なる。また、目的に応じて使用量は適宜調製される。
本発明のイブプロフェンまたはその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物は、通常、成人の場合は組成物１００ｇあたり、イブプロフェンまたはその薬理学的に許容可能な塩を約１００μｇ〜２０ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜１０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜６ｇ、さらに好ましくは約１００ｍｇ〜３ｇ含むものであり、それぞれ１〜数回に分けて使用するか、繰り返し使用してもよい。
本発明のメロキシカムまたはその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物は、通常、成人の場合は組成物１００ｇあたり、メロキシカムまたはその薬理学的に許容可能な塩を約２．５μｇ〜５００ｍｇ、好ましくは約２５μｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは、約２５０μg〜１５０ｍｇ、さらに好ましくは、約２．５〜７５ｍｇ含むものであり、それぞれ１〜数回に分けて使用するか、繰り返し使用してもよい。
本発明のロキソプロフェンナトリウム（無水物）またはロキソプロフェンおよびその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物は、通常、成人の場合は組成物１００ｇあたり、ロキソプロフェンナトリウム（無水物）またはロキソプロフェンを約３０μｇ〜６ｇ、好ましくは、約３００μｇ〜３ｇ、より好ましくは、約３ｍｇ〜１．８ｇ、さらに好ましくは、約３０〜９００ｍｇ含むものであり、それぞれ１〜数回に分けて使用するか、繰り返し使用してもよい。
本発明のセレコキシブまたはその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物は、通常、成人の場合は組成物１００ｇあたり、セレコキシブまたはその薬理学的に許容可能な塩を約６７μｇ〜１３．３ｇ、好ましくは、約６６７μｇ〜６．７ｇ、より好ましくは、約６．７ｍｇ〜４ｇ、さらに好ましくは、約６６．７ｍｇ〜２ｇ含むものであり、それぞれ１〜数回に分けて使用するか、繰り返し使用してもよい。
本発明のフルルビプロフェンまたはその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物は、通常、成人の場合は組成物１００ｇあたり、フルルビプロフェンまたはその薬理学的に許容可能な塩を約２０μｇ〜４ｇ、好ましくは、約２００μｇ〜２ｇ、より好ましくは、約２ｍｇ〜１．２ｇ、さらに好ましくは、約２０〜６００ｍｇ含むものであり、それぞれ１〜数回に分けて使用するか、繰り返し使用してもよい。
本発明のヘパリン類似物質またはその薬理学的に許容可能な塩を含む組成物は、通常、成人の場合は組成物１００ｇあたり、ヘパリン類似物質またはその薬理学的に許容可能な塩を約１．５μｇ〜３ｇ、好ましくは、約１５μｇ〜１．５ｇ、より好ましくは、約１５０μｇ〜９００ｍｇ、さらに好ましくは、約１．５〜４５０ｍｇ含むものであり、それぞれ１〜数回に分けて使用するか、繰り返し使用してもよい。
本発明の低分子ヘパリンまたはそれらの薬理学的に許容可能な塩を含む組成物は、通常、成人の場合は組成物１００ｇあたり、低分子ヘパリンまたはそれらの薬理学的に許容可能な塩を約０．２〜４００００国際単位、好ましくは、約２〜２００００国際単位、より好ましくは、約２０〜１２０００国際単位、さらに好ましくは、約２００〜６０００国際単位含むものであり、それぞれ１〜数回に分けて使用するか、繰り返し使用してもよい。低分子ヘパリンは、当分野で公知のものでよい。
本発明のヘパリンまたはそれらの薬理学的に許容可能な塩を含む組成物は、通常、成人の場合は組成物１００ｇあたり、ヘパリンまたはそれらの薬理学的に許容可能な塩を約０．２〜４００００単位、好ましくは、約２〜２００００単位、より好ましくは、約２０〜１２０００単位、さらに好ましくは、約２００〜６０００単位含むものであり、それぞれ１〜数回に分けて使用するか、繰り返し使用してもよい。
さらに、これらのヘパリン類の由来としては、豚や牛等、公知のものであればよい。
本発明はまた、組成物をキット形に組み合わせることもできる。キットは、例えば分割式ボトルまたはホイルパケットのように、組成物を別途含めることができる容器からなることが好ましいが、組成物を単一の容器に含めることもできる。好ましいキットの例としては、錠剤、カプセル等のパッケージングに用いられるブリスターパックや、薬剤液を充填してなる注射筒および容器などを挙げることができるが、これらに限定されない。
なお、キット製剤は、放射線、オートクレーブなど公知の滅菌処理を行っても良い。
本発明の口腔用組成物は、少なくとも以下に記載する効果を示す。
１．本発明（NSAIDsの口腔投与）は、口内外傷、口内炎、歯周病、歯痛、抜歯後の疼痛、口腔外科手術後の疼痛、歯肉炎または歯の知覚過敏に代表される口腔内疾患の炎症および／またはそれに起因する疼痛に鎮痛および消炎効果がある。また、使用の回数を増やすことにより、その効果が増大する場合もある。
２．イブプロフェンは、インドメタシンやジクロフェナックよりも６〜８倍効力がマイルドであり、インドメタシンやジクロフェナックに比べて安全性が高いため、本発明の口腔内で濯ぐという使用態様では、使用量（患部への直接接触量）の上限をほとんど気にしなくても良いという利点がある。
３．イブプロフェンをはじめとするNSAIDs原薬は、強烈な刺激性の苦味を有することがある。したがって、鎮痛、消炎を対象としたこれまでのイブプロフェンをはじめとするNSAIDsの使用方法としては、苦味等を排除するためにカプセル化、錠剤や顆粒のコーティングなどの処理を行うことで、この課題に対応してきた。
これに対し、本発明の組成物は、溶解状態で強烈な刺激性の苦味を軽減できる。すなわち、本発明の一態様である、組成物の製造に使用されるイブプロフェン１モルに対して、約１〜１．３モルの水酸化ナトリウム等の無機塩基と無機塩基１モルに対して、たとえば約０．１〜０．３モルの塩酸等の無機酸を加えて処方したイブプロフェン処方液では、飲み込まずに口腔内に含むだけであるため、原薬の刺激性の苦味をほとんど感じない事を発見した。これは、口腔内におけるNSAIDsの新たな苦味軽減手法である。さらに本発明の組成物は薬学的に許容可能な担体を含有でき、さらには、たとえば、水、溶剤、ゲル化剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、保湿剤、増粘剤、懸濁化剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、着色剤、防腐剤、界面活性剤、乳化剤または安定化剤等の添加剤を適切に配合することにより、小児を含む患者に広く受け入れられ、患者の物理的、心理的負担を軽減する。
４．本発明では口腔内患部に直接イブプロフェンをはじめとするNSAIDsまたはヘパリン類が接触するため、速効性である。特に鎮痛効果は、以下の実施例で示されるように、口内炎、軽度の歯痛でそれぞれ確認されている。
５．本発明の組成物を、含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）として使用し、イブプロフェンをはじめとするNSAIDsまたはヘパリン類を服用（嚥下）しない場合は、薬物による全身性の副作用がほとんど発生しないと考えられる。万一、患者が本発明の組成物を適用している際に、誤って薬剤の一部あるいは全部を飲み込んだとしても、組成物中のイブプロフェンをはじめとするNSAIDsの量を一般的に用いられる経口製剤量以下にしておけば、従来から認可／適用されてきたイブプロフェンをはじめとするNSAIDsの鎮痛に対する使用方法と同じであり、安全性が高いことが言える。尚、ヘパリン類についてはいずれも高分子で硫酸基を持つ極性が高い糖類のため、誤って飲んでも消化管からは吸収されない。
６．あるいは、食道、咽頭部の炎症・疼痛・感染症患者に使用をする場合に限り、本発明の組成物を、口腔内に出来るだけ長く保持した後、服用（嚥下）する使用法も可能である。
がんの化学療法、放射線療法で最も多い副作用のひとつが口内炎であると言われている。臨床現場では、効果的な疼痛緩和を促すような市販医薬品もなく、適切な治療法がないのが現状であり、院内製剤としてインドメタシンスプレーやボルタレン含嗽剤が一部の病院で使われている程度である（非特許文献１、２）。
本発明は、この例を含む様々な医療上の要求に迅速かつ安全に使用できる。
以下に、具体的な実施等を挙げて、本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。本発明の範囲から逸脱することなく、種々の変更が可能である。
また、本発明に使用する材料、試薬等は、市販品または本技術分野で公知の方法を用いて調製することができる。
［実験例１］市販イブプロフェン製剤の刺激性苦味の確認試験１
市販のイブプロフェン含有ソフトカプセル１５０ｍｇ錠４個を水道水１００ｍＬに入れて３時間放置するとカプセルが崩壊し、その内容液が分散した乳白色の懸濁液が得られた。この懸濁液を撹拌後、約１０ｍＬを口中に約３０秒含む実験を行った。
すると、通常の大人であれば十分我慢できる範囲ではあるが、口中に若干のしびれ感および刺激性苦味（burning sensation）を感じた（ｎ＝２：ｎは被験者数を表す）。
［実験例２］市販イブプロフェン製剤の刺激性苦味の確認試験２
市販のイブプロフェン含有ソフトカプセル１５０ｍｇ錠を切断して、内容液をカプセルから取り出して口中に含む実験を行った。
すると、刺激性の刺すような痛みと若干の苦味を感じた（ｎ＝１）。
［実験例３］市販イブプロフェン製剤＋炭酸水素ナトリウムの刺激性苦味の確認試験
市販のイブプロフェン含有ソフトカプセル１５０ｍｇ錠を４個水道水１００ｍＬに入れて３時間放置して得られた懸濁液に、炭酸水素ナトリウム２４０ｍｇを添加し撹拌したところ澄明な溶液となった。上記実験例１と同一の人物がこの透明溶液を口に含む実験を行った。
すると、炭酸水素ナトリウムを含まない懸濁液（実験例１）で感じられた刺激性苦味やしびれ感は感じられなかった（ｎ＝２）。
［実験例４］市販イブプロフェン製剤の刺激性苦味の確認試験３
上記の実験例１と同一の人物が、市販のイブプロフェン１５０ｍｇ糖衣錠を口中で噛み砕いてしばらく保持した。
すると、上述の実験例１の懸濁液よりも強い刺激性苦味やしびれ感が感じられた(ｎ＝２)。そのため、約３０秒〜１分口内で保持して使用する本発明の目的には、市販の錠剤をそのまま用いることが出来ないことが確認された。
［実施例１］本発明のイブプロフェン含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）の調製例１
水１００ｍＬに炭酸水素ナトリウム３ｇを加え、軽く振盪撹拌して溶解させた。さらにその水溶液を２．５倍希釈した後の水溶液を５倍希釈した(炭酸水素ナトリウム２４０ｍｇ／水１００ｍＬ)。さらに、この水溶液に、市販のイブプロフェンソフトカプセル２００ｍｇを３個、計６００ｍｇを投入し、約２時間室温放置した。錠剤が崩壊し、ソフトカプセルの内容物が漏出した後、均一になる様に撹拌し、イブプロフェン含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）を得た。なお、必要に応じて不溶物を濾過することもできるが、ここでは除去せずに用いた。
（注１）イブプロフェン原薬としては市販品を用いることができ、和光純薬や白鳥製薬等が販売しているイブプロフェンの純品を使用しても良いし、本実施例で用いたイブプロフェンソフトカプセルのような製剤からイブプロフェンを抽出して用いることもできる。
尚、添付文書によれば、市販のイブプロフェンソフトカプセルには、添加物としてポリソルベート８０、水酸化カリウム、ゼラチン、コハク化ゼラチン、トウモロコシデンプン由来糖アルコール等が含まれる。
［実施例２］本発明のイブプロフェン含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）の調製例２
精製水４０ｍＬに、１Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｍＬを撹拌下添加し、さらに、イブプロフェン（和光純薬）３００ｍｇを添加した後、均一になるように室温下で撹拌した。
約１０分後、未溶解のイブプロフェンが認められたので、１Ｎ水酸化ナトリウム０．３ｍＬを撹拌下で徐々に添加し、全量を溶解させて澄明な水溶液を得た（ｐＨ１１．５）。
得られた水溶液に、撹拌下、０．５Ｎ塩酸を０．４５ｍＬ徐々に添加し、精製水で５０ｍＬにメスアップしてイブプロフェン含嗽剤を得た（ｐＨ７．２）。
［実施例３］本発明のイブプロフェン含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）の刺激性苦味の確認試験
実施例２で得られた含嗽剤８ｍＬを口中に約３０秒含み、その後吐き出し刺激および苦み、しびれ感等を評価した。６人のうち３人でごく僅かに刺激が感じられたが十分許容できる程度であり、苦みやしびれ感は試験に参加した全員に認められなかった（ｎ＝６）。
［実施例４］本発明のイブプロフェン含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）の調製例３
精製水４０ｍＬに、重曹１２５ｍｇを撹拌下添加し溶解させた後、イブプロフェン（和光純薬）３００ｍｇを投入し、均一になるように室温下撹拌した。約１０分後、未溶解のイブプロフェンが認められたので、更に８３２ｍｇの重曹を撹拌下で徐々に添加した後、更に追加で１Ｎ水酸化ナトリウム０．６ｍＬを徐々に添加して溶解させ、澄明な水溶液を得た（ｐＨ８．６）。得られた水溶液を、精製水で５０ｍＬにメスアップして本発明の含嗽剤を得た（ｐＨ７．９）。
［実施例５］本発明のイブプロフェン含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）の刺激性苦味の確認試験
実施例４で得られた含嗽剤８ｍＬを口中に約３０秒含み、その後吐き出し刺激、苦み、しびれ感等を評価した。試験に参加した全員にとって、刺激やしびれ感は認められず、６人のうち１人が少し苦みを感じたが十分許容できる程度であり、残り５人は苦みを感じなかった（ｎ＝６）。
［実施例６］本発明のイブプロフェン含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）の調製例４
精製水４０ｍＬに、予め調製した１Ｎ水酸化カリウム１．５ｍＬを撹拌下で添加し、イブプロフェン（和光純薬）３００ｍｇを投入し、均一になるように室温下撹拌した。約１５分後、未溶解のイブプロフェンが認められたので、１Ｎ水酸化カリウム０．２ｍＬを撹拌下徐々に添加し、全量溶解させ澄明な水溶液を得た（ｐＨ７．６）。得られた水溶液を、精製水で５０ｍＬにメスアップして本発明の含嗽剤を得た（ｐＨ７．２）。
［実施例７］本発明のイブプロフェン含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）の刺激性苦味の確認試験
実施例６で得られたイブプロフェン含嗽剤８ｍＬを口中に約３０秒含み、その後吐き出して刺激、苦み、しびれ感等を評価した。
実験に参加した全員にとって、実施例２で得られた試料より少しは強いが、僅かの刺激あるいは苦みが感じられたが、十分許容できる程度であり、しびれ感は認められなかった（ｎ＝６）。
［実施例８］本発明のイブプロフェン含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）の調製例５
精製水７５０ｍＬに、１Ｎ水酸化ナトリウム１０８ｍＬを撹拌下添加し、イブプロフェン（白鳥製薬、局方品）１８ｇと重曹１４７０ｍｇ（和光純薬）を投入後、室温下約３０分撹拌した。その後、撹拌下でグリセリン（シオエ製薬、局方品）３８４ｇを添加した（調製液Ａ）。
別に、予めパラヒドロキシ安息香酸メチル７８０ｍｇ（和光純薬）およびパラヒドロキシ安息香酸プロピル４２０ｍｇ（東京化成）を乳鉢で磨り潰した後、５０４ｇの水とグリセリン９６ｇを含む水溶液に添加後、３５〜４０度で約３０分撹拌して防腐剤溶液を調整した（調製液Ｂ）。
調製液Ａに調製液Ｂを室温下で撹拌添加した後、２０分撹拌を続けた。次いで、０．５Ｎの塩酸を室温下で撹拌しながら少しずつ添加し、ｐＨを７．４に調整後、精製水で３０００ｇにメスアップしたものをディスポーザブルタイプの滅菌フィルター（ミリポア社製、Ｓｔｅｒｉｖｅｘ（登録商標）：ポアサイズ０．２２μｍ。以下の実施例等でも同様に使用）を通して濾過し、滅菌済の褐色遮光容器に充填および施栓し、使用時まで室温で遮光保存した。
［実施例９］鎮痛消炎効果に関する試験１（口内炎を併発した癌患者への投与）
実施例８の処方について、安全性をヒトＰｈａｓｅ１試験で確認（単回投与：ｎ＝９、７日間の反復投与（１０回投与／日）：ｎ＝９）した後、癌に対する化学療法および／または放射線治療時に併発する中程度の口内炎患者４例にこの処方を投与した。なお、本含嗽剤の使用方法は、１回当り１０ｍＬを３０秒以上〜１分程度口中に含み、よく口中で動かした後、捨てるというものであった。１日当りの最大許容使用回数は１０回までとした。
このうち、疼痛度がある程度強い患者２例で、本発明の製剤の有効性（疼痛の緩和）が確認された。詳細は以下の通り。
（１）化学療法および放射治療患者（１例）
ＶＡＳ（注２）:
治験薬投与前 平均７ｃｍ （範囲：６−８ｃｍ）
→投与３日目 平均５ｃｍ （範囲：４．５−５．５ｃｍ）
効果発現までの時間：１５分、効果持続時間：１５分
（２）化学療法患者（１例）
ＶＡＳ（注２）：
治験薬投与前 平均６ｃｍ （範囲：４−７ｃｍ）
→投与３日目 平均３ｃｍ （範囲：２．５−７ｃｍ）
→投与４日目 平均３ｃｍ （範囲：３−４．５ｃｍ）
→投与５日目 平均１．５ｃｍ（範囲：１．５、１．５ｃｍ）
効果発現までの時間：１８分、効果持続時間：３０分
（注２）ＶＡＳとはＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅの略であり、がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン２０１０年版（日本緩和医療学会）等に記載されており、現在、最も汎用されている評価法である。０ｃｍを「痛みなし」〜１０ｃｍを「これまで経験した一番強い痛み」として、現在の痛みが１０ｃｍの直線上のどの位置にあるかを示す。
［実施例１０］鎮痛消炎効果に関する試験２（口内炎患者への投与）
実施例１に従って調製した処方１０ｍＬを軽度の口内炎患者に就寝前に適用したところ（口腔内保持時間：約３０秒）、鎮痛効果が認められた。また、口腔内の刺激や苦味もなかった。さらに、翌朝患者に確認したところ、かなり口内炎の痛みが軽減していた。
［実施例１１］鎮痛消炎効果に関する試験３（歯痛患者への投与）
実施例１に従って調製した処方を、歯にヒビがあり、そこが沁みた事による軽度の歯痛のある患者へ本発明の含嗽剤１０ｍＬ（口腔内濯ぎ剤）の適用を試みたところ（口腔内保持時間：約３０秒）、鎮痛効果が認められ、口中の痛みや刺激性の苦味の訴えはなかった。また、含嗽（口腔内濯ぎ）直後のしみ具合も軽減された。１回目の適用後、数分毎に２回、計３回と繰り返し適用を試みたところ、歯の痛みがより軽減された。
［実施例１２］鎮痛消炎効果に関する試験４（歯痛患者への投与）
治療中の虫歯に激痛が起こった為、実施例１の含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）を１分程度口中に含んだところ、１分以内に激痛が収まった。２〜３分後に再発した為、再度含嗽剤を口中に１分程度含んだところ、痛みは収まった。その後、痛みは発生しなかった（ｎ＝１）。
［実施例１３］鎮痛消炎効果に関する試験５（歯肉炎患者への投与）
食べ物が歯の間に詰った為に発生した軽い歯肉炎に対し、実施例１の含嗽剤１０ｍＬ（口腔内濯ぎ剤）を１分程度口中に含んだ。就寝前に処置すると翌朝、物を噛んだ時の痛みが軽減された（ｎ＝１）。
［実施例１４］本発明のメロキシカム含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）調製例
重曹（和光純薬）１３６ｍｇを精製水５ｍＬに溶解させた水溶液にメロキシカム（東京化成）２．９ｍｇを添加し、手振りして添加したメロキシカムを全量溶解させ、やや淡黄色の水溶液を得た。この水溶液にグリセリン（シオエ製薬）３．３ｍＬを添加後よく振盪撹拌し、服用可能な程度に苦みが軽減されたメロキシカム含嗽剤を調製した。得られた含嗽剤のｐＨは８．５（ｐＨ試験紙にて測定。以下同じ）であった。ここで、本明細書において、「服用可能な程度に苦みが軽減された」とは、大人が口腔内に約３０秒〜１分間保持できる程度の苦みを指す。
［実施例１５］本発明のロキソプロフェン含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）調製例
重曹（健栄製薬：局方品）４０ｍｇを１０ｍＬの水道水に溶解させ、ロキソプロフェン錠「クニヒロ」１錠（ロキソプロフェンナトリウムとして６０ｍｇ含有）を加え室温１時間放置した。錠剤が完全に崩壊したので、よく振盪後、静置して上清を濾過し、濾液にグリセリン（シオエ製薬）５ｍＬを添加後よく振盪撹拌し、服用可能な程度に苦みが軽減されたロキソプロフェン含嗽剤を調製した。得られた含嗽剤のｐＨは８．５であった。
［実施例１６］本発明のセレコキシブ含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）調製例
セレコックス（東京化成）１２．３ｍｇを０．１Ｎの水酸化ナトリウム４ｍＬに加え手振りでよく振盪し、６０度の水浴で時々振盪しながら溶解させた。得られた水溶液を撹拌しながら０．１Ｎの塩酸でｐＨ６まで中和した。中和により生成した析出物を溶解させるため、この懸濁液５ｍＬにＴｗｅｅｎ２０を０．３ｍＬ添加し、よく振盪して析出物を溶解させた後、グリセリン１．７ｍＬを添加後、よく撹拌して、服用可能な程度に苦みが軽減されたセレコキシブ含嗽剤を調製した。得られた含嗽剤のｐＨは８．０であった。
［実施例１７］本発明のフルルビプロフェン含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）調製例
フルルビプロフェン（東京化成）６０．７ｍｇを、１Ｎ ＮａＯＨ５００μＬを含む精製水５０ｍＬに添加し、室温で時々超音波を使い撹拌して溶かした。その後、０．５ＮのＨＣｌを撹拌下滴下し(ｐＨ、５．７)、その後、撹拌しながら重曹を少量ずつ添加し、刺激や苦みがなく服用可能なフルルビプロフェン含嗽剤を調製した。得られた含嗽剤のｐＨは８．０であった。
［実施例１８］本発明のヘパリン類似物質含嗽剤（口腔内濯ぎ剤）調製例
ヘパリン類似物質を含む市販薬ゲル１．５ｇ（ヘパリン類似物質４．５ｍｇに相当）を５０ｍＬの市販天然水に添加し、ゲルの形状がなくなるまでよく振盪し、均一になる様に混和および撹拌してヘパリン類似物質含有口腔内投与含嗽剤を得た。
［実施例１９］ 鎮痛消炎効果に関する試験６（歯肉炎患者への投与）
食べ物が歯の間に詰った為に発生した軽い歯肉炎に対し、実施例１４の含嗽剤５ｍＬ（口腔内濯ぎ剤）を、１分程度、患部付近によく当る様に時々口を動かしながら口中に含んだ。就寝前に処置すると翌朝、物を噛んだ時の痛みが軽減された（ｎ＝１）。
［実施例２０］ 鎮痛消炎効果に関する試験７（歯肉炎患者への投与）
食べ物が歯の間に詰った為に発生した軽い歯肉炎に対し、実施例１５の含嗽剤１０ｍＬ（口腔内濯ぎ剤）を、１分程度、患部付近によく当る様に時々口を動かしながら口中に含んだ。就寝前に処置すると翌朝、物を噛んだ時の痛みが軽減された（ｎ＝１）。
［実施例２１］ 鎮痛消炎効果に関する試験８（歯肉炎患者への投与）
食べ物が歯の間に詰った為に発生した軽い歯肉炎に対し、実施例１６の含嗽剤５ｍＬ（口腔内濯ぎ剤）を、１分程度、患部付近によく当る様に時々口を動かしながら口中に含んだ。その後、２回、同様の処置をして就寝すると翌朝、物を噛んだ時の痛みが軽減された（ｎ＝１）。
［実施例２２］ 鎮痛消炎効果に関する試験９（歯肉炎患者への投与）
食べ物が歯の間に詰った為に発生した軽い歯肉炎に対し、実施例１７の含嗽剤１０ｍＬ（口腔内濯ぎ剤）を、１分程度、患部付近によく当る様に時々口を動かしながら口中に含んだ。就寝前に処置すると翌朝、物を噛んだ時の痛みが軽減された（ｎ＝１）。
［実施例２３］ 鎮痛消炎効果に関する試験１０（歯肉炎患者への投与）
食べ物が歯の間に詰った為に発生した軽い歯肉炎に対し、実施例１８の含嗽剤１０ｍＬ（口腔内濯ぎ剤）を、１分程度、患部付近によく当る様に時々口を動かしながら口中に含んだ。その後、４回、同様の処置をして就寝すると翌朝、物を噛んだ時の痛みが軽減された（ｎ＝１）。
［実施例２４］本発明のイブプロフェン歯磨き剤調製例
当分野で公知の方法を用いて、表３のようなイブプロフェン歯磨き剤を調製可能である。
［実施例２５］本発明のロキソプロフェンパッチ剤調製例
当分野で公知の方法を用いて、表４のような組成のロキソプロフェンパッチ剤を調製可能である。
［実施例２６］本発明のフルルビプロフェン懸濁剤調製例
当分野で公知の方法を用いて、表５のような組成のフルルビプロフェンを用いた懸濁剤の調製が可能である。
［実施例２７］本発明のヘパリン類似物質含有半固形製剤調製例
当分野で公知の方法を用いて、表６のような組成のヘパリン類似物質を用いた半固形製剤（口腔内塗布剤）の調製が可能である。
［実施例２８］本発明のヘパリンナトリウムガム調製例
当分野で公知の方法を用いて、表７のような組成のヘパリンナトリウムを用いたガムの調製が可能である。
［実施例２９］本発明のイブプロフェンスプレー剤調製例
実施例８の調製液ＡおよびＢを混合した後、滅菌フィルターを通して濾過し、市販のガンスプレーボトル１００ｍＬ（小松ケイテイ製、型番：Ｇ−１６３ａ、本体：ポリエステル、スプレー部：ポリプロピレン）に充填して、イブプロフェン含有口腔内投与スプレー剤を得た。本製剤の使用時には、スプレーノズルを引くことにより、スプレーノズル先端から霧状に本発明のスプレー剤を、口腔内の患部に的確に送達することが出来た。
［実施例３０］本発明のイブプロフェンジェル剤調製例
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ；東京化成製、Ｈ０３８６、２０度の水中での２％粘度：１５０−４００ｍＰａ・ｓ）２ｇを、予め約６０度に加温した水道水１００ｍＬにかき混ぜながら添加し、放冷しながら撹拌を続け、約３０度で全量の固形分が溶解し透明なＨＰＣゲルを得た。
実施例８の調製液Ａおよび調製液Ｂを混合した後、滅菌フィルターを通して濾過し、その濾液６ｍＬに、先に調製したＨＰＣゲル４ｍＬを加えよく撹拌振盪して、服用可能で苦み・刺激がある程度マスキングされた、イブプロフェン含有口腔内投与ジェル剤を得た。
［実施例３１］本発明のジェル剤調製例
イブプロフェンと同様の製法で、他の有効成分についても、ジェル剤の調製が可能である。各組成は下記の表８の通りである。
［実施例３２］本発明のイブプロフェンゼリー剤調製例
市販のゼラチンパウダー（ゼライス（登録商標）；マルハチニチロ製）５ｇを予め約７０度に温めた水道水５０ｍＬに添加し、よく撹拌し完全に溶解させた（調製ゼラチン溶液）。実施例８の調製液Ａおよび調製液Ｂを混合した後、滅菌フィルターを通して濾過し、その濾液６ｍＬを予め約４０度に加温しておき、撹拌しながら先の調製ゼラチン溶液４ｍＬを添加し、よく混合撹拌し室温放冷した。その後、冷蔵庫（約２〜５度）で１時間保存して、服用可能で苦みがある程度軽減された、イブプロフェン含有口腔内投与ゼリー剤を得た。
［実施例３３］本発明のゼリー剤調製例
イブプロフェンと同様の製法で、他の有効成分についても、ゼリー剤の調製が可能である。各組成は下記表９の通りである。
［実施例３４］本発明のイブプロフェン懸濁剤調製例
局方クエン酸の飽和水溶液を水道水で１０倍希釈した（調製クエン酸溶液）。実施例８の調製液Ａおよび調製液Ｂを混合した後、滅菌フィルターを通して濾過し、その濾液１０ｍＬに、撹拌しながら先の調製クエン酸溶液０．５ｍＬを１滴ずつ滴下し、その後よく振り混ぜて、懸濁状態が良好、かつ、服用可能で苦みがある程度軽減された、イブプロフェン含有口腔内投与懸濁剤を得た。得られた懸濁剤のｐＨは６．５であった。
本発明は、イブプロフェン等のNSAIDsもしくはヘパリン類またはその薬学的に許容される塩を含有する、口腔内の炎症およびそれに伴う疼痛・感染症、さらには、咽頭部および／または食道部の炎症性疼痛疾患・感染症の疾患を予防、軽減、または治療する口腔用組成物およびキット、さらにはその組成物の製造方法を提供する。本発明は、医療上の要求に迅速、簡便、かつ安全に対応でき、産業上の有用性は極めて大きい。

Claims (14)

  1. イブプロフェンおよびフルルビプロフェンからなる群より選ばれる少なくとも一種またはその薬学的に許容可能な塩、アルカリ金属重炭酸塩および／またはアルカリ金属炭酸塩とアルカリ金属水酸化物を含むｐＨ調整剤、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含有する、口腔内疾患に起因する炎症、疼痛、感染症、または上気道部、咽頭部および／もしくは食道部の炎症性疼痛疾患もしくは感染症を予防、軽減または治療するための口腔用組成物。
  2. ｐＨ調整剤が、さらにアルカリ金属酸化物、セスキ炭酸塩、ホウ酸塩、ケイ酸塩、リン酸塩、有機酸、有機酸塩および有機塩基からなる群より選ばれる少なくとも一種を含むことを特徴とする、請求項１に記載の口腔用組成物。
  3. 溶液、ジェル、ゲル、パッチ、歯磨き、ゼリー、スプレー、ガム、懸濁剤、半固形製剤、口腔内崩壊錠、顆粒、チュアブル錠、発泡錠またはトローチのいずれかの形態であることを特徴とする、請求項１または２に記載の口腔用組成物。
  4. 口腔内疾患が、口内外傷、口内炎、歯周病、歯痛、抜歯後の疼痛、口腔外科手術後の疼痛、歯肉炎、歯の知覚過敏、炎症性疾患、舌の炎症性疼痛、口腔内、咽頭部または食道の感染症、口腔内乾燥に伴う炎症、疼痛ならびに咽頭部および／または食道部の炎症性疼痛からなる群より選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の口腔用組成物。
  5. 水、溶剤、ゲル化剤、溶解剤、保湿剤、増粘剤、懸濁化剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、着色剤、防腐剤、界面活性剤、乳化剤および安定化剤からなる群から選ばれる添加剤のうち、少なくとも１種を含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の口腔用組成物。
  6. 他の薬理活性成分をさらに含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の口腔用組成物。
  7. 含嗽剤であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の口腔用組成物。
  8. 組成物１００ｇあたり、イブプロフェンを１００μｇ〜２０ｇまたはフルルビプロフェンを２０μｇ〜４ｇ含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の口腔用組成物。
  9. ｐＨ調整剤がアルカリ金属重炭酸塩とアルカリ金属水酸化物を含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の口腔用組成物。
  10. 刺激性および／または苦味が軽減されたことを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の口腔用組成物。
  11. イブプロフェンおよびフルルビプロフェンからなる群より選ばれる少なくとも一種またはその薬学的に許容される塩と少なくとも１つの許容可能な担体を混合することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物の製造方法。
  12. 請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物の、医薬製造のための使用。
  13. 請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物を具備してなる、口腔内疾患に起因する炎症、疼痛、感染症、または上気道部、咽頭部および／もしくは食道部の炎症性疼痛疾患もしくは感染症を予防、軽減または治療するために使用されるキット。
  14. イブプロフェンまたはその薬学的に許容可能な塩、アルカリ金属重炭酸塩および／またはアルカリ金属炭酸塩とアルカリ金属水酸化物を含むｐＨ調整剤、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含有する、口腔内疾患に起因する炎症、疼痛、感染症、または上気道部、咽頭部および／もしくは食道部の炎症性疼痛疾患もしくは感染症を予防、軽減または治療するための口腔用組成物。
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