JP6309734B2

JP6309734B2 - 生体分子計測装置

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Publication number: JP6309734B2
Application number: JP2013209073A
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Inventors: 河原　尊之; 尊之河原; 善光柳川; 板橋　直志; 直志板橋; 竹村　理一郎; 理一郎竹村
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Priority date: 2013-10-04
Filing date: 2013-10-04
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Description

本発明は、生体分子計測装置に関し、特に半導体技術を用いた生体分子計測装置に関する。

近年、半導体技術を用いた生体分子計測装置が注目されている。特許文献１には、半導体技術で製造したｐＨセンサアレイ（半導体センサ）によって、デオキシリボ核酸(ＤＮＡ)の塩基配列を低コスト、高速に決定するＤＮＡシーケンサが記載されている。半導体センサは、対象とする生体分子試料と試薬との反応を電気信号の強弱で定量化することができる。そのため、従来のような高価な蛍光試薬が不要で、コスト面で有利である。また、半導体の微細加工技術によって数百万から数億のセンサを、１個の半導体基板に集積可能で、並列に測定できるため、測定のスループットも向上しやすい。

生体分子計測装置の分野で特に良く用いられる半導体センサの一つは、イオン感応性電界効果トランジスタ（ＩｏｎＳｅｎｓｉｔｉｖｅＦｉｅｌｄＥｆｆｅｃｔＴｒａｎｓｉｓｔｏｒ：以下、ＩＳＦＥＴと称する）である。ＩＳＦＥＴとは、イオン感応膜上に誘起される界面電位を測定するデバイスである。

特許文献１では、ＩＳＦＥＴを用いることによって、試薬によるＤＮＡの伸長反応によって発生する水素イオン濃度の変化を測定している。ＤＮＡを構成する塩基には４種類があるが、その特定の塩基でのみ反応し水素イオンを発生する試薬を用いることで、水素イオン濃度変化から塩基の種類を特定することが可能となる。ここで、４種類の塩基とは、アデニン、チミン、シトシン、グアニンである。

水素イオン濃度の変化による理論上の電圧変化は、理論的にはネルンストの式と呼ばれる式から求めることができる。例えば、２５℃において、電圧変化は、おおよそ５９ｍＶ／ｐＨである。この変化（変動）が、ＩＳＦＥＴのゲート電圧に変化を与え、ＩＳＦＥＴの出力電流が変化する。実際には、水素イオン濃度の変動に対する電圧変動は、理論値より低く、ｐＨあたり数１０ｍＶ程度となる。上記ＤＮＡの伸長反応によって発生する水素イオン濃度の変化は、反応を起させるＤＮＡ鎖の数と反応を起させる空間の大きさや試薬にもよるが、ｐＨの変化では０．１程度である。そのため、ＩＳＦＥＴの出力信号の変化は極めて小さい。

これを解決するために、ＩＳＦＥＴの高感度化が検討されている。この例として特許文献２に記載されている技術がある。特許文献２においては、多数のＩＳＦＥＴが、アレイ状に配置されており、その図７５Ｆには、水素イオンの濃度変化を検出する単位セルが、７５Ｆ１として示されている。この単位セル７５Ｆ１は、高感度化の機能を備えている。図７５Ｆにおいて、ＩＳＦＥＴとして示されている部分が、ＩＳＦＥＴの回路表現であり、ＩＳＦＥＴは、イオン感応膜（部分）７５Ｆ６と、これがゲートに接続されたＭＯＳＦＥＴ（トランジスタ）７５Ｆ２とから構成されている。同図において、７５Ｆ３はバイアス電流を与えるＭＯＳＦＥＴであり、７５Ｆ４は出力信号線７５Ｆ７（ＣｏｌｕｍｎＢｕｓ）と接続するためのＭＯＳＦＥＴである。また、同図において、ＲｏｗＳｅｌｅｃｔは、単位セル７５Ｆ１を選択する信号線である。

この特許文献２においては、ＩＳＦＥＴの高感度化はＭＯＳＦＥＴ７５Ｆ５によってなされる。すなわち、ＭＯＳＦＥＴ７５Ｆ２の出力はＭＯＳＦＥＴ７５Ｆ５のゲートに入力されている。水素イオン濃度の変化によって、ＭＯＳＦＥＴ７５Ｆ２とイオン感応膜７５Ｆ６で構成されたところのＩＳＦＥＴのゲート電圧が変化する。この変化により、ＩＳＦＥＴの出力電流が変化する。この変化は、ＭＯＳＦＥＴ７５Ｆ５で一旦増幅される。すなわち、水素イオン濃度の変化によるＩＳＦＥＴ出力電流の小さな変化は増幅される。増幅された後、ＭＯＳＦＥＴ７５Ｆ４を介して出力信号線７５Ｆ７に出力される。これにより、ＩＳＦＥＴの高感度化を図る様にしている。

一方、ＩＳＦＥＴのデバイス中に、測定対象のイオンに由来する以外の電荷が存在すると、これは測定誤差の要因となる。一般に、半導体プロセスでは、デバイスの製造時にプラズマによる加工やイオン注入を行うため、デバイス中に電荷が蓄積されやすいという課題がある。係る課題に関連して、非特許文献１には、特に、イオン感応膜、保護膜、電極の界面や、フローティング電極、ゲート酸化膜に電荷が蓄積されることが記載されている。非特許文献１には、こうした電荷の蓄積により、ＩＳＦＥＴのしきい値電圧が±１０Ｖ程度オフセットすることが記載されている。

この様なオフセットが存在すると、特許文献２の図７５Ｆに示されている様な構成では、オフセットもそのまま増幅されてしまうことになる。

この様なオフセットを取り除く従来技術として、紫外線を照射することで電荷にエネルギーを与えてデバイス外部へと抜き出す方法が、特許文献１に記載されている。また、紫外線の照射は、例えば１０時間など、長時間行う必要があることが、非特許文献２に記載されている。また別の方法として、ホットエレクトロン注入により、捕獲電荷によるしきい値電圧の変化を低減できる旨が、非特許文献３に記載されている。

特表２０１０−５１３８６９号公報米国特許出願公開第２０１０／０３０１３９８Ａ１号公報

"ＡｎＥｘｔｅｎｄｅｄＣＭＯＳＩＳＦＥＴＭｏｄｅｌＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇｔｈｅＰｈｙｓｉｃａｌＤｅｓｉｇｎＧｅｏｍｅｔｒｙａｎｄｔｈｅＥｆｆｅｃｔｓｏｎＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅａｎｄＯｆｆｓｅｔＶａｒｉａｔｉｏｎ" Ｌｉｕ，ｅｔ．ａｌ，ＩＥＥＥＴｒａｎｓ．Ｅｌｅｃ．Ｄｅｖ，Ｄｅｃ，２０１１ "ＭａｔｃｈｉｎｇｔｈｅＴｒａｎｓｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＣＭＯＳＩＳＦＥＴＡｒｒａｙｓｂｙＲｅｍｏｖｉｎｇＴｒａｐｐｅｄｈａｒｇｅ" Ｍｉｌｇｒｅｗ，ｅｔ．Ａｌ，ＩＥＥＥＥｌｅｃ．Ｄｅｖ．，Ａｐｒ．２００８ "ＩＳＦＥＴｔｈｒｅｓｈｏｌｄｖｏｌｔａｇｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｉｎＣＭＯＳｕｓｉｎｇｈｏｔ−ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｎｊｅｃｔｉｏｎ" Ｇｅｏｒｇｉｏｕ，ｅｔ．Ａｌ、ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓＬｅｔｔ．Ｏｃｔ．２００９

ＩＳＦＥＴの高感度化を図るために、増幅作用のあるＭＯＳＦＥＴを挿入すると、ＩＳＦＥＴの大きなオフセットも増幅してしまう。このため、本来の水素イオン濃度の変化（ＰＨの変化）を検出することが困難となってしまう。また、紫外線を照射することにより、電荷を放出する技術においては、紫外線を長時間照射することが必要であり、試料である生体分子を破壊する恐れもある。非特許文献３では、オフセットを低減する方法に関し、単体ＩＳＦＥＴへのホットエレクトロン注入については検討されている。しかしながら、特に複数のＩＳＦＥＴをアレイ状に配置した生体分子測定装置に好適な方法については何ら検討がなされていない。

本発明の目的は、複数のＩＳＦＥＴを有し、高感度な生体分子計測装置を提供することである。

本発明の前記ならびにそのほかの目的と新規な特徴は、本明細書の記述および添付図面から明らかになるであろう。

本願において開示される発明のうち、代表的なものの概要を簡単に説明すれば、次のとおりである。

すなわち、生体分子計測装置には、生体分子試料と試薬との反応により発生するイオンを検知する半導体センサが設置される。当該半導体センサは、半導体基板において、アレイ状に配置され、それぞれがイオンを検知する複数のセルと、アレイに配置された複数の読み出し線とを有している。アレイ状に配置された複数のセルのそれぞれは、フローティングゲートを有し、イオンの濃度の変化を検知するＩＳＦＥＴと、ＩＳＦＥＴの出力を受けるゲートを有し、ＩＳＦＥＴの出力を増幅する第１のＭＯＳＦＥＴと、第１のＭＯＳＦＥＴの出力を、複数の読み出し線の内の対応する読み出し線に、選択的に伝達する第２のＭＯＳＦＥＴとを含んでいる。さらに、複数のセルのそれぞれは、ＩＳＦＥＴに接続され、ＩＳＦＥＴにおいてホットエレクトロン（ホットキャリア）を発生させ、電荷をＩＳＦＥＴのフローティングゲートに注入させる第３のＭＯＳＦＥＴを具備している。ここで、第２のＭＯＳＦＥＴと第３のＭＯＳＦＥＴとは、別々に制御されることができる。

第２のＭＯＳＦＥＴを制御することにより、第１のＭＯＳＦＥＴにより増幅されたＩＳＦＥＴの出力を読み出すことができる。例えば、読み出した出力に基づいて、第３のＭＯＳＦＥＴを制御する。第３のＭＯＳＦＥＴを制御することによって、ＩＳＦＥＴにおいてホットエレクトロン（ホットキャリア）が発生され、発生した電荷をＩＳＦＥＴのフローティングゲートに注入させることができる。これにより、読み出した出力に基づいて、ＩＳＦＥＴのしきい値電圧を設定することが可能となる。この様にして、アレイ状に配置された複数のセルのそれぞれにおけるＩＳＦＥＴのしきい値電圧を設定することにより、製造時等において蓄積された電荷によって生じたしきい値電圧の変動を、複数のＩＳＦＥＴ間で低減することが可能となり、高感度な生体分子計測装置を得ることが可能となる。

一実施の形態においては、生体分子計測装置は、複数のセルのそれぞれにおけるＩＳＦＥＴのフローティングゲートから、半導体基板へトンネル電流を流させる第１動作モードを有する。第１動作モードを実行することにより、複数のＩＳＦＥＴのそれぞれのしきい値電圧は、所定の方向（高い方向あるいは低い方向）へ変化する。これにより、複数のＩＳＦＥＴのしきい値電圧を揃えることが可能となる。

また、一実施の形態においては、生体分子計測装置は、第３のＭＯＳＦＥＴを制御して、ＩＳＦＥＴのフローティングゲートへ電荷を注入する動作と、第２のＭＯＳＦＥＴを制御して、ＩＳＦＥＴの出力を、読み出し線へ伝達し、ＩＳＦＥＴのしきい値電圧が所定の範囲にあるか否かを判定する動作とを交互に行わせ、複数のセルのそれぞれにおけるＩＳＦＥＴのしきい値電圧が、所定の範囲に納まる様にする。

さらに、一実施の形態においては、ＩＳＦＥＴのフローティングゲートへ電荷を注入する動作の前に、前記した第１動作モードが実行される。これにより、複数のＩＳＦＥＴのそれぞれのしきい値電圧を、所定の方向へ変化させた後、それぞれのＩＳＦＥＴのしきい値電圧が所定の範囲に納まる様に制御されるため、より正確に、各ＩＳＦＥＴのしきい値電圧を所定の範囲に納めることが可能となる。

本願において開示される発明のうち、代表的なものによって得られる効果を簡単に説明すれば、以下のとおりである。

高感度な生体分子計測装置を提供することができる。

実施の形態１に係わるセルの構成を示す回路図である。（Ａ）および（Ｂ）は、オフセットをキャンセルする仕組みを説明するための模式図である。（Ａ）〜（Ｇ）は、実施の形態１の動作を示す波形図である。（Ａ）〜（Ｅ）は、実施の形態１の他の動作を示す波形図である。実施の形態２に係わる半導体センサの構成を示す回路図である。生体分子計測装置の構成を示すブロック図である。半導体センサの模式的な断面図である。半導体センサの断面図である。半導体センサの平面図である。半導体センサの平面図である。半導体センサの平面図である。半導体センサの平面図である。実施の形態３に係わる半導体センサの回路図である。実施の形態４に係わる半導体センサの回路を示す回路図である。実施の形態５に係わる半導体センサの模式的な断面図である。生体分子計測装置の構成を示すブロック図である。（Ａ）および（Ｂ）は、生体分子計測装置の動作を説明する波形図である。生体分子計測装置の動作を説明する波形図である。実施の形態６に係わるセルの構成を示す回路図である。セルの構成を示す回路図である。生体分子計測装置の動作を説明する波形図である。実施の形態７に係わる半導体センサの構成を示す回路図である。（Ａ）および（Ｂ）は、生体分子計測装置のデータ処理部分の機能を示す図である。生体分子計測装置のデータ処理部分の構成を示す図である。

以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、実施の形態を説明するための全図において、同一部分には原則として同一の符号を付し、その繰り返しの説明は、原則として省略する。

以下の実施の形態においては便宜上その必要があるときは、複数のセクションまたは実施の形態に分割して説明するが、特に明示した場合を除き、それらはお互いに無関係なものではなく、一方は他方の一部または全部の変形例、詳細、補足説明等の関係にある。また、以下の実施の形態において、要素の数等（個数、数値、量、範囲等を含む）に言及する場合、特に明示した場合および原理的に明らかに特定の数に限定される場合等を除き、その特定の数に限定されるものではなく、特定の数以上でも以下でも良い。また、以下の実施の形態において、その構成要素（要素ステップ等も含む）は、特に明示した場合および原理的に明らかに必須であると考えられる場合等を除き、必ずしも必須のものではないことはいうまでもない。

同様に、以下の実施の形態において、構成要素等の形状、位置関係等に言及するときは、特に明示した場合および原理的に明らかにそうでないと考えられる場合等を除き、実質的にその形状等に近似または類似するもの等を含むものとする。このことは、上記数値および範囲についても同様である。

（実施の形態１）
半導体センサは、１個の半導体基板に半導体技術で製造される。すなわち、半導体センサは、半導体技術で１個の半導体基板に形成され、半導体基板においてアレイ状に配置された複数のセルを有する。生体分子測定装置には、例えば、後で図６を用いて説明するが、半導体センサが設置される。

本実施の形態においては、アレイ状に配置された複数のセルのそれぞれは、セルの高感度化を図るために、ＩＳＦＥＴと、増幅作用のあるトランジスタを備え、更に、ＩＳＦＥＴのオフセットを低減する動作が可能なトランジスタと、この動作に必要な信号線とを備える。以下、複数の実施の形態を説明するが、以下の説明では、トランジスタとして、半導体基板に形成されたＮチャンネル型電界効果トランジスタ（ＭＯＳＦＥＴ）を用いるものとする。勿論、Ｎチャンネル型ＭＯＳＦＥＴは、一例であり、種々のトランジスタを用いることが可能である。

図１は、本実施の形態に係わるセルの構成を示す回路図である。同図には、アレイ状に配置された複数のセルのうちの１個のセルＣ１１の構成が示されている。アレイ状に配置された複数のセルは、互いに同じ構成にされている。

図１において、Ｍ１〜Ｍ３のそれぞれは、ＭＯＳＦＥＴである。セルＣ１１は、ＩＳＦＥＴと、第１のＭＯＳＦＥＴＭ２と、第２のＭＯＳＦＥＴＭ３と、第３のＭＯＳＦＥＴＭ１とを含んでいる。ＩＳＦＥＴは、フローティングゲートを有するＭＯＳＦＥＴＭＳとイオン感応膜１００とを有している。ＩＳＦＥＴのデバイス構造は、後で図２の（Ａ）および（Ｂ）を用いて一例を説明するが、ＩＳＦＥＴのイオン感応膜１００は、溶液に浸される。また、ＩＳＦＥＴに設けられているＭＯＳＦＥＴＭＳは、フローティングゲートを有するＭＯＳＦＥＴとして動作する。

ＭＯＳＦＥＴＭＳのドレイン電極（端子）には、動作に応じた電圧がバイアス電圧ＶＢｉａｓとして印加され、ＭＯＳＦＥＴＭＳのソース電極（端子）は、ノードＮ１に接続されている。ＭＯＳＦＥＴＭＳのバックゲート（この例では、半導体基板）には、制御電圧ＶＢがバックバイアス電圧として印加される。この制御電圧ＶＢは、セルＣ１１内の他のＭＯＳＦＥＴＭ１〜Ｍ３のバックゲートに印加されるバックバイアス電圧とは独立にしてもよいし、共通にしてもよい。図１には、ＭＯＳＦＥＴＭ１のバックゲートにも制御電圧ＶＢが印加されている例が示されている。なお、独立に印加する場合は、半導体技術では良く知られているように、電気的に他のＭＯＳＦＥＴと絶縁するために電気極性の異なる半導体領域を設けて形成する。

ＭＯＳＦＥＴＭＳのソース電極が接続されたノードＮ１は、ＭＯＳＦＥＴＭ１とＭ２とに接続している。この構成に、本実施の形態の一つの特徴がある。すなわち、ＩＳＦＥＴ内のＭＯＳＦＥＴＭＳのソース電極（ノードＮ１）は、第３のＭＯＳＦＥＴＭ１のドレイン電極に接続されている。また、第３のＭＯＳＦＥＴＭ１のゲートはオフセットキャンセル信号線ＷＣ１に接続され、オフセットキャンセル信号線ＷＣ１によって駆動される。この構成によって、後述するように、ＩＳＦＥＴ内のＭＯＳＦＥＴＭＳのオフセットを低減することができる。ここで、ＩＳＦＥＴ内のＭＯＳＦＥＴＭＳのオフセット、言い換えればＩＳＦＥＴのオフセットは、例えば製造時に蓄積された電荷によって生じる。半導体基板の位置によって、蓄積される電荷量が異なるため、ＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧は、アレイ状に配置されたセル毎に異なる値となって現れる。

本実施の形態においては、これを調整して、それぞれのＭＯＳＦＥＴＭＳ（ＩＳＦＥＴ）のしきい値電圧を同じ値に近づけることが可能となる。つまり、セル毎に、しきい値電圧に対して異なる変化量を与えることが可能となる。また、ＩＳＦＥＴ内のＭＯＳＦＥＴＭＳのバックゲートに対して印加される制御電圧ＶＢを所定の値とし、イオン感応膜１００が浸される溶液に対して負電圧を制御電圧ＶＲとして印加することにより、ＭＯＳＦＥＴＭ１を用いて、ＭＯＳＦＥＴＭＳへ与えるしきい値電圧の変化方向とは逆の方向へ変化させることもできる。

本実施の形態の更なる特徴として、ＭＯＳＦＥＴＭＳのソース電極（ノードＮ１）は、第１のＭＯＳＦＥＴＭ２のゲートにも接続されている。このＭＯＳＦＥＴＭ２の一方の電極（ソース電極またはドレイン電極）は、そのゲートが読み出し信号線ＷＲ１に接続され、読み出し信号線ＷＲ１で制御される第２のＭＯＳＦＥＴＭ３を介して、読み出し線Ｒ１に接続される。これによって、ＭＯＳＦＥＴＭＳにより、それに接続されたところのイオン感応膜１００で検知した信号変化は、ＭＯＳＦＥＴＭ２で増幅される。増幅された信号は、選択的にＭＯＳＦＥＴＭ３によって、読み出し線に伝達されることになる。この選択的な伝達動作は、ＭＯＳＦＥＴＭ３が読み出し信号線ＷＲ１によって、ＭＯＳＦＥＴＭ１とは独立に制御される。すなわち、前述のＭＯＳＦＥＴＭ１によるＭＯＳＦＥＴＭＳ（ＩＳＦＥＴ）のしきい値電圧を変える動作と伝達動作とを独立に制御できる。この点も、本実施の形態の一つの特徴である。この特徴により、ＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧を所望の値に設定した後、ＭＯＳＦＥＴＭＳからの信号を増幅して出力できる。これによって高感度化を実現できる。

例えば特許文献２に示されている技術では、ＭＯＳＦＥＴＭＳからの信号を増幅することはできたが、ＭＯＳＦＥＴＭＳの信号そのものがオフセットを持つため、イオン感応膜で検知した信号を高感度に取り出すことが難しかった。読み出し線Ｒ１はセンスアンプＳＡの一方の入力に接続される。センスアンプＳＡは、他方の入力に印加されているレファレンス電圧Ｖｒｅｆと一方の入力に接続されている読み出し線Ｒ１との間の電圧差を増幅し、その結果をＯＵＴに出力する。

なお、図１から理解される様に、ＭＯＳＦＥＴＭ２の他方の電極（ドレイン電極またはソース電極）は、電源電圧Ｖｄに接続され、ＭＯＳＦＥＴＭ２の一方の電極（ソース電極またはドレイン電極）は、ＭＯＳＦＥＴＭ３の他方の電極（ドレイン電極またはソース電極）に接続されている。また、ＭＯＳＦＥＴＭ３の一方の電極（ソース電極またはドレイン電極）は、対応する読み出し線Ｒ１に接続されている。言い換えるならば、ＭＯＳＦＥＴＭ２とＭ３は、電源電圧Ｖｄと読み出し線Ｒ１との間に直列に接続されている。

更に、ＭＯＳＦＥＴＭ１の他方の電極（ドレイン電極またはソース電極）は、ＭＯＳＦＥＴＭＳのソース電極（ノードＮ１）に接続され、ＭＯＳＦＥＴＭ１の一方の電極（ソース電極またはドレイン電極）は、回路の接地電圧Ｖｓに接続されている。言い換えるならば、バイアス電圧ＶＢｉａｓと回路の接地電圧Ｖｓとの間で、ＭＯＳＦＥＴＭＳ（ＩＳＦＥＴ）とＭＯＳＦＥＴＭ１とは直列に接続されている。ＭＯＳＦＥＴＭ１が、ＩＳＦＥＴ内のＭＯＳＦＥＴＭＳと直列に接続されていることにより、このＭＯＳＦＥＴＭ１をオン状態としたとき、ＭＯＳＦＥＴＭＳのソース電極（ノードＮ１）は、回路の接地電圧Ｖｓとなる。これにより、ＭＯＳＦＥＴＭＳは、バイアス電圧ＶＢｉａｓとノードＮ１との間に電流を流すチャンネルを形成することが可能となる。

本実施の形態によれば、アレイ状に配置したＩＳＦＥＴを含む各セルの高感度化を実現できる。

図２の（Ａ）および（Ｂ）は、オフセットをキャンセルする仕組みを説明するための模式図である。すなわち、図２の（Ａ）および（Ｂ）には、ＭＯＳＦＥＴＭＳ、Ｍ１と、これらを動作させるのに必要な信号線とによって、ＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧を変化させることが示されている。図２の（Ａ）および（Ｂ）には、図１に示したセルＣ１１を構成する素子のうち、ＭＯＳＦＥＴＭＳとＭＯＳＦＥＴＭ１の模式的な断面が示されている。図２の（Ａ）と（Ｂ）において、示されているＭＯＳＦＥＴＭＳ、Ｍ１の構造は共に同じである。

図２の（Ａ）において、ＩＳＦＥＴは、ＭＯＳＦＥＴＭＳとそれに接続されたイオン感応膜１００とを有している。この実施の形態においては、感応膜１００は、絶縁膜２０９を介してＭＯＳＦＥＴＭＳのフローティングゲート２０３に接続さている。図２の（Ａ）において、２００は、半導体センサの上に設置されるフローセルである。フローセル２００は、溶液２０１によって満たされる。溶液２０１としては、例えば生体分子試料と試薬とが混合した溶液である。また、フローセル２００には、参照電極２０２が設けられており、参照電極２０２には、参照用の制御電圧ＶＲが印加される。

同図において、上側に示された溶液２０１に、ＩＳＦＥＴのイオン感応膜１００部分が浸されており、絶縁膜２０９を介して、フローティング電極２０３をそのゲート電極としたＭＯＳＦＥＴＭＳが形成されている。ＭＯＳＦＥＴＭＳは、一方の電極に対応するソース領域を形成する半導体領域２０５と、他方の電極に対応するドレイン領域を形成する半導体領域２０４とを有しており、これらに半導体領域２０４および２０５は、半導体基板２０８に形成されている。また、この半導体基板２０８の上側であって、前記した半導体領域２０４と２０５との間に、ＭＯＳＦＥＴＭＳのゲート電極が配置されている。

このＭＯＳＦＥＴＭＳと直列に接続される様に、ＭＯＳＦＥＴＭ１が配置されている。この実施の形態においては、ＭＯＳＦＥＴＭ１は、半導体基板２０８に形成された半導体領域２０５が、その他方の電極に対応する半導体領域（ドレイン領域）とされ、同じく半導体基板２０８に形成された半導体領域２０６が、その一方の電極に対応する半導体領域（ソース領域）とされている。また、半導体基板２０８の上側であって、半導体領域２０５と２０６の間に配置されたゲート電極を、ＭＯＳＦＥＴＭ１は有している。特に制限されないが、上記半導体領域２０５は、ＭＯＳＦＥＴＭＳのソース領域とＭＯＳＦＥＴＭ１のドレイン領域として機能する。この様に、この実施の形態においては、ＭＯＳＦＥＴＭＳとＭ１の半導体基板２０８は共通となっており、この半導体基板２０８は、ＭＯＳＦＥＴＭＳ、Ｍ１のバックゲートとしても機能し、バイアス電圧ＶＢが印加される。なお、上記したＭＯＳＦＥＴＭ２およびＭ３も、上記したＭＯＳＦＥＴＭ１と同様にして、半導体基板２０８に形成されている。

なお、先に述べたように、本明細書においては、ＭＯＳＦＥＴとしてＮチャンネル型ＭＯＳＦＥＴを用いる場合を説明している。従って、図２の（Ａ）において、半導体基板２０８は、Ｐ型の半導体であり、半導体領域２０４〜２０６は、Ｎ型の半導体である。また、ソース／ドレインと言う表現は電位により変わるため、本明細書において、ソース／ドレインの表現は一例であると理解して頂きたい。

この構造において、制御電圧ＶＢとＶＲの組み合わせにより、２つの動作が可能となる。図２の（Ａ）の動作では、例えば回路の接地電圧Ｖｓ（０Ｖ）が制御電圧ＶＢとして半導体基板２０８に印加される。この場合、負の電圧（例えば−５Ｖ）が制御電圧ＶＲとして、参照電極２０２に印加される。このとき、ＭＯＳＦＥＴＭＳおよびＭ１のそれぞれのソース（ソース電強）とドレイン（ドレイン電極）、およびＭＯＳＦＥＴＭ１のゲートには、例えば回路の接地電圧Ｖｓ（０Ｖ）が印加される。この状態では、フローセル２００における溶液２０１が、参照電極２０２に印加されている負の制御電圧ＶＲにより、負電位となる。一方、半導体基板２０８には接地電圧Ｖｓが印加されているため、半導体基板２０８の電位は、フローセル２００における溶液２０１の電位よりも高くなる。これにより、ＭＯＳＦＥＴＭＳのフローティング電極２０３と半導体基板２０８の間に、フローティングゲート２０３に蓄積されている負電荷を半導体基板２０８側へ引き寄せる様な電位差が発生する。

参照電極２０２に印加される制御電圧ＶＲの値が、例えば−５Ｖと充分に大きければ、フローティング電極２０３に蓄積されている負電荷は半導体基板２０８側に引き抜かれる。同図には示されていないが、フローティング電極２０３と半導体基板２０８との間には絶縁膜があるが、トンネル電流が流れるため、トンネル電流として負電荷は半導体基板２０８へ引き抜かれる。これによって、前述した理由で、フローティングゲート２０３に捕獲（蓄積）された余分な負電荷を引き抜く動作が実現できる。

図２の（Ｂ）の動作では、制御電圧ＶＢは、例えば回路の接地電圧Ｖｓ（０Ｖ）にされ、制御電圧ＶＲは、例えば正の所望の電圧にされる。また、ＭＯＳＦＥＴＭＳのドレイン(図１のバイアス電圧ＶＢｉａｓ)には、例えば５Ｖを印加し、ＭＯＳＦＥＴＭ１のゲートにも同様な電圧（５Ｖ）を印加する。さらに、ＭＯＳＦＥＴＭ１のソースは、例えば接地電圧Ｖｓ（０Ｖ）にする。制御電圧ＶＲを所望の電圧にすることにより、ＭＯＳＦＥＴＭＳおよびＭ１において共通の半導体領域２０５を介して、ＭＯＳＦＥＴＭＳのドレイン（ドレイン領域２０４）から、ＭＯＳＦＥＴＭ１のソース（ソース領域２０６）へ電流（グラウンド電流）が流れる。このとき、このグラウンド電流の一部が、ホットエレクトロンとしてフローティング電極２０３に注入される。ホットエレクトロンがフローティングゲート２０３に注入されることにより、ＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧が変わる。この様に、図２の（Ｂ）は、負電荷を引き抜いた図２の（Ａ）の動作とは逆であり、しきい値電圧が変化する方向も図２の（Ａ）とは逆の方向にできる。

この様に、本実施の形態では、ＭＯＳＦＥＴＭＳ、Ｍ１と、これらを動作させるのに必要な信号線によって、ＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧を、所望の方向へ変化させることができる。すなわち、電荷の蓄積により生じるＭＯＳＦＥＴＭＳのオフセットをキャンセルすることが可能となる。

図３の（Ａ）〜（Ｇ）は、図１に示したセルＣ１１の構成において、図２の（Ｂ）に示した動作を行うときの動作波形図である。同図において、横軸は時間を示している。また、それぞれの波形において、縦軸は電圧を示している。この説明では、溶液２０１（図２の（Ｂ））として、調整用の適当なｐＨの溶液を用いている。勿論、実際の測定動作に用いる洗浄液や酵素を溶かし込むことに用いる溶媒でも良い。

以下に述べる動作によれば、セル毎にＭＯＳＦＥＴＭＳ（ＩＳＦＥＴ）のしきい値電圧の変化の大きさを変えることができる。これによって、例えば製造時の電荷蓄積によって、各セルのＭＯＳＦＥＴＭＳが異なるしきい値電圧、つまりオフセットを持ってしまったり、或いは、動作を続けている内に異なってきたりしても、同じしきい値電圧に揃えることが可能となる。これによって、それぞれ、ＩＳＦＥＴを含み、増幅機能を備えた複数のセルから、高感度なアレイとしての信号を得ることができる。例を挙げて後で説明するが、ひとつの測定の過程で、例えば試薬の温度が変えられる。この温度を変える前にしきい値電圧を変化させて、温度を変えた後の信号をより高感度に得ることもできる。

図３において、まず、制御電圧ＶＲに所望の信号電圧ＶＲＷを印加する。すなわち、制御電圧ＶＲの値をＶＲＷにする。この状態で、ＭＯＳＦＥＴＭ１のゲートに接続されているオフセットキャンセル信号線ＷＣ１に信号電圧ＶＣＭ（図２の（Ｂ）では５Ｖ）を印加する。一方、バイアス電圧ＶＢｉａｓには、電圧ＶＢＷ（図２の（Ｂ）では５Ｖ）を印加する。これによって、ＭＯＳＦＥＴＭＳおよびＭ１がオン状態となる。この状態では、図２の（Ｂ）で説明した様に、ＭＯＳＦＥＴＭＳにおいて、ホットエレクトロンが発生し、発生したホットエレクトロンの一部が、フローティングゲート２０３に注入される。これにより、図３において、「ＭＳ：しきい値変更」と記載している期間、すなわち、オフセットキャンセル信号線ＷＣ１がハイレベル（ＶＣＭ）にされている期間において、ＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧が変更される。

その後、本実施の形態では、ＩＳＦＥＴ（ＭＯＳＦＥＴＭＳ）の信号の読み出しを行う。信号の読み出しを行う場合、制御電圧ＶＲおよびバイアス電圧ＶＢｉａｓには、それぞれ、ＶＲＲおよびＶＢＲの信号電圧を与える。信号電圧ＶＲＲおよびＶＢＲのそれぞれの電圧値は、上記した電圧ＶＲＷおよびＶＢＷよりも低い値にされる。また、読み出しを行うため、ここでは、ＭＯＳＦＥＴＭ２およびＭ３を動作させる。そのために、ＭＯＳＦＥＴＭ３の制御を行う読み出し信号線ＷＲ１に、信号電圧ＶＲＭを与える。これによって、ＭＯＳＦＥＴＭＳのこの時のしきい値の状態に応じた信号が、読み出し線Ｒ１に読み出される（伝達する）。読み出し線Ｒ１の電圧と、予め、定めたレファレンス電圧Ｖｒｅｆとの比較をセンスアンプＳＡで行い、所定の範囲になったか否かを判定し、ＯＵＴへ出力する。これを、本願明細書においては、ベリファイ動作と呼ぶ。

ベリファイ動作の判定において、所定に範囲にあると判定した場合には、ＭＯＳＦＥＴＭＳ（ＩＳＦＥＴ）のしきい値電圧は、所定の範囲に納まっているものとする。一方、この判定において、所定に範囲に納まっていないと判定した場合には、ＭＯＳＦＥＴＭＳ（ＩＳＦＥＴ）のしきい値電圧は、所定の範囲に納まっていないものとする。そして、ＭＯＳＦＥＴＭＳ（ＩＳＦＥＴ）のしきい値電圧が所定の範囲に納まっていれば、ＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧を変化させる動作は、行わず終了となる。一方、ＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧が所定の範囲に納まっていないと判定した場合には、図３に示した「ＭＳ：しきい値変更」期間の動作を繰り返す。

アレイ状に配置された複数のセルのそれぞれに対して、しきい値変更の動作と、ＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値を読み出すベリファイ動作（図３では「ＭＳ：しきい値ベリファイ」期間の動作）とを交互に１回あるいは複数回実行する。この場合、「しきい値ベリファイ動作」期間において、ＩＳＦＥＴのしきい値電圧が所定の範囲に納まっているか否に従って、しきい値変更の動作としきい値ベリファイの動作を繰り返すか否かを定める。これによって、アレイ状に配置した各セルのＩＳＦＥＴのしきい値電圧をほぼ同じに揃えることができる。

なお、図３の（Ｄ）において、「ＭＳ：しきい値ベリファイ」の期間、オフセットキャンセル信号線ＷＣ１は、ロウレベルになっているが、この期間においては、オフセットキャンセル信号線ＷＣ１に所定の信号電圧を印加する様にしてもよい。この様にすることにより、この期間において、ＭＯＳＦＥＴＭ１をバイアス電流が流れることになり、ノードＮ１（図１）に最適な電圧を発生させることが可能となる。また、図３の（Ｇ）には、センスアンプＳＡの出力ＯＵＴの例示として、ＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧を変更する場合と変更不要の場合が、「ＭＳ：再印加必要」と「ＭＳ：変更終了」として示されている。

図４の（Ａ）〜（Ｅ）は、図１に示したセルＣ１１において、図２の（Ａ）で説明した動作（第１動作モード）を行うときの波形図である。この動作モードにおいては、参照電極２０２に、その電圧値として、負電圧である信号電圧ＶＲＴを有する制御電圧ＶＲが与えられる。これによって、図２の（Ａ）で説明したようにフローティングゲート２０３から半導体基板２０８に負電荷を引き抜くことができる。なお、図４の（Ａ）において、半導体基板２０８に印加される制御電圧ＶＢは、ロウレベルとなっているが、一点破線で示されている様に、この動作の期間は、ハイレベルにしてもよい。

図４に示した動作（図２の（Ａ））は、例えば、図３の動作を行う前に、アレイ状に配置された複数のセルに対して一括して行い、全てのセルのＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧をひとつの方向に大きく動かす様にすることが望ましい。図４に示した動作を行った後、図３に示した動作を行う様にすれば、一括してしきい値電圧を移動させた後、この方向とは逆の方向に各セルのしきい値を必要な値だけ変化させることができる。これによって、広い範囲で、アレイ状に配置した各セルのＩＳＦＥＴのしきい値電圧が異なっていてもほぼ同じ値に揃えることが可能となる。

なお、図３の（Ｂ）に示した制御電圧ＶＢおよび図４に示したバイアス電圧ＶＢｉａｓのそれぞれは、例えば接地電圧Ｖｓである。

（実施の形態２）
図５は、実施の形態２に係わる半導体センサの構成を示す回路図である。半導体センサは、アレイ状に配置された複数のセルを有する。図５には、アレイ状に配置された複数のセルのうち、２行、２列のセルが、代表として示されている。また、同図には、アレイに配置される信号線ＷＲ１、ＷＲ２、ＷＣ１、ＷＣ２および読み出し線Ｒ１、Ｒ２も示されている。

同図において、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ２１、Ｃ２２は、アレイにおいて２行、２列に配置されたセルである。セルＣ１１、Ｃ１２、Ｃ２１、Ｃ２２は、互いに同じ構成にされており、それぞれの構成は、図１で説明したセルＣ１１と同じ構成を有している。アレイには、複数の信号配線ＷＲ１、ＷＲ２、ＷＣ１、ＷＣ２と、読み出し線Ｒ１、Ｒ２が配置されている。アレイ状に配置された複数のセルにおいて、同じ行に配置された複数のセルＣ１１、Ｃ１２（Ｃ２１、Ｃ２２）には、複数の信号線のうち、その行に対応した読み出し信号線ＷＲ１と、オフセットキャンセル信号線ＷＣ１（ＷＲ２、ＷＣ２）が接続されている。また、アレイ状に配置された複数のセルにおいて、同じ列に配置された複数のセルＣ１１、Ｃ２１（Ｃ１２、Ｃ２２）には、複数の読み出し線のうち、その列に対応した読み出し線Ｒ１（Ｒ２）が接続されている。また、各読み出し線Ｒ１、Ｒ２には、対応するセンスアンプＳＡ１、ＳＡ２が接続されている。各セルと信号線および読み出し線との接続は、図１と同じである。

各セルＣ１１、Ｃ１２、Ｃ２１、Ｃ２２のそれぞれにおけるＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧を変更する動作は、先に図２〜図４を用いて説明した動作と同じである。

この実施の形態においては、アレイを構成する複数のセルＣ１１、Ｃ１２、Ｃ２１、Ｃ２２に対して、一括して、図４に示した動作を行う。これにより、セルのそれぞれにおけるＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧は、一方向へ移動する。その後、例えば、アレイの行毎に、図３に示した動作を行う。すなわち、図５では、同じ行に配置されたセルＣ１１、Ｃ１２（Ｃ２１、Ｃ２２）に対して、図３に示した動作を行う。この様にして、行単位で、セルのしきい値電圧が、所望の値になる様に制御される。この場合、同じ行に配置されたセルにおいても、ＭＯＳＦＥＴＭＳのフローティングゲート２０３に蓄積されている電荷量が異なることが考えられる。そのため、同じ行に配置されたセル間においても、図３に示した動作が実行される繰り返し回数が変わることがある。また、列毎に、センスアンプＳＡが異なるため、この様に行単位で図３に示した動作を行うことができ、しきい値電圧を所定の範囲に納める動作の高速化を図ることが可能となる。

この様にして、例え巨大なセル数のアレイであっても、各セルのＩＳＦＥＴ（ＭＯＳＦＥＴＭＳ）のしきい値電圧をほぼ等しく揃えることができ、各セルに備えた増幅用のＭＯＳＦＥＴＭ２によって高感度に信号を取得することができる。

例えば、図３に示した動作で、各セルのＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧を所定の範囲に納めた後、生体分子の計測が行われる。すなわち、試薬によるＤＮＡの伸長反応によって発生する水素イオン濃度の変化の検出が、アレイに配置された複数のセルにより行われる。この測定においては、センスアンプＳＡ１、ＳＡ２の出力ＯＵＴ１、ＯＵＴ２が、水素イオン濃度の変化を示す信号となる。そのため、複数個のセル（行単位）で並列的に、水素イン濃度の変化を測定することが可能となる。なお、測定の途中で、しきい値電圧を変更する動作を行っても勿論よい。

＜生体分子計測装置の構成＞
図６は、生体分子計測装置全体の構成を示すブロック図である。測定対象の生体分子試料は、実際には後で示すようにビーズに付着され、半導体センサ（ＩＳＦＥＴアレイチップ）１００２上に装填されたフローセル２００（図２の（Ａ）および（Ｂ））に充填される。

半導体センサ（ＩＳＦＥＴアレイチップ）１００２は、ＩＳＦＥＴアレイ３０４、選択回路３０５、読み出し回路３０９および制御回路３１５を具備しており、これらは、半導体技術によって、１個の半導体基板に形成されている。ＩＳＦＥＴアレイ３０４は、図５で述べたアレイを有している。選択回路３０５は、読み出し信号線ＷＲ１、ＷＲ２およびオフセットキャンセル信号線ＷＣ１、ＷＣ２の電圧を制御して、ＩＳＦＥＴアレイ３０４から、複数のセルを選択する。例えば、読み出し信号線ＷＲ１をハイレベルにし、残りの読み出し信号線ＷＲ２をロウレベルにして、この読み出し信号線ＷＲ１に接続された複数のセルＣ１１、Ｃ１２を選択する。選択されたセルからの信号は読み出し線Ｒ１、Ｒ２により、読み出し回路３０９に伝えられる。

制御回路３１５は、図３および図４において説明した動作を行うために、読み出し回路３０９からの出力を受け、選択回路３０５およびＶＲ・ＶＢ形成回路６００を制御する。

先ず、図４に示した動作の制御においては、全てのセルのしきい値電圧を一括に変更するために、選択回路３０５に対して、全ての読み出し信号線ＷＲ１、ＷＲ２と全てのオフセットキャンセル信号線ＷＣ１、ＷＣ２をロウレベルにすることを指示する。また、このとき、制御回路３１５は、制御電圧ＶＢおよびＶＲを形成するＶＲ・ＶＢ形成回路６００に対して、図４に示した電圧ＶＲ、ＶＢを形成させ、フローセル２００に設けられた参照電極２０２および半導体基板２０８へ印加させる。

さらに、制御回路３１５は、図４に示した動作を実行した後、選択回路３０５に対して、ＩＳＦＥＴアレイ３０４におけるオフセットキャンセル信号線ＷＣ１、ＷＣ２を、例えば順次選択する様に指示をする。このとき、選択されたセルにおけるＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧を変更する様に、図３に示した様な制御電圧ＶＢ、ＶＲおよびバイアス電圧ＶＢｉａｓを形成し、参照電極２０２、半導体基板２０８および各セルへ供給する様に、ＶＲ・ＶＢ形成回路６００へ指示する。なお、図６では、図面が複雑になるのを避けるために、ＶＲ・ＶＢ形成回路６００からＩＳＦＥＴアレイ３０４に供給されるバイアス電圧ＶＢｉａｓは図示されていないが、この実施の形態においては、バイアス電圧ＶＢｉａｓもＶＲ・ＶＢ形成回路６００により形成される。

制御回路３１５は、ＩＳＦＥＴ３０４において、オフセットキャンセル信号線ＷＣ１に接続されたセルに対するしきい値電圧の変更を実施した後、図３において説明したベリファイ動作（ＭＳ：しきい値ベリファイの動作）を実行し、その結果を読み出し回路３０９から受け取る。受け取った結果に従って、図３において説明した様に、再度しきい値電圧を変更するセルに対しては、そのセルに対応するオフセットキャンセル信号線を選択レベルにして、しきい値電圧の変更の動作を行う様に、選択回路３０５およびＶＲ・ＶＢ形成回路６００を制御する。このとき、再度しきい値電圧の変更が必要でないセルに対しては、しきい値電圧の変更動作を行わない。また、読み出し回路３０９から受け取った結果が、選択されたセルの全てが、しきい値電圧の変更を必要でないことを示す場合は、上記した様に次のオフセットキャンセル信号線ＷＣ２を選択し、同様の動作を繰り返す。この様にして、アレイに含まれる全てのセルにおけるＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧が所定の範囲に納まる様にする。

生体分子試料の測定をする場合の説明に戻る。生体分子試料の測定においては、1種または複数種類の試薬が、送液装置３０３によって試薬容器３０１から選ばれ、経路３０２および３１３を通って、フローセル２００へ送液される。フローセル２００へ送液された試薬は、ＩＳＦＥＴアレイチップ１００２上で生体分子試料と反応する。この反応の生成物であるイオンの濃度変化を、ＩＳＦＥＴアレイ３０４で検出する。反応後の廃液は、経路３１４を通って廃液容器３１０で回収される。送液装置３０３の実現方法としては、例えば、一般的な送液ポンプを複数使用しても良いし、またはアルゴンなどの不活性ガスを、試薬容器ごとに用意されたバルブを介して圧力を調整しながら試薬容器３０１に注入して、ガスの圧力で容器から試薬を押し出しても良い。

コントローラ３１２は、あらかじめプログラムされた実験シーケンスとデータ処理装置３１１で取得したデータに応じて、送液装置３０３の送液ポンプの送液量の調整、ＩＳＦＥＴアレイチップ１００２の動作状態の制御、データ処理装置３１１の制御、試薬流路上またはＩＳＦＥＴアレイ上に配置された参照電極（図１のＶＲ）の電圧を制御する。データ処理装置３１１は、ＩＳＦＥＴアレイチップ１００２から出力されたデータを取得、解析するものであり、Ａ／Ｄ変換器を搭載したインターフェースボードや、処理を加速するための演算装置（後述）やコンピュータから構成される。

同図では、ＶＲ・ＶＢ形成回路６００は、半導体センサとは別に生体分子測定装置に設けられているが、この回路も半導体センサと同じ半導体基板に形成してもよい。

図７は、半導体センサの模式的な断面図である。図７において、Ｃ１１は、図１に示したセルである。半導体センサにおいては、半導体基板２０８の上側に、セル毎に対応したウェルを有する。図７には、セルＣ１１に対応したウェルが７００として示されている。このウェル７００の底面には、対応するセルＣ１１内のＩＳＦＥＴのイオン感応膜１００が配置される。溶液２０１は、このウェル７００において、イオン感応膜１００と接触する。この様に、ウェル７００は、セル毎に対応し、対応するセルの感応膜１００を囲む様な独立した反応部屋である。ウェル７００には、測定対象の生体分子試料が付着したビーズ７０１が装着される。なお、イオン感応膜１００の材料の中で、特に半導体プロセスで成膜しやすい材料としては、酸化シリコンＳｉＯ₂、窒化シリコンＳｉ₃Ｎ₄、酸化アルミニウムＡｌ₂Ｏ₃、酸化タンタルＴａ₂Ｏ₅などがある。これらの材料は、それぞれイオンごとに検出感度が異なり、例えばＴａ₂Ｏ₅は上記材料の中で、水素イオンの検出感度が最も高く、一方でナトリウムイオンに関する感度が最も低い。従って、Ｔａ₂Ｏ₅は、水素イオンを測定する用途、言い換えれば、溶液の水素イオン指数ｐＨを測る用途に好適である。

＜半導体センサの構造＞
図８は、半導体センサの模式的な断面図である。同図には、セルＣ１１に含まれているＭＯＳＦＥＴＭＳ、Ｍ１の断面も、ウェル７００と共に示されている。図８において、１０１は、ＭＯＳＦＥＴのソースやドレインを構成する拡散層であり、２０４（１０１）はＭＯＳＦＥＴＭＳのドレイン拡散層、２０６（１０１）はＭＯＳＦＥＴＭ１のソース拡散層を示している。また、２０５（１０１）は、ＭＯＳＦＥＴＭＳおよびＭ１の共通の拡散層を示している。

図８において、１０２は、ＭＯＳＦＥＴＭＳ、Ｍ１のゲート電極であり、１０３、１０５、および１０７は、金属配線間を接続する金属層である。また、１０４、１０６、１０８は、金属配線層である。ＭＯＳＦＥＴＭＳのゲートは、これらの金属層を介して上部まで達し、等価的に絶縁層を介した形でイオン感応膜１００に接続している。金属層はフローティングゲートとなる。反応を起こす部屋であるウェル７００は、更に上層の金属配線を用いてその形が形成される。このウェル７００にＤＮＡシーケンサであれば、予め増殖させた同種のＤＮＡ鎖８００を多数付着させたビーズ７０１を装着する。この状態で試薬を流し、ＤＮＡの伸長反応によって発生する水素イオン濃度の変化を測定する。

この実施の形態では、ＩＳＦＥＴのしきい値電圧をウェル７００間で同じ値とでき、かつ、ＩＳＦＥＴの出力を増幅する機能を各セルが持っているという特徴がある。これによって、高感度でこの水素イオン濃度の変化を検出できる。

図９〜図１１は、セルＣ１１の平面図である。半導体技術を用いて、半導体基板２０８に、セルＣ１１を構成する素子（ＭＯＳＦＥＴＭＳ、ＭＯＳＦＥＴＭ１〜Ｍ３）を形成する。図９〜図１１には、半導体技術を用いて、これらの素子を形成する製造工程における平面（レイアウト）が示されている。なお、図８に示した断面図と図９〜図１１に示す製造工程別の平面図とは対応しているので、以下、図８も参照にしながら、図９〜図１１の製造工程を説明する。

図９において、１０２は、絶縁膜を介してＰ型の半導体基板２０８に形成されたＭＯＳＦＥＴＭＳ、Ｍ１〜Ｍ３のゲート電極である。また、１０１は、半導体基板２０８に形成されたＮ型半導体領域であり、これらのＭＯＳＦＥＴのソース領域およびドレイン領域を構成する。なお、図９および図１０には、ＭＯＳＦＥＴＭＳ、Ｍ１〜Ｍ３のそれぞれが対応する領域に、対応する符号ＭＳ、Ｍ１〜Ｍ３が記載されている。特に制限されないが、ソース領域およびドレイン領域を構成するＮ型の半導体領域１０１は、ゲート電極をマスクとして、セルフアラインで形成されている。例えば、ゲート電極をマスクとして、Ｐ型の半導体基板２０８にイオン注入をすることにより、Ｎ型の半導体領域１０１を形成する。このとき、ゲート電極もイオンにさらされるため、電荷の蓄積が生じることが考えられる。

ゲート電極とソース領域およびドレイン領域に対応する半導体領域を形成した後、層間絶縁膜が、半導体基板２０８上に形成される。形成された層間絶縁膜にコンタクト用の開口部（穴）が形成され、層間絶縁膜上に金属配線層１０４が形成される。金属配線層１０４は、素子の電極を形成する様な形状にエッチングされる。また、層間絶縁膜に開口された開口部に金属層１０３が埋め込まれ、この埋め込まれた金属層１０３により、素子の電極である金属層１０４と、素子のゲート電極との間、および素子の電極である金属配線層１０４とソース領域およびドレイン領域との間が接続される。図１０には、この様にして、エッチングにより形成された電極用の金属配線１０４が、素子に接続され状態が示されている。

さらに、層間絶縁膜が形成され、この層間絶縁膜の所定の位置に開口部が設けられる。この層間絶縁膜の上には、金属配線層１０６が形成され、所望の平面形状になる様に、エッチングが行われる。この様にして形成された金属配線層１０６は、開口部に埋め込まれた金属配線層１０５によって、電気的に金属配線層１０４に接続される。図１１には、この様にして形成された平面形状が示されている。図１１において、Ｒ１は読み出し線であり、Ｖｓは回路の接地電圧を給電する接地電圧配線であり、ＶＢｉａｓは、バイアス電圧ＶＢｉａｓを給電する電圧配線である。この実施の形態においては、金属配線層１０６により、読み出し線Ｒ１、接地電圧配線Ｖｓ、電圧配線ＶＢｉａｓが形成されている。

図１２には、金属配線１０６を形成した後、層間絶縁膜を形成し、この層間絶縁膜の所定の位置に開口部を形成し、更に金属配線層１０８を形成した状態が示されている。金属配線層１０８は、回路を構成する様に所定の平面形状になる様に、エッチングされている。また、所定の平面形状の金属配線層１０８は、開口部に埋め込まれた金属配線層１０７によって、金属配線層１０６に電気的に接続されている。図１２において、ＷＲ１およびＷＣ１は、先に説明した読み出し信号線ＷＲ１およびＷＣ１を構成する信号配線で有り、Ｖｄは、電源電圧Ｖｄを給電する電源配線である。この実施の形態においては、金属配線層１０６よりも上層の金属配線層１０８によって、信号配線ＷＲ１、ＷＣ１および電源配線Ｖｄが形成されている。また、この実施の形態においては、読み出し線Ｒ１を形成する信号配線Ｒ１と信号配線ＷＲ１、ＷＣ１は、直交する様に配置（レイアウト）されている。

ＭＯＳＦＥＴＭＳのフローティングゲートは、この実施の形態においては、積み上げられた複数の金属層１０２、１０４、１０８およびこれらに金属層を電気的に接続する金属層１０３、１０５、１０７によって構成されている。フローティングゲートを構成する金属層１０８の上層には、図１２には示されていないが、イオン感応膜１００が設けられる。イオン感応膜１００は、ウェル７００の底面に備えられ、ウェル７００によって囲まれている。このレイアウト例を用いれば、ＩＳＦＥＴのしきい値電圧の変更とＩＳＦＥＴの出力を増幅する機能を持ったセルを実現できる。

（実施の形態３）
図１３は、実施の形態３に係わる半導体センサの構成を示す回路図である。図１３に示した半導体センサは、図７に示した半導体センサと類似している。ここでは、図７に示した半導体センサと異なる部分を主に説明する。図７に示した半導体センサと比較すると、図１３に示した半導体センサは、セルＣ１１の回路構成が異なっている。すなわち、図１３に示したセルＣ１１には、図７に示したセルＣ１１に対して、Ｎチャンネル型ＭＯＳＦＥＴＭ４が追加されている。ＭＯＳＦＥＴＭ４は、ＭＯＳＦＥＴＭ３のゲートと同様に、読み出し信号線ＷＲ１に接続されたゲートを有している。また、ＭＯＳＦＥＴＭ４の一方の電極は、ＭＯＳＦＥＴＭ２のゲートに接続され、その他方の電極はノードＮ１に接続されている。これにより、ＭＯＳＦＥＴＭ４の１対の電極間は、読み出し信号線ＷＲ１の値に従って、電気的に接続（オン）／非接続（オフ）とされる。言い換えるならば、読み出し信号線ＷＲ１に従ってオン／オフとなるＭＯＳＦＥＴＭ４が、ノードＮ１とＭＯＳＦＥＴＭ３のゲートとの間に直列に接続されている。

ＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧を変更する際には、先に述べた様に、オフセットキャンセル信号線ＷＣ１の電圧によって、ＭＯＳＦＥＴＭ１がオン状態にされる。一方、このときには、読み出し信号線ＷＲ１によってＭＯＳＦＥＴＭ３がオフ状態にされる。この実施の形態においては、ＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧を変更する際に、ＭＯＳＦＥＴＭ４も読み出し信号線ＷＲ１によってオフ状態とされる。これによって、ＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧を変更する時に使用する高い電圧（バイアス電圧ＶＢｉａｓ）が、ＭＯＳＦＥＴＭ２のゲートに印加されるのを防ぐことが可能となり、セルの信頼性が向上することが可能となる。なお、ＭＯＳＦＥＴＭＳの出力を読み出す際には、読み出し信号線ＷＲ１がハイレベルとなり、オフセットキャンセル信号線ＷＣ１がロウレベルとなるため、ＭＯＳＦＥＴＭ４はオン状態となり、ＭＯＳＦＥＴＭＳの出力は、ＭＯＳＦＥＴＭ４を介してＭＯＳＦＥＴＭ２のゲートに伝えられる。図１３には、代表として１個のセルＣ１１のみが示されているが、半導体センサにおいては、図１３に示したセルが、図５で説明した様にアレイ状に配置されている。

（実施の形態４）
図１４は、実施の形態４に係わる半導体センサの回路を示す回路図である。図１４に示した半導体センサは、図５に示した半導体センサに類似している。図１４において、図５と異なる部分を主に説明する。図５に示した半導体センサと比較した場合、セルの構成が図５とは異なっている。すなわち、アレイ状に配置された複数のセルが、図１４と図５とでは異なっている。図１４に示したセルＣ１１、Ｃ１２、Ｃ２１、Ｃ２２のそれぞれは、互いに同じ構成にされている。そのため、ここではセルＣ１１を代表として説明する。

セルＣ１１は、ＭＯＳＦＥＴＭ２の一方の電極が、対応する読み出し線に接続され、その他方の電極がＭＯＳＦＥＴＭ３の一方の電極に接続されている。ＭＯＳＦＥＴＭ３の他方の電極は回路の接地電圧Ｖｓに接続されている。また、ＭＯＳＦＥＴＭ２のゲートは読み出し信号線ＷＲ１に接続され、ＭＯＳＦＥＴＭ３のゲートは、ＭＯＳＦＥＴＭＳとＭＯＳＦＥＴＭ１のそれぞれの一方の電極に接続されている。ＭＯＳＦＥＴＭ１の他方の電極は回路の接地電圧Ｖｓに接続され、ＭＯＳＦＥＴＭＳの他方の電極は、ＭＯＳＦＥＴＭ４の一方の電極に接続され、ＭＯＳＦＥＴＭ４の他方の電極はバイアス電圧ＶＢｉａｓに接続されている。さらに、ＭＯＳＦＥＴＭ４のゲートは読み出し信号線ＷＲ１に接続され、ＭＯＳＦＥＴＭ１のゲートはオフセットキャンセル信号線ＷＣ１に接続されている。

この実施の形態においては、ＩＳＦＥＴ（ＭＯＳＦＥＴＭＳ）の信号を増幅する役割が、ＭＯＳＦＥＴＭ２（図１、図１３の例）ではなく、ＭＯＳＦＥＴＭ３に与えられる。これによって、ＭＯＳＦＥＴの種類をＰチャンネル型ＭＯＳＦＥＴとしたり、或いはこれまでの説明例のようにＮチャンネル型ＭＯＳＦＥＴであってもＭＯＳＦＥＴに加わる電圧条件を変えることができ（バイアス状態の変更）、より高感度をすることができる場合がある。

また、この実施の形態においては、バイアス電圧ＶＢｉａｓとＭＯＳＦＥＴＭＳとの間に、ＭＯＳＦＥＴＭ４を設けたことにより、ＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧を変更する際、例えば図５のアレイ構造では所望のＩＳＦＥＴ以外にも電圧が印加されてしまうが、これを避けることができる。すなわち、しきい値電圧を変更したいセルに対応する読み出し信号線ＷＲをハイレベルにし、残りの読み出し信号線ＷＲをロウレベルにすることにより、所望のセル内のＩＳＦＥＴに対してバイアス電圧ＶＢｉａｓが印加される様にすることができる。このとき、所望のセル以外のセルにおけるＩＳＦＥＴにバイアス電圧が印加されるのを防ぐことができるため、所望のＩＳＦＥＴ以外に印加される電圧によって、望まないＩＳＦＥＴにおいて、そのしきい値電圧が変化するのを低減することが可能となる。

この実施の形態においては、ＭＯＳＦＥＴＭＳのしきい値電圧を変更する際には、そのＭＯＳＦＥＴＭＳを含むセル（例えばＣ１１）に対応する読み出し信号線（例えばＷＲ１）をハイレベルにし、残りの読み出し信号線ＷＲ２をロウレベルにする。また、このとき、オフセットキャンセル信号線ＷＣ１をハイレベルにし、オフセットキャンセル信号線ＷＣ２をロウレベルにする。これにより、例えば１列のセルに対してしきい値電圧の変更を行う。このときには、他の列のセルに対して、バイアス電圧ＶＢｉａｓがＭＯＳＦＥＴＭＳに印加されるのを防ぐことが可能となる。また、セルの信号を読み出す際には、オフセットキャンセル信号線ＷＣ１、ＷＣ２をロウレベルとし、読み出すセルに対応した読み出し信号線ＷＲ（例えば、ＷＲ１）をハイレベルにし、残りの読み出し信号線ＷＲ２をロウレベルにする。

この実施の形態で述べたような機能のＭＯＳＦＥＴを追加することは、単独でも良いし、複合であっても良い。例えば、図１の構成において、バイアス電圧ＶＢｉａｓとＭＯＳＦＥＴＭＳとの間にＭＯＳＦＥＴＭ４を設けても良い。また、図１の構成において、ＭＯＳＦＥＴＭ２、Ｍ３の役割を変えても良い。さらにＮチャンネル型ＭＯＳＦＥＴをＰチャンネル型ＭＯＳＦＥＴに入れ替えても、混在させても良い。

（実施の形態５）
図１５は、実施の形態５に係わる半導体センサの構成を示す模式的な断面図である。この実施の形態は、図７に示した実施の形態に類似している。図７に示した実施の形態との相違点を主に説明する。図７に示した実施の形態と比較した場合、図１５の実施の形態においては、アレイ状に配置された各ウェルの温度を変更するためのヒーター（Ｈｅａｔｅｒ）１５００が、設けられている。この実施の形態においては、ヒーター１５００は、互いに近接したウェル間に設けられた金属配線により構成されている。この互いに近接しているウェル間に配置されている金属配線に対して、電流を供給することにより、当該金属配線は発熱し、ウェルの温度を変化させることができる。これによって、試薬によるＤＮＡの伸長反応自体を制御した装置を実現できる。この様な温度制御と、高感度なアレイ状に配置したＩＳＦＥＴを含むセルとによって、更に確度の高い塩基配列を得ることができる。

ＤＮＡの伸長反応に限らず、一般的には試薬による生体分子の反応は、温度に依存する。これを利用して、例えば、後述する低温での状態を参照して、実際の反応温度での状態変化をより高感度に捉えることができる。

図１６は、図１５に示したヒーター１５００を有する半導体センサを用いる場合の生体分子計測装置の構成を示すブロック図である。図１６に示した生体分子計測装置は、図６に示した生体分子計測装置に類似しているので、相違点を主に説明する。図６の生体分子計測装置と比較すると、ＩＳＦＥＴアレイチップ（半導体センサ）１００２に、温度センサ３０７と、ヒーター１５００を制御するヒーター制御回路３０８（図ではヒーター）が設けられている。ヒーター制御回路３０８は、温度センサ３０７からの温度情報に基づいて、各ウェル間に配置されたヒーター１５００へ供給する電流を制御する。温度センサ３０７によって、実際の反応が起こっている温度を的確に捉えることができ、詳細な温度制御が可能となる。なお、温度センサ３０７は半導体構造を利用して構成しても良い。

図１７の（Ａ）および（Ｂ）は、図１６に示した生体分子計測装置の動作を説明する波形図である。図１７の（Ａ）および（Ｂ）において、横軸は、時間を示しており、縦軸は、同図において上から、温度の変化１７００、試薬の投入状態１７０１、ＩＳＦＥＴからの信号１７０２、１７０４をそれぞれ示している。また、図１７の（Ａ）は、ＩＳＦＥＴのＭＯＳＦＥＴＭＳに対して上記した様なホットエレクトロンの注入を行わなかった場合を示しており、図１７の（Ｂ）は、ＩＳＦＥＴのＭＯＳＦＥＴＭＳに対して上記した様なホットエレクトロンの注入を行った場合を示している。

先ず、図１７の（Ａ）から説明をする。前サイクルの反応で用いた試薬を洗い流すために、洗浄が行われる。この洗浄で用いられる洗浄液は、例えば５℃と温度の低い洗浄液を使用する。この後、同様に低温に保った反応試薬が投入される。この状態では、温度が低いので、例えばＤＮＡの伸長反応自体は起こらない、もしくは、起こっても極めて小さな確率である。一方で、反応は起こらなくとも、反応試薬そのものもｐＨ濃度を持っている。このｐＨ濃度に反応してＩＳＦＥＴは一定の信号１７０３（破線）を出力する。ここでは、この信号を、反応試薬由来信号（ＢＧ）と称する。

この後の時刻ｔ０において、ヒーター１５００に電流を給電し、各ウェル７００内の温度を上昇させ、試薬の温度を上昇させる。すると、反応試薬によってＤＮＡの伸長反応が起こり、これによって変化した水素イオン濃度の変化をＩＳＦＥＴは検知し、伸長反応に対応した信号を出力する。すなわち、一定の信号１７０３と信号１７０２との差が、伸張反応に対応した伸張信号となる。増幅機能付きで、オフセットを無くしたＩＳＦＥＴであれば、この低温での反応試薬のｐＨ濃度も、温度を上げた後の伸長反応によりｐＨ濃度変化も高感度に検知することができる。その後、ヒーターへの電流を止め、低温の洗浄液を流すことで反応試薬は流され、温度も下がり、次の測定の準備が整った状態となる。これを繰り返して行う。

この実施の形態においては、図１７の（Ｂ）に示した様に更なる高感度化が可能である。図１７の（Ａ）では、低温での反応試薬のｐＨ濃度を、反応試薬由来信号（ＢＧ）として検出してしまう。そのため、これを後段の処理（データ処理装置３１１（図１６）の計算処理等）で取り除く必要がある。また、図１７の（Ａ）では模式的に示したが、一般に伸長反応での変化よりも、低温での反応試薬による信号の方が大きい。これは高感度化を目指す場合には、大きなバックグラウンド（ＢＧ）とも見えしばしば邪魔となる。しかしながら、ＩＳＦＥＴのオフセットを減じる動作を利用すればこれを低減することができる。

すなわち、図１７の（Ｂ）に示す様に、低温での反応試薬による信号が出た後の時刻（ｔ１）において、ホットエレクトロンを注入して、このバックグラウンド（ＢＧ）が出力に現れないように、各ＩＳＦＥＴのしきい値電圧を変更する（時刻ｔ２）。バックグラウンド（ＢＧ）をキャンセルした後の時刻ｔ０において、温度上げて伸長反応を行わせる。すると、バックグラウンド（ＢＧ）に基づく信号（破線１７０５）を低減し、ＩＳＦＥＴ信号には伸長による変化の部分（信号１７４０と１７０５の差）のみが主に現れる。このような構成と動作によって、目的の反応によるｐＨ濃度変化を検知することが可能となる。なお、一般に、生体分子の反応は秒のオーダであるのに対して、ホットエレクトロン注入の動作は数１０マイクロ秒のオーダである。よって、測定の途中で、ホットエレクトロンの注入を行っても全体の測定が遅くなることは無い。また、一度、設定すれば、測定の度にしきい値電圧を変更する必要が無い場合もある。

図１８は、図１７の（Ｂ）で行ったホットエレクトロンの注入の動作を詳しく示した波形図である。図１８において、その上側には、図１７の（Ｂ）に示した波形を再度示している。図１８の下側には、ＩＳＦＥＴからの信号１７０４を、特に時刻ｔ１から時刻ｔ２の間で拡大した波形が示されている。

図１８の下側に示した信号１７０４は、ベリファイ動作によって変化する。低温での反応試薬による信号が出た後（時刻ｔ１）、図３で説明した様に、ＩＳＦＥＴ（ＭＯＳＦＥＴＭＳ）のフローティングゲートに対して、ホットエレクトロン（ＨＣ）の注入と、ＩＳＦＥＴのベリファイ動作を繰り返す。すなわち、ホットエレクトロンの注入（１）を行い、セル（ＩＳＦＥＴ）の出力が所定の範囲内になっているか否かの確認（ベリファイ動作（２））を行い、所定の範囲内になっていない場合、ホットエレクトロンの注入（１）を行い、ベリファイ動作（２）を繰り返す。一方、所定の範囲内になっている場合は、ホットエレクトロンの注入は行わない。これによって、低温での反応試薬による信号が、例えばウェル毎に異なっていたり、検出する塩基毎に異なっていても、その時に最適な値までバックグランド（ＢＧ）をキャンセルすることが可能となる。しかも、低温での反応試薬による反応は秒のオーダの反応である。一方、ホットエレクトロン（ＨＣ）注入＋ベリファイ動作は数十マイクロ秒のオーダである。そのため、ホットエレクトロン注入とベリファイ動作を１００回繰り返しても数ミリ秒のオーダである。すなわち、図では説明のために、ホットエレクトロン（ＨＣ）注入＋ベリファイ動作を拡大して書いてあるが、実際の動作ではこの動作は測定全体には殆ど影響を与えない。この実施の形態においては、ＩＳＦＥＴのしきい値電圧ではなく、信号１７０４の電圧が所定の範囲に納まる様に、ホットエレクトロンの注入とベリファイ動作とを繰り返して、実施していると見なすこともできる。

（実施の形態６）
図１９は、実施の形態６に係わるセルの構成を示す回路図である。図１９に示したセルの構成は図１に示したセルの構成に類似しているので、相違点を主に説明する。図１９に示したセルＣ１１には、ＩＳＦＥＴの出力信号であるアナログ値をデジタルビットに変換するアナログ／デジタル変換回路ＡＤＣ１９００と、これを一時的に蓄えるメモリ回路ＭＥＭ１９０１とを備えている。図示されていないが、アレイ状に配置された他のセルのそれぞれも、図１９に示したセルＣ１１と同じ構成とされている。ＩＳＦＥＴのオフセットを減じる機能とＩＳＦＥＴの信号を増幅する機能を各セルに備えているので、他の高感度化を妨げる要因はこれらセルから後段へ信号を送る時である。この実施の形態では、セル毎にＩＳＦＥＴの出力を直接デジタル信号に変換して、保持する。これによって、高感度でオフセットを減じたセルの性能を最大限に引き出すことが可能である。

＜変形例＞
図２０は、図１９の変形例を示す回路図である。この変形例においては、複数のセルＣ１１、Ｃ２１に対して共通のアナログ／デジタル変換回路ＡＤＣ２００とメモリ回路ＭＥＭ２０１とが設けられている。この変形例においては、セルＣ１１とセルＣ２１とを時分割で動作させる。時分割で動作させることにより、アナログ／デジタル変換回路ＡＤＣ２００とメモリ回路ＭＥＭ２０１とを、複数のセルで共用することが可能となり、面積の小型化を図ることが可能となる。

図２１は、実施の形態６に係わるセルを用いた場合の動作を示す波形図である。すなわち、セル毎に、あるいは複数個のセル毎にアナログ／デジタル変換回路ＡＤＣを備えた生体分子計測装置の動作を示す波形図である。同図は、図１７の（Ａ）と類似している。すなわち、図１７の（Ａ）で説明した様に、低温である反応試薬そのものの反応である反応試薬由来信号（ＢＧ）を、時刻ｔ０〜時刻ｔ１の間で、デジタル化してメモリ回路ＭＥＭに取り込む（データＭＥＭ０）。次に、温度を上昇させて、実際の反応での信号を、時刻ｔ２〜時刻ｔ３の間で取り込む（データＭＥＭ１）。この場合、各々の時刻でデジタル化して、後段に伝えるので、信号劣化が無く、よって高感度化の性能を保持できる。更には、簡単な構成で、セル内で差分のデータ（ＭＥＭ１とＭＥＭ０との差分）を作ることができる。この様にすることにより、外との信号の送受が減るのでその分、雑音が減り高感度化に寄与でき、更に信号の量も減らせることが可能となる。なお、図において、ＷＲ１は、セルＣ１１の読み出し信号線ＷＲ１の電圧の変化を示している。

（実施の形態７）
図２２は、実施の形態７に係わる半導体センサの構成を示す回路図である。この実施の形態は、更に高感度化を追求する例である。先の述べた複数の実施の形態により、ＩＳＦＥＴを備えた各セルを高感度することができる。高感度のセルを得ることができるので、セルの出力を判定する際に用いるリファレンスについても高精度であることが望ましい。この実施の形態では、これをウェルの大きさが２種類のセルを用いて、高精度なリファレンスを実現する。

図２２において、セルＣ１１，Ｃ１２のそれぞれは、図１３に示したセルＣ１１と同じ回路構成を有している。一方、セルＣ１１、Ｃ１２のＩＳＦＥＴに接続されたイオン感応膜１００が設けられるウェルの寸法が、セルＣ１１とセルＣ１２とで異なっている。すなわち、セルＣ１１が結合されるウェル７００は、測定分子を付着させたビーズ７０１を装着させる様な寸法にされ、セルＣ１２が結合されるウェル７００は、それにビーズ７０１が装着されない様な寸法にされる。この場合、それぞれのウェル７００において、イオン感応膜１００のサイズなどは変えずに、ウェルの寸法あるいは形状を変えてビーズが装着しないウェルを形成する。この様にしたセルＣ１１とＣ１２の読み出し線ＲＣＲ、ＲＣＬは、センスアンプＳＡの対の入力に沿って配置する。この様な構成とすることにより、センスアンプＳＡの一対の入力には必ず、ビーズ７００の装着したものと、装着していないものの組となる（本来、装着できるウェルにビーズが入っていない状態はありえるが、これは測定には寄与しない）。こうすれば、センスアンプＳＡのレファレンスとして、反応試薬はあるが生体物質との反応は行わないウェルの信号を常に得ることができる。

また、生体物質との反応を行うウェルと、反応試薬はあるが生体物質との反応は行わないウェルとを組にして準備してあるので、センスアップＳＡの出力ＯＵＴをリファレンスとして用いることにより、温度などその他の要因はほぼ同じ条件とでき、理想的なレファレンスを準備することができる。

図２２においては、セルＣ１２に結合されたウェルの開口を、セルＣ１１に結合されたウェルの開口に対して、その寸法を大きくしている例を示したが、セルＣ１２に結合されたウェルの開口を、ビース７００の径よりも小さくしてもよい。この様にすれば、ビーズが、ウェルに装着するのを防ぐことができる。また、図２２の様にした場合には、セルＣ１２に結合されたウェルにビーズが侵入することが考えられるが、洗浄工程において、進入したビーズは洗い出されることになる。なお、図２２において、１５００はヒーターを示している。

これまでに述べた複数の実施の形態により、ＩＳＦＥＴを有する高感度なセルが実現される。これを用いた高感度生体分子計測装置におけるＤＮＡシーケンサを例に、データ処理装置の実施の形態を、図２３の（Ａ）および（Ｂ）と、図２４とに示す。

従来のＤＮＡシーケンサにおいては、図２３の（Ａ）に示す様に、ＤＮＡチップと呼ばれる特定のＤＮＡの塩基の並びに反応するチップ（チップＡ〜チップＣ）を用意して、低コストながら高感度化を実現している。しかしながら、これでは必要な診断項目が変わると、測定内容や範囲が変わり、チップを作り直す必要があった。

複数の実施の形態で述べたように、それぞれＩＳＦＥＴを備え、そのＩＳＦＥＴのオフセットを低減し、増幅作用を備えた複数のセルを用いて、アレイを実現できるため、半導体技術によって極めて安価でありながら高感度なＩＳＦＥＴアレイが実現できる。このようなアレイを有する半導体センサは、汎用であり、どのような塩基配列も読み取ることができる。よって、図２３の（Ｂ）に示すように、主眼は読み取りそのものではなく、データ処理装置部分によって、その後の必要な診断項目に必要な情報を如何に容易に得られるかが重要となる。つまり、診断領域の増加、変化にはＤＮＡチップのように新しいチップを開発するのでなく、複数の実施の形態で述べた高感度なＩＳＦＥＴを有する半導体センサで、測定を行い、データ処理装置部分でソフトにより対応する。複数の実施の形態で述べた構成は、この様なＤＮＡシーケンサにおいて、複数のチップの開発等を削減でき、コストの低減を図ることもできる。

図２４は、複数の実施の形態で述べたＩＳＦＥＴアレイと組み合わせるデータ処理装置のブロック構成を示すブロック図である。診断毎に読み取ったＤＮＡ情報を検査する方法は異なるので、これを高速に行うために、データ処理装置は、その機能を動的に変更できる動的再構成型高速マッチングボード２４００により構成する。シーケンサの出力は、シーケンサ出力データバッファ２４０１に蓄えられる。これを、日々クラウドからの情報でアップデートされるレファレンス２４０６との比較を、高速なパタンパッチングエンジン２４０４で行う。高速パタンパッチングエンジン２４０４は、これもクラウドでアップデートされる検出に有用な塩基配列を参照テーブルとして備え、ＣＡＭと同じ原理によって高速にパタンマッチングを行う。ボード全体は制御ＣＰＵ２４０５で管理され、認証やデータのトレース情報２４０３、そのデータのオーサビリティのチェックを行う。また、ＩＯ部２４０３には暗号化の機能を備えている。このようにボードを、実施の形態で述べた安価で高感度なＩＳＦＥＴアレイと組み合わせれば、個別のニーズ又は最新の医学データに基づき、測定したデータから価値ある情報を高速かつ安価に得る装置を実現できる。

以上本発明者によってなされた発明を、前記実施形態に基づき具体的に説明したが、本発明は、前記実施形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲において種々変更可能である。実施の形態においては、ＩＳＦＥＴのしきい値電圧を変更するのに、ホットエレクトロンを注入することを説明したが、ホットエレクトロンに限らず、ホットキャリアであればよい。

Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ２１、Ｃ２２セル
ＩＳＦＥＴイオン感応性電界効果トランジスタ
ＭＳ、Ｍ１〜Ｍ４ＭＯＳＦＥＴ（ＭＯＳトランジスタ）
Ｒ１読み出し線
ＳＡセンスアンプ
Ｖｒｅｆレファレンス電圧
ＷＲ１読み出し信号線
ＷＣ１オフセットキャンセル信号線
ＶＲ制御電圧
１０１拡散層
１０２ゲート電極
１０３〜１０８配線及び接続層
２０２参照電極

Claims

生体分子試料と試薬との反応により発生するイオンを検知する半導体センサが設置される生体分子計測装置であって、
前記半導体センサは、
半導体基板と、
前記半導体基板において、アレイ状に配置され、それぞれがイオンを検知する複数のセルと、
前記複数のセルによるアレイに配置された複数の読み出し線と、
を具備し、
前記複数のセルのそれぞれは、
フローティングゲートを有し、イオンの濃度の変化を検知するＩＳＦＥＴと、
前記ＩＳＦＥＴの出力を受けるゲートを有し、前記ＩＳＦＥＴの出力を増幅する第１のＭＯＳＦＥＴと、
前記第１のＭＯＳＦＥＴの出力を、前記複数の読み出し線の内の対応する読み出し線に、選択的に伝達する第２のＭＯＳＦＥＴと、
前記ＩＳＦＥＴに接続され、前記ＩＳＦＥＴにおいてホットエレクトロンを発生させ、電荷を前記ＩＳＦＥＴのフローティングゲートに注入させる第３のＭＯＳＦＥＴと、
を具備し、
前記第２のＭＯＳＦＥＴと前記第３のＭＯＳＦＥＴとが、別々に制御され、
前記第１のＭＯＳＦＥＴにより増幅された、前記ＩＳＦＥＴの出力に基づいて、前記ＩＳＦＥＴのしきい値電圧を設定する、生体分子計測装置。
請求項１に記載の生体分子計測装置において、
前記生体分子計測装置は、前記複数のセルのそれぞれにおける前記ＩＳＦＥＴのフローティングゲートから、前記半導体基板へトンネル電流を流させる第１動作モードを有する、生体分子計測装置。
請求項１に記載の生体分子計測装置において、
前記生体分子計測装置は、前記第３のＭＯＳＦＥＴを制御して、前記ＩＳＦＥＴのフローティングゲートへ電荷を注入する動作と、前記第２のＭＯＳＦＥＴを制御して、前記ＩＳＦＥＴの出力を、前記対応する読み出し線へ伝達し、前記ＩＳＦＥＴのしきい値電圧が、所定の範囲にあるか否かを判定する動作とを、交互に行う、生体分子計測装置。
請求項１、２または３に記載の生体分子計測装置において、
前記イオンは、前記生体分子試料と前記試薬とによる第１の反応と、前記第１の反応とは異なる第２の反応により発生し、
前記生体分子計測装置は、前記第２の反応によって発生するイオンによる前記ＩＳＦＥＴのしきい値電圧の変化を、減少させる様に、前記フローティングゲートに電荷の注入を行う、生体分子計測装置。
請求項４に記載の生体分子計測装置において、
前記第１の反応は、前記試薬の温度を変更することにより生じる、生体分子計測装置。
請求項３に記載の生体分子計測装置において、
前記生体分子計測装置は、前記ＩＳＦＥＴのフローティングゲートへ電荷を注入する前記動作の前に、前記複数のセルのそれぞれにおける前記ＩＳＦＥＴのフローティングゲートから、前記半導体基板へ電荷を引き抜く、生体分子計測装置。